JP4637338B2 - シロスタゾール有核錠 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、持続性に優れたシロスタゾール有核錠に関する。
【０００２】
【従来の技術】
６−〔４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル（一般名：シロスタゾール）は、強い血小板凝集抑制作用を有しているのみならず、ホスホジエステラーゼ阻害作用、抗潰瘍作用、降圧作用、消炎作用等の各種の薬理作用を有している。そのために、抗血栓剤、脳循環改善剤、消炎剤、抗潰瘍剤、降圧剤、抗喘息剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤等として広く用いられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
シロスタゾールは、通常、これに賦形剤その他の成分を加えて打錠した錠剤の形態で使用され、経口投与される。しかしながら、錠剤は生体内で速やかに崩壊するため、短時間に大量のシロスタゾールが生体内に放出され、シロスタゾールの血中濃度が高くなり、その結果、頭痛、頭重感、疼痛等の副作用をひき起こすおそれがあった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、従来の製剤における上記問題点を解決し、シロスタゾールの効果を発揮するために必要な量だけを長時間にわたって持続的に放出することによって、シロスタゾールの最高血中濃度の上昇を抑えると共に、適度の血中濃度を維持し得る新しいタイプの製剤を開発すべく種々の研究を重ねてきた。その結果、シロスタゾール錠剤を特定の有核錠とすることにより、本発明の課題を解決できることを見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
【０００５】
即ち、本発明は、(A)シロスタゾールを含む内核部と、(B)シロスタゾール、水不溶性物質及び親水性ハイドロゲル形成物質を含有する外層部とから成るシロスタゾール有核錠に係る。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明のシロスタゾール有核錠の実施態様を以下に示す。
（１）(A)シロスタゾールを含む内核部と、(B)シロスタゾール、水不溶性物質及び親水性ハイドロゲル形成物質を含有する外層部とから成るシロスタゾール有核錠。
（２）水不溶性物質がエチルセルロースである上記（１）に記載のシロスタゾール有核錠。
（３）親水性ハイドロゲル形成物質がヒドロキシプロピルメチルセルロースである上記（１）に記載のシロスタゾール有核錠。
（４）水不溶性物質がエチルセルロースである上記（３）に記載のシロスタゾール有核錠。
（５）外層部には更に水易溶性物質が含有されている上記（１）〜（４）に記載のシロスタゾール有核錠。
（６）水易溶性物質がＤ−マンニトールである上記（５）に記載のシロスタゾール有核錠。
（７）外層部中にエチルセルロースを２〜５０重量％程度含有する上記（２）、（４）、（５）又は（６）に記載のシロスタゾール有核錠。
（８）外層部中にヒドロキシプロピルメチルセルロースを５〜３５重量％程度含有する上記（３）、（４）、（５）又は（６）に記載のシロスタゾール有核錠。
（９）外層部中にエチルセルロースを２〜５０重量％程度、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを５〜３５重量％程度含有する上記（４）又は（５）に記載のシロスタゾール有核錠。
（１０）水易溶性物質がＤ−マンニトールであり、外層部中にＤ−マンニトールを３〜２０重量％程度含有する上記（９）に記載のシロスタゾール有核錠。
（１１）２０℃、２％水溶液でのヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が２００〜６０００ｃｐｓ程度である上記（３）、（４）、（５）、（７）、（８）、（９）又は（１０）に記載のシロスタゾール有核錠。
（１２）２０℃、２％水溶液でのヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が２００〜１０００ｃｐｓ程度である上記（１１）に記載のシロスタゾール有核錠。
（１３）外層部中にエチルセルロースを５〜５０重量％程度、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを５〜３５重量％程度含有する上記（１２）に記載のシロスタゾール有核錠。
（１４）外層部中にエチルセルロースを８〜４５重量％程度、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを１０〜３０重量％程度、Ｄ−マンニトールを３〜２０重量％程度含有する上記（１２）に記載のシロスタゾール有核錠。
（１５）２０℃、２％水溶液でのヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が３０００〜６０００ｃｐｓ程度である上記（１１）に記載のシロスタゾール有核錠。
（１６）外層部中にエチルセルロースを２〜３０重量％程度、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを５〜３５重量％程度含有する上記（１５）に記載のシロスタゾール有核錠。
（１７）外層部中にエチルセルロースを５〜２５重量％程度、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを１０〜３０重量％程度、Ｄ−マンニトールを３〜２０重量％程度含有する上記（１５）に記載のシロスタゾール有核錠。
（１８）目開き約１５０μｍの篩で篩過するエチルセルロースの割合が全エチルセルロースの約７０重量％以下である上記（２）、（４）、（６）、（７）、（９）、（１０）、（１３）、（１４）、（１６）又は（１７）に記載のシロスタゾール有核錠。
（１９）目開き約７５μｍの篩で篩過するエチルセルロースの割合が全エチルセルロースの約６０重量％以下である上記（１８）に記載のシロスタゾール有核錠。
（２０）内核錠がシロスタゾール、親水性ハイドロゲル形成物質、界面活性剤及び崩壊剤を含有する上記（１）〜（１９）のいずれかに記載のシロスタゾール有核錠。
（２１）有核錠からのシロスタゾールの溶出率が（ａ）日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験において、２時間後に５〜２５％程度、４時間後に１０〜５０％程度、１０時間後に４０％程度以上であり、且つ（ｂ）日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験において、２時間後に１０〜６０％程度、４時間後に２５％程度以上である上記（１）〜（２０）のいずれかに記載のシロスタゾール有核錠。
（２２）有核錠からのシロスタゾールの溶出率が（ａ）日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験において、２時間後に５〜１５％程度、４時間後に１０〜４０％程度、１０時間後に４０％程度以上であり、且つ（ｂ）日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験において、２時間後に１０〜４０％程度、４時間後に２５％程度以上である上記（１２）〜（１４）のいずれかに記載のシロスタゾール有核錠。
（２３）有核錠からのシロスタゾールの溶出率が（ａ）日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験において、２時間後に５〜２５％程度、４時間後に２０〜５０％程度、１０時間後に５０％程度以上であり、且つ（ｂ）日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験において、２時間後に２０〜６０％程度、４時間後に６０％程度以上である上記（１５）〜（１７）のいずれかに記載のシロスタゾール有核錠。
【０００７】
本発明のシロスタゾール有核錠は、内核部とそれを被覆する外層部とから構成される有核錠剤である。
【０００８】
本発明のシロスタゾール有核錠は、外層部に、シロスタゾール、親水性ハイドロゲル形成物質に加えて、更に水不溶性物質を含有する点に大きな特徴を有するものである。
【０００９】
外層部に配合される親水性ハイドロゲル形成物質は、水と接触したときに膨潤しゲル状となる高分子量の物質であり、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体やポリビニルアルコール等を例示することができる。これらの中でも、ＨＰＭＣが特に好適である。これらは１種又は２種以上混合して使用される。
【００１０】
ＨＰＭＣとしては、粘度の異なる種々のＨＰＭＣ、例えば、２０℃における２％水溶液の粘度が２００〜１０００ｃｐｓ程度の低粘度ＨＰＭＣや２０℃における２％水溶液の粘度が３０００〜６０００ｃｐｓ程度の高粘度ＨＰＭＣ等を用いることができる。一般に粘度の高いＨＰＭＣを用いると製剤からの活性成分（シロスタゾール）の放出速度は低下し、粘度の低いＨＰＭＣを用いるとその放出速度は増大する傾向がみられるから、上記粘度の異なるＨＰＭＣを適宜選び且つ適当に組合せることにより、外層部からのシロスタゾールの放出性を調節することができる。
【００１１】
外層部に配合される水不溶性物質は、薬学的に許容され薬理学的に不活性な物質であって、前記シロスタゾール及び親水性ハイドロゲル形成物質と共にｐＨ非依存性のマトリックスを形成し、外層部に強度を与え、もって消化管のような機械的刺激の強い環境下で該外層部が徐々にかつ安定的に崩壊することを可能ならしめるものである。
【００１２】
そのような水不溶性物質の例としては、徐放性製剤の基剤やフィルムとして通常使用されるｐＨ非依存性の特定の水不溶性高分子が挙げられ、好ましくは、水不溶性のメタクリレートコポリマー、エチルセルロースや酢酸セルロースのような水不溶性セルロースを使用することができる。なかでも、エチルセルロースが特に好ましい。これらは１種又は２種以上混合して使用される。
【００１３】
本発明では、エチルセルロースの中でも、目開き約１５０μｍの篩で篩過するエチルセルロースの割合が全体の約７０重量％以下であるエチルセルロースが好ましく、目開き約７５μｍの篩で篩過するエチルセルロースの割合が全体の約６０重量％以下であるエチルセルロースが特に好ましい。このようなエチルセルロースを用いることにより、持続性に極めて優れたシロスタゾール有核錠を得ることができる。
【００１４】
本発明のシロスタゾール有核錠は、食事による溶出の変動を受けにくく、シロスタゾールを持続的に放出できるものである。本発明のシロスタゾール有核錠は、空腹時は勿論のこと、食後においても摂った食事や激しい消化管運動等の機械的刺激を受け難く、シロスタゾールの放出を大幅に抑制でき、シロスタゾールの血中濃度の上昇を抑制することができる。
【００１５】
本発明では、外層部に更に水易溶性物質を配合することができる。外層部に配合される水易溶性物質としては、例えばＤ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−キシリトール、乳糖、白糖、ぶどう糖、無水マルトース、Ｄ−フルクトース、デキストラン等の糖類；ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン等の水溶性高分子物質；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル等の界面活性剤；塩化ナトリウム、塩化マグネシウム等の塩類；酒石酸、クエン酸等の有機酸；グリシン、β−アラニン、塩酸リジン等のアミノ酸；メグルミン等のアミノ糖類等を挙げることができる。これらは１種又は２種以上混合して使用される。
【００１６】
本発明において、外層部には、親水性ハイドロゲル形成物質を、外層部の重量を基準にして一般に５〜３５重量％程度、好ましくは７〜３３重量％程度、更に好ましくは１０〜３０重量％程度の範囲内で含有させることができる。
【００１７】
また、本発明において、外層部には、水不溶性物質を、外層部の重量を基準にして一般に２〜５０重量％程度、好ましくは５〜４５重量％程度、更に好ましくは５〜４０重量％程度の範囲内で含有させることができる。
【００１８】
水不溶性物質の最適な使用量は、使用される親水性ハイドロゲル形成物質の種類等に応じて、異なる場合がある。
【００１９】
例えば親水性ハイドロゲル形成物質として、２０℃における２％水溶液の粘度が２００〜１０００ｃｐｓ程度の低粘度ＨＰＭＣを用いる場合には、水不溶性物質（特にエチルセルロース）を、外層部の重量を基準にして、通常５〜５０重量％程度、好ましくは１０〜４５重量％程度、より好ましくは１５〜４０重量％程度使用する。場合によっては、水不溶性物質（特にエチルセルロース）を、外層部の重量を基準にして、通常５〜５０重量％程度、好ましくは８〜４０重量％程度、より好ましくは１０〜３５重量％程度使用することもある。場合によっては、水不溶性物質（特にエチルセルロース）を、外層部の重量を基準にして、通常５〜５０重量％程度、好ましくは８〜４５重量％程度、より好ましくは１０〜４０重量％程度使用することもある。
【００２０】
また、親水性ハイドロゲル形成物質として、２０℃における２％水溶液の粘度が３０００〜６０００ｃｐｓ程度の高粘度ＨＰＭＣを用いる場合には、水不溶性物質（特にエチルセルロース）を、外層部の重量を基準にして、通常２〜３０重量％程度、好ましくは５〜２５重量％程度、より好ましくは５〜２０重量％程度使用する。
【００２１】
本発明において、外層部には、水易溶性物質を、外層部の重量を基準にして一般に３〜２０重量％程度、好ましくは５〜１８重量％程度、更に好ましくは５〜〜１５量％程度の範囲内で含有させることができる。
【００２２】
更に、外層部には、シロスタゾール、親水性ハイドロゲル形成物質、水不溶性物質及び水易溶性物質に加えて、必要に応じて、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファデンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン類、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の無機塩類、パラフィン、ワックス、高級脂肪酸等の油脂類、セルロース類等の賦形剤；デンプン類、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、架橋ポリビニルピロリドン等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、合成ケイ酸アルミニウム等の滑沢剤；各種の食用色素等の着色剤等の溶解補助剤等を含ませることができる。
【００２３】
本発明の外層部の最終的な組成は、該外層部と同一組成の錠剤からのシロスタゾールの溶出率が、（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験（以下「シンカー法」という）において、２時間後５〜２５％程度、４時間後に１０〜５０％程度、１０時間後に４０％程度以上であり、そして（ｂ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験（以下「ビーズ法」という）において、２時間後に１０〜６０％程度、４時間後に２５％程度以上となるように調節することが望ましい。
【００２４】
本発明の有核錠は、場合により、シロスタゾールの溶出率が、（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験（以下「シンカー法」という）において、２時間後５〜１５％程度、４時間後に１０〜３０％程度、１０時間後に４０％程度以上であり、そして（ｂ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験（以下「ビーズ法」という）において、２時間後に１０〜２５％程度、４時間後に２５〜４５％程度、１０時間後に５０％程度以上である。
【００２５】
本発明の有核錠は、場合により、シロスタゾールの溶出率が、（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験（以下「シンカー法」という）において、２時間後５〜１５％程度、４時間後に１０〜４０％程度、１０時間後に５０％程度以上であり、そして（ｂ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験（以下「ビーズ法」という）において、２時間後に１０〜４０％程度、４時間後に３０％程度以上である。
【００２６】
本発明の有核錠は、場合により、シロスタゾールの溶出率が、（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験（以下「シンカー法」という）において、２時間後５〜２５％程度、４時間後に２０〜５０％程度、１０時間後に５０％程度以上であり、そして（ｂ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験（以下「ビーズ法」という）において、２時間後に２０〜６０％程度、４時間後に６０％程度以上である。
【００２７】
本発明の有核錠は、場合により、シロスタゾールの溶出率が、（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験（以下「シンカー法」という）において、２時間後５〜１５％程度、４時間後に１０〜４０％程度、１０時間後に４０〜９５％程度であり、そして（ｂ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験（以下「ビーズ法」という）において、２時間後に１０〜４０％程度、４時間後に２５％程度以上である。
【００２８】
本明細書において、シンカー法及びビーズ法は、下記の条件下で実施されたものである。
【００２９】
シンカー法：塩化ナトリウム５ｇを含む０．４５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液７００ｍｌを試験液とし、錠剤１錠をシンカーに入れて日局１３ 溶出試験法（第２法 パドル法）によりパドル回転数５０ｒｐｍにて試験し、吸光度を測定して溶出率を求めた。
【００３０】
ビーズ法：塩化ナトリウム５ｇを含む０．４５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液７００ｍｌを試験液とし、直径６ｍｍのポリスチレンビーズ約１５００個を入れた。錠剤１錠をパドルの回転方向前面に両面テープで固定し、日局１３ 溶出試験法（第２法 パドル法）によりパドル回転数５０ｒｐｍにて試験した。吸光度を測定して溶出率を求めた。
【００３１】
本発明の有核錠を構成する内核部は、シロスタゾール及び親水性ハイドロゲル形成物質を含有する。
【００３２】
内核部に配合される親水性ハイドロゲル形成物質としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリエチレンオキサイド等の親水性高分子物質；カラギーナン、グアーガム、アラビアゴム等の高分子多糖類等が挙げられる。これらは１種又は２種以上混合して使用される。好ましい親水性ハイドロゲル形成物質は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレンオキサイドであり、特に好ましい親水性ハイドロゲル形成物質はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００３３】
内核部には、上記親水性ハイドロゲル形成物質を、内核部の重量を基準にして一般に５〜９０重量％程度、好ましくは１０〜８０重量％程度、更に好ましくは１０〜７０重量％程度の範囲内で含有させることができる。
【００３４】
また、内核部には、親水性ハイドロゲル形成物質の他に、界面活性剤や崩壊剤を含有させることができる。
【００３５】
界面活性剤としては、この分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等のアルキル硫酸塩；デカグリセリルモノラウレート、デカグリセリルモノミリステート等のポリグリセリン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンモノステアレート等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のポリオキシエチレンヒマシ油及び硬化ヒマシ油；ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖バルミチン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。
これらは１種又は２種以上混合して使用される。
【００３６】
崩壊剤としては、この分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。これらは１種又は２種以上混合して使用される。好ましい崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムであり、特に好ましい崩壊剤は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００３７】
更に、内核部には、必要に応じて、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファデンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン類、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の無機塩類、パラフィン、ワックス、高級脂肪酸等の油脂類、セルロース類等の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、合成ケイ酸アルミニウム等の滑沢剤；各種の食用色素等の着色剤等を含ませることができる。
【００３８】
本発明の有核錠剤は、例えば、それ自体公知の方法で内核部となる内核錠を作成し、次いで、有核打錠機（プレスコーター）を用いて該内核錠を前述した組成の外層部で被覆することにより製造することができる。
【００３９】
また、上記内核錠（内核部）は外層部で被覆するに先立ち、薄いフィルムコーティングを施してもよい。該フィルムコーティング基剤としては、例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系水溶性コーティング基剤や、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系腸溶性コーティング基剤、あるいはメタアクリル酸コポリマー、セラック等その他の腸溶性フィルムコーティング基剤等が挙げられる。
【００４０】
更に、本発明の有核錠剤には少なくとも１層のフィルムコーティングを設けてもよい。そのようなフィルムコーティングとしては、例えばセルロース系水溶性コーティング等が挙げられる。該セルロース系水溶性コーティングとしては、造膜性の点でＨＰＭＣを用いるのが好適であり、２０℃における２％水溶液の粘度が１００ｃｐｓ程度以下、特に１５ｃｐｓ程度以下のＨＰＭＣが特に好適である。これらのフィルムコーティング基剤には、必要に応じてポリエチレングリコール等の可塑剤を添加することができる。
【００４１】
本発明の有核錠剤はシロスタゾールを１錠当たり一般に５０〜３００ｍｇ程度、好ましくは７０〜２５０ｍｇ程度含有することができる。内核部と外層部におけるシロスタゾールの含有量の相対的割合は特に制限されるものではないが、内核部のシロスタゾール含有量／外層部のシロスタゾール含有量の重量比は一般に１０／９０〜９５／５、好ましくは２０／８０〜９０／１０、より好ましくは３０／７０〜８０／２０の範囲内とすることができる。
【００４２】
本発明のシロスタゾール有核錠の外層は、内核錠の浸食を防止する観点から、厚みは片側１ｍｍ以上、好ましくは１．５ｍｍ以上、より好ましくは１．５〜３ｍｍ程度であるのがよい。
【００４３】
【発明の効果】
本発明のシロスタゾール有核錠は、以上に述べた構成を有するため、経口投与後、上部消化管において消化液や水分を吸収して外層部が侵食マトリックスを形成するが、その機械的強度により、消化管の運動によっても容易に崩壊することがなく、外側から確実に徐々にゲル状となり、時間の経過と共に表面からシロスタゾールを安定に放出し、次いで外層部のマトリックス層からの薬物放出が完了する頃、製剤は水分の少ない下部消化管に到達し、内核部からの薬物放出が開始する。
【００４４】
従って、本発明のシロスタゾール有核錠は、消化管の強い蠕動／機械的運動に対する安定性が改善され、１日１回の投与でシロスタゾールの有効血中濃度を維持するという優れた効果を奏する。
【００４５】
本発明のシロスタゾール有核錠は、シロスタゾールの効果を発揮するために必要な量だけを長時間にわたって持続的に放出することによって、シロスタゾールの最高血中濃度の上昇を抑えると共に、適度の血中濃度を維持し得る新しいタイプの製剤である。
【００４６】
本発明のシロスタゾール有核錠は、生体内で速やかに崩壊することはないために、短時間に大量のシロスタゾールが生体内に放出されてシロスタゾールの血中濃度が高くなることはなく、その結果、頭痛、頭重感、疼痛等の副作用をひき起こす可能性は低い。
【００４７】
【実施例】
以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【００４８】
実施例１
シロスタゾール１６００ｇ，ラウリル硫酸ナトリウム（界面活性剤、日光ケミカルズ社製）３００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−３１、信越化学工業社製）４００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ４００、信越化学工業社製）１２０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ３０１、旭化成社製）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）７８ｇ及び酸化マグネシウム（協和化学社製）１０ｇを混合し、精製水を用いて造粒して打錠用顆粒を得た。これにステアリン酸Ｍｇ（太平化学社製）を添加して直径７ｍｍの杵で重量１３０ｍｇの内核錠を打錠した。
【００４９】
これとは別に、シロスタゾール９６０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ４００、信越化学社製）８００ｇ、Ｄ−マンニトール（協和発酵社製）４００ｇ、エチルセルロース（エトセル ７ｃｐｓ スタンダード プレミアム、ダウ・ケミカル社製）１２００ｇ及び乳糖６１６ｇを混合し、精製水を用いて造粒して打錠用顆粒を得た。ステアリン酸Ｍｇを添加し、先の内核錠を包含する直径１１ｍｍ，６３０ｍｇの有核錠を得た。
【００５０】
実施例２
エチルセルロース（エトセル ７ｃｐｓ スタンダード プレミアム、ダウ・ケミカル社製）を８００ｇ及び乳糖を１０１６ｇ用いる以外は、実施例１と同様にして打錠用顆粒を得た。更に実施例１と同様にして、直径１１ｍｍ，６３０ｍｇの有核錠を得た。
【００５１】
実施例３
エチルセルロース（エトセル ７ｃｐｓ スタンダード プレミアム、ダウ・ケミカル社製）を４００ｇ及び乳糖を１４１６ｇ用いる以外は、実施例１と同様にして打錠用顆粒を得た。更に実施例１と同様にして、直径１１ｍｍ，６３０ｍｇの有核錠を得た。
【００５２】
実施例１〜実施例３の処方を表１に示す。
【００５３】
【表１】
【００５４】
実施例４〜６
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ４００、信越化学社製）の代わりに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ４０００、信越化学社製）を用いる以外は、実施例１と同様にして打錠用顆粒を得た。更に実施例１と同様にして、直径１１ｍｍ，６３０ｍｇの有核錠を得た。
【００５５】
実施例４〜実施例６の処方を表２に示す。
【００５６】
【表２】
【００５７】
試験例１
シロスタゾール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ４００、信越化学社製）及びエチルセルロース（目開き５００μｍの篩で篩過したもの、エトセル ７ｃｐｓ スタンダード プレミアム、ダウ・ケミカル社製）を所定量混合し、精製水を用いて造粒、乾燥し、目開き８５０μｍの篩で整粒してステアリン酸Ｍｇを添加した後、直径１１ｍｍの臼で打錠して重量５００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤１錠には、シロスタゾールが１２０ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが１００ｍｇ、エチルセルロースが２７７ｍｇ、ステアリン酸Ｍｇが３ｍｇ含まれていた。
【００５８】
この錠剤を用いて、シロスタゾールの溶出率を求める試験を行った。
【００５９】
溶出試験には、シンカー法及びビーズ法を用いた。これらの試験方法については、上述した通りである。シンカー法及びビーズ法共に、試験開始から１８時間経過するまで、１時間おきにシロスタゾールの溶出率を求めた。結果を図１に示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、シンカー法及びビーズ法による溶出試験での時間とシロスタゾールの溶出率との関係を示すグラフである。
【発明の属する技術分野】
本発明は、持続性に優れたシロスタゾール有核錠に関する。
【０００２】
【従来の技術】
６−〔４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル（一般名：シロスタゾール）は、強い血小板凝集抑制作用を有しているのみならず、ホスホジエステラーゼ阻害作用、抗潰瘍作用、降圧作用、消炎作用等の各種の薬理作用を有している。そのために、抗血栓剤、脳循環改善剤、消炎剤、抗潰瘍剤、降圧剤、抗喘息剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤等として広く用いられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
シロスタゾールは、通常、これに賦形剤その他の成分を加えて打錠した錠剤の形態で使用され、経口投与される。しかしながら、錠剤は生体内で速やかに崩壊するため、短時間に大量のシロスタゾールが生体内に放出され、シロスタゾールの血中濃度が高くなり、その結果、頭痛、頭重感、疼痛等の副作用をひき起こすおそれがあった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、従来の製剤における上記問題点を解決し、シロスタゾールの効果を発揮するために必要な量だけを長時間にわたって持続的に放出することによって、シロスタゾールの最高血中濃度の上昇を抑えると共に、適度の血中濃度を維持し得る新しいタイプの製剤を開発すべく種々の研究を重ねてきた。その結果、シロスタゾール錠剤を特定の有核錠とすることにより、本発明の課題を解決できることを見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
【０００５】
即ち、本発明は、(A)シロスタゾールを含む内核部と、(B)シロスタゾール、水不溶性物質及び親水性ハイドロゲル形成物質を含有する外層部とから成るシロスタゾール有核錠に係る。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明のシロスタゾール有核錠の実施態様を以下に示す。
（１）(A)シロスタゾールを含む内核部と、(B)シロスタゾール、水不溶性物質及び親水性ハイドロゲル形成物質を含有する外層部とから成るシロスタゾール有核錠。
（２）水不溶性物質がエチルセルロースである上記（１）に記載のシロスタゾール有核錠。
（３）親水性ハイドロゲル形成物質がヒドロキシプロピルメチルセルロースである上記（１）に記載のシロスタゾール有核錠。
（４）水不溶性物質がエチルセルロースである上記（３）に記載のシロスタゾール有核錠。
（５）外層部には更に水易溶性物質が含有されている上記（１）〜（４）に記載のシロスタゾール有核錠。
（６）水易溶性物質がＤ−マンニトールである上記（５）に記載のシロスタゾール有核錠。
（７）外層部中にエチルセルロースを２〜５０重量％程度含有する上記（２）、（４）、（５）又は（６）に記載のシロスタゾール有核錠。
（８）外層部中にヒドロキシプロピルメチルセルロースを５〜３５重量％程度含有する上記（３）、（４）、（５）又は（６）に記載のシロスタゾール有核錠。
（９）外層部中にエチルセルロースを２〜５０重量％程度、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを５〜３５重量％程度含有する上記（４）又は（５）に記載のシロスタゾール有核錠。
（１０）水易溶性物質がＤ−マンニトールであり、外層部中にＤ−マンニトールを３〜２０重量％程度含有する上記（９）に記載のシロスタゾール有核錠。
（１１）２０℃、２％水溶液でのヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が２００〜６０００ｃｐｓ程度である上記（３）、（４）、（５）、（７）、（８）、（９）又は（１０）に記載のシロスタゾール有核錠。
（１２）２０℃、２％水溶液でのヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が２００〜１０００ｃｐｓ程度である上記（１１）に記載のシロスタゾール有核錠。
（１３）外層部中にエチルセルロースを５〜５０重量％程度、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを５〜３５重量％程度含有する上記（１２）に記載のシロスタゾール有核錠。
（１４）外層部中にエチルセルロースを８〜４５重量％程度、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを１０〜３０重量％程度、Ｄ−マンニトールを３〜２０重量％程度含有する上記（１２）に記載のシロスタゾール有核錠。
（１５）２０℃、２％水溶液でのヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が３０００〜６０００ｃｐｓ程度である上記（１１）に記載のシロスタゾール有核錠。
（１６）外層部中にエチルセルロースを２〜３０重量％程度、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを５〜３５重量％程度含有する上記（１５）に記載のシロスタゾール有核錠。
（１７）外層部中にエチルセルロースを５〜２５重量％程度、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを１０〜３０重量％程度、Ｄ−マンニトールを３〜２０重量％程度含有する上記（１５）に記載のシロスタゾール有核錠。
（１８）目開き約１５０μｍの篩で篩過するエチルセルロースの割合が全エチルセルロースの約７０重量％以下である上記（２）、（４）、（６）、（７）、（９）、（１０）、（１３）、（１４）、（１６）又は（１７）に記載のシロスタゾール有核錠。
（１９）目開き約７５μｍの篩で篩過するエチルセルロースの割合が全エチルセルロースの約６０重量％以下である上記（１８）に記載のシロスタゾール有核錠。
（２０）内核錠がシロスタゾール、親水性ハイドロゲル形成物質、界面活性剤及び崩壊剤を含有する上記（１）〜（１９）のいずれかに記載のシロスタゾール有核錠。
（２１）有核錠からのシロスタゾールの溶出率が（ａ）日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験において、２時間後に５〜２５％程度、４時間後に１０〜５０％程度、１０時間後に４０％程度以上であり、且つ（ｂ）日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験において、２時間後に１０〜６０％程度、４時間後に２５％程度以上である上記（１）〜（２０）のいずれかに記載のシロスタゾール有核錠。
（２２）有核錠からのシロスタゾールの溶出率が（ａ）日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験において、２時間後に５〜１５％程度、４時間後に１０〜４０％程度、１０時間後に４０％程度以上であり、且つ（ｂ）日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験において、２時間後に１０〜４０％程度、４時間後に２５％程度以上である上記（１２）〜（１４）のいずれかに記載のシロスタゾール有核錠。
（２３）有核錠からのシロスタゾールの溶出率が（ａ）日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験において、２時間後に５〜２５％程度、４時間後に２０〜５０％程度、１０時間後に５０％程度以上であり、且つ（ｂ）日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験において、２時間後に２０〜６０％程度、４時間後に６０％程度以上である上記（１５）〜（１７）のいずれかに記載のシロスタゾール有核錠。
【０００７】
本発明のシロスタゾール有核錠は、内核部とそれを被覆する外層部とから構成される有核錠剤である。
【０００８】
本発明のシロスタゾール有核錠は、外層部に、シロスタゾール、親水性ハイドロゲル形成物質に加えて、更に水不溶性物質を含有する点に大きな特徴を有するものである。
【０００９】
外層部に配合される親水性ハイドロゲル形成物質は、水と接触したときに膨潤しゲル状となる高分子量の物質であり、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体やポリビニルアルコール等を例示することができる。これらの中でも、ＨＰＭＣが特に好適である。これらは１種又は２種以上混合して使用される。
【００１０】
ＨＰＭＣとしては、粘度の異なる種々のＨＰＭＣ、例えば、２０℃における２％水溶液の粘度が２００〜１０００ｃｐｓ程度の低粘度ＨＰＭＣや２０℃における２％水溶液の粘度が３０００〜６０００ｃｐｓ程度の高粘度ＨＰＭＣ等を用いることができる。一般に粘度の高いＨＰＭＣを用いると製剤からの活性成分（シロスタゾール）の放出速度は低下し、粘度の低いＨＰＭＣを用いるとその放出速度は増大する傾向がみられるから、上記粘度の異なるＨＰＭＣを適宜選び且つ適当に組合せることにより、外層部からのシロスタゾールの放出性を調節することができる。
【００１１】
外層部に配合される水不溶性物質は、薬学的に許容され薬理学的に不活性な物質であって、前記シロスタゾール及び親水性ハイドロゲル形成物質と共にｐＨ非依存性のマトリックスを形成し、外層部に強度を与え、もって消化管のような機械的刺激の強い環境下で該外層部が徐々にかつ安定的に崩壊することを可能ならしめるものである。
【００１２】
そのような水不溶性物質の例としては、徐放性製剤の基剤やフィルムとして通常使用されるｐＨ非依存性の特定の水不溶性高分子が挙げられ、好ましくは、水不溶性のメタクリレートコポリマー、エチルセルロースや酢酸セルロースのような水不溶性セルロースを使用することができる。なかでも、エチルセルロースが特に好ましい。これらは１種又は２種以上混合して使用される。
【００１３】
本発明では、エチルセルロースの中でも、目開き約１５０μｍの篩で篩過するエチルセルロースの割合が全体の約７０重量％以下であるエチルセルロースが好ましく、目開き約７５μｍの篩で篩過するエチルセルロースの割合が全体の約６０重量％以下であるエチルセルロースが特に好ましい。このようなエチルセルロースを用いることにより、持続性に極めて優れたシロスタゾール有核錠を得ることができる。
【００１４】
本発明のシロスタゾール有核錠は、食事による溶出の変動を受けにくく、シロスタゾールを持続的に放出できるものである。本発明のシロスタゾール有核錠は、空腹時は勿論のこと、食後においても摂った食事や激しい消化管運動等の機械的刺激を受け難く、シロスタゾールの放出を大幅に抑制でき、シロスタゾールの血中濃度の上昇を抑制することができる。
【００１５】
本発明では、外層部に更に水易溶性物質を配合することができる。外層部に配合される水易溶性物質としては、例えばＤ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−キシリトール、乳糖、白糖、ぶどう糖、無水マルトース、Ｄ−フルクトース、デキストラン等の糖類；ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン等の水溶性高分子物質；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル等の界面活性剤；塩化ナトリウム、塩化マグネシウム等の塩類；酒石酸、クエン酸等の有機酸；グリシン、β−アラニン、塩酸リジン等のアミノ酸；メグルミン等のアミノ糖類等を挙げることができる。これらは１種又は２種以上混合して使用される。
【００１６】
本発明において、外層部には、親水性ハイドロゲル形成物質を、外層部の重量を基準にして一般に５〜３５重量％程度、好ましくは７〜３３重量％程度、更に好ましくは１０〜３０重量％程度の範囲内で含有させることができる。
【００１７】
また、本発明において、外層部には、水不溶性物質を、外層部の重量を基準にして一般に２〜５０重量％程度、好ましくは５〜４５重量％程度、更に好ましくは５〜４０重量％程度の範囲内で含有させることができる。
【００１８】
水不溶性物質の最適な使用量は、使用される親水性ハイドロゲル形成物質の種類等に応じて、異なる場合がある。
【００１９】
例えば親水性ハイドロゲル形成物質として、２０℃における２％水溶液の粘度が２００〜１０００ｃｐｓ程度の低粘度ＨＰＭＣを用いる場合には、水不溶性物質（特にエチルセルロース）を、外層部の重量を基準にして、通常５〜５０重量％程度、好ましくは１０〜４５重量％程度、より好ましくは１５〜４０重量％程度使用する。場合によっては、水不溶性物質（特にエチルセルロース）を、外層部の重量を基準にして、通常５〜５０重量％程度、好ましくは８〜４０重量％程度、より好ましくは１０〜３５重量％程度使用することもある。場合によっては、水不溶性物質（特にエチルセルロース）を、外層部の重量を基準にして、通常５〜５０重量％程度、好ましくは８〜４５重量％程度、より好ましくは１０〜４０重量％程度使用することもある。
【００２０】
また、親水性ハイドロゲル形成物質として、２０℃における２％水溶液の粘度が３０００〜６０００ｃｐｓ程度の高粘度ＨＰＭＣを用いる場合には、水不溶性物質（特にエチルセルロース）を、外層部の重量を基準にして、通常２〜３０重量％程度、好ましくは５〜２５重量％程度、より好ましくは５〜２０重量％程度使用する。
【００２１】
本発明において、外層部には、水易溶性物質を、外層部の重量を基準にして一般に３〜２０重量％程度、好ましくは５〜１８重量％程度、更に好ましくは５〜〜１５量％程度の範囲内で含有させることができる。
【００２２】
更に、外層部には、シロスタゾール、親水性ハイドロゲル形成物質、水不溶性物質及び水易溶性物質に加えて、必要に応じて、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファデンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン類、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の無機塩類、パラフィン、ワックス、高級脂肪酸等の油脂類、セルロース類等の賦形剤；デンプン類、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、架橋ポリビニルピロリドン等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、合成ケイ酸アルミニウム等の滑沢剤；各種の食用色素等の着色剤等の溶解補助剤等を含ませることができる。
【００２３】
本発明の外層部の最終的な組成は、該外層部と同一組成の錠剤からのシロスタゾールの溶出率が、（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験（以下「シンカー法」という）において、２時間後５〜２５％程度、４時間後に１０〜５０％程度、１０時間後に４０％程度以上であり、そして（ｂ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験（以下「ビーズ法」という）において、２時間後に１０〜６０％程度、４時間後に２５％程度以上となるように調節することが望ましい。
【００２４】
本発明の有核錠は、場合により、シロスタゾールの溶出率が、（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験（以下「シンカー法」という）において、２時間後５〜１５％程度、４時間後に１０〜３０％程度、１０時間後に４０％程度以上であり、そして（ｂ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験（以下「ビーズ法」という）において、２時間後に１０〜２５％程度、４時間後に２５〜４５％程度、１０時間後に５０％程度以上である。
【００２５】
本発明の有核錠は、場合により、シロスタゾールの溶出率が、（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験（以下「シンカー法」という）において、２時間後５〜１５％程度、４時間後に１０〜４０％程度、１０時間後に５０％程度以上であり、そして（ｂ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験（以下「ビーズ法」という）において、２時間後に１０〜４０％程度、４時間後に３０％程度以上である。
【００２６】
本発明の有核錠は、場合により、シロスタゾールの溶出率が、（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験（以下「シンカー法」という）において、２時間後５〜２５％程度、４時間後に２０〜５０％程度、１０時間後に５０％程度以上であり、そして（ｂ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験（以下「ビーズ法」という）において、２時間後に２０〜６０％程度、４時間後に６０％程度以上である。
【００２７】
本発明の有核錠は、場合により、シロスタゾールの溶出率が、（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験（以下「シンカー法」という）において、２時間後５〜１５％程度、４時間後に１０〜４０％程度、１０時間後に４０〜９５％程度であり、そして（ｂ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験（以下「ビーズ法」という）において、２時間後に１０〜４０％程度、４時間後に２５％程度以上である。
【００２８】
本明細書において、シンカー法及びビーズ法は、下記の条件下で実施されたものである。
【００２９】
シンカー法：塩化ナトリウム５ｇを含む０．４５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液７００ｍｌを試験液とし、錠剤１錠をシンカーに入れて日局１３ 溶出試験法（第２法 パドル法）によりパドル回転数５０ｒｐｍにて試験し、吸光度を測定して溶出率を求めた。
【００３０】
ビーズ法：塩化ナトリウム５ｇを含む０．４５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液７００ｍｌを試験液とし、直径６ｍｍのポリスチレンビーズ約１５００個を入れた。錠剤１錠をパドルの回転方向前面に両面テープで固定し、日局１３ 溶出試験法（第２法 パドル法）によりパドル回転数５０ｒｐｍにて試験した。吸光度を測定して溶出率を求めた。
【００３１】
本発明の有核錠を構成する内核部は、シロスタゾール及び親水性ハイドロゲル形成物質を含有する。
【００３２】
内核部に配合される親水性ハイドロゲル形成物質としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリエチレンオキサイド等の親水性高分子物質；カラギーナン、グアーガム、アラビアゴム等の高分子多糖類等が挙げられる。これらは１種又は２種以上混合して使用される。好ましい親水性ハイドロゲル形成物質は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレンオキサイドであり、特に好ましい親水性ハイドロゲル形成物質はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００３３】
内核部には、上記親水性ハイドロゲル形成物質を、内核部の重量を基準にして一般に５〜９０重量％程度、好ましくは１０〜８０重量％程度、更に好ましくは１０〜７０重量％程度の範囲内で含有させることができる。
【００３４】
また、内核部には、親水性ハイドロゲル形成物質の他に、界面活性剤や崩壊剤を含有させることができる。
【００３５】
界面活性剤としては、この分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等のアルキル硫酸塩；デカグリセリルモノラウレート、デカグリセリルモノミリステート等のポリグリセリン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンモノステアレート等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のポリオキシエチレンヒマシ油及び硬化ヒマシ油；ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖バルミチン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。
これらは１種又は２種以上混合して使用される。
【００３６】
崩壊剤としては、この分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。これらは１種又は２種以上混合して使用される。好ましい崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムであり、特に好ましい崩壊剤は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００３７】
更に、内核部には、必要に応じて、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファデンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン類、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の無機塩類、パラフィン、ワックス、高級脂肪酸等の油脂類、セルロース類等の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、合成ケイ酸アルミニウム等の滑沢剤；各種の食用色素等の着色剤等を含ませることができる。
【００３８】
本発明の有核錠剤は、例えば、それ自体公知の方法で内核部となる内核錠を作成し、次いで、有核打錠機（プレスコーター）を用いて該内核錠を前述した組成の外層部で被覆することにより製造することができる。
【００３９】
また、上記内核錠（内核部）は外層部で被覆するに先立ち、薄いフィルムコーティングを施してもよい。該フィルムコーティング基剤としては、例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系水溶性コーティング基剤や、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系腸溶性コーティング基剤、あるいはメタアクリル酸コポリマー、セラック等その他の腸溶性フィルムコーティング基剤等が挙げられる。
【００４０】
更に、本発明の有核錠剤には少なくとも１層のフィルムコーティングを設けてもよい。そのようなフィルムコーティングとしては、例えばセルロース系水溶性コーティング等が挙げられる。該セルロース系水溶性コーティングとしては、造膜性の点でＨＰＭＣを用いるのが好適であり、２０℃における２％水溶液の粘度が１００ｃｐｓ程度以下、特に１５ｃｐｓ程度以下のＨＰＭＣが特に好適である。これらのフィルムコーティング基剤には、必要に応じてポリエチレングリコール等の可塑剤を添加することができる。
【００４１】
本発明の有核錠剤はシロスタゾールを１錠当たり一般に５０〜３００ｍｇ程度、好ましくは７０〜２５０ｍｇ程度含有することができる。内核部と外層部におけるシロスタゾールの含有量の相対的割合は特に制限されるものではないが、内核部のシロスタゾール含有量／外層部のシロスタゾール含有量の重量比は一般に１０／９０〜９５／５、好ましくは２０／８０〜９０／１０、より好ましくは３０／７０〜８０／２０の範囲内とすることができる。
【００４２】
本発明のシロスタゾール有核錠の外層は、内核錠の浸食を防止する観点から、厚みは片側１ｍｍ以上、好ましくは１．５ｍｍ以上、より好ましくは１．５〜３ｍｍ程度であるのがよい。
【００４３】
【発明の効果】
本発明のシロスタゾール有核錠は、以上に述べた構成を有するため、経口投与後、上部消化管において消化液や水分を吸収して外層部が侵食マトリックスを形成するが、その機械的強度により、消化管の運動によっても容易に崩壊することがなく、外側から確実に徐々にゲル状となり、時間の経過と共に表面からシロスタゾールを安定に放出し、次いで外層部のマトリックス層からの薬物放出が完了する頃、製剤は水分の少ない下部消化管に到達し、内核部からの薬物放出が開始する。
【００４４】
従って、本発明のシロスタゾール有核錠は、消化管の強い蠕動／機械的運動に対する安定性が改善され、１日１回の投与でシロスタゾールの有効血中濃度を維持するという優れた効果を奏する。
【００４５】
本発明のシロスタゾール有核錠は、シロスタゾールの効果を発揮するために必要な量だけを長時間にわたって持続的に放出することによって、シロスタゾールの最高血中濃度の上昇を抑えると共に、適度の血中濃度を維持し得る新しいタイプの製剤である。
【００４６】
本発明のシロスタゾール有核錠は、生体内で速やかに崩壊することはないために、短時間に大量のシロスタゾールが生体内に放出されてシロスタゾールの血中濃度が高くなることはなく、その結果、頭痛、頭重感、疼痛等の副作用をひき起こす可能性は低い。
【００４７】
【実施例】
以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【００４８】
実施例１
シロスタゾール１６００ｇ，ラウリル硫酸ナトリウム（界面活性剤、日光ケミカルズ社製）３００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−３１、信越化学工業社製）４００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ４００、信越化学工業社製）１２０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ３０１、旭化成社製）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）７８ｇ及び酸化マグネシウム（協和化学社製）１０ｇを混合し、精製水を用いて造粒して打錠用顆粒を得た。これにステアリン酸Ｍｇ（太平化学社製）を添加して直径７ｍｍの杵で重量１３０ｍｇの内核錠を打錠した。
【００４９】
これとは別に、シロスタゾール９６０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ４００、信越化学社製）８００ｇ、Ｄ−マンニトール（協和発酵社製）４００ｇ、エチルセルロース（エトセル ７ｃｐｓ スタンダード プレミアム、ダウ・ケミカル社製）１２００ｇ及び乳糖６１６ｇを混合し、精製水を用いて造粒して打錠用顆粒を得た。ステアリン酸Ｍｇを添加し、先の内核錠を包含する直径１１ｍｍ，６３０ｍｇの有核錠を得た。
【００５０】
実施例２
エチルセルロース（エトセル ７ｃｐｓ スタンダード プレミアム、ダウ・ケミカル社製）を８００ｇ及び乳糖を１０１６ｇ用いる以外は、実施例１と同様にして打錠用顆粒を得た。更に実施例１と同様にして、直径１１ｍｍ，６３０ｍｇの有核錠を得た。
【００５１】
実施例３
エチルセルロース（エトセル ７ｃｐｓ スタンダード プレミアム、ダウ・ケミカル社製）を４００ｇ及び乳糖を１４１６ｇ用いる以外は、実施例１と同様にして打錠用顆粒を得た。更に実施例１と同様にして、直径１１ｍｍ，６３０ｍｇの有核錠を得た。
【００５２】
実施例１〜実施例３の処方を表１に示す。
【００５３】
【表１】
実施例４〜６
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ４００、信越化学社製）の代わりに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ４０００、信越化学社製）を用いる以外は、実施例１と同様にして打錠用顆粒を得た。更に実施例１と同様にして、直径１１ｍｍ，６３０ｍｇの有核錠を得た。
【００５５】
実施例４〜実施例６の処方を表２に示す。
【００５６】
【表２】
試験例１
シロスタゾール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ４００、信越化学社製）及びエチルセルロース（目開き５００μｍの篩で篩過したもの、エトセル ７ｃｐｓ スタンダード プレミアム、ダウ・ケミカル社製）を所定量混合し、精製水を用いて造粒、乾燥し、目開き８５０μｍの篩で整粒してステアリン酸Ｍｇを添加した後、直径１１ｍｍの臼で打錠して重量５００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤１錠には、シロスタゾールが１２０ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが１００ｍｇ、エチルセルロースが２７７ｍｇ、ステアリン酸Ｍｇが３ｍｇ含まれていた。
【００５８】
この錠剤を用いて、シロスタゾールの溶出率を求める試験を行った。
【００５９】
溶出試験には、シンカー法及びビーズ法を用いた。これらの試験方法については、上述した通りである。シンカー法及びビーズ法共に、試験開始から１８時間経過するまで、１時間おきにシロスタゾールの溶出率を求めた。結果を図１に示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、シンカー法及びビーズ法による溶出試験での時間とシロスタゾールの溶出率との関係を示すグラフである。
Claims (2)
- (A)シロスタゾール、及び
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、カラギーナン、グアーガム、及びアラビアゴムからなる群より選択される、少なくとも１種の親水性ハイドロゲル形性物質、
を含む内核部と、
(B)シロスタゾール、
メタクリレートコポリマー、エチルセルロース、及び酢酸セルロースからなる群より選択される、少なくとも１種の水不溶性物質、並びに
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びポリビニルアルコールからなる群より選択される、少なくとも１種の親水性ハイドロゲル形成物質
を含有する外層部と
から成るシロスタゾール有核錠。 - (B)外層部がさらに、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−キシリトール、乳糖、白糖、ぶどう糖、無水マルトース、Ｄ−フルクトース、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酒石酸、クエン酸、グリシン、β−アラニン、塩酸リジン、及びメグルミンからなる群より選択される、少なくとも１種の水易溶性物質を含有する、請求項１に記載のシロスタゾール有核錠。
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