KR101585280B1

KR101585280B1 - 고형 의약 제제

Info

Publication number: KR101585280B1
Application number: KR1020107028058A
Authority: KR
Inventors: 다다시 무까이
Original assignee: 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2008-05-15
Filing date: 2009-05-14
Publication date: 2016-01-13
Also published as: NZ588794A; CN102119024A; PT2273981E; TWI501789B; EP2273981B1; TW201000152A; ES2524261T3; EA022712B1; RS53775B1; WO2009139504A2; PE20140962A1; CA2722244A1; HK1149497A1; SI2273981T1; MY153109A; AU2009247156B2; EP2273981A2; WO2009139504A3; EA201071309A1; IL208788A0

Abstract

본 발명은 (a) 활성 약물 성분, (b) 제제의 총 중량 기준으로 10 내지 90 중량％의 α화 전분 및 (c) 1종 이상의 장용성 성분을 함유하는 서방성 고형 의약 제제에 관한 것이다.

Description

고형 의약 제제{A SOLID PHARMACEUTICAL FORMULATION}

본 발명은 고형 의약 제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 (a) 활성 약물 성분, 특히 실로스타졸, (b) 제제의 총 중량 기준으로 10 내지 90 중량％의 α화 전분(pre-gelatinized starch) 및 (c) 1종 이상의 장용성 성분을 함유하는 서방성 고형 의약 제제에 관한 것이다.

서방성 고형 의약 제제는, 활성 성분의 혈중 농도를 조절함으로써, 투여 횟수가 줄어들어 복용성을 개선할 수 있는 것, 생체 내의 소실 반감기가 짧은 활성 성분의 지속성을 개선할 수 있는 것, 혈중 최소 농도와 부작용 발현 농도 폭이 좁은 활성 성분의 부작용을 감소시킬 수 있는 것 등으로부터 유용성이 높은 제제이다.

실로스타졸은 하기 화학식 1로 표시되는 6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로카르보스티릴이며, 높은 혈소판 응집 억제 작용을 나타낼 뿐 아니라, 포스포디에스테라제 저해 작용, 항궤양 작용, 강압 작용, 소염 작용 등을 가지기 때문에, 항혈전제, 뇌순환 개선제, 소염제, 항궤양제, 강압제, 항천식제, 또한 포스포디에스테라제 저해제로서 널리 이용되고 있으며, 이미 실로스타졸정인 프레탈정(Pletaal tablet) 50 및 프레탈정 100(오츠카 세이야꾸, 모두 등록상표)이 판매되고 있다(일본 특허 공고 (소)63-20235호 공보). 또한, 실로스타졸은 말초혈관 확장 작용을 겸비한다는 점에서, 만성동맥폐색증에 기초한 궤양, 동통 및 냉감 등의 허혈성의 여러 증상의 개선에도 이용되고 있다.

<화학식 1>

실로스타졸정은 통상 성인에게는 1일 2회 경구 투여로 이용되고 있지만, 특히 상기 기재된 질환으로 고통받는 전형적인 환자인 고령의 환자가 주된 대상인 본 제제에서는, 복용 횟수의 개선이 요구되고 있으며, 특히 1일 1회 경구 투여로 동등한 효과가 얻어지는 서방성 제제의 개발이 요망되고 있었다. 또한, 식후 투여시에는 공복시 투여에 비하여 C_max가 2.3배, AUC가 1.4배로 식사의 영향을 받는 것이 알려져 있어, 식사의 영향이 적은 제제의 개발이 요망되고 있었다.

또한, 실로스타졸의 혈관 확장 작용은, 혈류량을 증가시키는 등 유익한 면이 있는 반면, 두통이나 심장 두근거림을 일으키는 원인이 될 수 있다. 실로스타졸 복용 환자에게는, 부작용으로 두통의 발현이 나타나는 경우가 있어, 두통의 발현을 줄이기 위해서는 최고 혈장 중 농도를 억제함과 동시에, 연속 투여시에 충분한 유효 혈장 중 농도를 유지할 수 있는 것이 요구되고 있었다.

통상, 경구 의약 제제는 강한 산성 영역인 위를 통과하고, 중성에서부터 알칼리성 영역인 장 내를 통과한다. 따라서, 경구 의약 제제를 서방성 제제로 개발하기 위해서는, 다양한 pH 영역을 통과하여 소화관 하부(소장 하부 및 대장)까지 약제를 도달시키는 것을 고려할 필요가 있다. 또한, 1일 1회 투여로 하거나, 부작용의 경감을 목적으로 C_max를 억제하면서도 유효 혈중 농도를 유지하기 위해서는, 제제가 소화관 하부에 도달하여도 여전히, 충분히 서서히 서방성 제제로부터 약물을 방출시킬 필요가 있다.

소화관 하부에서의 서방화 기술로는, 장용성 피막을 피복한 장용성 제제가 서방성 제제로서 알려져 있다. 그러나, 이 기술에서는 약물의 방출을 피막에 의해서 제어하기 위해 필름 코팅 조작을 필요로 하므로, 의약 제제의 제조 공정이 번잡해진다.

한편, 메타크릴산계의 장용성 고분자를 이용하여 서방성 제제화된 매트릭스 제제가 알려져 있으며, 장용성 고분자 화합물의 예리한 pH 응답성에 의해, 정밀한 약물 방출 제어의 가능성이 시사되고 있다. 이러한 제제로는, 예를 들면 장용성 고분자 화합물 및 약물을 혼합한 후, 압축법에 의해서 얻어지는 매트릭스 제제 및 약물이 알려져 있다(예를 들면 일본 특허 공고 (평)4(1992)-43049호 공보, 일본 특허 공개 (평)6(1994)-199657호 공보, 미국 특허 4,968,508호 명세서, 미국 특허 공개 2006/0159753호 공보). 그러나, 이러한 정제의 제제에서는 표면적이 작기 때문에 용해도가 낮아, 용해 속도가 느린 난용성 약물을 포함하는 제제의 경우에는 약물 방출에 장해를 초래하는 경우도 있다.

또한, 메타크릴산 공중합체 S를 포함하는 혼합 분말을 에탄올로 습식 혼련한 후, 압출 조립법에 의해서 얻어지는 제제가 알려져 있다(일본 특허 공개 (평)6(1994)-24991호 공보). 이 제제는 입상제이고, 소화관 내에서 적절히 분산되기 때문에, 정제보다도 약물 흡수의 개체간 변동을 작게 억제할 수 있다. 그러나, 약물 방출 제어를 충분한 것으로 하기 위해서 매트릭스 제제 중 장용성 고분자 화합물의 양을 높인 경우에는, 제조 공정이 곤란해진다는 문제점이 있었다.

이와 같이 약물 방출을 제어하는 다양한 방법이 검토되고 있지만, 대부분의 방법에서, 버스트 현상이나 소장 내의 pH 변동에 의해 약물 방출 속도가 소장 내에서 변화될 우려가 있었다.

그런데, 전분은 부형제로서 널리 사용되고 있으며, 안정성이나 안전성이 우수할 뿐 아니라, 압출 조립법으로 제조된 과립의 부형제로서 사용한 경우에는, 조립 공정을 용이하게 한다는 이점이 있다. 그러나 그 반면, 고형 제제의 강도가 저하된다는 결점이 있으며, 복용 후의 약물 방출 특성의 관점에서도 불충분한 경우가 있었다.

본 발명자들은 상기 전분을 부형제로서 배합한 제제의 문제점을 해결하기 위해 다양한 검토를 행하여, 약물과 전분을 혼합한 후 또는 혼합물을 조립한 후에 전분을 α화함으로써 얻어지는 고형 의약 제제는, 제제의 물리적 강도가 높고, 복용 후의 약물 방출 특성이나 부형제의 소화성에서 우수하다는 것을 이미 발견하였다(국제 공개 WO 2005/113009호). 그러나, 실로스타졸과 같은 일부 약물에 의해서는 그의 흡수를 지속화시키기 위해 아밀라아제 작용 후 소장에서부터 대장에 이르는 부위에서의 방출 속도를 더욱 조절할 필요가 있었다.

본 발명의 목적은 활성 약물 성분, 특히 실로스타졸 및 α화 전분을 부형제로서 배합한 고형 의약 제제와 관련된 상기 문제점을 해결하는 것이다. 즉, 불충분한 소화관 하부에서의 약물 방출 특성을 제어하고, 투여 횟수의 경감, C_max의 억제에 의한 부작용의 경감 등을 목적으로 한 서방성 고형 의약 제제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 바, 매트릭스인 α화 전분 제제에 장용성 성분을 배합함으로써, 아밀라아제 작용 후의 약물 방출 속도를 조절하는 기술을 발견하였다. 또한, 일정한 장용성 성분을 선택함으로써, 보다 우수한 제제 프로파일을 나타내는 것을 발견하고, 추가로 유기산을 배합함으로써, 체내 동태에도 영향을 미칠 수 있는 것도 발견하였다. 본 발명은 이러한 지견에 기초하여 검토를 더욱 거듭함으로써 완성하였다.

즉, 본 발명은 이하의 발명에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 활성 약물 성분, (b) 제제의 총 중량 기준으로 10 내지 90 중량％의 α화 전분 및 (c) 1종 이상의 장용성 성분을 함유하는 고형 의약 제제를 제공한다. 여기서 활성 약물 성분은, 특히 난용성 약물을 대상으로 하며, 예를 들면 실로스타졸이다. 여기서 고형 의약 제제는, 바람직하게는 서방성 고형 의약 제제이다.

또한, 본 발명은 (c)의 장용성 성분이 메타크릴산 공중합체 LD 이외의 장용성 성분인 고형 의약 제제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 1종 이상의 장용성 성분이 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 메타크릴산 공중합체 L 및/또는 메타크릴산 공중합체 S를 포함하는 상기한 고형 의약 제제를 제공한다.

바람직하게는, 본 발명의 장용성 성분은 각각의 장용성 성분이 용출될 수 있는 상이한 pH 영역을 갖는 2종 이상의 장용성 성분이며, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 S 및 메타크릴산 공중합체 LD로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 더 바람직하게는 1종 이상의 장요성 성분은 하기 2종의 장용성 성분이다: 하나는 pH 5 이상에서 용출될 수 있고, 다른 하나는 pH 6 이상에서 용출될 수 있거나; 또는 하나는 pH 6 이상에서 용출될 수 있고, 다른 하나는 pH 7 이상에서 용출될 수 있다.

또한, 상기 장용성 성분은 바람직하게는 메타크릴산 공중합체 LD 이외의 메타크릴산 공중합체가 포함된다. 바람직하게는, 1종 이상의 장용성 성분은 메타크릴산 공중합체 L 및/또는 메타크릴산 공중합체 S, 더 바람직하게는 메타크릴산 공중합체 L 및 메타크릴산 공중합체 S를 포함한다. 메타크릴산 공중합체 L과 메타크릴산 공중합체 S의 비는 제한되지 않지만, 바람직하게는 30:70 내지 70:30, 40:60 내지 60:40, 또는 약 50:50이다.

또한, 본 발명은 유기산을 더 배합하는 상기한 고형 의약 제제를 제공한다. 여기서, 유기산의 배합량은 제제의 총 중량 기준으로 0.5 중량％ 내지 5 중량％, 바람직하게는 1 중량％ 내지 3 중량％, 더욱 바람직하게는 약 2 중량％이다. 유기산의 예로는 시트르산이 바람직하다. 또한, 장용성 성분으로서 메타크릴산 공중합체 S 및 유기산으로서 시트르산의 조합물이 바람직하다.

본 발명은 α화 전분의 재료가 옥수수 전분, 밀가루 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 카사바 전분 및 타피오카 전분으로부터 선택되는 1종 이상의 전분인 상기한 고형 의약 제제를 제공한다. α화 전분의 바람직한 재료는 옥수수 전분이다.

또한, 본 발명은 형상이 입상인 상기한 고형 의약 제제를 제공하거나, 과립 또는 세립인 상기한 고형 의약 제제를 제공한다. 여기서 과립 또는 세립은 바람직하게는 압출 조립법에 의해 제조된다. 또한, 본 발명은 이들 입상의 고형 의약 제제, 또는 과립/세립의 고형 의약 제제 중 어느 하나 또는 전부를 포함한 캡슐제를 제공하거나, 또는 이들 입상의 고형 의약 제제, 또는 과립/세립의 고형 의약 제제 중 어느 하나 또는 전부를 포함한 정제를 제공한다.

또한, 본 발명은 하기 공정 (i) 및 (ii)를 포함하는 상기한 고형 의약 제제를 제조하는 방법을 제공한다: (i) 활성 약물 성분, 전분 및 1종 이상의 장용성 성분을 혼합하여 원료 조성물을 제조하는 공정, 및 (ii) 원료 조성물 중 전분을 α화하는 공정. 공정 (i)의 전분은 전분 단독이거나, 또는 전분, 부분 α화 전분 및/또는 α화 전분으로 이루어진 1종 이상의 혼합물을 포함하되, 단 (i)의 전분은 α화 전분만은 아니다. 본 발명은 상기한 고형 의약 제제의 제조 방법을 제공하며, 제조 공정 중에서 가열함으로써 전분을 α화한다. 또한, 본 발명은 상기한 고형 의약 제제의 제조 방법을 제공하며, 가열은 가습이 수반된다. 또한 본 발명은 이들 방법에 의해 제조된 고형 의약 제제를 제공한다.

또한, 본 발명은 활성 약물 성분을 함유하는 속방성의 과립 또는 세립과, 상기한 서방성 과립 또는 세립을 충전한 캡슐제를 제공한다.

이하, 고형 의약 제제 및 그의 제조 방법을 상세히 설명한다.

고형 의약 제제

본 발명의 고형 의약 제제는 (a) 활성 약물 성분, (b) α화 전분 및 (c) 1종 이상의 장용성 성분을 함유한다.

본 발명의 고형 의약 제제는 상기 제제의 총 중량에 대하여 α화 전분(a-전분)을 통상 10 내지 90 중량％, 바람직하게는 20 내지 80 중량％, 더욱 바람직하게는 25 내지 70 중량％의 비율로 포함한다. 제제에 대하여 이러한 양으로 α화 전분을 첨가함으로써, 본 발명의 고형 의약 제제는 제제의 물리적 강도가 높고, 복용 후에 소화기관 내에서 지속적·효율적으로 활성 성분을 방출시킨다는 특성을 구비할 수 있다.

본 발명에서의 전분 원료는 그의 기원에 대해서는 특별히 제한되지 않는다. 임의의 통상적인 전분의 예로는 옥수수 전분, 밀가루 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 카사바 전분, 타피오카 전분 등을 들 수 있고, 1종 단독으로 사용할 수도 있거나, 2종 이상을 임의로 조합하여 사용할 수도 있다. 또한, 본 발명에서 사용하는 전분 원료는 상기한 전분의 부분 α화 전분 및/또는 α화 전분일 수도 있다. 전분의 α화는 고형 제제의 제조 공정 중에, 바람직하게는 전분을 활성 성분 및 다른 의약 담체와 함께 혼합하여 얻어진 의약 조성물의 형태로 행할 수 있다. 전분의 α화에는 전분의 부분 α화가 포함될 수 있다.

이들 α화 전분 중에서, 바람직하게는 α화 옥수수 전분, α화 감자 전분, α화 밀가루 전분을 들 수 있다. 옥수수 전분은 입경이 10 내지 30 ㎛로 일치되어 있기 때문에 원하는 제제로 성형하기 쉽고 α화 후의 취급이 용이하며, 다른 전분보다 흡습성이 낮다는 등의 이점이 있기 때문에, α화 옥수수 전분은 특히 바람직하게 사용되는 α화 전분이다.

본 발명에 사용되는 장용성 성분은 위 내에서 용해되지 않고, 장 내에서 용해되는 성질을 가지는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 일반적으로 사용되고 있는 것을 사용할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 말레에이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 트리멜리테이트 및 카르복시메틸에틸셀룰로오스 등의 장용성 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 부티레이트 프탈레이트, 폴리비닐 알코올 아세테이트 프탈레이트 등의 비닐 유도체, 메타크릴산 및 아크릴산에틸의 공중합체(예를 들면, 메타크릴산-아크릴산에틸) 등의 장용성 아크릴산계 공중합체, 메타크릴산과 메타크릴산메틸의 공중합체(예를 들면, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 S) 등의 장용성 메타크릴산계 공중합체 등을 들 수 있다. 이들 장용성 성분은 1종만을 이용하는 것도, 또한 2종 이상을 병용하는 것도 가능하다. 상기 중에서도, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 S가 바람직하고, 또한 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 S가 더 바람직하다. 2종 이상의 장용성 성분을 이용하는 경우, 각각의 장용성 성분이 용출될 수 있는 각각의 pH 영역이 서로 상이한 것이 바람직하다. 이 경우, 장용성 성분으로는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 S 및 메타크릴산 공중합체 LD 등을 들 수 있다. 또한, 2종의 장용성 성분을 조합하는 것이 바람직하며, 하나는 pH 6 이상에서 용출될 수 있고(예를 들면, 메타크릴산 공중합체 L), 다른 하나는 pH 7 이상에서 용출될 수 있다(예를 들면, 메타크릴산 공중합체 S). 2종의 장용성 성분을 조합하는 것이 바람직하며, 하나는 pH 5 이상에서 용출될 수 있고, 다른 하나는 pH 6 이상에서 용출될 수 있다. 더 바람직하게는, 장용성 성분은 메타크릴산 공중합체 L 및/또는 메타크릴산 공중합체 S, 더욱더 바람직하게는 메타크릴산 공중합체 L 및 메타크릴산 공중합체 S이다. 또한, 장용성 성분을 이용하는 경우, 유기산과 장용성 성분을 조합하는 것이 바람직하다. 이 경우, 장용성 성분으로는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴산 공중합체 L 및 메타크릴산 공중합체 S가 바람직하고, 유기산으로는 시트르산이 바람직하다. 여기서, 장용성 성분의 배합량은 제제의 총 중량 기준으로 1 중량％ 내지 30 중량％, 바람직하게는 5 중량％ 내지 20 중량％, 더욱 바람직하게는 5 중량％ 내지 15 중량％이다.

본 발명의 고형 의약 제제에 이용되는 활성 약물 성분은 경구 투여 가능한 것이면, 그의 약효나 그의 종류에 대해서는 특별히 제한되지 않으며, 수이용성(水易溶性) 약물 또는 수난용성 약물일 수도 있다. 약물의 일례로서, 통상의 약물, 즉 호흡기관용 제제, 소화기관용 제제, 순환기관용 제제, 중추신경용 제제, 말초신경용 제제, 항생 물질 제제, 화학 요법제, 항 종양제, 혈소판 응집 억제제, 항 알레르기제, 비타민제, 영양제 등의 의약 제제에 배합되는 각종 약물을 들 수 있다. 약물로서 바람직하게는 수난용성 약물이다. 또한, 상기 약물로서, 문헌["Waiver of in Vivo Bioavailability and Bioequivalents Studies for Immediate Release Solids Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on Biopharmaceutics Classification System(FDA Guidance)"](본 명세서에서 "바이오파마슈틱스 클래시피케이션 시스템"이라고도 함)에서 클래스 II(고투과성, 저용해성)로 분류되는 약물을 바람직하게 사용할 수 있다. 이와 같이 물에 대하여 난용성을 나타내는 약물은 서방성 제제로서 제제화되면, 소화기관 내에서 지속적, 효과적으로 활성 약물을 방출할 수 있다는 특성을 구비하고 있어, 복용 후 충분히 약효를 발휘할 수 있다.

활성 약물 성분은 1종 단독으로 사용할 수도 있고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.

고형 의약 제제에 이용되는 활성 성분의 구체예로는, 예를 들면 테오필린, 그레파플록사신, 카르테올롤, 프로카테롤, 레바미피드, 아리피프라졸, 실로스타졸, 피슐린, 톨밥탄, 아세트아미노펜, 니페디핀, 케토프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 이트라코나졸, 피록시캄, 페니토인, 베라파밀 등이 예시된다. 이들 약물 중에서, 바람직하게는 실로스타졸, 케토프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 이트라코나졸, 피록시캄, 페니토인 또는 베라파밀, 더욱 바람직하게는 실로스타졸을 들 수 있다. 이들 활성 성분은 서방성 제제로 제제화하는 경우 특히 유용하다.

고형 의약 제제 중 활성 성분은 적절한 양으로 배합될 수 있으며, 활성 성분의 종류나 약효, 투여 대상자의 성별이나 연령 등에 따라 다르지만, 예를 들면 상기 조성물의 총량(건조 중량)에 대해서 약 0.01 내지 70 중량％, 바람직하게는 0.1 내지 60 중량％, 더욱 바람직하게는 1 내지 60 중량％가 함유될 수 있다.

본 발명의 고형 의약 제제에 이용되는 유기산으로는, 예를 들면 타르타르산, 말산, 숙신산, 시트르산, 말레산, 아세트산, 옥살산 등을 들 수 있다. 이들 유기산은 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 중에서도, 시트르산이 바람직하다.

또한, 고형 의약 제제는 본 발명의 효과를 방해하지 않는 것을 한도로 하여, 그 밖의 부형제, 결합제, pH 조정제, 붕괴제, 흡수 촉진제, 활택제, 착색제, 교미제, 향료 등의 각종 첨가제를 적당량 함유할 수 있다.

이러한 첨가제로서, 구체적으로는 젖당, 백당, 만니톨, 염화나트륨, 포도당, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산염 등의 부형제; 물, 에탄올, 단시럽, 수용성 포도당액, 수용성 전분액, 수용성 젤라틴액, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 셸락, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 , 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 젤라틴, 덱스트린, 풀루란 등의 결합제; 시트르산, 무수 시트르산, 시트르산나트륨, 시트르산나트륨이수화물, 무수 인산수소이나트륨, 무수 인산이수소나트륨, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨 등의 pH 조정제; 카르멜로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스포비돈 등의 붕괴제; 폴리소르베이트 80 등의 가소제; 제4급 암모늄 염기, 라우릴황나트륨 등의 흡수 촉진제; 정제 탈크, 스테아르산염, 폴리에틸렌글리콜, 콜로이드상 규산염, 자당 지방산에스테르류 등의 활택제; 황색 산화철, 황색 삼이산화철(sesquioxide), 삼이산화철, β-카로텐, 산화티탄, 식용 색소(예를 들면, 식용 청색 1호 등), 구리클로로필, 리보플라빈 등의 착색제; 및 아스코르브산, 아스파탐, 감차, 염화나트륨, 과당, 사카린, 당 분말 등의 교미제 등을 예시할 수 있다.

본 발명의 고형 의약 제제는 분말상, 입상, 산제상, 과립상, 정제상 등의 임의의 고형상 형태로 제제화할 수 있다. 또한, 본 발명의 고형 의약 제제는 코팅 제품이나 캡슐제의 형태일 수도 있다. 본 발명의 고형 의약 제제의 상기 각종 형태 중, 바람직한 형태의 일례로서 과립상 및 산제상을 들 수 있다.

특히, 과립상의 형태로 하는 경우, 고형 의약 제제에는 결정 셀룰로오스를 배합하는 것이 바람직하다. 결정 셀룰로오스를 배합함으로써, 구형 정립의 통상법에 의해 구형화하기 쉬워져, 압출 조립법에 의한 과립상 제제의 성형을 용이하게 행할 수 있다는 이점이 얻어진다. 또한, 구형 조성물은 코팅 효율이 높아진다는 이점도 얻어진다. 이와 같이 결정 셀룰로오스를 고형 의약 제제에 배합하는 경우, 상기 결정 셀룰로오스는, 상기 의약 제제의 총 중량에 대하여, 예를 들면 2 내지 90 중량％, 바람직하게는 5 내지 80 중량％, 더욱 바람직하게는 5 내지 70 중량％의 양으로 배합할 수 있다.

또한, 본 발명의 캡슐제는 활성 약물 성분을 각각 함유하는 속방성의 과립 또는 세립과, 서방성 과립 또는 세립을 충전하여 활성 약물 성분의 혈중 농도의 일정화를 도모할 수 있다.

제조 방법

본 발명의 고형 의약 제제는 활성 약물 성분, 전분 및 장용성 성분을 함유하는 조성물(이하, 이를 "원료 조성물"이라 함)을 α화함으로써 제조될 수 있다. 구체적으로는, 하기 (i) 및 (ii)의 공정을 거쳐 상기 고형 의약 제제는 제조될 수 있다.

(i) 활성 약물 성분, 전분 및 장용성 성분을 혼합하여 원료 조성물을 제조하는 공정, 및

(ii) 상기 원료 조성물 중 전분을 α화하는 공정.

상기 공정 (i)에서 제조되는 원료 조성물에 함유되는 성분은, 공정 (ii)에서 전분이 α화 전분으로 변환되는 것 이외에는, 그대로 최종 고형 의약 제제의 함유 성분이 된다. 이 때문에, 공정 (i)에서, 활성 약물 성분, α화 전분의 원료가 되는 전분 및 기타 임의 성분(각종 첨가제)을, 최종 고형 의약 제제에서의 각 함유 비율과 일치하는 비율로 포함하도록 혼합하여 원료 조성물을 제조한다.

상기 원료 조성물은 상기 성분 이외에 물을 더 포함하고 있는 것이 바람직하다. 상기 원료 조성물 중 물의 함유량에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 통상 상기 원료 조성물의 총량에 대해서 30 내지 80 중량％, 바람직하게는 40 내지 80 중량％, 더욱 바람직하게는 40 내지 70 중량％가 예시된다. 이러한 범위로 물을 포함함으로써, 상기 원료 조성물을 원하는 형상으로 성형하는 것이 용이해지고, 또한 후속 공정의 전분의 α화를 효율적으로 행하는 것이 가능해진다.

상기 원료 조성물의 형태는 분말상, 산제상, 과립상, 정제상 등의 임의의 고형상 형태일 수 있다. 원료 조성물의 형태는, 후술하는 공정 (ii)에서의 α화를 행한 후에도 유지되어, 목적하는 α화 전분(a-전분) 함유 고형 의약 제제를 성형할 수 있다. 따라서, 원료 조성물은 목적하는 약물에서 채용되는 최종 제품의 형태에 대응하도록 적절하게 성형되는 것이 바람직하다.

상기 원료 조성물의 형태를 목적하는 형상으로 제조하는 방법에 대해서는 특별히 제한되지 않으며, 통상법에 의해 제조될 수 있다. 상술한 바와 같이, 고형 의약 제제를 과립상으로 하는 경우이면, 공정 (i)에서 상기한 양이 되도록 원료 조성물에 결정 셀룰로오스를 배합하고, 압출 조립법에 의해 상기 원료 조성물을 과립상으로 성형하는 것이 바람직하다.

상기 얻어진 원료 조성물은 다음 (ii)의 공정에 제공되어, 전분을 α화시켜 a-전분으로 변환시킨다. 해당 α화는 전분의 α화에 사용되고 있는 통상의 방법에 의해 행할 수 있다. 예를 들면, 상기 원료 조성물이 물을 포함하고 있는 경우이면, 상기 원료 조성물에 대하여 가열 처리를 행한다. 가열 처리는, 예를 들면 증기 가열 처리, 열기에 의한 건열 처리, 고주파 유전 가열 처리, 마이크로 웨이브 가열 처리 등의 공지된 가열 처리 수단을 사용할 수 있다. 가열 온도는, 가열 처리 수단에 따라 다르지만, 통상 75 내지 100 ℃, 바람직하게는 80 내지 100 ℃로 설정할 수 있다. 또한, 가열 시간은 가열 처리 수단에 따라서 당업자가 적절하게 설정할 수 있다.

또한 상기 원료 조성물이 물을 포함하지 않은 경우이면, 상기 원료 조성물에 대해서 증기 가열 처리, 예를 들면 분무기로 원료 조성물에 물을 산포한 후 스팀 마이크로 웨이브 처리를 행함으로써, 전분을 α화하는 것이 바람직하다. 이러한 증기 가열 처리의 조건에 대해서는 상기와 마찬가지이다.

결정 셀룰로오스를 함유하고, 압출 조립법에 의해 성형된 과립상의 원료 조성물은 균일한 구형의 형상(구형도가 높음)을 구비하고 있기 때문에, 마이크로 웨이브 가열 처리에 바람직하게 제공된다. 통상, 표면이 편평하지 않은(요철이 있는) 구형의 원료 조성물에 대하여, 마이크로 웨이브 가열 처리를 행하면, 원료 조성물 표면의 볼록부로부터 가열되고, 이에 따라 표면으로부터 수분의 증발이 일어나, α화 효율이 저하된다. 이에 대해서, 구형도가 높은 구형의 원료 조성물에 대해서 마이크로 웨이브 가열 처리를 행하면, 해당 원료 조성물은 내부에서부터 가열되기 때문에, 표면으로부터의 수분의 증발이 적고, 가열 처리 중에 수분이 유지되기 때문에, 효율적인 α화가 가능해진다.

이와 같이 하여 상기 원료 조성물 중 전분의 α화를 행함으로써, α화 전분(a-전분)을 함유하는 목적하는 제제가 얻어진다. α화를 행하여 얻어진 의약 제제는 수분을 포함하고 있기 때문에, 건조 공정에 제공하여 수분을 제거하는 것이 바람직하다. 건조는 건조실에서 통상법에 따라서 행할 수 있다. 예를 들면, 건조 온도에 대해서는 50 내지 90 ℃, 바람직하게는 60 내지 80 ℃로 설정할 수 있으며, 건조 시간에 대해서는 의약 제제의 제형이나 건조 온도 등에 따라서 당업자가 적절하게 설정할 수 있다.

본 발명의 고형 의약 제제는, 상기 공정 (i), (ii) 및 필요에 따라서 건조 처리에 제공함으로써 얻어지는 제제(α화 처리 후의 제제) 자체일 수도 있거나, 또는 별법으로 추가로 의약 제제 제조에 통상 이용되는 제제화 공정에 제공함으로써, α화 처리 후의 제제를 더욱 성형 가공한 것일 수도 있다.

예를 들면, α화 처리하여 얻어진 과립상의 제제를 타정함으로써, 본 발명의 고형 의약 제제를 정제의 형태로 할 수 있다. 또한, 고형 의약 제제 또는 이를 성형 가공한 것에 코팅을 실시함으로써, 본 발명의 고형 의약 제제를 코팅 제제의 형태로 할 수 있다. 또한, 고형 의약 제제 또는 이를 성형 가공한 것을 캡슐에 수용함으로써, 목적하는 고형 의약 제제를 캡슐제의 형태로 할 수도 있다.

본 발명의 고형 의약 제제는 장용성 성분을 코팅하는 것이 아닌, 매트릭스로서 배합하기 때문에 제제의 제조가 용이하여, 과립 등에서는 통상 코팅 제제에 비하여 단시간에 처리할 수 있기 때문에, 제조 비용의 삭감을 도모할 수 있다.

또한, 본 발명의 고형 의약 제제는, 제제의 물리적 강도가 높고, 복용 후 부형제의 소화성이나 약물 방출 특성, 특히 소장에서부터 대장에 이르는 부위에서의 약물 방출 특성의 관점에서 우수하다. 그리고, 소장의 아밀라아제로 제제가 소화되어 붕괴된 후, 임의의 장용성 성분에 추가로 유기산의 작용에 의해 약물 방출 속도가 조절된다는 특성을 구비하고 있어, 1일 1회 경구 투여, 부작용의 경감 등, 복수의 서방 목적을 가능하게 한다.

[도 1] 실시예 1과 대조예 1의 용출 거동을 나타낸다.
[도 2} 실시예 2와 대조예 2의 용출 거동을 나타낸다.
[도 3] 실시예 3과 대조예 3의 용출 거동을 나타낸다.
[도 4] 실시예 4와 대조예 4의 용출 거동을 나타낸다.
[도 5] 실시예 5와 대조예 5의 용출 거동을 나타낸다.
[도 6] 실시예 6과 대조예 6의 용출 거동을 나타낸다.
[도 7] 실시예 4 내지 6과 대조예 7을 투여한 경우의 혈장 중 실로스타졸 농도의 경시 변화를 나타낸다(n=7, 평균값±표준편차).

이하에 실시예, 시험예 등에 기초하여 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명이 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

옥수수 전분(상품명 "닛쇼꾸 옥수수 전분(Nisshoku Corn Starch)", 닛본 쇼꾸힝 가꼬사 제조) 90 g, 결정 셀룰로오스(상품명 "세오러스(CEOLUS) PH301", 아사히 가세이사 제조) 30 g, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(상품명 "AS-HF", 신에쓰 가가꾸 고교사 제조) 30 g 및 실로스타졸(오츠카 세이야꾸사 제조) 150 g을 혼합하고, 스피드 혼련기(형번 NSK-150, 오카다 세이꼬사 제조)에 투입한 후, 교반하면서 4 ％ 폴리소르베이트 80 수용액 37.5 ㎖(폴리소르베이트 80으로서 1.5 g) 및 정제수 92.5 g을 가하여 교반하여, 원료 조성물(원료 조성물예 1)을 제조하였다.

해당 원료 조성물을 직경 0.6 mm 구멍의 돔형 다이를 장착한 압출 조립기(돔그란(DomeGran) DG-L1, 달톤사 제조)에 의해 압출 조립을 행하여 함수 조립물을 얻고, 이어서 이 함수 조립물을 구형 정립기(머메라이저(Murmerizer) QJ-400, 달톤사 제조)에서 과립의 형상 및 크기를 정립하여 함수 과립상의 원료 조성물을 얻었다.

이 함수 과립상의 원료 조성물에 대하여, 가습 가열기(힐시오(HEALSIO), 샤프사 제조)를 이용하여 "온열 모드"로 20 분간 가습 가열 처리를 행하여, 옥수수 전분을 α화하였다. 이어서, 가습 가열 처리 후의 과립을 60 ℃로 설정한 송풍 건조기 내에서 6 시간 동안 건조함으로써, 과립상 고형 의약 제제(실시예 1)를 얻었다.

실시예 2

옥수수 전분(상품명 "닛쇼꾸 옥수수 전분", 니혼 쇼꾸힝 가꼬사 제조) 90 g, 결정 셀룰로오스(상품명 "세오러스 PH301", 아사히 가세이사 제조) 30 g, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(상품명 "AS-HF", 신에쓰 가가꾸 고교사 제조) 30 g 및 실로스타졸(오츠카 세이야꾸사 제조) 150 g을 혼합하고, 스피드 혼련기(형번 NSK-150, 오카다 세이꼬사 제조)에 투입한 후, 교반하면서 4 ％ 폴리소르베이트 80 수용액 37.5 ㎖(폴리소르베이트 80으로서 1.5 g) 및 정제수 67.5 g을 가하여 교반하여, 원료 조성물(원료 조성물예 2)을 제조하였다.

해당 원료 조성물을 직경 0.6 mm 구멍의 돔형 다이를 장착한 압출 조립기(돔그란 DG-L1, 달톤사 제조)에 의해 압출 조립을 행하여, 함수 조립물을 얻고, 이어서 이 함수 조립물을 구형 정립기(머메라이저 QJ-400, 달톤사 제조)에서 과립의 형상 및 크기를 정립하여 함수 과립상의 원료 조성물을 얻었다.

이 함수 과립상의 원료 조성물에 대하여, 가습 가열기(힐시오, 샤프사 제조)를 이용하여, "온열 모드"로 20 분간 가습 가열 처리를 행하여, 옥수수 전분을 α화하였다. 이어서, 가습 가열 처리 후의 과립을, 60 ℃로 설정한 송풍 건조기 내에서 6 시간 동안 건조함으로써, 과립상 고형 의약 제제(실시예 2)를 얻었다.

실시예 3

옥수수 전분(상품명 "닛쇼꾸 옥수수 전분", 니혼 쇼꾸힝 가꼬사 제조) 69 g, 결정 셀룰로오스(상품명 "세오러스 PH301", 아사히 가세이사 제조) 51 g, 메타크릴산 공중합체 L(상품명 "유드라짓(Eudragit) L100", 에보닉사 제조) 30 g 및 실로스타졸(오츠카 세이야꾸사 제조) 150 g을 혼합하고, 스피드 혼련기(형번 NSK-150, 오카다 세이꼬사 제조)에 투입한 후, 교반하면서 정제수 130 g을 가하여 혼합하여, 원료 조성물(원료 조성물예 3)을 제조하였다.

해당 원료 조성물을 직경 0.6 mm 구멍의 돔형 다이를 장착한 압출 조립기(돔그란 DG-L1, 달톤사 제조)에 의해 압출 조립을 행하여 함수 조립물을 얻고, 이어서 이 함수 조립물을 구형 정립기(머메라이저 QJ-400, 달톤사 제조)에서 과립의 형상 및 크기를 정립하여 함수 과립상의 원료 조성물을 얻었다.

이 함수 과립상의 원료 조성물에 대해서 가습 가열기(힐시오, 샤프사 제조)를 이용하여 "온열 모드"로 20 분간 가습 가열 처리를 행하여, 옥수수 전분을 α화하였다. 이어서, 가습 가열 처리 후의 과립을 60 ℃로 설정한 송풍 건조기 내에서 6 시간 동안 건조함으로써, 과립상 고형 의약 제제(실시예 3)를 얻었다.

실시예 4

옥수수 전분(상품명 "닛쇼꾸 옥수수 전분", 니혼 쇼꾸힝 가꼬사 제조) 69 g, 결정 셀룰로오스(상품명 "세오러스 PH301", 아사히 가세이사 제조) 21 g, 메타크릴산 공중합체 L(상품명 "유드라짓 L100", 에보닉사 제조) 15 g, 메타크릴산 공중합체 S(상품명 "유드라짓 S100", 에보닉사 제조) 15 g, α화 전분(상품명 "아미콜(Amycol) C", 니혼 덴뿐 가가꾸사 제조) 30 g 및 실로스타졸(오츠카 세이야꾸사 제조) 150 g을 혼합하고, 스피드 혼련기(형번 NSK-150, 오카다 세이꼬사 제조)에 투입한 후, 교반하면서 4 ％ 폴리소르베이트 80 수용액 75 ㎖(폴리소르베이트 80으로서 3 g) 및 정제수 20 g을 가하여 혼합하여, 원료 조성물(원료 조성물예 4)을 제조하였다.

이 함수 과립상의 원료 조성물에 대하여 가습 가열기(힐시오, 샤프사 제조)를 이용하여 "온열 모드"로 20 분간 가습 가열 처리를 행하여, 옥수수 전분을 α화하였다. 이어서, 가습 가열 처리 후의 과립을, 60 ℃로 설정한 송풍 건조기 내에서 6 시간 동안 건조함으로써, 과립상 고형 의약 제제(실시예 4)를 얻었다.

실시예 5

옥수수 전분(상품명 "닛쇼꾸 옥수수 전분", 니혼 쇼꾸힝 가꼬사 제조) 69 g, 결정 셀룰로오스(상품명 "세오러스 PH301", 아사히 가세이사 제조) 21 g, 메타크릴산 공중합체 S(상품명 "유드라짓 S100", 에보닉사 제조) 30 g, α화 전분(상품명 "리카탭(LYCATAB) PGS", 로케트사 제조) 30 g 및 실로스타졸(오츠카 세이야꾸사 제조) 150 g을 혼합하고, 스피드 혼련기(형번 NSK-150, 오카다 세이꼬사 제조)에 투입한 후, 교반하면서 4 ％ 폴리소르베이트 80 수용액 75 ㎖(폴리소르베이트 80으로서 3 g) 및 정제수 20 g을 가하여 혼합하여, 원료 조성물(원료 조성물예 5)을 제조하였다.

이 함수 과립상의 원료 조성물에 대하여, 가습 가열기(힐시오, 샤프사 제조)를 이용하여 "온열 모드"로 20 분간 가습 가열 처리를 행하여, 옥수수 전분을 α화하였다. 이어서, 가습 가열 처리 후의 과립을 60 ℃로 설정한 송풍 건조기 내에서 6 시간 동안 건조함으로써, 과립상 고형 의약 제제(실시예 5)를 얻었다.

실시예 6

옥수수 전분(상품명 "닛쇼꾸 옥수수 전분", 니혼 쇼꾸힝 가꼬사 제조) 69 g, 결정 셀룰로오스(상품명 "세오러스 PH301", 아사히 가세이사 제조) 21 g, 메타크릴산 공중합체 S(상품명 "유드라짓 S100", 에보닉사 제조) 30 g, α화 전분(상품명 "리카탭 PGS", 로케트사 제조) 30 g, 시트르산 6 g 및 실로스타졸(오츠카 세이야꾸사 제조) 150 g을 혼합하고, 스피드 혼련기(형번 NSK-150, 오카다 세이꼬사 제조)에 투입한 후, 교반하면서 4 ％ 폴리소르베이트 80 수용액 75 ㎖(폴리소르베이트 80으로서 3 g) 및 정제수 20 g을 가하여 혼합하여, 원료 조성물(원료 조성물예 6)을 제조하였다.

해당 원료 조성물을 직경 0.5 mm 구멍의 돔형 다이를 장착한 압출 조립기(돔그란 DG-L1, 달톤사 제조)에 의해 압출 조립을 행하여 함수 조립물을 얻고, 이어서 이 함수 조립물을 구형 정립기(머메라이저 QJ-400, 달톤사 제조)에서 과립의 형상 및 크기를 정립하여 함수 과립상의 원료 조성물을 얻었다.

이 함수 과립상의 원료 조성물에 대해서, 가습 가열기(힐시오, 샤프사 제조)를 이용하여 "온열 모드"로 20 분간 가습 가열 처리를 행하여, 옥수수 전분을 α화하였다. 이어서, 가습 가열 처리 후의 과립을 60 ℃로 설정한 송풍 건조기 내에서 6 시간 동안 건조함으로써, 과립상 고형 의약 제제(실시예 6)를 얻었다.

대조예 1 내지 6

상기 실시예 1 내지 6에서의 함수 과립상의 원료 조성물을 가습 가열 처리하지 않고, 60 ℃로 설정한 송풍 건조기 내에서 6 시간 동안 건조함으로써, 과립상 고형 의약 제제(대조예 1 내지 6)를 얻었다.

시험예 1

실시예 1 및 대조예 1의 각 과립상 고형 의약 제제에 대해서, 실로스타졸로서 100 mg에 상당하는 양을 칭량하고, 4 ％ 폴리소르베이트 80 수용액 900 ㎖를 시험액으로 하여, 퍼들법 100 rpm으로 용출 시험을 행하고, 각 소정 시간 동안 시료의 자외 흡수를 측정하여 약물 용출률을 측정하였다. 각각의 시험 개시 후 2 시간 동안 아밀라아제(상품명 "α-아밀라아제", 와꼬 준야꾸사 제조) 0.18 g을 첨가하고, 이어서 4 시간 후에 완충액을 첨가하여 시험액의 pH를 7.0으로 조정하였다.

그 결과를 도 1에 나타내지만, 대조예 1에서는 용출 시험 개시 직후에 약물을 용출하고, 또한 아밀라아제의 첨가 및 pH 상승에 의해 약물 용출 속도에 영향은 거의 없었다. 그러나, 실시예 1에서는 4 시간 후의 pH 조정을 경계로 약물 용출 속도가 급격히 상승하여, 6 시간 후에는 대조예 1을 상회하는 약물 용출률을 나타내었다.

시험예 2

실시예 2 및 대조예 2의 각 과립상 고형 의약 제제에 대해서, 실로스타졸로서 100 mg에 상당하는 양을 칭량하고, 시험액에 0.3 ％ 라우릴황산나트륨 수용액 900 ㎖를 이용하여 퍼들법 100 rpm으로 용출 시험을 행하고, 각 소정 시간 동안 시료의 자외 흡수를 측정하여 약물 용출률을 측정하였다. 시험 개시 후 2 시간 동안 아밀라아제(상품명 "α-아밀라아제", 와꼬 쥰야꾸사 제조) 0.18 g을 첨가하고, 이어서 4 시간 후에 완충액을 첨가하여 시험액의 pH를 7.1로 조정하였다.

그 결과를 도 2에 나타낸다. 2 시간 후의 아밀라아제 첨가에 의해, 실시예 2에서는 급격히 약물을 용출하여, 전분의 α화 효과를 유지하고 있는 것이 확인되었다.

시험예 3 내지 6

실시예 3 내지 6 및 대조예 3 내지 6을 이용하여, 시험예 2와 동일한 시험을 행하였다(시험예 3 내지 6). 단, 4 시간 후의 pH는 시험예 3, 시험예 4 및 5가 7.1, 시험예 6이 7.5가 되도록 조정하였다. 모두 시험예 2와 마찬가지로 실시예 3 내지 6에서는 대조예 3 내지 6보다도 서방한 용출이 확인되었다(도 3 내지 6).

이상과 같이 시험예 1 내지 6의 결과로부터, 본 발명의 제제는 공정 중 전분 α화에 의해 아밀라아제 첨가에 의해서 전분이 소화되어 약물을 방출함과 동시에, 장용성 성분의 첨가에 의해 pH 의존성 약물 방출을 제어함의 양 특성을 갖는 것이 확인되었다.

체내 동태 시험

실시예 4 내지 6에서 제조한 실로스타졸 함유 과립을 이용하여, 실로스타졸로서 100 mg 양을 함유하는 각각의 과립을 건강한 성인 남자 각 7명에게 식후 투여하고, 경시적으로 채혈을 행하여 혈장 중 실로스타졸 농도를 측정하였다.

또한, 마찬가지로 시판되고 있는 프레탈정(실로스타졸로서 50 mg 양)(대조예 7)을 건강한 성인 남자 7명에게 식후 투여하고, 경시적으로 채혈을 행하여 혈장 중 실로스타졸 농도를 측정하였다. 결과를 하기 표 1 및 도 7에 나타낸다.

대조예와 비교하여 모든 실시예의 결과에서, C_max의 시기를 늦출 수 있었다. 그리고, 이들 결과 중에서 유기산을 함유하는 실시예 6에서는, 다른 실시예 4 및 5의 결과보다 높은 C_max 및 AUC를 나타내었다. 한편, 실시예 4 및 5에서는(특히 실시예 4에서는) 대조예보다도 C_max를 억제하며, 투여 후 장기간에 걸쳐 약효를 유지할 수 있는 약물 동태 프로파일을 나타내었다.

메타크릴산 공중합체 L은 pH 6 이상에서 용출될 수 있는 장용성 성분이고, 메타크릴산 공중합체 S는 pH 7 이상에서 용출될 수 있는 장용성 성분이다. 실험예 3 내지 5의 용출률을 각각 나타내는 실험예 3 내지 5의 결과에 따르면, 함유된 장용성 성분이 용출될 수 있는 pH 영역이 높을수록, 용출률은 낮아져 용출이 지연됨을 확인하였다.

그러나, 도 7에 나타낸 바와 같이, 실로스타졸을 함유한 본 발명의 과립 각각은 실제 건강한 성인에게 투여한 경우, 그 결과는 용출 시험의 결과에 부합되지 않았다(실시예 4 및 실시예 5의 결과 참조). 즉, 장용성 성분이 용출될 수 있는 pH 영역이 낮은 과립(즉, 실시예 5보다 pH 영역이 낮은 실시예 4)은 서서히 용출시키면서 약효를 유지시키는 프로파일을 갖는다.

또한, (실시예 4와 같이) 용출 pH 영역이 상이한 2종 이상의 장용성 성분의 조합물을 함유한 고형 의약 제제는 1종의 장용성 성분을 이용한 경우에 비해 C_max를 감소시키고 혈장 중 농도를 일정하게 유지하여 투여후 장기간 약효를 유지하는 체내 동태 프로파일을 갖는다.

한편, 용출 pH 영역이 높은 장용성 성분을 함유하고 추가로 유기산을 함유한 실시예 6의 경우, 유기산이 실제 pH 상승을 지연시키기 때문에 약물 주위의 pH가 상승한다 해도, 용출이 더욱더 지연된다고 생각된다. 그러나, 본원의 시험예 6의 용출 시험 결과 및 체내 동태 시험 결과 모두에서는, 비록 약간의 용출 지연이 관찰되기는 하지만, 실시예 6의 약물은 장용성 성분이 용출될 수 있는 pH 영역을 지난 후에는 급격히 용출되었다. (실시예 6과 같이) 장용성 성분과 함께 유기산(예를 들면, 시트르산)을 더 함유한 고형 의약 제제는 초기 용출은 저하시키면서 pH 변동 후 단기간 내에 충분량의 의약을 용출시키는 체내 동태 프로파일을 갖는다.

이들 얻어진 지견에 의해, 본원 발명의 조성물의 처방을 적절하게 선택함으로써, 목적에 맞는 서방성 제제 설계가 가능해지고, 또한 통상의 비서방성 제제와의 조합을 포함한 본 발명의 제제의 복수 조합에 의해, 장기간에 걸쳐 일정한 혈중 농도를 유지할 수 있는 서방성 제제 설계의 가능성을 시사하는 것이다.

Claims

(a) 실로스타졸, (b) 제제의 총 중량 기준으로 10 내지 90 중량％의 α화 전분(pre-gelatinized starch), (c) 1종 이상의 장용성 성분 및 (d) 유기산을 함유하는 고형 의약 제제.
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제1항에 있어서, 1종 이상의 장용성 성분이 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 메타크릴산 공중합체 L 및 메타크릴산 공중합체 S로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 고형 의약 제제.
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제1항에 있어서, 유기산이 0.5 중량％ 내지 5 중량％로 함유되는 고형 의약 제제.
제1항에 있어서, 유기산이 시트르산인 고형 의약 제제.
제13항에 있어서, 장용성 성분이 메타크릴산 공중합체 S를 포함하는 고형 의약 제제.
제1항에 있어서, α화 전분이 α화 옥수수 전분인 고형 의약 제제.
제1항에 있어서, 하기 공정 (i) 및 (ii)에 의해 제조되는 고형 의약 제제:
(i) 실로스타졸, 전분, 1종 이상의 장용성 성분 및 유기산을 혼합하여 원료 조성물을 제조하는 공정, 및
(ii) 원료 조성물 중의 전분을 α화하는 공정.
제16항에 있어서, (i)에서의 전분이, 전분 및 부분 α화 전분 중 하나이거나, 또는 전분, 부분 α화 전분 및 α화 전분으로 구성된 군으로부터 선택된 2종 또는 3종의 혼합물인 것인 고형 의약 제제.
제1항에 있어서, 형상이 입상인 고형 의약 제제.
제1항에 있어서, 형상이 과립 또는 세립인 고형 의약 제제.
제19항에 있어서, 압출 조립법에 의해 제조된 고형 의약 제제.
형상이 입상, 과립 또는 세립, 또는 압출 조립법에 의해 제조된 과립 또는 세립인 제1항에 기재된 고형 의약 제제를 1종 이상 포함하는 캡슐제.
형상이 입상, 과립 또는 세립, 또는 압출 조립법에 의해 제조된 과립 또는 세립인 제1항에 기재된 고형 의약 제제를 1종 이상 포함하는 정제.
제조 공정 중에 가열함으로써 전분을 α화하는, 제1항에 기재된 고형 의약 제제의 제조 방법.
제23항에 있어서, 가열이 가습을 수반하는 방법.
제23항 또는 제24항에 기재된 방법에 의해 제조된 고형 의약 제제.
실로스타졸을 함유하는 속방성의 과립 또는 세립과, 형상이 입상, 과립 또는 세립, 또는 압출 조립법에 의해 제조된 과립 또는 세립인 제1항에 기재된 고형 의약 제제를 1종 이상 충전한 캡슐제.