KR101701663B1 - 3-치환된 피라졸 및 dlk 억제제로서의 용도 - Google Patents

3-치환된 피라졸 및 dlk 억제제로서의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101701663B1
KR101701663B1 KR1020157022138A KR20157022138A KR101701663B1 KR 101701663 B1 KR101701663 B1 KR 101701663B1 KR 1020157022138 A KR1020157022138 A KR 1020157022138A KR 20157022138 A KR20157022138 A KR 20157022138A KR 101701663 B1 KR101701663 B1 KR 101701663B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyrazol
pyridin
amine
pyrrolo
hexan
Prior art date
Application number
KR1020157022138A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150108390A (ko
Inventor
안쏘니 에스트라다
웬 리우
스나헬 파텔
마이클 시우
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20150108390A publication Critical patent/KR20150108390A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101701663B1 publication Critical patent/KR101701663B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 다양한 실시양태, 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물 및 이의 다양한 실시양태를 제공한다:
Figure 112015079203900-pct00287

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 기는 본원에 기술된 의미를 가진다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 신경변성 질환 및 장애를 치료하기 위한 DLK 억제제로서 사용하는 방법을 제공한다.

Description

3-치환된 피라졸 및 DLK 억제제로서의 용도{3-SUBSTITUTED PYRAZOLES AND USE AS DLK INHIBITORS}
본 발명은, 포유동물에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 신경변성 질환 및 장애를 치료하는데 유용한 DLK 억제제에 관한 것이다.
뉴론 또는 축삭 변성은 신경계의 적절한 발달에 중요한 역할을 하며, 다수의 신경변성 질환 (예컨대, 근위축 측삭 경화증 (ALS), 녹내장, 알츠하이머병 및 파킨슨병 포함)뿐만 아니라, 뇌 및 척수에 대한 외상성 손상의 특징이다. 최근의 국제 특허 출원 공개 제 WO2011/050192 호는, 뉴론 세포사를 유발하는 이중 류신 지퍼 키나아제 (DLK) (MAP3K12로도 지칭됨)의 역할을 기술하고 있으며, 상기 출원을 본원에 참고로 인용한다. 신경변성 질환 및 손상은 환자 및 간병인에게 치명적이고, 또한 막대한 경제적 부담을 제공하며, 미국에서만 현재 연간 비용이 수천억을 초과한다. 이러한 질환 및 증상에 대한 대부분의 현행 치료법은 부적절하다. 이러한 질환에 의해 발생하는 문제에 위급성을 더하는 것은, 이러한 수많은 질환이 연령과 관련되며, 따라서 인구 통계학이 변함에 따라 이의 발생율이 급속히 증가한다는 사실이다. 예를 들어, 뉴론에서 DLK 억제제를 통해 신경변성 질환 및 신경계 손상을 치료하는 효과적인 접근법의 개발이 절실히 필요하다.
하나의 양태에서, 본 발명은 신규 화합물을 제공한다. 이러한 화합물의 제 1 실시양태에서 (실시양태 1; "E1"로 축약됨)에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 제공한다:
Figure 112015079203900-pct00001
상기 식에서,
R1은, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C1-12 알킬 및 C1-12 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는, 3원 내지 12원 사이클로알킬, C-연결된 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬 및 -C(RA2)(C1-6 (할로)알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 RA2는 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -SF5, -OSF5, C1-12 알킬티오, C1-12 알콕시, C1-12 알킬아미노 또는 C1-12 다이알킬아미노이고; R2는 임의적으로, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C1-12 헤테로알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, -F, -Cl, -Br, -I, -(X2)0-1-CN, -(X2)0-1-NO2, -(X2)0-1-SF5, -(X2)0-1-OSF5, -(X2)0-1-OR2A, -(X2)0-1-N(R2A)2, -(X2)0-1-SR2A, -(X2)0-1-CF3, 3원 내지 12원 사이클로알킬-(X2)0-1-, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬-(X2)0-1-, 5원 또는 6원 헤테로아릴-(X2)0-1-, 페닐-(X2)0-1-, -(X2)0-1-C(=O)N(R2A)(R2A), -(X2)0-1-C(=O)OR2A, -(X2)0-1-N(R2A)C(=O)(R2A), -(X2)0-1-N(R2A)C(=O)OR2A, -(X2)0-1-S(=O)1-2-R2A, -(X2)0-1-N(R2A)S(=O)1-2-R2A, -(X2)0-1-S(=O)1-2N(R2A)2, -(X2)0-1-C(=O)R2A, -(X2)0-1-C(=NOR2A)R2A, -(X2)0-1-N(R2A)C(=O)N(R2A)2, -(X2)0-1-OC(=O)R2A, -(X2)0-1-OP(=O)(OR2A)2, -(X2)-SC(=O)OR2A 및 -(X2)-SC(=O)N(R2A)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 R2-A 치환기로 치환되고; X2는, C1-4 알킬렌, C1-4 할로알킬렌, C1-4 헤테로알킬렌, C2-4 알켄일렌, 및 C2-4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2A는, 각각의 경우 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬-C1-4 알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 페닐 및 페닐-C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R2A 기가 임의적으로 결합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R2-A 치환기는, 각각의 경우 독립적으로, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 및 C1-6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 R2A-1 치환기로 추가로 치환되고;
R3은, C1-12 알킬-, C1-12 할로알킬-, C1-12 헤테로알킬-(L)0-1-, C2-12 알켄일-(L)0-1-, C2-12 알킨일-(L)0-1-, 3원 내지 12원 사이클로알킬-(L)0-1-, 및 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬-(L)0-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 L은, C1-4 알킬렌, C1-4 할로알킬렌, C1-4 헤테로알킬렌, C2-4 알켄일렌, C2-4 알킨일렌, -C(=O)-, -C(=O)-N(H)-, -C(=O)N(C1-6 알킬)-, -C(=O)O-, -S(O)1-2- 및 -S(O)1-2-N(H)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3 기는 임의적으로, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -OSF5, -NH2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3원 내지 5원 사이클로알킬, 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노 및 C1-6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 R3A 치환기로 추가로 치환되고;
R4는, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OSF5, -(X4)0-1-OR4A, -(X4)0-1-N(R4A)2, -(X4)0-1-SR4A, -(X4)0-1-CF3, 3원 내지 7원 사이클로알킬-(X4)0-1-, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-(X4)0-1-, 5원 또는 6원 헤테로아릴-(X4)0-1-, 페닐-(X4)0-1-, -(X4)0-1-C(=O)N(R4A)(R4A), -(X4)0-1-C(=O)OR4A, -(X4)0-1-N(R4A)C(=O)(R4A), -(X4)0-1-N(R4A)C(=O)OR4A, -(X4)0-1-S(=O)1-2-R4A, -(X4)0-1-N(R4A)S(=O)1-2-R4A, -(X4)0-1-S(=O)1-2N(R4A)2, -(X4)0-1-C(=O)R4A, -(X4)0-1-C(=NOR4A)R4A, -(X4)0-1-N(R4A)C(=O)N(R4A)2, -(X4)0-1-OC(=O)R4A, -(X4)0-1-OP(=O)(OR4A)2, -(X4)-SC(=O)OR4A 및 -(X4)-SC(=O)N(R4A)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X4는, C1-4 알킬렌, C1-4 할로알킬렌, C1-4 헤테로알킬렌, C2-4 알켄일렌, 및 C2-4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4A 는, 각각의 경우 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R4A 기가 임의적으로 결합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R4 기는 독립적으로, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 및 C1-6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 R4A-1 치환기로 추가로 치환되고;
R5 및 R6는, 각각 독립적으로, 수소, C1-12 알킬, 및 C1-12 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
다르게는, R4 및 R5가 결합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5원 내지 7원 헤테로아릴 또는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 이때 상기 5원 내지 7원 헤테로아릴 또는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리는 임의적으로, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일,-F, -Cl, -Br, -I, -(X4/5)0-1-CN, -(X4/5)0-1-NO2, -(X4/5)0-1-SF5, -(X4/5)0-1-OSF5, -(X4/5)0-1-OR45A, -(X4/5)0-1-N(R45A)2, -(X4/5)0-1-SR45A, -(X4/5)0-1-CF3, 3원 내지 12원 사이클로알킬-(X4/5)0-1-, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬-(X4/5)0-1-, 5원 또는 6원 헤테로아릴-(X4/5)0-1-, 페닐-(X4/5)0-1-, -(X4/5)0-1-C(=O)N(R45A)(R45A), -(X4/5)0-1-C(=O)OR45A, -(X4/5)0-1-N(R45A)C(=O)(R45A), -(X4/5)0-1-N(R45A)C(=O)OR45A, -(X4/5)0-1-S(=O)1-2-R45A, -(X4/5)0-1-N(R45A)S(=O)1-2-R45A, -(X4/5)0-1-S(=O)1-2N(R45A)2, -(X4/5)0-1-C(=O)R45A, -(X4 /5)0-1-C(=NOR45A)R45A, -(X4 /5)0-1-N(R45A)C(=O)N(R45A)2, -(X4 /5)0-1-OC(=O)R45A, -(X4 /5)0-1-OP(=O)(OR45A)2, -(X4 /5)-SC(=O)OR45A 및 -(X4 /5)-SC(=O)N(R45A)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 R4 /5 cy 치환기로 추가로 치환되고; X4/5는, C1-4 알킬렌, C1-4 할로알킬렌, C1-4 헤테로알킬렌, C2-4 알켄일렌, 및 C2-4 알킨일렌로 이루어진 군으로부터 선택되고; R45A는, 각각의 경우 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R45A 기가 임의적으로 결합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R4/5cy 치환기는, 각각의 경우 독립적으로, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 및 C1-6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 R4/5cy-1 치환기로 추가로 치환되고;
R7은 수소이거나, 다르게는, R4 및 R7이 임의적으로 결합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5원 내지 7원 헤테로아릴 또는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명의 제 1 실시양태의 추가의 실시양태 (E)가 후술된다.
E2: E1에 있어서, R5 및 R6이 각각 H인, 화합물.
E3: E1 또는 E2에 있어서, R4가, C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬,-F, -Cl, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-OR4A, -(X4)0-1-SR4A, 3원 내지 7원 사이클로알킬-(X4)0-1-, 및 -(X4)0-1-S(=O)1-2-R4A로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의적으로 추가로 치환되는, 화합물.
E4: E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서, R4가, -F, -Cl, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -(C1-4 알킬렌)0-1-CN, C1-4 알킬옥시, C1-4 할로알킬옥시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬티오, 3원 내지 5원 사이클로알킬-(C1-4 알킬옥시)-, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 및 (C1-4 알킬)-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R4가 임의적으로 추가로 치환되는, 화합물.
E5: E1 내지 E4 중 어느 하나에 있어서, R4가, -F, Cl, -CN, 메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 2-플루오로에트-1-일, 1-플루오로에트-1-일, 2,2-다이플루오로에트-1-일, 1,2-다이플루오로에트-1-일, 1,1-다이플루오로에트-1-일, 2,2,2-트라이플루오로에트-1-일, 1,2,2-트라이플루오로에트-1-일, 1,1,2-트라이플루오로에트-1-일, 메톡시, 모노플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2-플루오로에탄-1-옥시, 2,2-다이플루오로에탄-1-옥시, 1,2-다이플루오로에탄-1-옥시, 1,1-다이플루오로에탄-1-옥시, 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-옥시, 1,2,2-트라이플루오로에탄-1-옥시, 1,1,2-트라이플루오로에탄-1-옥시, 이소프로폭시, 1-플루오로-프로판-2-옥시, 1,1-다이플루오로-프로판-2-옥시, 1,3-다이플루오로-프로판-2-옥시, 1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-옥시, 1,1,3-트라이플루오로-프로판-2-옥시, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-옥시, 모노플루오로메틸티오, 다이플루오로메틸티오, 트라이플루오로메틸티오, 사이클로프로필메톡시 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
E6: E1에 있어서, R6이 H이고;
R4 및 R5가 결합되어, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피롤리돈, 피롤리딘, 모폴린, 피페리딘 및 피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
결합된 R4 및 R5가 임의적으로 1 내지 3개의 R4 /5 cy 치환기로 치환되는, 화합물.
E7: E1 또는 E6에 있어서, R4 /5 cy가, C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, -F, -Cl, -(X4/5)0-1-CN, -(X4 /5)0-1-OR45A, 3원 내지 7원 사이클로알킬-(X4 /5)0-1-, 및 -(X4 /5)0-1-S(=O)1-2-R45A로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R4 /5 cy가 임의적으로 1 내지 3개의 R4/5cy-1 치환기로 치환되는, 화합물.
E8: E1, E6 및 E7 중 어느 하나에 있어서, R4 /5 cy가, -F, -Cl, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, -(C1 -4 알킬렌)0-1-CN, C1 -4 알킬옥시, C1 -4 할로알킬옥시, C1 -4 알킬티오, C1 -4 할로알킬티오, 3원 내지 6원 사이클로알킬-(C1 -4 알킬옥시)-, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 및 (C1 -4 알킬)-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R4 /5 cy가 임의적으로 1 내지 5개의 R4 /5 cy -1 치환기로 치환되는, 화합물.
E9: E1 및 E6 내지 E8 중 어느 하나에 있어서, R4 /5 cy가, -F, Cl, -CN, 메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 2-플루오로에트-1-일, 1-플루오로에트-1-일, 2,2-다이플루오로에트-1-일, 1,2-다이플루오로에트-1-일, 1,1-다이플루오로에트-1-일, 2,2,2-트라이플루오로에트-1-일, 1,2,2-트라이플루오로에트-1-일, 1,1,2-트라이플루오로에트-1-일, 메톡시, 모노플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2-플루오로에탄-1-옥시, 2,2-다이플루오로에탄-1-옥시, 1,2-다이플루오로에탄-1-옥시, 1,1-다이플루오로에탄-1-옥시, 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-옥시, 1,2,2-트라이플루오로에탄-1-옥시, 1,1,2-트라이플루오로에탄-1-옥시, 이소프로폭시, 1-플루오로-프로판-2-옥시, 1,1-다이플루오로-프로판-2-옥시, 1,3-다이플루오로-프로판-2-옥시, 1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-옥시, 1,1,3-트라이플루오로-프로판-2-옥시, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-옥시, 모노플루오로메틸티오, 다이플루오로메틸티오, 트라이플루오로메틸티오, 사이클로프로필메톡시 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
E10: E1 내지 E9 중 어느 하나에 있어서, R1이, 수소, C1 -4 알킬 및 C1 -4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
E11: E1 내지 E10 중 어느 하나에 있어서, R1이 수소, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸 또는 메틸인, 화합물.
E12: E1 내지 E11 중 어느 하나에 있어서, R1이 수소인, 화합물.
E13: E1 내지 E12 중 어느 하나에 있어서, R2가, 융합되거나 가교된 (bridged) 3원 내지 12원 사이클로알킬 또는 융합되거나 가교된 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 C-연결된 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리이고, 이때 R2가 임의적으로 1 내지 5개의 R2 -A 치환기로 치환되는, 화합물.
E14: E1 내지 E13 중 어느 하나에 있어서, R2가, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 1,1a,5,5a-테트라하이드로-4a-아자-사이클로프로파[a]펜탈렌, 1,1a,5,5a-테트라하이드로-2,4a-다이아자-사이클로프로파[a]펜탈렌, 1,1a,5,5a-테트라하이드로-3,4a-다이아자-사이클로프로파[a]펜탈렌, 1,1a,5,5a-테트라하이드로-2,3,4a-트라이아자-사이클로프로파[a]펜탈렌, 1,1a,5,5a-테트라하이드로-4,4a-다이아자-사이클로프로파[a]펜탈렌, 옥타하이드로-4a-아자-사이클로프로파[a]펜탈렌, 3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3-옥사바이사이클로[3.1.1]헵탄 및 3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2가 임의적으로 1 내지 5개의 R2 -A 치환기로 치환되는, 화합물.
E15: E1 내지 E14 중 어느 하나에 있어서, R2가,
Figure 112015079203900-pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
E16: E1 내지 E15 중 어느 하나에 있어서, R2가,
Figure 112015079203900-pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
E17: E1 내지 E12 중 어느 하나에 있어서, R2가 모노사이클릭 고리이고, 이때 R2가 임의적으로 1 내지 5개의 R2 -A 치환기로 치환되는, 화합물.
E18: E1 내지 E12 및 E17 중 어느 하나에 있어서, R2가, 아제티딘, 피롤리딘, 피롤리돈, 피페리딘, 피페리돈, 아제판, 아제판온, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란온, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피란온, 옥세탄, 옥세탄온, 옥세판 및 옥세판온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 고리이고, 이때 R2가 임의적으로 1 내지 5개의 R2 -A 치환기로 치환되고, R2 -A가 임의적으로 추가로 치환되는, 화합물.
E19: E1 내지 E12, E17 및 E18 중 어느 하나에 있어서, R2가,
Figure 112015079203900-pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
E20: E1 내지 E19 중 어느 하나에 있어서, R2 -A가, C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C1-12 헤테로알킬, -(X2)0-1-CN, -(X2)0-1-OR2A, 3원 내지 12원 사이클로알킬-(X2)0-1-, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬-(X2)0-1-, -(X2)0-1-S(=O)1-2-R2A 및 -(X2)0-1-C(=O)R2A로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2 -A가 임의적으로 치환되는, 화합물.
E21: E1 내지 E20 중 어느 하나에 있어서, R2-A가, OH, (C1-6 알킬)-C(=O)-, (C1-6 알킬)-S(=O)2-, 옥세판, 아제티딘, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬 및 -(C1-6 알킬)-CN로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2 -A가 임의적으로 치환되는, 화합물.
E22: E1 내지 E21 중 어느 하나에 있어서, R2 -A가, CH3-C(=O)-, 옥세탄일, 메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 2-플루오로에트-1-일, 1-플루오로에트-1-일, 1,2-다이플루오로에트-1-일, 2,2-다이플루오로에트-1-일, 1,1,2-트라이플루오로에트-1-일 2,2,2-트라이플루오로에트-1-일, 1,2,2-트라이플루오로에트-1-일, 시아노메틸, 시아노에틸, 메톡시에틸, 하이드록시, (CH3)2(OH)CC(H)2-, CH3OCH2C(H)(CH3)-, CH3OC(CH3)2CH2-, NCC(H)(CH3)CH2-, NCC(H)(CH3)2CH2-, CH3OC(H)(CH3)CH2-, NCCH2C(H)(CH3)-, NCCCH2C(CH3)2-, CH3-S(O)2- 및 이소프로필-OC(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
E23: E1 내지 E12 중 어느 하나에 있어서, R2가 -C(RA2)(C1 -6 알킬)2이고, 이때 RA2가 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -SF5, -OSF5, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬아미노 또는 C1 -4 다이알킬아미노이고, R2가 임의적으로 1 내지 5개의 R2-A 치환기로 치환되는, 화합물.
E24: E1 내지 E23 중 어느 하나에 있어서, R3이, C1-6 알킬, 3원 내지 6원 사이클로알킬-C1-4 알킬, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R3이 임의적으로 R3A로 치환되는, 화합물.
E25: E1 내지 E24 중 어느 하나에 있어서, R3이, 메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 에틸, 1,1,1-트라이플루오로에트-2-일, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 1,1-다이플루오로사이클로부트-3-일, 1,1-다이플루오로사이클로펜트-3-일, 옥세탄-2-일, 옥세탄-2-일-메틸, 옥세탄-3-일, 옥세탄-3-일-메틸, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일-메틸, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-3-일-메틸, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로피란-4-일-메틸, 아제티딘-3-일, 아제티딘-3-일-메틸, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-3-일-메틸, 피페리딘-4-일, 피페리딘-4-일-메틸, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-3-일-메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
E26: E1 내지 E5, E10 내지 E12, 및 E20 내지 E25 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 II-a 내지 II-g로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는, 화합물:
Figure 112015079203900-pct00005
E27: E1, E6 내지 E11, 및 E20 내지 E25 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 III-a 내지 III-g로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는, 화합물:
Figure 112015079203900-pct00006
Figure 112015079203900-pct00007
상기 식들에서,
XH1 및 XH2는, 각각의 경우 독립적으로, N, NH, N(R4/5cy), CH 및 C(R4/5cy)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E28: E27에 있어서, XH1 및 XH2가 독립적으로 CH 또는 C(R4 /5 cy)인, 화합물.
E29: E1에 있어서, 본원 표 1에 개시된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
E30: E1에 있어서, R1이 수소이고;
R2가, C-연결된 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬 및 -C(RA2)(C1 -6 (할로)알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 RA2는 수소, -CN 또는 -OH이고; 이때 R2는 임의적으로, C1 -12 알킬, -(X2)0-1-CN, -(X2)0-1-OR2A, 3원 내지 12원 사이클로알킬-(X2)0-1-, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬-(X2)0-1-, -(X2)0-1-S(=O)1-2-R2A 및 -(X2)0-1-C(=O)R2A로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 R2 -A 치환기로 치환되고; X2는 C1 -4 알킬렌이고; R2A는, 각각의 경우 각각 독립적으로, 수소, C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬-(L)0-1-이고, 이때 L은 C1 -4 알킬렌이고; R3 기는 임의적으로 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬로 추가로 치환되고;
R4가, C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, -F, -Cl, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-OR4A, 3원 내지 7원 사이클로알킬-(X4)0-1-및 -(X4)0-1-S(=O)1-2-R4A로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X4 는 C1 -4 헤테로알킬렌이고, R4A는, 각각의 경우 각각 독립적으로, C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소이고;
다르게는, R4 및 R5가 결합하여, N 및 O로부터 선택되는 1개의 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5원 내지 7원 헤테로아릴 또는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 이때 상기 5원 내지 7원 헤테로아릴 또는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리는 임의적으로, C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, -F, -Cl 및 -(X4 /5)0-1-CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 R4 /5 cy 치환기로 추가로 치환되고;
R7이 수소이거나;
다르게는, R4 및 R7이 임의적으로 결합하여, 1개의 추가적인 헤테로원자 N을 임의적으로 포함하는 5원 내지 7원 헤테로아릴을 형성한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 실시양태 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 실시양태를 CNS 뉴론에 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 (CNS) 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 신경변성 질환 또는 증상이 있거나 발달할 위험이 있는 환자에서 중추 신경계 (CNS) 뉴론의 변성을 억제 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 실시양태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 것을 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 신경변성 질환 또는 증상을 겪고 있는 환자에서 신경변성 질환 또는 증상의 하나 이상의 징후를 감소 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 실시양태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 것을 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 신경변성 질환 또는 증상을 겪고 있는 환자에서 신경변성 질환 또는 증상의 진행을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 실시양태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 것을 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 의학 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 실시양태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 신경변성 질환 또는 증상이 있거나 발달할 위험이 있는 환자에서 중추 신경계 (CNS) 뉴론의 변성을 억제 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 실시양태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 신경변성 질환 또는 증상을 겪고 있는 환자에서 신경변성 질환 또는 증상의 하나 이상의 징후를 감소 또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 실시양태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 신경변성 질환 또는 증상을 겪고 있는 환자에서 신경변성 질환 또는 증상의 진행을 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 실시양태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 중추 신경계 (CNS) 뉴론의 변성을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 실시양태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 신경변성 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 실시양태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
A. 정의
본원에서 "알킬"이라는 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 그 자체로 또는 다른 치환기의 부분으로서, 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다(즉, C1-8는 1 내지 8개의 탄소를 의미함). 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. "알켄일"이라는 용어는, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 불포화된 알킬 라디칼을 지칭한다. 유사하게, "알킨일"이라는 용어는, 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화된 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 불포화된 알킬 기의 예는 비닐, 2-프로펜일, 크로틸, 2-이소펜텐일, 2-(부타다이엔일), 2,4-펜타다이엔일, 3-(1,4-펜타다이엔일), 에틴일, 1- 및 3-프로핀일, 3-부틴일 및 더 고차의 동족체 및 이성질체를 포함한다. "사이클로알킬", "카보사이클릭" 또는 "카보사이클"이라는 용어는, 지정된 총 개수의 고리 원자 (예컨대, 3원 내지 12원 사이클로알킬 또는 C3 -12 사이클로알킬에서 3 내지 12개의 고리 원자)를 갖고 완전히 포화되거나, 3원 내지 5원 사이클로알킬의 고리 꼭지점들 사이에서 1개 이하의 이중 결합을 갖고 포화되거나, 6원 이상의 사이클로알킬의 고리 꼭지점들 사이에서 2개 이하의 이중 결합을 갖는 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 이러한 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리는 임의적으로 하나 이상의 옥소 기로 치환될 수 있다. "사이클로알킬", "카보사이클릭" 또는 "카보사이클"이라는 용어는 또한, 분자의 잔부에 부착된 고리 라디칼이 상기 정의된 바와 같은 포화되거나 부분적으로 불포화된 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 이때 상기 폴리사이클릭 고리 시스템은 또한, 상기 폴리사이클릭 고리 시스템 내에 본원에 정의된 바와 같은 융합된 아릴 고리 및 융합된 헤테로아릴 고리를 포함할 수 있다. 본원에서 "사이클로알킬", "카보사이클릭" 또는 "카보사이클"은 또한, 폴리사이클릭 (융합되고 가교된 바이사이클릭, 융합되고 가교된 폴리사이클릭 및 스파이로사이클릭 포함) 탄화수소 고리 시스템을 지칭하며, 예컨대 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 피난, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 아다만탄, 노보렌, 스파이로사이클릭 C5 -12 알칸 등이다. 본원에서 "알켄일", "알킨일", "사이클로알킬", "카보사이클" 및 "카보사이클릭"이라는 용어는, 이들의 일할로겐화된 및 다중할로겐화된 변형을 포함하는 것을 의미한다.
"헤테로알킬"이라는 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 그 자체로 또는 다른 용어와 조합으로, O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자 및 언급된 개수의 탄소 원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의적으로 4급화될 (quaternized) 수 있다. 헤테로원자 O, N 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 놓일 수 있다. 헤테로원자 Si는 헤테로알킬 기의 임의의 위치, 예를 들어 알킬 기가 분자의 잔부에 부착되는 위치에 놓일 수 있다. "헤테로알킬"은 3개 이하의 불포화 단위를 포함할 수 있으며, 또한 일할로겐화된 및 다중할로겐화된 변이체 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 그 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CF3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH=N(CH3)-CH3을 포함한다. 2개 이하의 헤테로원자는 연속적일 수 있다 (예컨대, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3).
"헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클"이라는 용어는, 제시된 개수의 총 개수의 언급된 고리 원자를 갖고 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 포화되거나 부분적으로 불포화된 고리 시스템 라디칼을 지칭하며, 이때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화되고, 질소 원자는 임의적으로 고리 원자로서 4급화된다 (예컨대, 3 내지 12개의 고리 원자를 갖고 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬; 이는 C2 -11 헤테로사이클로알킬로도 지칭될 수 있음). 달리 언급되지 않는 한, "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클" 고리 시스템은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 스파이로사이클릭 또는 폴리사이클릭 (융합된 바이사이클릭, 가교된 바이사이클릭 또는 스파이로사이클릭 포함) 고리 시스템일 수 있다. 이러한 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리는 임의적으로 하나 이상의 옥소 기로 치환될 수 있다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클"이라는 용어는 또한, 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 이때 분자의 잔부에 부착된 고리 라디칼은, 상기 정의된 바와 같은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 불포화된 고리이며, 이러한 폴리사이클릭 고리 시스템은 또한, 상기 폴리사이클릭 고리 시스템 내에 본원에 정의된 바와 같은 융합된 아릴 고리 및 융합된 헤테로아릴 고리를 포함할 수 있다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클" 기는 하나 이상의 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 잔부에 부착될 수 있다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클" 고리의 비제한적인 예는 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 히단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린-S-옥사이드, 티오모폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스파이로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 포함한다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클"은 이들의 일할로겐화된 및 다중할로겐화된 변형을 포함할 수 있다.
"알킬렌"이라는 용어는, 그 자체로 또는 다른 치환기의 부분으로서, 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하며, 그 예는 -CH2CH2CH2CH2-이다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이며, 본 발명에서는 이러한 기가 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하다. "알켄일렌" 및 "알킨일렌"은, 각각 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 "알킬렌"의 불포화된 형태를 지칭한다. "알킬렌", "알켄일렌", "알킨일렌"은 또한 이들의 일할로겐화된 및 다중할로겐화된 변이체를 포함하는 것을 의미한다.
"헤테로알킬렌"이라는 용어는, 그 자체로 또는 다른 치환기의 부분으로서, 헤테로알킬로부터 유도되며 포화되거나 불포화되거나 다중불포화된 2가 라디칼을 의미하고, 그 예는 -CH2-CH2-S-CH2CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2- 및 -S-CH2-C=C-이다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자는 또한 쇄 말단 중 하나 또는 둘 다를 점유할 수 있다 (예컨대, 알킬렌옥시, 알킬렌다이옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌다이아미노 등). "헤테로알킬렌"이라는 용어는 또한 일할로겐화된 및 다중할로겐화된 변이체를 포함하는 것을 의미한다.
"알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)라는 용어는 이들의 통상적인 의미로 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노 기 또는 황 원자를 통해 분자의 잔부에 부착된 알킬 기를 지칭하고, 또한 이들의 일할로겐화된 및 다중할로겐화된 변이체를 포함한다. 추가적으로, 다이알킬아미노 기의 경우, 알킬 부분들은 동일하거나 상이할 수 있다.
"알콕시," "알킬아미노" 및 "알킬티오"라는 용어는 이들의 통상적인 의미로 사용되며, 산소 원자를 통해 분자의 잔부에 부착된 알킬 기 ("옥시"), 아미노 기 ("아미노") 또는 티오 기를 지칭하며, 또한 이들의 일할로겐화된 및 다중할로겐화된 변아체를 포함한다. 추가적으로, 다이알킬아미노 기의 경우, 알킬 부분들은 동일하거나 상이할 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 그 자체로 또는 다른 치환기의 부분으로서, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가적으로, "할로알킬"과 같은 용어는, 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "C1 -4 할로알킬"이라는 용어는, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 다이플루오로메틸 등을 포함하는 것을 의미한다. 본원에서 "(할로)알킬"이라는 용어는, 임의적으로 할로겐화된 알킬을 포함한다. 따라서, "(할로)알킬"이라는 용어는 알킬 및 할로알킬 (예컨대, 모노할로알킬 및 폴리할로알킬)을 둘 다 포함한다.
"아릴"이라는 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 단일 고리 또는 함께 융합된 다중 고리 (3개 이하의 고리, 이는 함께 융합될 수 있음)일 수 있고 다중불포화된, 전형적으로 방향족 탄화수소 고리를 의미한다. "헤테로아릴"이라는 용어는, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 아릴 고리를 지칭하며, 이때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화되고, 질소 원자는 임의적으로 4급화된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해 분자의 잔부에 부착될 수 있다. 아릴 기의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함하며, 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 피리딜, 피리다진일, 피라진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 퀴놀린일, 퀸옥살린일, 퀸아졸린일, 신놀린일, 프탈라진일, 벤조트라이아진일, 퓨린일, 벤즈이미다졸일, 벤조피라졸일, 벤조트라이아졸일, 벤즈아이속사졸일, 이소벤조퓨릴, 이소인돌일, 인돌리진일, 벤조트라이아진일, 티에노피리딘일, 티에노피리미딘일, 피라졸로피리미딘일, 이미다조피리딘, 벤조티아졸일, 벤조퓨란일, 벤조티엔일, 인돌일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 이소티아졸일, 피라졸일, 인다졸일, 프테리딘일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 아이속사졸일, 티아다이아졸일, 피롤일, 티아졸일, 퓨릴, 티엔일 등을 포함한다. 상기 언급된 각각의 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템의 임의적이 치환기는 하기 추가로 기술되는 허용가능한 치환기의 군으로부터 선택될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 용어 (예컨대, "알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")는 언급된 라디칼의 치환된 형태 및 비치환된 형태를 둘 다 포함할 것이다. 각각의 유형의 라디칼의 바람직한 치환기는 하기 제공된다.
알킬 라디칼 (흔히, 알킬렌, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬 및 사이클로알킬로 지칭되는 기들 포함)을 위한 치환기는 0 내지 (2m'+1)개 범위의 다양한 기, 예컨대 비제한적으로, -할로겐, =O, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"'C(O)NR'R", -NR"C(O)2R', -NHC(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -NR"'C(NR'R")=N-CN, -NR"'C(NR'R")=NOR', -NHC(NH2)=NR',-S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -NR"'S(O)2NR'R", -CN, -NO2, -(CH2)1-4-OR', -(CH2)1-4-NR'R", -(CH2)1-4-SR', -(CH2)1-4-SiR'R"R"', -(CH2)1-4-OC(O)R', -(CH2)1-4-C(O)R', -(CH2)1-4-CO2R', 또는 -(CH2)1-4CONR'R"일 수 있으며, 이때 m'은 상기 라디칼에서 탄소 원자의 총 개수이다. R', R" 및 R"'은, 각각 독립적으로, 예를 들어 수소, 비치환된 C1 -6 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 C1 -6 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1 -4 알킬 기, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 등을 지칭한다. R' 및 R"이, 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 이들은 그 질소 원자와 함께 결합되어 3원, 4원, 5원, 6원, 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"은, 1-피롤리딘일 및 4-모폴린일을 포함하는 것을 의미한다. 알킬 라디칼 (예컨대, 헤테로알킬, 알킬렌)을 위한 다른 치환기는, 예를 들어 =O, =NR', =N-OR', =N-CN, 및 =NH를 포함하며, 이때 R'은 전술된 바와 같은 치환기를 포함한다. 알킬 라디칼 (흔히, 알킬렌, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬 및 사이클로알킬로 지칭되는 기들 포함)을 위한 치환기가 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 연결기 (예컨대, 알킬렌을 위한 -(CH2)1-4-NR'R")를 포함하는 경우, 이러한 알킬렌 연결기는 할로 변이체도 포함한다. 예를 들어, 연결기 "-(CH2)1-4-"가 치환기의 일부로서 사용되는 경우, 다이플루오로메틸렌, 1,2-다이플루오로에틸렌 등을 포함하는 것을 의미한다.
유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기를 위한 치환기는 다양하며, 일반적으로, 예컨대 비제한적으로, -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'C(O)NR"R"', -NHC(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, 퍼플루오로-C1 -4 알콕시, 퍼플루오로-C1 -4 알킬, -(CH2)1-4-OR', -(CH2)1-4-NR'R", -(CH2)1-4-SR', -(CH2)1-4-SiR'R"R"', -(CH2)1-4-OC(O)R', -(CH2)1-4-C(O)R', -(CH2)1-4-CO2R', -(CH2)1-4CONR'R"의 군으로부터 선택되며, 0 내지 방향족 고리 시스템의 개방 원자가의 총 개수까지의 개수이고; 이때 R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-C1-4 알킬 및 비치환된 아릴옥시-C1-4 알킬로부터 선택된다. 다른 적합한 치환기는, 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬렌 에터에 의해 고리 원자에 부착된 각각의 상기 아릴 치환기를 포함한다. 아릴 또는 헤테로아릴 기의 치환기가 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 연결체 (예컨대, 알킬렌의 경우 -(CH2)1-4-NR'R")를 포함하는 경우, 알킬렌 연결체는 할로 변이체도 포함한다. 예를 들어, 연결체 "-(CH2)1-4-"는, 치환기의 일부로서 사용되는 경우, 다이플루오로메틸렌, 1,2-다이플루오로에틸렌 등을 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 "C-연결된"이라는 용어는, 이러한 용어가 기술하는 고리가 고리 탄소 원자를 통해 분자의 잔부에 부착됨을 의미한다.
본원에서 "N-연결된"이라는 용어는, 이러한 용어가 기술하는 고리가 고리 질소 원자를 통해 분자의 잔부에 부착됨을 의미한다.
본원에서 "헤테로원자"라는 용어는, 산소 (O), 질소 (N), 황 (S) 및 규소 (Si)를 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 "키랄"이라는 용어는, 거울상 파트너와의 비중첩 특성을 갖는 분자를 지칭하며, "비키랄"이라는 용어는, 거울상 파트너와 중첩가능한 분자를 지칭한다.
본원에서 "입체 이성질체"라는 용어는, 동일한 화학 구조를 갖지만 공간에서의 원자 또는 기의 배열이 다른 화합물을 지칭한다.
본원에서 화학 구조식에서 결합을 교차하는 물결선 "
Figure 112015079203900-pct00008
"은, 화학 구조식에서 분자의 나머지 또는 분자 분획의 나머지에 물결선 결합이 연결되는 원자의 부착 지점을 지칭한다.
본원에서 괄호 안의 기 (예컨대, Xd) 다음에 첨자로 정수 범위가 표시된 것 (예컨대, (Xd)0-2)은, 상기 기가 이러한 정수 범위로 지정된 바와 같은 출현 횟수를 가질 수 있는 것을 의미한다. 예컨대, (Xd)0-1은 Xd 기가 없거나 1회 나타날 수 있음을 의미한다.
"부분입체 이성질체"는, 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고분리능 분석 절차 하에서 분리할 수 있다.
"거울상 이성질체"는, 서로 중첩가능하지 않은 거울상인 화합물의 2개의 입체 이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 입체 화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로, 상이한 입체 이성질체 형태로 존재한다. 비제한적으로, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체뿐만 아니라 라세믹 혼합물과 같은 혼합물을 포함하는 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학적 활성 형태로 존재한다(즉, 편광면을 회전시키는 능력이 있다). 광학적 활성 화합물을 기재하는 경우, 접두사 D 및 L 또는 R 및 S가 키랄 중심에 대한 분자의 절대 배열을 지칭하기 위해 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 대한 편광면의 회전 신호를 지정하기 위해 사용되며, 이때 (-) 또는 1은 화합물이 좌선성임을 의미한다. 접두사 (+) 또는 d를 갖는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에서, 이러한 입체 이성질체는 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 또한, 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로서 지칭될 수 있으며, 이러한 이성질체 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 불린다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세믹 혼합물 또는 라세메이트로 지칭되고, 이는 화학 반응 또는 과정에서 입체 선택성 또는 입체 특이성을 갖지 않는 곳에서 생길 수 있다. "라세믹 혼합물" 및 "라세메이트"라는 용어는, 광학 활성이 없는 2개의 거울상 이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
본원에서 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"라는 용어는, 낮은 에너지 장벽을 통해 호환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예컨대, 양성자 호변 이성질체(또한, 양성자성 호변 이성질체로서 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호 전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 전자의 재이동에 의한 상호 전환을 포함한다.
본원에서 "용매화물"이라는 용어는, 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 응집체 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는, 비제한적으로 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. "수화물"이라는 용어는, 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본원에서 "보호기"라는 용어는, 화합물 상의 특정한 작용기를 차단 또는 보호하기 위해 일반적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예컨대, "아미노-보호기"는, 화합물 내의 아미노 작용기를 차단하거나 보호하는, 아미노기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카보닐 (BOC), 벤질옥시카보닐 (CBZ) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카보닐 (Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는, 하이드록시 작용기를 차단하거나 보호하는, 하이드록시기의 치환기를 지칭한다. 적합한 보호기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카복시-보호기"는, 카복시 작용기를 차단하거나 보호하는, 카복시기의 치환기를 지칭한다. 일반적인 카복시-보호기는 페닐설폰일에틸, 시아노에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설폰일)에틸, 2-(p-나이트로페닐설펜일)에틸, 2-(다이페닐포스피노)-에틸, 나이트로에틸 등을 포함한다. 보호기의 일반적 기재 및 이의 용도에 대한 것은, 문헌[P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006]을 참조한다.
본원에서 "포유 동물"이라는 용어는, 비제한적으로 인간, 쥐, 래트, 기니 피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 암소, 돼지 및 양을 포함한다.
본원에서 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 상대적으로 비독성인 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 의미하며, 이는 본원에 기재된 화합물을 기반으로 하는 특정 치환기에 좌우된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 함유하는 경우, 중성 상태의 이러한 화합물과 충분한 양의 목적하는 염기를 무용매 또는 적합한 비활성 용매에서 접촉시켜 염기 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 무기 염기로부터 유도된 염의 예는, 알루미늄염, 암모늄염, 칼슘염, 구리염, 제 2 철염, 제 1 철염, 리튬, 마그네슘, 망간염, 2가 망간염, 칼륨염, 나트륨염, 아연염 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 사이클릭 아민, 자연 발생 아민, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 중성 형태의 이러한 화합물과 충분한 양의 목적하는 산을 순수 또는 적합한 비활성 용매에서 접촉시켜 산 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소 탄산, 인산, 일수소 인산, 이수소 인산, 황산, 일수소 황산, 요오드화 수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 상대적으로 비독성인 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 알기네이트 등과 글루쿠론산 또는 갈락투노산 등과 같은 유기산의 염을 포함한다 (예컨대, 문헌[Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조). 본 발명의 특정 화합물은, 화합물을 염기 또는 산 부가염으로 전환시키는 염기성 및 산성 작용기를 둘 다 포함한다.
통상적인 방법에 의해 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 단리시켜 상기 화합물의 중성 형태를 재생성할 수 있다. 화합물의 모 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매에서의 용해도에서만 다양한 염 형태와 상이하고, 본 발명의 목적을 위한 화합물의 모 형태와 염은 동등하다.
염 형태 이외에, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에서 "전구약물"이라는 용어는, 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리학적 조건 하에 화학 변화를 용이하게 일으키는 화합물을 지칭한다. 다르게는, 전구약물은 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예컨대, 적합한 효소 또는 화학적 시약을 포함하는 피부 접착성 패치 저장물에서 전구약물은 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 발명의 전구약물은, 아미노산 잔기 또는 2개 이상 (예컨대, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 쇄가 아마이드 또는 에스터 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카르복실산기에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는, 비제한적으로 3개의 문자 부호로 일반적으로 지정된 20개의 자연 발생적 아미노산을 포함하거나 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 감마-카복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카르복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글리신, 사르코신, 메티오닌 설폰 및 3급-부틸글리신을 포함한다.
또한, 추가의 유형의 전구약물이 포함된다. 예컨대, 본 발명의 화합물의 유리 카복실기는 아마이드 또는 알킬 에스터로서 유도체화될 수 있다. 또 다른 예로서, 유리 하이드록시기를 포함하는 본 발명의 화합물은, 문헌[Fleisher, D. et al.,(1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115]에 요약된 바와 같이, 하이드록시기를, 비제한적으로 포스페이트 에스터, 헤미숙신에이트, 다이메틸아미노아세테이트 또는 포스포릴옥시메틸옥시카보닐기와 같은 기로 전환시켜 전구약물로서 유도체화될 수 있다. 또한, 하이드록시 및 아미노기의 카바메이트 전구약물도 포함되며, 또한 하이드록시기의 카보네이트 전구약물, 설폰에이트 에스터 및 설폰에이트 에스터도 포함된다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에터와 같은 하이드록시기의 유도체화 또한 포함되며, 이때 아실기는, 비제한적으로, 에터, 아민 및 카르복실산 작용기를 포함하는 기로 임의적으로 치환된 알킬 에스터일 수 있거나, 아실기는 본원에 기재된 바와 같은 아미노산 에스터이다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌[J. Med. Chem., (1996), 39:10]에 기재되어 있다. 보다 구체적인 예는, 알콜기의 수소 원자를, 예컨대 (C1 -6)알칸오일옥시메틸, 1-((C1 -6)알칸오일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-6)알칸오일옥시)에틸, (C1-6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-6)알콕시카보닐아미노메틸, 숙신오일, (C1-6)알칸오일, 알파-아미노(C1-4)알칸오일, 아릴아실 및 알파-아미노아실 또는 알파-아미노아실-알파-아미노아실과 같은 기로 대체하는 것을 포함하며, 각각의 알파-아미노아실기는 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실기를 제거하여 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택된다.
전구약물 유도체의 추가의 예에 대해서는, 예컨대, a) 문헌[Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard,(Elsevier, 1985)] 및 문헌[Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al.(Academic Press, 1985)]; b) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191(1991)]; c) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992)]; d) 문헌[H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285(1988)]; 및 e) 문헌[N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)]을 참조하며, 이들 각각을 구체적으로 본원에 참고로 인용한다.
추가적으로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대사산물을 제공한다. 본원에 사용된 "대사산물"은 특정 화합물 또는 이의 염이 체내에서 대사를 통해 생성된 생성물을 지칭한다. 이러한 생성물은, 예컨대 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 탈아마이드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소 분해 등으로부터 생성될 수 있다.
대사산물 생성물은 전형적으로, 본 발명의 화합물의 방사성 표지된 (예컨대, 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하고, 이를 추적가능한 용량 (예컨대, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 동물, 예컨대 레트, 쥐, 기니 피그, 원숭이 또는 인간에게 비경구적으로 투여하고, 대사가 발생할 충분한 시간이 지나고 (전형적으로, 약 30초 내지 30시간), 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 전환 생성물을 단리시켜 동정된다. 이러한 생성물은 표지되었기 때문에 (다른 물질들은 대사산물에서 생존한 에피토프를 결합하는 능력을 가진 항체를 사용하여 단리됨), 이러한 생성물은 용이하게 단리된다. 대사산물 구조는 통상적 방법, 예컨대 MS, LC/MS 또는 NMR 분석으로 측정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적 약물 대사 연구와 같은 동일한 방식으로 수행된다. 생체 내에서 달리 발견되지 않는 한, 대사산물 생성물은 본 발명의 화합물의 치료 용량에 대한 진단 분석에 유용하다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등이고, 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려된 용도에 대해 등가이며, 본 발명의 범주 이내인 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 포함하고, 라세메이트, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 구조 이성질체 및 개별 이성질체 (예컨대, 개별적인 거울상 이성질체)는 모두 본 발명의 범주 내에 든다.
본 발명의 화합물은 또한, 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자적 동위 원소의 비자연적 비율을 함유할 수 있다. 예컨대, 또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자의 지배적인 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 사실을 제외하고는, 본원에 언급된 것과 동일한 본 발명의 동위 원소적으로 표지된 변형체를 포함한다. 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위 원소 및 이의 용도가 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적 동위 원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위 원소, 예컨대 2H ("D"), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 본 발명의 특정 동위 원소적으로 표지된 화합물 (예컨대, 3H 또는 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분배 분석에 유용하다. 삼중 수소화된 (3H) 및 탄소-14 (14C) 동위 원소는 제조의 용이성 및 검출능 면에서 유용하다. 더 무거운 동위 원소, 예컨대 이중 수소 (즉, 2H)로 추가로 치환하는 것은, 보다 큰 대사 안정성 (예컨대, 증가된 생체 내에 반감기 또는 감소된 용량 요건)으로부터 유래하는 특정 치료 이점을 제공하므로, 일부 경우 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위 원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영법 (PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로, 비동위원소적으로 표지된 시약을 동위원소적으로 표지된 시약으로 대체하여 하기 기재된 반응식 및/또는 실시예에 개지된 절차와 유사하게 제조될 수 있다.
"치료하다" 및 "치료"라는 용어는, 치료적 처치 및/또는 예방적 처치 또는 예방 조치를 모두 지칭하며, 바람직하지 않은 생리학적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 발달 또는 전이를 예방하거나 늦추는 (감소시키는) 것이 목적이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익한 또는 목적하는 임상 결과는, 비제한적으로 증상의 완화, 질환 또는 장애의 범위 감소, 질환 또는 장애의 안정화 (즉, 악화되지 않음) 상태, 질환 진행 정도의 지연 또는 늦춤, 질환 상태 또는 장애의 개선 또는 완화 및 검출가능한 또는 비검출가능한 차도 (부분적 또는 총체적으로)를 포함한다. 또한, "치료"는, 치료받지 못한 경우 예상되는 생존율과 비교할 때 연장된 생존율을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 개체는 질환 또는 장애를 이미 보유한 개체뿐만 아니라 질환 또는 장애가 의심되는 개체 또는 예방되어야 할 질환 또는 장애를 가진 개체를 포함한다.
"치료 효과량"이라는 어구는, (i) 특정 질환, 증상 또는 장애를 치료 또는 예방, (ii) 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 예방 또는 지연하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 치료 효과량은 신경 세포사를 상당히 감소시키거나 지연시키기에 충분한 본원에 기술된 화학적 개체의 양이다.
본원에서 "투여"라는 용어는, 뉴론 또는 이의 일부를 본원에 기술된 화합물과 접촉시키는 것을 지칭한다. 이는, 뉴론 또는 이의 일부가 존재하는 개체에 상기 화합물을 투여하는 것뿐만 아니라, 뉴론 또는 이의 일부가 배양되는 배지에 억제제를 도입하는 것을 포함한다.
본원에서 "환자"라는 용어는, 임의의 포유류, 예컨대 인간, 비-인간 고급 영장류, 애완용 설치류 및 농장 동물, 예컨대 소, 말, 개 및 닭을 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 환자는 인간 환자이다.
"생물학적 이용가능성"이라는 용어는, 환자에게 투여되는 주어진 양의 약물의 조직적 이용가능성 (즉, 혈액/혈장 수준)을 지칭한다. 생물학적 이용가능성은 투여된 용량 형태로부터 일반적 순환에 도달하는 약물의 시간 (속도) 및 총량 (정도) 둘 다에 대한 측정을 나타내는 절대적 용어이다.
본원에서 "축삭 변성을 예방하는", "뉴론 변성을 예방하는", "CNS 뉴론 변성을 예방하는", "축삭 변성을 억제하는", "뉴론 변성을 억제하는" 및 "CNS 뉴론 변성을 억제하는"이라는 어구는, (i) 신경변성 질환이 있거나 발달할 위험이 있는 것으로 진단된 환자에서 축삭 또는 뉴론 변성을 억제 또는 보호하는 능력 및 (ii) 축삭 또는 뉴론 변성을 이미 겪었거나 신경변성 질환의 증상을 가지고 있는 환자에서 추가의 축삭 또는 뉴론 변성을 억제 또는 예방하는 능력을 포함한다. 축삭 또는 뉴론 변성의 예방은 축삭 또는 뉴론 변성의 감소 또는 억제를 포함하며, 이는 뉴론 또는 축삭 변성의 완전한 또는 부분적인 억제를 특징으로 할 수 있다. 이는, 예를 들어 신경 작용의 분석에 의해 평가될 수 있다. 상기 열거된 용어는 또한 시험관 내 및 생체 외 방법을 포함할 수 있다. 또한, "뉴론 변성을 예방하는" 및 "뉴론 변성을 억제하는"이라는 어구는, 전체 뉴론 또는 이의 일부, 예컨대 뉴론 세포체, 축삭 및 덴드라이트에 대한 억제를 포함한다. 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 제제의 투여는, 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 투여받지 않은 대조구 개체 또는 집단에 비해, 개체 또는 집단에서 신경계 장애; 신경계 이외에서 주요 영향을 나타내는 질환, 증상 또는 치료법에 부차적인 신경계 증상; 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의해 유발된 신경계 손상; 통증; 눈과 관련된 신경변성; 기억 상실; 또는 정신 장애 중 하나 이상의 증상 (예컨대, 떨림, 움직임 둔화, 실조, 균형 상실, 우울증, 감소된 인지 기능, 단기 기억 상실, 장기 기억 상실, 착란, 인간성 변화, 언어 장애, 감각 지각 손실, 접촉에 대한 민감성, 사지 무감각, 근육 약화, 근육 마비, 근육 경련 (cramp or spasm), 식습관의 상당한 변화, 과도한 공포 또는 걱정, 불면증, 망상, 환각, 피로, 등 통증, 가슴 통증, 소화 불량, 두통, 빠른 심박수, 현기증, 흐린 시력, 시야의 그림자 또는 누락 영역, 변시증, 색각 장애, 밝은 광에 대한 노출 후 감소된 시각 능력 회복능 및 콘트라스트에 대한 시각적 민감도 상실)을 적어도 10% 감소 (예컨대, 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 심지어 100% 감소)시킬 수 있다. 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 화합물의 투여는, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 투여받지 않은 뉴론 집단 또는 개체에서의 뉴론 (또는 뉴론 세포체, 축삭 또는 이의 덴드라이트)의 개수에 비해, 뉴론 집단 또는 개체에서 변형되는 뉴론 (또는 뉴론 세포체, 축삭 또는 이의 덴드라이트)의 개수를 적어도 10% 감소 (예컨대, 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 심지어 100% 감소)시킬 수 있다. 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 화합물의 투여는, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물로 치료받지 않은 대조구 개체 또는 집단에 비해, 개체 또는 개체 집단에서 신경계 장애; 신경계 이외에서 주요 영향을 나타내는 질환, 증상 또는 치료법에 부차적인 신경계 증상; 물리적, 기계적, 또는 화학적 외상에 의해 유발된 신경계 손상; 통증; 눈과 관련된 신경변성; 기억 상실; 또는 정신 장애의 발달 가능성을 적어도 10% 감소 (예컨대, 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 심지어 100% 감소)시킬 수 있다.
본원에서 "뉴론"이라는 용어는, 중심 세포체 또는 소마 (Soma) 및 2가지 유형의 연장부 또는 투사부 (일반적으로, 대다수의 뉴론 신호를 상기 세포체 및 축삭으로 이송하는 덴드라이트, 및 일반적으로, 뉴론 신호를 세포체에서 작동 세포 (예컨대, 표적 뉴론 또는 근육)로 이송하는 덴드라이트)를 포함하는 신경계 세포를 지칭한다. 뉴론은 조직 및 기관으로부터 중추 신경계로 정보를 이송할 수 있으며(구심 또는 감각 뉴론), 중추 신경계로부터 작동 세포로 신호를 전송할 수 있다 (원심 또는 운동 뉴론). 개재-뉴론 (interneuron)으로 지정된 다른 뉴론은 중추 신경계 (뇌 및 척주) 내의 뉴론들을 연결한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 뉴론 유형의 특정 예는 뇌 과립 뉴론, 후근 신경절 뉴론 및 피질 뉴론을 포함한다.
B. 화합물
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 제공한다:
Figure 112015079203900-pct00009
상기 식에서,
R1은, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C1-12 알킬 및 C1-12 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는, 3원 내지 12원 사이클로알킬, C-연결된 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬 및 -C(RA2)(C1-6 (할로)알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 RA2는 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -SF5, -OSF5, C1-12 알킬티오, C1-12 알콕시, C1-12 알킬아미노 또는 C1-12 다이알킬아미노이고; R2는 임의적으로, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C1-12 헤테로알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, -F, -Cl, -Br, -I, -(X2)0-1-CN, -(X2)0-1-NO2, -(X2)0-1-SF5, -(X2)0-1-OSF5, -(X2)0-1-OR2A, -(X2)0-1-N(R2A)2, -(X2)0-1-SR2A, -(X2)0-1-CF3, 3원 내지 12원 사이클로알킬-(X2)0-1-, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬-(X2)0-1-, 5원 또는 6원 헤테로아릴-(X2)0-1-, 페닐-(X2)0-1-, -(X2)0-1-C(=O)N(R2A)(R2A), -(X2)0-1-C(=O)OR2A, -(X2)0-1-N(R2A)C(=O)(R2A), -(X2)0-1-N(R2A)C(=O)OR2A, -(X2)0-1-S(=O)1-2-R2A, -(X2)0-1-N(R2A)S(=O)1-2-R2A, -(X2)0-1-S(=O)1-2N(R2A)2, -(X2)0-1-C(=O)R2A, -(X2)0-1-C(=NOR2A)R2A, -(X2)0-1-N(R2A)C(=O)N(R2A)2, -(X2)0-1-OC(=O)R2A, -(X2)0-1-OP(=O)(OR2A)2, -(X2)-SC(=O)OR2A 및 -(X2)-SC(=O)N(R2A)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 R2-A 치환기로 치환되고; X2는, C1-4 알킬렌, C1-4 할로알킬렌, C1-4 헤테로알킬렌, C2-4 알켄일렌, 및 C2-4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2A는, 각각의 경우 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬-C1-4 알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 페닐 및 페닐-C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R2A 기가 임의적으로 결합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R2-A 치환기는, 각각의 경우 독립적으로, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 및 C1-6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 R2A-1 치환기로 추가로 치환되고;
R3은, C1-12 알킬-, C1-12 할로알킬-, C1-12 헤테로알킬-(L)0-1-, C2-12 알켄일-(L)0-1-, C2-12 알킨일-(L)0-1-, 3원 내지 12원 사이클로알킬-(L)0-1-, 및 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬-(L)0-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 L은, C1-4 알킬렌, C1-4 할로알킬렌, C1-4 헤테로알킬렌, C2-4 알켄일렌, C2-4 알킨일렌, -C(=O)-, -C(=O)-N(H)-, -C(=O)N(C1-6 알킬)-, -C(=O)O-, -S(O)1-2- 및 -S(O)1-2-N(H)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3 기는 임의적으로, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -OSF5, -NH2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3원 내지 5원 사이클로알킬, 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노 및 C1-6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 R3A 치환기로 추가로 치환되고;
R4는, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OSF5, -(X4)0-1-OR4A, -(X4)0-1-N(R4A)2, -(X4)0-1-SR4A, -(X4)0-1-CF3, 3원 내지 7원 사이클로알킬-(X4)0-1-, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-(X4)0-1-, 5원 또는 6원 헤테로아릴-(X4)0-1-, 페닐-(X4)0-1-, -(X4)0-1-C(=O)N(R4A)(R4A), -(X4)0-1-C(=O)OR4A, -(X4)0-1-N(R4A)C(=O)(R4A), -(X4)0-1-N(R4A)C(=O)OR4A, -(X4)0-1-S(=O)1-2-R4A, -(X4)0-1-N(R4A)S(=O)1-2-R4A, -(X4)0-1-S(=O)1-2N(R4A)2, -(X4)0-1-C(=O)R4A, -(X4)0-1-C(=NOR4A)R4A, -(X4)0-1-N(R4A)C(=O)N(R4A)2, -(X4)0-1-OC(=O)R4A, -(X4)0-1-OP(=O)(OR4A)2, -(X4)-SC(=O)OR4A 및 -(X4)-SC(=O)N(R4A)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X4는, C1-4 알킬렌, C1-4 할로알킬렌, C1-4 헤테로알킬렌, C2-4 알켄일렌, 및 C2-4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R4A 는, 각각의 경우 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R4A 기가 임의적으로 결합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R4 기는 독립적으로, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 및 C1-6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 R4A-1 치환기로 추가로 치환되고;
R5 및 R6는, 각각 독립적으로, 수소, C1-12 알킬, 및 C1-12 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
다르게는, R4 및 R5가 결합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5원 내지 7원 헤테로아릴 또는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 이때 상기 5원 내지 7원 헤테로아릴 또는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리는 임의적으로, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일,-F, -Cl, -Br, -I, -(X4/5)0-1-CN, -(X4/5)0-1-NO2, -(X4/5)0-1-SF5, -(X4/5)0-1-OSF5, -(X4/5)0-1-OR45A, -(X4/5)0-1-N(R45A)2, -(X4/5)0-1-SR45A, -(X4/5)0-1-CF3, 3원 내지 12원 사이클로알킬-(X4/5)0-1-, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬-(X4/5)0-1-, 5원 또는 6원 헤테로아릴-(X4/5)0-1-, 페닐-(X4/5)0-1-, -(X4/5)0-1-C(=O)N(R45A)(R45A), -(X4/5)0-1-C(=O)OR45A, -(X4/5)0-1-N(R45A)C(=O)(R45A), -(X4/5)0-1-N(R45A)C(=O)OR45A, -(X4/5)0-1-S(=O)1-2-R45A, -(X4/5)0-1-N(R45A)S(=O)1-2-R45A, -(X4/5)0-1-S(=O)1-2N(R45A)2, -(X4/5)0-1-C(=O)R45A, -(X4/5)0-1-C(=NOR45A)R45A, -(X4/5)0-1-N(R45A)C(=O)N(R45A)2, -(X4/5)0-1-OC(=O)R45A, -(X4/5)0-1-OP(=O)(OR45A)2, -(X4/5)-SC(=O)OR45A 및 -(X4/5)-SC(=O)N(R45A)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 R4/5cy 치환기로 추가로 치환되고; X4/5는, C1-4 알킬렌, C1-4 할로알킬렌, C1-4 헤테로알킬렌, C2-4 알켄일렌, 및 C2-4 알킨일렌로 이루어진 군으로부터 선택되고; R45A는, 각각의 경우 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R45A 기가 임의적으로 결합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R4/5cy 치환기는, 각각의 경우 독립적으로, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -NH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 및 C1-6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 R4/5cy-1 치환기로 추가로 치환되고;
R7은 수소이거나, 다르게는, R4 및 R7이 임의적으로 결합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5원 내지 7원 헤테로아릴 또는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R5 및 R6은 각각 H이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R4는, C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬,-F, -Cl, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-OR4A, -(X4)0-1-SR4A, 3원 내지 7원 사이클로알킬-(X4)0-1-, 및 -(X4)0-1-S(=O)1-2-R4A로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의적으로 추가로 치환된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R4는, -F, -Cl, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, -(C1 -4 알킬렌)0-1-CN, C1 -4 알킬옥시, C1 -4 할로알킬옥시, C1 -4 알킬티오, C1-4 할로알킬티오, 3원 내지 5원 사이클로알킬-(C1 -4 알킬옥시)-, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 및 (C1 -4 알킬)-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R4는 임의적으로 추가로 치환된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R4는, -F, Cl, -CN, 메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 2-플루오로에트-1-일, 1-플루오로에트-1-일, 2,2-다이플루오로에트-1-일, 1,2-다이플루오로에트-1-일, 1,1-다이플루오로에트-1-일, 2,2,2-트라이플루오로에트-1-일, 1,2,2-트라이플루오로에트-1-일, 1,1,2-트라이플루오로에트-1-일, 메톡시, 모노플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2-플루오로에탄-1-옥시, 2,2-다이플루오로에탄-1-옥시, 1,2-다이플루오로에탄-1-옥시, 1,1-다이플루오로에탄-1-옥시, 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-옥시, 1,2,2-트라이플루오로에탄-1-옥시, 1,1,2-트라이플루오로에탄-1-옥시, 이소프로폭시, 1-플루오로-프로판-2-옥시, 1,1-다이플루오로-프로판-2-옥시, 1,3-다이플루오로-프로판-2-옥시, 1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-옥시, 1,1,3-트라이플루오로-프로판-2-옥시, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-옥시, 모노플루오로메틸티오, 다이플루오로메틸티오, 트라이플루오로메틸티오, 사이클로프로필메톡시 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R6은 H이고; R4 및 R5는 결합되어, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피롤리돈, 피롤리딘, 모폴린, 피페리딘 및 피페라진로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 내지 7원 고리를 형성하고, 이때 결합된 R4 및 R5는 임의적으로 1 내지 3개의 R4 /5 cy 치환기로 치환된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R4 /5 cy는, C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬,-F, -Cl, -(X4 /5)0-1-CN, -(X4 /5)0-1-OR45A, 3원 내지 7원 사이클로알킬-(X4 /5)0-1-, 및 -(X4 /5)0-1-S(=O)1-2-R45A로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R4 /5 cy는 임의적으로 1 내지 3개의 R4 /5 cy -1 치환기로 치환된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R4 /5 cy는, -F, -Cl, C1 -4 알킬, C1-4 할로알킬, -(C1 -4 알킬렌)0-1-CN, C1 -4 알킬옥시, C1 -4 할로알킬옥시, C1 -4 알킬티오, C1 -4 할로알킬티오, 3원 내지 6원 사이클로알킬-(C1 -4 알킬옥시)-, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 및 (C1 -4 알킬)-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R4 /5 cy는 임의적으로 1 내지 5개의 R4 /5 cy -1 치환기로 치환된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R4 /5 cy는, -F, Cl, -CN, 메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 2-플루오로에트-1-일, 1-플루오로에트-1-일, 2,2-다이플루오로에트-1-일, 1,2-다이플루오로에트-1-일, 1,1-다이플루오로에트-1-일, 2,2,2-트라이플루오로에트-1-일, 1,2,2-트라이플루오로에트-1-일, 1,1,2-트라이플루오로에트-1-일, 메톡시, 모노플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2-플루오로에탄-1-옥시, 2,2-다이플루오로에탄-1-옥시, 1,2-다이플루오로에탄-1-옥시, 1,1-다이플루오로에탄-1-옥시, 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-옥시, 1,2,2-트라이플루오로에탄-1-옥시, 1,1,2-트라이플루오로에탄-1-옥시, 이소프로폭시, 1-플루오로-프로판-2-옥시, 1,1-다이플루오로-프로판-2-옥시, 1,3-다이플루오로-프로판-2-옥시, 1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-옥시, 1,1,3-트라이플루오로-프로판-2-옥시, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-옥시, 모노플루오로메틸티오, 다이플루오로메틸티오, 트라이플루오로메틸티오, 사이클로프로필메톡시 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R1은, 수소, C1 -4 알킬 및 C1 -4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R1은 수소, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸 또는 메틸이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R1은 수소이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R2는, 융합되거나 가교된 3원 내지 12원 사이클로알킬, 또는 융합되거나 가교된 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 C-연결된 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리이고, 이때 R2는 임의적으로 1 내지 5개의 R2 -A 치환기로 치환된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R2는, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 1,1a,5,5a-테트라하이드로-4a-아자-사이클로프로파[a]펜탈렌, 1,1a,5,5a-테트라하이드로-2,4a-다이아자-사이클로프로파[a]펜탈렌, 1,1a,5,5a-테트라하이드로-3,4a-다이아자-사이클로프로파[a]펜탈렌, 1,1a,5,5a-테트라하이드로-2,3,4a-트라이아자-사이클로프로파[a]펜탈렌, 1,1a,5,5a-테트라하이드로-4,4a-다이아자-사이클로프로파[a]펜탈렌, 옥타하이드로-4a-아자-사이클로프로파[a]펜탈렌, 3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3-옥사바이사이클로[3.1.1]헵탄 및 3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2는 임의적으로 1 내지 5개의 R2 -A 치환기로 치환된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R2는,
Figure 112015079203900-pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R2는,
Figure 112015079203900-pct00011
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R2는 모노사이클릭 고리이고, 이때 R2는 임의적으로 1 내지 5개의 R2 -A 치환기로 치환된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R2는, 아제티딘, 피롤리딘, 피롤리돈, 피페리딘, 피페리돈, 아제판, 아제판온, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란온, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피란온, 옥세탄, 옥세탄온, 옥세판 및 옥세판온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 고리이고, 이때 R2는 임의적으로 1 내지 5개의 R2 -A 치환기로 치환되고, R2 -A는 임의적으로 추가로 치환된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R2는
Figure 112015079203900-pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R2 -A는, C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C1 -12 헤테로알킬, -(X2)0-1-CN, -(X2)0-1-OR2A, 3원 내지 12원 사이클로알킬-(X2)0-1-, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬-(X2)0-1-, -(X2)0-1-S(=O)1-2-R2A 및 -(X2)0-1-C(=O)R2A로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2 -A는 임의적으로 치환된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R2 -A는 OH, (C1 -6 알킬)-C(=O)-, (C1-6 알킬)-S(=O)2-, 옥세판, 아제티딘, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬 및 -(C1-6 알킬)-CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2 -A는 임의적으로 치환된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R2 -A는 CH3-C(=O)-, 옥세탄일, 메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 2-플루오로에트-1-일, 1-플루오로에트-1-일, 1,2-다이플루오로에트-1-일, 2,2-다이플루오로에트-1-일, 1,1,2-트라이플루오로에트-1-일 2,2,2-트라이플루오로에트-1-일, 1,2,2-트라이플루오로에트-1-일, 시아노메틸, 시아노에틸, 메톡시에틸, 하이드록시, (CH3)2(OH)CC(H)2-, CH3OCH2C(H)(CH3)-, CH3OC(CH3)2CH2-, NCC(H)(CH3)CH2-, NCC(H)(CH3)2CH2-, CH3OC(H)(CH3)CH2-, NCCH2C(H)(CH3)-, NCCCH2C(CH3)2-, CH3-S(O)2- 및 이소프로필-OC(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R2는 -C(RA2)(C1 -6 알킬)2이고, 이때 RA2는 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -SF5, -OSF5, C1 -4 알킬티오, C1-4 알콕시, C1 -4 알킬아미노 및 C1 -4 다이알킬아미노이고, 이때 R2는 임의적으로 1 내지 5개의 R2 -A 치환기로 치환된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R3은, C1 -6 알킬, 3원 내지 6원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬, 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R3은 임의적으로 R3A로 치환된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R3은, 메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 에틸, 1,1,1-트라이플루오로에트-2-일, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 1,1-다이플루오로사이클로부트-3-일, 1,1-다이플루오로사이클로펜트-3-일, 옥세탄-2-일, 옥세탄-2-일-메틸, 옥세탄-3-일, 옥세탄-3-일-메틸, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일-메틸, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-3-일-메틸, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로피란-4-일-메틸, 아제티딘-3-일, 아제티딘-3-일-메틸, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-3-일-메틸, 피페리딘-4-일, 피페리딘-4-일-메틸, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-3-일-메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, 상기 화합물은
Figure 112015079203900-pct00013
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 가진다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 가진다:
Figure 112015079203900-pct00014
상기 식에서,
XH1 및 XH2 는, 각각의 경우 독립적으로, N, NH, N(R4 /5 cy), CH 및 C(R4 /5 cy)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 III-a, III-b, III-c, III-d, III-e, III-f 및 III-g의 화합물에서, XH1 및 XH2는 독립적으로 CH 또는 C(R4 /5cy)이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
5-(5-이소프로필-1-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
2-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)프로판-2-올,
2-(3-(6-아미노-5-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)프로판-2-올,
2-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-2-메틸프로판나이트릴,
2-(3-(6-아미노-5-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-2-메틸프로판나이트릴,
2-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-2-메틸프로판나이트릴,
5-(1-이소프로필-5-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
1-(3-(1-(사이클로프로필메틸)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-일)에탄온,
1-(3-(1-(사이클로프로필메틸)-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-일)에탄온,
1-(3-(1-이소프로필-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-일)에탄온,
1-(3-(1-메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-일)에탄온,
1-(3-(1-이소프로필-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-일)에탄온,
라세믹-5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(1,5-비스(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
(R)-5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
(S)-5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(1,5-비스(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-클로로피리딘-2-아민,
5-(1,5-비스(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-플루오로피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-플루오로피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
5-(1-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-5-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(1-((R)-3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(5-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-1-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(1,5-비스((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(1,5-비스((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(1-((S)-3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(1-((R)-3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(1-((S)-3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
1-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)사이클로펜탄올,
5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-플루오로피리딘-2-아민,
5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
3-클로로-5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
5-(1-이소프로필-5-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(1-이소프로필-5-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
4-(1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)-1-메틸피페리딘-2-온,
4-(3-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-1H-피라졸-5-일)-1-메틸피페리딘-2-온,
4-(3-(6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-1H-피라졸-5-일)-1-메틸피페리딘-2-온,
4-(1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)-1-메틸피페리딘-2-온,
5-(1-이소프로필-5-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴,
1-(4-(1-메틸-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄온,
1-(4-(1-메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄온,
1-(4-(1-이소프로필-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄온,
1-(4-(1-이소프로필-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄온,
2-(4-(1-이소프로필-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)아세토나이트릴,
2-(4-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)아세토나이트릴,
5-(1-이소프로필-5-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
3-클로로-5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
3-플루오로-5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴,
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온,
6-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-메틸-5-(1-메틸-5-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
3-클로로-5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
3-플루오로-5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
5-(1-메틸-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
3-클로로-5-(1-사이클로펜틸-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온,
3-클로로-5-(5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
3-플루오로-5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴,
3-클로로-5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
6-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온,
5-(1-사이클로펜틸-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-아민,
3-에톡시-5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
3-이소프로폭시-5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-에톡시피리딘-2-아민,
5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-이소프로폭시피리딘-2-아민,
3-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
5-(1-사이클로펜틸-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메톡시피리딘-2-아민,
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메톡시피리딘-2-아민,
5-(1-사이클로펜틸-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-이소프로폭시피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
2-아미노-5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)니코티노나이트릴,
2-아미노-5-(1-사이클로펜틸-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)니코티노나이트릴,
7-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진,
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
6-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘,
5-(5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
3-사이클로프로필-5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
3-(다이플루오로메톡시)-5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메톡시피리딘-2-아민,
5-(5-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(5-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
5-(1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
5-(5-((1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
5-(5-((1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-사이클로펜틸-1H-피라졸-3-일)-3-클로로피리딘-2-아민,
5-(5-((1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(5-((1R,5S,6r)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(메틸설폰일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
5-(5-((1R,5S,6r)-3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
3-(다이플루오로메톡시)-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(1-(옥세탄-3-일)-5-((1R,5S,6r)-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
2-아미노-5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)니코티노나이트릴,
7-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민,
1-((1R,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에탄온,
3-클로로-5-(5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
3-(다이플루오로메톡시)-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(1-이소부틸-5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(1-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
5-(1-(사이클로부틸메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민,
5-(5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
3-((1R,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)프로판나이트릴,
1-((1R,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-메틸프로판-2-올,
5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(1-메톡시프로판-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
(1R,5S,6r)-이소프로필-6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트,
3-((1R,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)부탄나이트릴,
5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴,
5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
5-(1-사이클로펜틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(1-사이클로펜틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
5-(1-사이클로펜틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민,
2-아미노-5-(1-사이클로펜틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)니코티노나이트릴,
5-(1-사이클로펜틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-사이클로프로필피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
3-(다이플루오로메톡시)-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
3-사이클로프로필-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
2-아미노-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)니코티노나이트릴,
5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메톡시피리딘-2-아민,
3-이소프로폭시-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(1-사이클로부틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
5-(1-사이클로부틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
5-(1-사이클로부틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-이소프로폭시피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
5-(1-사이클로부틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민,
5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
5-(1-사이클로부틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-사이클로프로필피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
5-(1-사이클로펜틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(메틸설폰일)피리딘-2-아민,
5-(1-사이클로펜틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-이소프로폭시피리딘-2-아민,
5-(1-사이클로펜틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메톡시피리딘-2-아민,
3-(다이플루오로메틸)-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
5-(1-사이클로부틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메톡시피리딘-2-아민,
5-(1-(사이클로부틸메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
3-사이클로프로필-5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
5-(1-(사이클로부틸메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-사이클로프로필피리딘-2-아민,
5-(1-사이클로부틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민,
5-(1-(사이클로부틸메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민,
5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민,
5-(1-사이클로펜틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민,
5-(1-(3급-부틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
5-(1-사이클로프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
5-(1-사이클로프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
5-(1-사이클로펜틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
7-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민,
5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민,
5-(5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
3-(1,1-다이플루오로에틸)-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
3-(1,1-다이플루오로에톡시)-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
5-(1-((1-메틸사이클로프로필)메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
5-(5-((1R,5S,6r)-3-사이클로부틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-사이클로펜틸-1H-피라졸-3-일)-3-(메틸설폰일)피리딘-2-아민,
5-(1-이소프로필-5-(3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
3-클로로-5-(1-이소프로필-5-(3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
3-(다이플루오로메톡시)-5-(1-이소프로필-5-(3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민, 및
5-(1-이소프로필-5-(3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 표 1의 화합물의 군으로부터 선택된다.
[표 1]
Figure 112015079203900-pct00015
Figure 112015079203900-pct00016
Figure 112015079203900-pct00017
Figure 112015079203900-pct00018
Figure 112015079203900-pct00019
Figure 112015079203900-pct00020
Figure 112015079203900-pct00021
Figure 112015079203900-pct00022
Figure 112015079203900-pct00023
Figure 112015079203900-pct00024
Figure 112015079203900-pct00025
Figure 112015079203900-pct00026
Figure 112015079203900-pct00027
Figure 112015079203900-pct00028
Figure 112015079203900-pct00029
Figure 112015079203900-pct00030
Figure 112015079203900-pct00031
Figure 112015079203900-pct00032
Figure 112015079203900-pct00033
Figure 112015079203900-pct00034
Figure 112015079203900-pct00035
Figure 112015079203900-pct00036
Figure 112015079203900-pct00037
Figure 112015079203900-pct00038
Figure 112015079203900-pct00039
Figure 112015079203900-pct00040
Figure 112015079203900-pct00041
Figure 112015079203900-pct00042
Figure 112015079203900-pct00043
Figure 112015079203900-pct00044
Figure 112015079203900-pct00045
Figure 112015079203900-pct00046
C. 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 실시예 부분에 기술된 일반 방법 A 내지 AH에 따라 합성될 수 있다.
D. 약학 조성물 및 투여
전술된 하나 이상의 화합물 (또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위원소, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물)에 더하여, 본 발명은 또한, 화학식 I 또는 이의 임의의 하위화학식의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물 및 약제를 제공한다. 본 발명의 조성물은 환자 (예컨대, 인간)에서 DLK 활성을 억제하는데 사용될 수 있다.
본원에서 "조성물"이라는 용어는, 특정한 양의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 직접 또는 간접적으로 특정한 양의 특정 성분의 조합으로부터 만들어진 임의의 생성물을 포함하는 생성물도 포함하는 것을 의미한다. "약학적으로 허용가능한"이란, 담체, 희석제 또는 부형제는 제형의 다른 성분과 상용성이고, 환자에게 유해하지 않음을 의미한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 (또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위 원소, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물) 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물 (또는 약제)을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 (또는 약제)의 제조 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I-I의 화합물 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 치료가 필요한 포유 동물 (예컨대, 인간 환자)에게 투여하는 방법을 제공한다.
상기 조성물은 우수한 의료 행위와 동일한 방식으로 배합되고, 복용되고, 투여된다. 본 문맥에서 고려할 인자는 치료될 특정 장애, 치료될 특정 포유 동물, 개별 환자의 임상적 조건, 장애의 원인, 제제 전달의 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴링 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 효과량은 이러한 고려할 점에 좌우되고, 바람직하지 않은 질환 또는 장애 (예컨대, 신경변성, 아밀로이드증, 신경섬유 매듭의 형성, 또는 바람직하지 않은 세포 성장)을 예방 또는 치료하는데 필요한, DLK 활성을 억제하는데 필요한 최소량이다. 예를 들어, 이러한 양은 정상 세포 또는 전체 포유동물에 독성인 양 미만일 수 있다.
하나의 예에서, 복용량 당 비경구적으로 투여되는 본 발명의 화합물의 치료 효과량은 일일당 환자 중량의 약 0.01 내지 100 mg/kg, 다르게는 약 0.1 내지 20 mg/kg의 범위일 수 있으며, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다. 특정 실시양태에서, 일일 복용량은 하루에 단일 복용량, 하루에 2 내지 6회로 나뉜 복용량, 또는 연속 서방형 형태로 제시된다. 70 kg의 성인인 경우, 총 일일 복용량은 일반적으로 약 7 내지 약 1,400 mg이다. 이러한 복용 섭생을 조절하여 최적의 치료 반응을 제공할 수 있다. 상기 화합물은 하루 당 1 내지 4회의 섭생, 바람직하게는 하루 당 1 또는 2회로 투여될 수 있다.
본 발명은 화합물은 임의의 통상적 투여 형태, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌약, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은, 약학 제제 (예컨대, 희석제, 담체, pH 개질제, 감미제, 벌크제 및 추가의 활성제) 중에 통상적인 성분들을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 구강, 국부(협측 및 설하 포함), 직장, 질, 피부, 비경구, 피하, 복강 내, 폐 내, 피 내, 척추강 내 및 경막 외 및 비강 내, 및 국소 치료를 원하는 경우, 병소 내 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구적 투입은 근육 내, 정맥 내, 동맥 내, 복강 내 또는 피하 투여를 포함한다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 약학 조성물로서 표준 약학 규례에 따라 보통 배합된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물을 희석제, 담체 또는 부형제와 혼합하여 제조된다. 적합한 희석제, 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예컨대 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; [Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 [Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 자세하게 기재되어 있다. 또한, 상기 제형은 하나 이상의 완충액, 안정화제, 계면 활성제, 습윤제, 윤활제, 에멀젼화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향료, 향미제, 희석제 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외형을 제공하거나 약학 제품 (즉, 약제)의 제조를 돕는 다른 공지된 첨가제 중 하나를 포함할 수 있다.
적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 용매는 일반적으로 포유 동물에게 투여하기에 안전한 것으로 당업자에게 인식된 용매 (GRAS)를 기초로 하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 같은 비독성 수성 용매, 및 물에 용해성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예컨대, PEG 400, PEG 300) 등, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 제형은 완충액, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향미제, 방향제, 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외양을 제공하거나 약학 제품 (즉, 약제)의 제조를 돕는 다른 공지된 첨가제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용된 용량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충액, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 산화방지제; 보존제 (예컨대, 옥타데실다이메틸벤질 염화 암모늄; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레솔); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역 글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신; 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 비롯한 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물; 킬레이팅제, 예컨대 EDTA; 설탕, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대 이온, 예컨대 나트륨; 금속 복합체 (예컨대, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비이온성 계면 활성제, 예컨대 트윈 (TWEEN, 상표명), 플루로닉스 (PLURONICS, 상표명) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다. 또한, 본 발명의 활성 약학 성분 (예컨대, 화학식 I의 화합물)은, 예를 들어 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예컨대 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 내에, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예컨대, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐) 내에, 또는 매크로에멀젼 내에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA]에 개시된다.
본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물)의 서방형 제제가 제조될 수 있다. 서방형 제제의 적합한 예는, 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 성형 물품, 예컨대 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 서방형 매트릭스의 예는, 폴리에스터, 하이드로겔 (예컨대, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐 알콜)), 폴리락타이드 (미국 특허 제 3,773,919 호), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체(문헌[Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983] 참고), 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트 (문헌[Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981] 참고), 분해성 젖산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데폿 (LUPRON DEPOT, 상표명) (젖산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 이루어진 주사가능한 마이크로스피어) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산 (유럽 특허 제 133,988A 호)을 포함한다. 서방형 조성물은 또한, 그 자체로 공지된 방법 (문헌[Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985]; 문헌[Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980]; 미국 특허 제 4,485,045 호 및 제 4,544,545 호; 및 유럽 특허 제 102,324A 호 참조)에 의해 제조될 수 있는 리포좀으로 포획된 화합물을 포함한다. 일반적으로, 이러한 리포좀은 작은 (약 200 내지 800 Å) 단일-라멜라 (unilamelar) 유형이며, 여기서 지질 함량은 약 30 mol% 초과의 콜레스테롤이고, 선택된 부분은 최적 치료법을 위해 조절된다.
상기 제형은 본원에 상술된 투여 경로에 적합한 제형을 포함한다. 상기 제형은 편리하게 단위 투여 형태로 나타내어질 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA]에서 확인될 수 있다. 상기 방법은 활성 성분, 및 하나 이상의 부가 성분을 구성하는 담체를 결합시키는 단계를 포함한다.
일반적으로, 제형은 활성 성분과 액체 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 미분된 고체 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이들 모두를 균일하고 친밀하게 결합시키고, 필요한 경우 생성물을 성형함으로써 제조된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 상기 제형은 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 안정화된 형태 (예컨대, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화제와의 복합체))을 상기한 하나 이상의 부형제의 존재 하에 적합한 용매에 용해시킨다. 본 발명의 화합물을 전형적으로 약학적 투여 형태로 배합하여 약물의 용이한 조절가능한 복용을 제공하고, 환자에게 처방된 섭생을 준수할 수 있다.
하나의 예에서, 화학식 I의 화합물이 주위 온도에서 적절한 pH에서 및 목적하는 정도의 순도에서 생리학적으로 허용가능한 담체, 즉 생약 투여 형태로 사용된 복용량 및 농도에서 수용자에게 비독성인 담체와 혼합하여 배합될 수 있다. 상기 제형의 pH는 특정 용도 및 화합물의 농도에 주로 좌우되나, 바람직하게는 약 3 내지 약 8의 범위이다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물은 pH 5에서 아세테이트 완충액에서 배합된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 멸균성이다. 화합물은, 예컨대 고체 또는 비정질 조성물, 동결 건조된 제형 또는 수성 용액으로서 저장될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태)의 제형은 본 발명의 화합물의 미리 결정된 양을 각각 함유하는 개별 단위, 예컨대 알약, 캡슐, 샤쉐 또는 정제로서 제조될 수 있다.
압축 정제는 임의적으로 결합체, 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합한, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계로 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 분말화된 활성 성분을 비활성 액체 희석제로 습윤화시킨 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 임의적으로 코팅되거나 자국을 낼 수 있고, 임의적으로 활성 성분의 느린 방출 또는 조절된 방출을 제공하도록 조제된다.
정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭서는 경구용으로 제조할 수 있다. 경구용으로 의도된 본 발명의 화합물의 제형 (예컨대, 화학식 I의 화합물)은 약학 조성물의 제조에 대해 당 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 방향제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 제제를 함유하여 맛좋은 제제를 제공할 수 있다. 활성 성분을 함유하는 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 것이 적당하다. 이러한 부형제로는, 예컨대 비활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 과립화 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅되거나 또는 마이크로캡슐화를 비롯한 공지된 기술로 코팅하여 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
적합한 경구 투여 형태의 예는, 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 250 mg, 300 mg 및 500 mg의 본 발명의 화합물과 약 90 내지 30 mg의 무수 락토스, 약 5 내지 40 mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈 (PVP) K30 및 약 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 정제이다. 분말화된 성분을 먼저 함께 혼합한 후, PVP의 용액과 혼합한다. 생성된 조성물을 건조시키고, 과립화시키고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 통상적인 장비를 사용하여 정제 형태로 압축할 수 있다. 에어로졸 제형의 예는, 상기 화합물 (예컨대, 5 내지 400 mg의 본 발명의 화합물)을 적합한 완충액, 예컨대 포스페이트 완충액에 용해시키고, 필요한 경우 긴장제 (예컨대, 염, 예를 들면 염화 나트륨)을 첨가하여 제조할 수 있다. 상기 용액을, 예컨대 0.2 마이크론 필터를 사용해 여과하여 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예컨대 입 및 피부를 치료하는 경우, 상기 제형은 활성 성분(들)을 예컨대 0.075 내지 20 중량%의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 적용되는 것이 바람직하다. 연고로 조제되는 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 이용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 배합될 수도 있다.
필요한 경우, 크림 베이스의 수성 상은 다가 알콜, 즉 하이드록실 기가 2개 이상인 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-다이올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함) 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은 피부 또는 다른 환부를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증강시키는 화합물을 적당하게 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증강제의 예는 다이메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 에멀젼의 오일 상은 공지된 성분으로부터 공지의 방식으로 구성될 수 있다. 이러한 상이 유화제만 포함할 수 있는 경우, 지방, 오일 또는 지방과 오일 둘 다와 하나 이상의 유화제의 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다. 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함되는 것이 바람직하다. 또한, 오일 및 지방을 모두 포함하는 것이 바람직하다. 종합하면, 유화제는 안정화제와 함께 또는 안정화제 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제형의 오일 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈 (등록상표) 60, 스팬 (Span, 등록상표) 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태)의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알긴에이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아 및 분산제 또는 습윤화제, 예컨대 천연 포스파타이드 (예컨대, 레시틴), 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 산물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 산물 (예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 지방산과 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스터와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)을 포함한다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I 또는 I-I의 화합물)의 제형은 멸균 주사용 제제, 예컨대 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구 허용가능한 비히클 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중의 용액이거나, 또는 동결건조 분말로 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 이용될 수 있다. 이 목적을 위해, 임의의 상표의 고정 오일이 이용될 수 있고, 그 예로는 합성 모노글리세라이드 또는 다이글리세라이드를 포함한다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사제의 제조에 이용될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예컨대, 인간에게 경구 투여하기 위한 지속-방출형 제형은 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을, 총 조성물의 약 5 내지 약 95 중량%로 변할 수 있는 적당하고 편리한 양의 담체 물질과 함께 함유할 수 있다. 이 약학 조성물은 투여 시 쉽게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예컨대, 정맥 내 주입을 위한 수용액은, 약 30 mL/hr 속도의 적합한 용량이 주입될 수 있도록 용액 1 mL당 활성 성분 약 3 내지 500 ㎍을 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은, 산화방지제, 완충액, 세균발육정지제, 및 제형을 의도한 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
또한, 눈에 국소 투여하기에 적합한 제형은 적합한 담체, 특히 활성 성분의 수성 용매에 활성 성분이 용해 또는 현탁된 점안제를 포함한다. 이러한 제형에서 활성 성분은 약 0.5 내지 20 중량%, 약 0.5 내지 10 중량%, 예컨대 약 1.5 중량%의 농도로 존재하는 것이 바람직하다.
입에 국소 투여하기에 적합한 제형은, 방향성 베이스, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 성분을 함유하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 비활성 베이스 중에 활성 성분을 함유하는 파스틸; 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 함유하는 구강세정제를 포함한다.
직장 투여용 제형은, 예컨대 코코아 버터 또는 살리실레이트를 함유하는 적합한 베이스와 함께 좌약으로 제공될 수 있다.
폐내 또는 비강 투여에 적합한 제형은, 입자 크기가 예컨대 0.1 내지 500 μm 범위의 입자 크기 (0.5, 1, 30 μm, 35 μm 등과 같은 μm 증분으로 0.1 내지 500 μm 범위의 입자 크기 포함)를 갖고, 이는 폐포낭에 도달하도록 비강을 통한 빠른 흡입 또는 구강을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 오일 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 무수 분말 투여에 적합한 제형은 통상의 방법에 따라 제조할 수 있고, 후술되는 장애를 치료 또는 예방하는데 지금까지 사용된 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
상기 제형은 단위 용량 또는 다회 용량 용기, 예컨대 밀봉 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위해 멸균 액체 담체, 예컨대 물의 첨가만을 필요로 하는 동결건조 상태로 보관될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 전술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조된다. 바람직한 단위 투약 제형은 상기 언급된 활성 성분의 1일 용량 또는 단위 1일 분할 용량이나 이의 적합한 분획을 함유하는 제형이다.
결합 표적이 뇌 내에 위치하는 경우, 본 발명의 특정 실시양태는 혈뇌 (blood-brain) 장벽을 가로질러 화학식 I의 화합물 (또는 이의 실시양태)를 제공한다. 특정 신경변성 질환은 혈뇌 장벽의 투과도를 증가시키는 것과 관련이 있으며, 이로써 화학식 I의 화합물 (또는 이의 실시양태)이 뇌로 용이하게 도입될 수 있다. 혈뇌 장벽이 온전히 남아있는 경우, 이러한 장벽을 가로질러 분자를 이송하기 위한 당분야에 공지된 몇몇 접근법, 예컨대 비제한적으로 물리적 방법, 지질-기반 방법 및 수용체 및 채널-기반 방법이 존재한다.
혈뇌 장벽을 가로질러 화학식 I의 화합물 (또는 이의 실시양태)을 이송하는 물리적 방법은, 비제한적으로 혈뇌 장벽을 완전히 우회하는 것, 또는 혈뇌 장벽에 개구를 생성하는 것을 포함한다.
우회 방법은, 비제한적으로 뇌로의 직접 주사 (예를 들어, 문헌[Papanastassiou et al., Gene Therapy 9: 398-406 (2002)] 참조), 간질 주입/대류-증강 전달 (예를 들어, 문헌[Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 2076-2080 (1994)] 참조), 및 뇌 내에 전달 장치를 이식하는 것 (예를 들어, 문헌[Gill et al., Nature Med. 9: 589-595 (2003)]; 및 글리아델 웨이퍼스(Gliadel Wafers), 상표명, 길드포드 파마슈티칼 (Guildford Pharmaceutical) 참조)을 포함한다. 장벽 내 개구의 생성 방법은 초음파 (예를 들어, 미국 특허 출원 공보 제 2002/0038086 호 참조), 삼투압 (예를 들어, 고장성 만니톨의 투여에 의함(문헌[Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Vols 1 & 2, Plenum Press, N.Y. (1989)]) 참조), 예를 들어 브라디키닌 (bradykinin) 또는 투과화제 A-7에 의한 투과화 (예를 들어, 미국 특허 제 5,112,596 호, 제 5,268,164 호, 제 5,506,206 호 및 제 5,686,416 호 참조)를 포함한다.
혈뇌 장벽을 가로질러 화학식 I의 화합물 (또는 이의 실시양태)을 이송하는 지질-기반 방법은, 비제한적으로 혈뇌 장벽의 혈관 내피 상의 수용체에 결합하는 항체 결합 단편에 커플링된 리포솜에 화학식 I 또는 I-I의 화합물 (또는 이의 실시양태) 캡슐화하는 것 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2002/0025313 호 참조), 및 화학식 I의 화합물 (또는 이의 실시양태)을 저-밀도 지단백질 입자 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2004/0204354 호 참조) 또는 아포지단백질 E (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2004/0131692 호 참조)에 코팅하는 것을 포함한다.
혈뇌 장벽을 가로질러 화학식 I의 화합물 (또는 이의 실시양태)을 이송하는 수용체 및 채널-기반 방법은, 비제한적으로 혈뇌 장벽의 투과성을 증가시키기 위한 글루코코르티코이드 차단제의 사용 (예를 들어, 미국 특허 출원 공보 제 2002/0065259 호, 제 2003/0162695 호 및 제 2005/0124533 호 참조); 칼륨 채널의 활성화 (예를 들어, 미국 특허 출원 공보 번호 2005/0089473 참조); ABC 약물 수송체의 억제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공보 번호 2003/0073713 참조); 트랜스페린에 의한 항체 코팅 및 하나 이상의 트랜스페린 수용체의 활성 조절 (예를 들어, 미국 특허 출원 공보 제 2003/0129186 호 참조), 및 항체의 양이온화 (예를 들어, 미국 특허 제 5,004,697 호 참조)를 포함한다.
뇌내 사용을 위해, CNS의 뇌척수액 저장소 내로의 주입에 의해 연속적으로 상기 화합물이 투여될 수 있지만, 볼루스 (bolus) 주입이 허용될 수 있다. 억제제는 뇌실 내로 투여되거나, 또는 다른 방식으로 CNS 또는 척수액 내로 도입될 수 있다. 유치 카테터 (indwelling catheter) 및 연속 투여 수단, 예컨대 펌프의 사용에 의해 투여가 수행될 수 있거나, 또는 서방성 비히클의 이식, 예를 들어, 뇌내 이식에 의해 투여될 수 있다. 더욱 구체적으로, 억제제가 만성적으로 이식된 삽입관을 통해 주사될 수 있거나, 또는 삼투압 미니펌프의 보조로 만성적으로 주입될 수 있다. 소형 튜빙 (tubing)을 통해 뇌실에 단백질을 전달하는 피하 펌프가 이용가능하다. 고도로 정교한 펌프가 피부를 통해 재충전될 수 있고, 이의 전달 속도는 수술을 시술하지 않으면서 설정될 수 있다. 피하 펌프 기구 또는 완전 이식형 약물 전달 시스템을 통한 연속적인 뇌실내 주입을 수반하는 적절한 투여 프로토콜 및 전달 시스템의 예는 문헌[Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl., 24:271, 1987]; 및 문헌[DeYebenes, et al., Mov. Disord. 2:143, 1987]에 기술된 바와 같이, 알츠하이머 질환 환자 및 파킨슨 질환에 대한 동물 모델에게 도파민, 도파민 효능제, 및 콜린작용성 효능제를 투여하기 위해 사용되는 것들이다.
본 발명에 사용되는 화학식 I의 화합물 (또는 이의 실시양태)은 우수한 의료 행위와 부합되는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 이러한 맥락에서 고려되는 인자는, 치료할 특정 장애, 치료할 특정 포유동물, 개별적 환자의 임상 조건, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정관리, 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 화학식 I의 화합물 (또는 이의 실시양태)은, 반드시 그럴 필요는 없지만, 해당 장애를 예방 또는 치료하는데 현재 사용되는 하나 이상의 제제와 임의적으로 배합된다. 이러한 다른 제제의 효과량은 제형 중의 본 발명의 화합물의 양, 장애 또는 치료의 유형 및 상기 논의된 다른 인자에 의존한다.
일반적으로, 본원에 기술된 바와 같은 투여 경로 및 동일한 투여량을 사용하거나, 본원에 기술된 투여량의 약 1 내지 99%로 사용되거나, 또는 실험적으로/임상적으로 적합하다고 결정된 임의의 경로로 임의의 투여량으로 사용된다.
질환의 예방 또는 치료를 위해, 화학식 I 또는 I-I의 화합물 (또는 이의 실시양태)의 적절한 투여량 (단독으로 또는 다른 제제와 조합으로 사용되는 경우)은 치료할 질환의 유형, 상기 화합물의 특성, 질환의 중증도 및 경과, 상기 화합물이 예방 목적인지 또는 치료 목적인지, 이전 치료법, 환자의 임상 이력 및 화합물에 대한 반응, 및 의사의 판단에 의존할 것이다. 상기 화합물은 적합하게는 한번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 투여된다. 질환의 유형 및 중증도에 따라, 예를 들어 하나 이상의 개별적인 투여에 의해 또는 연속 주입에 의해, 약 1 μg/kg 내지 15 mg/kg (예컨대, 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg)의 화합물이 환자에게 투여될 초기 투여량 후보일 수 있다. 하나의 전형적인 일일 투여량은 상기 언급된 인자에 따라 약 1 μg kg 내지 100 mg/kg 이상 범위일 수 있다. 며칠 이상에 걸쳐 반복되는 투여의 경우, 조건에 따라, 치료는 일반적으로 질환 증상의 목적하는 억제가 나타날 때까지 유지될 것이다. 화학식 I의 화합물 (또는 이의 실시양태)의 하나의 예시적 투여량은 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 범위일 것이다. 따라서, 약 0.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 4.0 mg/kg 또는 10 mg/kg(또는 이들의 임의의 조합) 중 하나 이상의 투여량이 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 투여량은 간헐적으로, 예컨대 매주 또는 매 3주마다(예를 들면, 환자가 약 2 내지 20회, 또는 예컨대 약 6회 투여량의 항체를 받도록) 투여될 수 있다. 초기에 더 높은 투여량 및 이어서 하나 이상의 더 낮은 투여량이 투여될 수 있다. 예시적인 투여 섭생은, 약 4 mg/kg의 초기 투여량을 투여하고, 이어서 약 2 mg/kg의 상기 화합물의 투여량을 매주 유지하는 것을 포함한다. 그러나, 다른 투여 섭생이 유용할 수도 있다. 이러한 치료법의 진행은 통상적인 기술 및 분석에 의해 용이하게 모니터링된다.
다른 전형적인 일일 투여량은, 상기 언급된 인자에 따라, 예를 들어 약 1 g/kg 내지 100 mg/kg 이상 까지 (예컨대, 약 1 μg kg 내지 1 mg/kg, 약 1 μg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg kg 내지 10 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 50 mg/kg 내지 약 150 mg/mg, 약 100 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 400 mg/kg 및 약 200 mg/kg 내지 약 400 mg/kg)의 범위일 수 있다. 의사는 전형적으로, 치료할 질환 또는 증상의 하나 이상의 징후의 개선 또는 최선으로는 제거를 제공하는 투여량에 도달할 때까지 화합물을 투여할 것이다. 이러한 치료법의 진행은 통상적인 분석에 의해 용이하게 모니터링된다. 본원에서 제공되는 하나 이상의 제제는, 함께 또는 상이한 시점에 (예컨대, 하나의 제제가 제 2 제제의 투여 이후에게 투여됨) 투여될 수 있다. 하나 이상의 제제는 상이한 기술 (예컨대, 하나의 제제는 경구 투여하고, 제 2 제제는 근육 내 주입 또는 비강 내 투여를 통해 투여할 수 있음)을 사용하여 개체에게 투여될 수 있다. 하나 이상의 제제는, 개제 내에서 하나 이상의 제제가 동시에 약리학적 효과를 갖도록 투여될 수 있다. 다르게는, 하나 이상의 제제는, 제 1 투여되는 제제의 약리학적 활성이 하나 이상의 제 2 투여되는 제제 (예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 제 2 투여되는 제제)의 투여 이전에 만료되도록 투여될 수 있다.
E. 조치 및 치료 방법
또다른 양태에서, 본 발명은, 시험관 내 또는 생체 내 환경에 존재하는 DLK를 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태와 접촉시킴으로써 시험관 내에서 (예컨대, 신경 그래프팅 또는 신경 이식) 또는 생체 내 환경에서 (예컨대, 환자에서) 이중 류신 지퍼 키나아제 (DLK)를 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 방법에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태를 사용하여 DLK 신호전달 또는 발현을 억제하면, 하류에서 JNK 인산화 (예컨대, JNK2 및/또는 JNK3 인산화), JNK 활성 (예컨대, JNK2 및/또는 JNK3 활성) 및/또는 JNK 발현 (예컨대, JNK2 및/또는 JNK3 발현)이 감소된다. 따라서, 본 발명의 방법에 따라 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태를 투여하면, DLK 신호전달 다단계의 하류에서 키나아제 표적의 활성이 감소될 수 있으며, 예컨대, (i) JNK 인산화, JNK 활성 및/또는 JNK 발현이 감소되고/되거나, (ii) cJun 인산화, cJun 활성 및/또는 cJun 발현이 감소되고/되거나, (iii) p38 인산화, p38 활성 및/또는 p38 발현이 감소될 수 있다.
본 발명의 화합물은 뉴론 또는 축삭 변성을 억제하는 방법에 사용될 수 있다. 따라서, 이러한 억제제는, 예를 들어, (i) 신경계 장애 (예컨대, 신경변성 질환), (ii) 신경계 이외에서 주요 영향을 나타내는 질환, 증상 또는 치료법에 부차적인 신경계 증상, (iii) 물리적, 기계적, 또는 화학적 외상에 의해 유발된 신경계 손상, (iv) 통증, (v) 눈과 관련된 신경변성, (vi) 기억 상실 및 (vii) 정신 장애의 치료법에 유용하다. 이러한 질환, 증상 및 손상의 몇몇 비제한적인 예는 하기 제시된다.
본 발명에 따라 예방되거나 치료될 수 있는 신경변성 질환 및 증상의 예는 근위축 측삭 경화증 (ALS), 삼차 신경통, 혀인두 신경통, 안면 신경 마비, 중증 근무력증, 근육 이영양증, 진행성 근위축증, 원발성 측삭 경화증 (PLS), 거짓 연수 마비, 진행성 연수 마비, 척수 근위축증, 진행성 연수 마비, 유전성 근위축증, 무척추동물 추간판 증후군 (예컨대, 헤르니아, 파열 및 탈출 추간판 증후군), 경추증, 얼기 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 포르피린증, 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 파킨슨-플러스 질환 (예컨대, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비 및 피질기저 변성), 레비소체 치매, 전측두엽 치매, 탈수 질환 (예컨대, 길랭-바레 증후군 및 다발성 경화증), 샤르코-마리-투스병 (CMT; 유전성 운동 및 감각 신경병증 (HMSN), 유전성 감각운동 신경병증 (HSMN) 및 비골근 위축증으로도 공지됨), 프리온 질환 (예컨대, 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커 증후군 (GSS), 치명적 가족성 불면증 (FFI) 및 소 해면 양뇌증 (BSE, 통상적으로 광우병으로 공지됨)), 픽병, 간질 및 AIDS 치매 복합증 (HIV 치매, HIV 뇌병증 및 HlV-관련된 치매로도 공지됨)을 포함한다.
본 발명의 방법은 또한, 눈과 관련된 신경변성 및 관련 질환 및 증상, 예컨대 녹내장, 격자 이영양증, 망막 색소변성, 연령-관련 황반 변성 (AMD), 습성 또는 건성 AMD와 관련된 광수용체 변성, 다른 망막 변성, 시신경 드루젠, 시각 신경병증 및 시신경염의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 본 발명에 따라 예방 또는 치료될 수 있는 상이한 유형의 녹내장의 비제한적인 예는 원발성 녹내장 (원발성 개방각 녹내장, 만성 개방각 녹내장, 만성 단순 녹내장 및 단순 녹내장으로도 공지됨), 저-안압 녹내장, 원발성 폐쇄각 녹내장 (원발성 폐쇄각 녹내장, 협전방각 녹내장, 동공 차단 녹내장 및 급성 울혈성 녹내장으로도 공지됨), 급성 폐쇄각 녹내장, 만성 폐쇄각 녹내장, 간헐성 폐쇄각 녹내장, 만성 개방각 폐쇄 녹내장, 색소성 녹내장, 박리 (exfoliation) 녹내장 (의사-박리 (pseudoexfoliative) 녹내장 또는 피막 녹내장 (glaucoma capsulare)으로도 공지됨), 진행성 녹내장 (예컨대, 원발성 선천성 녹내장 및 영아 녹내장), 2급 녹내장 (예컨대, 염증성 녹내장 (예컨대, 포도막염 및 푹스 이색성 홍채섬모체염)), 수정체성 녹내장 (예컨대, 성숙 백내장을 동반한 폐쇄각 녹내장, 수정체 피막 파열 이후의 수정체과민성 녹내장, 수정체독성 섬유주 차단 및 수정체 불완전탈구로 인한 수정체용해 녹내장), 안구 내 출혈 이후의 녹내장 (예컨대, 적혈구 파괴성 녹내장으로도 공지된 용혈 녹내장 및 전방출혈), 외상 녹내장 (예컨대, 전방각 후퇴 녹내장, 전방각 상의 외상성 후퇴, 외과수술 후 녹내장, 무수정체 동공 차단 및 섬모체 차단 녹내장), 신생혈관 녹내장, 약물 유발된 녹내장 (예컨대, 코르티코스테로이드 유발된 녹내장 및 알파-키모트립신 녹내장), 독성 녹내장 및 안구 내 종양과 관련된 녹내장, 망막 박리, 눈의 심한 화학적 화상 및 홍채 위축을 포함한다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 통증의 유형의 예는 다음 증상과 관련된 것들을 포함한다: 만성 통증, 섬유근통, 척추 통증, 손목 터널 증후군, 암으로 인한 통증, 관절염, 좌골 신경통, 두통, 수술로 인한 통증, 근육 연축, 등 통증, 내장 통증, 손상으로 인한 통증, 치통, 신경통, 예컨대 신경성 또는 신경병성 통증, 신경 염증 또는 손상, 대상포진, 헤르니아 디스크, 인대 파열 및 당뇨병.
신경계 이외에서 주요 영향을 미치는 특정 질환 및 증상은 신경계 손상을 유발할 수 있으며, 이는 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 이러한 증상의 예는, 예를 들어 당뇨병, 암, AIDS, 간염, 신장 기능장애, 콜로라도 진드기 열, 디프테리아, HIV 감염, 나병, 라임병, 결절성 다발동맥염, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 쇠그렌 증후군, 매독, 전신 홍반 루푸스 및 아밀로이드증에 의해 유발된 말초 신경병증 및 신경통을 포함한다.
또한, 본 발명의 방법은, 독성 화합물, 예를 들면 중금속 (예컨대, 납, 비소 및 수은) 및 공업 용제뿐만 아니라 약물, 예를 들면 화학치료제 (예컨대, 빈크리스틴 및 시스플라틴), 댑손, HIV 약 (예컨대, 지도부딘, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 리토나비르 및 암프레나비르), 콜레스테롤 강하 약물 (예컨대, 로바스타틴, 인다파미드 및 겜피브로질), 심장 또는 혈압 약 (예컨대, 아미오다론, 하이드랄라진, 퍼헥실린) 및 메트로니다졸에 대한 노출해 유발되는 신경 손상, 예컨대 말초 신경병증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 또한, 물리적, 기계적, 또는 화학적 외상에 의해 유발된 신경계 손상을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 상기 방법은, 물리적 손상 (예컨대, 화상, 부상, 수술 및 사고와 관련됨), 허혈, 저온에 대한 장기 노출 (예컨대, 동상)에 의해 유발된 말초 신경 손상뿐만 아니라, 예컨대, 뇌졸중 또는 두개내 출혈 (예컨대, 뇌출혈)로 인한 중추 신경계 손상의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 기억 상실, 예를 들어 연령-관련 기억 상실의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 상실에 의해 영향을 받을 수 있고 또한 본 발명에 따라 치료될 수 있는 기억의 유형은 일화 기억, 의미 기억, 단기 기억 및 장기 기억을 포함한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는, 기억 상실과 관련된 질환 및 증상의 예는 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 화학요법 스트레스, 뇌졸중 및 외상성 뇌손상 (예컨대, 뇌진탕)을 포함한다.
본 발명의 방법은 또한 정신 장애, 예를 들어, 정신분열증, 망상 장애, 분영정동 장애, 정신분열, 공유 정신증적 장애, 정신병, 편집성 인격 장애, 분열성 인격 장애, 경계성 인격 장애, 반사회적 인격 장애, 자기애 인격 장애, 강박 장애, 섬망, 치매, 기분 장애, 양극성 장애, 우울증, 스트레스 장애, 공황 장애, 광장공포증, 사회공포증, 외상-후 스트레스 장애, 불안 장애 및 충동 조절 장애 (예컨대, 절도벽, 병적 도박, 방화벽 및 발모벽)의 치료에 사용될 수 있다.
전술된 생체 내 방법에 더하여, 본 발명의 방법은 생체 외에서 신경을 치료하는데 사용될 수 있으며, 이는 신경 그래프팅 또는 신경 이식의 맥락에서 유용할 수 있다. 따라서, 본원에 기술된 억제제는 시험관 내에서 신경 세포를 배양하는데 사용하기 위한 배양 배지의 성분으로서 유용할 수 있다.
따라서, 또다른 양태에서, 본 발명은 중추 신경계 (CNS) 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태를 CNS 뉴론에 투여하는 것을 포함한다.
중추 신경계 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 방지하는 방법의 하나의 실시양태에서, CNS 뉴론에 투여하는 것은 시험관 내에서 수행된다.
중추 신경계 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 방지하는 방법의 또다른 실시양태에서, 상기 방법은 상기 제제의 투여 후 CNS 뉴론을 인간 환자에 그래프팅 또는 이식하는 것을 추가로 포함한다.
중추 신경계 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 방지하는 방법의 또다른 실시양태에서, CNS 뉴론은 인간 환자 내에 존재한다.
중추 신경계 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 방지하는 방법의 또다른 실시양태에서, CNS 뉴론에 투여하는 것은, 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중의 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태를 투여하는 것을 포함한다.
중추 신경계 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 방지하는 방법의 또다른 실시양태에서, CNS 뉴론에 투여하는 것은, 비경구, 피하, 정맥 내, 복강 내, 뇌 내, 병변 내, 근육 내, 안구 내, 동맥 내, 간질 주입 및 이식된 전달 장치로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 경로에 의해 수행된다.
중추 신경계 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 방지하는 방법의 또다른 실시양태에서, 상기 방법은 추가로 하나 이상의 추가적 약제를 투여하는 것을 포함한다.
상기 억제제들은 서로, 또는 관련 질환 또는 증상의 치료에 유용한 것으로 공지된 다른 제제와 함께 임의적으로 조합될 수 있다. 따라서, ALS의 치료시, 예를 들어, 억제제는 릴루졸 (릴루테크 (Rilutek)), 미노사이클린, 인슐린-유사 성장 인자 1 (IGF-1) 및/또는 메틸코발라민과 조합되어 투여될 수 있다. 다른 예로서, 파킨슨병의 치료시, 상기 억제제는 L-도파, 도파민 작용제 (예컨대, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 프라미펙솔, 로피니롤, 카버골린, 아포모르핀 및 리슈라이드), 도파 데카르복실라제 억제제 (예컨대, 레보도파, 벤서라자이드 및 카비도파) 및/또는 MAO-B 억제제 (예컨대, 셀레길린 및 라사길린)과 함께 투여될 수 있다. 추가의 예로서, 알츠하이머병의 치료시, 상기 억제제는 아세틸콜린에스터라제 억제제 (예컨대, 도네페질, 갈란트아민 및 리바스티그민) 및/또는 NMDA 수용체 길항제 (예컨대, 메만틴)와 함께 투여될 수 있다. 조합 치료법은, 당업자가 적합하다고 판단하는 바와 같이, 동일하거나 상이한 경로에 의한 병행 또는 순차 투여를 포함할 수 있다. 본 발명은 또한, 본원에 기술된 바와 같은 조합을 포함하는 약학 조성물 및 키트를 포함한다.
전술된 조합에 더하여, 본 발명에 포함되는 다른 조합은 상이한 신경 영역들의 변성에 대한 억제제들의 조합이다. 따라서, 본 발명은, (i) 뉴론 세포체의 변성을 억제하고, (ii) 축삭 변성을 억제하는 제제들의 조합을 포함한다. 예를 들어, GSK 및 전사 억제제는 뉴론 세포체의 변성을 방지하는 것으로 밝혀졌으며, EGFR 및 p38 MAPK 억제제는 축삭 변성을 방지하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 GSK 및 EGFR(및/또는 p38 MAPK) 억제제들의 조합, 전사 억제제 및 EGF(및/또는 p38 MAPK)의 조합, 및 이중 류신 지퍼-함유 키나아제(DLK), 글리코겐 신타아제 키나아제 3β(GSK3), p38 MAPK, EGFF, 포스포이노시타이드 3-키나아제(PI3K), 사이클린-의존성 키나아제 5(cdk5), 아데닐일 사이클라제, c-Jun N-말단 키나아제(JNK), BCL2-관련 X 단백질(Bax), In 채널, 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나아제 키나아제(CaMKK), G-단백질, G-단백질 커플링된 수용체, 전사 인자 4(TCF4) 및 β-카테닌의 억제제들의 추가의 조합을 포함한다. 이러한 조합에 사용되는 억제제는 본원에 기술된 임의의 억제제 또는 국제 특허 출원 공보 제 WO 2011/050192 호에 기술된 바와 같은 표적의 다른 억제제일 수 있으며, 상기 출원을 본원에 참고로 인용한다.
조합 치료법은 "상승효과 (synergy)"를 제공하고, "상승효과"를 입증할 수 있다 (즉, 함께 사용되는 활성 성분들이 화합물들을 개별적으로 사용함으로써 유발된 효과들의 합보다 큼). 활성 성분들이 (1) 동시-배합되고 투여되거나 조합된 단위 투여 제형으로 동시에 전달되거나, (2) 대체로서, 또는 별도의 제형으로서 동시에 전달되거나, (3) 몇몇 다른 섭생에 의해 전달되는 경우, 상승효과가 수득될 수 있다. 대체 치료법으로 전달되는 경우, 상승효과는, 예를 들어 별도의 시린지의 상이한 주사로, 별도의 알약 또는 캡슐로 또는 별도의 주입으로 순차적으로 투여 또는 전달되는 경우에 수득된다. 일반적으로, 대체 치료법 동안에는 각각의 활성 성분들의 효과적인 투여량이 연속적으로, 즉, 순차적으로 투여되고, 조합 치료법에서는 2종 이상의 활성 성분의 효과적인 투여량이 함께 투여된다.
F. 실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더욱 충분히 이해될 것이다. 그러나, 이러한 실시예가 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 이러한 실시예는 본 발명의 범주를 제한하기 위한 것이 아니라, 당업자가 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 제조하고 사용하는 지침을 제공하기 위한 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 실시양태가 기술되었지만, 당업자는 본 발명의 진의 및 범주로부터 벗어나지 않고 다양한 변화 및 변형을 생각해 낼 것이다.
실시예에 기술된 화학 반응은, 본 발명의 다른 수많은 화합물을 제조하는데 용이하게 변경될 수 있으며, 본 발명의 화합물의 대안적 제조 방법도 본 발명의 범주 이내인 것으로 생각된다. 예를 들어, 예시되지 않은 본 발명에 따른 화합물의 합성은, 당업자에게 자명한 변형에 의해, 예를 들면 간섭 기를 적절히 보호함으로써, 기술된 것 이외에 당분야에 공지된 다른 적합한 시약을 사용함으로써, 및/또는 반응 조건의 관행적 변형에 의해, 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나 당분야에 공지된 다른 반응이 본 발명의 다른 화합물의 제조에 대한 적용성을 갖는 것으로 인식될 수 있다. 따라서, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되는 것이지 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
후술되는 실시예에서, 달리 언급되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨로 개시된다. 시판되는 시약은 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니 (Aldrich Chemical Company), 란캐스터 (Lancaster), TCI 또는 메이브리지 (Maybridge)로부터 구입하였으며, 달리 언급되지 않는 한, 추가의 정제 없이 사용하였다. 하기 제시되는 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압 하에 또는 건조 튜브를 사용하여 (달리 언급되지 않는 한) 무수 용매 중에서 수행되었으며, 반응 플라스크는 전형적으로, 시린지를 통한 기질 및 반응물의 도입을 위한 고무 격막을 구비하였다. 유리 용기는 오븐 건조 및/또는 열 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피는, 실리카 겔 칼럼을 갖는 바이오태지 (Biotage) 시스템 (제조사: 다이액스 코포레이션 (Dyax Corporation)) 상에서 또는 실리카 셉 팩 (SEP PAK, 등록상표) 카트리지 (워터스 (Waters)) 상에서 수행하거나; 다르게는, 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔 칼럼을 갖는 ISCO 크로마토그래피 시스템(제조사: 텔레다인 (Teledyne) ISCO) 상에서 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 버라이언 (Varian) 장비 상에서 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼은, 중수소-치환된 CDCl3, d6-DMSO, CH3OD 또는 d6-아세톤 용액 중에서, 기준 표준물 (0 ppm)로서 테트라메틸실란 (TMS)을 사용하여 수득하였다 (ppm으로 보고됨). 피크 다양성이 보고되는 경우, 하기 약어가 사용된다: s (단일항), d (이중항), t (삼중항), q (사중항), m (다중항), br (넓음), dd (이중항의 이중항), dt (삼중항의 이중항). 커플링 상수는, 제시되는 경우, 헤르츠 (Hz)로 보고된다.
가능한 경우, 반응 혼합물 중에 형성된 생성물은 LC/MS로 모니터링하였다. 고압 액체 크로마토그래피-질량 분석법 (LCMS) 시험은, 6140 사중극 질량 분광계에 커플링된 애질런트 (Agilent) 1200 시리즈 상에서 수펠코 애션티스 익스프레스 (Supelco Ascentis Express) C18 칼럼을 사용하고, 1.4분 이내에 5% 내지 95%의 아세토나이트릴/물의 선형 구배(각각의 이동 상 중에 0.1% 트라이플루오로아세트산)를 사용하고, 95%에서 0.3분 동안 유지하거나; PE 사이엑스 (Sciex) API 150 EX 상에서 페노메넥스 (Phenomenex) DNYC 일체식 C18 칼럼을 사용하고, 5분 이내에 5% 내지 95%의 아세토나이트릴/물의 선형 구배 (각각의 이동 상 중에 0.1% 트라이플루오로아세트산)를 사용하고, 95%에서 1분 동안 유지하여, 체류 시간 (RT) 및 관련된 질량 이온을 결정하였다.
시약, 반응 조건 또는 사용된 장비를 기술하는데 사용된 모든 약어는 Journal of Organic Chemistry (미국 화학 학회 저널)에서 매년 출간하는 문헌["List of standard abbreviations and acronyms"]에 개시된 정의와 일치한다. 본 발명의 개별적인 화합물의 화학적 명칭은 구조 명명 특성 켐바이오드로우 (ChemBioDraw) 버전 11.0을 사용하거나, 아셀리스 파이프라인 파일롯 (Accelrys' Pipeline Pilot) IUPAC 화합물 명명 프로그램으로부터 수득된다.
실시예 1. 중간체의 제조
3-(사이클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112015079203900-pct00047
단계 1: 5-브로모-3-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-아민
다이클로로메탄 (150 mL) 중의 2-아미노-5-브로모피리딘-3-올 (25 g, 132.9 mmol)의 교반된 용액에 (브로모메틸)사이클로프로판 (35.88 g, 265.8 mmol), 부분표본 (분취량) (7.5 g) 및 40% 수성 수산화 나트륨 (150 mL)을 실온에서 가하고, 이어서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄 (2 x 500 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 진공 중에서 농축 건조시키고, 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트), 5-브로모-3-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-아민을 회백색 고체로서 수득하였다 (15 g, 47%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4 - 3.8 (m, 2H), 1.35 - 1.1 (m, 1H), 0.65 - 0.55 (m, 2H), 0.2 - 0.4 (m, 2H).
Figure 112015079203900-pct00048
단계 2: 3-(사이클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민
1,4-다이옥산 (120 mL) 중의 5-브로모-3-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-아민 (10 g, 41.32 mmol)의 교반된 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (11.54 g, 45.45 mmol), 및 칼륨 아세테이트 (8.09 g, 82.64 mmol)를 가했다. 이 혼합물에 아르곤 기체를 15분 동안 퍼지하고, 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐 (756 mg, 0.82 mmol) 및 트라이사이클로헥실포스핀 (579 mg, 0.206 mmol)을 가했다. 이 혼합물에 아르곤 기체를 15분 동안 퍼지하고, 이 반응 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 농축 건조시키고, 조 물질을 결정화시켰다 (1:3, 에탄올:물). 생성 고체를 여과하고, 헥산으로 마쇄하고, 여과하고, 건조하여, 3-(사이클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민을 연황색 고체로서 수득하였다 (6.5 g, 54%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 6 (s, 2H), 3.9 - 3.7 (m, 2H), 1.4 - 1.2 (m, 13H), 0.6 - 0.5 (m, 2H), 0.4 - 0.3 (m, 2H).
3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112015079203900-pct00049
단계 1: 5-브로모-3-에톡시피리딘-2-아민
다이클로로메탄 (150 mL) 중의 2-아미노-5-브로모피리딘-3-올 (25 g, 132.9 mmol)의 교반된 용액에 요오도에탄 (41.43 g, 265 mmol), 분취량 (7.5 g) 및 40% 수성 수산화 나트륨 (150 mL)을 실온에서 가하고, 이어서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다 (2 x 300 mL). 합친 유기 층을 진공 중에서 농축 건조시키고, 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트), 5-브로모-3-에톡시피리딘-2-아민을 회백색 고체로서 수득하였다 (17 g, 59%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.2 - 3.8 (m, 2H), 1.20 - 1.40 (m, 1H), 0.65 - 0.55 (m, 2H).
Figure 112015079203900-pct00050
단계 2: 3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민
1,4-다이옥산 (120 mL) 중의 5-브로모-3-에톡시피리딘-2-아민 (12 g, 55.29 mmol)의 교반된 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (15.44 g, 60.08 mmol), 및 칼륨 아세테이트 (10.83 g, 110.58 mmol)를 가했다. 이 혼합물에 아르곤 기체를 15분 동안 퍼지하고, 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐 (1.0 g, 1.1 mmol) 및 트라이사이클로헥실포스핀 (775 mg, 2.76 mmol)을 가했다. 이 혼합물에 아르곤 기체를 15분 동안 퍼지하고, 이 반응 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 농축 건조시키고, 조 물질을 결정화시켰다 (1:3, 에탄올:물). 생성 고체를 여과하고, 헥산으로 마쇄하고, 여과하고, 건조하여, 3-(사이클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민을 회백색 고체로서 수득하였다 (7.5 g, 51%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.1 - 3.9 (m, 2H), 1.4 - 1.2 (m, 15H).
3-이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112015079203900-pct00051
단계 1: 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘-2-아민
다이클로로메탄 (150 mL) 중의 2-아미노-5-브로모피리딘-3-올 (25 g, 132.9 mmol)의 교반된 용액에 2-요오도-프로판 (45.15 g, 265.8 mmol), 분취량(7.5 g) 및 40% 수성 수산화 나트륨 (500 mL)을 실온에서 가하고, 이어서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다 (2 x 250 mL). 합친 유기 층을 진공 중에서 농축 건조시키고, 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트), 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘-2-아민을 연황색 고체로서 수득하였다 (15 g, 49%): 1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ 7.7 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.80 - 4.60 (s, 2H), 4.58 - 4.4 (m, 1H), 1.35 (s, 1H).
Figure 112015079203900-pct00052
단계 2: 3-이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민
1,4-다이옥산 (120 mL) 중의 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘-2-아민 (10 g, 43.29 mmol)의 교반된 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (12.09 g, 47.61mmol), 및 칼륨 아세테이트 (8.48 g, 86.58 mmol)를 가했다. 이 혼합물에 아르곤 기체를 15분 동안 퍼지하고, 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐 (792mg, 0.865mmol) 및 트라이사이클로헥실포스핀 (605 mg, 2.16 mmol)을 가했다. 이 혼합물에 아르곤 기체를 15분 동안 퍼지하고, 이 반응 혼합물을 밀봉하고, 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 농축 건조시키고, 조 물질을 결정화시켰다 (1:3, 에탄올:물). 생성 고체를 여과하고, 헥산으로 마쇄하고, 여과하고, 건조하여, 3-이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민을 연황색 고체로서 수득하였다 (6 g, 50%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.0 (s, 2H), 4.6 - 4.4 (m, 1H), 1.4 - 1.2 (m, 18H).
3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조
Figure 112015079203900-pct00053
단계 1: 5-브로모-3-요오도-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
테트라하이드로푸란 (800 mL) 중의 수소화 나트륨 (14.4 g, 0.36 mol)의 교반된 용액에 5-브로모-3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (60 g, 0.186 mol)을 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 4-톨루엔설폰일 클로라이드를 0℃에서 가하고, 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 고체를 여과하고, 물 및 아세톤으로 세척하고, 건조하여, 5-브로모-3-요오도-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 연황색 고체로서 수득하였다. (79 g, 88.8%)을 수득하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.642-8.647 (d, J = 2Hz, 1H), 8.375 (s, 1H), 8.158 (s, 1H), 8.119-8.124 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.559-7.579 (d, J = 8Hz, 2H), 2.654 (s, 3H).
Figure 112015079203900-pct00054
단계 2: 5-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데하이드
테트라하이드로푸란 (600 mL) 중의 5-브로모-3-요오도-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (3) (45 g, 0.094 mol)의 교반된 용액에 이소프로필마그네슘 브로마이드 (103.75 mL, 0.103 mol)를 0℃에서 적가하고, 이 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 여기에 N,N-다이메틸폼아마이드를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x1000 mL). 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 석유 에터 중의 9% 내지 50% 에틸 아세테이트), 5-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데하이드를 백색 고체로서 수득하였다 (48 g, 67.1%): 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d): δ 10.010 (s, 1H), 8.665 (s, 1H), 8.518 (s, 1H), 8.379 (s, 1H), 8.114-8.135 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.330-7.351 (d, J = 8.4Hz, 2H), 2.170 (s, 3H).
Figure 112015079203900-pct00055
단계 3: (5-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄올
메탄올 (600 mL) 중의 5-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데하이드 (45 g, 0.12 mol)의 용액에 수소화붕소 나트륨을 0℃에서 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 1000 mL). 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켜, (5-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄올을 백색 고체로서 수득하였다. (45 g, 99.5%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d): δ 8.443-8.449 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.096 (s, 1H), 8.018-8.040 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.687 (s, 1H), 7.258-7.282 (d, J = 8.8Hz, 2H), 4.776-4.789 (d, J = 5.2Hz, 2H), 2.373 (s, 3H).
Figure 112015079203900-pct00056
단계 4: 5-브로모-3-(클로로메틸)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
다이클로로메탄 (500 mL) 중의 (5-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄올 (45 g, 0.12 mol)의 용액에, 티오닐 클로라이드 (28.1 g, 0.24 mol) 0℃에서 가하고, 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 수성 탄산 나트륨으로 pH를 8로 조절하였다. 생성 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다 (3 x 800 mL). 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켜, 5-브로모-3-(클로로메틸)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 백색 고체로서 수득하였다 (47 g, 100%): 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d), δ 8.471-8.477 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.101 (s, 1H), 8.044-8.065 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.765 (s, 1H), 7.283-7.303 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.680 (s, 2 H), 2.383 (s, 3H).
Figure 112015079203900-pct00057
단계 5: 5-브로모-3-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
다이메틸 설폭사이드 (400 mL) 중의 5-브로모-3-(클로로메틸)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (47 g, 0.12 mol)의 용액에 수소화붕소 나트륨 (8.97 g, 0.24 mol)를 가하고, 이 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 800 mL). 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 결과적인 조 생성물을 에틸 아세테이트로 세척하여, 5-브로모-3-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (35 g, 81.4%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d), δ 8.424-8.429 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.995-8.016 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.889 (s, 1H), 7.477 (s, 1H), 7.248-7.260 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 2.366 (s, 3H), 2.217 (s, 3H).
Figure 112015079203900-pct00058
단계 6: 5-브로모-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
메탄올 (200 mL) 중의 5-브로모-3-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (35 g, 96.2 mmol)의 용액에 6N 수산화 나트륨 용액 (200 mL)을 가하고 이 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 메탄올을 제거하고, 시트르산으로 pH를 7로 조절하였다. 생성 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여, 5-브로모-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 고체로서 수득하였다 (20 g, 98.5%): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 11.462 (s, 1H), 8.134 (s, 1H), 8.045 (s, 1 H), 7.210 (s, 1H), 2.135 (s, 3H).
Figure 112015079203900-pct00059
단계 7: 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
N,N-다이메틸폼아마이드 (200 mL) 중의 5-브로모-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (20 g, 94.8 mmol)의 용액에 칼륨 아세테이트 (27.9 g, 284.4 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (28.8 g, 113.74 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기시키고, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (6.65g, 9.48 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 한번 더 질소로 5분 동안 탈기시켰다. 이 반응 혼합물을 80 내지 90℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 200 mL). 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 석유 에터 중의 9% 내지 50% 에틸 아세테이트), 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 백색 고체로서 수득하였다 (10.5 g, 43%): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 11.360 (s, 1H), 8.371-8.375 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.097-8.100 (s, J= 1.2 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.296 (s, 3 H), 1.245 (s, 12H).
3-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조
Figure 112015079203900-pct00060
단계 1: 1-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄온
다이클로로메탄 (2000 mL) 중의 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(30 g, 0.15 mol) 및 알루미늄 클로라이드 (100 g, 0.75 mol)의 용액에 질소 대기 하에 0℃에서 1시간에 걸쳐 아세틸 클로라이드 (102 mL, 1.44 mol)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새도록 교반하였다. 여기에 메탄올 (150 mL) 0℃에서 적가하고, 생성 혼합물을 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성된 조 물질을 빙수에 용해시키고, 포화된 중탄산 나트륨으로 pH 4 내지 5로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 3000 mL). 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켜, 조질 1-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄온을 황색 고체로서 수득하고 (330 g, 10개 배취 반복 후 93%), 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 12.675 (s, 1H), 8.537-8.543 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.506 (s, 1H), 8.371-8.377 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.445 (s, 3H).
Figure 112015079203900-pct00061
단계 2: 1-(5-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄온
테트라하이드로푸란 (1400 mL) 중의 1-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄온 (50 g, 0.21 mol)의 용액에 수소화 나트륨 (8.8 g, 0.22 mol, 60 %)을 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 (300 mL) 중의 4-메틸벤젠-1-설폰일 클로라이드 (48.3 g, 0.25 mol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x1000 mL). 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켜, 조질 1-(5-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄온을 황색 고체로서 수득하고 (75 g, 수율: 90 %), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.884 (s, 1H), 8.532-8.573 (m, 2H), 8.054-8.075 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.442-7.463 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.578 (s, 3H), 2.347 (s, 3H).
Figure 112015079203900-pct00062
단계 3: 2-(5-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
테트라하이드로푸란 (1700 mL) 중의 1-(5-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄온 (50 g, 0.13 mol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (213 mL, 0.64 mol, 에터 중의 3M)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 생성 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 1000 mL). 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 석유 에터 중의 5% 내지 17% 에틸 아세테이트), 2-(5-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)프로판-2-올을 황색 고체로서 수득하였다 (36 g, 69 %). 이 황색 고체를 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112015079203900-pct00063
단계 4: 5-브로모-3-이소프로필-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
건조 다이클로로메탄 (1000 mL) 중의 2-(5-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)프로판-2-올 (50 g, 0.122 mol)의 용액에 트라이에틸실란 (42.6 g, 0.366 mol) 및 트라이플루오로아세트산 (71 g, 0.623 mol)을 0℃에서 적가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 빙수에 붓고, 포화된 중탄산 나트륨으로 pH 4 내지 5로 염기성화시키고, 다이클로로메탄으로 추출하였다 (3 x 1000 mL). 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100- 200 매쉬, 석유 에터 중의 3% 내지 10% 에틸 아세테이트), 5-브로모-3-이소프로필-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (33.3 g, 69 %)을 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d), δ 8.409-8.415 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.010-8.041 (m, 2H), 7.945-7.950 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.454-7.456 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.257-7.280 (m, 2H), 2.994-3.031 (m, 1H), 2.371 (s, 3H), 1.298-1.321 (dd, J = 6.8 Hz, 6H).
Figure 112015079203900-pct00064
단계 5: 5-브로모-3-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
메탄올 (1000 mL) 중의 5-브로모-3-이소프로필-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (30 g, 76.3 mmol)의 용액에 6N 수산화 나트륨 용액 (600 mL)을 실온에서 가했다. 생성 혼합물을 가열 환류시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 메탄올을 제거하고, 잔사를 빙수에 부었다. 포화된 시트르산 용액을 가하여 이 혼합물을 pH 5로 조절하고, 여과하였다. 여과된 케이크를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켜, 5-브로모-3-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (16.6 g, 91 %)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112015079203900-pct00065
단계 6: 3-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
아세토나이트릴 (350 mL) 중의 5-브로모-3-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (15 g, 62.7 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (20.6 g, 81.5 mmol), 칼륨 아세테이트 (30.7 g, 0.313 mol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (3.75 g, 5.12 mmol)를 주위 온도에서 질소 대기 하에 가했다. 생성 혼합물을 질소 대기 하에 가열 환류시키고, 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 농축 건조시키고, 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 석유 에터 중의 5% 내지 17% 에틸 아세테이트), 3-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 수득하였다 (12.2 g, 수율: 33 %, 2개의 배취 반복 후): 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d), δ: 10.500-11.100 (s, 1H), 8.702-8.709 (m, 1H), 8.401(s, 1H), 7.097 (s, 1H), 3.211-3.212 (m, 1H), 1.359-1.391 (m, 18H).
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조
Figure 112015079203900-pct00066
단계 1: 1,1,1-트라이플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)-3-나이트로프로판-2-올
테트라하이드로푸란 (1200 mL) 중의 새로 제조된 리튬 다이이소프로필아마이드 (42.5 g, 0.55 mol)의 용액에 -75℃에서 2-플루오로피리딘 (45 g, 0.46 mol)을 가하고, 이 혼합물을 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 교반된 현탁액에, 온도가 -45℃를 넘지 않도록 하면서, 에틸 트라이플루오로아세테이트 (91.4 g, 0.64 mol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 나이트로메탄 (56.1 g, 0.92 mol)을 가하고, 이 반응물을 밤새도록 교반하였다. 이 용액을 2N 수성 염산 (6 L)에 붓고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 500 mL). 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 석유 에터로 마쇄하고, 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하여, 1,1,1-트라이플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)-3-나이트로프로판-2-올 (100 g, 85 %)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22-8.35 (m, 3H), 7.47-7.51 (m, 1H), 5.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 13.2 Hz, 1H).
Figure 112015079203900-pct00067
단계 2: 3-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-올
1,1,1-트라이플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)-3-나이트로프로판-2-올 (25 g, 98.4 mmol) 에탄올 (600 mL)에 용해시키고, 수소 (1 atm) 하에 니켈 촉매 (20 g)와 함께 교반하였다. 수소의 이론적 소모 후, 이 용액을 여과하고, 여액을 48시간 동안 환류시키고, 트라이에틸아민 (11.5 g, 0.11 mol)을 가하고, 밤새도록 계속 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각하고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 포화된 탄산 나트륨의 수용액으로 세척하였다. 수성 상을 다이클로로메탄으로 추출하고 (3 x 500mL), 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 다이클로로메탄으로 마쇄하고, 결정성 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 다이클로로메탄으로 세척하여, 3-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-올 (15.4 g, 77 %)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d): δ 7.98 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.91-3.95 (m, 1H), 3.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
Figure 112015079203900-pct00068
단계 3: 3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
다이클로로메탄 (1500 mL) 중의 3-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-올 (84 g, 0.411 mol)의 용액에 피리딘 (32.4 g, 0.82 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (97.5 g, 0.82 mmol)를 가하고, 이 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 여기에 얼음을 가하고, 이 반응물을 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 pH 5.7로 중화시켰다. 이 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고 (2 x 500mL), 합친 유기 층을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켜, 황갈색 결정을 수득하였다. 조 생성물을 석유 에터로 15분 동안 마쇄하고, 결정을 흡입 여과에 의해 수집하여, 3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (65 g, 80 %)을 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d), δ 12.52 (s, 1H), 8.43 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 8.12-8.14 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H).
Figure 112015079203900-pct00069
단계 4: 5-브로모-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
-5℃로 냉각된 건조 다이클로로메탄 (200 mL)에 브롬 (36.2 g, 0.2 mol)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 여기에 다이클로로메탄 (500 mL) 중의 3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (25 g, 0.13 mol) 및 피리딘 (17 mL)의 용액을 적가한 후, 이 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨 및 나트륨 티오설페이트에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 x 1000 mL), 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 재결정화시켜 (8:1, 에틸 아세테이트:석유 에터), 5-브로모-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (7.55 g, 21 %)을 수득하였다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 12.76 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (m, 2H).
Figure 112015079203900-pct00070
단계 5: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
1,4-다이옥산 (400 mL) 중의 5-브로모-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (19 g, 72.3 mmol)의 용액에 칼륨 아세테이트 (21.27 g, 220 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (21.9 g, 86.7 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 질소로 5번 탈기시키고, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (5.3 g, 7.23 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 다시 탈기시켰다. 이 반응 혼합물을 80 내지 90℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 x 500mL), 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 석유 에터 중의 10% 내지 20% 에틸 아세테이트), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (11.1 g, 49 %)을 수득하였다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 12.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21 (s,1H), 8.18 (s, 1H), 1.31 (s, 12H).
3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112015079203900-pct00071
1,4-다이옥산 (20 mL) 중의 5-브로모-3-클로로-피리딘-2-일아민 (2.0 g, 9.64 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (2.94 g, 11.57 mmol), 칼륨 아세테이트 (2.84 g, 28.92 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (705 mg, 0.96 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼지하고, 100℃로 4시간 동안 가열하고, 후속적으로 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성된 점성 덩어리를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 50 mL). 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트), 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (2.0 g, 84%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 1.32 (s, 12H).
3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112015079203900-pct00072
1,4-다이옥산 (20 mL) 중의 5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일아민 (1.9 g, 9.95 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (3.03 g, 11.94 mmol), 칼륨 아세테이트 (2.93 g, 29.84 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (728 mg, 0.99 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼지하고, 100℃로 4시간 동안 가열하고, 후속적으로 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성된 점성 덩어리를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 50 mL). 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트), 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (2.0 g, 84%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.20 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 11.2 Hz 1.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 1.32 (s, 12H).
3-(다이플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112015079203900-pct00073
단계 1: 3-(다이플루오로메톡시)-2-나이트로피리딘
N,N-다이메틸메탄아마이드 (20 mL) 및 물 (15 mL) 중의 2-나이트로피리딘-3-올 (5 g, 35.69 mmol) 및 나트륨 2,2-다이클로로-2-플루오로아세테이트 (8.16 g, 53.53 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (9.86 g, 71.38 mmol)을 천천히 가했다. 이 반응 혼합물을 105℃로 20시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 50 mL). 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켜, 3-(다이플루오로메톡시)-2-나이트로피리딘 (5 g, 74%)을 수득하였다. 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.45 (t, J = 72.0 Hz, 1H).
Figure 112015079203900-pct00074
단계 2: 3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민
에탄올 (40 mL) 및 물 (30 mL) 중의 3-(다이플루오로메톡시)-2-나이트로피리딘 (5 g, 2.63 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (4.22 g, 78.9 mmol)의 교반된 용액에 철 분말 (7.34 g, 131.51 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 90℃로 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 모액을 진공 중에서 농축 건조시켰다. 잔사를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 70 mL). 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켜, 3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민 (2.3 g, 55%)을 수득하였다. 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H).
Figure 112015079203900-pct00075
단계 3: 5-브로모-3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민
아세토나이트릴 (15 mL) 중의 3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민 (2.3 g, 14.36 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (2.61 g, 14.65 mmol)를 0℃에서 3분에 걸쳐 가했다. 이 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 20분 동안 교반하고, 후속적으로 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성된 점성 덩어리를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 60 mL). 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트), 5-브로모-3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민 (3.2 g, 93%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.16 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H).
Figure 112015079203900-pct00076
단계 4: 3-(다이플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민
1,4-다이옥산 (60 mL) 중의 5-브로모-3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민 (3.2 g, 13.39 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (3.74 g, 14.73 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (525 mg, 1.87 mmol), 칼륨 아세테이트 (3.28 g, 33.47 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0) (490 mg, 0.53 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼지하고, 110℃로 16시간 동안 가열하고, 후속적으로 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성된 점성 덩어리를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 75 mL). 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트), 3-(다이플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (1.3 g, 34%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 1.25 (s, 12H).
3-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112015079203900-pct00077
단계 1: 3-사이클로프로필피리딘-2-아민
톨루엔 (100 mL) 및 물 (10 mL) 중의 3-브로모피리딘-2-아민 (10.0 g, 58.13 mmol)의 용액에 사이클로프로필보론산 (6.49 g, 75.57 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (1.63 g, 5.81 mmol), 삼인산 칼륨 3수화물 (54 g, 0.2 mol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (652 mg, 2.91 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼지하고, 90℃로 16시간 동안 가열하고, 후속적으로 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성된 점성 덩어리를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 150 mL). 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 10% 내지 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트), 3-사이클로프로필피리딘-2-아민 (7.0 g, 90%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.93 - 7.91 (m, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 6.59 - 6.56 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 0.92 - 0.87 (m, 2H), 0.59 - 0.57 (m, 2H).
Figure 112015079203900-pct00078
단계 2: 5-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-아민
아세토나이트릴 (100 mL) 중의 3-사이클로프로필피리딘-2-아민 (7.0 g, 52.17 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (9.75 g, 54.78 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 후속적으로 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성된 점성 덩어리를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 100 mL). 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트), 5-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-아민 (9.5 g, 86%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.94 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 0.95 - 0.90 (m, 2H), 0.60 - 0.56 (m, 2H).
Figure 112015079203900-pct00079
단계 3: 3-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민
1,4-다이옥산 (60 mL) 중의 5-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-아민 (2.13 g, 10 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (2.8 g, 11 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 (140 mg, 0.5 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.96 g, 20 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0) (183 mg, 0.2 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼지하고, 110℃로 16시간 동안 가열하고, 후속적으로 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성된 점성 덩어리를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 75 mL). 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 에틸 아세테이트), 3-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (1.5 g, 57%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.27 (s, 12H), 0.89 - 0.87 (m, 2H), 0.59 - 0.57 (m, 2H).
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온의 제조
Figure 112015079203900-pct00080
단계 1: 3,3,5-트라이브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온
3급-부탄올 (1000 mL) 및 물 (1000 mL) 중의 7-아자인돌 (20 g, 169.3 mmol)의 용액에 브롬 (86 mL, 1.69 mol)을 25℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공 중에서 제거하고, 이 수성 현탁액을 수성 중탄산 나트륨으로 pH 8로 처리하였다. 이 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 중에서 건조하여, 3,3,5-트라이브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (51 g, 81%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 9.67 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2 Hz, 1H).
Figure 112015079203900-pct00081
단계 2: 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온
아세트산 (150 mL) 중의 3,3,5-트라이브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (20 g, 53.93 mmol)의 용액에 아연 가루 (17.64 g, 269.67 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 후속적으로 진공 중에서 농축 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축 건조시켜, 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (4.6 g, 40%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.58 (s, 2H).
단계 3: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온
1,4-다이옥산 (60 mL) 중의 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (3 g, 14.08 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (4.29 g, 16.9 mmol), 칼륨 아세테이트 (2.07 g, 21.12 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (1.02 g, 1.41 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼지하고, 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 모액을 메탄올로 희석하고, 침전물을 여과하고, 진공 중에서 건조하여, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (1.1 g, 30%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.29 (s, 12H).
3,3-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온의 제조
Figure 112015079203900-pct00083
단계 1: 5-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온
테트라하이드로푸란 (100 mL) 및 N,N-다이메틸메탄아마이드 (100 mL) 중의 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (8.52 g, 40 mmol)의 교반된 용액에 수소화 나트륨 (1.6 g, 40 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)을 질소 하에 0℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. (2-(클로로메톡시)에틸)트라이메틸실란 (8.67 g, 52 mmol)을 이 반응 혼합물에 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수 (1000 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 중탄산 나트륨, 물, 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트), 5-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (6.5 g, 47%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 2H), 0.86 - 0.82 (m, 2H), -0.08 (s, 9H).
Figure 112015079203900-pct00084
단계 2: 5-브로모-3,3-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온
N,N-다이메틸메탄아마이드 (50 mL) 중의 5-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (6.4 g, 18.64 mmol)의 교반된 용액에 세슘 카보네이트 (18.22 g, 56 mmol)를 가하고, 요오도메탄 (2.84 mL, 56 mmol)을 천천히 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 60 mL). 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트), 5-브로모-3,3-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (5.0 g, 72%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.55 (t, J =8.0 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H), 0.82 (t, J =8.0 Hz, 2H), -0.10 (s, 9H).
Figure 112015079203900-pct00085
단계 3: 3,3-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온
1,4-다이옥산 (20 mL) 중의 5-브로모-3,3-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (1.4 g, 3.77 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (1.05 g, 4.15 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.11 g, 11.31 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (138 mg, 0.19 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼지하고, 90℃로 4시간 동안 가열하고, 후속적으로 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성된 점성 덩어리를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 50 mL). 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트), 3,3-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (1.1 g, 70%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.56 (t, J =8.0 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.30 (s, 12H), 0.82 (t, J =8.0 Hz, 2H), -0.09 (s, 9H).
3급-부틸 3,3-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure 112015079203900-pct00086
단계 1: 5-브로모-3,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온
다이클로로메탄 (20 mL) 중의 5-브로모-3,3-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (1.11 g, 3 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산 (5 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 후속적으로 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성된 점성 덩어리를 메탄올 (10 mL) 및 수산화 암모늄 (10 mL)으로 희석하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 후속적으로 진공 중에서 농축 건조시켜, 조질 5-브로모-3,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온을 수득하였다. 조질 잔사를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015079203900-pct00087
단계 2: 5-브로모-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 5-브로모-3,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (2 g, 8.3 mmol)의 용액에 보란-테트라하이드로푸란 복합체 (83 mL, 83 mmol, 1 M 용액)를 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하고, 메탄올로 조심스럽게 켄칭하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성된 점성 덩어리를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트), 5-브로모-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.1 g, 59%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.86 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.36 (s, 2H), 1.31 (s, 6H).
Figure 112015079203900-pct00088
단계 3: 3급-부틸-5-브로모-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 5-브로모-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (500 mg, 2.2 mmol)의 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아자나이드 (테트라하이드로푸란 중의 2 M, 1.32 mL, 2.64 mmol)를 -10℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 다이-3급-부틸-다이카보네이트 (576 mg, 2.64 mmol)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 50 mL). 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트), 3급-부틸 5-브로모-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (400 mg, 56%)를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.26 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.31 (s, 6H).
Figure 112015079203900-pct00089
단계 4: 3급-부틸 3,3-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트
1,4-다이옥산 (10 mL) 중의 3급-부틸 5-브로모-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (400 mg, 1.22 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (403 mg, 1.59 mmol), 칼륨 아세테이트 (359 mg, 3.66 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (88 mg, 0.12 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼지하고, 100℃로 10시간 동안 가열하고, 후속적으로 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성된 점성 덩어리를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 50 mL). 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트), 3급-부틸 3,3-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 44%)를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.29 (s, 12H), 1.16 (s, 6H).
3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조
Figure 112015079203900-pct00090
1,4-다이옥산 (20 mL) 중의 5-브로모-3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.0 g, 4.32mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (1.32 g, 5.18 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.27 g, 12.96 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (315 mg, 0.43 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼지하고, 100℃로 2시간 동안 가열하고, 후속적으로 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성된 점성 덩어리를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 50 mL). 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 석유 에터 중의 30% 에틸 아세테이트), 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (770 mg, 64%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 11.61 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 1.40 (s, 12H).
3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조
Figure 112015079203900-pct00091
1,4-다이옥산 (20 mL) 중의 5-브로모-3-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.0 g, 4.65mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (1.77 g, 6.98 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.37 g, 13.95 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (340 mg, 0.46mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼지하고, 100℃로 2시간 동안 가열하고, 후속적으로 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성된 점성 덩어리를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 50 mL). 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 석유 에터 중의 30% 에틸 아세테이트), 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (240 mg, 20%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 11.44 (m, 1H), 8.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 1.39 (s, 12H).
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴의 제조
Figure 112015079203900-pct00092
단계 1: 1-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,2,2-트라이클로로에탄온
다이클로로메탄 (200 mL) 중의 알루미늄 트라이클로라이드 (4.06 g, 30.45 mmol)의 현탁액에 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2 g, 10.15 mmol)을 0℃에서 가했다. 생성 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 2,2,2-트라이클로로아세틸 클로라이드 (1.13 mL, 10.15 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 중에서 건조하여, 1-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,2,2-트라이클로로에탄온 (2.5 g, 72%)을 수득하였다. 고체를 추가의 정제 없이 사용하였다: MS (ESI+) m/z: 343 [M+3]+.
Figure 112015079203900-pct00093
단계 2: 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복스아마이드
테트라하이드로푸란 중의 암모니아의 4M 용액 (80 mL) 중의 1-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,2,2-트라이클로로에탄온 (2.5 g, 7.3 mmol)의 혼합물을 밀봉 용기 내에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 여과하고, 고체를 건조하여, 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복스아마이드 (1.6 g, 91%)를 수득하였다. 고체를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015079203900-pct00094
단계 3: 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴
아세토나이트릴 (60 mL) 중의 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복스아마이드 (1.5 g, 6.3 mmol) 및 트라이에틸아민 (8.7 mL, 63 mmol)의 현탁액에 트라이플루오로아세트산 무수물 (2.6 mL, 19 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 추가로 20분 동안 교반하고, 후속적으로 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트), 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴 (1 g, 72%)을 수득하였다. 잔사를 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112015079203900-pct00095
단계 4: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴
1,4-다이옥산 (40 mL) 중의 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴 (700 mg, 3.15 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (1.2 g, 4.73 mmol), 칼륨 아세테이트 (930 mg, 9.46 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (100 mg, 0.14 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼지하고, 80℃로 10시간 동안 가열하고, 후속적으로 진공 중에서 농축 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 여과하고, 여액을 염수 (60 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 에틸 아세테이트), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴 (400 mg, 47%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 1.30 (s, 12H).
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112015079203900-pct00096
단계 1: 3-(브로모다이플루오로메톡시)-2-나이트로피리딘
N-메틸피롤리딘온 (20 mL) 중의 수소화 나트륨 (856 mg, 21.41 mmol)의 교반된 용액에 N-메틸피롤리딘온 (10 mL) 중의 2-나이트로피리딘-3-올 (2 g, 14.28 mmol)의 용액을 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 50℃에서 추가로 30분 동안 가열한 후, 20℃로 냉각하였다. 여기에 CF2Br2 (4.49 g, 21.41 mmol)를 적가하고, 생성 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, CF2Br2 (8.99 g, 42.83 mmol)를 적가하고, 이 혼합물을 20℃에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액 (30 mL) 내로 천천히 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 50 mL). 합친 유기 층을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 석유 에터 중의 15% 에틸 아세테이트), 생성물 (890 mg, 23%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.53 - 8.51 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H).
Figure 112015079203900-pct00097
단계 2: 2-나이트로-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘
다이클로로메탄 (10 mL) 중의 3-(브로모다이플루오로메톡시)-2-나이트로피리딘 (500 mg, 1.86 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하고, 이어서 은 테트라플루오로보레이트 (796 mg, 4.09 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 20℃로 천천히 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 포화된 중탄산 나트륨 용액 (10 mL)을 가하고, 이 혼합물을 여과하였다. 여액을 다이클로로메탄으로 추출하였다 (3 x 10 mL). 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 잔사 (300 mg, 78%)를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다: LCMS (ESI) m/z 209.0 [M+H]+.
Figure 112015079203900-pct00098
단계 3: 3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민
에탄올 (5 mL) 중의 2-나이트로-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘 (370 mg, 1.78 mmol)의 교반된 용액에 수성 암모늄 클로라이드 (951 mg, 17.78 mmol, 10 mL의 물 중) 및 철 분말 (993 mg, 17.78 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 모액을 진공 중에서 농축 건조시켰다. 잔사를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 15 mL). 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 잔사 (250 mg, 79%)를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.91 (m, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 6.59 - 6.56 (m, 1H), 6.35 (brs, 2H).
Figure 112015079203900-pct00099
단계 4: 5-브로모-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민
다이클로로메탄 (8 mL) 중의 3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민 (300 mg, 1.68 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (450 mg, 2.53 mmol)를 20℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 5분 동안 교반하고, 후속적으로 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 석유 에터 중의 15% 에틸 아세테이트), 생성물 (220 mg, 51%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.74 (m, 1H), 6.68 (brs, 2H).
Figure 112015079203900-pct00100
단계 5: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민
다이옥산 (5 mL) 중의 5-브로모-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민 (220 mg, 0.856 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (261 mg, 1.03 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (63 mg, 0.0856 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (252 mg, 2.57 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼지하고, 80℃로 2시간 동안 가열하고, 후속적으로 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 석유 에터 중의 15% 에틸 아세테이트), 생성물 (220 mg, 84%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.45 (m, 1H), 6.86 (brs, 2H), 1.27 (s, 12H).
3-(다이플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112015079203900-pct00101
단계 1: 2-클로로-3-(다이플루오로메틸)피리딘
다이클로로메탄(30 mL) 중의 2-클로로니코틴알데하이드 (5 g, 35 mmol)의 용액에 DAST (13 mL, 100 mmol)를 가하고, 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모되었을 때, 이 반응물을 수성 중탄산 나트륨 (20 mL)으로 0℃에서 켄칭하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고 (2 x 20 mL), 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트), 생성물 (3.12 g, 55%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.50 - 8.48 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.04 - 6.76 (t, J = 54.8 Hz, 1H).
Figure 112015079203900-pct00102
단계 2: 3-(다이플루오로메틸)-N-(다이페닐메틸렌)피리딘-2-아민
톨루엔 (30 mL) 중의 2-클로로-3-(다이플루오로메틸)피리딘 (2.36 g, 14.4 mmol)의 용액에 벤조페논 이민 (3.4 g, 18.7 mmol), 칼륨 3급-부톡사이드 (3.2 g, 28.8 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐 (0) (650 mg, 1.44 mmol), 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐 (833 mg, 0.72 mmol)을 가하고, 질소로 2분 동안 퍼지하였다. 이어서 이 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모되었을 때, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트), 생성물 (3.7 g, 84%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112015079203900-pct00103
단계 3: 3-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민
테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 3-(다이플루오로메틸)-N-(다이페닐메틸렌)피리딘-2-아민 (3.7 g, 12.7 mmol)의 용액에 하이드로클로라이드 (1 M, 50 mL)를 가하고, 이어서 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 진공 중에서 제거하고, 잔사를 수성 중탄산 나트륨으로 염기성화시키고, 이어서 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 20 mL). 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 헥산 중의 20% 내지 50% 에틸 아세테이트), 생성물 (1.3 g, 72%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.14 - 6.86 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.60 (m, 1H), 6.19 (s, 2H).
Figure 112015079203900-pct00104
단계 4: 5-브로모-3-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민
아세토나이트릴 (15 mL) 중의 3-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (1.3 g, 9 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (2.0 g, 11.2 mmol)를 0℃에서 3분에 걸쳐 가했다. 이 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 20분 동안 교반하고, 후속적으로 진공 중에서 농축 건조시켰다. 잔사를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 20 mL). 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트), 생성물 (1.29 g, 64%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 - 8.15 (m, 1H), 7.75 - 7.74 (m, 1H), 7.11 - 6.83 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H).
Figure 112015079203900-pct00105
단계 5: 3-(다이플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민
다이옥산 (15 mL) 중의 5-브로모-3-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (1.0 g, 4.5 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (1.48 g, 5.8 mmol), 칼륨 아세테이트 (882 mg, 9 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (330 mg, 0.45 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼지하고, 80℃로 5시간 동안 가열하고, 후속적으로 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성된 점성 덩어리를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 30 mL). 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트), 생성물 (814 mg, 67%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.44 (s, 1H), 7.86 - 7.85 (m, 1H), 6.68 - 6.39 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 1.31 (s, 12H).
3-(메틸설폰일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112015079203900-pct00106
단계 1: 3-(메틸설폰일)피리딘-2-아민
다이메틸설폭사이드 (10 mL) 중의 3-브로모피리딘-2-아민 (1.0 g, 5.78 mmol)의 용액에 나트륨 메탄설피네이트 (766 mg, 7.52 mmol), L-프롤린 (132 mg, 1.12 mmol), 구리 (I) 요오다이드 (110 mg, 0.58 mmol) 및 수산화 나트륨 (44 mg, 1.12 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼지하고, 160℃에서 40분 동안 마이크로파로 조사하고, 후속적으로 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 25 mL). 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 10% 내지 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트), 생성물 (1 g, 50%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 - 8.24 (m, 1H), 7.89 - 7.87 (m, 1H), 6.77 - 6.74 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.16 (s, 3H).
Figure 112015079203900-pct00107
단계 2: 5-브로모-3-(메틸설폰일)피리딘-2-아민
아세토나이트릴 (15 mL) 중의 3-(메틸설폰일)피리딘-2-아민 (1.0 g, 5.81 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (1.09 g, 6.1 mmol)를 25℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 후속적으로 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성된 점성 덩어리를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 100 mL). 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트), 생성물 (750 mg, 51%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.23 (s, 3H).
Figure 112015079203900-pct00108
단계 3: 3-(메틸설폰일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민
다이옥산 (10 mL) 중의 5-브로모-3-(메틸설폰일)피리딘-2-아민 (600 mg, 2.39 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (668 mg, 2.63 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (175 mg, 0.24 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (468 mg, 4.78 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼지하고, 90℃로 16시간 동안 가열하고, 후속적으로 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성된 점성 덩어리를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 25 mL). 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 10% 내지 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트), 생성물 (350 mg, 49%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
실시예 2. 일반 방법 A 내지 AH
방법 A
5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (134)의 제조
Figure 112015079203900-pct00109
단계 1 - (1R,5S,6r)-3-3급-부틸 6-에틸 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3,6-다이카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00110
무수 다이클로로메탄 (1.5 L) 중의 3급-부틸 2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (0.100 kg, 0.592 mol) 및 로듐(II) 아세테이트 이량체 (3 g, 0.007 mol)의 용액에 다이클로로메탄 (500 mL) 중의 에틸 다이아조아세테이트 (101 g, 0.888 mol)의 용액을 10시간에 걸쳐 가했다. 이 반응물을 셀라이트 (Celite, 등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 생성 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매 구배: 석유 에터 → 석유 에터 중의 50% 에틸 아세테이트), (1R,5S,6r)-3-3급-부틸 6-에틸 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3,6-다이카복실레이트 (71 g, 47% 수율)를 투명한 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.58 - 3.69 (m, 2 H), 3.40 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 1.46 (t, J = 3.2 Hz, 1 H), 1.42 (s, 9 H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
단계 2 - (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(2-시아노아세틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00111
테트라하이드로푸란 (500 mL) 중의 (1R,5S,6r)-3-3급-부틸 6-에틸 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3,6-다이카복실레이트 (27.0 g, 0.106 mol) 및 아세토나이트릴 (21.7 g, 0.529 mol)의 빙냉 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (21.1 g, 0.188 mmol)를 분획들로 나누어 가했다. 생성 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 이 반응 혼합물을 수성 염산 (0.5 M, 200 mL)에 붓고, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×400 mL). 합친 유기 상을 포화된 염화 나트륨 수용액 (150 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다 (25 g, 조질).
단계 3 - (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00112
2-프로판올 (500 mL) 중의 (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(2-시아노아세틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 (25 g, 조질)의 용액에 하이드라진 1수화물 (20 mL)을 가했다. 이 혼합물을 80℃로 가열하였다. 16시간 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 생성 잔사를 다이클로로메탄 (300 mL)에 용해시키고, 이 유기 용액을 물 (300 mL) 및 포화된 염화 나트륨 수용액 (300 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용매 구배: 에틸 아세테이트 중의 1% → 3% 메탄올), (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 (21 g, 2단계에 걸쳐 75% 수율)를 수득하였다. LRMS (ESI): [MH]+ = 265.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.03 (s, 1 H), 4.50 (br s, 2 H), 3.47 - 3.50 (m, 2 H), 3.27 - 3.33 (m, 2 H), 1.71 (m, 1 H), 1.42 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H).
단계 4 - (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(3-요오도-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00113
아세토나이트릴/물 (5:1, 120 mL) 중의 (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 (10.5 g, 39.77 mmol)의 빙냉 용액에 p-톨루엔설폰산 (20.3 g, 119.4 mmol) 및 아질산 나트륨 (8.2 g, 119.4 mmol)을 가했다. 30분 후, 나트륨 요오다이드 (17.9 g, 119.4 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 이 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×30 mL). 합친 유기 층을 포화된 염화 나트륨 수용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체를 수득하였따 (3.8 g, 26% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.05 (s, 1 H), 3.80-3.66 (m, 2 H), 3.49-3.41 (m, 2 H), 1.96-1.94 (m, 1 H), 1.82-1.80 (m, 1 H), 1.78-1.70 (m, 1 H), 1.46-1.44 (m, 9 H).
단계 5 - (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00114
N,N-다이메틸폼아마이드 (80 mL) 중의 (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(3-요오도-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 (7 g, 18.7 mmol)의 용액에 2-브로모프로판 (4.6 g, 37.3 mmol) 및 세슘 카보네이트 (12.2 g, 37.3 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (60 mL)를 이 반응 혼합물에 가하고, 생성 현탁액을 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 (1.8 g, 23% 수율, Rf = 석유 에터/에틸 아세테이트 (5:1) 중에서 0.4) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.95 (s, 1 H), 4.60-4.53 (m, 1 H), 3.77-3.74 (m, 1 H), 3.67-3.64 (m, 1 H), 3.47-3.44 (m, 2 H), 1.80-1.75 (m, 2 H), 1.59-1.55 (m, 1 H), 1.48-1.46 (m, 15 H) 및 위치 이성질체 (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(5-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 (2.8 g, Rf = 석유 에터/에틸 아세테이트 (5:1) 중에서 0.6)를 수득하였다.
단계 6 - (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 합성
Figure 112015079203900-pct00115
다이클로로메탄 (20 mL) 중의 (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(3-요오도-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 (1.0 g, 2.4 mmol)의 빙냉 용액에 트라이플루오로아세트산 (3 mL)을 가했다. 이 혼합물을 실온으로 가온하였다. 3시간 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 생성 잔사를 추가의 정제 없이 사용하였다 (0.78 g, 조질).
단계 7 - (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 합성
Figure 112015079203900-pct00116
메탄올 (10 mL) 중의 (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 (0.78 g, 2.46 mmol)의 용액에 옥세탄-3-온 (0.88 g, 12.3 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (30 mg, 0.47 mmol)를 질소 하에 가했다. 3시간 후, 이 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×20 mL). 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 80% 에틸 아세테이트), 생성물 (0.62 g, 수율 67.5%)을 수득하였다. LRMS (ESI) [MH]+ = 373.8; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.94 (s, 1 H), 4.71 - 4.59 (m, 5 H), 3.81 - 3.75 (m, 1 H), 3.14 - 3.12 (m, 2 H), 2.47 - 2.45 (m, 2 H), 2.21 - 2.20 (m, 1 H), 1.70 - 1.67 (m, 2 H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
단계 8 - 5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6R)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성
1,4-다이옥산/물 (10:1, 5 mL) 중의 (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 (500 mg, 1.34 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (463 mg, 1.61 mmol) 및 세슘 카보네이트 (655 mg, 2.01 mmol)의 용액에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (196 mg, 0.27 mmol)를 질소 하에 가했다. 이 혼합물을 100℃에서 20분 동안 마이크로파로 조사하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 생성 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 6% 에틸 아세테이트), 생성물 (297 mg, 수율 54%)을 수득하였다. LRMS (ESI): [MH]+ = 408.0; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.50 (br s, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 4.67 (m, 1 H), 4.56 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.48 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.75 (m, 1 H), 3.12 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 2.42 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 1.81 (m, 2 H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 6 H).
방법 B
5-(1-사이클로부틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (148)의 제조
Figure 112015079203900-pct00117
단계 1 - (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(3-요오도-1-사이클로부틸-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00118
(1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 브로모사이클로부탄을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (350 mg, 16% 수율, Rf = 석유 에터/에틸 아세테이트 (12:1) 중에서 0.3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.97 (s, 1 H), 4.81 - 4.76 (m, 1 H), 3.79 - 3.65 (m, 2 H), 3.47 - 3.44(m, 2 H), 2.74 - 2.70 (m, 2 H), 2.42 - 2.34 (m, 2 H), 1.90 - 1.54 (m, 5 H), 1.47 (s, 9 H).
단계 2 - (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-사이클로부틸-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 합성
Figure 112015079203900-pct00119
(1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(3-요오도-1-사이클로부틸-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 제조하여, 생성물을 수득하였다 (270 mg, 100% 조질 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 330.1. 생성 잔사를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3 - (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-사이클로부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 합성
Figure 112015079203900-pct00120
(1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-사이클로부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (250 mg, 2단계에 걸쳐 80% 수율). LCMS (ESI) [MH]+ = 385.9.
단계 4 - 5-(1-사이클로부틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성
5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6R)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-사이클로부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (5.4 mg, 13% 수율). LCMS (ESI) [MH]+ = 420.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.53 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 5.03 - 4.99 (m, 1 H), 4.76 - 4.73 (m, 2 H), 4.66 - 4.63 (m, 2 H), 3.91 - 3.87 (m, 1 H), 3.32 - 3.30 (m, 2 H), 2.78 - 2.62 (m, 4 H), 2.50 - 2.43 (m, 2 H), 2.28 - 2.26 (m, 1 H), 1.95 - 1.90 (m, 4 H).
방법 C
5-(1-사이클로펜틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (135)의 제조
Figure 112015079203900-pct00121
단계 1 - (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(1-사이클로펜틸-3-요오도-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00122
(1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 브로모사이클로펜탄을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (0.81 g, 30% 수율, Rf = 석유 에터/에틸 아세테이트 (6:1) 중에서 0.4). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.95 (s, 1 H), 4.60 - 4.53 (m, 1 H), 3.77 - 3.74 (m, 1 H), 3.67 - 3.64 (m, 1 H), 3.47 - 3.44 (m, 2 H), 1.80 - 1.75 (m, 2 H), 1.59 - 1.55 (m, 1 H), 1.48 - 1.46 (m, 15 H).
단계 2 - (1R,5S,6r)-6-(1-사이클로펜틸-3-요오도-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 합성
Figure 112015079203900-pct00123
(1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(1-사이클로펜틸-3-요오도-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트를 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (120 mg, 조질, 100% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 343.8. 생성 잔사를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3 - (1R,5S,6r)-6-(1-사이클로펜틸-3-요오도-1H-피라졸-5-일)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 합성
Figure 112015079203900-pct00124
(1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 (1R,5S,6r)-6-(1-사이클로펜틸-3-요오도-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (138 mg, 97% 수율). LCMS (ESI) [MH]+ = 400.0.
단계 4 - 5-(1-사이클로펜틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성
5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6R)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 (1R,5S,6r)-6-(1-사이클로펜틸-3-요오도-1H-피라졸-5-일)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (52 mg, 44% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 433.9; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.52 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.94 - 4.90 (m, 1 H), 4.76 - 4.73 (m, 2 H), 4.67 - 4.64 (m, 2 H), 3.88-3.82 (m, 1 H), 3.26 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 2.59 - 2.56 (m, 2 H), 2.34 - 2.32 (m, 1 H), 2.18 - 2.09 (m, 4 H), 2.04 - 1.98 (m, 2 H), 1.90 (s, 2 H), 1.89 - 1.74 (m, 2 H).
방법 D
5-(1-이소프로필-5-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (7)의 제조
Figure 112015079203900-pct00125
단계 1 - 1-3급-부틸 3-메틸 아제티딘-1,3-다이카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00126
무수 N,N-다이메틸아세트아마이드 (1.5 L) 중의 1-(3급-부톡시카보닐)아제티딘-3-카복실산 (0.30 kg, 1.5 mol) 및 세슘 카보네이트 (978 g, 3.0 mol)의 용액에 요오도메탄 (537 g, 3.8 mol)을 10시간에 걸쳐 가했다. 이 반응물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×300 mL). 합친 유기 층을 포화된 염화 나트륨 수용액 (300 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 투명한 황색 오일을 수득하였다 (303 g, 조질, 94% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.09 - 4.07 (m, 4 H), 3.73 (s, 3 H), 3.35 - 3.31 (m, 1 H), 1.42 (s, 9 H).
단계 2 - 3급-부틸 3-(2-시아노아세틸)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00127
테트라하이드로푸란 (250 mL) 중의 1-3급-부틸 3-메틸 아제티딘-1,3-다이카복실레이트 (10.0 g, 46.5 mmol) 및 아세토나이트릴 (2.9 g, 69.8 mmol)의 빙냉 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (70 mL, 69.8 mmol)를 질소 대기 하에 적가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 이 반응 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드 (500 mL)에 붓고, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×500 mL). 합친 유기 상을 포화된 염화 나트륨 수용액 (500 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다 (10 g, 96% 조질 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.16 - 4.09 (m, 4 H), 3.72 - 3.64 (m, 1 H), 3.50 - 3.48 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H).
단계 3 - 3급-부틸 3-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00128
2-프로판올 (200 mL) 중의 3급-부틸 3-(2-시아노아세틸)아제티딘-1-카복실레이트 (10 g, 조질, 44.6 mmol)의 용액에 하이드라진 1수화물 (40 mL)을 가했다. 이 혼합물을 80℃로 가열하였다. 16시간 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 생성 잔사를 다이클로로메탄 (500 mL)에 용해시키고, 이 유기 용액을 물 (500 mL) 및 포화된 염화 나트륨 수용액 (500 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 생성물을 수득하였다 (10 g, 조질, 94% 조질 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.30 (br s, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 4.70 (br s, 2 H), 4.12 - 4.08 (m, 2 H), 3.90 - 3.79 (m, 2 H), 3.63 - 3.56 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H).
단계 4 - 3급-부틸 3-(3-요오도-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00129
아세토나이트릴/물 (5:1, 120 mL) 중의 3급-부틸3-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트 (4.0 g, 16.8 mmol)의 빙냉 용액에 p-톨루엔설폰산 (7.8 g, 50.4 mmol) 및 아질산 나트륨 (2.32 g, 33.6 mmol)을 가했다. 30분 후, 나트륨 요오다이드 (5.04 g, 33.6 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 이 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×50 mL). 합친 유기 층을 포화된 염화 나트륨 수용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (100% 석유 에터 → 석유 에터 중의 30% 에틸 아세테이트), 황색 고체를 수득하였다 (2.0 g, 36% 수율).
단계 5 - 3급-부틸 3-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00130
N,N-다이메틸폼아마이드 (10 mL) 중의 3급-부틸 3-(3-요오도-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트 (2 g, 5.7 mmol)의 용액에 2-브로모프로판 (2.1 g, 17.2 mmol) 및 세슘 카보네이트 (3.7 g, 11.5 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 50 내지 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL)를 이 반응 혼합물에 가하고, 생성 현탁액을 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (100% 석유 에터 → 석유 에터 중의 30% 에틸 아세테이트), 생성물을 수득하였다 (0.6 g, 26% 수율, Rf = 석유 에터/에틸 아세테이트 (3:1) 중에서 0.5). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.45 (s, 1 H), 4.37 - 4.31 (m, 3 H), 4.00 - 3.96 (m, 1 H), 3.96 - 3.89 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
단계 6 - 5-(아제티딘-3-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸의 합성
Figure 112015079203900-pct00131
다이클로로메탄 (20 mL) 중의 3급-부틸 3-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트 (650 mg, 1.66 mmol)의 빙냉 용액에 트라이플루오로아세트산 (3 mL)을 가했다. 이 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 조 생성물을 수득하였다 (300 mg). LCMS (ESI): [MH]+ = 291.9. 생성 잔사를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 7 - 3-요오도-1-이소프로필-5-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸의 합성
Figure 112015079203900-pct00132
메탄올 (20 mL) 중의 5-(아제티딘-3-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸 (300 mg, 1.03 mmol)의 용액에 파라폼알데하이드 (305 mg, 10.3 mmol)를 실온에서 가했다. 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (324 mg, 5.15 mmol)를 질소 하에 가했다. 추가로 2시간 후, 이 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×20 mL). 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 80% 에틸 아세테이트), 생성물을 수득하였다 (150 mg, 48% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 305.8.
단계 8 - 5-(1-이소프로필-5-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성
1,4-다이옥산/물 (5:1, 4 mL) 중의 3-요오도-1-이소프로필-5-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸 (150 mg, 0.492 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (566 mg, 1.97 mmol) 및 세슘 카보네이트 (321 mg, 0.984 mmol)가 투입된 마이크로파 바이알에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 (36 mg, 0.0492 mmol)를 질소 하에 가했다. 이 바이알을 밀봉하고, 110℃에서 30분 동안 마이크로파로 조사하여 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 생성 잔사를 HPLC로 정제하여 생성물을 수득하였다 (27 mg, 16% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 339.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 4.29 - 4.22 (m, 1 H), 3.81 - 3.78 (m, 2 H), 3.73 - 3.65 (m, 1 H), 3.17 - 3.14 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
방법 E
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (60)의 제조
Figure 112015079203900-pct00133
단계 1 - 3-요오도-1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸의 합성
Figure 112015079203900-pct00134
메탄올 (10 mL) 중의 5-(아제티딘-3-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸 (110 mg, 조질, 0.38 mmol)의 용액에 옥세탄-3-온 (136 mg, 1.9 mmol) 및 아세트산 (3 방울)을 실온에서 가했다. 1시간 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (119 mg, 1.9 mmol)를 질소 하에 가했다. 추가로 3시간 후, 이 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×20 mL). 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 80% 에틸 아세테이트), 생성물을 수득하였다 (70 mg, 53% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 347.8.
단계 2 - 5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성
5-(1-이소프로필-5-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 3-요오도-1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (17 mg, 22% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 381.9; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.58 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 4.87 - 4.85 (m, 2 H), 4.59 - 4.56 (m, 2 H), 4.41 - 4.37 (m, 1 H), 4.32 - 4.27 (m, 3 H), 4.19 - 4.15 (m, 1 H), 3.93 - 3.89 (m, 2 H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
방법 F
1-(3-(1-이소프로필-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-일)에탄온 (12)의 제조
Figure 112015079203900-pct00135
단계 1 - 1-(3-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-일)에탄온의 합성
Figure 112015079203900-pct00136
다이클로로메탄 (15 mL) 중의 5-(아제티딘-3-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸 (112 mg, 0.38 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민 (130 mg, 1 mmol)의 빙냉 용액에 아세틸 클로라이드 (59 mg, 0.76 mmol)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 30분 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 포화된 수성 중탄산 나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×15 mL). 수집된 유기 층을 포화된 염화 나트륨 수용액 (20 mL)으로 세척하였다. 생성 유기물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 조 생성물을 수득하였다 (70 mg, 55% 조질 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 333.8.
단계 2 - 1-(3-(1-이소프로필-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-일)에탄온의 합성
5-(1-이소프로필-5-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 1-(3-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-일)에탄온 및 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (19 mg, 27% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 337.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.48 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.58 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.30 - 4.23 (m, 2 H), 4.19 - 4.15 (m, 1 H), 3.97 - 3.91 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 1.94 (s, 3 H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
방법 G
5-(5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (55)의 제조
Figure 112015079203900-pct00137
단계 1 - 3급-부틸 3-(3-요오도-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00138
N,N-다이메틸폼아마이드 (10 mL) 중의 3급-부틸 3-(3-요오도-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트 (2 g, 5.7 mmol)의 빙냉 용액에 수소화 나트륨 (276 mg, 11.5 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)을 가했다. 15분 후, 테트라하이드로푸란-3-일 메탄설포네이트 (1.9 g, 11.5 mmol)를 적가하고, 이 혼합물을 실온으로 10시간 동안 가온하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL)를 이 반응 혼합물에 가하고, 생성 현탁액을 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (100% 석유 에터 → 석유 에터 중의 30% 에틸 아세테이트), 생성물을 수득하였다 (400 mg, 17% 수율, Rf = 석유 에터/에틸 아세테이트 (3:1) 중에서 0.3).
단계 2 - 5-(아제티딘-3-일)-3-요오도-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸의 합성
Figure 112015079203900-pct00139
5-(아제티딘-3-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 3급-부틸 3-(3-요오도-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (153 mg, 100% 조질 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 319.7.
단계 3 - 3-요오도-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸의 합성
Figure 112015079203900-pct00140
메탄올 (10 mL) 중의 5-(아제티딘-3-일)-3-요오도-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸 (153 mg, 0.48 mmol) 및 옥세탄-3-온 (104 mg, 1.44 mmol)의 용액을 60℃로 가열하였다. 1시간 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (89 mg, 1.44 mmol)를 질소 하에 가했다. 3시간 후, 이 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×20 mL). 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 80% 에틸 아세테이트), 생성물을 수득하였다 (90 mg, 50% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 375.8.
단계 4 - 5-(5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
5-(1-이소프로필-5-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 3-요오도-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸 및3-트라이플루오로메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (6 mg, 6% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 433.8; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.83 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 4.99 - 4.95 (m, 1 H), 4.77 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.56 - 4.55 (m, 2 H), 4.28 - 4.22 (m, 1 H), 4.14 - 4.10 (m, 1 H), 4.05 - 3.88 (m, 6 H), 3.46 - 3.41 (m, 2 H), 2.44 - 2.39 (m, 2 H).
방법 H
5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (56)의 제조
Figure 112015079203900-pct00141
단계 1 - 3급-부틸 3-(3-요오도-1-(3-옥소사이클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트 및 3급-부틸 3-(5-요오도-1-(3-옥소사이클로펜틸)-1H-피라졸-3-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00142
다이클로로메탄 (20 mL) 중의 3급-부틸 3-(3-요오도-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트 (2 g, 5.73 mmol)의 용액에 하프늄(IV) 클로라이드 (183 mg, 0.6 mmol) 및 사이클로펜트-2-엔온 (1.4 g, 17.2 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI): [MH-100]+ = 331.8.
단계 2 - 3급-부틸 3-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-3-요오도-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00143
다이클로로메탄 (20 mL) 중의, 이전 반응으로부터의 조질 3급-부틸 3-(3-요오도-1-(3-옥소사이클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트 및 3급-부틸 3-(5-요오도-1-(3-옥소사이클로펜틸)-1H-피라졸-3-일)아제티딘-1-카복실레이트의 빙냉 용액에 DAST (15 mL)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 4시간 후, 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액 (30 mL)을 적가하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×30 mL) 및 포화된 염화 나트륨 수용액 (30 mL)로 추출하였다. 수집된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (100% 석유 에터 → 석유 에터 중의 20% 에틸 아세테이트), 생성물을 수득하였다 (400 mg, 15% 수율, Rf = 석유 에터/에틸 아세테이트 (5:1) 중에서 0.3). LCMS (ESI): [MH-56]+ = 397.8.
단계 3 - 5-(아제티딘-3-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-3-요오도-1H-피라졸의 합성
Figure 112015079203900-pct00144
5-(아제티딘-3-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 3급-부틸 3-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-3-요오도-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여, 조 생성물을 수득하였다 (155 mg). LCMS (ESI): [MH-56]+ = 353.8.
단계 4 - 1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-3-요오도-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸의 합성
Figure 112015079203900-pct00145
3-요오도-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 제조하여, 생성물을 수득하였다 (100 mg, 56% 수율). LCMS (ESI): [MH-56]+ = 409.8.
단계 5 - 5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
5-(1-이소프로필-5-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-3-요오도-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸 및 3-트라이플루오로메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (5 mg, 4% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 468.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.87 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.59 - 4.56 (m, 3 H), 3.89 - 3.80 (m, 4 H), 3.36 - 3.35 (m, 2 H), 2.94 - 2.82 (m, 1 H), 2.61 - 2.40 (m, 3 H), 2.27 - 2.18 (m, 2 H).
방법 I
1-(3-(1-(사이클로프로필메틸)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-일)에탄온 (8)의 제조
Figure 112015079203900-pct00146
단계 1 - 3급-부틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-3-요오도-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00147
3급-부틸 3-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 브로모메틸사이클로프로판을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (0.5 g, 21% 수율, Rf = 석유 에터/에틸 아세테이트 (5:1) 중에서 0.5).
단계 2 - 5-(아제티딘-3-일)-1-(사이클로프로필메틸)-3-요오도-1H-피라졸의 합성
Figure 112015079203900-pct00148
5-(아제티딘-3-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 3급-부틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-3-요오도-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여, 조 생성물을 수득하였다 (112 mg, 99% 조질 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 303.8.
단계 3 - 1-(3-(1-(사이클로프로필메틸)-3-요오도-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-일)에탄온의 합성
Figure 112015079203900-pct00149
1-(3-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-일)에탄온의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 5-(아제티딘-3-일)-1-(사이클로프로필메틸)-3-요오도-1H-피라졸을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (70 mg, 54% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 345.9.
단계 4 - 1-(3-(1-(사이클로프로필메틸)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-일)에탄온의 합성
5-(1-이소프로필-5-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 1-(3-(1-(사이클로프로필메틸)-3-요오도-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-일)에탄온 및 3-트라이플루오로메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (10 mg, 수율 12%). LCMS (ESI): [MH]+ = 404.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.53 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 4.55 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.30 - 4.19 (m, 2 H), 4.06 - 4.01 (m, 1 H), 3.95 - 3.90 (m, 3 H), 1.81 (s, 3 H), 1.22 - 1.19 (m, 1 H), 0.52 - 0.50 (m, 2 H), 0.37 - 0.36 (m, 2 H).
방법 J
1-(3-(1-메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-일)에탄온 (11)의 제조
Figure 112015079203900-pct00150
단계 1 - 3급-부틸 3-(3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트 및 3급-부틸 3-(5-요오도-1-메틸-1H-피라졸-3-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00151
N,N-다이메틸폼아마이드 (10 mL) 중의 3급-부틸 3-(3-요오도-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트 (2 g, 5.7 mmol)의 용액에 요오도메탄 (2.4 g, 17.2 mmol) 및 세슘 카보네이트 (3.7 g, 11.5 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (60 mL)를 이 반응 혼합물에 가하고, 생성 현탁액을 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (100% 석유 에터 → 석유 에터 중의 30% 에틸 아세테이트), 생성물들의 혼합물을 수득하였다 (1.4 g, 67% 수율, Rf = 석유 에터/에틸 아세테이트 (3:1) 중에서 0.3).
단계 2 - 5-(아제티딘-3-일)-3-요오도-1-메틸-1H-피라졸 및 3-(아제티딘-3-일)-5-요오도-1-메틸-1H-피라졸의 합성
Figure 112015079203900-pct00152
5-(아제티딘-3-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 3급-부틸 3-(3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트 및 3급-부틸 3-(5-요오도-1-메틸-1H-피라졸-3-일)아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여, 조 생성물을 수득하였다 (0.71 g, 98% 조질 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 263.7.
단계 3 - 1-(3-(3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-일)에탄온 및 1-(3-(5-요오도-1-메틸-1H-피라졸-3-일)아제티딘-1-일)에탄온의 합성
Figure 112015079203900-pct00153
1-(3-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-일)에탄온의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 5-(아제티딘-3-일)-3-요오도-1-메틸-1H-피라졸 및 3-(아제티딘-3-일)-5-요오도-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여 제조하여, 생성물들의 혼합물을 수득하였다 (310 mg, 36% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 305.7.
단계 4 - 1-(3-(1-메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-일)에탄온의 합성
5-(1-이소프로필-5-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 1-(3-(3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-일)에탄온, 1-(3-(5-요오도-1-메틸-1H-피라졸-3-일)아제티딘-1-일)에탄온 및 3-트라이플루오로메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 혼합물을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (16 mg, 4% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 363.9; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.79 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 4.70 - 4.66 (m, 1 H), 4.49 - 4.43 (m, 1 H), 4.38 - 4.34 (m, 1 H), 4.11 - 4.06 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 1.93 (s, 3 H).
방법 K
5-(5-((1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112015079203900-pct00154
단계 1 - (1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산의 합성
Figure 112015079203900-pct00155
톨루엔 (1.2 L) 중의 2,5-다이하이드로푸란 (40.0 g, 571 mmol) 및 구리(II) 아세틸아세토네이트 (3.0 g, 11 mmol)의 교반된 현탁액에 90℃에서 에틸 2-다이아조아세테이트 (78.0 g, 686 mmol)를 1시간에 걸쳐 가했다 (용액의 색이 청색에서 갈색으로 변함). 첨가가 완료된 후, 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 생성 잔사를 에틸 아세테이트 (1 L)에 용해시키고, 이 용액을 물 (3×1 L)로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 에탄올 (500 mL) 중의 조 생성물의 교반된 용액에 수산화 나트륨 수용액 (34.3 g, 100 mL의 물 중의 857 mmol)을 가했다. 실온에서 2시간 후, 유기 용매를 진공 중에서 제거하고, 생성 수용액을 물 (200 mL)로 희석하고, 2 M 염산으로 pH 2로 산성화시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (2×400 mL), 합친 유기 추출물을 포화된 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 조질 (1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 (15 g, 20% 조질 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1 H), 3.83 - 3.56 (m, 4 H), 2.08 (s, 2 H), 1.29 (s, 1 H).
단계 2 - (1R,5S,6r)-N-메톡시-N-메틸-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복스아마이드의 합성
Figure 112015079203900-pct00156
다이클로로메탄 (150 mL) 중의 (1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 (14.2 g, 111 mmol), 트라이에틸아민 (44.9 g, 443 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 (25.4 g, 133 mmol)의 빙냉 용액을 30분 동안 교반하였다. N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (16.2 g, 166 mmol)를 이 혼합물에 천천히 가하고, 이 반응물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 물 (150 mL)을 이 반응물에 가하고, 생성 용액을 다이클로로메탄으로 추출하였다 (3×150 mL). 합친 유기 추출물을 포화된 염화 나트륨 수용액 (150 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에터 중의 10% → 50% 에틸 아세테이트), (1R,5S,6r)-N-메톡시-N-메틸-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복스아마이드 (9.6 g, 51% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 3.91 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.76 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H), 2.13 - 2.11 (m, 2 H), 2.10 - 2.08 (m, 1 H).
단계 3 - 1-((1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)에탄온의 합성
Figure 112015079203900-pct00157
테트라하이드로푸란 (150 mL) 중의 (1R,5S,6r)-N-메톡시-N-메틸-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복스아마이드 (9.6 g, 56 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (94 mL, 280 mmol, 3 M)를 -78℃에서 천천히 가했다. 이 혼합물을 실온으로 16시간 동안 가온하였다. 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액 (100 mL)을 이 반응물에 가하고, 테트라하이드로푸란을 진공 중에서 제거하였다. 생성 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×100 mL). 합친 유기 추출물을 포화된 염화 나트륨 수용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 1-((1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-에탄온 (6.6 g, 93% 조질 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 3.91 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.74 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.17 - 2.16 (m, 2 H), 1.94-1.93 (m, 1 H).
단계 4 - 에틸 4-((1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2,4-다이옥소부타노에이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00158
무수 테트라하이드로푸란 (500 mL) 중의 1-((1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)에탄온 (6.5 g, 51 mmol) 및 에다이틸 옥살레이트 (11.3 g, 77.3 mmol)의 빙냉 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 (25.9 g, 154 mmol, 테트라하이드로푸란 중의 1 M)를 가했다. 6시간 후, 이 혼합물을 2 M 염산으로 pH 1 내지 2로 산성화시켰다. 이 용액을 진공 중에서 농축하고, 생성 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×500 mL). 합친 유기 추출물을 물 (200 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 에틸 4-((1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2,4-다이옥소부타노에이트 (7.84 g, 67% 조질 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LRMS (ESI): [MH]+= 225.9. 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 5 - 에틸 5-((1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00159
에탄올 (150 mL) 중의 에틸 4-((1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2,4-다이옥소부타노에이트 (7.84 g, 34.6 mmol)의 용액에 이소프로필하이드라진 하이드로클로라이드 (4.22 g, 38.1 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 2시간 후, 이 용액을 진공 중에서 농축하고, 생성 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에터 중의 30% → 50% 에틸 아세테이트), 에틸 5-((1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실레이트 (7.2 g, 78% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LRMS (ESI): [MH]+= 265.4. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 6.39 (s, 1 H), 4.70 - 4.64 (m, 1 H), 4.39 - 4.34 (m, 2 H), 4.09 - 4.02 (m, 2 H), 3.80 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.93 - 1.92 (m, 2 H), 1.78 - 1.76 (m, 1 H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
단계 6 - 5-((1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산의 합성
Figure 112015079203900-pct00160
에탄올 (150 mL) 중의 에틸 5-((1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실레이트 (7.2 g, 27 mmol)의 용액에 물 (50 mL) 중의 수산화 나트륨 (4.22 g, 105 mmol)의 용액을 가했다. 2시간 후, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 생성 수용액을 2 M 수성 염산으로 pH 1 내지 2로 산성화시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×100 mL). 합친 유기 층을 포화된 수성 염화 나트륨 (100 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 5-((1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산 (5.3 g, 82% 조질 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 7 - 3급-부틸 (5-((1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)카바메이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00161
톨루엔 (130 mL) 중의 5-((1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산 (5.3 g, 22 mmol), 2-메틸프로판-2-올 (13.5 g, 182 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (3.5 g, 27 mmol)의 용액을 질소로 퍼지하고, 90℃로 가열하였다. 톨루엔 (30 mL) 중의 다이페닐 포스포릴 아자이드 (7.51 g, 27.3 mmol)의 용액을 가열된 반응물에 가했다. 4시간 후, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 생성 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에터 중의 3% → 60% 에틸 아세테이트), 3급-부틸 (5-((1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)카바메이트 (3.7 g, 54% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 6.97 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 4.54 - 4.44 (m, 1 H), 3.99 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.77 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.92 - 1.91 (m, 2 H), 1.81 - 1.80 (m, 1 H), 1.47 (s, 9 H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
단계 8 - 5-((1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-아민의 합성
Figure 112015079203900-pct00162
다이클로로메탄 (60 mL) 중의 3급-부틸 (5-((1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)카바메이트 (3.7 g, 12 mmol)의 용액에 다이옥산 (60 mL) 중의 4 M 염화 수소를 실온에서 가했다. 2시간 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 5-((1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-아민 (2.9 g, 98% 조질 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 9 - 5-((1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸의 합성
Figure 112015079203900-pct00163
아세토나이트릴 (100 mL) 중의 조질 5-((1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-아민 (2.5 g, 12 mmol)의 교반된 용액에 물 (20 mL) 중의 4-메틸벤젠설폰산 (6.23 g, 36.2 mmol)의 용액을 실온에서 가했다. 30분 후, 물 (20 mL) 중의 아질산 나트륨 (2.08 g, 30.2 mmol) 및 나트륨 요오다이드 (4.52 g, 30.2 mmol)의 용액을 이 반응 혼합물에 가했다. 3시간 후, 이 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×80 mL). 합친 유기 추출물을 포화된 염화 나트륨 수용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에터 중의 2% → 10% 에틸 아세테이트), 5-((1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸 (3.4 g, 90% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LRMS (ESI): [MH]+ = 318.7. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 5.97 (s, 1 H), 4.61 - 4.51 (m, 1 H), 4.01 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.78 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.88 - 1.87 (m, 2 H), 1.73 - 1.71 (m, 1 H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6 H).
단계 10 - 5-(5-((1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성
1,4-다이옥산/물(5:1) (6 mL) 중의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (86 mg, 0.30 mmol), 5-((1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]-헥산-6-일)-3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸 (64 mg, 0.20 mmol) 및 세슘 카보네이트 (98 mg, 0.30 mmol)가 투입된 마이크로파 바이알에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 (15 mg, 0.020 mmol)를 질소 하에 가했다. 이 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 조사에 의해 110℃에서 40분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 생성 잔사를 분취용 HPLC (염기)로 정제하여, 5-(5-((1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (23 mg, 32% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LRMS (ESI): [MH]+ = 352.8. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.56 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 4.99 (br.s, 2 H), 4.70 - 4.60 (m, 2 H), 4.06 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.96 (s, 2 H), 1.79 - 1.75 (m, 1 H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 6 H).
방법 L
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (76)의 제조
Figure 112015079203900-pct00164
단계 1 - 3급-부틸 4-(2-시아노아세틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00165
테트라하이드로푸란 (1 L) 및 아세토나이트릴 (53 mL, 1027 mmol) 중의 1-3급-부틸 4-메틸 피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (50 g, 206 mmol)의 빙냉 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (69 g, 616 mmol)를 분획들로 나누어 가했다. 생성 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 이 반응 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액 (2 L)에 가했다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×500 mL). 합친 유기 상을 포화된 염화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 수집된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 연황색 오일을 수득하였다 (40 g, 77%). TLC (Rf = 석유 에터/에틸 아세테이트 (2:1) 중에서 0.5).
단계 2 - 3급-부틸 4-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00166
2-프로판올 (500 mL) 중의 3급-부틸 4-(2-시아노아세틸) 피페리딘-1-카복실레이트 (40 g, 158 mmol) 및 하이드라진 1수화물 (39.6 mL, 792 mmol)의 용액을 80℃로 밤새도록 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 생성 잔사를 다이클로로메탄 (1 L)에 용해시켰다. 이 용액을 물 (500 mL) 및 포화된 염화 나트륨 수용액 (500 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 수집된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 연황색 오일을 수득하였다 (35 g, 83%). LCMS (ESI): [MH]+ = 267.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.14 (br s, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 4.41 (br s, 2 H), 3.93 - 3.90 (m, 2 H), 2.76 - 2.74 (m, 2 H), 2.65 - 2.55 (m, 1 H), 1.78 - 1.74 (m, 2 H), 1.39 - 1.36 (m, 11 H).
단계 3 - 3급-부틸 4-(3-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00167
다이옥산 (700 mL) 중의 3급-부틸 4-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (35 g, 131.4 mmol)의 교반된 용액에 프탈산 무수물 (19.4 g, 131.4 mmol)을 가했다. 생성 반응 혼합물을 90℃로 밤새도록 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물 (2 L)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 1 L). 합친 유기 층을 포화된 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 연황색 점성 오일을 에터로 마쇄하여, 백색 고체를 수득하였다 (40 g, 76.8 %), LCMS (ESI): [M-1]- = 395.3.
단계 4 - 3급-부틸 4-(3-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00168
N,N-다이메틸폼아마이드 (200 mL) 중의 3급-부틸 4-(3-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (10 g, 25.25 mmol), 세슘 카보네이트 (24.6 g, 75.75 mmol) 및 이소프로필 요오다이드 (12.6 mL, 126.5 mmol)가 투입된 밀봉된 튜브를 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 100 mL). 합친 유기 층을 포화된 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 (230-400)을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물을 수득하였다 (2.2g, 20 %). LCMS (ESI): [MH]+ = 439.5.
단계 5 - 3급-부틸 4-(3-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00169
메탄올 (1 L) 중의 3급-부틸 4-(3-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (28 g, 63.9 mmol)의 빙냉 용액에 하이드라진 수화물 (9.5 mL, 191.7 mmol)을 가했다. 30분 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 생성 오일을 에틸 아세테이트로 마쇄하고, 고체를 여과하였다. 여액을 물로 세척하고, 농축하였다. 생성 오일을 에터로 마쇄하여, 백색 고체를 수득하였다 (10.5 g 53.3%). LCMS (ESI): [MH]+ = 309.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.15 (s, 1 H), 4.40 (br s, 2 H), 4.31 (m, 1 H), 4.00 (m, 2 H), 2.70 - 2.89 (m, 3 H), 1.74 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 1.32 (m, 2 H), 1.27 (d, 6 H).
단계 6 - 3급-부틸 4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00170
아세토나이트릴/물 (8:1, 15 mL) 중의 3급-부틸 4-(3-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (600 mg, 2 mmol)의 빙냉 용액에 p-톨루엔설폰산 (1140 mg, 6 mmol) 및 아질산 나트륨 (280 mg, 4 mmol)을 가했다. 30분 후, 나트륨 요오다이드, 나트륨 요오다이드 (600 mg, 4 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 3시간 후, 이 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×50 mL). 합친 유기 층을 포화된 염화 나트륨 수용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (100% 석유 에터 → 석유 에터 중의 15% 에틸 아세테이트), 생성물을 수득하였다 (500 mg, 60 % 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 420.1.
단계 7 - 4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘의 합성
Figure 112015079203900-pct00171
다이클로로메탄 (20 mL) 중의 3급-부틸 4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (150 mg, 0.36 mmol)의 빙냉 용액에 트라이플루오로아세트산 (3 mL)을 가했다. 이 혼합물을 실온으로 가온하였다. 3시간 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 조 생성물을 수득하였다 (115 mg, 조질, 100% 조질 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 319.9. 생성 잔사를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 8 - 4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘의 합성
Figure 112015079203900-pct00172
메탄올 (10 mL) 중의 4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘 (115 mg, 조질, 0.36 mmol)의 용액에 옥세탄-3-온 (135 mg, 1.88 mmol) 및 아세트산 (5 drops)을 실온에서 가했다. 1시간 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (71 mg, 1.13 mmol)를 질소 하에 이 반응 혼합물에 가했다. 3시간 후, 이 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×20 mL). 수집된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 60% 에틸 아세테이트), 생성물을 수득하였다 (110 mg, 79% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 376.0.
단계 9 - 5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성
1,4-다이옥산/물 (10:1, 5 mL) 중의 4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘 (110 mg, 0.293 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (101 mg, 0.352 mmol) 및 세슘 카보네이트 (143 mg, 0.44 mmol)가 투입된 마이크로파 바이알에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 (21 mg, 0.029 mmol)를 질소 하에 가했다. 이 바이알을 밀봉하고, 100℃에서 20분 동안 마이크로파로 조사하여 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 생성 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 생성물을 수득하였다 (24.5 mg, 20% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 410.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.53 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.79 - 4.76 (m, 2 H), 4.72 - 4.69 (m, 2 H), 4.62 - 4.55 (m, 1 H), 3.92 - 3.86 (m, 1 H), 3.18 - 3.15 (m, 2 H), 2.97 - 2.87 (m, 1 H), 2.46 - 2.39 (m, 2 H), 2.06 - 2.03 (m, 2 H), 1.92 - 1.82 (m, 2 H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
방법 M
5-(1-이소프로필-5-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (53)의 제조
Figure 112015079203900-pct00173
단계 1 - 4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-1-(2-메톡시에틸)피페리딘의 합성
Figure 112015079203900-pct00174
N,N-다이메틸폼아마이드 (10 mL) 중의 4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘 (115 mg, 036 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄 (149 mg, 1.08 mmol), 및 세슘 카보네이트 (235 mg, 0.72 mmol)의 용액을 60℃로 5시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 (15 mL)를 이 반응 혼합물에 가하고, 생성 현탁액을 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트 중의 30% 메탄올), 생성물을 수득하였다 (110 mg, 81% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 377.9.
단계 2 - 5-(1-이소프로필-5-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-1-(2-메톡시에틸)피페리딘을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (4.8 mg, 15% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 412.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.56 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.67 - 4.60 (m, 1 H), 3.73 - 3.70 (m, 2 H), 3.52 - 3.49 (m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.17 - 3.14 (m, 2 H), 3.07 - 3.02 (m, 1 H), 3.02 - 3.87 (m, 2 H), 2.13 - 2.10 (m, 2 H), 2.02 - 1.91 (m, 2 H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
방법 N
5-(5-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (102)의 제조
Figure 112015079203900-pct00175
단계 1 - 1-사이클로부틸-4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘의 합성
Figure 112015079203900-pct00176
4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 사이클로부탄온을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (30 mg, 19% 수율). LCMS (ESI) [MH]+ = 374.1.
단계 2 - 5-(5-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 1-사이클로부틸-4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (29.6 mg, 90% 수율). LCMS (ESI) [MH]+ = 408.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.54 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.63 - 4.60 (m, 1 H), 3.66 - 3.62 (m, 1 H), 3.54 - 3.50 (m, 2 H), 3.15 - 3.07 (m, 1 H), 2.92 - 2.85 (m, 2 H), 2.38 - 2.32 (m, 2 H), 2.27 - 2.17 (m, 4 H), 1.97 - 1.86 (m, 4 H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 6 H).
방법 O
5-(1-이소프로필-5-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (41)의 제조
Figure 112015079203900-pct00177
단계 1 - 4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-1-메틸피페리딘의 합성
Figure 112015079203900-pct00178
메탄올 (5 mL) 중의 4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘 (130 mg, 0.41 mmol)의 용액에 파라폼알데하이드 (358 mg, 4.3 mmol)를 실온에서 가했다. 1시간 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (81 mg, 1.29 mmol)를 가했다. 추가로 1시간 후, 이 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×15 mL). 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 80% 에틸 아세테이트), 생성물을 수득하였다 (30 mg, 21% 수율). LCMS (ESI) [MH]+ = 334.0.
단계 2 - 5-(1-이소프로필-5-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-1-메틸피페리딘을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (33 mg, 90% 수율). LCMS (ESI) [MH]+ = 367.9; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.55 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 4.66 - 4.59 (m, 1 H), 3.55 - 3.52 (m, 2 H), 3.32 - 3.31 (m, 3 H), 2.85 (s, 3 H), 2.17 - 2.14 (m, 2 H), 2.01 - 1.98 (m, 2 H), 1.51 (d, J = 7.6 Hz, 6 H).
방법 P
2-(4-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)아세토나이트릴 (52)의 제조
Figure 112015079203900-pct00179
단계 1 - 2-(4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)아세토나이트릴의 합성
Figure 112015079203900-pct00180
N,N-다이메틸폼아마이드 중의 4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘 (130 mg, 조질, 0.41 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트 (280 mg, 0.86 mmol)를 가했다. 15분 동안 교반한 후, 2-브로모아세토나이트릴 (154 mg, 1.29 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 80% 에틸 아세테이트), 생성물을 수득하였다 (30 mg, 25% 수율). LCMS (ESI) [MH]+ = 359.1.
단계 2 - 2-(4-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)아세토나이트릴의 합성
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 2-(4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)아세토나이트릴을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (9.8 mg, 30% 수율). LCMS (ESI) [MH]+ = 393.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.54 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.61 - 4.58 (m, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 3.00 - 2.97 (m, 2 H), 2.80 - 2.74 (m, 1 H), 2.52 - 2.46 (m, 2 H), 2.03 - 1.96 (m, 2 H), 1.84 - 1.81 (m, 2 H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
방법 Q
5-(1-이소프로필-5-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴 (46)의 제조
Figure 112015079203900-pct00181
단계 1 - 3급-부틸 4-(3-(3-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00182
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 3급-부틸 4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (120 mg, 59% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 435.2.
단계 2 - 5-(1-이소프로필-5-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴의 합성
Figure 112015079203900-pct00183
4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 3급-부틸 4-(3-(3-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (80 mg, 87% 조질 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 335.2. 생성 잔사를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3 - 5-(1-이소프로필-5-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴의 합성
테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 5-(1-이소프로필-5-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴 (80 mg, 조질, 0.24 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민 (93 mg, 0.72 mmol)의 용액에 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트 (166 mg, 0.72 mmol)를 실온에서 가했다. 20시간 후, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 분취용 HPLC로 정제하여, 생성물을 수득하였다 (6 mg, 6% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 416.9; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.82 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.65 - 4.61 (m,1 H), 3.16 - 3.08 (m, 4 H), 2.80 - 2.76 (m, 1 H), 2.59 - 2.54 (m, 2 H), 1.94 - 1.84 (m, 4 H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 6 H).
방법 R
1-(4-(1-이소프로필-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄온 (49)의 제조
Figure 112015079203900-pct00184
단계 1 - 1-(4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄온의 합성
Figure 112015079203900-pct00185
다이클로로메탄 (15 mL) 중의 4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘 (150 mg, 0.47 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민 (130 mg, 1 mmol)의 빙냉 용액에 아세틸 클로라이드 (80 mg, 1 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 30분 동안 가온하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 생성 잔사를 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시켰다. 이 유기 용액을 물 (2×20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 생성물을 수득하였다 (160 mg, 95% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 362.1. 생성 잔사를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2 - 1-(4-(1-이소프로필-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄온의 합성
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 1-(4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄온 및 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (17.8 mg, 11% 수율). LCMS (ESI) [MH]+ = 366.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.59 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.72 - 4.68 (m, 2 H), 4.10 - 4.01 (m, 1 H), 3.50 - 3.47 (m, 1 H), 3.10 - 3.02 (m, 1 H), 2.85 - 2.75 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.03 - 1.95 (m, 2 H), 1.80 - 1.60 (m, 2 H), 1.57 (d, J = 6.0 Hz, 6 H).
방법 S
5-(1-사이클로펜틸-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (81)의 제조
Figure 112015079203900-pct00186
단계 1 - 3급-부틸 4-(3-요오도-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00187
아세토나이트릴/물 (5:1, 500 mL) 중의 3급-부틸 4-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (35.5 g, 133 mmol)의 빙냉 용액에 p-톨루엔설폰산 1수화물 (70.3 g, 414 mmol) 및 아질산 나트륨 (17.2 g, 250 mmol)을 가했다. 30분 후, 물 (85 mL) 중의 나트륨 요오다이드 (60.0 g, 400 mmol)를 가했다. 30분 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 추가로 1시간 후, 이 반응 혼합물을 물 (1500 mL)에 붓고, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×1500 mL). 합친 유기 층을 포화된 염화 나트륨 수용액 (1000 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에터 중의 25% 에틸 아세테이트), 생성물 (11.4 g, 22.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.21 (s, 1 H), 4.14 - 4.12 (m, 2 H), 2.90 - 2.80 (m, 3 H), 1.92 - 1.89 (m, 2 H), 1.62 - 1.52 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H).
단계 2 - 3급-부틸 4-(1-사이클로펜틸-3-요오도-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00188
N,N-다이메틸폼아마이드 중의 (20 mL) 3급-부틸 4-(3-요오도-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (2.0 g, 5.3 mmol)의 용액에 브로모사이클로펜탄 (1.18 g, 7.95 mmol) 및 세슘 카보네이트 (2.6 g, 7.95 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (80 mL)를 이 반응 혼합물에 가하고, 생성 현탁액을 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (100% 석유 에터 → 석유 에터 중의 10% 에틸 아세테이트), 목적하는 생성물을 수득하였다 (511.9 mg, 25% 수율, Rf = 석유 에터/에틸 아세테이트 (8:1) 중에서 0.4). LCMS (ESI): [MH]+ = 445.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.11 (s, 1 H), 4.54 - 4.46 (m, 1 H), 4.30 - 4.12 (m, 2 H), 2.80 - 2.71 (m, 3 H), 2.13 - 1.93 (m, 6 H), 1.85 - 1.81 (m, 2 H), 1.75 - 1.60 (m, 2 H), 1.59 - 1.52 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H).
단계 3 - 4-(1-사이클로펜틸-3-요오도-1H-피라졸-5-일)피페리딘의 합성
Figure 112015079203900-pct00189
4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 3급-부틸 4-(1-사이클로펜틸-3-요오도-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (310 mg, 100% 조질 수율)). LCMS (ESI): [MH]+ =346.1. 생성 잔사를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4 - 4-(1-사이클로펜틸-3-요오도-1H-피라졸-5-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘의 합성
Figure 112015079203900-pct00190
4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 4-(1-사이클로펜틸-3-요오도-1H-피라졸-5-일)피페리딘을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (200 mg, 58% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ =401.9.
단계 5 - 5-(1-사이클로펜틸-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 4-(1-사이클로펜틸-3-요오도-1H-피라졸-5-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (5.1 mg, 4.5% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 436.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.78 - 4.74 (m, 3 H), 4.69 - 4.66 (m, 2 H), 3.77 - 3.70 (m, 1 H), 3.06 - 3.03 (m, 2 H), 2.94 - 2.86 (m, 1 H), 2.28 - 2.23 (m, 2 H), 2.16 - 1.97 (m, 8 H), 1.88 - 1.81 (m, 4 H).
방법 T
3-클로로-5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민 (91)의 제조
Figure 112015079203900-pct00191
단계 1 - 3급-부틸 4-(3-요오도-1-(3-옥소사이클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 및 3급-부틸 4-(5-요오도-1-(3-옥소사이클로펜틸)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00192
다이클로로메탄 (20 mL) 중의 3급-부틸 4-(3-요오도-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (2 g, 5.3 mmol)의 용액에 하프늄(IV) 클로라이드 (170 mg, 0.5 mmol) 및 사이클로펜트-2-엔온 (1.3 g, 15.9 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI): [MH-100]+ = 359.8; [MH-56+39]+ = 441.9.
단계 2 - 3급-부틸 4-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-3-요오도-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00193
다이클로로메탄 (20 mL) 중의 3급-부틸 4-(3-요오도-1-(3-옥소사이클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 및 3급-부틸 4-(5-요오도-1-(3-옥소사이클로펜틸)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카복실레이트 (조질)의 빙냉 용액에 DAST (15 mL)를 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액 (30 mL)을 적가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×30 mL) 및 포화된 염화 나트륨 수용액 (30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (100% 석유 에터 → 석유 에터 중의 20% 에틸 아세테이트), 생성물을 수득하였다 (400 mg, 15.6% 수율, Rf = 석유 에터/에틸 아세테이트 (5:1) 중에서 0.3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.14 (s, 1 H), 4.69 - 4.65 (m, 1 H), 4.23 - 4.20 (m, 2 H), 2.85 - 2.67 (m, 4 H), 2.55 - 2.46 (m, 2 H), 2.40 - 2.35 (m, 1 H), 2.26 - 2.14 (m, 2 H), 2.81 - 2.78 (m, 2 H), 1.63 - 1.53 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H).
단계 3 - 4-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-3-요오도-1H-피라졸-5-일)피페리딘의 합성
Figure 112015079203900-pct00194
4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 3급-부틸 4-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-3-요오도-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (160 mg, 조질, 100% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 381.8. 생성 잔사를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4 - 4-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-3-요오도-1H-피라졸-5-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘의 합성
Figure 112015079203900-pct00195
4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 4-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-3-요오도-1H-피라졸-5-일)피페리딘을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (70 mg, 수율 38.3%). LCMS (ESI): [MH]+ = 437.9.
단계 5 - 3-클로로-5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민의 합성
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 4-(1-사이클로펜틸-3-요오도-1H-피라졸-5-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-클로로피리딘-2-아민을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (15.6 mg, 수율 22.3%). MS (ESI): [MH]+ = 438.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.28 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.97 - 4.93 (m, 1 H), 4.71 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.63 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.58 - 3.53 (m, 1 H), 2.92 - 2.89 (m, 2 H), 2.84 - 2.71 (m, 2 H), 2.63 - 2.51 (m, 2 H), 2.34 - 2.14 (m, 3 H), 2.08 - 2.01 (m, 2 H), 1.95 - 1.92 (m, 2 H), 1.83 - 1.73 (m, 2 H).
방법 U
5-(5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (97)의 제조
Figure 112015079203900-pct00196
단계 1 - 3급-부틸 4-(3-요오도-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00197
N,N-다이메틸폼아마이드 중의 (30 mL) 3급-부틸 4-(3-요오도-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (2.0 g, 5.3 mmol)의 빙냉 용액에 수소화 나트륨 (637 mg, 26.5 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)을 가했다. 15분 후, 테트라하이드로푸란-3-일 메탄설포네이트 (2.03 g, 12.2 mmol)를 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 이 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가온하였다. 실온에서 메탄올 (20 mL)을 가하여, 과잉의 수소화 나트륨을 켄칭하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×60 mL). 합친 유기 층을 포화된 염화 나트륨 수용액 (300 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (100% 석유 에터 → 석유 에터 중의 30% 에틸 아세테이트), 생성물을 수득하였다 (730 mg, 31.2% 수율, Rf = 석유 에터/에틸 아세테이트 (2:1) 중에서 0.3).
단계 2 - 4-(3-요오도-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-5-일)피페리딘의 합성
Figure 112015079203900-pct00198
4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 3급-부틸 4-(3-요오도-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (202 mg, 100% 조질 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 347.8. 생성 잔사를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3 - 4-(3-요오도-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-5-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘의 합성
Figure 112015079203900-pct00199
4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 4-(3-요오도-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-5-일)피페리딘을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (100 mg, 86% 수율). LCMS (ESI) [MH]+ = 404.0.
단계 4 - 5-(5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 4-(1-사이클로펜틸-3-요오도-1H-피라졸-5-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (34.5 mg, 32% 수율). MS (ESI) [MH]+ = 438.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.58 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 5.16 - 5.10 (m, 1 H), 4.81 - 4.77 (m, 2 H), 4.72 - 4.68 (m, 2 H), 4.29 - 4.27 (m, 1 H), 4.25 - 4.23 (m, 1 H), 4.17 - 3.96 (m, 2 H), 3.81 - 3.77 (m, 1 H), 3.11 - 3.08 (m, 2 H), 2.98 - 2.92 (m, 1 H), 2.45 - 2.39 (m, 2 H), 2.38 - 2.28 (m, 2 H), 2.09 - 2.01 (m, 2 H), 1.91 - 1.80 (m, 2 H).
방법 V
5-(1-메틸-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (68)의 제조
Figure 112015079203900-pct00200
단계 1 - 3급-부틸 4-(3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00201
3급-부틸 4-(1-사이클로펜틸-3-요오도-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 3급-부틸 4-(3-요오도-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 및 요오도메탄을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (300 mg, 16% 수율, Rf = 석유 에터/에틸 아세테이트 (3:1) 중에서 0.3). LCMS (ESI): [MH]+ = 391.8.
단계 2 - 4-(3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘의 합성
Figure 112015079203900-pct00202
4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 3급-부틸 4-(3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (220 mg, 99% 조질 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 291.9. 생성 잔사를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3 - 4-(3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘의 합성
Figure 112015079203900-pct00203
4-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 4-(3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (160 mg, 61.0% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 347.9.
단계 4 - 5-(1-메틸-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3 -일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 4-(3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘 및 3-트라이플루오로메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (10 mg, 13.1% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 405.9; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.75 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 4.77 - 4.74 (m, 2 H), 4.69 - 4.66 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.71 - 3.68 (m, 1 H), 3.04 - 3.01 (m, 2 H), 2.88 - 2.82 (m, 1 H), 2.24 - 2.17 (m, 2 H), 2.07 - 2.04 (m, 2 H), 1.89 - 1.82 (m, 2 H).
방법 W
1-(4-(1-메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄온 (48)의 제조
Figure 112015079203900-pct00204
단계 1 - 1-(4-(3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄온의 합성
Figure 112015079203900-pct00205
테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 4-(3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘 (50 mg, 0.153 mmol)의 용액에 피리딘 (0.5 mL) 및 이어서 아세틸 클로라이드 (36 mg, 0.459 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (15 mL)에 용해시켰다. 이 유기 용액을 물 (2×10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 생성물을 수득하였다 (50 mg, 88% 조질 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 333.8. 생성 잔사를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2 - 1-(4-(1-메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄온의 합성
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 1-(4-(3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄온 및 3-트라이플루오로메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다 (20 mg, 40% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 392.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.77 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 4.71 - 4.68 (m, 1 H), 4.10 - 4.05 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.33 - 3.29 (m, 1 H), 3.12 - 3.05 (m, 1 H), 2.85 - 2.79 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.10 - 2.03 (m, 2 H), 1.80 - 1.64 (m, 2 H).
방법 X
5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (13)의 제조
Figure 112015079203900-pct00206
단계 1 - 메틸 테트라하이드로푸란-3-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00207
N,N-다이메틸폼아마이드 중의 (500 mL) 테트라하이드로푸란-3-카복실산 (50 g, 0.431 mol) 및 탄산 칼륨 (89.2 g, 0.647 mol)의 용액에 요오도메탄 (73.4 g, 0.517 mol)을 32℃에서 가하고, 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하여, 조 생성물을 수득하였다 (53 g, 95% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.98 - 3.76 (m, 4 H), 3.69 (s, 3 H), 3.11 - 3.04 (m, 1 H), 2.23 - 2.09 (m, 2 H).
단계 2 - 3-옥소-3-(테트라하이드로푸란-3-일)프로판나이트릴의 합성
Figure 112015079203900-pct00208
테트라하이드로푸란 (500 mL) 중의 메틸 테트라하이드로푸란-3-카복실레이트 (50 g, 0.385 mol) 및 아세토나이트릴 (47 g, 1.154 mol)의 빙냉 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (129 g, 1.15 mol)를 분획들로 나누어 가했다. 생성 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액 (1 L)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 400 mL). 수집된 유기 층을 포화된 염화 나트륨 수용액 (400 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 생성물을 수득하였다 (41 g, 조질, 76.6% 수율).
단계 3 - 5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-아민의 합성
Figure 112015079203900-pct00209
2-프로판올 (400 mL) 중의 3-옥소-3-(테트라하이드로푸란-3-일)프로판나이트릴 (41 g, 0.295 mol)의 교반된 용액에 하이드라진 1수화물 (44.2 g, 0.885 mol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃로 10시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 다이클로로메탄 (500 mL)에 용해시키고, 물 (3×150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 생성물을 수득하였다 (38.5 g, 조질, 85.4% 수율).
단계 4 - 3-요오도-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸의 합성
Figure 112015079203900-pct00210
아세토나이트릴/물 (5:1, 240 mL) 중의 5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-아민 (18 g, 0.118 mmol)의 빙냉 용액에 p-톨루엔설폰산 1수화물 (30 g, 0.176 mmol) 및 아질산 나트륨 (12.2g, 0.176 mmol)을 가했다. 30분 후, 나트륨 요오다이드 (26.5 g, 0.176 mmol)를 천천히 가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 1시간 동안 가온하였다. 이 반응 혼합물을 물 (600 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 300 mL). 유기 층을 포화된 염화 나트륨 수용액 (500 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (100% 석유 에터 → 석유 에터 중의 30% 에틸 아세테이트), 황색 고체를 수득하였다 (11 g, 35 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.73 (s, 1 H), 3.99 - 3.92 (m, 2 H), 3.86 - 3.80 (m, 1 H), 3.78 - 3.72 (m, 1 H), 3.50 - 3.38 (m, 1 H), 2.40 - 2.26 (m, 1 H), 1.98 - 1.95 (m, 1 H).
단계 5 - 1-(사이클로프로필메틸)-3-요오도-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸의 합성
Figure 112015079203900-pct00211
N,N-다이메틸폼아마이드 (10 mL) 중의 3-요오도-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸 (0.4 g, 1.52 mmol)의 용액에 (브로모메틸)사이클로프로판 (0.61 g, 4.55 mmol) 및 탄산 칼륨 (0.63 g, 4.55 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 N2 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (60 mL)를 이 반응 혼합물에 가하고, 생성 현탁액을 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에터 중의 12% 에틸 아세테이트), 생성물을 수득하였다 (0.14 g, 수율 29%, Rf = 석유 에터/에틸 아세테이트 (8:1) 중에서 0.4): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.11 (br s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.19 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.09 - 3.99 (m, 2 H), 3.94 - 3.88 (m, 1 H), 3.47 - 3.43 (m, 1 H), 2.42 - 2.35 (m, 1 H), 2.00 - 1.93 (m, 1 H), 1.25 - 1.23 (m, 1 H), 0.63 - 0.61 (m, 2 H), 0.53 - 0.49 (m, 2 H).
단계 6 - 5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
1,4-다이옥산/물 (10:1, 3 mL) 중의 1-(사이클로프로필메틸)-3-요오도-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸 (50 mg, 0.157 mmol), 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (48 mg, 0.189 mmol) 및 세슘 카보네이트 (154 mg, 0.472mmol)가 투입된 마이크로파 바이알에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 (23 mg, 0.031 mmol)를 질소 하에 가했다. 이 바이알을 밀봉하고, 100℃에서 20분 동안 마이크로파로 조사하여 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 생성 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 라세믹 생성물 (45 mg, 88% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 323.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.60 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 4.16 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.10 - 4.05 (m, 3 H), 3.97 - 3.92 (m, 1 H), 3.82 - 3.79 (m, 1 H), 3.64 - 3.60 (m, 1 H), 2.49 - 2.35 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.12 - 2.03 (m, 1 H), 1.35 - 1.29 (m, 1 H), 0.65 - 0.58 (m 2 H), 0.49 - 0.38 (m, 2 H). 이 라세믹 생성물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하여 (베르거 (Berger) MG II, 21.1 x 150mm, 5uM, 70 mL/min, 0.1 % 수산화 암모늄 중의 35% 메탄올, 칼럼: 키랄팩 (chiralpak) AD), 거울상 이성질체 1 (체류 시간 = 0.61 min) 및 거울상 이성질체 2 (체류 시간 = 0.90 min)를 수득하였다.
방법 Y
3-클로로-5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민 (154)의 제조
Figure 112015079203900-pct00212
단계 1 - (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(1-(사이클로프로필메틸)-3-요오도-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00213
(1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 (브로모메틸)사이클로프로판을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 430.2.
단계 2 - (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(3-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00214
5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6R)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(1-(사이클로프로필메틸)-3-요오도-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)-3-(클로로)피리딘-2-아민을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 431.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.30 - 1.25 (m, 1H), 0.63 - 0.56 (m, 2H), 0.45 - 0.38 (m, 2H)
단계 3 - 5-(5-((1R,5S,6r)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일)-3-클로로피리딘-2-아민의 합성
Figure 112015079203900-pct00215
(1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(3-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트를 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 330.2;
단계 4 - 3-클로로-5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민의 합성
(1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 5-(5-((1R,5S,6r)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일)-3-클로로피리딘-2-아민을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 386; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.81 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.44 - 1.23 (m, 1H), 0.65 - 0.53 (m, 2H), 0.47 - 0.38 (m, 2H).
방법 Z
3-클로로-5-(5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민 (116)의 제조
Figure 112015079203900-pct00216
단계 1 - (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(3-요오도-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00217
(1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 1,1,1-트라이플루오로-2-요오도에탄을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 458.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.06 (s, 1H), 4.72 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.58 - 1.54 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 2 - (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(3-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00218
5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6R)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(3-요오도-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)-3-(클로로)피리딘-2-아민을 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 458.1.
단계 3 - 5-(5-((1R,5S,6r)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-3-클로로피리딘-2-아민의 합성
Figure 112015079203900-pct00219
(1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(3-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트를 사용하여 제조하여, 생성물을 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 358.1.
단계 4 - 3-클로로-5-(5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민의 합성
N,N-다이메틸폼아마이드 (10 mL) 중의 5-(5-((1R,5S,6r)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-3-클로로피리딘-2-아민 (156 mg) 및 다이이소프로필에틸아민 (2.33 mL)의 빙냉 용액에 2-브로모에틸 메틸 에터 (0.432 mL)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 10시간 후, 이 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 중탄산 나트륨 수용액, 물, 및 포화된 염화 나트륨 수용액으로 순차적으로 세척하였다. 수집된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (다이클로로메탄 중의 10% 메탄올 및 1 부피% 수성 수산화 암모늄)), 황색 고체를 수득하였다 (100mg). LCMS (ESI): [MH]+ = 416; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.81 - 4.66 (m, 1H), 3.49 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 2H).
방법 AA
3-클로로-5-(5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민 (150)의 제조
Figure 112015079203900-pct00220
(1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 5-(5-((1R,5S,6r)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-3-클로로피리딘-2-아민을 사용하여 제조하여, 성물을 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 414; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.07 (d,J= 0.62 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.77 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.81 (tt, J = 6.8, 5.8 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.50 (ddt, J = 8.8, 2.0, 0.9 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J = 3.3, 2.0, 1.1 Hz, 2H).
방법 AB
5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (19)의 제조
Figure 112015079203900-pct00221
단계 1 - 3-(3-요오도-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄온의 합성
Figure 112015079203900-pct00222
N,N-다이메틸폼아마이드 (20 mL) 중의 3-요오도-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸 (2 g, 7.5 mmol)의 용액에 3-브로모사이클로부탄온 (2.24 g, 15.1 mmol) 및 탄산 칼륨 (2 g, 15.1 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL)를 이 반응 혼합물에 가하고, 생성 현탁액을 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 수득하였다 (800 mg, 32% 수율, Rf = 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트 중에서 0.3). LCMS (EI): [MH]+ = 332.8.
단계 2 - 1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-3-요오도-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸의 합성
Figure 112015079203900-pct00223
다이클로로메탄 (50 mL) 중의 3-(3-요오도-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄온 (800 mg, 2.4 mmol)의 빙냉 용액에 DAST (15 mL)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 4시간 후, 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화된 중탄산 나트륨 수성 용액 (30 mL)을 적가하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3×30 mL), 수집된 유기 층을 포화된 염화 나트륨 수용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (100% 석유 에터 → 석유 에터 중의 20% 에틸 아세테이트), 생성물을 수득하였다 (320 mg, 37.5% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 354.9; 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6): δ 6.36 (s, 1 H), 5.03 - 4.98 (m, 1 H), 4.07 - 4.04 (m, 1 H), 3.92 - 3.87 (m, 1 H), 3.84 - 3.78 (m, 1 H), 3.68 - 3.59 (m, 2 H), 3.10 - 3.26 (m, 4 H), 2.41 - 2.34 (m, 1 H), 1.96 - 1.80 (m, 1 H).
단계 3 - 5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-3-요오도-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸을 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 358.9; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.02 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 5.10 - 4.90 (m, 1 H), 4.18 - 4.14 (m, 1 H), 4.05 - 4.03 (m, 1 H), 3.97 - 3.94 (m, 1 H), 3.80 - 3.79 (m, 1 H), 3.77 - 3.68 (m, 1 H), 3.50 - 3.30 (m, 2 H), 3.17 - 3.14 (m, 2 H), 2.60 - 2.40 (m, 4 H), 2.07 - 2.03 (m, 1 H).
방법 AC
5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (16)의 제조
Figure 112015079203900-pct00224
단계 1 - 1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-3-요오도-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸의 합성
Figure 112015079203900-pct00225
다이클로로메탄 (20 mL) 중의 3-요오도-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸 (1 g, 3.8 mmol)의 용액에 사이클로펜트-2-엔온 (0.93 g, 11.36 mmol), 및 하프늄(IV) 클로라이드 (0.12 g, 0.38 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 N2 하에 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS (ESI) [MH]+ = 346.8.
이 반응 혼합물을 여과하고, DAST (5 mL)를 0℃에서 여액에 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃로 가온하였다. 4시간 후, 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화된 중탄산 나트륨 수성 용액 (30 mL)을 적가하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×30 mL). 수집된 유기 층을 포화된 염화 나트륨 수용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (100% 석유 에터 → 석유 에터 중의 15% 에틸 아세테이트), 생성물을 수득하였다 (0.3 g, 2단계에 걸쳐 21.5% 수율). LCMS (ESI) [MH]+ = 368.9.
단계 2 - 5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-3-요오도-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸 및 3-트라이플루오로메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하여 제조하여, 4개의 입체 이성질체의 혼합물로서 생성물을 수득하였다. 이 혼합물을 방법 AD에 기술된 것과 유사한 조건에 따라 키랄 초임계 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 427.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.83 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 5.09 - 5.05 (m, 1 H), 4.21 - 4.17 (m, 1 H), 4.10 - 4.04 (m, 1 H), 3.99 - 3.93 (m, 1 H), 3.85 - 3.80 (m, 1 H), 3.71 - 3.67 (m, 1 H), 2.88 - 2.81 (m, 1 H), 2.79 - 2.66 (m, 1 H), 2.60 - 2.45 (m, 2 H), 2.43 - 2.22 (m, 3 H), 2.11 - 2.06 (m, 1 H).
방법 AD
5-(1,5-비스(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (15)의 제조
Figure 112015079203900-pct00226
단계 1 - 3-요오도-1,5-비스(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸 및 5-요오도-1,3-비스(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸의 합성
Figure 112015079203900-pct00227
N,N-다이메틸폼아마이드 (10 mL) 중의 3-요오도-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸 (500 mg, 1.89 mol)의 빙냉 용액에 수소화 나트륨 (68 mg, 2.83 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)을 가했다. 5분 후, 3-요오도-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸 (470 mg, 2.83 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 90℃로 3시간 동안 가온하였다. 이 반응 혼합물을 빙수 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×20 mL). 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (100% 석유 에터 → 석유 에터 중의 25% 에틸 아세테이트), 생성물들의 혼합물을 수득하였다 (300 mg, 47.4% 수율). LCMS (ESI): [MH]+= 334.8.
단계 2 - 5-(1,5-비스(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 3-요오도-1,5-비스(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸 및 5-요오도-1,3-비스(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸 및 3-트라이플루오로메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 혼합물을 사용하여 제조하여, 4개의 입체 이성질체의 혼합물로서 생성물을 수득하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 392.8; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.78 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 5.18 - 5.16 (m, 1 H), 4.29 - 4.24 (m, 1 H), 4.20 - 4.13 (m, 2 H), 4.08 - 3.90 (m, 4 H), 3.80 - 3.77 (m, 1 H), 3.69 - 3.65 (m, 1 H), 2.45 - 2.40 (m, 3 H), 2.07 - 2.04 (m, 1 H). 이 혼합물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피로 추가로 정제하여 (베르거 MG II, 21.1 x 150mm, 5uM, 70 mL/min, 0.1 % 수산화 암모늄 중의 25% 메탄올; 키랄팩 AD), 입체 이성질체 1 (RT = 0.4 min), 입체 이성질체 2 (RT = 0.45 min), 입체 이성질체 3 (RT = 0.52 min), 및 입체 이성질체 4 (RT = 0.56 min)를 개별적으로 수득하였다.
방법 AE
5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (117)의 제조
Figure 112015079203900-pct00228
단계 1 - (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트의 합성
Figure 112015079203900-pct00229
5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6R)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트를 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 452.4.
단계 2 - 5-(5-((1R,5S,6r)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성
Figure 112015079203900-pct00230
(1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 합성에 대해 기술된 방법을 따라 ((1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트를 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI): [MH]+ = 352.2.
단계 3 - 5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성
N,N-다이메틸폼아마이드 (1 mL) 중의 5-(5-((1R,5S,6r)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 (19 mg, 0.055 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민 (295 mL, 1.66 mmol)의 빙냉 용액에 2-브로모에틸 메틸 에터 (55 mL, 0.55 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 10시간 후, 이 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 중탄산 나트륨 수용액, 물, 및 포화된 염화 나트륨 수용액으로 순차적으로 세척하였다. 수집된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (다이클로로메탄 중의 10% 메탄올 및 1 부피% 수성 수산화 암모늄)), 생성물을 수득하였다 (15 mg, 66% 수율). LCMS (ESI): [MH]+ = 410.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (d, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.69 (헵트, J = 6.7 Hz, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.33 - 3.17 (m, 2H), 2.82 - 2.62 (m, 3H), 2.57 - 2.43 (m, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
방법 AF
2-아미노-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)니코티노나이트릴 (144)의 제조
Figure 112015079203900-pct00231
교반 막대를 구비한 마이크로파 바이알 내에서 2-아미노-5-브로모니코티노나이트릴 (0.087 g, 0.44 mmol)을 무수 아세토나이트릴 (4 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 칼륨 아세테이트 (0.086 g, 0.86 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란 (0.223 g, 0.86 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.016 g, 0.022 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 150℃에서 15분 동안 마이크로파로 처리하였다. 이 혼합물에 (1R,5S,6r)-6-(3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 (0.100 g, 0.26 mmol), 1M 탄산 칼륨 (4 mL) 및 추가로 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.008 g, 0.011 mmol)를 가하고, 생성 혼합물을 110℃에서 15분 동안 마이크로파로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 10 mL의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 15 mL). 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 이 조 물질을 RP-HPLC로 정제하여, 2-아미노-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)니코티노나이트릴 (20.1mg, 21%)을 수득하였다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.57 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 4.60 - 4.44 (m, 4H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.82 - 1.76 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
방법 AG
5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (95)의 제조
Figure 112015079203900-pct00232
교반 막대를 구비한 마이크로파 바이알 내에서 5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (0.055g, 0.13 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 (4 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 리튬 알루미늄 수소화물을 가하고, 생성 혼합물을 150℃에서 20분 동안 마이크로파로 처리하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 이 조 물질을 RP-HPLC로 정제하여, 5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (18.7mg, 36%)을 수득하였다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.09 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 2H), 4.70 - 4.62 (m, 2H), 4.62 - 4.50 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.30 (s, 6H).
방법 AH
5-(5-이소프로필-1-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1)의 제조
Figure 112015079203900-pct00233
단계 1 - 3-요오도-5-이소프로필-1H-피라졸의 합성
Figure 112015079203900-pct00234
아세토나이트릴 (50 mL) 중의 5-이소프로필-1H-피라졸-3-아민 (1 g, 7.9 mmol)의 냉각된 용액에 4-메틸벤젠설폰산 (2.8 g, 20 mmol)을 가하고, 0℃에서 물 중의 아질산 나트륨의 용액 (10 mL)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 이 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 여기에 물 (10 mL) 중의 나트륨 요오다이드 (6 g, 40 mmol)의 용액을 0℃에서 이 반응 혼합물에 천천히 가하고, 실온에서 3시간 동안 교바하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 층을 진공 중에서 농축 건조시키고, 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트), 3-요오도-5-이소프로필-1H-피라졸 (1.2 g, 64%)을 수득하였다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 6.20 (s, 1H), 3.10 - 2.75 (m, 1H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
단계 2 - 3급-부틸 3-(3-요오도-5-이소프로필-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 화합물 및 3급-부틸 3-(5-요오도-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (1:1)의 합성
Figure 112015079203900-pct00235
N,N-다이메틸폼아마이드에 용해된 3-요오도-5-이소프로필-1H-피라졸 (0.500 g, 2.1 mmols)의 용액에 3급-부틸 3-요오도아제티딘-1-카복실레이트 (0.900 g, 3.2 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 50℃에서 밤새도록 진탕하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)에 재용해시키고, 물 (2 x 100 mL) 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 이 유기물을 진공 중에서 농축 건조시키고, 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 100-200 매쉬, 헥산 중의 20 내지 35% 에틸 아세테이트), 3급-부틸 3-(3-요오도-5-이소프로필-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 화합물 및 3급-부틸 3-(5-요오도-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (1:1) (0.405g)를 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3 - 5-(5-이소프로필-1-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
교반 막대를 구비한 마이크로파 바이알 내에서 3급-부틸 3-(3-요오도-5-이소프로필-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 화합물 및 3급-부틸 3-(5-요오도-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (0.405mg, 1 mmol)를 아세토나이트릴:1M 탄산 칼륨의 1:1 혼합물 (5 mL)에 용해시키고, 교반 막대를 구비한 마이크로파 바이알로 옮겼다. 이 용액에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.387 g, 1.2 mmol), 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 (0.037 g, 0.05 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 110℃에서 5분 동안 초음파처리하였다. 이 반응 혼합물을 10 mL의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 15 ml). 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 1,4-다이옥산 (3.75 mL, 15 mmol) 중의 염화 수소의 4M 용액을 가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조시키고, 생성 잔사를, 첨가된 무수 다이클로로메탄, 트라이에틸아민 (0.300 mL)에 재용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 옥세탄-3-온 (0.223 g, 3 mmols), 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드 (1.1 g, 5.19 mmol)를 가하고, 40℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 1M 수산화 나트륨 (2 x 50 mL), 물, 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 이 유기물을 진공 중에서 농축 건조시키고, 생성 잔사를 RP-HPLC로 정제하여, 5-(5-이소프로필-1-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (3.6 mg, 2%)을 수득하였다: LCMS RT = 4.63 min, m/z = 406.2 [M + H]+.
실시예 3. 하기 표 A에 개시된 화합물을, 실시예 2에서 전술된 바와 같은 일반 방법 A 내지 AH에 따라, 하기 표 A의 화합물에 도달하는데 필요하고 당업자에게 공지된 바와 같은 방법으로 출발 반응 물질을 변경하여 제조하였다.
[표 A]
Figure 112015079203900-pct00236
Figure 112015079203900-pct00237
Figure 112015079203900-pct00238
Figure 112015079203900-pct00239
Figure 112015079203900-pct00240
Figure 112015079203900-pct00241
Figure 112015079203900-pct00242
Figure 112015079203900-pct00243
Figure 112015079203900-pct00244
Figure 112015079203900-pct00245
Figure 112015079203900-pct00246
Figure 112015079203900-pct00247
Figure 112015079203900-pct00248
Figure 112015079203900-pct00249
Figure 112015079203900-pct00250
Figure 112015079203900-pct00251
Figure 112015079203900-pct00252
Figure 112015079203900-pct00253
Figure 112015079203900-pct00254
Figure 112015079203900-pct00255
Figure 112015079203900-pct00256
Figure 112015079203900-pct00257
Figure 112015079203900-pct00258
Figure 112015079203900-pct00259
Figure 112015079203900-pct00260
Figure 112015079203900-pct00261
Figure 112015079203900-pct00262
Figure 112015079203900-pct00263
Figure 112015079203900-pct00264
Figure 112015079203900-pct00265
Figure 112015079203900-pct00266
Figure 112015079203900-pct00267
Figure 112015079203900-pct00268
Figure 112015079203900-pct00269
Figure 112015079203900-pct00270
Figure 112015079203900-pct00271
Figure 112015079203900-pct00272
Figure 112015079203900-pct00273
Figure 112015079203900-pct00274
Figure 112015079203900-pct00275
Figure 112015079203900-pct00276
Figure 112015079203900-pct00277
실시예 4. DLK TR-FRET 억제 분석: 키나아제 반응 완충액 (50 mM HEPES, pH 7.5, 0.01% 트리톤 (Triton) X-100, 0.01% 소 γ-글로불린, 2 mM DTT, 10 mM MgCl2 및 1 mM EGTA) 중의, 5 nM의, N-말단에 GST-표지된 DLK (촉매 도메인 아미노산 1 내지 520개) (카르나 바이오사이언스 (Carna Bioscience)), 40 nM의, N-말단에 HIS-표지된 MKK4 K131M 기질 및 30 μM의 ATP를 함유하는 DLK 키나아제 반응물 (20 μL), 및 20 μM로부터 시작하여 1:3 연속 희석된 시험 화합물을 384 웰 옵티플레이트 (OptiPlate) (퍼킨 엘머 (Perkin Elmer)) 내에서 주위 온도에서 60분 동안 배양하였다. 키나아제 반응을 켄칭하고 포스포릴화된 MKK4를 검출하기 위해, 검출 완충액 (25 mM 트리스 pH 7.5, 100 mM NaCl, 100 mM EDTA, 0.01% 트윈-20 및 200 mM KF) 중의 유로퓸 크립테이트 (시스바이오 (Cisbio))로 표지된 2 nM의 항-포스포릴화된 MKK4 및 D2 (시스바이오)로 표지된 23 nM의 항-HIS을 함유하는 15 μL의 TR-FRET 항체 혼합물을 상기 반응 혼합물에 가했다. 이 검출 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 배양하고, 퍼킨-엘머로부터의 란스/델피아 (LANCE/DELFIA) 이중 Enh 표지 (여기 필터: UV2 (TRF) 320 및 방출 필터: APC 665 및 유로퓸 615)를 사용하여 엔비젼 (EnVision) 다중표지 플레이트 판독기 (퍼킨-엘머)로 TR-FRET를 검출하였다. 상기 표 1에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 표 2에 제시되는 바와 같은 Ki로 DLK 키나아제를 억제하였다.
[표 2]
Figure 112015079203900-pct00278
Figure 112015079203900-pct00279

Claims (57)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112016097377183-pct00288

    상기 식에서,
    R1은 수소이고;
    R2는 아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 아제티딘일, 옥사바이사이클로[3.1.0]헥산일, 피페리딘일 또는 피롤리딘일이되, 각각은 아세틸, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 옥세탄일, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알킬-O-C(=O)-, 할로겐-C1-4 알킬, 시아노-C1-4 알킬, C1-4 알킬-SO2- 또는 C3-7 사이클로알킬로 임의적으로 치환되거나, R2는 C1-4 알킬이되, 시아노 또는 하이드록시로 임의적으로 치환되거나, R2는 임의적으로 하이드록시로 치환된 C3-7 사이클로알킬, 테트라하이드로푸란일 또는 테트라하이드로피란일이고;
    R3은 C1-6 알킬, 3원 내지 6원 사이클로알킬-C1-4 알킬, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, R3은 임의적으로 R3A로 치환되고, R3A는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -SF5, -OSF5, -NH2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3원 내지 5원 사이클로알킬, 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노 및 C1-6 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 C1-4 알킬, C1-4 알킬-SO2, 시아노, C3-7 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로겐-C1-4 알킬이거나, R4는 할로겐 또는 C3-7 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C1-4 알콕시이고,
    R5는 수소이거나,
    R4 및 R5가 결합되어 다이하이드로피롤릴, 이미다졸릴, 모폴린일, 피페리딘일, 피라졸일 또는 피롤릴을 형성하되, 각각은 C1-4 알킬, 시아노, 할로겐, 할로겐-C1-4 알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되며;
    R6은 수소이고;
    R7은 수소이거나, R4 및 R7이 결합되어 피라졸일을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R5 및 R6이 각각 H인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R4가 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -F 및 -Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R4가 -F, -Cl, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬옥시, C1-4 할로알킬옥시, 3원 내지 5원 사이클로알킬-(C1-4 알킬옥시)-, 3원 내지 6원 사이클로알킬 및 (C1-4 알킬)-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R4가 -F, Cl, -CN, 메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 2-플루오로에트-1-일, 1-플루오로에트-1-일, 2,2-다이플루오로에트-1-일, 1,2-다이플루오로에트-1-일, 1,1-다이플루오로에트-1-일, 2,2,2-트라이플루오로에트-1-일, 1,2,2-트라이플루오로에트-1-일, 1,1,2-트라이플루오로에트-1-일, 메톡시, 모노플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2-플루오로에탄-1-옥시, 2,2-다이플루오로에탄-1-옥시, 1,2-다이플루오로에탄-1-옥시, 1,1-다이플루오로에탄-1-옥시, 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-옥시, 1,2,2-트라이플루오로에탄-1-옥시, 1,1,2-트라이플루오로에탄-1-옥시, 이소프로폭시, 1-플루오로-프로판-2-옥시, 1,1-다이플루오로-프로판-2-옥시, 1,3-다이플루오로-프로판-2-옥시, 1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-옥시, 1,1,3-트라이플루오로-프로판-2-옥시, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-옥시, 사이클로프로필메톡시 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R6이 H이고; R4 및 R5가 결합되어 피롤릴, 이미다졸일, 피라졸일, 피롤리돈일, 모폴린일 또는 피페리딘일을 형성하는, 화합물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제 1 항에 있어서,
    R2가 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 또는 3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산일인, 화합물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제 1 항에 있어서,
    R2가 아제티딘일, 피롤리딘일, 피롤리돈일, 피페리딘일, 피페리돈일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로푸란온일, 테트라하이드로피란일 또는 테트라하이드로피란온일인, 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R2가
    Figure 112016097377183-pct00289
    또는
    Figure 112016097377183-pct00290
    인, 화합물.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 제 1 항에 있어서,
    R3이, 메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 에틸, 1,1,1-트라이플루오로에트-2-일, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 1,1-다이플루오로사이클로부트-3-일, 1,1-다이플루오로사이클로펜트-3-일, 옥세탄-2-일, 옥세탄-2-일-메틸, 옥세탄-3-일, 옥세탄-3-일-메틸, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일-메틸, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-3-일-메틸, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로피란-4-일-메틸, 아제티딘-3-일, 아제티딘-3-일-메틸, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-3-일-메틸, 피페리딘-4-일, 피페리딘-4-일-메틸, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-3-일-메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 5 항 및 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 II-b 및 II-e로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는, 화합물:
    Figure 112016097377183-pct00291
    .
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염:
    5-(5-이소프로필-1-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    2-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)프로판-2-올,
    2-(3-(6-아미노-5-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)프로판-2-올,
    2-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-2-메틸프로판나이트릴,
    2-(3-(6-아미노-5-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-2-메틸프로판나이트릴,
    2-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-2-메틸프로판나이트릴,
    5-(1-이소프로필-5-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    1-(3-(1-(사이클로프로필메틸)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-일)에탄온,
    1-(3-(1-(사이클로프로필메틸)-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-일)에탄온,
    1-(3-(1-이소프로필-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-일)에탄온,
    1-(3-(1-메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-일)에탄온,
    1-(3-(1-이소프로필-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-일)에탄온,
    라세믹-5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(1,5-비스(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    (R)-5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    (S)-5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(1,5-비스(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-클로로피리딘-2-아민,
    5-(1,5-비스(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-플루오로피리딘-2-아민,
    3-클로로-5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-플루오로피리딘-2-아민,
    3-클로로-5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    5-(1-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-5-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(1-((R)-3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(5-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-1-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(1,5-비스((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(1,5-비스((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(1-((S)-3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(1-((R)-3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(1-((S)-3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    1-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)사이클로펜탄올,
    5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
    5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-플루오로피리딘-2-아민,
    5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    3-클로로-5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    5-(1-이소프로필-5-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(1-이소프로필-5-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    4-(1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)-1-메틸피페리딘-2-온,
    4-(3-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-1H-피라졸-5-일)-1-메틸피페리딘-2-온,
    4-(3-(6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-1H-피라졸-5-일)-1-메틸피페리딘-2-온,
    4-(1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)-1-메틸피페리딘-2-온,
    5-(1-이소프로필-5-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴,
    1-(4-(1-메틸-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄온,
    1-(4-(1-메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄온,
    1-(4-(1-이소프로필-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄온,
    1-(4-(1-이소프로필-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄온,
    2-(4-(1-이소프로필-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)아세토나이트릴,
    2-(4-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)아세토나이트릴,
    5-(1-이소프로필-5-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    3-클로로-5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    3-플루오로-5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴,
    5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온,
    6-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    3-메틸-5-(1-메틸-5-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    3-클로로-5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    3-플루오로-5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    5-(1-메틸-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    3-클로로-5-(1-사이클로펜틸-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    3-클로로-5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온,
    3-클로로-5-(5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    3-플루오로-5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴,
    3-클로로-5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    6-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온,
    5-(1-사이클로펜틸-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-아민,
    3-에톡시-5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    3-이소프로폭시-5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-에톡시피리딘-2-아민,
    5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-이소프로폭시피리딘-2-아민,
    3-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    5-(1-사이클로펜틸-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메톡시피리딘-2-아민,
    5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메톡시피리딘-2-아민,
    5-(1-사이클로펜틸-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-이소프로폭시피리딘-2-아민,
    3-클로로-5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    2-아미노-5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)니코티노나이트릴,
    2-아미노-5-(1-사이클로펜틸-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)니코티노나이트릴,
    7-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진,
    5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    6-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘,
    5-(5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    3-사이클로프로필-5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    3-(다이플루오로메톡시)-5-(1-이소프로필-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    5-(1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메톡시피리딘-2-아민,
    5-(5-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(5-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    5-(1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    5-(5-((1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    5-(5-((1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-사이클로펜틸-1H-피라졸-3-일)-3-클로로피리딘-2-아민,
    5-(5-((1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(5-((1R,5S,6r)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(메틸설폰일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    5-(5-((1R,5S,6r)-3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    3-(다이플루오로메톡시)-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    3-클로로-5-(1-(옥세탄-3-일)-5-((1R,5S,6r)-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    3-클로로-5-(1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    2-아미노-5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)니코티노나이트릴,
    7-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민,
    1-((1R,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에탄온,
    3-클로로-5-(5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    3-클로로-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    3-(다이플루오로메톡시)-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    3-클로로-5-(1-이소부틸-5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    3-클로로-5-(1-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    3-클로로-5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    5-(1-(사이클로부틸메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민,
    5-(5-((1R,5S,6r)-3-(2-메톡시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    3-((1R,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)프로판나이트릴,
    1-((1R,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-메틸프로판-2-올,
    5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(1-메톡시프로판-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    (1R,5S,6r)-이소프로필 6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트,
    3-((1R,5S,6r)-6-(3-(6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)부탄나이트릴,
    5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴,
    5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    5-(1-사이클로펜틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    3-클로로-5-(1-사이클로펜틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    5-(1-사이클로펜틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민,
    2-아미노-5-(1-사이클로펜틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)니코티노나이트릴,
    5-(1-사이클로펜틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-사이클로프로필피리딘-2-아민,
    3-클로로-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    3-(다이플루오로메톡시)-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    3-사이클로프로필-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    2-아미노-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)니코티노나이트릴,
    5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메톡시피리딘-2-아민,
    3-이소프로폭시-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    3-클로로-5-(1-사이클로부틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    5-(1-사이클로부틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    5-(1-사이클로부틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-이소프로폭시피리딘-2-아민,
    3-클로로-5-(5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    5-(1-사이클로부틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민,
    5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    5-(1-사이클로부틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-사이클로프로필피리딘-2-아민,
    3-클로로-5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    5-(1-사이클로펜틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(메틸설폰일)피리딘-2-아민,
    5-(1-사이클로펜틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-이소프로폭시피리딘-2-아민,
    5-(1-사이클로펜틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메톡시피리딘-2-아민,
    3-(다이플루오로메틸)-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    5-(1-사이클로부틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-메톡시피리딘-2-아민,
    5-(1-(사이클로부틸메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    3-사이클로프로필-5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    5-(1-(사이클로부틸메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-사이클로프로필피리딘-2-아민,
    5-(1-사이클로부틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민,
    5-(1-(사이클로부틸메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민,
    5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민,
    5-(1-사이클로펜틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민,
    5-(1-(3급-부틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    5-(1-사이클로프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    5-(1-사이클로프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    5-(1-사이클로펜틸-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    7-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민,
    5-(1-(사이클로프로필메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-아민,
    5-(5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    3-(1,1-다이플루오로에틸)-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    3-(1,1-다이플루오로에톡시)-5-(1-이소프로필-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    5-(1-((1-메틸사이클로프로필)메틸)-5-((1R,5S,6r)-3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    5-(5-((1R,5S,6r)-3-사이클로부틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-사이클로펜틸-1H-피라졸-3-일)-3-(메틸설폰일)피리딘-2-아민,
    5-(1-이소프로필-5-(3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    3-클로로-5-(1-이소프로필-5-(3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민,
    3-(다이플루오로메톡시)-5-(1-이소프로필-5-(3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민, 및
    5-(1-이소프로필-5-(3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-아민.
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 신경변성 질환 또는 증상을 예방 또는 치료하거나, 신경변성 질환 또는 증상의 진행을 감소시키기 위한, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 신경변성 질환 또는 증상이, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 파킨슨-플러스 질환, 근위축 측삭 경화증, 허혈, 뇌졸중, 두개내 출혈, 뇌출혈, 삼차 신경통, 혀인두 신경통, 안면 신경 마비, 중증 근무력증, 근육 이영양증, 진행성 근위축증, 원발성 측삭 경화증, 거짓 연수 마비, 진행성 연수 마비, 척수 근위축증, 유전성 근위축증, 무척추동물 추간판 증후군, 경추증, 얼기 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 포르피린증, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 피질기저 변성, 레비소체 치매, 전측두엽 치매, 탈수 질환, 길랭-바레 증후군, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스병, 프리온 질환, 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커 증후군, 치명적 가족성 불면증, 소 해면 양뇌증, 픽병, 간질, AIDS 치매 복합증, 중금속, 공업 용제, 약물 및 화학치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 독성 화합물에 대한 노출에 의한 신경 손상, 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의해 유발된 신경계 손상, 녹내장, 격자 이영양증, 망막 색소변성, 연령-관련 황반 변성(AMD), 습성 또는 건성 AMD와 관련된 광수용체 변성, 다른 망막 변성, 시신경 드루젠, 시신경병증 및 시신경염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 제 48 항에 있어서,
    상기 신경변성 질환 또는 증상이, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 근위축 측삭 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  53. 제 48 항에 있어서,
    하나 이상의 추가적인 약제와 조합되어 투여되는 약학 조성물.
  54. 제 48 항에 있어서,
    JNK 인산화, JNK 활성 또는 JNK 발현을 감소시키기 위한 약학 조성물.
  55. 제 48 항에 있어서,
    cJun 인산화, cJun 활성 또는 cJun 발현을 감소시키기 위한 약학 조성물.
  56. 제 48 항에 있어서,
    p38 인산화, p38 활성 또는 p38 발현을 감소시키기 위한 약학 조성물.
  57. 삭제
KR1020157022138A 2013-01-18 2014-01-17 3-치환된 피라졸 및 dlk 억제제로서의 용도 KR101701663B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361754501P 2013-01-18 2013-01-18
US61/754,501 2013-01-18
PCT/EP2014/050860 WO2014111496A1 (en) 2013-01-18 2014-01-17 3-substituted pyrazoles and use as dlk inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150108390A KR20150108390A (ko) 2015-09-25
KR101701663B1 true KR101701663B1 (ko) 2017-02-01

Family

ID=50031308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157022138A KR101701663B1 (ko) 2013-01-18 2014-01-17 3-치환된 피라졸 및 dlk 억제제로서의 용도

Country Status (13)

Country Link
US (2) US9550777B2 (ko)
EP (1) EP2945938B1 (ko)
JP (1) JP6199991B2 (ko)
KR (1) KR101701663B1 (ko)
CN (1) CN104918934B (ko)
AR (1) AR094502A1 (ko)
BR (1) BR112015016395A2 (ko)
CA (1) CA2896187A1 (ko)
HK (1) HK1209114A1 (ko)
MX (1) MX2015009270A (ko)
RU (1) RU2015131314A (ko)
TW (1) TWI498325B (ko)
WO (1) WO2014111496A1 (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6267193B2 (ja) * 2012-05-22 2018-01-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 置換ジピリジルアミン類及びそれらの使用
LT2968297T (lt) 2013-03-15 2019-01-10 Verseon Corporation Multipakeistieji aromatiniai junginiai kaip serino proteazės inhibitoriai
CN105164114B (zh) 2013-05-01 2018-03-23 豪夫迈·罗氏有限公司 C‑连接的杂环烷基取代的嘧啶类和它们的用途
MX2016008110A (es) * 2013-12-20 2016-08-19 Hoffmann La Roche Derivados de pirazol como inhibidores de la cinasa de cremallera de leucina dual (dlk) y usos de los mismos.
CA2960790A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
EP3261639B1 (en) 2015-02-27 2022-08-24 Verseon International Corporation Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors
US20180057507A1 (en) * 2016-08-29 2018-03-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of dual leucine zipper (dlk) kinase for the treatment of disease
KR102411532B1 (ko) 2016-09-09 2022-06-22 노파르티스 아게 엔도솜 톨-유사 수용체의 억제제로서의 화합물 및 조성물
US20180085104A1 (en) * 2016-09-27 2018-03-29 Arthrex, Inc. Arthroscopic retracting probe
KR20190087622A (ko) 2016-12-08 2019-07-24 보드 오브 리전츠 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 질환 치료를 위한 이중 류신 지퍼 (dlk) 키나아제의 바이시클로[1.1.1]펜탄 억제제
US10550726B2 (en) * 2017-01-30 2020-02-04 General Electric Company Turbine spider frame with additive core
PL3652178T3 (pl) 2017-07-14 2024-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicykliczne związki ketonowe i sposoby ich stosowania
KR20200070297A (ko) 2017-10-11 2020-06-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 Rip1 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 이환형 화합물
WO2019086494A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic sulfones and sulfoxides and methods of use thereof
TW201927738A (zh) * 2017-12-14 2019-07-16 丹麥商Ｎｍｄ藥品公司 用於治療神經肌肉病症的化合物
CN108282723B (zh) * 2017-12-21 2020-06-16 瑞声科技(新加坡)有限公司 扬声器箱
WO2019204537A1 (en) 2018-04-20 2019-10-24 Genentech, Inc. N-[4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazol e-2-carboxamide derivatives and related compounds as rip1 kinase inhibitors for treating e.g. irritable bowel syndrome (ibs)
WO2020146615A1 (en) 2019-01-11 2020-07-16 Genentech, Inc. Bicyclic pyrrolotriazolr ketone compounds and methods of use thereof
US11560366B2 (en) 2019-10-21 2023-01-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Bicyclo[1.1.1]pentane inhibitors of dual leucine zipper (DLK) kinase for the treatment of disease
EP4229058A4 (en) * 2020-10-13 2024-05-15 Univ Johns Hopkins SUBSTITUTED 4-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-A]PYRIDIN-6-YL)THIOPHENE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE
AU2022340743A1 (en) * 2021-09-01 2024-03-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Mixed lineage kinase inhibitors and methods of use

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011149950A2 (en) 2010-05-24 2011-12-01 University Of Rochester Bicyclic heteroaryl kinase inhibitors and methods of use

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
US5004697A (en) 1987-08-17 1991-04-02 Univ. Of Ca Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier
US5112596A (en) 1990-04-23 1992-05-12 Alkermes, Inc. Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability
US5268164A (en) 1990-04-23 1993-12-07 Alkermes, Inc. Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides
AU677216B2 (en) 1992-07-27 1997-04-17 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Targeting of liposomes to the blood-brain barrier
JP2891544B2 (ja) 1994-06-16 1999-05-17 ファイザー・インコーポレーテッド ピラゾロおよびピロロピリジン類
US6514221B2 (en) 2000-07-27 2003-02-04 Brigham And Women's Hospital, Inc. Blood-brain barrier opening
AU2001286930A1 (en) 2000-08-30 2002-03-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
US7034036B2 (en) 2000-10-30 2006-04-25 Pain Therapeutics, Inc. Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier
DE10121982B4 (de) 2001-05-05 2008-01-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB0117396D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1554572B1 (en) 2001-07-25 2009-10-14 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
US20030162695A1 (en) 2002-02-27 2003-08-28 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
CA2791165C (en) 2002-12-03 2015-02-24 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute A conjugate comprising cholesterol linked to tetracycline
WO2005025511A2 (en) 2003-09-10 2005-03-24 Cedars-Sinai Medical Center Potassium channel mediated delivery of agents through the blood-brain barrier
EP1786785B9 (en) * 2004-08-26 2013-05-22 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
WO2006021881A2 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Pyrazole-substituted aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
DE102007028515A1 (de) * 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh 6-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
AU2008281543A1 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Pfizer Inc. Pyrazole compounds and their use as Raf inhibitors
JP2011500778A (ja) * 2007-10-25 2011-01-06 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリジン及びピラジン誘導体−０８３
AU2009253046A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Foster Wheeler Energia Oy Method of and system for generating power by oxyfuel combustion
TW201041888A (en) * 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2010310589A1 (en) 2009-10-22 2012-05-10 Genentech, Inc. Modulation of axon degeneration
CN102753549A (zh) * 2009-12-23 2012-10-24 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
CA2794153C (en) * 2010-03-25 2018-01-02 Glaxosmithkline Llc Substituted indoline derivatives as perk inhibitors
UY33288A (es) * 2010-03-25 2011-10-31 Glaxosmithkline Llc Derivados de indolina inhibidores de la proteina quinasa r del reticulo endoplasmatico
JP2013525476A (ja) * 2010-05-04 2013-06-20 ファイザー・インク Ａｌｋ阻害剤としての複素環式誘導体
AR081039A1 (es) * 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
RU2606131C2 (ru) * 2011-05-13 2017-01-10 Эррэй Биофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛИДИНИЛМОЧЕВИНЫ И ПИРРОЛИДИНИЛТИОМОЧЕВИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ TrkA
JP6267193B2 (ja) * 2012-05-22 2018-01-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 置換ジピリジルアミン類及びそれらの使用
CN105164114B (zh) * 2013-05-01 2018-03-23 豪夫迈·罗氏有限公司 C‑连接的杂环烷基取代的嘧啶类和它们的用途
MY182082A (en) * 2013-05-01 2021-01-18 Hoffmann La Roche Biheteroaryl compounds and uses thereof
MX2016008110A (es) * 2013-12-20 2016-08-19 Hoffmann La Roche Derivados de pirazol como inhibidores de la cinasa de cremallera de leucina dual (dlk) y usos de los mismos.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011149950A2 (en) 2010-05-24 2011-12-01 University Of Rochester Bicyclic heteroaryl kinase inhibitors and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
TW201434825A (zh) 2014-09-16
KR20150108390A (ko) 2015-09-25
EP2945938A1 (en) 2015-11-25
MX2015009270A (es) 2015-10-30
US20160002228A1 (en) 2016-01-07
TWI498325B (zh) 2015-09-01
CN104918934B (zh) 2017-12-22
US20170087137A1 (en) 2017-03-30
JP2016505028A (ja) 2016-02-18
EP2945938B1 (en) 2018-03-07
AR094502A1 (es) 2015-08-05
BR112015016395A2 (pt) 2017-07-11
HK1209114A1 (en) 2016-03-24
CA2896187A1 (en) 2014-07-24
CN104918934A (zh) 2015-09-16
US10028942B2 (en) 2018-07-24
JP6199991B2 (ja) 2017-09-20
WO2014111496A1 (en) 2014-07-24
RU2015131314A (ru) 2017-02-27
US9550777B2 (en) 2017-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101701663B1 (ko) 3-치환된 피라졸 및 dlk 억제제로서의 용도
JP6701225B2 (ja) 三環式ｄｌｋ阻害剤及びその使用
EP2991977B1 (en) C-linked heterocycloalkyl substituted pyrimidines and their uses
JP6655052B2 (ja) ビヘテロアリール化合物及びその使用
JP6267193B2 (ja) 置換ジピリジルアミン類及びそれらの使用
CN117263942A (zh) Shp2磷酸酶抑制剂及其使用方法
JP2021107414A (ja) コロニー刺激因子−１受容体（ｃｓｆ−１ｒ）阻害剤
JP2013501002A (ja) Ｓｙｋキナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
CA2934011A1 (en) Pyrazole derivatives and uses thereof as inhibitors of dlk
JP2013519681A (ja) ７−アミノフロピリジン誘導体
WO2021249913A1 (en) 2'-(quinolin-3-yl)-5',6'-dihydrospiro[azetidine-3,4'-pyrrolo[1,2-b]pyrazole]-1-carboxylate derivatives and related compounds as map4k1 (hpk1) inhibitors for the treatment of cancer
JP2019534266A (ja) ５員ヘテロアリール環の架橋した環誘導体、その製造方法およびその医学的使用
KR20160098498A (ko) 피라졸 유도체 및 dlk의 억제제로서 이의 용도
EA046152B1 (ru) Соединения для лечения болезни гентингтона
NZ750661B2 (en) Biheteroaryl compounds and uses thereof
NZ712934B2 (en) Biheteroaryl compounds and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant