JPS5989615A - モピダモ−ル製剤 - Google Patents
モピダモ−ル製剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は標準市販経口製剤に比較して生物学的利用能が
著しく改善され、個人内および個人間の血中濃度の変動
を少なくした新規な経ロ投与用モピダモール製剤に関す
る。本発明の新規製剤は薬物速度論的見地から従来公知
の製剤に比較して有利な製剤である。
著しく改善され、個人内および個人間の血中濃度の変動
を少なくした新規な経ロ投与用モピダモール製剤に関す
る。本発明の新規製剤は薬物速度論的見地から従来公知
の製剤に比較して有利な製剤である。
モヒタモール(2,6−ビス(ジェタノールアミノ)−
4−ピペリジノビリミド(5,4−a〕ピリミジン)は
数年前から知られている公知薬剤であるが、この活性物
質を含有する製剤は、モピダモールの特殊な物理学的性
状のために、ある種の適用に際しては欠点があった。
4−ピペリジノビリミド(5,4−a〕ピリミジン)は
数年前から知られている公知薬剤であるが、この活性物
質を含有する製剤は、モピダモールの特殊な物理学的性
状のために、ある種の適用に際しては欠点があった。
モビダモールは酸性メジウム中でのみ水溶性であるので
、その製剤が酸性領域内に十分長時間留まっている場合
のみ、モビダモールは溶出し吸収される。すなわちその
溶解性したがって吸収性は大部分、胃および上部腸管に
おける滞留時間およびその−に依存する。このため、被
検者の運動性。
、その製剤が酸性領域内に十分長時間留まっている場合
のみ、モビダモールは溶出し吸収される。すなわちその
溶解性したがって吸収性は大部分、胃および上部腸管に
おける滞留時間およびその−に依存する。このため、被
検者の運動性。
患者の胃および腸の…1食物摂取状況等が吸収に大きく
影響し、血中濃度は同−個体内および個体間で著しく変
動する。
影響し、血中濃度は同−個体内および個体間で著しく変
動する。
本発明はモピダモール1モルに対し7て経口的に適用可
能な酸性賦形側受なくとも1当量が緊密に混合された製
剤であって、これにより生物学的利用能の上昇と血中濃
度変動の低下が達成された。
能な酸性賦形側受なくとも1当量が緊密に混合された製
剤であって、これにより生物学的利用能の上昇と血中濃
度変動の低下が達成された。
その他の賦形剤として、胃腸液が透過できる拡散ラッカ
ー、膨潤性水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、撥水性
脂肪なども添加できる。本発明はまたこの種の製剤の製
造方法も包含する。
ー、膨潤性水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、撥水性
脂肪なども添加できる。本発明はまたこの種の製剤の製
造方法も包含する。
すなわち、モビダモール1モルに対して経口的に適用可
能な酸性賦形側受なくとも1当量、および所望により他
の慣用賦形剤を緊密に混合することを特徴とした新規な
経ロ投与用モビダモール製剤によれば、活性物質が急速
に放出されることを発見し本発明は完成された。このモ
ビダモール製剤では胃腸管の生理的条件(たとえばPH
+緩衝能。
能な酸性賦形側受なくとも1当量、および所望により他
の慣用賦形剤を緊密に混合することを特徴とした新規な
経ロ投与用モビダモール製剤によれば、活性物質が急速
に放出されることを発見し本発明は完成された。このモ
ビダモール製剤では胃腸管の生理的条件(たとえばPH
+緩衝能。
運動性)とは無関係にモぎダモールの高いしかも再現性
のある生物学的利用能が得られる。
のある生物学的利用能が得られる。
本発明の製剤はモピダモールと、過剰量の、モピダモー
ル1モルに対して少なくとも1当量の生物学的利用能な
、酸性反応を示す物質との緊密な混合物を含有する。酸
の過剰がモピダモールの生物学的利用能の有意な増加を
もたらすことは全く予期し得ないところであった。第2
図は、標準経口製剤、酸が添加されていないフィルムコ
ーティング錠およびフマール酸2501n9が添加され
た錠剤により、活性物質の吸収速度および吸収量の増加
を示したものである。
ル1モルに対して少なくとも1当量の生物学的利用能な
、酸性反応を示す物質との緊密な混合物を含有する。酸
の過剰がモピダモールの生物学的利用能の有意な増加を
もたらすことは全く予期し得ないところであった。第2
図は、標準経口製剤、酸が添加されていないフィルムコ
ーティング錠およびフマール酸2501n9が添加され
た錠剤により、活性物質の吸収速度および吸収量の増加
を示したものである。
モピダモール一定量あたりの酸の添加量に対するモビダ
モールの溶解性および溶解速度の依存性を試験した結果
は第1表、第2表および第1図に、クエン酸−ナトリウ
ム塩またはフマール酸の1錠中添加量を変えたモピダモ
ールのフィルムコーティング錠について示すとおりであ
る。この錠剤は米国薬局方■パrル法(100rpm
、希釈Mc I 1−vain緩衝液(pH6)500
ml中)によって1nvitro試験を行った。
モールの溶解性および溶解速度の依存性を試験した結果
は第1表、第2表および第1図に、クエン酸−ナトリウ
ム塩またはフマール酸の1錠中添加量を変えたモピダモ
ールのフィルムコーティング錠について示すとおりであ
る。この錠剤は米国薬局方■パrル法(100rpm
、希釈Mc I 1−vain緩衝液(pH6)500
ml中)によって1nvitro試験を行った。
第1表
フマール酸含量の異なるモビダモールのフィルムコーテ
ィング錠(モピダモール含量250FW)からの希緩衝
液(PH6)中におけるモぎダモールin vitro
放出速度(モビダモール放出%) 第2表 クエン酸−ナトリウム塩含量の異なるモビダモールのフ
ィルムコーチインク錠(モピダモール含量250〜)か
らの希緩衝液(pH,!S )中におけるモビダモール
in vitro放出速度(モビダモール放出%) モピダモールの存在絶対量が比較的少量で完全に溶解し
ている場合のみ、モピダモールが強力な過飽和溶液を形
成し、それはモピダモール1モルに対して酸性反応を示
す物質1当量以上が存在するときとくに起こる現象であ
ることは全く予期し得なかった。この製剤の他の利点は
溶解性がPHとは無関係になるため、放出像すなわち血
中濃度が生物学的利用能を損うことなく制御できること
である。
ィング錠(モピダモール含量250FW)からの希緩衝
液(PH6)中におけるモぎダモールin vitro
放出速度(モビダモール放出%) 第2表 クエン酸−ナトリウム塩含量の異なるモビダモールのフ
ィルムコーチインク錠(モピダモール含量250〜)か
らの希緩衝液(pH,!S )中におけるモビダモール
in vitro放出速度(モビダモール放出%) モピダモールの存在絶対量が比較的少量で完全に溶解し
ている場合のみ、モピダモールが強力な過飽和溶液を形
成し、それはモピダモール1モルに対して酸性反応を示
す物質1当量以上が存在するときとくに起こる現象であ
ることは全く予期し得なかった。この製剤の他の利点は
溶解性がPHとは無関係になるため、放出像すなわち血
中濃度が生物学的利用能を損うことなく制御できること
である。
標準経口製剤(モピダモールと増量剤たとえばデンプン
および滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウムの混合
物)に比べて著しい生物学的利用能の上昇は、活性物質
の過飽和の、より高濃度の溶液が生成することによるも
のと思われる。
および滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウムの混合
物)に比べて著しい生物学的利用能の上昇は、活性物質
の過飽和の、より高濃度の溶液が生成することによるも
のと思われる。
モビダモールは全身的効果を示す物質であって、可能な
最高の吸収が維持される限り治療活性を示すことから、
この結果は治療効果の改善を意味するものである。本発
明の製剤は慣用の製剤に比較して、とくに次の利点を有
する。
最高の吸収が維持される限り治療活性を示すことから、
この結果は治療効果の改善を意味するものである。本発
明の製剤は慣用の製剤に比較して、とくに次の利点を有
する。
1、 高い生物学的利用能
2、高い治療上の信頼性。これはひとつには同−個体内
および個体間の血中濃度の変動の低下と、他方では全く
不適当な血中濃度値の発生消失による。
および個体間の血中濃度の変動の低下と、他方では全く
不適当な血中濃度値の発生消失による。
3、放出を制御することにより、治療活性の改善と高用
量における副作用の回避が可能になる。
量における副作用の回避が可能になる。
4、生物学的利用能の上昇により用量を減量できる場合
がある。
がある。
モピダモールの相対的生物学的利用能は各種の経口投与
用医薬剤型によって著しく上昇させることができる。高
血中濃度の達成に必須の基準は酸性賦形剤とモピダモー
ルの配合比の選択とその正確な実現である。
用医薬剤型によって著しく上昇させることができる。高
血中濃度の達成に必須の基準は酸性賦形剤とモピダモー
ルの配合比の選択とその正確な実現である。
実験結果から、生物学的利用能の有意な改善には、モビ
ダモール1モルに対して少なくとも1当量の酸性賦形剤
を要することが明らかにされた。
ダモール1モルに対して少なくとも1当量の酸性賦形剤
を要することが明らかにされた。
モビダモールに対する酸性賦形剤の量に関する固有の上
限はない。大量を使用すぎると囁下の容易なモピダモー
ルの経口用製剤の製造が不可能にな1す るという理由以外での限界ない。モピダモール1モルに
対して酸性賦形剤1〜8当量の割合が好ましい。適当な
酸性賦形剤としては、多数の医薬的に適用可能な有機酸
ならびに有機および無機酸塩を挙げることができる。た
とえば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸
、フマール酸。
限はない。大量を使用すぎると囁下の容易なモピダモー
ルの経口用製剤の製造が不可能にな1す るという理由以外での限界ない。モピダモール1モルに
対して酸性賦形剤1〜8当量の割合が好ましい。適当な
酸性賦形剤としては、多数の医薬的に適用可能な有機酸
ならびに有機および無機酸塩を挙げることができる。た
とえば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸
、フマール酸。
コハク酸およびアジぎン酸等、上記酸の−カリウムおよ
び一ナトリウム塩、たとえばクエン酸−カリウム、酒石
酸−カリムラ等、また硫酸水素ナトリウム、ベタイン塩
酸塩等である。場合によっては、無水コハク酸、無水ゲ
ルタール酸またはD−グルクロン酸−γ−ラクトン等、
水の存在下に加水分解されて酸を生成する物質もモピダ
モールの溶解性の上昇に使用できる。フマール酸を含有
する製剤がとくに好ましい。これらの製剤は長時間の保
存に耐える点で優れている。
び一ナトリウム塩、たとえばクエン酸−カリウム、酒石
酸−カリムラ等、また硫酸水素ナトリウム、ベタイン塩
酸塩等である。場合によっては、無水コハク酸、無水ゲ
ルタール酸またはD−グルクロン酸−γ−ラクトン等、
水の存在下に加水分解されて酸を生成する物質もモピダ
モールの溶解性の上昇に使用できる。フマール酸を含有
する製剤がとくに好ましい。これらの製剤は長時間の保
存に耐える点で優れている。
モビダモールの至適な固体経口投与用製剤がこのように
簡単に製造できることは全く予期できなかったことであ
り、本技術分野の熟練者にとっても全く驚きである。本
発明の方法によれば、好ま1ま しいモビダモール製剤は、たとえばモビダモールとフマ
ール酸を結合剤とともにまたは結合剤を加えないで互い
に単に混合し、ついで混合物を打錠機または回転造粒機
によって圧縮する。この圧縮製品を乾式顆粒化装置によ
って破砕し、硬質ゼラチンカプセルに充填することもで
きる。酸性賦形剤の量、使用する酸性賦形剤の種類、乾
燥顆粒の粒子径の範囲等は至適血中濃度を達成できるよ
うに適宜選択される。
簡単に製造できることは全く予期できなかったことであ
り、本技術分野の熟練者にとっても全く驚きである。本
発明の方法によれば、好ま1ま しいモビダモール製剤は、たとえばモビダモールとフマ
ール酸を結合剤とともにまたは結合剤を加えないで互い
に単に混合し、ついで混合物を打錠機または回転造粒機
によって圧縮する。この圧縮製品を乾式顆粒化装置によ
って破砕し、硬質ゼラチンカプセルに充填することもで
きる。酸性賦形剤の量、使用する酸性賦形剤の種類、乾
燥顆粒の粒子径の範囲等は至適血中濃度を達成できるよ
うに適宜選択される。
また、モピダモールを酸性賦形剤とともにペレット化す
ることもできる。この場合ペレットの径は0.1〜2.
0 mm (好ましくは0.5〜1.0 mm )とし
、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
ることもできる。この場合ペレットの径は0.1〜2.
0 mm (好ましくは0.5〜1.0 mm )とし
、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
モぎダモールの顆粒およびペレットはついで、胃腸管内
において活性物質の少なくとも90%が2時間にわたっ
て放出されるようなラッカーで被覆することもできる。
において活性物質の少なくとも90%が2時間にわたっ
て放出されるようなラッカーで被覆することもできる。
活性物質は酸性賦形剤および錠剤に直接添加するのに適
した他の賦形剤ならびに滑沢剤と処理して錠剤にそのま
ま製造できる混合物としてもよい。
した他の賦形剤ならびに滑沢剤と処理して錠剤にそのま
ま製造できる混合物としてもよい。
この混合物をついで圧縮して中心腕とし、これを臭気遮
蔽コーティングまたはラッカーで被覆する。
蔽コーティングまたはラッカーで被覆する。
滑沢剤を省λ、放出を遅延化するフィルムコーティング
を用いれば、活性物質の放出を延長させることもできる
(例15参照)。
を用いれば、活性物質の放出を延長させることもできる
(例15参照)。
通常は活性物質を1種または2種以上の酸性賦形剤とと
もにまず湿式法または乾式法で顆粒化し、ついでさらに
賦形剤を加えて顆粒を圧縮して中心腕を製造する。しか
しながら、最初に活性物質を慣用の賦形剤とともに湿式
法または乾式法で顆粒化し、ついで酸性賦形剤および滑
沢剤を加えたのち、この組成物を圧縮して中心腕とする
こともできる。
もにまず湿式法または乾式法で顆粒化し、ついでさらに
賦形剤を加えて顆粒を圧縮して中心腕を製造する。しか
しながら、最初に活性物質を慣用の賦形剤とともに湿式
法または乾式法で顆粒化し、ついで酸性賦形剤および滑
沢剤を加えたのち、この組成物を圧縮して中心腕とする
こともできる。
フ々−ル酸はとくに適当な酸であることが明らかにされ
ている。フマール酸は完全に無害で、圧縮が容易で、モ
ピダモールと混合しても吸湿性の混合物とならない。そ
の低い溶解性も本発明に適当である。そのため、胃腸管
内において顆粒粒子は常に適当な酸性の微小球体に囲ま
れていて、この中で難溶性のモビダモールを完全かつ安
全に溶解することになるからである。
ている。フマール酸は完全に無害で、圧縮が容易で、モ
ピダモールと混合しても吸湿性の混合物とならない。そ
の低い溶解性も本発明に適当である。そのため、胃腸管
内において顆粒粒子は常に適当な酸性の微小球体に囲ま
れていて、この中で難溶性のモビダモールを完全かつ安
全に溶解することになるからである。
治療上の理由で血中濃度を最大値を低下させ幅広くした
い場合には製剤的改変で対応できる。酸の添加量を増加
させればモぎダモールの放出速度が上昇し、添加量を減
少させれば活性物質の放出速度は低下する(第1図参照
)。
い場合には製剤的改変で対応できる。酸の添加量を増加
させればモぎダモールの放出速度が上昇し、添加量を減
少させれば活性物質の放出速度は低下する(第1図参照
)。
モピダモール顆粒の他の態様としては、モビダモールと
酸性賦形剤を容易性結合剤たとえばpvpと混合するも
のから、水の存在下に粘着性を生じる賦形剤あるいは撥
水性を有する賦形剤と混合するものさえある。活性物質
の溶解性およびその溶液の安定性は可溶化剤たとえば脂
肪酸グリセロールポリグリコールエステルを添加してさ
らに改良することもできる(例14参照)。
酸性賦形剤を容易性結合剤たとえばpvpと混合するも
のから、水の存在下に粘着性を生じる賦形剤あるいは撥
水性を有する賦形剤と混合するものさえある。活性物質
の溶解性およびその溶液の安定性は可溶化剤たとえば脂
肪酸グリセロールポリグリコールエステルを添加してさ
らに改良することもできる(例14参照)。
一方、モぎダモールの血中濃度を急速に上昇させたい場
合は、酸の添加量の増量、顆粒の粒子径の低下(表面積
の増加)のほかに別種の酸を使用するのがとくに有利で
ある。とくに酒石酸、クエン酸、リンデ酸またはアスコ
ルビン酸等を使用する。これらの酸の高い溶解性により
、モビダモー5 ルはin vitroにおいてメジウムのPHには無関
係に短時間で完全に溶解する。
合は、酸の添加量の増量、顆粒の粒子径の低下(表面積
の増加)のほかに別種の酸を使用するのがとくに有利で
ある。とくに酒石酸、クエン酸、リンデ酸またはアスコ
ルビン酸等を使用する。これらの酸の高い溶解性により
、モビダモー5 ルはin vitroにおいてメジウムのPHには無関
係に短時間で完全に溶解する。
モピダモールと酸の配合は錠剤の製造も驚異的に容易す
る。慣用の錠剤用賦形剤を用いれば、錠剤製造中の圧縮
操作により活性物質と添加した酸は機械的に緊密に合体
する。モピダモール250■に対してクエン酸−ナトリ
ウム25.50および100ダを含有する錠剤ならびに
モピダモール250m9に対してフマール酸50および
125In9を含有する錠剤によって立証されている。
る。慣用の錠剤用賦形剤を用いれば、錠剤製造中の圧縮
操作により活性物質と添加した酸は機械的に緊密に合体
する。モピダモール250■に対してクエン酸−ナトリ
ウム25.50および100ダを含有する錠剤ならびに
モピダモール250m9に対してフマール酸50および
125In9を含有する錠剤によって立証されている。
臭気があるので、錠剤はすべてヒP口キシデロビルメチ
ルセルロースの薄いコーティングを施した。
ルセルロースの薄いコーティングを施した。
他に詳細な実例を示すまでもなく、本技術分野における
熟練者圧は、活性物質モビダモールの放出が治療目的に
合致するように広範囲に、賦形剤の性質および添加量、
酸性賦形剤の性質および添加量、ならびに製造方法(顆
粒の粒子径)によって調整できることは自明のとおりで
ある。
熟練者圧は、活性物質モビダモールの放出が治療目的に
合致するように広範囲に、賦形剤の性質および添加量、
酸性賦形剤の性質および添加量、ならびに製造方法(顆
粒の粒子径)によって調整できることは自明のとおりで
ある。
適当な賦形剤としては、ポリビニルピロリPン。
水添ヒマシ油およびポリアクリル酸のみならず、6
メチル、エチル、ヒFロキシエチルもしくはヒドロキシ
プロピルメチルセルロースも包含される。
プロピルメチルセルロースも包含される。
さらに所望の放出速度を達成するために、モビダモール
と酸性物質の混合物を有機溶媒に溶解した脂肪、あるい
は胃液に対して抵抗性のラッカーたとえばセルロースア
セテートフタレート、シェラツクまたはヒVロキシプロ
ぎルメチルセルロースフタレートとともに顆粒化し、つ
いで圧縮し、再び顆粒に破砕することもできる。
と酸性物質の混合物を有機溶媒に溶解した脂肪、あるい
は胃液に対して抵抗性のラッカーたとえばセルロースア
セテートフタレート、シェラツクまたはヒVロキシプロ
ぎルメチルセルロースフタレートとともに顆粒化し、つ
いで圧縮し、再び顆粒に破砕することもできる。
治療上の理由により、モビダモールの高投与量が要求さ
れ、しかも副作用のため高い血中濃度−一りを回避した
い場合は、例15に記載の本発明の処方により目的が達
成できる。この製剤では活性物質の放出がたとえば1〜
2時間に制御されて行われるので、小粒子が一約4.0
以上の一二脂腸にも大量に到達する(pH1cおける溶
解速度を示した第6図参照)。
れ、しかも副作用のため高い血中濃度−一りを回避した
い場合は、例15に記載の本発明の処方により目的が達
成できる。この製剤では活性物質の放出がたとえば1〜
2時間に制御されて行われるので、小粒子が一約4.0
以上の一二脂腸にも大量に到達する(pH1cおける溶
解速度を示した第6図参照)。
すなわち、これらの製剤は生物学的な意味で活性物質が
事実上不溶の一メジウム中に活性物質を放出しなければ
ならない。もし放出がさらに遅れるとモぎダモールの小
単位が腸のさらに下部に達し、完全な溶解と吸収は保証
できなくなる。本発明にしたがって選択された酸性賦形
剤の性質と量。
事実上不溶の一メジウム中に活性物質を放出しなければ
ならない。もし放出がさらに遅れるとモぎダモールの小
単位が腸のさらに下部に達し、完全な溶解と吸収は保証
できなくなる。本発明にしたがって選択された酸性賦形
剤の性質と量。
添加物の種類、製造方法および放出速度の間の相互関係
を適切に決定することによりモぎダモールの至適吸収が
達成される。
を適切に決定することによりモぎダモールの至適吸収が
達成される。
ヒトにおける本発明製剤のin vivo試験すべての
試験は健康被検者を用い、大部分はクロスオーバー法で
実施した。モピダモールは尿中にはきわめて少量しか排
泄されないので生物学的パラメーターとしては血漿中濃
度を用い、これは蛍光法によって測定した。各種製剤に
ついてヒト試験を実施した。しかしながら、本発明の放
出遅延化を行っていない新規経口投与用製剤での1nv
ivo試験の結果には有意な差はないので、第2図、第
6表および第4表には例11の製剤について得られた結
果のみを示した。
試験は健康被検者を用い、大部分はクロスオーバー法で
実施した。モピダモールは尿中にはきわめて少量しか排
泄されないので生物学的パラメーターとしては血漿中濃
度を用い、これは蛍光法によって測定した。各種製剤に
ついてヒト試験を実施した。しかしながら、本発明の放
出遅延化を行っていない新規経口投与用製剤での1nv
ivo試験の結果には有意な差はないので、第2図、第
6表および第4表には例11の製剤について得られた結
果のみを示した。
第2図は6名の被検者に本発明の製剤を投与し、2種の
慣用製剤の場合と比較して、平均モピダモール血漿濃度
を示した。酸含有製剤では慣用製剤に比べてかなり高い
血漿濃度が得られた。
慣用製剤の場合と比較して、平均モピダモール血漿濃度
を示した。酸含有製剤では慣用製剤に比べてかなり高い
血漿濃度が得られた。
慣用錠剤またはカプセル剤、および本発明製剤における
血漿濃度曲線(AUC)の下部面積、ならびに相対的生
物学的利用能を第3表に示す。
血漿濃度曲線(AUC)の下部面積、ならびに相対的生
物学的利用能を第3表に示す。
第6表
各被検者の血漿濃度および第2表から、とくに標準市販
製剤の場合に低血漿濃度を示し、時には全く吸収を認め
ない被検者で著しい血漿濃度の増加がみられ、一方、標
準市販製剤でも良好な吸収性を示した被検者では比較的
小さい変化しかみられないことがわかる。これは通常の
製剤によくみられ、それが治療を困難にしている血漿濃
度の変動が低下していることを示すものである。
製剤の場合に低血漿濃度を示し、時には全く吸収を認め
ない被検者で著しい血漿濃度の増加がみられ、一方、標
準市販製剤でも良好な吸収性を示した被検者では比較的
小さい変化しかみられないことがわかる。これは通常の
製剤によくみられ、それが治療を困難にしている血漿濃
度の変動が低下していることを示すものである。
9
上述の結果は標準市販製剤と本発明製剤の変動係数を比
較した第4表からも明らかである。本発明の新規剤型に
おける変動係数は有意に低い値を示している。
較した第4表からも明らかである。本発明の新規剤型に
おける変動係数は有意に低い値を示している。
第4表
標準市販製剤と本発明製剤における
変動係数の比較
1 0.25 244.7 69.7 7
5.82 0.50 155.7 111.9
47.23 0.75 130.8 9
71 63.04 1.00 96.1
89.0 55.15 1.50 90.
3 96.5 43.46 2.00
97.4 92.9 44.07 3.00
95.6 84.5 52.08 4
.00 83.9 75.7 60.09
5.50 110.8 67.5 66.
5以下に本発明をさらに詳細に例示するため、その実施
例を示す。
5.82 0.50 155.7 111.9
47.23 0.75 130.8 9
71 63.04 1.00 96.1
89.0 55.15 1.50 90.
3 96.5 43.46 2.00
97.4 92.9 44.07 3.00
95.6 84.5 52.08 4
.00 83.9 75.7 60.09
5.50 110.8 67.5 66.
5以下に本発明をさらに詳細に例示するため、その実施
例を示す。
0
例1
錠剤組成:
モぎ夕9モール (1)250.0■粉末乳
糖 (2) 91.0ダトーモロコシヂンゾ
ン (3) 37.0 m9架橋ポリビニルピロ
リrン (4) 10.0■エロジール
(5) 3.0■粉末トリグリセライド
(6) 6.0 m?ステアリン酸マグ
ネシウム (7) 3. Offl&40
0.01R9 1000錠の製法: (1) + (2) + (3) +(4) + (5
) t−脱イオン水125IIで湿潤させ、1.6 m
mメツシュの篩を通す。顆粒を循環空気乾燥器により4
5℃で乾燥する。同じ篩に通し、ついであらかじめ微細
な篩を通した(6) + (7)を加え、混合し、混合
物を圧縮する。杵の径:11 mm 、曲率半径a 1
1 ml 6錠剤にヒrロキシゾロビルメチルセルロー
スの臭気遮蔽コーティングを施す。最終めフィルムコー
ティング錠は錠剤より約4ダ重量が増す。
糖 (2) 91.0ダトーモロコシヂンゾ
ン (3) 37.0 m9架橋ポリビニルピロ
リrン (4) 10.0■エロジール
(5) 3.0■粉末トリグリセライド
(6) 6.0 m?ステアリン酸マグ
ネシウム (7) 3. Offl&40
0.01R9 1000錠の製法: (1) + (2) + (3) +(4) + (5
) t−脱イオン水125IIで湿潤させ、1.6 m
mメツシュの篩を通す。顆粒を循環空気乾燥器により4
5℃で乾燥する。同じ篩に通し、ついであらかじめ微細
な篩を通した(6) + (7)を加え、混合し、混合
物を圧縮する。杵の径:11 mm 、曲率半径a 1
1 ml 6錠剤にヒrロキシゾロビルメチルセルロー
スの臭気遮蔽コーティングを施す。最終めフィルムコー
ティング錠は錠剤より約4ダ重量が増す。
例2
錠剤組成:
モぎダモール (1)230.0■乳
糖 (2) 91.0mg
トーモロコシデンプン (3) 37.0■架橋ポ
リビニルピロリドン(4) 10.Omyエロジー
ル (5) 3.01n9クエン酸二
水紫ナトリウム (6) 25.に粉末トリ
グリセライド (7) 6. Orv42
5.0m9 製法: (1) 十(2) +(31+(4) + (5)を例
1と同様に混合する。
糖 (2) 91.0mg
トーモロコシデンプン (3) 37.0■架橋ポ
リビニルピロリドン(4) 10.Omyエロジー
ル (5) 3.01n9クエン酸二
水紫ナトリウム (6) 25.に粉末トリ
グリセライド (7) 6. Orv42
5.0m9 製法: (1) 十(2) +(31+(4) + (5)を例
1と同様に混合する。
混合物を湿潤させ、乾燥し、篩過し、あらかじめ篩過し
た(6) + (η十(8)を加える。混合物を圧縮す
る。
た(6) + (η十(8)を加える。混合物を圧縮す
る。
杵の径: l 1mm 、曲率半径: 11 mm 6
錠剤にヒVロキシゾロビルメチルセルロースの臭気遮蔽
コーティングを施す。最終のフィルムコーティング錠は
錠剤より約4.25m+7重量を増す。
錠剤にヒVロキシゾロビルメチルセルロースの臭気遮蔽
コーティングを施す。最終のフィルムコーティング錠は
錠剤より約4.25m+7重量を増す。
賄y
錠剤組成:
モビダモール (1)230.0ダ乳
糖 (2) 91.0■ト
ーモロコシデンゾン (3) 37.0■架橋ポ
リビニルピロリrン (4) 10.Orn
gエロジール (5) 3.01vクエ
ン酸二水素ナトリウム (6) 50.OI
V粉末トリグリセライr (力 6.0■4
50.0mg 製法: (t) + (2) 十(3) +(4)十(5)を例
1と同様に混合する。
糖 (2) 91.0■ト
ーモロコシデンゾン (3) 37.0■架橋ポ
リビニルピロリrン (4) 10.Orn
gエロジール (5) 3.01vクエ
ン酸二水素ナトリウム (6) 50.OI
V粉末トリグリセライr (力 6.0■4
50.0mg 製法: (t) + (2) 十(3) +(4)十(5)を例
1と同様に混合する。
混合物を湿潤させ、乾燥し、篩過し、微細な篩をあらか
じめ通した(6) + (力士(8)を加える。混合物
を圧縮する。杵の径: 1’l mm 、曲率半径=1
1mm0錠剤にヒrロキシプロぎルメチルセルロースの
臭気遮蔽コーティングを施す。最終フィルムコーティン
グ錠の重量は錠剤より約4.5■増となる。
じめ通した(6) + (力士(8)を加える。混合物
を圧縮する。杵の径: 1’l mm 、曲率半径=1
1mm0錠剤にヒrロキシプロぎルメチルセルロースの
臭気遮蔽コーティングを施す。最終フィルムコーティン
グ錠の重量は錠剤より約4.5■増となる。
例4
錠剤組成:
3
モビダモール (11230,0■乳
糖 (2) 91.0■ト
ーモロコシデンゾン (3) 37.0■架橋ポ
リビニルピロリド/ (4) 10.OI
vエロジール (5) 3.0■クエン
酸二水素ナトリウム (6) 100.0rn
9粉末トリグリセライr (力 6.0■5
00、Orv 製法: (1) + (2) + (3) + (4) + (
5)を例1と同様にして混合する。混合物を湿潤させ、
乾燥し、篩過し、あらかじめ篩過して微粉末とした(6
) 十(7) + (8)を加える。
糖 (2) 91.0■ト
ーモロコシデンゾン (3) 37.0■架橋ポ
リビニルピロリド/ (4) 10.OI
vエロジール (5) 3.0■クエン
酸二水素ナトリウム (6) 100.0rn
9粉末トリグリセライr (力 6.0■5
00、Orv 製法: (1) + (2) + (3) + (4) + (
5)を例1と同様にして混合する。混合物を湿潤させ、
乾燥し、篩過し、あらかじめ篩過して微粉末とした(6
) 十(7) + (8)を加える。
混合物を圧縮する。杵の径: 11 mm 、曲率半径
:11mm。
:11mm。
錠剤にヒPロキシプロぎルメチルセルロースの臭気遮蔽
コーティングを施す。最終フィルムコーティング錠の重
量は錠剤より約5.0■増となる。
コーティングを施す。最終フィルムコーティング錠の重
量は錠剤より約5.0■増となる。
例5
カプセル剤組成:
4
モぎダモール (1)250.0〜フマール
酸 (2)250.0ηトーモロコシデンゾン
(3) 37.0■架橋ポリビニルぎロリPン
(4110,0■乳 糖
(5) 91.0■エロジール
(6) 3.0■粉末トリグリセライド (
7) 6.0■650.0ダ 1000カプセルの製法 (1) + (2)を混合し、エタノール50.9で湿
潤させ、ついで1.6 mmメツシュの篩を通し、乾燥
する。
酸 (2)250.0ηトーモロコシデンゾン
(3) 37.0■架橋ポリビニルぎロリPン
(4110,0■乳 糖
(5) 91.0■エロジール
(6) 3.0■粉末トリグリセライド (
7) 6.0■650.0ダ 1000カプセルの製法 (1) + (2)を混合し、エタノール50.9で湿
潤させ、ついで1.6 mmメツシュの篩を通し、乾燥
する。
乾燥後再び同じ篩を通過させ、篩過して微粉末とした(
3) + (4) + (5) +(6) + (力士
(8)を加える。この混合物を000号ゼラチンカプセ
ルに充填する。
3) + (4) + (5) +(6) + (力士
(8)を加える。この混合物を000号ゼラチンカプセ
ルに充填する。
例6
錠剤組成:
モビダモール (1)250.0ダ乳
糖 (2191,0ダトーモロ
コシデンプン (3) 37.0〜架橋ポリビニ
ルぎロリ)’ン(4) 1o、am9エロジール
(5) 3.0■フマール酸
(6) 50. O■粉末トリグリセライr
(力 6.01n9450.0即 製法: (1) + (2) + (3) 十(4) 十(5)
を例1と同様に混合する。
糖 (2191,0ダトーモロ
コシデンプン (3) 37.0〜架橋ポリビニ
ルぎロリ)’ン(4) 1o、am9エロジール
(5) 3.0■フマール酸
(6) 50. O■粉末トリグリセライr
(力 6.01n9450.0即 製法: (1) + (2) + (3) 十(4) 十(5)
を例1と同様に混合する。
混合物を湿潤させ、乾燥し、篩過し、篩過して微粉化し
た(61 + (7) +(8)を加える。混合物を圧
縮する。
た(61 + (7) +(8)を加える。混合物を圧
縮する。
杵の径: 11mm 、曲率半径: 11 mm錠剤に
ヒPロキシゾロぎルメチルセルロースの臭気遮蔽コーテ
ィングを施す。最終フィルムコーティング錠の重量は錠
剤の約4.5■増となる。
ヒPロキシゾロぎルメチルセルロースの臭気遮蔽コーテ
ィングを施す。最終フィルムコーティング錠の重量は錠
剤の約4.5■増となる。
例7
錠剤組成:
モビダモール (1)250.0■乳
糖 (2) 91.0〜ト
ーモロコシデンゾン (3) 37.0■架橋ポ
リビニルピロリVン (4) 10.OTn
9エロジール (5) 6.0〜フマー
ル酸 (61125,01n9粉末トリグ
リセライP (力 6.0Tn9ステアリン
酸マグネシウム (8) 3. Omg5
25.0■ 製法: (1) +(2) +(3) + (4) + (5)
を例1と同様にして混合する。混合物を湿潤させ、乾燥
し、篩過し、篩過して微粉化した(6) + (7)
+ (8)を加える。混合物を圧縮する。杵の径: 1
1mm 、曲率半径:11mm。
糖 (2) 91.0〜ト
ーモロコシデンゾン (3) 37.0■架橋ポ
リビニルピロリVン (4) 10.OTn
9エロジール (5) 6.0〜フマー
ル酸 (61125,01n9粉末トリグ
リセライP (力 6.0Tn9ステアリン
酸マグネシウム (8) 3. Omg5
25.0■ 製法: (1) +(2) +(3) + (4) + (5)
を例1と同様にして混合する。混合物を湿潤させ、乾燥
し、篩過し、篩過して微粉化した(6) + (7)
+ (8)を加える。混合物を圧縮する。杵の径: 1
1mm 、曲率半径:11mm。
錠剤にヒドロキシゾロビルメチルセルロースの臭気遮蔽
コーティングを施す。最終フィルムコーティング錠の重
量は錠剤の約5.25 In9増となる。
コーティングを施す。最終フィルムコーティング錠の重
量は錠剤の約5.25 In9増となる。
例日
錠剤組成:
モぎダモール (11250,01n9乳
糖 (2191,01vト
ーモロコシデンプン (3) 37.0〜架橋ポリ
−ニルピロリPン (4) 10゜0ダエロ
ジール (513,0■7 酒石 酸 (6) 2
0.0 In9粉末トリグリセライr (力
6.0■ステアリン酸マグネシウム (8)
3.01n9420.0〜 製法: (11+ f2) + (3) + (41+ (5)
を例1と同様にして混合する。混合物を湿潤させ、乾燥
し、篩過し、篩過して微粉化した(61 + (7)
+(+3)を加える。混合物を圧縮する。杵の径: 1
’l mm 、曲率半径:’11mm0錠剤にヒドロキ
シゾロビルメチルセルロースの臭気遮蔽コーティングを
施す。最終フィルムコーティング錠の重量は錠剤の約4
.21n9増となる。
糖 (2191,01vト
ーモロコシデンプン (3) 37.0〜架橋ポリ
−ニルピロリPン (4) 10゜0ダエロ
ジール (513,0■7 酒石 酸 (6) 2
0.0 In9粉末トリグリセライr (力
6.0■ステアリン酸マグネシウム (8)
3.01n9420.0〜 製法: (11+ f2) + (3) + (41+ (5)
を例1と同様にして混合する。混合物を湿潤させ、乾燥
し、篩過し、篩過して微粉化した(61 + (7)
+(+3)を加える。混合物を圧縮する。杵の径: 1
’l mm 、曲率半径:’11mm0錠剤にヒドロキ
シゾロビルメチルセルロースの臭気遮蔽コーティングを
施す。最終フィルムコーティング錠の重量は錠剤の約4
.21n9増となる。
例9
錠剤組成:
モビダモール (1)250.0■乳
糖 (2) 91.0m9
トーモロコシデンゾン (3) 37.0 m9
架橋ポリビニルピロリドン (4) 10.
0Tn9エロジール (5) 3. O
rny酒石酸 (6)45.0m9 8 粉末トリグリセライド (力 6. Om?
ステアリン酸マグネシウム (Q) 3.
0 m?445゜0rn9 製法: (1) + (2) + (3) + (4) + (
5)を例1と同様にして混合する。混合物を湿潤させ、
乾燥し、篩過し、篩過して微粉化した(6) + (力
士(8)を加える。混合物を圧縮する。杵の径: 11
mm +曲率半径:11mm0錠剤にヒドロキシゾロ
ビルメチルセルロースの臭気遮蔽コーティングを施す。
糖 (2) 91.0m9
トーモロコシデンゾン (3) 37.0 m9
架橋ポリビニルピロリドン (4) 10.
0Tn9エロジール (5) 3. O
rny酒石酸 (6)45.0m9 8 粉末トリグリセライド (力 6. Om?
ステアリン酸マグネシウム (Q) 3.
0 m?445゜0rn9 製法: (1) + (2) + (3) + (4) + (
5)を例1と同様にして混合する。混合物を湿潤させ、
乾燥し、篩過し、篩過して微粉化した(6) + (力
士(8)を加える。混合物を圧縮する。杵の径: 11
mm +曲率半径:11mm0錠剤にヒドロキシゾロ
ビルメチルセルロースの臭気遮蔽コーティングを施す。
最終フィルムコーティング錠の重量は錠剤の約4.5■
増となる。
増となる。
例10
錠剤組成:
モビダモール(1) 250.OTv乳 糖
(2) 91.0■トーモロ
コシテンフン(3)3ZOrn9架橋ポリビニルピロリ
ドン (4) 10.0■エロジール
(5) 6.0〜酒石酸 (13190
,0〜 粉末トリグリセライr (力 6.0■ステ
アリン酸マグネシウム (8) 3.01
v490、0■ 製法: (1) + (2) + (3) + (4) + (
5)を例1と同様にして混合する。混合物を湿潤させ、
乾燥し、篩過し、篩過して微粉化した(61 +(71
+(81を加える。混合物を圧縮する。杵の径: 11
mm 、曲率半径: 11 mrn 6錠剤にヒドロ
キシゾロビルメチルセルロースの臭気遮蔽コーティング
を施す。最終フィルムコーティング錠の重量は錠剤の約
4.9■増となる。
(2) 91.0■トーモロ
コシテンフン(3)3ZOrn9架橋ポリビニルピロリ
ドン (4) 10.0■エロジール
(5) 6.0〜酒石酸 (13190
,0〜 粉末トリグリセライr (力 6.0■ステ
アリン酸マグネシウム (8) 3.01
v490、0■ 製法: (1) + (2) + (3) + (4) + (
5)を例1と同様にして混合する。混合物を湿潤させ、
乾燥し、篩過し、篩過して微粉化した(61 +(71
+(81を加える。混合物を圧縮する。杵の径: 11
mm 、曲率半径: 11 mrn 6錠剤にヒドロ
キシゾロビルメチルセルロースの臭気遮蔽コーティング
を施す。最終フィルムコーティング錠の重量は錠剤の約
4.9■増となる。
例11
錠剤組成:
モビダモール (1)250.0■乳
糖 (2) 91.0m9
トーモロコシデンプン (3)37.0mgm9架橋
ポリビニルピロリドン (4) 10.0m9エ
ロジール (513,01n97マール酸
<61250.0M9粉末トリグリセライ
ド (7) 6. Omg650.0■ 製法: (1) 十(2) −1−(3) + (4) 十(5
)を例1と同様にして混合する。混合物を湿潤させ、乾
燥し、篩過し、篩過して微粉化した(6) + (力士
(8)を加える。混合物を圧縮する。杵の径: 11m
m 、曲率半径:11mm0錠剤にヒPロキシゾロビル
メチルセルロースの臭気遮蔽コーティングを施す。最終
フィルレムコーティング錠の重量は錠剤の約6.5■増
となる。
糖 (2) 91.0m9
トーモロコシデンプン (3)37.0mgm9架橋
ポリビニルピロリドン (4) 10.0m9エ
ロジール (513,01n97マール酸
<61250.0M9粉末トリグリセライ
ド (7) 6. Omg650.0■ 製法: (1) 十(2) −1−(3) + (4) 十(5
)を例1と同様にして混合する。混合物を湿潤させ、乾
燥し、篩過し、篩過して微粉化した(6) + (力士
(8)を加える。混合物を圧縮する。杵の径: 11m
m 、曲率半径:11mm0錠剤にヒPロキシゾロビル
メチルセルロースの臭気遮蔽コーティングを施す。最終
フィルレムコーティング錠の重量は錠剤の約6.5■増
となる。
例12
錠剤組成:
モe p’ モ# (1) 250.0
”;1フマール酸 (21250,0■カル
がキシメチルセルロース (3197,0■ポリビ
ニルアセテート (4) 20.0■ステア
リン酸マグネシウム (513,0■620.0
m9 フィルムコーティング錠1000錠の製法:(+、)
+ (2) + (3)を混合し、(4)のアセトン1
00 mA!溶液で湿潤させる。湿潤混合物を1.6m
mメツシ1 ユの篩を通し、乾燥し、同じ篩を再び通す。(5)を加
える。得られた顆粒を圧縮して錠剤とする。杵の径:1
2mm2曲率半径:10mm。
”;1フマール酸 (21250,0■カル
がキシメチルセルロース (3197,0■ポリビ
ニルアセテート (4) 20.0■ステア
リン酸マグネシウム (513,0■620.0
m9 フィルムコーティング錠1000錠の製法:(+、)
+ (2) + (3)を混合し、(4)のアセトン1
00 mA!溶液で湿潤させる。湿潤混合物を1.6m
mメツシ1 ユの篩を通し、乾燥し、同じ篩を再び通す。(5)を加
える。得られた顆粒を圧縮して錠剤とする。杵の径:1
2mm2曲率半径:10mm。
錠剤にヒVロキシプロぎルメチルセルロースの臭気遮蔽
コーティングを施す。フィルムコーティングによる重量
の増加は約6.2■である。
コーティングを施す。フィルムコーティングによる重量
の増加は約6.2■である。
例16
錠剤組成:
モピダモール (1)250.0■酒 石
酸 f2) 45.0 I
n9乳 糖 (3)
91.0TVトーモロコシデンプン (4137,
0〜架橋ポリビニルピロリドン (5) 1
0.01n9エロジール (6) 3.
Om9粉末トリグリセライド (力 6.
0■445.0■ フィルムコーティング錠10DD錠の製法:(1) +
(2)を50m1のアセトンと練って湿潤させ、以下
例1と同様に操作する。(3)から(8)までの成分2 を篩過して微粉末化して加える。混合物を圧縮する。杵
の径: 11mm 、曲率半径:11mm0錠剤にヒV
ロキシゾロビルメチルセルロースの臭気遮蔽コーティン
グを施す。最終フィルムコーティング錠の重量は錠剤の
約4.5■増となる。
酸 f2) 45.0 I
n9乳 糖 (3)
91.0TVトーモロコシデンプン (4137,
0〜架橋ポリビニルピロリドン (5) 1
0.01n9エロジール (6) 3.
Om9粉末トリグリセライド (力 6.
0■445.0■ フィルムコーティング錠10DD錠の製法:(1) +
(2)を50m1のアセトンと練って湿潤させ、以下
例1と同様に操作する。(3)から(8)までの成分2 を篩過して微粉末化して加える。混合物を圧縮する。杵
の径: 11mm 、曲率半径:11mm0錠剤にヒV
ロキシゾロビルメチルセルロースの臭気遮蔽コーティン
グを施す。最終フィルムコーティング錠の重量は錠剤の
約4.5■増となる。
例14
カプセル剤の組成:
モピダモール (1)250.0■フマール
酸 (2)250.0■クレモホールRH40
■ (3)200.0■微結晶性セルロース
(4)150.0■焼成ケイ酸 (515
0,01n9900.0ダ カプセル剤1000個の製法: (1) + (2)を(3)中で完全に練合し、ついで
(4)、最後処(5)を加える。最終練合物を000号
カプセルに充填する。
酸 (2)250.0■クレモホールRH40
■ (3)200.0■微結晶性セルロース
(4)150.0■焼成ケイ酸 (515
0,01n9900.0ダ カプセル剤1000個の製法: (1) + (2)を(3)中で完全に練合し、ついで
(4)、最後処(5)を加える。最終練合物を000号
カプセルに充填する。
例15
活性物質の放出を遅延化した長円形錠剤組成:モピダモ
ール 6.00時 フマール酸 2.50 kg 焼成ケイ酸 0.20 kg −ト記成分を混合し、回転造粒機で圧縮し、顆粒化する
。ステアリン酸マグネシウムO,() <S kyを加
えたのち、混合物を長円状に圧縮する。これにメタクリ
ル酸/メタクリル酸エチル共重合体とヒVロキシプロビ
ルメチルセルロースフタレート2:8の溶液(アセトン
/イソプロパツール1:1)をスプレーし、完全な拡散
膜を形成させる。
ール 6.00時 フマール酸 2.50 kg 焼成ケイ酸 0.20 kg −ト記成分を混合し、回転造粒機で圧縮し、顆粒化する
。ステアリン酸マグネシウムO,() <S kyを加
えたのち、混合物を長円状に圧縮する。これにメタクリ
ル酸/メタクリル酸エチル共重合体とヒVロキシプロビ
ルメチルセルロースフタレート2:8の溶液(アセトン
/イソプロパツール1:1)をスプレーし、完全な拡散
膜を形成させる。
例16
例15にしたがって回転造粒機を用い、ついで乾式顆粒
化法によって製造した顆粒を0,5%のステアリン酸マ
グネシウムと混合し、硬質ゼラチンカプセルに充填する
。
化法によって製造した顆粒を0,5%のステアリン酸マ
グネシウムと混合し、硬質ゼラチンカプセルに充填する
。
例17
以下の組成を有するベレットを充填した硬質ゼラチンカ
プセル剤を製造する 酒石酸 (1)IS5.0■ モピダモール (2)200.0m9フマー
ル酸 (3)105.0■f IJ ヒ=ルヒ
o リY7 (4) 44.01n9タ
ル り (5)
16.0m9ヒrロキシプロビルメチルセルロー
ス(6) 7.0■537.01n9 球状酒石酸結晶(1)を(6)でコーティングする。イ
ソプロパツールに溶解した(4)で湿潤させたのち、適
当なコーティング容器中、(2) 、 (3)および(
5)の粉末混合物で少量のバッチごとにコーティングす
る。
プセル剤を製造する 酒石酸 (1)IS5.0■ モピダモール (2)200.0m9フマー
ル酸 (3)105.0■f IJ ヒ=ルヒ
o リY7 (4) 44.01n9タ
ル り (5)
16.0m9ヒrロキシプロビルメチルセルロー
ス(6) 7.0■537.01n9 球状酒石酸結晶(1)を(6)でコーティングする。イ
ソプロパツールに溶解した(4)で湿潤させたのち、適
当なコーティング容器中、(2) 、 (3)および(
5)の粉末混合物で少量のバッチごとにコーティングす
る。
全粉末混合物が適用されたならば生成したペレットを硬
質ゼラチンカプセルに充填する。
質ゼラチンカプセルに充填する。
例18
以下の組成を有するペレットを硬質ゼラチンカプセルに
充填する。
充填する。
クエン酸 (1)150.0即
モぎダモール (2) 200.0rn9フマ
ール酸 (3)105.0■ポリビニルピロI
J )’/ (4) 30.0■タ ル
り (5) 1
6.0■ポリオキシエチレン水添ヒマシ油(6)
29.01vヒPロキシゾロぎルメチルセルロー長匝り
一一一久o3[5 56ZO〜 例17と同様にクエン酸結晶のみを単独に、(2)。
ール酸 (3)105.0■ポリビニルピロI
J )’/ (4) 30.0■タ ル
り (5) 1
6.0■ポリオキシエチレン水添ヒマシ油(6)
29.01vヒPロキシゾロぎルメチルセルロー長匝り
一一一久o3[5 56ZO〜 例17と同様にクエン酸結晶のみを単独に、(2)。
(3) 、 (5)および(6)の混合物の(4)溶液
によってコーティングする。篩過したペレットを硬質ゼ
ラチンカプセルに充填する。
によってコーティングする。篩過したペレットを硬質ゼ
ラチンカプセルに充填する。
例19
例18で得られたペレットにヒVロキシゾロぎルメチル
セルロースフタレートのアセトン/イソゾロパノール(
3ニア)溶液をスプレーし、乾燥し、硬質ゼラチンカプ
セルに充填する。
セルロースフタレートのアセトン/イソゾロパノール(
3ニア)溶液をスプレーし、乾燥し、硬質ゼラチンカプ
セルに充填する。
第1図はモピダモール250■含有フィルムコーティン
グ錠中のクエン酸−ナトリウム塩含量を変化させた場合
の希釈緩衝液(PH6)中への1nvitroにおける
モビダモールの放出速度の変化を示す図であり、第2図
はモピダモールの慣用製剤(カプセル剤および錠剤)ま
たは本発明製剤を6名の被検者に投与した場合の平均血
漿モビダモール濃度の推移を示す図であり、第3図はモ
ぎダモール250■含有フィルムコーティング錠中の酸
6 性賦形剤の含量を変化させた場合の希釈緩衝液(pH4
)中へのin vitroにおけるモピダモールの放出
速度の変化を示す図である。 代理人 浅 村 皓 。 7; 1 一6! 々 色6く ♂ →5: = 5く ′さ 4 船生 ′叶3; 牙1図 イ列4 1’l 3 7≦て 第1頁の続き 0発 明 者 ウルスラ・スプリングマイエルドイツ連
邦共和国ミテインゲン 3ベネデイクトーヴエルサー− ベグ6 128−
グ錠中のクエン酸−ナトリウム塩含量を変化させた場合
の希釈緩衝液(PH6)中への1nvitroにおける
モビダモールの放出速度の変化を示す図であり、第2図
はモピダモールの慣用製剤(カプセル剤および錠剤)ま
たは本発明製剤を6名の被検者に投与した場合の平均血
漿モビダモール濃度の推移を示す図であり、第3図はモ
ぎダモール250■含有フィルムコーティング錠中の酸
6 性賦形剤の含量を変化させた場合の希釈緩衝液(pH4
)中へのin vitroにおけるモピダモールの放出
速度の変化を示す図である。 代理人 浅 村 皓 。 7; 1 一6! 々 色6く ♂ →5: = 5く ′さ 4 船生 ′叶3; 牙1図 イ列4 1’l 3 7≦て 第1頁の続き 0発 明 者 ウルスラ・スプリングマイエルドイツ連
邦共和国ミテインゲン 3ベネデイクトーヴエルサー− ベグ6 128−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1) モータモールC2,6−ビス(ジェタノール
アミノ)−4−ピペリジノ−ビリミド(5,4−d)ピ
リミジン)1モルに対して、経口的に適用可能な酸性賦
形剤束なくとも1当量および所望により慣用の添加剤を
含有する顆粒剤、ペレットまたは錠剤の剤型の経ロ投与
用モピダモール製剤(2)モピダモール1モルに対して
経口的に適用可能な酸性賦形剤1モルから8モルまでを
含有する特許請求の範囲第1項記載のモビダモール製剤
(3)酸性賦形剤が酒石酸、クエン酸、フマール酸。 コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸またはアジピン酸
、これらの酸の酸性ナトリウムもしくはカリウム塩、硫
酸水素ナトリウムもしくはカリウム。 ベタイン塩酸塩、水中で加水分解されて酸を生成するコ
ハク酸もしくはゲルタール酸無水物またはD−グルクロ
ン酸−γ−ラクトン、あるいはこれらの酸性賦形剤の混
合物である特許請求の範囲第1項および第2項のいずれ
かに記載のモビダモール製剤 (4)酸性賦形剤としてフマール酸を使用する特許請求
の範囲第1項および第2項のいずれかに記載のモfダモ
ール製剤 (5)酸性賦形剤と密接に混合したモピダモールを粒子
径0.1〜2. Omm好ましくは0.25〜1.25
mmの顆粒とし、所望によりあらかじめ放出遅延コーテ
ィングを施した顆粒剤を硬質ゼラチンカプセルに充填し
た特許請求の範囲第1項から第4項までのいずれかに記
載のモピダモール製剤(6)酸性賦形剤と合したモビダ
モールを直径0.1〜2.Omm好ましくは0.5〜1
゜5 mmのペレットとし、所望によりあらかじめ放出
遅延コーティングを施したペレットを硬質ゼラチンカプ
セルに充填した特許請求の範囲第1項から第4項までの
いずれかに記載のモビダモール製剤 (力 水溶性結合剤および/または粘着性賦形剤。 ならびにとくに溶解補助剤をモピダモールおよび酸性賦
形剤に添加した特許請求の範囲第1項から第5項までの
いずれかに記載のモビダモール製剤(8)活性物質、酸
性賦形剤ならびに所望により溶解補助剤および他の慣用
賦形剤からなる混合物をメチル、エチル、ヒPロキシエ
チルモシくはヒVロキシプロビルメチルセルロースまた
。はポリアクリル酸または脂肪の存在下圧圧縮および顆
粒化した特許請求の範囲第7項記載のモピダモール製剤
(9)活性物質を1種または2種以上の酸性賦形剤なら
びに錠剤に直接添加できる他の賦形剤および滑沢剤で処
理して直接打錠可能な混合物を生成させ、これを圧縮し
て中心錠を生成させたのち、中心錠に臭気遮蔽コーティ
ングを施した特許請求の範囲第1項から第8項までのい
ずれかに記載のモビダモール製剤 00)活性物質を1種または2種以上の酸性賦形剤とと
もに、湿式法または乾式法によって顆粒化し、他の賦形
剤を添加したのち顆粒を圧縮して中心錠を生成させ、つ
いで活性物質の放出を遅延化する性質を併せもっていて
もよい臭気遮蔽コーティングを施した特許請求の範囲第
1項から第8項までのいずれかに記載のモピダモール製
剤 (1]) 活性物質を慣用の賦形剤とともに、湿式法
または乾式法によって顆粒化し、これに1種または2種
以上の酸性賦形剤および滑沢剤を添加したのち圧縮して
中心錠を生成させ、ついでこれに活性物質の放出を遅延
化する性質を併せもっていてもよい臭気遮蔽コーティン
グを施した特許請求の範囲第1項から第8項までのいず
れかに記載のモピダモール製剤 (13胃腸管内で活性物質の少なくとも90%を2時間
にわたって放出するラッカーコーティングを施した特許
請求の範囲第1項から第6項までおよび第9項から第1
1項までのいずれかに記載のモビダモール製剤 (1タ 溶解補助剤として脂肪酸グリセロールポリグ
リコールエステルを含有する特許請求の範囲第1項から
第12項までのいずれかに記載のモビダモール製剤 (141酸性賦形剤の一部をヒPロキシエチルまたはヒ
Pロキシゾロビルメチルセルロースのコーティングで被
覆し、ついで活性物質および他の添加物をそれ処適用し
、得られたペレットを所望によりコーティングおよび/
または硬質ゼラチンカプセル充填する特許請求の範囲第
1項から第8項までのいずれかに記載のモピダモール製
剤 09 モータモールC2,64ニス(ジェタノールア
ミノ)−4−ピペリジノピリミ)’(514−d)キリ
ミジン)と酸性賦形剤をモぎダモール1モルに対して酸
性反応を示す賦形剤少なくとも1当量の割合で混合し、
所望により結合剤の存在下、混合物を、所望により他の
賦形剤を加えたのちまたは湿式法もしくは乾式法で顆粒
化しついで再び破砕したのち打錠機もしくは回転造粒機
によって圧縮し、あるいは混合物を他の賦形剤の存在下
に直接ペレット化または圧縮して錠剤とし、得られた顆
粒、ペレットまたは錠剤に所望により活性物質の放出を
調整するラッカーまたは臭気□を遮断するコーティング
を施し、またペレットまたは顆粒は所望によりカプセル
に充填することを特徴とする顆粒、ペレットまたは錠剤
の製造方法
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE32375751 | 1982-10-09 | ||
DE19823237575 DE3237575A1 (de) | 1982-10-09 | 1982-10-09 | Neue orale mopidamolformen |
DE3237575.1 | 1982-10-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5989615A true JPS5989615A (ja) | 1984-05-23 |
JPH07558B2 JPH07558B2 (ja) | 1995-01-11 |
Family
ID=6175408
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58188283A Expired - Lifetime JPH07558B2 (ja) | 1982-10-09 | 1983-10-07 | モピダモール製剤 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4596705A (ja) |
EP (1) | EP0108898B1 (ja) |
JP (1) | JPH07558B2 (ja) |
AT (1) | ATE21481T1 (ja) |
AU (1) | AU560251B2 (ja) |
CA (1) | CA1228546A (ja) |
DE (2) | DE3237575A1 (ja) |
DK (1) | DK158541C (ja) |
ES (1) | ES8500743A1 (ja) |
FI (1) | FI79650C (ja) |
GB (1) | GB2128088B (ja) |
GR (1) | GR79015B (ja) |
IE (1) | IE56058B1 (ja) |
IL (1) | IL69930A (ja) |
NO (1) | NO833638L (ja) |
NZ (1) | NZ205894A (ja) |
PT (1) | PT77467B (ja) |
ZA (1) | ZA837499B (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62123118A (ja) * | 1985-09-30 | 1987-06-04 | グラクソ・グル−プ・リミテツド | 医薬組成物 |
JPS63284123A (ja) * | 1987-04-28 | 1988-11-21 | イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ・インコーポレイテッド | 小ビーズ状の新規医薬組成物および小ビーズの製造法 |
JP2003525081A (ja) * | 2000-02-28 | 2003-08-26 | ヴェクチュラ リミテッド | 経口薬物の送達における改良、またはそれに関する改良 |
JP2006514635A (ja) * | 2002-11-29 | 2006-05-11 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | それぞれ塩基性又は酸性薬剤化合物、界面活性剤及び生理学的に許容され得る水溶性のそれぞれ酸又は塩基を含んでなる製薬学的組成物 |
JP2010511663A (ja) * | 2006-12-05 | 2010-04-15 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | (アルファs,ベータr)−6−ブロモ−アルファ−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−アルファ−1−ナフタレニル−ベータ−フェニル−3−キノリンエタノールのフマル酸塩 |
WO2014046129A1 (ja) * | 2012-09-19 | 2014-03-27 | 大鵬薬品工業株式会社 | 溶出性及び/又は吸収性が改善された経口投与用医薬組成物 |
JP2017128534A (ja) * | 2016-01-21 | 2017-07-27 | 日清オイリオグループ株式会社 | タブレットの硬度調整剤 |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3237575A1 (de) * | 1982-10-09 | 1984-04-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale mopidamolformen |
GB8414220D0 (en) * | 1984-06-04 | 1984-07-11 | Sterwin Ag | Medicaments in unit dose form |
US5364646A (en) * | 1990-01-10 | 1994-11-15 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Oral pharmaceutical forms of pimobendan |
CA2039742A1 (en) * | 1990-04-23 | 1991-10-24 | Andrew B. Dennis | Tablet composition and method for problem pharmaceutical materials |
US5156845A (en) * | 1990-05-04 | 1992-10-20 | Colgate-Palmolive Company | Dry mouth lozenge |
US5523289A (en) * | 1991-04-15 | 1996-06-04 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
DK0585355T3 (da) * | 1991-05-20 | 1995-06-06 | Tanabe Seiyaku Co | Flerlagspræparat med reguleret frigivelse |
EP1093814A1 (en) * | 1999-10-22 | 2001-04-25 | Boehringer Ingelheim Pharma KG | Use of dipyridamole or mopidamol in the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of fibrin-dependent microcirculation disorders |
US7064130B2 (en) * | 2001-04-20 | 2006-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of radical-scavenging compounds for treatment and prevention of NO-dependent microcirculation disorders |
US20030181488A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
JP2006516593A (ja) * | 2003-02-07 | 2006-07-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Mmp−9依存性疾患の治療及び予防のためのジピリダモール又はモピダモールの使用 |
WO2004093881A2 (en) | 2003-04-24 | 2004-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of thrombo-embolic diseases and disorders caused by excessive formation of thrombin and/or by elevated expression of thrombin receptors |
ATE493981T1 (de) * | 2003-11-04 | 2011-01-15 | Supernus Pharmaceuticals Inc | Einmal tägliche dosierformen von trospium |
US8709476B2 (en) * | 2003-11-04 | 2014-04-29 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of quaternary ammonium compounds containing bioavailability enhancers |
DE102004011512B4 (de) | 2004-03-08 | 2022-01-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan |
US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
US9205054B2 (en) | 2005-03-22 | 2015-12-08 | Losan Pharma Gmbh | Solubilized ibuprofen |
SI1915137T1 (sl) | 2005-08-10 | 2013-12-31 | Add Advanced Drug Delivery Technologies, Ltd. | Pripravek z nadzorovanim sproščanjem za peroralno dajanje |
EP2363117B1 (en) * | 2006-01-27 | 2015-08-19 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic selective serotonin 5-HT3 blocking agent and organic acids |
EP1976492B8 (en) * | 2006-01-27 | 2018-07-04 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
US7731604B2 (en) * | 2006-10-31 | 2010-06-08 | Taylor Made Golf Company, Inc. | Golf club iron head |
EP1920785A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
US8133506B2 (en) * | 2008-03-12 | 2012-03-13 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
MX2011005444A (es) | 2008-11-25 | 2011-06-09 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo iii (pde iii) o agentes sensibilizantes a iones de ca(2+) para el tratamiento de la cardiomiopatia hipertrofica. |
US20110003005A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-06 | Gopi Venkatesh | Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions |
EP2825159B1 (en) | 2012-03-15 | 2022-06-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof |
WO2015007760A1 (en) | 2013-07-19 | 2015-01-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Preserved etherified cyclodextrin derivatives containing liquid aqueous pharmaceutical composition |
EP3106150B1 (en) | 2013-12-04 | 2021-07-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Improved pharmaceutical compositions of pimobendan |
US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
CN109942445A (zh) * | 2019-02-26 | 2019-06-28 | 山东瑞弘生物科技有限公司 | 甜菜碱盐酸盐合成方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3322755A (en) * | 1964-03-10 | 1967-05-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Basic-substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimido [5, 4-d]-pyrimidines |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD146547A5 (de) * | 1978-07-15 | 1981-02-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen |
EP0019586A1 (de) * | 1979-05-11 | 1980-11-26 | Ciba-Geigy Ag | Neue antithrombotische Kombinationspräparate |
DE2931573A1 (de) * | 1979-08-03 | 1981-02-26 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur bekaempfung des wachstums von krebszellen und dessen herstellung |
DE3000979A1 (de) * | 1980-01-12 | 1981-07-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3124090A1 (de) * | 1981-06-19 | 1983-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale dipyridamolformen |
DE3126703A1 (de) * | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3237575A1 (de) * | 1982-10-09 | 1984-04-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale mopidamolformen |
-
1982
- 1982-10-09 DE DE19823237575 patent/DE3237575A1/de not_active Withdrawn
-
1983
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- 1983-10-07 PT PT77467A patent/PT77467B/pt not_active IP Right Cessation
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- 1983-10-07 GB GB08326877A patent/GB2128088B/en not_active Expired
- 1983-10-07 NZ NZ205894A patent/NZ205894A/en unknown
- 1983-10-07 ES ES526331A patent/ES8500743A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-09-03 US US06/772,166 patent/US4650664A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3322755A (en) * | 1964-03-10 | 1967-05-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Basic-substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimido [5, 4-d]-pyrimidines |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62123118A (ja) * | 1985-09-30 | 1987-06-04 | グラクソ・グル−プ・リミテツド | 医薬組成物 |
JPS63284123A (ja) * | 1987-04-28 | 1988-11-21 | イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ・インコーポレイテッド | 小ビーズ状の新規医薬組成物および小ビーズの製造法 |
JP2003525081A (ja) * | 2000-02-28 | 2003-08-26 | ヴェクチュラ リミテッド | 経口薬物の送達における改良、またはそれに関する改良 |
JP2006514635A (ja) * | 2002-11-29 | 2006-05-11 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | それぞれ塩基性又は酸性薬剤化合物、界面活性剤及び生理学的に許容され得る水溶性のそれぞれ酸又は塩基を含んでなる製薬学的組成物 |
JP2010511663A (ja) * | 2006-12-05 | 2010-04-15 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | (アルファs,ベータr)−6−ブロモ−アルファ−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−アルファ−1−ナフタレニル−ベータ−フェニル−3−キノリンエタノールのフマル酸塩 |
WO2014046129A1 (ja) * | 2012-09-19 | 2014-03-27 | 大鵬薬品工業株式会社 | 溶出性及び/又は吸収性が改善された経口投与用医薬組成物 |
JP5791817B2 (ja) * | 2012-09-19 | 2015-10-07 | 大鵬薬品工業株式会社 | 溶出性及び/又は吸収性が改善された経口投与用医薬組成物 |
JP2017128534A (ja) * | 2016-01-21 | 2017-07-27 | 日清オイリオグループ株式会社 | タブレットの硬度調整剤 |
Also Published As
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