KR101595426B1 - 진세노사이드 성분이 증가된 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물을 함유하는 암 관련 피로의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

진세노사이드 성분이 증가된 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물을 함유하는 암 관련 피로의 예방 및 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 사포닌 분해효소를 제조한 후 제조된 사포닌 분해효소와 유기산에 의한 가수분해를 이용하여 미량의 진세노사이드 성분이 증가된 신규한 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물 함유함을 특징으로 하는 암 관련 피로의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 암 자체로 인해 발생하거나 암의 치료와 관련하여 나타나는 가장 파괴적이고 보편적 부작용인 암 관련 피로의 예방 및 치료에 매우 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

진세노사이드 성분이 증가된 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물을 함유하는 암 관련 피로의 예방 및 치료용 조성물{COMPOSITION FOR PREVENTING AND TREATING CANCER-RELATED FATIGUE, CONTAINING PROCESSED GINSENG POWDER OR PROCESSED GINSENG EXTRACT HAVING INCREASED GINSENOSIDE CONSTITUENT}
본 발명은 사포닌 분해효소를 제조한 후 제조된 사포닌 분해효소와 유기산에 의한 가수분해를 이용하여 미량의 진세노사이드 성분이 증가된 신규한 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물을 함유함을 특징으로 하는 암 관련 피로의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로 암 자체로 인해 발생하거나 암의 치료와 관련하여 나타나는 부작용 중 가장 심각한 암 관련 피로를 개선하는 효과를 가진 조성물을 제공하는 것이다.
암을 치료 중이거나 치료 후에 가장 빈번하게 나타나는 부작용 중 하나는 암관련 피로이다. 암 관련 피로(CRF, Cancer-related fatigue)는 NCCN(National Comprehensive Cancer Network)에 의해서 "일상생활을 방해하고 암환자의 삶의 질을 악화시키는 암과 암 치료와 관련된 지속적이고 주관적인 피곤(tiredsome)하다는 감각"으로 정의된다. 암 관련 피로(CRF)는 휴식에 의해서 경감되지 않고 신체활동에 의해 일차적으로 유발되는 것이 아니라는 점에서 일반적인 피로와 구분될 수 있다.
암환자들이 느끼는 암 관련 피로(CRF)는 매우 심각하고, 만성적이고, 고통스러우며 휴식에 의해서 완화되지 않는 것으로 표현하며, 많은 연구들은 암 관련 부작용 중에서도 CRF가 암 환자의 삶의 질에 가장 부정적 영향을 미치고 일상적인 생활의 제한을 가져오는 것으로 보고하고 있다.
암 치료 중의 암 관련 피로(CRF) 발생률은 적용한 치료방법과 기간에 따라 다르지만 거의 모든 암환자가 경험하는 것으로 보고되고 있다. 즉 항암 치료를 받고 있지 않는 암환자의 암 관련 피로(CRF) 발생률은 75% 정도이며 화학요법이나 방사선 요법을 받는 암환자의 CRF 발생률은 더욱 높은 것으로 보고되고 있다. 환자가 느끼는 암 관련 피로(CRF)의 정도는 전반적으로 골수이식과 화학요법을 받은 환자가 골수이식 없이 면역보강제(adjuvant) 화학요법을 받은 환자에 비해 더 큰 암 관련 피로(CRF)를 보이며, 아쥬반트 화학요법을 받는 환자가 방사선요법을 받는 환자에 비해 일반적으로 더 자주 암 관련 피로(CRF)를 호소한다.(Ikjung, 2010)
암 관련 피로(CRF)를 비롯하여 암과 그 치료과정에서 비롯되는 여러 부작용 또는 제증상들(예: 우울증, 불안, 통증, 메스꺼움, 구토와 불면증, 빈혈 등)은 과도한 휴식을 필요로 하고 근쇠약, 근위축, 근기능손상과 심폐기능의 손상을 초래한다. 침상휴식 등으로 인한 비활동성(inactivity)은 환자의 기본적인 일상생활능력을 더욱 쇠퇴하게 만든다.
암 관련 피로(CRF)에 대한 약물적 요법들은 대부분 원인에 대한 접근보다는 대증적인 효과를 목적으로 하는 경우가 많으며, 암치료의 과정에서 함께 나타나는 체력의 저하나 근량과 근기능의 쇠퇴와 같은 문제를 해결할 수 없게 된다.
암 관련 피로(CRF) 개선 관련 약물인 모다피닐(Modafinil)의 일차적인 약물학적 활성은 각성상태를 촉진시키는 것이다. 모다피닐은 랫트(Touret et al., 1995; Edgar and Seidel, 1997), 고양이, 개(Shelton et al., 1995) 및 비-인간 영장류(Hernant et al., 1991)에서 뿐만 아니라 수면무호흡증(잉글리쉬 불독[English bulldog] 수면 장애된 호흡모델) (Panckeri et al., 1996) 및 발작성수면(발작성수면성 개) (Shelton et al., 1995)과 같은 임상적 상황을 모사한 모델에서 각성상태를 촉진시킨다. 모다피닐은 또한, 중추신경계에서 활성을 갖는 약물로서 파킨슨 질환의 치료 (미국등록특허 제5,180,745호), 허혈증으로부터 대뇌조직의 보호(미국등록특허 제5,391,576호), 뇨 및 배뇨실금의 치료(미국등록특허 제5,401,776호) 및 수면무호흡증 및 중추 기원의 질환의 치료 (미국등록특허 제5,612,379호)에 유용한 약제로서 기술되어 있다.
현재 모다피닐은 암 관련 피로(CRF)를 호소하는 전이성 유방암 및 전립선암 환자에게 도세탁셀(Docetaxel-Based Chemotherapy)과 병용투여하여 임상을 진행중이며, 또한 암 관련 피로(CRF)를 호소하는 고형암 환자에게 방사선치료(Radiation Therapy)와 병용투여를 실시하여 암 관련 피로(CRF) 치료제로써의 임상 연구가 진행중이다(J. Clin. Oncol. 30, 2012).
인삼의 주된 기능성 성분은 식물계의 여러 사포닌 중 인삼 사포닌만을 특별하게 구분하여 명명한 ‘진세노사이드’라 불리는 인삼 사포닌이다. 인삼 성분 중 사포닌은 항암, 항알레르기, 항염증 외에 중추억제 및 정신안정, 진통, 기억력 개선, 간 상해보고, 단백질 및 지질합성 촉진, 항당뇨, 항스트레스, 항산화 활성물질 생성촉진, 면역조절, 혈소판 응집억제, 항노화 작용 등의 약리 효능이 있다.
한편, 인삼의 약리 효능을 나타내는 주성분인 진세노사이드 Rb1, Rb2 및 Rc 등의 사포닌들이 알려져 있다. 그러나 실질적으로 항암작용 또는 암세포의 전이를 억제, 또는 항알레르기 작용에 관한 성분은 인삼의 극소량 함유되어 있는 컴파운드 K(comp K), 진세노사이드 Rh1, Rh2, Rg3의 사포닌인 것으로 알려져 있다.
현재까지 암 관련 피로(CRF) 효과로 알려진 진세노사이드로는, 진세노사이드 Rh2가 암 관련 피로 예방 또는 치료용 조성물(중국등록특허 제101612159호, 2011. 08. 31.)로 알려져 있고, Rg3가 암세포 제거환자 피로 감소효과(Kou Xiao-ge et al., National Medical Frontiers of China, 2010, Abstract.)와 용량 의존적이진 않지만 비강내로 진세노사이드 Rg3를 투여했을 때 항피로에 대한 효과를 보고하였다(Wenyan et al.. 2008). 하지만, 이들 진세노사이드 Rh2 및/또는 Rg3 조합이나 함량에 따른 상승적인 암 관련 피로(CRF) 효과에 대해서 어떠한 특허나 연구문헌이 없는 실정이다.
일반적으로 휴식에 의해 회복되는 일반피로와는 달리, 암 관련 피로(CRF)에 대한 약물적 요법들은 대부분 원인에 대한 접근 보다는 대중적인 효과를 목적으로 하는 경우가 많으며, 암 치료의 과정에서 함께 나타나는 체력의 저하나 근량과 근기능의 쇠퇴와 같은 문제를 해결할 수 없게 된다. 최근 화학요법이나 방사선 요법을 받는 암환자에게 있어 암 관련 피로(CRF)가 나타나는 원인에 대해서 가장 유력하게 제기 되고 있는 기전은 염증성(pro-inflammatory) 사이토카인의 활성도 증가와 근육 내 글리코겐(Glycogen) 합성의 저하 등이 보고되고 있다.
이에 본 발명자들은 사포닌 분해효소를 제조한 후 제조된 사포닌 분해효소와 유기산에 의한 가수분해를 이용하여 미량의 진세노사이드 성분인 Rh2 및 Rg3이 증가된 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물을 함유하는 것이 특징으로 하는 조성물이 암 관련 피로(CRF)를 예방 및 치료하는데 매우 효과적임을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명자들은 사포닌 분해효소를 제조한 후 제조된 사포닌 분해효소와 유기산에 의한 가수분해를 이용하여 미량의 진세노사이드 성분이 증가된 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물이 암 관련 피로를 개선하는데 도움을 준다는 사실을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 암 관련 피로에 효과적인 사포닌 분해효소를 제조한 후 제조된 사포닌 분해효소와 유기산에 의한 가수분해를 이용하여 미량의 진세노사이드 성분이 증가된 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
발명은 한국등록특허 제992800호의 제조방법으로 제조된 사포닌 분해효소를 제조한 후 제조된 사포닌 분해효소와 유기산에 의한 가수분해를 이용하여 미량의 진세노사이드 성분이 증가된 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물의 암 관련 피로의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
즉, 본 발명의 암 관련 피로 예방 또는 치료용 약학조성물은,
(a) 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger)를 인삼 분말 및 밀기울로 구성된 배지에 접종하는 단계,
(b) 상기 단계 (a)의 균을 배양하는 단계,
(c) 상기 단계 (b)배양물을 한외여과막(ultrafilteration)으로 정제하는 단계,
(d) 상기 단계 (c)정제물로부터 효소를 분리하는 단계,
(e) 인삼 분말, 홍삼 분말, 인삼추출물 또는 홍삼추출물에 상기 단계 (d)효소를 첨가하는 단계,
(f) 상기 단계 (e)첨가물을 발효하는 단계,
(g) 상기 단계 (f)발효물을 분리하는 단계,
(h) 상기 단계 (g)상등액을 농축하는 단계,
(i) 상기 단계 (h)농축물을 아세트산, 젖산, 구연산, 사과산 및 주석산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유기산으로 반응하는 단계, 및
(j) 상기 단계 (i)반응물을 중화 및 여과, 정제, 농축, 건조하는 단계,
로 제조된 인삼추출물을 함유하는 약학조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 진세노사이드 Rh2 및 Rg3을 함유하는 것을 특징으로 하며, Rh2 또는 Rg3가 단독으로 함유된 조성물에서 보다 이러한 Rh2 및 Rg3의 혼합 조성물에서 상승적으로 항암제에 의해 유발되는 암 관련 피로를 우수하게 개선시키는 효과를 갖는다.
상기 진세노사이드 Rh2 및 Rg3의 함량은 각각 0.2~30중량%인 것이 바람직하며, 0.5~30중량%인 것이 보다 바람직하며, 1~20중량%인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 사포닌 분해효소를 제조한 후 제조된 사포닌 분해효소와 유기산에 의한 가수분해를 이용하여 미량의 진세노사이드 성분이 증가된 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물은 기존의 항암제와 병용하여 사용시 항암제에 의해 유발되는 암 관련 피로를 개선하는 효과가 있다.
상기 기존의 항암제로는 시스플라틴, 카보플라틴, 파라플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 독소루비신, 탁솔, 도세탁셀, 탐옥시펜, 캄토벨, 아드루실, 글리벡, 에토포사이드, 조메타, 온코빈, 루프론, 갬자, 5-플루오로우라실, 루코보린 등이 해당된다.
본 발명의 사포닌 분해효소를 제조한 후 제조된 사포닌 분해효소와 유기산에 의한 가수분해를 이용하여 미량의 진세노사이드 성분이 증가된 신규한 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물은 기존 항암제 1중량부에 대해 0.1 내지 1000중량부로 병용하여 사용하는 것이 바람직하다. 그 함량이 상기 범위내일 경우에는 항암제에 의해 야기되는 부작용인 암 관련 피로를 효과적으로 개선시킬 수 있다.
본 발명에 따른 사포닌 분해효소를 제조한 후 제조된 사포닌 분해효소와 유기산에 의한 가수분해를 이용하여 미량의 진세노사이드 성분이 증가된 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물을 함유함을 특징으로 하는 암 관련 피로 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 하기의 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화 할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 사포닌 분해효소를 제조한 후 제조된 사포닌 분해효소와 유기산에 의한 가수분해를 이용하여 미량의 진세노사이드 성분이 증가된 신규한 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물을 함유함을 특징으로 하는 조성물은 암 관련 피로 예방용 또는 개선용 목적으로 식품, 음료 등의 건강보조 또는 건강기능성 식품으로 제조할 수 있다. 이 경우, 본 발명에 따른 조성물을 식품 첨가물로 사용 시에 원료에 대하여 0.01~30중량%, 바람직하게는 0.1~10중량%의 양으로 첨가할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용목적에 따라 적합하게 결정 될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에 상기 양은 상기 범위 이하 일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용 될 수 있다. 상기 사포닌 분해효소를 제조한 후 제조된 사포닌 분해효소와 유기산에 의한 가수분해를 이용하여 미량의 진세노사이드 성분이 증가된 신규한 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물을 함유함을 특징으로 하는 조성물을 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 사포닌 분해효소를 제조한 후 제조된 사포닌 분해효소와 유기산에 의한 가수분해를 이용하여 미량의 진세노사이드 성분이 증가된 신규한 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물을 함유된 조성물이며 암 관련 피로를 예방 또는 치료하는데 효과적인 조성물이다.
본 발명의 사포닌 분해효소를 제조한 후 제조된 사포닌 분해효소와 유기산에 의한 가수분해를 이용하여 미량의 진세노사이드 성분이 증가된 신규한 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물을 함유한 조성물은, 진세노사이드 Rh2와 Rg3가 동시에 증가된 양으로 함유됨으로써, 진세노사이드 Rh2 또는 Rg3가 단독으로 존재하는 조성물보다는 상승적으로 우수한 암 관련 피로를 예방 또는 치료하는 효과를 나타낸다.
또한 본 발명의 조성물은 암 관련 피로에 대해 우수한 예방 및 치료 또는 개선 효과를 나타낸다.
본 발명은 한국등록특허 제992800호의 제조방법으로 제조된 사포닌 분해효소를 제조한 후 제조된 사포닌 분해효소와 유기산에 의한 가수분해를 이용하여 미량의 진세노사이드 성분이 증가된 신규한 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물의 암 관련 피로를 예방 또는 치료 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명의 구체적인 실시예를 들어 본 발명의 구성을 좀 더 자세히 설명한다. 그러나 본 발명의 범위는 실시예의 기재에만 한정되는 것이 아니며, 본 발명의 기술사상을 해하지 않는 범위 내에서 당업자가 변형 실시 할 수 있으며, 이러한 변형 실시가 본 발명의 범위에 속함은 당업자에게 자명하다.
<비교예 1: 인삼 분말의 제조>
6년근 인삼 200g을 열풍건조 한 후 분쇄하여 60g의 인삼분말을 얻었다.
<비교예 2: 인삼농축액의 제조>
6년근 인삼 200g을 열풍건조 한 후 1L의 70% 주정을 첨가하여 70℃에서 8시간 교반 추출한 후 여과, 농축하여 50g의 인삼농축액을 얻었다.
<비교예 3: 인삼농축액분말의 제조>
6년근 인삼 200g을 열풍건조 한 후 1L의 70% 주정을 첨가하여 70℃에서 8시간 교반 추출한 후 여과, 농축, 건조하여 30g의 인삼농축액분말을 얻었다.
<비교예 4: 홍삼의 제조>
6년근 인삼 200g을 98℃에서 1시간 증기로 쪄서 말린 후 분쇄하여 40g의 홍삼분말을 얻었다.
<비교예 5: 홍삼농축액의 제조>
6년근 인삼 200g을 98℃에서 1시간 증기로 쪄서 말린 후 1L의 70% 주정을 첨가하여 70℃에서 8시간 교반 추출한 후 여과, 농축하여 30g의 홍삼농축액을 얻었다.
<비교예 6: 홍삼농축액분말의 제조>
6년근 인삼 200g을 98℃에서 1시간 증기로 쪄서 말린 후 1L의 70% 주정을 첨가하여 70℃에서 8시간 교반 추출한 후 여과, 농축, 건조하여 25g의 홍삼농축액분말을 얻었다.
<비교예 7: 인삼 분말 + Rh2 0.2% + Rg3 0.3% 제조>
비교예 1의 인삼 분말 99.5g에 Rh2 0.2g과 Rg3 0.3g을 혼합하였다.
<비교예 8: 홍삼 분말 + Rh2 0.2% + Rg3 0.3% 제조>
비교예 4의 홍삼 분말 99.5g에 Rh2 0.2g과 Rg3 0.3g을 혼합하였다.
<비교예 9: 홍삼 분말 + Rh2 1% 제조>
비교예 4의 홍삼 분말 99g에 Rh2 1g을 혼합하였다.
<비교예 10: 홍삼 분말 + Rg3 1% 제조>
비교예 4의 홍삼 분말 99g에 Rg3 1g을 혼합하였다.
<비교예 11: 홍삼 분말 + Rh2 0.5% + Rg3 0.5% 제조>
비교예 4의 홍삼 분말 99g에 Rh2 0.5g과 Rg3 0.5g을 혼합하였다.
<비교예 12: 모다피닐 제조>
모다피닐 100mg/kg.B.W의 농도로 PBS에 혼합하여 매일 100μl씩 경구투여 하였다.
<실시예 1: 인삼 분말을 이용한 가공인삼분말의 제조>
인삼 분말 250g, 밀기울 750g을 넣고 121℃, 1.5기압하에서 고압증기 멸균기로 멸균한다. 멸균된 배지에 멸균수 2L을 넣고 혼합한 다음 아스퍼질러스 나이거 (Aspergillus niger) 현탁액(5×105포자/배지무게 g)을 28℃에서 7일간 배양한다. 배양이 완료되면, 0.02M 초산나트륨 완충용액을 첨가하고 혼합한 후 배지를 여과한다. 여과된 배양액을 한외여과막 (100KDa 이상)을 사용 여과 농축하여 효소액 60g을 얻는다. 비교예 1의 인삼 분말 200g에 효소액 30g을 첨가하여 28℃에서 18시간 배양한 후 주정을 첨가하여 효소를 침전, 상등액을 농축한다. 상기 농축물 200g에 2L의 정제수를 가한 후 구연산 250g을 첨가하고 50℃에서 18시간 동안 교반 하였다. 반응이 완료되면 70% 주정을 첨가하고 여과, 농축하여 200g의 가공인삼분말을 얻었다.
<실시예 2: 인삼농축액을 이용한 가공인삼농축액의 제조>
인삼 분말 250g, 밀기울 750g을 넣고 121℃, 1.5기압하에서 고압증기 멸균기로 멸균한다. 멸균된 배지에 멸균수 2L을 넣고 혼합한 다음 아스퍼질러스 나이거 (Aspergillus niger) 현탁액 (5×105포자/배지무게 g)을 접종하고 28℃에서 7일간 배양한다. 배양이 완료되면, 0.02M 초산나트륨 완충용액을 첨가하고 혼합한 후 배지를 여과한다. 여과된 배양액을 한외여과막 (100KDa 이상)을 사용하여 여과 농축하여 효소액 60g을 얻는다. 비교예 2의 인삼농축액 200g에 효소액 30g을 첨가하여 28℃ 에서 18시간 배양한 후 주정을 첨가하여 효소를 침전, 상등액을 농축한다. 상기 농축물 200g에 2L의 정제수 첨가 후 구연산 250g을 첨가하고 50℃에서 18시간 동안 교반 하였다. 반응이 완료되면 70% 주정을 첨가하고 여과, 농축하여 190g의 가공인삼농축액을 얻었다.
<실시예 3: 인삼농축액분말을 이용한 가공인삼농축액분말의 제조>
인삼 분말 250g, 밀기울 750g을 넣고 121℃, 1.5기압하에서 고압증기 멸균기로 멸균한다. 멸균된 배지에 멸균수 2L을 넣고 혼합한 다음 아스퍼질러스 나이거 (Aspergillus niger) 현탁액 (5×105포자/배지무게 g)을 접종하고 28℃에서 7일간 배양한다. 배양이 완료되면, 0.02M 초산나트륨 완충용액을 첨가하고 혼합한 후 배지를 여과한다. 여과된 배양액을 한외여과막 (100KDa 이상)을 사용하여 여과 농축하여 효소액 60g을 얻는다. 비교예 3의 인삼농축액분말 200g에 효소액 30g을 첨가하여 28℃ 에서 18시간 배양한 후 주정을 첨가하여 효소를 침전, 상등액을 농축한다. 상기 농축물 200g에 정제수 2L를 첨가하고 초산 250g을 첨가하고 50℃에서 8시간 동안 교반 하였다. 반응이 완료되면 70% 주정을 첨가하고 여과, 농축, 건조하여 195g의 가공인삼농축액분말을 얻었다.
<실시예 4: 홍삼 분말을 이용한 가공홍삼분말의 제조>
인삼 분말 250g, 밀기울 750g을 넣고 121℃, 1.5기압하에서 고압증기 멸균기로 멸균한다. 멸균된 배지에 멸균수 2L을 넣고 혼합한 다음 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger) 현탁액 (5×105포자/배지무게 g)을 접종하고 28℃에서 7일간 배양한다. 배양이 완료되면, 0.02M 초산나트륨 완충용액을 첨가하고 혼합한 후 배지를 여과한다. 여과된 배양액을 한외여과막(100KDa 이상)을 사용하여 여과 농축하여 효소액 60g을 얻는다. 비교예 4의 홍삼 분말 200g에 효소액 30g을 첨가하여 28℃ 에서 18시간 배양한 후 주정을 첨가하여 효소를 침전, 상등액을 농축한다. 상기 농축물 200g에 정제수 2L를 가하고 초산 250g을 첨가하고 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 70% 주정을 첨가하고 여과, 농축, 건조하여 195g의 가공홍삼분말을 얻었다.
<실시예 5: 홍삼농축액을 이용한 가공홍삼농축액의 제조>
인삼 분말 250g, 밀기울 750g을 넣고 121℃, 1.5기압하에서 고압증기 멸균기로 멸균한다. 멸균된 배지에 멸균수 2L을 넣고 혼합한 다음 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger) 현탁액 (5×105포자/배지무게 g)을 접종하고 28℃에서 7일간 배양한다. 배양이 완료되면, 0.02M 초산나트륨 완충용액을 첨가하고 혼합한 후 배지를 여과한다. 여과된 배양액을 한외여과막(100KDa 이상)을 사용하여 여과 농축하여 효소액 60g을 얻는다. 비교예 5의 홍삼농축액 200g에 효소액 30g을 첨가하여 28℃ 에서 18시간 배양한 후 주정을 첨가하여 효소를 침전, 상등액을 농축한다. 상기 농축물 200g에 정제수 2L를 가하고 구연산 250g을 첨가하고 50℃에서 18시간 동안 교반 하였다. 반응이 완료되면 70% 주정을 첨가하고 여과, 농축하여 190g의 가공홍삼농축액을 얻었다.
<실시예 6: 홍삼농축액분말을 이용한 가공홍삼농축액분말의 제조>
인삼 분말 250g, 밀기울 750g을 넣고 121℃, 1.5기압하에서 고압증기 멸균기로 멸균한다. 멸균된 배지에 멸균수 2L을 넣고 혼합한 다음 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger) 현탁액 (5×105포자/배지무게 g)을 접종하고 28℃에서 7일간 배양한다. 배양이 완료되면, 0.02M 초산나트륨 완충용액을 첨가하고 혼합한 후 배지를 여과한다. 여과된 배양액을 한외여과막(100KDa 이상)을 사용 여과농축하여 효소액 60g을 얻는다. 비교예 6의 홍삼농축액분말 200g에 효소액 30g을 첨가하여 28℃ 에서 18시간 배양한 후 주정을 첨가하여 효소를 침전, 상등액을 농축한다. 상기 농축물 200g에 정제수 2L를 가하고 초산 250g을 첨가하고 50℃에서 8시간 동안 교반 하였다. 반응이 완료되면 70% 주정을 첨가하고 여과, 농축, 건조하여 195g의 가공홍삼농축액분말을 얻었다.
하기 표 1은 한국등록특허 제992800호의 개시된 방법으로 분석하여 본 발명의 실시예 및 비교예 제조물에 함유된 진세노사이드 Rh2와 Rg3 함량을 나타낸 것이다. 본 발명의 실시예 1 내지 6에 해당되는 인삼 분말 및 홍삼 분말에 대한 사포닌 분해효소를 제조한 후 제조된 사포닌 분해효소와 유기산에 의한 가수분해를 이용하여 미량의 진세노사이드 성분이 증가된 신규한 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물이 이들의 반응 대상물질인 인삼 분말 및 홍삼 분말에 비해 Rh2 및 Rg3가 증가되어 다량 함유되는 것을 확인 하였다. 비교예 7 내지 11은 본 발명의 실시예와 같이 사포닌 분해효소와 유기산 가수분해 처리하지 않은 인삼 분말과 홍삼 분말에 단순히 Rh2와 Rg3를 첨가하여 본 발명의 실시예와 같은 Rh2와 Rg3 함량이 되도록 하여 이로부터 암 관련 피로 개선효과를 비교하기 위해 제조하였다.
Figure 112015061884018-pct00001
<실험예 1: 암에 의한 피로 개선 조성물의 효과>
실험동물은 체중 20±2g의 6주령인 Balb/c-nu/nu mouse female을 오리엔트(주)에서 공급받았으며, 온도 23±1℃, 상대습도 55±15% 및 12시간 간격으로 명암이 조절되는 동물 사육실에서 사육시켰으며, 일주일간 사료(㈜오리엔트)를 자유롭게 섭취시키며 순화시킨 후 육안적 증상을 관찰하였다. 일주일간 순화시킨 Balb/c nu/nu mouse에 HT-29 (5×106cells/mouse)세포를 100㎕씩 옆구리 피하에 이식시킨 후, 육안적으로 관찰하였다. 종양의 사이즈가 150㎣에 도달하였을 때 마우스를 무작위로 그룹을 나누어 준 뒤 약물투여를 시작하였다. 자발 운동량(Running wheel activity) 및 강제운동량(Swimming test)은 항암제 및 약물의 투여가 종료된 이후 측정하였으며, 근육내 Glycogen의 합성량은 최종 부검일에 대퇴부에서 재취한 조직을 균질화시킨 후 ELISA kit를 통하여 분석을 실시하였다.
- Running wheel activity (Running distance=meter/10min)
암관련 피로(Cancer related fatigue, CRF)의 parameter로써 Running wheel activity를 통해 자발운동량을 측정하였다. 300Ø의 Wheel에서 총 10분간 running한 바퀴수를 측정하여 이를 거리(meter)로 환산하였다.
* Running distance=원주(30㎝×3.14)× 바퀴수/10min
- Swimming test
온도와 수심을 일정하게 유지시킬 수 있는 투명한 항온 수조(500㎜×500㎜×400㎜)에 온수(23±1℃)를 채운 후 강제유영(forced swimming, FS)을 시켰다. 탈진 판정 직후 총 수영시간을 기록하였다.
- 증가율의 계산(%)
Figure 112015061884018-pct00002
모든 실시예, 비교예 등은 용량별로 인산완충식염수(phosphate buffered saline, PBS)에 희석하여 조제한 뒤, 경구투여 바늘(sonde)을 사용하여 경구로 강제 투여하였다. 투여 용량은 100mg/kg Body Weight의 농도로 PBS에 혼합 희석하고, 투여 당일에 측정된 체중에 따라 100㎕/20g 투여하도록 산출하였고, 시험물질의 투여시간은 1일 1회, 오전 10시경에 4주 동안 일괄적으로 투여하였다. 본 실험예의 평가를 위한 그룹은 표 2에 나타낸바와 같다.
하기 모든 실험예의 유의성 검증은 Student's T-test 분석방법을 통해 유의수준 0.05에서 p-value 값을 비교하였다.
#: p<0.05 vs Normal group *: p<0.05 vs Control group
##: p<0.01 vs Normal group **: p<0.01 vs Control group
###: p<0.001 vs Normal group ***: p<0.001 vs Control group
Figure 112015061884018-pct00003
하기 표 3은 상기 실험예 1에 대한 결과물로써 HT-29 대장암 세포주를 이종 이식한 동물모델에서 실시예 및 비교예를 4주간 병용투여 한 후 10분간 달린 거리로서 암에 의한 자발운동량 비교평가 결과를 나타내고, 표 4는 수영시간으로 암에 의한 강제운동량 비교평가 결과이다. 본 발명의 실시예 1 내지 6에 해당되는 인삼 분말 및 홍삼 분말에 대한 사포닌 분해효소를 제조한 후 제조된 사포닌 분해효소와 유기산에 의한 가수분해를 이용하여 미량의 진세노사이드 성분이 증가된 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물은, 62.6~96.2%의 자발운동량 증가율과 63.0~98.0%의 강제운동량의 증가율을 보여주어, 본 발명 실시예 1 내지 6의 반응 대상물질에 해당되는 비교예 1 내지 6의 인삼 분말 및 홍삼 분말이 나타내는 3.2~18.8%의 자발운동량과 강제운동량의 증가율 보다 우수한 암 관련 피로 개선에 의한 운동량 증가율을 보여주고 있다. 또한, 본 발명의 실시예 1 내지 6의 가공인삼 또는 가공인삼추출물이, 비교예 1과 비교예 4의 인삼 분말과 홍삼 분말에 Rh2와 Rg3를 추가하여 실시예 1과 같이 Rh2 및 Rg3 함량을 각각 0.2중량% 및 0.3중량%로 증가시켜 제조된 비교예 7과 8의 암에 의한 자발운동량과 강제운동량의 증가율 20.8~30.6% 보다 우수한 암 관련 피로 개선에 의한 운동량 증가율을 보여주는 것으로부터, 본 발명의 가공인삼 또는 가공인삼추출물의 암 관련 피로 개선에 의한 운동량 증가효과는 Rh2와 Rg3 이외의 다른 유효성분에 의해 상승되는 것을 알 수 있다. 한편, 비교예 9 내지 11은 홍삼 분말 99g에 각각 Rh2 1g, Rg3 1g 및 (Rh2 0.5g + Rg3 0.5g)을 추가 혼합하여 제조된 조성물인데, 비교예 9(Rh2 1중량% 함유)와 비교예 10(Rg3 1중량% 함유)보다는 비교예 11(Rh2 0.5중량% + Rg3 0.5중량%) 투여시 암 관련 피로에 대한 우수한 치료효과를 보여주는데 이는 Rh2 또는 Rg3 단독 투여시보다는 이들을 병용투여시 상승적인 암 관련 피로 개선 또는 치료효과를 갖는다는 것을 확인할 수 있다.
Figure 112015061884018-pct00004
Figure 112015061884018-pct00005
<실험예 2: 항암제에 의한 피로 개선 조성물의 효과>
상기 실험예 1의 방법과 같은 조건으로 평가를 실시하였으며, 단 항암제를 처리한 조건에서 모든 실시예 및 비교예 등을 비교평가 하였다. 항암제는 5-FU를 처리하였으며, 주 3회 30㎎/㎏의 농도로 처리하였다. 본 실험예의 평가를 위한 그룹은 표 5에 나타낸 바와 같다.
Figure 112015061884018-pct00006
하기 표 6은 상기 실험예 2에 대한 결과물로써 HT-29 대장암 세포주를 이종 이식한 동물모델에서 항암제와 각 실시예 및 비교예를 4주간 병용투여 한 후 최종 부검일 뒷다리 대퇴부에서 채취한 근육 내에서의 Glycogen의 합성량을 비교한 결과물이다. 그 결과 Normal 그룹에 비해 대장암을 이종 이식한 Xenograft 그룹에서는 Glycogen의 합성량이 39.2% 감소하였으며, 항암제를 투여한 Control 그룹역시 Normal 그룹과 비교하여 51.4% 감소하였다. 그러나 항암제 처리와 함께 실시예 1~6을 병용 투여한 결과 항암제를 투여한 Control 그룹과 비교하여 유의성 있게 glycogen의 합성량이 증가하는 것을 확인할 수 있었으며, 비교예 12(모다피닐)를 병용 투여한 그룹에서는 실시예 등과 비교하여 큰 변화가 나타나지 않았다. 각 실시예 및 비교예의 glycogen 합성량의 증가율은 표 6에 나타낸 바와 같다.
Figure 112015061884018-pct00007
<실험예 3: 방사능 처리에 의한 피로 개선 조성물의 효과>
상기 실험예 1의 방법과 같은 조건으로 평가를 실시하였으며, 단 방사선을 처리한 조건에서 각 실시예 및 비교예를 비교평가 하였다. 방사선은 주 3회 10Gy로 처리하였다. 본 실험예의 평가를 위한 그룹은 표 7에 나타낸 바와 같다.
Figure 112015061884018-pct00008
하기 표 8은 상기 실험예 3에 대한 결과물로써 HT-29 대장암 세포주를 이종 이식한 동물모델에서 방사선과 각 실시예 및 비교예를 4주간 병용투여 한 후 최종 부검일 뒷다리 대퇴부에서 채취한 근육 내에서의 Glycogen의 합성량을 비교한 결과물이다. 그 결과 Normal 그룹에 비해 대장암을 이종 이식한 Xenograft 그룹에서는 Glycogen의 합성량이 36.5% 감소하였으며, 방사선을 처리한 Control 그룹 역시 Normal그룹과 비교하여 51.4% 감소하였다. 그러나 방사선처리와 함께 실시예 1~6을 병용투여한 결과, 방사선을 처리한 Control 그룹과 비교하여 유의성있게 glycogen의 합성량이 증가하는 것을 확인할 수 있었으며, 비교예 1, 4, 7, 9, 10, 11, 12(모다피닐)을 병용투여한 그룹에서는 실시예 등과 비교하여 큰 변화가 나타나지 않았다. 각 실시예 및 비교예의 glycogen 합성량의 증가율은 표 8에 나타낸 바와 같다.
Figure 112015061884018-pct00009

Claims (11)

  1. 암 관련 피로 예방 또는 치료용 약학조성물에 있어서,
    (a) 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger)를 인삼 분말 및 밀기울로 구성된 배지에 접종하는 단계,
    (b) 상기 단계 (a)의 균을 배양하는 단계,
    (c) 상기 단계 (b)배양물을 한외여과막(ultrafilteration)으로 정제하는 단계,
    (d) 상기 단계 (c)정제물로부터 효소를 분리하는 단계,
    (e) 인삼 분말, 홍삼 분말, 인삼추출물 또는 홍삼추출물에 상기 단계 (d)효소를 첨가하는 단계,
    (f) 상기 단계 (e)첨가물을 발효하는 단계,
    (g) 상기 단계 (f)발효물을 분리하는 단계,
    (h) 상기 단계 (g)상등액을 농축하는 단계,
    (i) 상기 단계 (h)농축물을 아세트산, 젖산, 구연산, 사과산 및 주석산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유기산으로 반응하는 단계, 및
    (j) 상기 단계 (i)반응물을 중화 및 여과, 정제, 농축, 건조하는 단계,
    로 제조된 인삼추출물을 함유하는 것을 특징으로 하는 암 관련 피로 예방 또는 치료용 약학조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약학조성물은 진세노사이드 Rh2 및 Rg3을 각각 0.5~30중량%로 함유하는 것을 특징으로 하는 암 관련 피로 예방 또는 치료용 약학조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 약학조성물은 항암제와 병용하여 사용하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 약학조성물은 방사선 요법과 병용하여 사용하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 항암제는 시스플라틴, 카보플라틴, 파라플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 독소루비신, 탁솔, 도세탁셀, 탐옥시펜, 캄토벨, 아드루실, 글리벡, 에토포사이드, 조메타, 온코빈, 루프론, 갬자, 5-플루오로우라실, 및 루코보린 중에서 1종 이상 선택된 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  6. 암 관련 피로 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 있어서,
    (a) 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger)를 인삼 분말 및 밀기울로 구성된 배지에 접종하는 단계,
    (b) 상기 단계 (a)의 균을 배양하는 단계,
    (c) 상기 단계 (b)배양물을 한외여과막(ultrafilteration)으로 정제하는 단계,
    (d) 상기 단계 (c)정제물로부터 효소를 분리하는 단계,
    (e) 인삼 분말, 홍삼 분말, 인삼추출물 또는 홍삼추출물에 상기 단계 (d)효소를 첨가하는 단계,
    (f) 상기 단계 (e)첨가물을 발효하는 단계,
    (g) 상기 단계 (f)발효물을 분리하는 단계,
    (h) 상기 단계 (g)상등액을 농축하는 단계,
    (i) 상기 단계 (h)농축물을 아세트산, 젖산, 구연산, 사과산 및 주석산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유기산으로 반응하는 단계, 및
    (j) 상기 단계 (i)반응물을 중화 및 여과, 정제, 농축, 건조하는 단계,
    로 제조된 인삼추출물을 함유하는 것을 특징으로 하는 암 관련 피로 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 건강기능식품 조성물은 진세노사이드 Rh2 및 Rg3을 각각 0.5~30중량%로 함유하는 것을 특징으로 하는 암 관련 피로 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 암 관련 피로 예방 또는 치료는, 항암제나 방사선 치료로 인한 체중감소 또는 암 악액질의 예방 또는 치료인 것을 특징으로 하는 암 관련 피로 예방 또는 치료용 약학조성물.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 암 관련 피로 예방 또는 개선은, 항암제나 방사선 치료로 인한 체중감소 또는 암 악액질의 예방 또는 개선인 것을 특징으로 하는 암 관련 피로 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  10. 근육감소증의 예방 또는 치료용 약학조성물에 있어서,
    (a) 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger)를 인삼 분말 및 밀기울로 구성된 배지에 접종하는 단계,
    (b) 상기 단계 (a)의 균을 배양하는 단계,
    (c) 상기 단계 (b)배양물을 한외여과막(ultrafilteration)으로 정제하는 단계,
    (d) 상기 단계 (c)정제물로부터 효소를 분리하는 단계,
    (e) 인삼 분말, 홍삼 분말, 인삼추출물 또는 홍삼추출물에 상기 단계 (d)효소를 첨가하는 단계,
    (f) 상기 단계 (e)첨가물을 발효하는 단계,
    (g) 상기 단계 (f)발효물을 분리하는 단계,
    (h) 상기 단계 (g)상등액을 농축하는 단계,
    (i) 상기 단계 (h)농축물을 아세트산, 젖산, 구연산, 사과산 및 주석산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유기산으로 반응하는 단계, 및
    (j) 상기 단계 (i)반응물을 중화 및 여과, 정제, 농축, 건조하는 단계,
    로 제조된 인삼추출물을 함유하는 것을 특징으로 하는 근육감소증의 예방 또는 치료용 약학조성물.
  11. 근육감소증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 있어서,
    (a) 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger)를 인삼 분말 및 밀기울로 구성된 배지에 접종하는 단계,
    (b) 상기 단계 (a)의 균을 배양하는 단계,
    (c) 상기 단계 (b)배양물을 한외여과막(ultrafilteration)으로 정제하는 단계,
    (d) 상기 단계 (c)정제물로부터 효소를 분리하는 단계,
    (e) 인삼 분말, 홍삼 분말, 인삼추출물 또는 홍삼추출물에 상기 단계 (d)효소를 첨가하는 단계,
    (f) 상기 단계 (e)첨가물을 발효하는 단계,
    (g) 상기 단계 (f)발효물을 분리하는 단계,
    (h) 상기 단계 (g)상등액을 농축하는 단계,
    (i) 상기 단계 (h)농축물을 아세트산, 젖산, 구연산, 사과산 및 주석산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유기산으로 반응하는 단계, 및
    (j) 상기 단계 (i)반응물을 중화 및 여과, 정제, 농축, 건조하는 단계,
    로 제조된 인삼추출물을 함유하는 것을 특징으로 하는 근육감소증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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