KR101638795B1 - 산꼬리풀 추출물로부터 분리된 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
산꼬리풀 추출물로부터 분리된 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101638795B1 KR101638795B1 KR1020140094023A KR20140094023A KR101638795B1 KR 101638795 B1 KR101638795 B1 KR 101638795B1 KR 1020140094023 A KR1020140094023 A KR 1020140094023A KR 20140094023 A KR20140094023 A KR 20140094023A KR 101638795 B1 KR101638795 B1 KR 101638795B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- asthma
- chronic obstructive
- obstructive pulmonary
- inflammatory
- pulmonary disease
- Prior art date
Links
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 title claims abstract description 100
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 title claims abstract description 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 46
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 230000007815 allergy Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 47
- 239000000284 extract Substances 0.000 title abstract description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 9
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title description 6
- 235000004775 Veronica rotunda var subintegra Nutrition 0.000 title 1
- 244000288237 Veronica rotunda var. subintegra Species 0.000 title 1
- -1 2-hydroxy acetoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 19
- 230000036541 health Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-M 3,4-dihydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1O YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 13
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 7
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 61
- 101000972282 Homo sapiens Mucin-5AC Proteins 0.000 abstract description 55
- 102100022496 Mucin-5AC Human genes 0.000 abstract description 54
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 abstract description 49
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 45
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 abstract description 41
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 abstract description 41
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 32
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 32
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract description 31
- 239000012530 fluid Substances 0.000 abstract description 25
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 abstract description 24
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 abstract description 24
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 abstract description 23
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 abstract description 22
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 abstract description 22
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 abstract description 21
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 abstract description 21
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 18
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 abstract description 17
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 abstract description 14
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 abstract description 14
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 abstract description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 13
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 abstract description 12
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 abstract description 12
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 abstract description 11
- 230000006698 induction Effects 0.000 abstract description 10
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 abstract description 9
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 abstract description 9
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 abstract description 9
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 abstract description 9
- 238000010171 animal model Methods 0.000 abstract description 9
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 abstract description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 9
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 abstract description 8
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 abstract description 8
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 abstract description 7
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 abstract description 6
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 abstract description 6
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 abstract description 6
- 238000003468 luciferase reporter gene assay Methods 0.000 abstract description 6
- 230000014616 translation Effects 0.000 abstract description 6
- 238000011814 C57BL/6N mouse Methods 0.000 abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 101710153593 Albumin A Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000017128 negative regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 abstract 1
- 241000589774 Pseudomonas sp. Species 0.000 abstract 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 abstract 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 23
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 22
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 22
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 20
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 17
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 16
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 240000003161 Veronica rotunda Species 0.000 description 11
- 235000014336 Veronica rotunda Nutrition 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 10
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 8
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 8
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 8
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 8
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 8
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 8
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 7
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PFRGXCVKLLPLIP-UHFFFAOYSA-N diallyl disulfide Chemical compound C=CCSSCC=C PFRGXCVKLLPLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 6
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 235000019624 protein content Nutrition 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 5
- 241001632410 Eleutherococcus senticosus Species 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 5
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- QIIDATRCGITYRZ-UHFFFAOYSA-N Catalpol Natural products OCC1OC(OC2OC=CC3C(O)C(=C(CO)C23)O)C(O)C(O)C1O QIIDATRCGITYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 4
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- LHDWRKICQLTVDL-PZYDOOQISA-N catalpol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@@H]2[C@@]3(CO)O[C@H]3[C@@H](O)[C@@H]2C=CO1 LHDWRKICQLTVDL-PZYDOOQISA-N 0.000 description 4
- UXSACQOOWZMGSE-UHFFFAOYSA-N catalposide Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C2C3(CO)OC3C(OC(=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C2C=CO1 UXSACQOOWZMGSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 4
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 4
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- LHDWRKICQLTVDL-UHFFFAOYSA-N methyl iridoid glycoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C2C3(CO)OC3C(O)C2C=CO1 LHDWRKICQLTVDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 4
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 3
- 102000016799 Leukocyte elastase Human genes 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 3
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000002898 organic sulfur compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000009160 phytotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GTPWYANJPNGAAY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxepine Chemical compound C1OC=CC=CO1 GTPWYANJPNGAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000002234 Allium sativum Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010018924 Heme Oxygenase-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100028006 Heme oxygenase 1 Human genes 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001066129 Homo sapiens Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 101000588302 Homo sapiens Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031701 Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010632 Transcription Factor Activity Effects 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000010083 bronchial hyperresponsiveness Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 description 2
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 2
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 229940071221 dihydroxybenzoate Drugs 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004611 garlic Nutrition 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 102000047486 human GAPDH Human genes 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013622 meat product Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 2
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 2
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 2
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L (5-hydroxy-4,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(C)=C1O RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- VCEADDDPJZDTEE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxepin-4-yl 3,4-dihydroxybenzoate Chemical compound OC=1C=C(C(=O)OC2=CC=COCO2)C=CC=1O VCEADDDPJZDTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXSUDBCWSPDPMH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O OXSUDBCWSPDPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUGUGLBRYMQUHN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoic acid;iron Chemical compound [Fe].CC(O)C(O)=O UUGUGLBRYMQUHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPLOCWOFCUFHBG-UHFFFAOYSA-N 6-O-Veratroyl-catalpol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)OC1C(C=COC2OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2C2(CO)OC21 JPLOCWOFCUFHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 101001027327 Bos taurus Growth-regulated protein homolog alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001164374 Calyx Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 102000016950 Chemokine CXCL1 Human genes 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000000541 Defensins Human genes 0.000 description 1
- 108010002069 Defensins Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- QTANTQQOYSUMLC-UHFFFAOYSA-O Ethidium cation Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 QTANTQQOYSUMLC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000001512 FEMA 4601 Substances 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000254158 Lampyridae Species 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 244000294411 Mirabilis expansa Species 0.000 description 1
- 235000015429 Mirabilis expansa Nutrition 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101000819572 Mus musculus Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029719 Nonspecific reaction Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000013557 Plantaginaceae Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N Rebaudioside A Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@@]1(C)[C@@H]2[C@](C)([C@H]3[C@@]4(CC(=C)[C@@](O[C@H]5[C@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)(C4)CC3)CC2)CCC1 HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 208000021063 Respiratory fume inhalation disease Diseases 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- HIMJIPRMECETLJ-UHFFFAOYSA-N Wogonin Natural products COc1cc(O)c(O)c2C(=O)C=C(Oc12)c3ccccc3 HIMJIPRMECETLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNILCMFRRDTEY-NUGKWEEESA-N [(1as,1bs,2s,5ar,6s,6as)-1a-(hydroxymethyl)-2-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2,5a,6,6a-tetrahydro-1bh-oxireno[5,6]cyclopenta[1,3-c]pyran-6-yl] 4-hydroxy-3-methoxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C(=O)O[C@H]2[C@H]3[C@H]([C@@H](OC=C3)O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@]3(CO)O[C@H]32)=C1 AKNILCMFRRDTEY-NUGKWEEESA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 1
- 210000001552 airway epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000037884 allergic airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037769 calcium carbonate 100 mg Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7, Chemical compound [Co+3].N#[C-].C1([C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)[N-]\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000021438 curry Nutrition 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000002518 distortionless enhancement with polarization transfer Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000015071 dressings Nutrition 0.000 description 1
- 235000011869 dried fruits Nutrition 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000004970 emotional disturbance Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N entered according to Sigma 01432 Natural products C1CC2C3(C)CCCC(C)(C(=O)OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C3CCC2(C2)CC(=C)C21OC(C1OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013332 fish product Nutrition 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000010610 frozen noodles Nutrition 0.000 description 1
- 235000020510 functional beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 235000020251 goat milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 235000001497 healthy food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012676 herbal extract Substances 0.000 description 1
- 238000002114 high-resolution electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007602 hot air drying Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000008960 ketchup Nutrition 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 229940069445 licorice extract Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- LRHHPZILMPIMIY-GGKKSNITSA-N minecoside Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)O[C@H]1[C@H](C=CO[C@H]2O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]2[C@@]2(CO)O[C@H]21 LRHHPZILMPIMIY-GGKKSNITSA-N 0.000 description 1
- LRHHPZILMPIMIY-KZOWKLRMSA-N minecoside Natural products COc1ccc(C=CC(=O)O[C@@H]2[C@@H]3O[C@]3(CO)[C@@H]3[C@H]2C=CO[C@H]3O[C@@H]2O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)cc1O LRHHPZILMPIMIY-KZOWKLRMSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013536 miso Nutrition 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- ZSVGHBSAINKGKE-UHFFFAOYSA-N pakiside A Natural products COc1ccc(cc1OC)C(=O)OCC23OC2C(O)C4C=COC(OC5OC(CO)C(O)C(O)C5O)C34 ZSVGHBSAINKGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- AKNILCMFRRDTEY-UHFFFAOYSA-N picroside II Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C(=O)OC2C3C(C(OC=C3)OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C3(CO)OC32)=C1 AKNILCMFRRDTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229930186159 piscroside Natural products 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N po4-po4 Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000014059 processed cheese Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000004879 pulmonary tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019203 rebaudioside A Nutrition 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000342 retinol acetate Drugs 0.000 description 1
- QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N retinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N 0.000 description 1
- 235000019173 retinyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011770 retinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000004509 smoke generator Substances 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000013555 soy sauce Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011269 tar Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RMNIZOOYFMNEJJ-UHFFFAOYSA-K tripotassium;phosphate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O RMNIZOOYFMNEJJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000029069 type 2 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002137 ultrasound extraction Methods 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- MZQXNUBTVLKMLP-QOEJBJAYSA-N verminoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@@H]2[C@@]3(CO)O[C@H]3[C@@H](OC(=O)\C=C\C=3C=C(O)C(O)=CC=3)[C@@H]2C=CO1 MZQXNUBTVLKMLP-QOEJBJAYSA-N 0.000 description 1
- SRWGFCAEAIUWSK-UHFFFAOYSA-N verminoside Natural products CC12OC1C(OC(=O)C=Cc3ccc(O)c(O)c3)C4C=COC(OC5OC(CO)C(O)C(O)C5O)C24 SRWGFCAEAIUWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
- XLTFNNCXVBYBSX-UHFFFAOYSA-N wogonin Chemical compound COC1=C(O)C=C(O)C(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 XLTFNNCXVBYBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/04—Seven-membered rings not condensed with other rings
- C07D321/06—1,3-Dioxepines; Hydrogenated 1,3-dioxepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
- A23L2/52—Adding ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/15—Vitamins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/15—Vitamins
- A23L33/155—Vitamins A or D
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
- A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/68—Plantaginaceae (Plantain Family)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/80—Scrophulariaceae (Figwort family)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Botany (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
본 발명은 산꼬리풀 추출물로부터 분리된 신규 화합물, 상기 추출물로부터 분리된 (3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-클로로-8a-히드록시-5-(2-히드록시아세톡시)헥사히드로-1H-3,6-메타노시클로펜타[e][1,3]디옥세핀-7-일 3,4-디히드록시벤조에이트{(3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-chloro-8a-hydroxy-5-(2-hydroxy acetoxy)hexahydro-1H-3,6-methanocyclopenta[e][1,3]dioxepin-7-yl 3,4-dihydroxybenzoate} (KS-534) 을 유효성분으로 포함하는 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물들이 HT1080, H292 또는 EL4 세포에 대한 세포독성실험, TNF-α에 의해 유도된 MUC5AC의 발현에 미치는 영향실험, NF-κB 루시페라제 (Luciferase) 리포터(reporter) 어세이 (assay), NF-κB 전사인자의 활성 저해 효과 실험(실험예 1)을 통하여, NF-κB 활성 억제를 통한 목표 유전자 (MMP-9, MUC5AC 및 IL-4)의 mRNA 발현 억제, NF-κb전사인자 활성 억제현상을 통하여 천식 및 COPD를 포함한 폐질환 치료에 유용함을 확인하였으며, MUC5AC 단백질 생성에 대한 저해 효과실험을 통하여 농도 의존적으로 MUC5AC 생성을 억제함을 확인하였으며 (실험예 2); 난백알부민을 이용한 천식유발 실험동물에서의 항천식 효과실험을 통하여 호산구를 비롯한 염증세포의 수의 현저한 감소현상; 인터루킨-4, 인터루킨-5 와 13 수준의 현저한 감소효과, IgE의 현저한 감소, 염증세포의 침윤의 감소, 기관지상피의 배상세포의 점액분비의 현저한 감소 현상 등을 통하여, 천식예방 및 치료효과를 확인하였으며 (실험예3), C57BL/6N 생쥐를 이용한 COPD (만성폐쇄성 폐질환) 모델에서 B기관지 폐포세척액 내 염증세포의 수를 현저하게 감소함을 확인하였으며, 활성산소족의 생성 억제, 호중구 엘라스타제 (elastase) 활성억제, IL-6, TNF-a 수준의 감소, 염증세포의 침윤 감소 현상 등을 확인함으로서 (실험예 4) 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써, 상기 조성물을 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 및 치료용 약학조성물, 건강기능식품 또는 건강보조식품으로 유용하다.
Description
본 발명은 산꼬리풀 추출물로부터 분리된 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
[문헌 1] Minoguchi K and Adachi M. Pathophysiology of asthma. In: Cherniack NS, Altose MD, Homma I, editors. Rehabilitation of the patient with respiratory disease. New York: McGraw-Hill, 1999, pp97-104.
[문헌 2] Elias JA, et al., J. Clin. Invest., 111, pp291-297, 2003
[문헌 3] Maggi E., Immunotechnology, 3, pp233-244, 1998; Pawankar R., Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol., 1, pp3-6, 2001
[문헌 4] Barnes PJ, et al., Pharmacol Rev., 50, pp515-596, 1998
[문헌 5] 한국특허등록 제 10-860080호
[문헌 6] 한국특허공개 제10-2006-125499호
[문헌 7] 한국특허출원 제 10-2013-84167호
[문헌 8] 한국특허출원 제 10-2014-36245호
[문헌 9] Ishiyama et al., Talanta, 44, pp.1299-1305, 1997;
[문헌 10] Tominaga et al., Anal. Commun., 36, pp.47-50, 1999
[문헌 11] Kim et al ., Journal of Cellular Biochemistry, 104, pp.1906-1917, 2008
[문헌 12] Busse, P. J., Zhang, T. F., Srivastava, K., Lin, B. P., Schofield, B., Sealfon, S. C. & Li, X. M. (2005) Chronic exposure to TNF-alpha increases airway mucus gene expression in vivo, The Journal of allergy and clinical immunology . 116, 1256-63
[문헌 13] Smirnova, M. G., Birchall, J. P. & Pearson, J. P. (2000) TNF-alpha in the regulation of MUC5AC secretion: some aspects of cytokine-induced mucin hypersecretion on the in vitro model, Cytokine . 12, 1732-6
[문헌 14]Sikder, MA. et al., Phytotherapy research : PTR. 28, 62-8. 2014
[문헌 15]Shin, I. S., Hong, J., Jeon, C. M., Shin, N. R., Kwon, O. K., Kim, H. S., Kim, J. C., Oh, S. R., Ahn, K. S. (2013) Diallyl-disulfide, an organosulfur compound of garlic, attenuates airway inflammaion via activation of the Nrf-2/HO-1 pathway and NF-kappaB suppression, Food and Chemical Toxicology. 62, 506-13
[문헌 16]Bhavsar, T., Liu, X. J., Patel, H., Stephani, R., Cantor, J. O. (2008) Preferential recruitment of neutrophils by endothelin-1 in acute lung inflammation induced by lipopolysaccharide or cigarette smoke, International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 3, 477-81
본 발명은 산꼬리풀 추출물로부터 분리된 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
일반적으로 염증 반응은 생체의 세포나 조직에 어떠한 기질적 변화를 가져오는 침습이 가해질 때 그 손상부위를 수복 재생하려고 하는 생체의 방어 반응과정이다. 따라서 이러한 일련의 반응에는 국소의 혈관, 체액의 각종 조직세포, 면역관여 세포 등이 포함된다. 최근 분자생물학의 발달과 더불어 염증성 질환이 사이토카인(cytokine)이라는 분자 수준에서의 이해가 시도되고 있으며, 이러한 질환에 영향을 주는 인자들도 하나씩 규명되고 있다.
알레르기 반응은 그 반응 형태에 의해 I형, II형, III형 및 IV형의 4 가지 유형으로 분류될 수 있고, 또는 항원에 의한 재감작(感作) 후 발증까지의 시간에 의해서 I형, II형 및 III형 알레르기는 즉시형 알레르기라고 불리며, IV형 알레르기는 지연형 알레르기로 분류될 수 있다.
이 중, I형 알레르기는 IgE 항체가 관여하는 반응으로서, 아나필락시형 알레르기라고 불리우며, 여기에는 기관지 천식, 아토피성 질환(피부염, 장염 등), 화분증 등의 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 음식물 알레르기 등이 포함된다.
천식(asthma)이란 여러 가지 자극에 대한 기도의 과민성을 그 특징으로 하는 질환으로 기도의 광범위한 협착에 의해 발생하는 천명(喘鳴), 호흡곤란, 기침 등의 임상 증세들은 자연히 혹은 치료에 의해 가역적으로 호전될 수 있다. 대부분의 천식은 알레르기성이며, 만성 기도염증(chronic airway inflammation)과 기도 과민반응성(bronchial hyperresponsiveness)이 특징이다(Minoguchi K and Adachi M. Pathophysiology of asthma. In: Cherniack NS, Altose MD, Homma I, editors. Rehabilitation of the patient with respiratory disease. New York: McGraw-Hill, 1999, pp97-104).
천식은 그 원인에 따라 외인성 천식과 내인성 천식으로 나누어질 수 있다. 외인성 천식의 경우 원인 항원에 노출되었을 때 증상이 나타나는 천식을 말한다. 원인 항원에 대한 피부시험이나 기관지 유발시험이 양성반응을 보이며 발병 연령이 어린 것이 일반적이다. 집 먼지, 진드기가 가장 많은 원인 항원이며, 그밖에 꽃가루, 동물의 상피, 곰팡이 등이 원인 항원으로 작용한다. 내인성 천식의 경우에는 상기도 감염, 운동, 정서불안, 한랭 기후 및 습도의 변화 등이 천식을 유발하거나 악화시키는 경우인데, 성인형 천식에서 흔히 볼 수 있다. 그 외에도 약물에 의해 유발되는 천식, 운동 유발성 천식 및 직업성 천식 등이 있다.
천식은 TH2(T helper 2) 타입 면역세포가 생성하는 인터루킨-4, 5, 13에 의해 염증세포가 증식, 분화 및 활성화되어 기도 및 기도 주변 조직으로 이동, 침윤하기 때문에 만성 염증질환으로도 인식되고 있다(Elias JA, et al., J. Clin. Invest., 111, pp291-297, 2003). 천식을 앓고 있는 환자의 기관지에서 활성화된 호산구, 비만세포, 폐포 대식세포 등의 염증세포는 다양한 염증매개인자들(시스테인 류코트리엔, 프로스타글란딘 등)을 분비하면서 강력한 기관지 수축작용에 관여한다(Maggi E., Immunotechnology, 3, pp233-244, 1998; Pawankar R., Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol., 1, pp3-6, 2001; Barnes PJ, et al., Pharmacol Rev., 50, pp515-596, 1998).
따라서 염증세포 활성화에 관여하는 IL-4, IL-5, IL-13 등 사이토카인 및 면역글로불린 E의 생산과 이들의 작용으로 호산구 등 염증세포에서 분비되는 시스테인 류코트리엔 생합성 등은 염증 및 알레르기 반응과 이로 인한 천식을 유발하는 주요 원인이므로 이들의 생산을 억제하기 위한 약물을 개발하고자 많은 연구가 진행되고 있다.
만성폐쇄성 폐질환 (Chronic Obstructive pulmonary disease, COPD)는 전세계적으로 해마다 증가하고 있는 질환으로, 인류의 건강을 위협하는 원인 중 하나이다. 현재, 만성폐쇄성 폐질환은 많은 나라에서 사망의 주요원인으로 주목되고 있으며, 특히 2020년에는 만성폐쇄성 폐질환이 인류의 사망원인 중 3번째 원인이 될 것으로 예측되고 있다 (Vestbo, J., Hurd, S.S., Agusti, A.G., Jones, P.W., Vogelmeier, C., Anzueto, A., Barnes,P.J., Fabbri, L.M., Martinez, F.J., Nishimura, M., Stockly, R.A., Sin.D.D., Rodriguez-Roisin, R., 2013. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 187, 347-365.). 일반적으로 만성폐쇄성 폐질환은 지속적인 폐조직내 공기흐름을 억제 및 폐쇄시켜 결국 환자를 사망에 이르게 한다 (Le, A., Zielinski, R., He, C., Crow, M.T., Biswal, S., Tuder, R.M., 2009. Pulmonary epithelial neutrophilin-1 deletion enhances development of cigarette smoke-induced emphysema. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 180, 396-406.). 이러한 만성폐쇄성 폐질환은 담배연기, 먼지, 화학물질, 대기오염, 세균감염 등의 다양한 원인에 의해서 발생된다 (Li, Y., Li, S.Y., Li, J.S., Deng, L., Tian, Y.G., Jiang, S.L., Wang, Y., Wang, Y.Y., 2012. A rat model for stable chronic obstructive pulmonary disease induced by cigarette smoke inhalation and repetitive bacterial infection. Biol. Pharm. Bull. 35, 1752-1760.). 특히, 흡연은 만성폐쇄성 폐질환의 가장 큰 원인으로 간주되고 있으며, 실제 만성 폐쇄성 폐질환에 걸린 환자의 80% 이상이 흡연자로 밝혀졌다 (Rabe et al., 2007). 담배연기에는 수많은 독성화학물질 포함되어 있어, 흡연시에폐조직 내 해로운 변화를 야기한다 (Stampfli, M.R., Anderson, G.P., 2009. How cigarette smoke skews immune responses to promote infection, lung disease and cancer. Nat. Rev. Immunol. 9, 377-384.). 이러한 독성화학물질은 폐조직내호중구 (Neutrophils) 를 비롯한 다양한 염증세포의 침윤을 일으키고, 이로 인하여 폐염증이 발생하게 된다 (Terashima, T., Wiggs, B., English, D., Hogg, J.C., van Eeden, S.F., 1997.Phargocytosis of small carbon particles (PM10) by alveolar macrophages stimulated the relaease of polymorphonuclear leukocytes from bone marrow. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 155, 1441-1447). 임상연구에서도 만성폐쇄성 폐질환 환자의 기관지폐포세척액 (Bronchoalveolar lavage fluid, BALF) 혹은 객담 (Sputum) 에서 호중구 및 대식세포 (Macrophages)의 수가 현저하게 증가하였다 (O’Donnell, R., Breen, D., Wilson, S., Djukanovi, R., 2006. Inflammatory cells in the airway in COPD. Thrax 61, 448-454.). 이러한 염증세포들은 활성산소족 (Reactive oxygen species), 염증성싸이토카인 (Cytokines), 케모카인 (Chemokines), 및 조직손상을 야기하는 다양한 효소를 생산한다 (Profita, M., Sala, A., Bonanno, A., Riccobono, L., Ferraro, M., La Grutta, S., Albano, G.D., Montalbano, A.M., Gjomarkaj, M., 2010. Chronic obstructive pulmonary disease and neutrophil infiltration: role of cigarette smoke and cyclooxygenase products. Am. J. Physiol. Lung Cell.Mol. Physiol. 298, L262-L269.). 특히, 호중구는 만성폐쇄성 폐질환이 발병하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다 (Hiemstra, P.S., van Wetering, S., Stolk, J., 1998. Neutrophil serine proteinases and defensins in chronic obstructive pulmonary disease: effects on pulmonary epithelium. Eur. Respir. J. 12, 1200-1208.). 호중구는 많은 염증성싸이토카인, 케모카인 및 화학주성인자를 생성할 뿐만아니라, 엘라스틴 분해효소 (Elastase)를 분비하여, 정상적인 폐포형태를 파괴하고 결국에는 폐기종 (Emphysema)을 야기한다 (Hoenderdos, K., Condliffe, A., 2013. The neutrophils in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 48, 531-539.). 따라서, 담배연기로 인한 염증세포 특히 호중구의 침윤을 억제하는 것은 만성폐쇄성 폐질환의 치료에 있어 매우 중요한 치료수단으로 인식되고 있다.
따라서, 만성 폐쇄성 폐질환은, 가역적인 기류 폐쇄와 알러지성 기관지 염증 반응을 주된 특징으로 나타내는 천식과는 구분되어서 적합하게 치료되어야 하지만, 현재의 치료법은 단지 증상의 경감을 제공함에 불과하고, 최근 치료법 중 어느 것도 만성 폐쇄성 폐질환의 근본적인 치료 효과를 임상적인 결과로 나타내지 못하고 있다 (Hele DJ, Belvisi MG. 2003. Novel therapies for the treatment of inflammatory airway diseases. Expert Opin Investig Drugs 12: 5-18; Fox JC, Fitzgerald MF. 2009. The role of animal models in the pharmacological evaluation of emerging anti-inflammatory agents for the treatment of COPD. Curr Opin Pharmacol. 9: 231-242)
천식과 COPD는 원칙적으로 상이한 병리기전을 나타내는데, 예를 들어, (1) 염증세포 면에서, 천식은 비만세포(mast cell), 호산구(Eosinophils), CD4+ 세포 (Th2), 대식세포(Macrophages) 등이 주로 작용하는데 반하여, COPD는 호중구(Neutrophils), CD8+ 세포 (Tc) 등이 주로 작용한다는 점에서 상이하며; (2) 염증매개인자 면에서, 천식은 류코트리엔(Leukotriene B), 히스타민(Histamine), IL-4, IL-5, IL-13, 에오탁신(Eotaxin), RANTES, 산화적 스트레스(Oxidative stress) 등이 주로 관여되는데 반하여, COPD는 TNF-alpha, IL-8, GRO-alpha 등이 주로 관여된다는 점에서 상이하며; (3) 염증현상 면에서, 천식은 전체 기도에 작용하여, AHR(기도과민반응 과민), 상피성 쉐딩(Epithelial shedding), 섬유증(Fibrosis), 조직질실상 발전이 없으며(no parenchymal involvement), 점액분비(muscus secretion), 비교적 가역적 기류장애 현상, 기침, 재채기, 호흡곤란(dyspnea)를 주로 어린 시기에 발생하는 데 반하여, COPD는 말초 기도에 작용하여, 상피성 변성(Epithelial metaplasia), 조직질실상 손상 (parenchymal destruction), 비교적 비가역적 기류장애 현상, 만성 기관지염, 폐기종을 주로 성인기에 발생하는 점에서 상이한 점 등의 별개의 병리기전을 갖는 것으로 알려져 있다 (Barnes PJ. 2000. Mechanisms in COPD: differences from asthma. Chest 117: 10S-14S; Seatta M, Turato G, Maestrelli P, Mapp CE, Fabbri LM. 2001. Cellular and structural base of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 163: 1304-1309)
최근 분자생물학의 발달과 더불어 염증성 질환이 사이토카인 (cytokine)이라는 분자 수준에서의 이해가 시도되고 있으며, 이러한 질환에 영향을 주는 인자들도 하나씩 규명되고 있다. 이들 사이토카인들은 세포가 특정한 상황에서 세포밖으로 분비되는 단백질들로서, 주로 인터루킨(interleukin; IL) 계열이 많이 알려져 있다. 사이토카인들은 다양한 세포에서 분비되어 염증세포의 이동을 유도하고, 세포의 활성화에 관여하여 염증반응을 조절한다. 이렇게 사이토카인들의 역할은 아주 다양하여 면역기능의 일부를 담당하거나, 세포의 분화를 유도하기도 한다. 특히, IL-4는 기도 염증성 질환인 천식과 관련된 중요한 사이토카인이다.
천식의 기도염증에서는 type 2 helper T(Th2)세포가 우세한데 그 기전은 확실히 규명되지 않았지만 Th0세포의 일차 분화시기에 알레르기항원에 의해 자극된 전구 CD4 T-세포에서 분비되는 IL-4에 의해 Th2 세포로 분화된다. Th2세포에서는 IL-4, 5, 6, 9, 13 등이 분비되며 이들은 알레르기성 기도염증을 유발시키며, 특히 IL-4는 B-세포를 자극하여 IgE의 생산을 증가시킨다. 그러므로, IL-4의 발현과 생성은 천식 질환의 메커니즘을 규명하는데 중요한 요인으로서, 이를 억제하는 약물의 탐색은 상기 질환의 예방 또는 치료의 전략이 될 수 있다.
지금까지 본 발명자들은 염증, 알레르기 및 천식 질환에서 특징적으로 나타나는 다양한 종류의 사이토카인 및 케모카인에 대한 항체를 이용한 치료제로써 여러 가지 자원, 특히 안전성 및 유효성이 이미 알려진 천연물 자원을 이용한 치료제 개발을 중점으로 하여 개발되어 오고 있어 온 바, 특히 본 발명자들은 꼬리풀속 식물 추출물의 항염, 항알레르기 및 항 천식 활성을 확인하여 특허출원하고 (한국특허등록 제 10-860080호) 상기 추출물로부터 분리된 카탈폴(catalpol) 유도체 성분, 예를 들어, 베프로시드 (verproside, 6-O-3,4-Dihydroxybenzoyl catalpol), 피크로시드 Ⅱ (picroside Ⅱ, 6-O-4-hydroxy-3-methozybenzoyl), 베르미노시드 (verminoside, 6-O-3,4-dihydroxy cinnamoyl catalpol), 6-O-베라트로일카탈폴 (6-O-veratroylcatalpol, 6-O-3,4-Dimethoxy benzoyl), 미네코시드 (minecoside, 6-O-3-hydroxy-4-methozycinnamoyl catalpol), 카탈폴 (catalpol) 등의 성분을 분리하고 이들 성분들이 항염, 항알레르기 및 항 천식 활성을 나타냄을 확인하여 특허출원한 바가 있으며 (한국특허공개 제10-2006-125499호); 카탈폴 유도체들의 함량이 매우 소량으로 산업상 대량으로 생산하기에 어려운 문제점을 안고 있는 상기 기존 발명의 후속으로 고함량의 카탈폴 유도체를 다량 함유한 산꼬리풀(Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum)유래 산꼬리풀 신규 정제물을 발명하고 이의 염증, 알레르기 및 천식의 치료제로서의 효능을 확인하여 출원하고 (한국특허출원 제 10-2013-84167호); 또한 상기 산꼬리풀 신규 정제물의 만성 폐쇄성 폐질환 치료제로서의 효능을 확인하여 후속으로 출원한 바가 있다 (한국특허출원 제 10-2014-36245호).
"산꼬리풀 (Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum = Veronica rotunda var. subintegra)은 현삼과 (Scrophulariaceae)에 속하는 다년생 초본으로서, 산꼬리풀의 높이는 40~80 cm 정도이고, 줄기는 곧게 서 있으며, 굽은 털이 있다. 산꼬리풀의 잎은 마주나기를 하며 좁은 달걀형이거나 긴 타원형이다. 산꼬리풀 잎의 끝은 뾰족하며 기부는 좁아지고, 가장자리에는 불규칙한 톱니가 있고, 잎의 길이는 5~10 cm이다. 잎의 뒷면의 맥위로는 털이 약간 있다. 산꼬리풀의 꽃은 가지와 줄기 끝에 파란빛을 띤 자주빛의 꽃이 총상꽃차례로 달린다. 꽃받침과 꽃잎은 각 4개이며 끝은 뾰족하다. 수술은 2개이며 꽃밥은 짙은 자주색이다. 산꼬리풀의 열매는 삭과로 넓은 달걀 뒤집은 모양이다. 산꼬리풀은 한국, 일본, 만주, 사할린섬, 우수리강 등지에 분포한다 (Flora of China 18; 1-212. 1998).
이에, 본 발명자들은 산꼬리풀(Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum) 추출물로부터 신규 화학구조를 갖는 새로운 신규 화합물을 분리하고 이를 대상으로 HT1080, H292 또는 EL4 세포에 대한 세포독성실험, TNF-α에 의해 유도된 MUC5AC의 발현에 미치는 영향실험, NF-κB 루시페라제 (Luciferase) 리포터(reporter) 어세이 (assay), NF-κB 전사인자의 활성 저해 효과 실험(실험예 1)을 통하여, NF-κB 활성 억제를 통한 목표 유전자 (MMP-9, MUC5AC 및 IL-4)의 mRNA 발현 억제, NF-κb전사인자 활성 억제현상을 통하여 천식 및 COPD를 포함한 폐질환 치료에 유용함을 확인하였으며, MUC5AC 단백질 생성에 대한 저해 효과실험을 통하여 농도 의존적으로 MUC5AC 생성을 억제함을 확인하였으며 (실험예 2); 난백알부민을 이용한 천식유발 실험동물에서의 항천식 효과실험을 통하여 호산구를 비롯한 염증세포의 수의 현저한 감소현상; 인터루킨-4, 인터루킨-5 와 13 수준의 현저한 감소효과, IgE의 현저한 감소, 염증세포의 침윤의 감소, 기관지상피의 배상세포의 점액분비의 현저한 감소 현상 등을 통하여, 천식예방 및 치료효과를 확인하였으며 (실험예3), C57BL/6N 생쥐를 이용한 COPD (만성폐쇄성 폐질환) 모델에서 B기관지 폐포세척액 내 염증세포의 수를 현저하게 감소함을 확인하였으며, 활성산소족의 생성 억제, 호중구 엘라스타제 (elastase) 활성억제, IL-6, TNF-a 수준의 감소, 염증세포의 침윤 감소 현상 등을 확인함으로서 (실험예 4) 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 산꼬리풀 추출물로부터 분리된 하기 구조식 (a)의 신규 (3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-클로로-8a-히드록시-5-(2-히드록시아세톡시)헥사히드로-1H-3,6-메타노시클로펜타[e][1,3]디옥세핀-7-일 3,4-디히드록시벤조에이트{(3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-chloro-8a-hydroxy-5-(2-hydroxy acetoxy)hexahydro-1H-3,6-methanocyclopenta[e][1,3]dioxepin-7-yl 3,4-dihydroxybenzoate} 화합물(KS534), 이의 이성체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
본 발명의 염으로는 약학적으로 허용 가능한 염으로는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동일한 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아 세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르빈산, 카본산, 바닐릭산 및 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비 용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 하이드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포 네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조 방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 유도체들은 당업계에 잘 알려진 실리카겔 컬럼, 및 재결정법을 이용한 정제과정을 반복수행하는 분리방법 및 정제방법, 예를 들어, 한국특허공개 제 10-2006-125499호에 개시된 산꼬리풀(Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum) 정제물로부터 분리하는 방법 또는 화학적으로 합성하여 제조하거나, 상업적으로 구입가능하다.
본원에서 정의되는 상기 화합물들은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용매화물로 제조가능하다.
따라서, 본 발명은 상기 화합물들은 이의 이성체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물을 포함함을 특징으로 한다.
본 발명의 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올 (예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산 (lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가지므로 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 R 또는 S형 입체 이성질체 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 한다. 본 발명은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분 입체 이성질체 형태 또는 이들의 혼합물의 용도를 포함하며, 당업계에서 알려진 이성질체의 분리 방법이나 제조과정을 포함한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 화합물들은 하기와 같은 제조방법으로 수득될 수 있다.
예를 들어, 이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
건조된 산꼬리풀(Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum) 을 세척 및 세절 후 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 물 및 메탄올 혼합용매, 보다 바람직하게는 10~100% 메탄올을 수회 섞은 다음에 10 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 70 의 온도에서 30분 내지 72시간, 바람직하게는 1시간 내지 48시간 초음파 추출법, 열수 추출법, 상온 추출법 또는 환류추출법, 바람직하게는 냉침추출법을 약 1 내지 20회, 바람직하게는 2 내지 10회 반복 수행하여 얻은 추출액을 여과, 감압 농축, 및 건조하여 본 발명의 조추출물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물들은 상기에서 얻은 조추출물을 역상크로마토그래피법, 플래쉬 컬럼크로마토그래피, RP C18 컬럼크로마토그래피 또는 실리카겔 오픈 컬럼크로마토그래피, Diaion HP-20 컬럼크로마토그래피, 세파덱스 컬럼 크로마토그래피법 등의 하나 이상의 정제방법을 선택적으로 수회 반복 수행하여 본 발명의 화합물인 신규 구조의 KS-534 화합물을 분리가능하다.
본 발명자들은 상기 제조방법으로 수득되는 화합물들을 대상으로 HT1080, H292 또는 EL4 세포에 대한 세포독성실험, TNF-α에 의해 유도된 MUC5AC의 발현에 미치는 영향실험, NF-κB 루시페라제 (Luciferase) 리포터(reporter) 어세이 (assay), NF-κB 전사인자의 활성 저해 효과 실험(실험예 1)을 통하여, NF-κB 활성 억제를 통한 목표 유전자 (MMP-9, MUC5AC 및 IL-4)의 mRNA 발현 억제, NF-κb전사인자 활성 억제현상을 통하여 천식 및 COPD를 포함한 폐질환 치료에 유용함을 확인하였으며, MUC5AC 단백질 생성에 대한 저해 효과실험을 통하여 농도 의존적으로 MUC5AC 생성을 억제함을 확인하였으며 (실험예 2); 난백알부민을 이용한 천식유발 실험동물에서의 항천식 효과실험을 통하여 호산구를 비롯한 염증세포의 수의 현저한 감소현상; 인터루킨-4, 인터루킨-5 와 13 수준의 현저한 감소효과, IgE의 현저한 감소, 염증세포의 침윤의 감소, 기관지상피의 배상세포의 점액분비의 현저한 감소 현상 등을 통하여, 천식예방 및 치료효과를 확인하였으며 (실험예3), C57BL/6N 생쥐를 이용한 COPD (만성폐쇄성 폐질환) 모델에서 B기관지 폐포세척액 내 염증세포의 수를 현저하게 감소함을 확인하였으며, 활성산소족의 생성 억제, 호중구 엘라스타제 (elastase) 활성억제, IL-6, TNF-a 수준의 감소, 염증세포의 침윤 감소 현상 등을 확인함으로서 (실험예 4) 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써, 상기 조성물을 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 및 치료용 약학조성물 또는 건강기능식품으로 유용함을 확인하였다.
또한, 식물은 오랫동안 식용되거나 생약으로 사용되어 오던 약재로서 본 발명의 식물 추출물로부터 분리된 화합물 역시 독성 및 부작용 등의 문제가 없다.
본 발명의 약학 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화합물을 0.1 내지 90 중량 %로 포함한다.
따라서, 본 발명은 산꼬리풀 (Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum) 추출물로부터 분리된 (3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-클로로-8a-히드록시-5-(2-히드록시아세톡시)헥사히드로-1H-3,6-메타노시클로펜타[e][1,3]디옥세핀-7-일 3,4-디히드록시벤조에이트{(3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-chloro-8a-hydroxy-5-(2-hydroxy acetoxy)hexahydro-1H-3,6-methanocyclopenta[e][1,3]dioxepin-7-yl 3,4-dihydroxybenzoate} (KS-534) 화합물을 유효성분으로 포함하는 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기의 목적을 달성하기 위한 또 하나의 양태로서, 본 발명은 산꼬리풀 (Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum) 추출물로부터 분리된 (3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-클로로-8a-히드록시-5-(2-히드록시아세톡시)헥사히드로-1H-3,6-메타노시클로펜타[e][1,3]디옥세핀-7-일 3,4-디히드록시벤조에이트{(3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-chloro-8a-hydroxy-5-(2-hydroxy acetoxy) hexahydro-1H-3,6-methanocyclopenta[e][1,3]dioxepin-7-yl 3,4-dihydroxybenzoate} (KS-534) 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 함유한 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 산꼬리풀은 상업적으로 판매되는 것을 구입하여 사용하거나, 자연에서 채취 또는 재배된 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한 본 발명의 산꼬리풀로부터 분리된 화합물은 감압 증류 및 동결 건조 또는 열풍 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말상태로 제조될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"은 상기 산꼬리풀 추출물로부터 분리된 화합물을 포함하는 조성물의 투여로 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는, 상기 산꼬리풀 추출물로부터 분리된 화합물을 포함하는 조성물의 투여로 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명에 따른 상기 산꼬리풀 (Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum) 추출물로부터 분리된 (3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-클로로-8a-히드록시-5-(2-히드록시아세톡시)헥사히드로-1H-3,6-메타노시클로펜타[e][1,3]디옥세핀-7-일 3,4-디히드록시벤조에이트{(3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-chloro-8a-hydroxy-5-(2-hydroxy acetoxy)hexahydro-1H-3,6-methanocyclopenta[e][1,3]dioxepin-7-yl 3,4-dihydroxybenzoate} (KS-534) 을 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환 환자에게 투여함을 포함하는 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하기 위한 치료방법을 제공한다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명에 따른 상기 산꼬리풀 (Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum) 추출물로부터 분리된 (3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-클로로-8a-히드록시-5-(2-히드록시아세톡시)헥사히드로-1H-3,6-메타노시클로펜타[e][1,3]디옥세핀-7-일 3,4-디히드록시벤조에이트{(3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-chloro-8a-hydroxy-5-(2-hydroxy acetoxy)hexahydro-1H-3,6-methanocyclopenta[e][1,3]dioxepin-7-yl 3,4-dihydroxybenzoate} (KS-534) 을 유효성분으로 포함하고 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제을 함유한 조성물을 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환환자에게 투여함을 포함하는 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하기 위한 치료방법을 제공한다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환 환자를 치료하기 위한 치료제 제조를 위한 상기 산꼬리풀 (Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum) 추출물로부터 분리된 (3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-클로로-8a-히드록시-5-(2-히드록시아세톡시) 헥사히드로-1H-3,6-메타노시클로펜타[e][1,3]디옥세핀-7-일 3,4-디히드록시벤조에이트{(3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-chloro-8a-hydroxy-5-(2-hydroxy acetoxy)hexahydro-1H-3,6-methanocyclopenta[e][1,3]dioxepin-7-yl 3,4-dihydroxybenzoate} (KS-534) 의 용도를 제공한다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환 환자를 치료하기 위한 치료제 제조를 위한 상기 산꼬리풀 (Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum) 추출물로부터 분리된 (3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-클로로-8a-히드록시-5-(2-히드록시아세톡시)헥사히드로-1H-3,6-메타노시클로펜타[e][1,3]디옥세핀-7-일 3,4-디히드록시벤조에이트{(3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-chloro-8a-hydroxy-5-(2-hydroxy acetoxy)hexahydro-1H-3,6-methanocyclopenta[e][1,3]dioxepin-7-yl 3,4-dihydroxybenzoate} (KS-534) 을 유효성분으로 포함하고 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 함유한 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 화합물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무,알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 봉해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다.
상기한 제제에는 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학조성물은 1일 0.0001 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(Intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 산꼬리풀 (Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum) 추출물로부터 분리된 (3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-클로로-8a-히드록시-5-(2-히드록시아세톡시)헥사히드로-1H-3,6-메타노시클로펜타[e][1,3]디옥세핀-7-일 3,4-디히드록시벤조에이트{(3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-chloro-8a-hydroxy-5-(2-hydroxy acetoxy)hexahydro-1H-3,6-methanocyclopenta[e][1,3]dioxepin-7-yl 3,4-dihydroxybenzoate} (KS-534) 을 유효성분으로 함유하는 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본원에서 정의되는 "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 개선을 위한 건강기능식품은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 정제물을 0.01 내지 95%, 바람직하게는 1 내지 80% 중량백분율로 포함한다.
또한, 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 개선을 위한 목적으로 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 약학 투여형태 또는 티백제, 침출차, 건강 음료 등의 형태인 건강기능식품으로 제조 및 가공이 가능하다.
또한, 본 발명은 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 및 개선효과를 갖는 산꼬리풀 (Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum) 추출물로부터 분리된 (3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-클로로-8a-히드록시-5-(2-히드록시아세톡시)헥사히드로-1H-3,6-메타노시클로펜타[e][1,3]디옥세핀-7-일 3,4-디히드록시벤조에이트{(3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-chloro-8a-hydroxy-5-(2-hydroxy acetoxy)hexahydro-1H-3,6-methanocyclopenta[e][1,3]dioxepin-7-yl 3,4-dihydroxybenzoate} (KS-534) 을 주성분으로 함유하는 건강보조식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 및 개선효과를 갖는 산꼬리풀 (Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum) 추출물로부터 분리된 (3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-클로로-8a-히드록시-5-(2-히드록시아세톡시)헥사히드로-1H-3,6-메타노시클로펜타[e][1,3]디옥세핀-7-일 3,4-디히드록시벤조에이트{(3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-chloro-8a-hydroxy-5-(2-hydroxy acetoxy)hexahydro-1H-3,6-methanocyclopenta[e][1,3]dioxepin-7-yl 3,4-dihydroxybenzoate} (KS-534) 을 주성분으로 함유하는 식품 또는 식품첨가물을 제공한다.
또한 상기 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품 안정청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
본원에서 정의되는 “주성분”이라 함은 전체 식품 조성물 100% 중량 기준 대비 약 1 내지 99%(w/w), 바람직하게는, 5 내지 60%, 보다 바람직하게는, 20 내지 50%(w/w) 중량을 함유함을 특징으로 한다.
상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀롤로오스, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류들을 들 수 있다.
본 발명의 화합물이 포함된 기능성 식품으로는 빵, 떡류, 건과류, 캔디류, 초콜릿류, 츄잉껌, 쨈류와 같은 과자류 아이스크림류, 빙과류, 아이스크림 분말류와 같은 아이스크림 제품류 우유류, 저지방 우유류, 유당분해우유, 가공유류, 산양유, 발효유류, 버터유류, 농축유류, 유크림류, 버터유, 자연치즈, 가공치즈, 분유류, 유청류와 같은 유가공품류 식육가공품, 알가공품, 햄버거와 같은 식육제품류 어묵, 햄, 소세지, 베이컨 등의 어육가공품과 같은 어육제품류 라면류, 건면류, 생면류, 유탕면류, 호화건먼류, 개량숙면류, 냉동면류, 파스타류와 같은 면류 과실음료, 채소류음료, 탄산음료, 두유류, 요구르트 등의 유산균음료, 혼합음료와 같은 음료 간장, 된장, 고추장, 춘장, 청국장, 혼합장, 식초, 소스류, 토마토케첩, 카레, 드레싱과 같은 조미식품 마가린, 쇼트닝 및 피자를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, (예를 들어, 포도당, 과당 등); 디사카라이드, (예를 들어 말토스, 슈크로스 등); 및 폴리사카라이드, (예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등)과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 일반적으로 약 1~20 g, 바람직하게는 약 5~12 g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명의 화합물은 목적 질환의 예방 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖을 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
상기 건강기능식품을 제조하는 과정에서 음료를 포함한 식품에 첨가되는 본 발명에 따른 화합물은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들이 HT1080, H292 또는 EL4 세포에 대한 세포독성실험, TNF-α에 의해 유도된 MUC5AC의 발현에 미치는 영향실험, NF-κB 루시페라제 (Luciferase) 리포터(reporter) 어세이 (assay), NF-κB 전사인자의 활성 저해 효과 실험(실험예 1)을 통하여, NF-κB 활성 억제를 통한 목표 유전자 (MMP-9, MUC5AC 및 IL-4)의 mRNA 발현 억제, NF-κb전사인자 활성 억제현상을 통하여 천식 및 COPD를 포함한 폐질환 치료에 유용함을 확인하였으며, MUC5AC 단백질 생성에 대한 저해 효과실험을 통하여 농도 의존적으로 MUC5AC 생성을 억제함을 확인하였으며 (실험예 2); 난백알부민을 이용한 천식유발 실험동물에서의 항천식 효과실험을 통하여 호산구를 비롯한 염증세포의 수의 현저한 감소현상; 인터루킨-4, 인터루킨-5 와 13 수준의 현저한 감소효과, IgE의 현저한 감소, 염증세포의 침윤의 감소, 기관지상피의 배상세포의 점액분비의 현저한 감소 현상 등을 통하여, 천식예방 및 치료효과를 확인하였으며 (실험예3), C57BL/6N 생쥐를 이용한 COPD (만성폐쇄성 폐질환) 모델에서 B기관지 폐포세척액 내 염증세포의 수를 현저하게 감소함을 확인하였으며, 활성산소족의 생성 억제, 호중구 엘라스타제 (elastase) 활성억제, IL-6, TNF-a 수준의 감소, 염증세포의 침윤 감소 현상 등을 확인함으로서 (실험예 4) 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써, 상기 조성물을 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 KS-534의 화학 구조식이며;
도 2는 KS-534의 1H-1H COSY 스펙트럼 결과이며;
도 3는 KS-534의 qRT-PCR를 이용한 MUC5AC의 mRNA 발현 수준에 미치는 영향을 나타낸 도이며;
도 4는 루시페라제 어세이법을 이용한 TNF-α-유도 NF-κB 활성에 대한 KS-534 시료들의 억제 효과를 나타낸 도이며(통계 분석은 스튜턴트 시험법 (Student'st-test)을 수행하고 P 값(**, <0.01)을 통계적으로 유의한 것으로 간주함):
도 5는 변형된-ELISA법을 이용한 MUC5AC의 단백질 발현 수준에 대한 저해효과를 나타낸 도이며(통계 분석은 스튜턴트 시험법 (Student'st-test)을 수행하고 P 값(**,<0.01 and ***,<0.001)을 통계적으로 유의한 것으로 간주함):
도 6는 KS-534의 BALF내에서 염증 세포수에 미치는 영향을 나타낸 도이며:
도 7는 KS-534의 BALF내에서 시토킨에 미치는 영향을 나타낸 도이며:
도 8는 KS-534의 혈청중 총 IgE 및 OVA-특이 IgE 수준에 미치는 영향을 나타낸 도이며:
도 9는 KS-534의 폐조직에서 염증 반응에 미치는 영향을 나타낸 도이며:
도 10는 KS-534의 폐조직에서 점액 생성에 미치는 영향을 나타낸 도이며:
도 11는 KS-534의 BALF내에서 염증 세포수에 미치는 영향을 나타낸 도이며:
도 12는 KS-534의 반응성 산소종 생성에 미치는 영향을 나타낸 도이며:
도 13는 KS-534의 BALF 내용물 및 엘라스타제 활성에 미치는 영향을 나타낸 도이며:
도 14는 KS-534의 BALF내에서 IL-6 및 TNF-α에 미치는 영향을 나타낸 도이며:
도 15는 KS-534의 폐조직에서 염증반응에 미치는 영향을 나타낸 도이다
도 2는 KS-534의 1H-1H COSY 스펙트럼 결과이며;
도 3는 KS-534의 qRT-PCR를 이용한 MUC5AC의 mRNA 발현 수준에 미치는 영향을 나타낸 도이며;
도 4는 루시페라제 어세이법을 이용한 TNF-α-유도 NF-κB 활성에 대한 KS-534 시료들의 억제 효과를 나타낸 도이며(통계 분석은 스튜턴트 시험법 (Student'st-test)을 수행하고 P 값(**, <0.01)을 통계적으로 유의한 것으로 간주함):
도 5는 변형된-ELISA법을 이용한 MUC5AC의 단백질 발현 수준에 대한 저해효과를 나타낸 도이며(통계 분석은 스튜턴트 시험법 (Student'st-test)을 수행하고 P 값(**,<0.01 and ***,<0.001)을 통계적으로 유의한 것으로 간주함):
도 6는 KS-534의 BALF내에서 염증 세포수에 미치는 영향을 나타낸 도이며:
도 7는 KS-534의 BALF내에서 시토킨에 미치는 영향을 나타낸 도이며:
도 8는 KS-534의 혈청중 총 IgE 및 OVA-특이 IgE 수준에 미치는 영향을 나타낸 도이며:
도 9는 KS-534의 폐조직에서 염증 반응에 미치는 영향을 나타낸 도이며:
도 10는 KS-534의 폐조직에서 점액 생성에 미치는 영향을 나타낸 도이며:
도 11는 KS-534의 BALF내에서 염증 세포수에 미치는 영향을 나타낸 도이며:
도 12는 KS-534의 반응성 산소종 생성에 미치는 영향을 나타낸 도이며:
도 13는 KS-534의 BALF 내용물 및 엘라스타제 활성에 미치는 영향을 나타낸 도이며:
도 14는 KS-534의 BALF내에서 IL-6 및 TNF-α에 미치는 영향을 나타낸 도이며:
도 15는 KS-534의 폐조직에서 염증반응에 미치는 영향을 나타낸 도이다
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
참조예
1: 분석 기기
융점(Melting points)은 기기 (Koflermicrohostage)에서 보정없이 측정하고 광학 회전율(Optical rotation)은 기기 (Jasco P-1020 polarimeter)에서 분석하였으며, UV 데이터는 기기 (UV-VIS 2450 spectrometer), FT-IR 스펙트라(spectra)는 기기 (Jasco FT/IR-4200), NMR 스펙트라(spectra)는 내분 표준물질(internal standard)로 테트라메틸실란 (tetramethylsilane)을 이용하여 기기(Varian UNITY 400 MHz FT-NMR spectrometer)에서 기록하였다. HRESIMS 는 기기 (Waters Q-TOF Premier spectrometer)에서 수행하고 HPLC 분리는 UV/VIS-155 탐지기(detector), 펌프(pump 305)를 이용하여기 기기(Gilson)에서 수행하였다.
실시예
1:
산꼬리풀
추출물로부터 신규 화합물 분리
1-1.
조추출물
제조
산꼬리풀 (Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum = Veronica rotunda var. subintegra) 전초 (GAP 재배, 충북 음성군 소이면 비산리 244번지, KRIB 0020697, Plant Extract Bank of KRIBBm 대전, Korea) 2.0 kg을 건조, 절단한 후, 산꼬리풀 전초 시료에 메탄올 10L를 가하여 상온에서 24시간 동안 냉침 추출하였다. 그 후, 78℃에서 12시간 교반하면서 환류 추출을 수행한 후 진공 여과하여 상층액을 회수하였다. 상기 과정을 2회 반복하여 상층액을 회수하고 이 추출액을 감압농축기(EYELA, N-2100, JAPAN)로 감압 농축하여 산꼬리풀 메탄올 추출물 198.7 g 을 수득하였다.
1-2.
분획물
제조
1-1 단계에서 얻은 조추출물 (20 g) 을 역상 크로마토그래피법으로(preparative reversephase chromatography; Zeoprep C18, 75 μm, 200 × 250 mm, Zeochem, Louisville, U.S.A) 용매(25% MeOH-water solution)를 이용하여 유출하였고 여기에서 얻은 분획들(f1-f4)을 회수하고 감압농축하였다. 이중 분획 f2 (5.0 g)를 중간압 액체 크로마토그래피법으로(medium pressure liquid chromatography (MPLC), 컬럼: RP C-18 (Zeoprep C18, 10 μm, 20 × 250 mm, Zeochem, Louisville, U.S.A)에서 경사 혼합 전개 용매 (MeOH-water solution= 2:8, 3:7, 4:6, 10:0)로 유출하여 5개 소분획 (f2a, f2b, f2c, f2d, 및 f2e)을 수득하였다.
1-3.
KS
-534 화합물 분리(도 1 참조)
상기 소분획 f2b (0.8 g)을 세파덱스(Sephadex LH-20 (90% MeOH)로 정제하여 소분획 2b1 및 f2b2을 얻고 이중 소분획 f2c을 HPLC (Atlantis T3 5μm ODS, 19 × 250 mm, Waters, Miliford, U.S.A., 18% MeCN-water)를 수행하여 하기 물성치를 갖는 신규 구조의 이리도이드 배당체 KS-534 (105.2 mg)을 수득하였다.
(1) (3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-클로로-8a-히드록시-5-(2-히드록시아세톡시)헥사히드로-1H-3,6-메타노시클로펜타[e][1,3]디옥세핀-7-일 3,4-디히드록시벤조에이트{(3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-chloro-8a-hydroxy-5-(2-hydroxy acetoxy)hexahydro-1H-3,6-methanocyclopenta[e][1,3]dioxepin-7-yl 3,4-dihydroxybenzoate} (KS-534) 화합물
성상 :밝은 갈색분말상
[α]20 D -30.0˚ (c 0.2, MeOH).
분자식: C22H26ClO13
HRESEMS (observed m/z 533.1035 [M-H]-): quasimolecular 3:1 ion cluster
IR spectrum: 3412 cm-1 (hydroxyl group); 1692 cm-1. (α,β-unsaturated ester carbonyl)
13C and DEPT NMR spectra: 표 1
1H-1H COSY spectrum (도 2=Fig. 2 )
NOESY spectrum (도 2)
Position | KS-534 | |
δC | δH (J in Hz) | |
Agluc | ||
1 | 90.6 | 5.55, d (1.6) |
3 | 93.5 | 5.30, d (2.4) |
4 | 32.9 | 2.38, dd (13.4, 8.2) |
1.94, dd (13.4, 2.4) | ||
5 | 33.0 | 2.26, ddd (9.6, 8.8, 2.2) |
6 | 85.7 | 4.96, dd (8.8, 2.2) |
7 | 69.2 | 4.54, d (8.8) |
8 | 78.3 | |
9 | 46.4 | 2.55, br d (10.0) |
10 | 60.8 | 3.56, d (12.4) |
3.86, d (12.4) | ||
11 | ||
Glc | ||
1' | 96.8 | 4.50, d (7.6) |
2' | 73.0 | 2.91, d (8.4) |
3' | 76.5 | 3.13, m |
4' | 70.1 | 3.04, t (9.2) |
5' | 77.1 | 3.13, m |
6' | 60.9 | 3.69, d (8.8) |
3.43, dd (12.0, 5.6) | ||
Aroyl | ||
1" | 119.8 | |
2" | 116.4 | 7.39, d (2.1) |
3" | 145.1 | |
4" | 150.9 | 6.83, d (8.0) |
5" | 115.4 | 7.37, dd (8.0, 2.1) |
6" | 122.1 | |
7" | 165.6 |
실험예 1: 세포독성실험
본 실험에 앞서, HT1080, H292 또는 EL4 세포에 대한 실시예 시료들의 세포독성을 확인하기 위하여 하기와 같이 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험하였다(Ishiyama et al., Talanta, 44, pp.1299-1305, 1997; Tominaga et al., Anal. Commun., 36, pp.47-50, 1999)
1-1.
세포 준비 및 배양
HT1080(CRL-12012), H292(CRL-1848) 및 murine EL4 cells (TIB-39) 들을 회사(American Type Culture Collection)에서 구입하였다. HT1080과 EL4 cells은 10% 우태아혈청 (fetal bovine serum; Gibco) 및 항생제(100 units/ml penicillin+ 100/ml streptomycin)가 첨가된 DMEM 배지 (SB30243.01, Dulbecco’s modified Eagle’ medium; DMEM, HyClone)에서 배양하였고, H292 cell은 10% 우태아혈청 및 항생제가 첨가된 RPMI 배지 (SH30027.01, RPMI 1640, Gibco)에서 배양하였으며, 가습된(humidified) 5% CO2 대기조건 하에서 37℃에서 배양하였다.
PMA (P8139, Phorbol 12-myristate 13-acetate)는 회사(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)에서 구입하고 TNF-α 는 회사 (300-01A, Peprptech, USA)에서 구입하여 사용하였다.
1-2-1.
H292
세포에서의
KS
-534의 세포독성 평가
인간의 폐암점막세포인 H292 세포를 소태아혈청(Fetal Bovine Serum)을 10% 첨가한 RPMI 배지(Gibco)에 5×104 cells/㎖의 농도로 현탁하여 100 ㎕씩 96 웰-플레이트에 접종하여 12시간 동안 부착하였다. KS-534 화합물을 농도별로 처리한 후, 24시간 동안 배양하였다. 세포 수를 셀 수 있는 CCK-8(Dojindo사) 키트에서 설명한 대로, 배지 90 ㎕에 CCK-8 용액을 10 ㎕ 혼합하여 웰당 100 ㎕씩 첨가하였고, 최소 30분에서 최대 4시간까지 반응시킨 후, 570 nm에서 흡광도를 측정하였다. 세포생존율은 DMSO를 0.2% 처리한 음성대조군을 100%로 하여 상기 수학식 1에 따라 계산하였고, 그 결과는 하기 표 2에 나타낸 바와 같다.
본 실험 결과, 표 2에 나타난 바와 같이, KS-534의 농도에 따른 H292 세포의 세포생존율을 조사해본 결과, 20μM 이하에서는 세포독성이 없음을 확인함으로써, 다음 실험에 적용하였다.
시료 | 농도 (μM) | H292세포생존율 (%, 평균±±편차) |
음성대조군 | 0 | 100.00 ±± 2.50 |
KS-534 | 2.5 | 101.88 ±± 3.71 |
5 | 102.46 ±± 3.96 | |
10 | 99.89 ±± 4.79 | |
20 | 97.87 ±± 2.92 |
1-3.
mRNA
발현수준 (
expression
level
) 측정.
총(total) RNA 분리, cDNA 합성 및 정량적 실시간 (quantitative real-time) PCR을 문헌에 기재된 방법대로 수행하였다 (Kim et al ., Journal of Cellular Biochemistry, 104, pp.1906-1917, 2008).
요약하면, 총 RNA를 시약(TRIzol reagent, 155596-026, Life Technologies)으로 분리하고 1차 가닥(first strand) cDNA를 효소(Omniscript Reverse Transcriptase, 205113, Qiagen, CA)를 이용하여 합성하였다. 반-정량적(Semi-quantitative) PCR 증폭(amplification)은 기기 1(S1000 Thermal cycler, Bio-rad, USA) 및 기기2 (2×Greenstar master mix, Bioneer, Korea) 를 이용하여 공급자 지시에 따라 수행하였다.
MMP-9, MUC5AC 및 IL-4 특이적 산물(specific products)을 증폭하기 위하여 하기 프라이머 (primers) 3개 세트를 이용하였다:
MMP-9: (forward) 5’-AGA CCT GAG AAC CAA TCT CAC-3’ 및 (reverse) 5’- GGC ACT GAG GAA TGA TCT AA-3’
MUC5AC: (forward) 5’-TGA TCA TCC AGC AGC AGG GCT -3’ and (reverse) 5’-CCG AGC TCA GAG GAC ATA TGG G -3’
IL-4: (forward) 5’-GAA TGT ACC AGG AGC CAT ATC-3’ and (reverse) 5’-CTC AGT ACT ACG AGT AAT CCA -3’.
정량적 대조군(quantitative controls)으로서, 연속적으로 발현되는 하우스키핑 유전자(housekeeping gene)인 인체(human) GAPDH에 대한 프라이머를 사용하였다. 인체 GAPDH에 대한 프라이머: (forward) 5’-CGG AGT CAA CGG ATTT GGT CGT AT -3’ 및 (reverse) 5’-AGC CTT CTC CAT GGT GGT GAA GAC-3’.
마우스 GAPDH에 대한 프라이머: (forward) 5’-AAC TTT GGC ATT GTG GAA GG -3’ 및 (reverse) 5’-ACA CAT TGG GGG TAG GAA CA-3’.
상기 PCR 혼합물을 94 ℃에서 5 분간 변성하고 94 ℃에서 30초간, 60 ℃에서 30초 및 72 ℃에서 30초간 35사이클(cycles), 및 최종연장 (final extension)으로서, 72 ℃에서 10분간 1사이클(cycle)을 수행하였다. PCR 후, 15 PCR 산물을 겔 전기영동법 (1% agarose gel electrophoresis, A-7020, Bioneer, Korea)을 수행하고 기기(UVtransilluminator, DUT-260, CoreBio)하에서 불화 에티디움 (RedSafeTM, O008-091015, iNtRON, Korea)으로 시각화하였다.
1-3-1.
KS
-534의
MUC5AC
의 발현에 미치는 영향
본 연구에서는 인간의 폐암점막세포인 H292에서 TNF-α에 의해 유도된 MUC5AC의 발현이 KS-534에 의해 억제되는지를 평가하였다.
만성폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 염증성 질환의 예방 또는 치료효과를 분석하기 위하여, KS-534에 의한 MUC5AC mRNA 발현 저해 효과를 확인하였다.
구체적으로, TNF-α로 유도된 MUC5AC의 생성량 실시간 중합효소 연쇄반응(Real-time polymerase chain reaction, real-time PCR, quantitative real time polymerase chain reaction, qPCR)과 MUC5AC 면역분석(immunoassay)을 이용하여 측정하였다. 세포준비는 48 웰-플레이트에 H292세포를 2×104cells/well의 농도로 분주하여 24시간 동안 부착시킨 후, 0.1 % FBS를 포함한 배지로 교체하여 24 시간을 배양하였다. KS-534를 10 μM 농도별로 2시간 동안 처리하였고, TNF-α를 20 ng/㎖ 의 농도로 처리하고, 12시간 배양하였다.
Total RNA를 추출하기 위해서 TrizolB(invitrogen)을 사용하여 리보핵산(RNA)을 추출하였고, 정량 후, Omniscript RT kit (Qiagen, GmbH, Hilden, Germany)를 이용하여 상보적 핵산(cDNA)를 합성하였다. 합성된 cDNA를 주형과 하기 표 2에 나타낸 MUC5AC 및 GAPDH 프라이머를 각각 혼합하고, PCR mix(PCR Master Mix, Bioneer, Korea)를 사용하여 94℃에서 5분간 변성(Denaturation)을 하고, 95℃에서 30초, 60℃에서 45초, 72℃에서 45초로 30 사이클(cycle)을 반응시킨 후, 72℃에서 10분간 효소를 불활성화시키는 PCR을 수행하였다(표 3, 도 3).
유전자 | 프라이머 | |
MUC5AC | sense | 5`-TGA TCA TCC AGC AGC AGG GCT-3` |
antisense | 5`-CCG AGC TCA GAG GAC ATA TGG G-3` | |
GAPDH | sense | 5`-CGG AGT CAA CGG ATTT GGT CGT AT -3` |
antisense | 5`-AGC CTT CTC CAT GGT GGT GAA GAC-3` |
실험 결과:
상기 도 3에 그래프와 이를 정리한 표 4에서 나타난 바와 같이, TNF-a를 처리한 군에서 MUC5AC의 양이 증가하였고, 이를 100% 기준으로 볼 때, KS-534를 10 μM 처리에 의해 MUC5AC의 mRNA 발현양이 58.47 % 감소함으로써, KS-534에 의한 MUC5AC 발현 저해율이 41.52%임을 확인하였다. 이러한 실험을 통해, 본 발명에서는 KS-534 에 의해 MUC5AC의 발현이 억제됨을 확인하였다 (실험예 1-2, 표 2). 이는 본 발명의 KS-534가 만성폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료효과가 있음을 시사한다.
시료 | 농도 (μμM) |
TNF-α (20 ng/mL) |
MUC5AC mRNA 발현양 (TNF-α처리군에 대한 상대적인 %) |
저해율(%) |
음성대조군 | 0 | - | 7.02 ± 2.82 | 92.82 |
TNF-α처리군 | 0 | + | 100.00 ± 25.35 | 0.00 |
KS-534 | 10 | + | 58.47 ± 18.50 | 41.52 |
1-4. NF-κB 루시페라제(Luciferase) 리포터(reporter) 어세이(assay).
NF-κB 루시페라제(Luciferase) 리포터(reporter) 어세이(assay)를 문헌에 기재된 방법대로 수행하였다 (Pulin Che et al., Assay Drug Dev Technol., 10, 6168, 2012).
NF-κB 루시페라제 (Luciferase) 리포터(reporter) 어세이(assay)에 대한 안정된 세포를 확립하기 위하여, NF-κB 반응성 엘리먼트 (response element)를 제조사 프로토콜대로 벡터 (pGL4.32vector, E849A, promega)에 클론화하고 이용하여 Lipofectamine 2000 (11668-019, Invitrogen)를 이용하여 세포(Beas2B cells, CRL-9609, ATCC)에 감염시켰다. 감염된 세포를 2 주간 마이신(400ng/mL of Hygromycin)을 이용하여 선별하고 콜로니들을 개별적으로 클론하고 증식하였다. 세포를 5×103 세포/웰(well) 농도로 96-웰 플레이트 상에 위치하였다. 24시간 후에 화합물들을 2 시간 전에 지정된 농도로 전치리하고 12 시간 동안 20 ng/mLTNF-α로 처치하였다. 루시페라제(Luciferase) 활성은 키트(E6110, OneGlo Luciferase Assay kit, Promega)로 측정하였다. DMSO를 담체 대조군(vehicle control)으로 이용하였다.
1-5. KS-534에 의한 NF-κB 전사인자의 활성 저해 효과
TNF-α 는 MUC5AC 발현을 유도하기 위해 NF-κB 전사인자를 활성화시킨다고 보고되었다[ Busse, P. J., Zhang, T. F., Srivastava, K., Lin, B. P., Schofield, B., Sealfon, S. C. & Li, X. M. (2005) Chronic exposure to TNF-alpha increases airway mucus gene expression in vivo, The Journal of allergy and clinical immunology. 116, 1256-63; Smirnova, M. G., Birchall, J. P. & Pearson, J. P. (2000) TNF-alpha in the regulation of MUC5AC secretion: some aspects of cytokine-induced mucin hypersecretion on the in vitro model, Cytokine. 12, 1732-6]. 상기 결과에서, KS-534에 의해 MUC5AC 발현 억제 효과를 확인한바, 실제로 MUC5AC 프로모터에 존재하는 NF-κB 전사인자의 활성이 저해되는지를 확인하고자 하였다.
본 실험을 위해서, 정상적인 인간기관지상피 세포(normal human bronchial epithelium) 인 Beas2B 세포에 루시퍼레이즈 리포터 벡터 pGL4.32(luc2P/NF-κB-RE/Hygro, Promega사) 가 안정적으로 발현되는 세포를 구축하였다. 실험을 위해, 세포는 DMEM (Hyclone사)에 10% FBS사 포함된 배지로 96 웰 플레이트에 5×104 cells/㎖의 농도로 현탁하여 100 ㎕씩 접종하여 12시간 동안 부착한 다음, 0.1 % FBS를 포함한 배지로 교체하여 12 시간을 더 배양하였다. KS-534를 10 μM 로 2시간 동안 처리하고, TNF-α를 20 ng/㎖ 의 농도로 처리하여, 12시간 배양하였다. 루시퍼레이즈의 활성화 정도를 One-glow Luciferase Assay system(promega사)을 이용하여 확인하였다. 먼저 96 웰플리이트에서 배지를 모두 제거하고 PBS 완충용액으로 2회 세척한다음, 각 웰당 60 μL의 세포용해 완충액(passive lysis buffer, PLB)을 첨가하여 세포를 용해시켰다. 약 30분이 경과한 후, 세포 용출액 50μL씩 취하여 새로운 96웰 플레이트에 옮겨준 후, 반딧불이 루시퍼레이즈의 기질이 포함된 50 ㎕의 LAR II 시약을 첨가하여 발광되는 정도를 Microplate Luminometer LB 96V (EG&G Berthold사)를 이용하여 0.5초간 측정하였고, 그 결과는 하기 도 4 의 그래프로 나타내고, 이를 표 5에 나타내었다.
본 실험 결과, 도 4의 그래프와 이를 정리한 표 5에서 나타난 바와 같이, TNF-a를 처리한 군에서 NF-κB 활성이 증가하였고, 이를 100% 기준으로 볼 때, KS-534에 의한 NF-κB 활성을 측정한 결과, KS-534 10 μM에서 36.65 % 저해됨을 확인하였다.
시료 | 농도 (μμM) |
TNF-α (20 ng/mL) |
NF-κB activity (TNF-α처리군에 대한 상대적인 %) |
저해율(%) |
음성대조군 | 0 | - | 34.05 ± 1.99 | 65.95 |
TNF-α처리군 | 0 | + | 100.00 ± 6.22 | 0.00 |
KS-534 | 10 | + | 63.35 ± 6.18 | 36.65 |
상기한 바와 같이, 폐암점막세포인 H292 세포에서 TNF-α에 의해 유도된 MUC5AC mRNA와 단백질 발현이 KS-534에 의해 억제효과가 있는지를 실험한 결과, TNF-α에 의해 유도된 MUC5AC의 mRNA 발현양을 100% 기준으로 볼 때, KS-534를 10 μM 처리에 의해 MUC5AC의 mRNA 발현양이 41.52 %의 저해율을 보이고, TNF-a에 의해 유도된 MUC5AC의 단백질 발현양을 100% 기준으로 볼 때, KS-534의 2.5, 5, 10 μM에서 MUC5AC의 단백질 발현양이 각각 6.62, 21.73, 35.23 % 저해됨을 확인하였으며, 이를 통해 KS-534에 의해 MUC5AC mRNA와 단백질 발현이 모두 유의적으로 저해됨을 확인하였으며 또한, TNF-a에 의해 유도된 KS-534에 의해 NF-κb전사인자 활성이 유의적으로 억제됨을 확인하였다.
실험예 2: MUC5AC 단백질 생성 저해 효과
본 실험에 앞서, MUC5AC 단백질 생성에 대한 실시예 시료들의 저해 효과를 확인하기 위하여 하기와 같이 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험하였다(Sikder, MA. et al., Phytotherapy research : PTR. 28, 62-8. 2014).
1-1. KS-534에 의한 MUC5AC 단백질 생성 저해 효과
만성폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 염증성 질환의 예방 또는 치료효과를 분석하기 위하여, KS-534에 의한 MUC5AC 분비 저해 효과를 확인하였다.
생성된 MUC5AC의 면역분석(immunoassay)을 위해서 회수한 상등액 50 uL를 96 웰-플레이트에 분주하고 50℃로 설정된 항온기에서 건조시켰다. 1% BSA가 첨가된 PBS로 세척한 다음, MUC5AC 항체(ab3649, abcam사)와 상온에서 1시간 반응하고, 2차 항체를 분주하여 1시간 동안 반응시켰다. 재세척한 후 3,3’,5,5’-tetramethylbenzidine peroxide solution(54827-17-7, Sigma-aldrich)를 20분간 반응시킨 다음, 황산용액으로 반응을 정지시킨 후, 마이크로플레이트 측정기(VERSAmax microplate reader, SMP500-14915, Molecular Devices, USA)로 450 nm에서 발색 정도를 측정하였고[8. Sikder, M. A., Lee, H. J., Mia, M. Z., Park, S. H., Ryu, J., Kim, J. H., Min, S. Y., Hong, J. H., Seok, J. H. & Lee, C. J. (2014) Inhibition of TNF-alpha-induced MUC5AC mucin gene expression and production by wogonin through the inactivation of NF-kappaB signaling in airway epithelial cells, Phytotherapy research : PTR. 28, 62-8; Takeyama, K., Dabbagh, K., Lee, H. M., Agusti, C., Lausier, J. A., Ueki, I. F., Grattan, K. M. & Nadel, J. A. (1999) Epidermal growth factor system regulates mucin production in airways, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 96, 3081-6], 그 결과는 하기 도 5의 그래프로 나타내고, 이를 표 6에 나타내었다.
상기 실험 결과, 하기 상기 도 5에 그래프와 이를 정리한 표 6에서 나타난 바와 같이, TNF-a를 처리한 군에서 MUC5AC의 분비량이 증가하였고, 이를 100% 기준으로 볼 때, KS-534에 의한 MUC5AC의 분비량을 측정한 결과, KS-534의 농도 의존적으로 MUC5AC 생성이 2.5, 5, 10 μM에서 각각 6.62, 21.73, 35.23 % 저해됨을 확인하였다.
시료 | 농도 (μM) |
TNF-α (20 ng/mL) |
MUC5AC 분비량 (TNF-α처리군에 대한 상대적인 %) |
저해율 (%) |
음성대조군 | 0 | - | 25.98 ± 0.88 | 74.02 |
TNF-α처리군 | 0 | + | 100.00 ± 1.22 | 0.00 |
KS-534 | 2.5 | + | 93.38 ± 0.90 | 6.62 |
5 | + | 78.27 ± 2.16 | 21.73 | |
10 | + | 64.77 ± 1.56 | 35.23 |
실험예 3. 천식유발 실험동물에서의 항천식 효과
상기 실시예 시료들의 천식유발 실험동물에서의 항천식 효과를 확인하기 위하여 문헌에 기재된 실험법을 응용하여 하기와 같이 실험을 수행하였다 [(Shin, I. S., Hong, J., Jeon, C. M., Shin, N. R., Kwon, O. K., Kim, H. S., Kim, J. C., Oh, S. R., Ahn, K. S. (2013) Diallyl-disulfide, an organosulfur compound of garlic, attenuates airway inflammaion via activation of the Nrf-2/HO-1 pathway and NF-kappaB suppression, Food and Chemical Toxicology . 62, 506-13].
3-1.
난백알부민을
이용한 천식유발 및 시료 투여
암컷 6 주령의 SPF (specific pathogen-free) Balb/c 생쥐 (20 g)는 샘타코 (Samtako, Korea)사에서 공급받았다. 동물은 실험 당일까지 고형사료 (항생제 무첨가, 삼양사료 Co.)와 물을 충분히 공급하고 온도 22±2℃, 습도 55±15%, 12 시간 (light-dark cycle)의 환경에서 1 주간 적응시킨 후 실험에 사용하였다.
1주간의 순화기간을 거친 생쥐에게 2주 간격으로 2 mg 수산화알루미늄 (A8222, Sigma-Aldrich, MO, USA)과 난백알부민 20 ug (A5503, Sigma-Aldrich)을 현탁한 인산완충용액 200 uL을 복강에 주입하여 감작시켰다. 첫 번째 난백알부민 복강투여 후 21일부터 23일까지 1% 난백알부민을 초음파분무기 (NE-U12, Omron Corp., Japan)를 이용하여 30 분간 흡입시켰다.
마지막 난백알부민 노출 후 24시간 뒤, 기도과민성을 측정하였고, 48시간 뒤에 펜토바비탈 (50 mg/kg, Entobal, Hanil, Korea)를 복강투여하여 마취시킨 후 복대정맥을 통하여 혈액을 채취하였고, 기관지 절개를 실시하여 총 1.4 mL의 PBS로 기관지폐포 세척을 실시하여 검체를 수거하였다. 실험군은 정상대조군 (NC, 난백알부민 투여 및 흡입하지 않는 군), 천식유발군 (OVA, 난백알부민 투여 및 흡입한 군), 약물대조군 (Mon, montelukast 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 군), KS534 투여군 (Piscroside C, 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 군)으로 설정하여 진행되었다. 약물 및 시료는 첫 번째 난백알부민 투여 후 21일부터 23일까지 경구투여하였다. 각 군당 7 두의 생쥐를 사용하였다.
통계처리는 실험결과에 따른 여러 변수에 따른 평균값과 표준편차 (mean±SD)로 계산하였고 각 집단 간의 비교는 SPSS 10.0을 이용하여 one-way ANOVA를 실시하였고, 사후검정으로 Dunnett's multiple comparison test를 이용하여, 각 그룹간 유의성을 검증하였다. 통계적으로 p 값이 0.05 미만인 경우에 유의적 차이가 있다고 판정하였다.
3-2. 기관지 폐포세척액 (Bronchoalveolar lavage fluid, BALF) 분리 및 염증세포 수 측정
각 개체의 기관지폐포 세척액은 회수된 즉시 원심분리기(Mega17R, Hanil, Korea)를 이용하여 상등액을 분리하여 냉동보관하였다.
분리된 세포들은 다시 적정량의 PBS로 희석하고, Cytospin (Hanil, Korea)을 이용하여 세포를 슬라이드에 부착시킨 후, Diff-Quik 염색(38721, Sysmex, Switzerland)을 실시하여 호산구를 비롯한 그 외 염증세포를 현미경을 통해 검경한 후, 400배의 배율에서 각 시료당 염증세포 수를 개수하였다.
실험 결과:
호산구증가증은 천식에 있어 주요한 특징 중에 하나이다. 천식유도군에서는 정상대조군에 비해 총 염증세포의 수가 크게 증가하였으며, 특히 호산구의 증가가 특징적으로 관찰되었다. 반면, KS534 투여군 호산구를 비롯한 염증세포의 수에서 현저한 감소가 관찰되었다 (도 6).
3-3. 기관지 폐포세척액 (BALF) 내 cytokine 분석
각 개체에서 분리한 기관지폐포세척액에서 인터루킨 (Interleukin)-4, -5, -13 의 생성량은 시판용 효소면역분석 (Enzyme-liked immunosorbent assay, ELISA) kit (R&D System, USA)를 이용하여 측정하였다. 각 cytokine 분석은 제조사의 실험방법에 따라 실시하였으며, ELISA reader(VersaMax, Molecular Devices, USA) 기를 통해 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
본 실험 결과, Th2 타입의 cytokines인 인터루킨-4는 천식유도군에 정상대조군에 비해 크게 증가되었으며, 반면 montelukast 투여군에서는 천식유도군에 비해 유의성 있게 감소하였다. KS534 투여군에서 천식유도군에 비해 인터루킨-4의 현저한 감소가 관찰되었다. 또한 인터루킨-5 와 -13의 경우에도 KS534 투여군 천식유도군에 비하여 유의성 있는 감소가 관찰되었다 (도 7).
3-4. 혈청내 IgE 및 난백알부민 특이 IgE 측정
후대정맥을 통하여 수득한 혈액은 상온에서 30분간 반응시킨 후, 원심분리 (3000 rpm, 15 min) 하여 혈청을 얻었다. 혈청 내 IgE 및 난백알부민 특이 IgE의 측정을 위하여 ELISA법을 이용하였다.
IgE는 시판되는 IgE(432402, Biolegend Ins., USA)를 사용하여 측정하였으며, 난백알부민 특이 IgE는 96-well flat bottom ELISA plate(2592, Costa, USA)에 난백알부민을 20 ug/mL의 농도로 0.1 M NAHCO3 완충액 (pH 8.3)에 녹여 4℃에서 16시간 반응시켰다. 그 후 1% bovine serum albumin 이 함유된 PBS(P2007, Biosesang, Korea)로 비특이 반응을 억제시켰다. 혈청 검체는 1:400 으로 희석하여 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 0.05% Tween 20이 함유된 PBS로 세척하였다. peroxidase가 결합된 HRP-conjugated goat anti-rat IgG polyclonal A(432402, Biolegend Ins., USA)를 4000 배 희석하여 실온에서 1시간 반응시킨 후, 발색은 3.3‘5.5’-tetramethylbenzidine substrate(432402, Biolegend Ins., USA)로 반응시킨 후 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
본 실험 결과, 천식유발군은 혈청 내 IgE의 량이 정상대조군에 비해 현저하게 증가하였으며, 반면 약물대조군인 montelukast 투여군은 천식유발군에 비해 유의성 있는 감소를 나타냈다. KS534 투여군 또한 천식 유발군에 비해 IgE의 현저한 감소가 관찰되었다. 또한 난백알부민 특이 IgE의 경우에도 천식유발군에서 정상대조군에 비해 크게 증가되는 반면, KS534 투여군에서는 천식유발군에 비해 현저한 감소가 나타났다 (도 8).
3-5. 조직병리 검사
폐를 떼어내어 즉시 10% formaldehyde 용액에 고정한 후 세절하여 흐르는 물에 8 시간 수세한 다음, epoxy에 포매하고, 이것을 microtome으로 절편을 만들어 표준방법에 의하여 폐조직내 염증을 관찰하기 위하여 Hematoxylin & Eosin 염색을, 기관지내 점액분비를 관찰하기 위하여 periodic acid Schiff (PAS, IMEB Inc., USA) 염색 수행하였다. 광학현미경을 이용하여 폐조직의 병리학적 변화를 검경하였다.
본 실험 결과, 천식유발군의 기관지 및 혈관 주위에 광범위한 염증세포의 침윤이 관찰되었다. 반면, montelukast 투여군에서는 이러한 염증세포의 침윤의 감소가 인정되었으며, 또한 KS534 투여군에서도 기관지 및 혈관 주위의 염증세포의 침윤이 감소됨이 확인되었다. 이러한 감소는 montelukast 투여군과 비교하여 볼 때, 유사하게 관찰되었다 (도 9).
기관지내 점액분비는 천식이 유발된 경우 현저하게 증가된다. 본 실험에서도 천식유발군에서는 기관지상피의 배상세포에서 점액분비의 증가가 관찰되었다. 반면, montelukast 투여군에서는 점액분비가 감소되었고, 또한 KS534 투여군에서 기관지상피의 배상세포의 점액분비가 현저하게 감소됨이 관찰되었다 (도 10).
KS534는 난백알부민으로 유발된 천식의 다양한 증상들을 예방 및 치료할 수 있다는 결과를 얻을 수 있었다. KS534는 천식으로 유발된 호산구 증가증을 비롯한 염증세포의 침윤을 효과적으로 억제하였다. 또한 Th2 타입 인터루킨-4, -5, -13 및 혈청 내 IgE와 난백알부민 특이 IgE의 생성을 현저하게 감소시켰다. 이러한 효과는 폐 조직의 병리학적 검사시 확인할 수 있었다. 천식으로 인한 기관지 및 혈관주위의 염증세포의 광범위한 침윤과 기관지내 과도한 점액분비는 KS534의 투여로 인하여 현저하게 감소되었다.
본 실험에서 KS534은 Th2 타입의 면역반응 야기되는 cytokine의 생성을 효과적으로 억제하였다. 특히 천식의 발병에 있어 중요한 인터루킨-4, 5, 13을 효과적으로 억제하였다. 이로 인하여 기관지폐포세척액내 호산구의 수를 비롯한 염증세포의 수가 현저하게 감소하였다. 또한 폐조직의 염증반응 및 기관지내 점액의 과다생성을 억제하였다.
결론적으로, KS534은 Th2 면역반응을 억제하여 천식의 주요증상인 호산구증가증, 폐염증, 점액생성을 효과적으로 완화시키는 것으로 생각된다. 또한 이러한 KS534의 천식예방 및 치료효과는 현재 시판되는 montelukast와 유사하게 확인되어 효과적인 천연물 유래의 천식치료제로서 적용될 수 있을 것으로 사료된다.
실험예
4.
COPD
유발 실험동물에서의 항-
COPD
효과
상기 실시예 시료들의 COPD 유발 실험동물에서의 항-COPD 효과를 확인하기 위하여 문헌에 기재된 실험법을 응용하여 하기와 같이 실험을 수행하였다. [Bhavsar, T., Liu, X. J., Patel, H., Stephani, R., Cantor, J. O. (2008) Preferential recruitment of neutrophils by endothelin-1 in acute lung inflammation induced by lipopolysaccharide or cigarette smoke, International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 3, 477-81]
4-1. 실험 동물
수컷 6 주령의 SPF (specific pathogen-free) C57BL/6N 생쥐 (22 ~24 g)은 코아텍 (Korea)사에서 공급받았다. 동물은 실험 당일까지 고형사료 (항생제 무첨가, 삼양사료 Co.)와 물을 충분히 공급하고 온도 22±2℃, 습도 55±15%, 12 시간 (light-dark cycle)의 환경에서 1 주간 적응시킨 후 실험에 사용하였다.
4-2. 시료 및 투여방법
2종류의 시료 KS534(15, 30 mg/kg), Roflumilast (10 mg/kg)는 0.5% sodium carboxymethyl cellulose(C9481, Sigma-Aldrich, USA)에 녹여 준비하였다. 시료 KS534, Rolflumilast(ROF II-492, HETERO, India)를 각각 담배연기 노출 1시간 전에 경구투여하였다.
4-3. COPD (만성폐쇄성 폐질환) 모델
(1) 표준담배
담배연기 발생에 사용되는 표준담배는 3R4F Kentuchy Reference Cigarettes을 캘리포니아 대학 (USA)에서 공급받았다. 표준담배는 1개피 당 타르 9.4 mg, 담배용출물 (total particle matter, TPM) 11 mg, 일산화탄소 12 mg이 포함되어 있다. 표준담배는 개봉 후 온도 22±1℃, 습도 60±2%에서 48시간 ~ 72시간 조화 후 사용하였다.
(2) 방법
담배연기 노출을 위해 대한바이오링크 (Korea)사의 Cigarette Smoke Generator를 사용하였다. 담배연기는 시료 경구투여후 1시간 후에 1시간씩 (8 개피/시간) 3일간 흡입노출하였다. 마지막 담배연기 노출 1시간 전, 졸레틸을 이용하여 동물을 마취한 후 LPS를 생쥐당 10 ug 씩 50 uL를 를 200 uL씩 비강내주입하였다. 흡연조건은 표준담배 1개피당 8 puff (volume 45 mL, duration 2 sec, interval 1 time/min)로 사용하였다. 실험군은 (i) 아무런 처리를 하지 않은 정상군 (normal control, NC), (ii) 담배연기+LPS 노출군 (COPD), (iii) 담배연기+LPS 노출 1시간 전 Roflumilast (10 mg/kg, p.o) 투여한 실험군 (Roflumilast), (iv) 담배연기+LPS 노출 1시간 전 KS534 (15, 30 mg/kg, p.o) 투여한 실험군 (KS534-15, KS534-30)으로 나누었다. 실험 종료 후 각 군 생쥐의 혈액, 기관지 폐포세척액 (Bronchoalveolar lavage fluid, BALF) 및 폐조직을 분리하였다.
4-4. 기관지 폐포세척액 (BALF) 분리 및 염증세포수 측정
실험 종료 후 생쥐는 Zoletil를 이용하여 마취 후 후대정맥을 통해 혈액을 채취하였다. BALF을 분리하기 위해 기관 절개술을 실시하였다. 생쥐용 소식자 (sonde)를 기관지에 삽입하여 DPBS 0.7 mL을 넣은 1 mL 주사기를 연결한 후 DPBS를 폐 내로 주입하였다. 주입한 DPBS는 회수하였고 2회 반복하였다. 폐는 분리하여 10% 중성포르말린 용액에 고정하였고, 나머지 폐조직은 -70oC에 냉동보관하였다. DPBS로 분리된 BALF는 1500 rpm에서 15분간 원심분리하여 cell pellet을 만든 후, 상등액은 cytokine 분석을 위하여 -70oC에 냉동보관하였으며, 수득된 각 cell pellet은 DPBS를 이용하여 현탁한 후, cytospin centrifuge를 이용하여 슬라이드 글라스에 세포를 부착시킨 후 염증세포의 감별개수하기 위하여 Diff-Quik 염색을 실시하여 현미경을 통해 검경한 후, 각 시료 별 염증세포 수를 개수하였다.
상기 실험 결과, COPD 유발군은 기관지 폐포세척액 내 염증세포의 수가 현저하게 증가하였으며, 특히 호중구의 수가 크게 증가하였다. 반면, 약물대조군인 Roflumilast 투여군에서는 COPD 유발군에 비해 염증세포의 수가 감소하였으며, 호중구의 수는 COPD 유발군에 비해 약 21.1% 억제되었다. 모든 KS534 투여군 또한 기관지 폐포세척액 내 염증세포의 수가 감소되었으며, 호중구의 수는 COPD 유발군에 비해, 15 mg/kg 투여군에서는 26.3% 그리고 30 mg/kg 투여군에서는 25.7% 가 억제되었다 (도 11)..
4-5. 기관지 폐포세척액 (
BALF
) 내
활성산소족
및 호중구
엘라스타제
활성(
neutrophil
elastase
activity) 측정
분리한 BALF에서 활성산소족 측정을 위해, DCF-DA (dihydrodichlorofluoresceindiacetate, 35854, Sigma-Aldrich, USA)를 이용하였다. 분리된 BALF 200 uL에 DCF-DA의 최종농도가 20 uM로 처리한 후 30분 배양하였다. Fluorescence(Flexstation3, Molecular Divice, USA)를 이용하여 측정하였다. 호중구 엘라스타제 활성은 N-succinyl-(Ala)3-p-nitroanilide(S4760, Sigma-Aldrich)를 기질로 사용하여 90분간 배양시킨 후 405 nm에서 흡광도를 측정하였다.
상기 실험 결과, COPD 유발군에서는 활성산소족의 생성이 정상군에 비교하여 크게 증가하였다. 반면, Roflumilast 투여군에서는 COPD 유발군에 비교하여 활성산소족의 생성이 22.2% 억제되었다. 또한 모든 KS534 투여군에서도 COPD 유발군에 비교하여 활성산소족의 생성이 감소되었으며, 15 mg/kg 투여군에서 19.5% 그리고 30 mg/kg 투여군에서 27.5%가 억제되었다 (도 12).
4-6. 기관지 폐포세척액 (
BALF
) 내
시토킨
(
cytokine
) 분석
분리한 BALF에서 IL-6(SM6000B, R&D System, USA) 와 TNF-a(555268,, BD Bioscience, USA) 수준을 enzyme-linked immuno-sorbent assay (ELISA)로 측정하였다.
각 cytokine 분석은 제조사의 실험방법에 따라 실시하였으며, ELISA leader(VersaMax, Molecular Devices, USA) 기를 통해 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
4-7. 실험 결과
기관지 폐포세척액 내
단백질함량
및 호중구
Elastase
활성에 미치는 영향
COPD 유발군에서는 정상군에 비해 기관지 폐포세척액 내 단백질의 함량이 크게 증가하였으며, 반면, Roflumilast 및 모든 KS534 투여군에서 COPD 유발군에 비해 기관지 폐포세척액 내 단백질 함량이 감소되었다. 특히 KS534 15 mg/kg 투여군과 30 mg/kg 투여군에서 COPD 유발군에 비해 단백질 함량이 각각 20.8%와 28.5%씩 감소하였다. 호중구 elastase 활성 또한 COPD 유발군에서 정상군에 비해 크게 증가하였으며, 이러한 elastase의 활성은 Rolflumilast 와 모든 KS534 투여군에서 감소하였다. 특히, KS534를 30 mg/kg 투여한 군에서는 COPD 유발군에 비해 elastase 활성이 17.8% 억제되었다 (도 13).
기관지 폐포세척액 내
단백질함량
및 호중구
Elastase
활성에 미치는 영향
COPD 유발군에서는 정상군에 비해 기관지 폐포세척액 내 IL-6가 크게 증가하였으며, 반면, Roflumilast 및 모든 KS534 투여군에서 COPD 유발군에 비해 기관지 폐포세척액 내 IL-6가 감소되었다. 특히 KS534 투여군의 경우, COPD 유발군에 비교하여 15 mg/kg 투여군은 35.8% 그리고 30 mg/kg 투여군은 50.6% 씩 IL-6가 감소되었다. 또한 TNF-a의 경우에도, KS534 투여군은 COPD 유발군에 비교하여 15 mg/kg 투여군은 18.3% 그리고 30 mg/kg 투여군은 27.6% 감소되었다 (도 14).
기관지 폐포세척액 내
단백질함량
및 호중구
Elastase
활성에 미치는 영향
COPD 유발군에서는 정상군에 비해 기관지주위를 비롯한 폐포주위에 광범위한 염증세포의 침윤이 관찰되었다. 반면, Roflumilast 투여군에서는 이러한 염증세포의 침윤이 감소하였고, 또한 KS534 투여군에서도 COPD 유발군에 비교하여 염증세포의 침윤이 감소하였다. 특히 이러한 염증세포 침윤의 감소는 KS534 투여군 중 30 mg/kg 투여군에서 현저하게 관찰되었다 (도 15).
본 실험에서, 우리는 담배연기와 LPS로 유발된 만성폐쇄성 폐질환 동물모델을 이용하여, KS534가 만성폐쇄성 폐질환의 발병 및 치료에 미치는 영향을 평가하였다. 담배연기와 LPS에 노출된 군 (COPD 유발군)은 기관지폐포세척액내 IL-6, 및 TNF-α가 크게 증가되었으며, 기관지폐포세척액 내 호중구수의 증가를 비롯한 총 염증세포의 증가가 관찰되었다. 또한, COPD 유발군은활성산소족의 생성 및 Elastase 활성이 크게 증가하였고, 폐조직내 염증세포의 침윤이 현저하게 증가하였다. 이에 반하여, KS534 투여군에선 다양한 염증성 매개물질의 감소가 관찰되었고, 특히 COPD 발병 및 발달에 중요한 역할을 하는 호중구의 수가 현저하게 감소되었다. 이러한 염증세포의 감소는 폐조직의 검사결과에서도 확인할 수 있었다.
양성대조물질로 사용한 Roflumilast(ROF II-492, HETERO, India)는 시중에서 판매되고 있는 만성폐쇄성폐질환 치료제인 Daxas의 주요성분으로 PDE4 저해제로써 사용되어지고 있다. 본 실험에서는 Rolfulmilast는 COPD 유발군에 비해 본 실험에서 사용된 평가 지표에 대해 대체적으로 감소하는 경향을 나타내었으며, 기관지폐포내 삼출액 및 엘라스타제(Elastase) 활성에서는 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 반면, 시료물질인 KS534의 경우 대부분의 평가지표에서 유의성 있는 감소가 관찰되었으며, 특히 KS534 투여군 중 30 mg/kg 투여군에서는 모든 평가지표에 있어 유의성 있는 감소가 확인되었다.
따라서 본 실험을 통하여, 시료물질인 KS534는 담배연기와 LPS로 유발된 COPD를 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다고 판단되며, 이러한 약리학적 특징으로 볼 때, KS534가 만성폐쇄성 폐질환의 치료에 있어 효과적인 치료제로서 가능성을 가지고 있다고 생각된다.
4-7.통계처리
다양한 실험으로부터 얻은 결과는 one-way ANOVA를 실시하였고, 사후검정으로 Dunnett's multiple comparison test를 이용하여, 각 그룹간 유의성을 검증하였다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예
1.
산제의
제조
KS534 ---------------------------------------- 20 ㎎
유당 ---------------------------------------- 100 ㎎
탈크 ----------------------------------------- 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예
2. 정제의 제조
KS534 ---------------------------------------- 10 ㎎
옥수수전분 ---------------------------------- 100 ㎎
유당 ---------------------------------------- 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 --------------------------- 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예
3. 캅셀제의 제조
KS534 ---------------------------------------- 10 ㎎
결정성 셀룰로오스 ----------------------------- 3 ㎎
락토오스 ----------------------------------- 14.8 ㎎
마그네슘 스테아레이트 ----------------------- 0.2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예
4. 주사제의 제조
KS534 --------------------------------------- 10 ㎎
만니톨 ------------------------------------- 180 ㎎
주사용 멸균 증류수 ------------------------ 2974 ㎎
Na2HPO412H2O --------------------------------- 26 ㎎
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예
5.
액제의
제조
KS534 --------------------------------------- 20 ㎎
이성화당 ------------------------------------- 10 g
만니톨 ---------------------------------------- 5 g
정제수 --------------------------------------- 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 mL 로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예
6. 건강 식품의 제조
KS534 ------------------------------------- 1000 ㎎
비타민 혼합물 -------------------------------- 적량
비타민 A 아세테이트 ------------------------- 70 ㎍
비타민 E ----------------------------------- 1.0 ㎎
비타민 B1 ---------------------------------- 0.13 ㎎
비타민 B2 ---------------------------------- 0.15 ㎎
비타민 B6 ----------------------------------- 0.5 ㎎
비타민 B12 ---------------------------------- 0.2 ㎍
비타민 C ------------------------------------ 10 ㎎
비오틴 -------------------------------------- 10 ㎍
니코틴산아미드 ----------------------------- 1.7 ㎎
엽산 ---------------------------------------- 50 ㎍
판토텐산 칼슘 ------------------------------ 0.5 ㎎
무기질 혼합물 -------------------------------- 적량
황산제1철 --------------------------------- 1.75 ㎎
산화아연 ---------------------------------- 0.82 ㎎
탄산마그네슘 ------------------------------- 25.3 ㎎
제1인산칼륨 --------------------------------- 15 ㎎
제2인산칼슘 --------------------------------- 55 ㎎
구연산칼륨 ---------------------------------- 90 ㎎
탄산칼슘 ----------------------------------- 100 ㎎
염화마그네슘 ------------------------------ 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예
7. 건강 음료의 제조
KS534 -------------------------------------- 100 ㎎
비타민 C ------------------------------------- 15 g
비타민 E(분말) ------------------------------ 100 g
젖산철 ------------------------------------ 19.75 g
산화아연 ------------------------------------ 3.5 g
니코틴산아미드 ------------------------------ 3.5 g
비타민 A ------------------------------------ 0.2 g
비타민 B1 ---------------------------------- 0.25 g
비타민 B2 ----------------------------------- 0.3 g
물 ------------------------------------------- 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (7)
- 산꼬리풀 추출물로부터 분리된 하기 구조식 (a)의 신규 (3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-클로로-8a-히드록시-5-(2-히드록시아세톡시)헥사히드로-1H-3,6-메타노시클로펜타[e][1,3]디옥세핀-7-일 3,4-디히드록시벤조에이트{(3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-chloro-8a-hydroxy-5-(2-hydroxy acetoxy)hexahydro-1H-3,6-methanocyclopenta[e][1,3]dioxepin-7-yl 3,4-dihydroxybenzoate} (KS-534) 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물:
(a) - 산꼬리풀 (Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum ) 추출물로부터 분리된 (3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-클로로-8a-히드록시-5-(2-히드록시아세톡시)헥사히드로-1H-3,6-메타노시클로펜타[e][1,3]디옥세핀-7-일 3,4-디히드록시벤조에이트{(3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-chloro-8a-hydroxy-5-(2-hydroxy acetoxy)hexahydro-1H-3,6-methanocyclopenta[e][1,3]dioxepin -7-yl 3,4-dihydroxybenzoate} (KS-534) 을 유효성분으로 포함하는 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 산꼬리풀 (Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum ) 추출물로부터 분리된 (3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-클로로-8a-히드록시-5-(2-히드록시아세톡시)헥사히드로-1H-3,6-메타노시클로펜타[e][1,3]디옥세핀-7-일 3,4-디히드록시벤조에이트{(3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-chloro-8a-hydroxy-5-(2-hydroxy acetoxy)hexahydro-1H-3,6-methanocyclopenta[e][1,3]dioxepin-7-yl 3,4-dihydroxybenzoate} (KS-534) 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 함유한 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 산꼬리풀 (Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum ) 추출물로부터 분리된 (3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-클로로-8a-히드록시-5-(2-히드록시아세톡시)헥사히드로-1H-3,6-메타노시클로펜타[e][1,3]디옥세핀-7-일 3,4-디히드록시벤조에이트{(3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-chloro-8a-hydroxy-5-(2-hydroxy acetoxy)hexahydro-1H-3,6-methanocyclopenta[e][1,3]dioxepin-7-yl 3,4-dihydroxybenzoate} (KS-534) 을 유효성분으로 함유하는 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제 4항에 있어서,
상기 건강기능식품은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 티백제, 침출차, 또는 건강 음료의 형태인 건강기능식품. - 삭제
- 삭제
Priority Applications (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020140094023A KR101638795B1 (ko) | 2014-07-24 | 2014-07-24 | 산꼬리풀 추출물로부터 분리된 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
PCT/KR2015/007647 WO2016013877A2 (en) | 2014-07-24 | 2015-07-22 | A novel compound isolated from pseudolysimachion rotundum var. subintegrum containing abundant amount of active ingredient, the composition comprising the same for preventing or treating allergy disease, inflammatory disease, asthma or chronic obstructive pulmonary disease and the use thereof |
US15/328,056 US20170217982A1 (en) | 2014-07-24 | 2015-07-22 | Compound isolated from Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum, the composition comprising the same for treating allergic disease, inflammatory disease, asthma or chronic obstructive pulmonary disease and the use thereof |
EP15824692.6A EP3172191B1 (en) | 2014-07-24 | 2015-07-22 | A novel compound isolated from pseudolysimachion rotundum var. subintegrum containing abundant amount of active ingredient, the composition comprising the same for preventing or treating allergy disease, inflammatory disease, asthma or chronic obstructive pulmonary disease and the use thereof |
RU2017102042A RU2685732C2 (ru) | 2014-07-24 | 2015-07-22 | Новое соединение, выделенное из pseudolysimachion rotundum var. subintegrum, с высоким содержанием активного ингредиента, композиция, содержащая указанное соединение, для предотвращения или лечения аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или хронической обструктивной болезни легких и их применение |
BR112017001364A BR112017001364A2 (pt) | 2014-07-24 | 2015-07-22 | composto isolado de pseudolysimachion rotundum var. subintegrum contendo ingrediente ativo, composição farmacêutica para prevenir ou tratar doença alérgica, doença inflamatória, asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica e o uso da mesma |
MX2017000991A MX2017000991A (es) | 2014-07-24 | 2015-07-22 | Nuevo compuesto aislado a partir de pseudolysimachion rotundum var. subintegrum que contiene cantidades abundantes del ingrediente activo, la composicion que lo comprende para prevenir o tratar la enfermedad alergica, enfermedad inflamatoria, asma o enfermedad pulmonar obstructiva cronica y el uso del mismo. |
CA2954371A CA2954371C (en) | 2014-07-24 | 2015-07-22 | Compound isolated from pseudolysimachion rotundum var. subintegrum |
CN201580040173.9A CN106795170B (zh) | 2014-07-24 | 2015-07-22 | 预防或治疗变应性疾病、哮喘等疾病的化合物、组合物及它们的用途 |
JP2017503096A JP2017523171A (ja) | 2014-07-24 | 2015-07-22 | アレルギー性疾患、炎症性疾患、喘息又は慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療のための、十分な量の有効成分を含有する、シュードリシマキオン・ロツンダム変種スブインテグルムから単離された新規の化合物、その化合物を含む組成物及びその使用 |
PL15824692T PL3172191T3 (pl) | 2014-07-24 | 2015-07-22 | Nowy związek wyizolowany z Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum zawierający obfitą ilość aktywnego składnika, kompozycja go zawierająca do zapobiegania lub leczenia choroby alergicznej, choroby zapalnej, astmy lub chronicznej obturacyjnej choroby płuc i jej zastosowanie |
ES15824692T ES2736136T3 (es) | 2014-07-24 | 2015-07-22 | Un novedoso compuesto aislado de Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum que contiene abundante cantidad de principio activo, la composición que comprende el mismo para prevenir o tratar enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica y su uso |
AU2015292962A AU2015292962B2 (en) | 2014-07-24 | 2015-07-22 | A novel compound isolated from Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum containing abundant amount of active ingredient, the composition comprising the same for preventing or treating allergy disease, inflammatory disease, asthma or chronic obstructive pulmonary disease and the use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020140094023A KR101638795B1 (ko) | 2014-07-24 | 2014-07-24 | 산꼬리풀 추출물로부터 분리된 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20160012498A KR20160012498A (ko) | 2016-02-03 |
KR101638795B1 true KR101638795B1 (ko) | 2016-07-12 |
Family
ID=55163923
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020140094023A KR101638795B1 (ko) | 2014-07-24 | 2014-07-24 | 산꼬리풀 추출물로부터 분리된 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20170217982A1 (ko) |
EP (1) | EP3172191B1 (ko) |
JP (1) | JP2017523171A (ko) |
KR (1) | KR101638795B1 (ko) |
CN (1) | CN106795170B (ko) |
AU (1) | AU2015292962B2 (ko) |
BR (1) | BR112017001364A2 (ko) |
CA (1) | CA2954371C (ko) |
ES (1) | ES2736136T3 (ko) |
MX (1) | MX2017000991A (ko) |
PL (1) | PL3172191T3 (ko) |
RU (1) | RU2685732C2 (ko) |
WO (1) | WO2016013877A2 (ko) |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2233668C1 (ru) * | 2003-05-20 | 2004-08-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" | Способ получения препарата фенольной природы из растительного сырья |
EP1904054B1 (en) * | 2005-05-30 | 2011-09-14 | Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology | Pharmaceutical composition comprising an extract of pseudolysimachion longifolium and the catalpol derivatives isolated therefrom having antiinflammatory, antiallergic and antiasthmatic activity |
KR20060125499A (ko) * | 2005-05-30 | 2006-12-06 | 한국생명공학연구원 | 항염, 항알레르기 및 항천식 활성을 갖는 긴산꼬리풀추출물로부터 분리된 카탈폴 유도체를 함유하는 약학조성물 |
KR100860080B1 (ko) * | 2005-05-30 | 2008-09-24 | 한국생명공학연구원 | 항염, 항알레르기 및 항천식 활성을 갖는 꼬리풀속 식물추출물을 함유하는 약학조성물 |
KR100991279B1 (ko) * | 2008-05-08 | 2010-11-01 | 경북대학교 산학협력단 | 담쟁이덩굴 추출물로부터 분리된 신규 화합물을유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용조성물 |
KR101476045B1 (ko) * | 2012-12-31 | 2014-12-23 | 영진약품공업주식회사 | 활성성분을 다량 함유한 산꼬리풀 정제 분획물 (atc2), 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증, 알레르기 및 천식의 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2014
- 2014-07-24 KR KR1020140094023A patent/KR101638795B1/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-07-22 WO PCT/KR2015/007647 patent/WO2016013877A2/en active Application Filing
- 2015-07-22 CA CA2954371A patent/CA2954371C/en active Active
- 2015-07-22 US US15/328,056 patent/US20170217982A1/en not_active Abandoned
- 2015-07-22 ES ES15824692T patent/ES2736136T3/es active Active
- 2015-07-22 JP JP2017503096A patent/JP2017523171A/ja active Pending
- 2015-07-22 PL PL15824692T patent/PL3172191T3/pl unknown
- 2015-07-22 BR BR112017001364A patent/BR112017001364A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-07-22 RU RU2017102042A patent/RU2685732C2/ru active
- 2015-07-22 AU AU2015292962A patent/AU2015292962B2/en active Active
- 2015-07-22 MX MX2017000991A patent/MX2017000991A/es active IP Right Grant
- 2015-07-22 EP EP15824692.6A patent/EP3172191B1/en active Active
- 2015-07-22 CN CN201580040173.9A patent/CN106795170B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2954371A1 (en) | 2016-01-28 |
AU2015292962B2 (en) | 2019-03-14 |
PL3172191T3 (pl) | 2019-12-31 |
CA2954371C (en) | 2019-05-21 |
EP3172191B1 (en) | 2019-06-26 |
RU2017102042A (ru) | 2018-08-27 |
JP2017523171A (ja) | 2017-08-17 |
MX2017000991A (es) | 2017-03-14 |
AU2015292962A1 (en) | 2017-01-12 |
KR20160012498A (ko) | 2016-02-03 |
WO2016013877A3 (en) | 2016-07-21 |
CN106795170B (zh) | 2018-11-09 |
RU2685732C2 (ru) | 2019-04-23 |
WO2016013877A2 (en) | 2016-01-28 |
CN106795170A (zh) | 2017-05-31 |
EP3172191A4 (en) | 2018-01-03 |
BR112017001364A2 (pt) | 2017-11-21 |
EP3172191A2 (en) | 2017-05-31 |
ES2736136T3 (es) | 2019-12-26 |
RU2017102042A3 (ko) | 2019-01-14 |
US20170217982A1 (en) | 2017-08-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101504651B1 (ko) | 활성성분을 다량 함유한 산꼬리풀 정제 분획물 (atc1), 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증, 알레르기 및 천식의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR101647029B1 (ko) | 피스타시아 웨인마니폴리아 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 만성폐쇄성 폐질환(copd) 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR101940042B1 (ko) | 곰보배추 및 홍삼으로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 호흡기염증 질환의 예방 및 치료용 조성물 | |
KR101710091B1 (ko) | 나한과 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR101794567B1 (ko) | 곰보배추 특정 조추출물 또는 이로부터 분리된 정제 분획물을 유효성분으로 포함하는 호흡기염증 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR101770766B1 (ko) | 익모초 특정 추출물을 유효성분으로 포함하는 호흡기염증 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR101715676B1 (ko) | 산꼬리풀 추출물로부터 분리된 신규 화합물 (ks 513) 및 이를 유효성분으로 포함하는 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
US10172816B2 (en) | Method of treating chronic obstructive pulmonary disease (CPD) with verproside | |
KR101638795B1 (ko) | 산꼬리풀 추출물로부터 분리된 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR20140142580A (ko) | 질려자로부터 분리한 엔-트랜스-로우-카페오일 티라민 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR20160021038A (ko) | 측백엽 특정 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 호흡기염증 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR101078365B1 (ko) | 조개풀 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 조성물 | |
KR20150083327A (ko) | 화살나무 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 천식의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR101540957B1 (ko) | 모자반크로마놀 b를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR101470613B1 (ko) | 라티폴린을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR101537579B1 (ko) | 곰팡이 아스퍼질러스 테레우스 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 신경보호용 조성물 | |
KR20170054314A (ko) | 오가자 추출물을 유효성분으로 포함하는 알레르기 질환 또는 염증질환의 예방 및 치료용 조성물 | |
KR20160084990A (ko) | 아까시나무 추출물을 함유하는 동맥경화증, 심근경색, 뇌졸중, 혈관성치매, 간질환, 이상지질혈증 또는 혈전증 예방 또는 치료용 조성물 | |
EP3881855A1 (en) | Composition for preventing or treating inflammation, allergies and asthma, containing veronicastrum sibiricum l. pennell as active ingredient, and use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |