KR101538599B1 - 마크롤라이드 합성 방법 - Google Patents

마크롤라이드 합성 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 마크롤라이드의 제조 방법 및, 특히 선택적으로 치환된 20, 23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 및 이의 유도체의 제조 방법뿐만 아니라, 약제 제조를 위한 마크롤라이드의 용도, 마크롤라이드를 이용한 치료 방법 및 특히, 마크롤라이드 제조에 사용될 수 있는 중간체 제조 방법에 관한 것이다.

Description

마크롤라이드 합성 방법{MACROLIDE SYNTHESIS PROCESS}
관련 출원
본 발명은 미국 특허 가출원 제60/834,067호(2006년 7월 28일자 출원); 및 유럽 특허 출원 제06118159.0호(2006년 7월 31일자 출원)에 대한 우선권을 수반한다. 이들 양 특허 출원의 전체 내용은 본 특허에 참고로서 포함된다.
기술 분야
본 발명은 마크롤라이드의 제조 방법 및, 특히 선택적으로 치환된 20, 23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 및 이의 유도체의 제조 방법뿐만 아니라, 약제 제조를 위한 마크롤라이드의 용도, 마크롤라이드를 이용한 치료 방법 및 특히, 마크롤라이드 제조에 사용될 수 있는 중간체 제조 방법에 관한 것이다.
마크롤라이드는 인간, 가축류, 가금류 및 기타 동물에 있어서 감염 질병 치료에 효과적인 것으로 알려져 왔다. 초기 마크롤라이드는 예를 들어, 하기 구조를 갖는 타일로신 A와 같은, 16-원 마크롤라이드를 포함한다.
Figure 112014039160749-pat00001
예를 들어, 미국 특허 제4,920,103호(5번째 컬럼, 12-38줄)를 참조한다. 또한 미국 특허 제4,820,695호(7번째 컬럼, 1-32줄) 및 유럽 특허 제0103465 B1호(5페이지, 3줄)를 참조한다. 수년간, 다양한 타일로신 유도체가 항박테리아 활성 및 선택성의 증강이라는 목표를 갖고 개발되어 왔다.
타일로신 유도체는, 예를 들어, 일반식 (I)의 구조에 대응되는 미국 특허 제6,514,946호에 기술되어 있는 화합물을 포함한다:
Figure 112014039160749-pat00002
여기서:
R1 및 R3은 각각 메틸, R2는 수소이고; R1 및 R3은 각각 수소, R2는 메틸이고; 또는 R1, R2, 및 R3 는 각각 수소이며;
R4 및 R6은 각각 메틸, R5는 수소이고; R4 및 R6은 각각 수소, R5는 메틸이고, 또는 R4, R5 및 R6는 각각 수소이다.
이러한 화합물은 예를 들어, 하기 구조를 갖는 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드를 포함한다:
Figure 112014039160749-pat00003
이들 화합물, 및 특히 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드는 예를 들어, 파스튜렐라병, 소 호흡기 질병, 및 돼지 호흡기 질병에 안전하며 유효한 치료에 대한 약물속도론적 및 약동학적 특성을 갖는 것으로 여겨진다. 가축류 및 가금류 질병 치료에 대한 이들 화합물의 사용에 관한 논의는 미국 특허 제6,514,946호에 포함되어 있다. 그 논의는 참고로 본 출원에 포함된다.
마크롤라이드를 제조하는 다양한 접근법들이 보고되었다.
예를 들어, EP 제0103465 B1호에서, Debono 등은 이들이 인용한 종류에 속하는 화합물을 제조하는 다양한 공정 단계를 기술하였다. 이들 공정들은 예를 들어, 다음의 환원 단계를 포함한다:
Figure 112014039160749-pat00004
여기서, R1, R2, R3 및 R4는 다양한 치환기로 정의된다. 특히 R은 선택적으로 치환된 3개 이하의 불포화 또는 포화 환을 가진 질소 함유 환 시스템으로 정의된다. Debono 등은 바람직한 환원제는 시아노보로하이드라이드이며, 소디움 시아노보로하이드라이드는 "선택된 환원제"라고 보고하였다. Debono 등은 또한 이 반응의 용매는 일반적으로 C1-C4 알칸올과 같은 불활성 극성 용매일 것으로 언급하고 있다. 6페이지 7-14줄 참조. 동일한 특허 패밀리 중 후에 출원된 특허에서, Debono 등은 다양한 알데히드 화합물(타일로신을 포함)을 아민으로 환원적 아미노화하는 것에 대해 추가적으로 기술하였다. 소디움 시아노보로하이드라이드 및 소디움 보로하이드라이드는 적절한 환원제이며, 무수 메탄올은 적절한 용매로서 언급되고 있다. 미국 특허 출원 제4,820,695호의 7번째 컬럼, 60-68줄 참조.
미국 특허 제 6,664,240호에서, Phan 등은 또한 환원적 아미노화에 대해 기술하고 있다:
Figure 112014039160749-pat00005
여기서, Rp 2, R4, R7 및 R8은 다양한 치환기로 정의된다. R7 및 R8은 특히, 각각 독립적인 치환기 또는 대안적으로, 3-원 내지 7-원 헤테로시클릭환을 함께 형성하는 것으로 정의된다. Phan 등은 알콜 또는 아세토니트릴 용매 중 보로 하이드라이드 시약으로 이 반응을 수행하는 것에 대해 기술하고 있다. 소디움 보로하이드라이드 및 소디움 시아노보로하이드라이드는 보로하이드라이드 시약의 예시로서; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올은 알콜 용매의 예시로서 열거되어 있다. 예를 들어, 15번째 컬럼, 64줄 내지 16번째 컬럼 42줄; 및 22번째 컬럼 41-29줄 참조.
EP 0240264 B1호에서, Tao 등은 훤원적 아미노화에 대해 기술하고 있다:
Figure 112014039160749-pat00006
여기서, R1, R2, R3 및 R4는 다양한 치환기로서 정의된다. 특히, R3 및 R4는 각각 독립 치환기 또는 대안적으로 3개 이하의 선택적인 치환환을 가진 헤테로시클릭 환 시스템을 함께 형성하는 것으로 정의된다. Tao 등은 이 환원은 환원제로서 포름산을 사용하여 이루어질 수 있음을 보고하였다. Tao 등은 용매는 보통 불활성 극성 유기 용매일 것으로 추가 보고하였다. 아밀 아세테이트 및 아세토니트릴이 이러한 용매의 예시로서 인용된다. 4페이지, 57줄 내지 5페이지, 10줄 참조한다. 미국 특허 제4,921,947호 3번째 컬럼 62줄 내지 4번째 컬럼 16줄을 또한 참조한다.
EP 제0103465 B1호에서, Debono 등은 하기의 가수분해 반응에 대해 기술하였다:
Figure 112014039160749-pat00007
여기서, R, R1, R2 및 R4는 다양한 치환기로서 정의된다. Debono 등은 "가수분해는 염산 또는 황산과 같은 강한 수용성 무기산(mineral acid) 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 강한 유기산을 사용하여 이루어질 수 있다."고 보고하고 있다. 7페이지, 3-8줄 참조한다. 동일한 특허 패밀리 중 후에 출원된 특허에서, Debono 등은 산성 가수분해용으로 "잘 알려진" 제조방법을 이용한 타일로신, 마크로신 및 DOMM의 C-20-변형된 유도체의 마이카로스 가수분해에 대해 추가 기술한다. 미국 특허 제 4,820,695호, 8번째 컬럼, 35-43줄 참조.
병리적 증상의 다혈증(plethora) 치료에 있어서 마크롤라이드의 중요성을 고려하면, 경제적이며 고수율의 마크롤라이드 제조 방법의 필요성이 계속 요구된다. 이하 개시 내용은 이 필요성을 만족한다.
발명의 개요
본 발명은 마크롤라이드의 제조 방법 및 특히, 선택적으로 치환된 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 및 이의 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 마크롤라이드 자체 제조 방법뿐만 아니라, 특히 다양한 마크롤라이드 제조를 위한 중간체로 사용될 수 있는 화합물 제조 방법을 포함한다.
요약하자면, 본 발명은 부분적으로 마크롤라이드 및 이의 염의 제조를 위한 방법에 관한 것이다. 마크롤라이드는 일반식 (I)의 구조에 대응된다.
Figure 112014039160749-pat00008
여기서:
R1, R2, 및 R3에 대해서:
R1 및 R3은 각각 메틸, R2는 수소이고,
R1 및 R3은 각각 수소, R2는 메틸이고, 또는
R1, R2, 및 R3 는 각각 수소이다.
R4, R5 및 R6에 대해서:
R4 및 R6은 각각 메틸, R5는 수소이고,
R4 및 R6은 각각 수소, R5는 메틸이고, 또는
R4, R5 및 R6는 각각 수소이다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 무극성 용매의 존재하에, 타일로신 A(예를 들어, 타일로신 A 또는 이의 염), 일반식 (II)의 피페리디닐 화합물, 및 포름산을 반응시키는 단계를 포함한다. 이들 구체예에서, 일반식 (II)의 피페리디닐 화합물은 하기의 구조에 대응된다:
Figure 112014039160749-pat00009
일부 구체예에서, 상기 방법은 20-피페리디닐-타일로신 화합물을 산과 반응시키는 단계를 포함한다. 이들 구체예에서, 20-피페리디닐-타일로신 화합물은 일반식 (III)의 구조에 대응된다.
Figure 112014039160749-pat00010
일부 구체예에서, 상기 방법은 23-O-마이시노실-20-피페리디닐-5-0-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물을 산과 반응시키는 단계를 포함한다. 이들 구체예에서, 23-O-마이시노실-20-피페리디닐-5-0-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물은 일반식 (IV)의 구조에 대응된다:
Figure 112014039160749-pat00011
일부 구체예에서, 상기 방법은 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물을 활성화제로 활성화시켜 활성화된 화합물을 형성하는 단계를 포함한다. 이들 구체예에서, 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물은 일반식 (V)의 구조에 대응된다:
Figure 112014039160749-pat00012
상기 활성화된 화합물("23-L-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물"이라고도 불림)은 일반식 (VI)의 구조에 대응된다:
Figure 112014039160749-pat00013
그리고 L은 이탈기이다.
다른 구체예에서, 상기 방법은 일반식 (VI)의 활성화된 화합물을 일반식 (VII)의 피페리디닐 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다. 이들 구체예에서, 일반식 (VII)의 피페리디닐 화합물은 하기의 구조에 대응된다:
Figure 112014039160749-pat00014
일부 구체예에서, 상기 방법은 상기 구체예의 조합으로 일반식 (I)의 마크롤라이드 또는 이의 염을 제조하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 하나 이상의 상기 구체예로, 예를 들어, 일반식 (I)의 마크롤라이드 또는 이의 염의 무정형, 결정형, 공결정형, 또는 용매화물 형태를 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 부분적으로 일반식 (III)의 20-피페리디닐-타이로신 화합물 또는 이의 염의 제조를 위한 방법에 관한 것이다. 이들 구체예에서, 본 방법은 무극성 용매의 존재하에, 타일로신(예를 들어, 타일로신 A), 일반식 (II)의 피페리디닐 화합물, 및 포름산을 반응시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 부분적으로 일반식 (IV)의 23-0-마이시노실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이들 구체예에서, 본 방법은 일반식 (III)의 20-피페리디닐-타일로신 화합물을 HBr과 반응시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 부분적으로 일반식 (V)의 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이들 구체예에서, 본 방법은 일반식 (IV)의 23-O-마이시노실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물을 산과 반응시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 부분적으로 일반식 (VI)의 활성화된 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이들 구체예에서, 본 방법은 일반식 (V)의 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물을 활성화제로 활성화시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따라 제조된 일반식 (I)의 화합물(및 이의 약학적으로 허용가능한 염)을 파스튜렐라병, 돼지 호흡기 질병, 또는 소 호흡기 질병과 같은 질병 치료 방법에 사용하는 것에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 부분적으로 하나 이상의 상기 인용한 방법에 따라 일반식 (I)의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)을 제조하는 단계, 및 치료적으로 유효량의 화합물 또는 염을 치료가 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 약제, 특히 상기 치료에 사용되는 약제 제조를 위해 본 발명에 따라 제조된 일반식 (I)의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)을 사용하는 것에 관한 것이다.
출원인의 발명의 추가적인 양태 및 이점은 기술 분야의 통상의 지식을 갖은 자라면 본 명세서로부터 명백할 것이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
바람직한 구체예의 상세한 설명은 당해 분야의 다른 기술자라면 특정 용도에서 요구하는 사항에 최적으로 부합하도록 조정할 수 있으므로, 당해 분야의 다른 기술자가 수많은 형태로 본 발명을 적용 및 사용하도록 하기 위해, 출원인의 발명, 이의 원리 및 이의 실질적인 적용에 관해 당해 분야의 다른 기술자에게 알리기 위함이다. 이 발명의 바람직한 구체예를 나타내는 이 상세한 설명 및 이의 특정 예는 단지 설명을 위한 목적 뿐이다. 그러므로, 본 발명은 본 명세서에 기술된 바람직한 구체예에 제한되는 것이 아니며, 다양하게 변형될 수 있다.
A. 본 발명에 의해 제조될 수 있는 마크롤라이드
본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 화합물은 일반식 (I)의 구조에 대응되는 화합물을 포함한다:
Figure 112014039160749-pat00015
여기서:
R1 및 R3은 각각 메틸, R2는 수소이고; R1 및 R3은 각각 수소, R2는 메틸이고; 또는 R1, R2, 및 R3 는 각각 수소이며; 및
R4 및 R6은 각각 메틸, R5는 수소이고; R4 및 R6은 각각 수소, R5는 메틸이고; 또는 R4, R5 및 R6는 각각 수소이다.
일부 구체예에서, 일반식 (I)의 피페리디닐 치환기는 동일하다, 즉:
Figure 112014039160749-pat00016
일부 구체예에서 예를 들어, 화합물이 20, 23-디페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드이도록, 양 피페리디닐 치환기는 모두 피페리딘(즉, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 각각 수소임)이다:
Figure 112014039160749-pat00017
이러한 화합물은 예를 들어, 하기를 포함한다:
Figure 112014039160749-pat00018
동일한 피페리디닐 치환기를 갖는 다른 화합물은 하기를 포함한다:
Figure 112014039160749-pat00019
일부 구체예에서, 일반식 (I)의 피페리디닐 치환기는 동일하지 않다, 즉:
Figure 112014039160749-pat00020
상이한 치환기를 갖는 화합물은 하기를 포함한다:
Figure 112014039160749-pat00021
Figure 112014039160749-pat00022
B. 마크롤라이드 합성
본 발명은 당해 분야에 일반적으로 입수가능한 물질로부터 마크롤라이드를 합성하는데 이용될 수 있다.
B-1. 20-피페리디닐-타일로신 화합물의 제조
일부 구체예에서, 마크롤라이드 합성은 20-피페리디닐-타일로신 화합물, 특히 일반식 (III)의 구조에 대응되는 화합물의 제조에 의해 개시되거나 이의 제조를 포함한다:
Figure 112014039160749-pat00023
일부 구체예에서, R1 및 R3은 각각 메틸, R2는 수소이고; 또는 R1 및 R3은 각각 수소, R2는 메틸이다. 다른 구체예에서, R1, R2, 및 R3 는 각각 수소이며, 이러한 화합물은 하기 구조에 대응된다:
Figure 112014039160749-pat00024
20-피페리디닐-타일로신 화합물은 포름산(또는 "HCOOH")을 포함하는 환원제를 이용한 환원적 아미노화 반응을 통해 타일로신 A 및 피페리디닐 화합물로부터 제조될 수 있다:
Figure 112014039160749-pat00025
R1, R2, 및 R3이 각각 수소인 경우, 이 반응은 다음과 같다:
Figure 112014039160749-pat00026
타일로신 A, 피페리디닐 화합물, 및 포름산은 상업적으로 입수가능하다.
예를 들어, 타일로신 A 시약은 순수한(또는 적어도 본질적으로 순수한) 타일로신 A일 수 있다. 대안적으로 이하 B-7부분에서 기술된 바와 같이, 타일로신 A 시약은 예를 들어, 타일로신 A뿐만 아니라 하나 이상의 타일로신 A 유도체, 예를 들어, 타일로신 B, 타일로신 C 및/또는 타일로신 D를 포함하는 혼합물과 같은 혼합물의 일부일 수도 있다.
타일로신 A는 이의 유리 염기의 형태 또는 대안적으로 염의 형태일 수 있다. 타일로신 A 유도체 등은 선택적으로 하나 이상의 염의 형태이다. 다양한 염이 적절할 수 있다고 예기된다. 일부 구체예에서, 예를 들어 염은 인산염을 포함한다. 다른 구체예에서, 염은 타르타르산염을 포함한다. 또한 다른 구체예에서, 염은 구연산 또는 황산염을 포함한다. 염에 관한 추가적인 논의는 이하 C부분에서 찾을 수 있다.
용매는 하나 이상의 용매를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서 용매가 하나 이상의 극성 용매를 포함할 수 있음에도 불구하고, 용매는 바람직하게는 하나 이상의 무극성 용매를 대신 포함한다. "무극성 용매"는 전기 전도성이 되도록 충분히 이온화되지 않은 용매이며, 극성 화합물(예를 들어, 다양한 무기염)을 (또는 적어도 본질적으로) 용해할 수는 없으나, 무극성 화합물(예를 들어, 탄화수소 및 수지)을 용해할 수는 있다. 일반적으로 용매는 바람직하게는 반응 혼합물 중의 시약, 생성물, 및 임의의 기타 성분들과 무반응성이다. 용매는 예를 들어, 클로로포름(또는 "CHCl3"); 테트라하이드로푸란(또는 "THF"); 디클로로메탄(또는 "CH2Cl2" 또는 "DCM" 또는 "염화메틸렌"); 사염화탄소(또는 "CCl4"); 에틸 아세테이트(또는 "CH3COOC2H5"); 디에틸 에테르(또는 "CH3CH2OCH2CH3"); 사이클로헥산(또는 "C6H12"); 또는 방향족 탄화수소 용매, 예를 들어, 벤젠(또는 "C6H6"), 톨루엔(또는 "C6H5CH3"), 크실렌(또는 "C6H4(CH3)2" 또는 "디메틸벤젠"(1,3-디메틸벤젠포함(또는 "m-크실렌"), 1,2-디메틸벤젠(또는 "o-크실렌"), 또는 1,4-디메틸벤젠(또는 "p-크실렌")), 에틸벤젠, 또는 이의 혼합물(예를 들어, m-크실렌, o-크실렌, p-크실렌, 및/또는 에틸벤젠의 혼합물)을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 에틸 아세테이트를 포함한다. 다른 구체예에서, 용매는 크실렌을 포함한다. 또한 다른 구체예에서, 용매는 톨루엔을 포함한다. 일부 이러한 구체예에서, 톨루엔은 전형적인 반응 온도에서 사용이 용이하기 때문에 특히 바람직하다.
일부 구체예에서, 용매는 용매 혼합물을 포함한다. 일부 이러한 구체예에서, 예를 들어, 용매는 톨루엔 및 DCM의 혼합물을 포함한다. 여기서, 톨루엔/DCM의 비는 예를 들어, 약 1:1 내지 약 100:1, 또는 약 5:1 내지 약 8:1 (v/v)일 수 있다. 이들 구체예의 일부에서, 비는 예를 들어, 약 8:1 (v/v)이다. 다른 예에서, 비는 예를 들어, 약 5.3:1 (v/v)이다.
아미노화를 수행하기 위해서, 타일로신 A 시약, 피페리디닐 화합물, 포름산 (또는 포름산의 공급원), 및 용매는 통상적으로는 반응기에 충전되어 혼합된다. 이들 성분은 일반적으로는 임의 순서로 반응기에 충전될 수 있다.
반응기는 다양한 반응기 유형을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 예를 들어, 반응기는 교반식-탱크 반응기이다. 반응 혼합물에 노출되는 경우 안정한 임의의 조성이 사용될 수 있기는 하지만, 글라스 반응기 및 글라스 라인 반응기가 종종 바람직하다. 예를 들어, 스테인리스강 반응기도 일반적으로 사용될 수 있다.
전형적으로 타일로신 A 시약, 피페리디닐 화합물, 및 포름산의 등몰량(equimolar amount)이 사용될 수 있다. 그러나 통상적으로는 타일로신 A 시약의 몰량에 대해 피페리디닐 화합물 및 포름산의 초과량이 사용된다.
일부 구체예에서, 피페리디닐 화합물의 1 내지 약 3 당량(또는 1.05 내지 약 3 당량)을 반응기에 충전한다. 일부 이러한 구체예에서, 예를 들어, 피페리디닐 화합물 1.05 내지 약 1.2 당량을 반응기에 충전한다. 다른 이러한 구체예에서, 피페리디닐 화합물의 약 1.07 내지 약 1.5 당량을 반응기에 충전한다. 예를 들어, 여기 피페리디닐 화합물 약 1.3 당량이 반응기에 충전될 수도 있다. 일부 구체예에서, 피페리디닐 화합물은 시간 경과에 따라 2회 이상으로 수회 충전, 바람직하게는 이후 충전량이 최초 충전량보다 적도록 반응기에 충전한다. 일부 구체예에서, 예를 들어, 피페리디닐 화합물은 첫번째 충전량의 약 10%인 두번째 충전량으로 두번 충전하여 반응기에 충전된다. 출원인은 이것이 전환율을 증가시키기 위해 효과적일 수 있음을 발견하였다.
일부 구체예에서, 1 내지 약 10 당량(또는 1.05 내지 약 10 당량, 약 2 내지 약 5 당량, 또는 약 2.5 내지 약 4.5 당량)의 포름산이 사용된다. 예를 들어, 일부 이러한 구체예에서, 약 4.5 당량의 포름산이 사용된다. 다른 이러한 구체예에서, 약 2.5 내지 약 4 당량의 포름산이 사용된다. 예를 들어, 일부 이러한 구체예에서, 약 3.0 당량의 포름산이 사용된다.
전형적으로, 용매의 양은 예를 들어, 반응 혼합물 중의 시약, 생성물 및 다른 성분이 반응기에 접착되는 것을 방지하는데(또는 본질적으로 방지하기에) 충분해야하며, 시약의 균질한 분배를 촉진하기에 충분해야 한다. 일부 구체예에서, 용매의 양은 타일로신 A 시약 kg 당(또는 타일로신 A 시약이 타일로신 A 시약 및 이의 유도체의 혼합물의 일부인 경우, 총 타일로신 혼합물의 kg 당) 약 1L 이상이다. 용매의 양은 일반적으로는 타일로신 A 시약(또는 타일로신 혼합물) kg 당 약 40L 미만이다. 일부 구체예에서, 용매의 양은 타일로신 A 시약(또는 타일로신 혼합물) kg 당 약 2 내지 약 15 L(또는 약 5 내지 약 15 L, 약 5 내지 약 12 L, 약 5 내지 10 L, 또는 약 8 내지 약 10 L)이다. 예시하기 위해, 일부 이러한 구체예에서, 용매는 톨루엔 또는 톨루엔 및 DCM의 혼합물을 포함하고, 용매의 양은 타일로신 A 시약(또는 타일로신 혼합물) kg 당 약 8 내지 약 10L이다. 예를 들어, 여기 용매의 양은 타일로신 A 시약(또는 타일로신 화합물) kg 당 약 8 L일 수 있다.
적어도 반응의 일부(또는 전체 반응)는 전형적으로는 약 20℃ 초과, 약 25℃초과 또는 약 60℃초과에서 수행된다. 일반적으로는 적어도 반응의 일부(또는 전체 반응)는 용매의 끓는점 이하의 온도, 및 더욱 전형적으로는 끓는점 미만의 온도에서 수행된다. 예를 들어, 용매가 톨루엔인 경우, 적어도 반응의 일부(또는 전체 반응)는 전형적으로 약 110℃ 미만에서 수행된다. 추가 예시로, 용매가 크실렌인 경우, 적어도 반응의 일부(또는 전체 반응)는 통상적으로 약 165℃ 미만에서 수행된다. 일반적으로 적어도 반응의 일부(또는 전체 반응)은 약 60 내지 약 95℃, 약 70 내지 약 85℃, 약 70 내지 약 80℃, 또는 약 75 내지 80℃에서 수행된다. 일부 구체예에서, 예를 들어, 적어도 반응의 일부(또는 전체 반응)의 반응 온도는 약 80℃이다. 다른 구체예에서, 예를 들어, 적어도 반응의 일부(또는 전체 반응)의 반응 온도는 약 76℃이다. 상기 범위 미만의 온도가 사용될 수 있지만, 이러한 온도는 느린 반응 속도를 수반하는 경향이 있다. 그리고, 상기 범위 초과의 온도가 사용될 수 있지만, 이러한 온도는 의도하지 않은 부산물의 많은 생성을 수반하는 경향이 있다.
이 반응은 대기압, 대기압 미만 및 대기압 초과를 포함하는 넓은 범위의 압력에 걸쳐 수행될 수 있다. 그러나 전형적으로는 약 대기압에서 반응이 수행되는 것이 바람직하다. 바람직한 구체예에서, 이 반응은 불활성 분위기(예를 들어, N2)하에서 수행된다.
반응 시간은 예를 들어, 반응 온도, 용매의 특성, 성분의 상대량 및 소정의 전환율을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 회분식 반응기에서, 반응 시간은 일반적으로 약 1시간 이상, 전형적으로는 약 5분 이상, 및 더욱 전형적으로는 1시간 이상이다. 반응 시간은 일반적으로 약 24시간 미만이다. 예를 들어, 일부 구체예에서 반응 시간은 약 0.5 내지 약 12시간, 또는 약 1시간 내지 약 4시간이다. 일부 이러한 구체예에서, 반응 시간은 약 3.5 시간이다. 다른 이러한 구체예에서, 반응 시간은 예를 들어 약 2시간일 수 있다. 이들 범위보다 짧은 반응 시간이 사용될 수 있지만, 이러한 반응 시간은 낮은 전환율을 수반하는 경향이 있다. 그리고, 긴 반응 시간이 사용될 수 있지만, 이러한 반응 시간은 불순물의 많은 생성, 및 설비와 인력의 비효율성을 수반하는 경향이 있다.
생성물의 정제 및 분리는 예를 들어, 당해 분야에 알려진 다양한 방법을 이용하여 이루어질 수 있다. 대안적으로 생성물은 추가적인 정제 또는 분리없이 다음 단계에서 사용될 수 있다.
B-2. 23-O-마이시노실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물의 제조(마이카로실옥시 치환기의 가수분해)
일부 구체예에서, 마크롤라이드 합성은 23-O-마이시노실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물, 특히 일반식 (IV)의 구조에 대응되는 화합물의 제조에 의해 개시되거나 또는 이의 제조를 포함한다:
Figure 112014039160749-pat00027
일부 구체예에서, R1 및 R3은 각각 메틸, R2는 수소이고; 또는 R1 및 R3은 각각 수소, R2는 메틸이다. 다른 구체예에서, R1, R2, 및 R3 는 각각 수소이며, 이러한 화합물은 하기의 구조에 대응된다:
Figure 112014039160749-pat00028
23-O-마이시노실-2O-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물은 20-피페리디닐-타일로신 화합물의 산 가수분해를 통해 제조될 수 있다:
Figure 112014039160749-pat00029
R1, R2, 및 R3 는 각각 수소인 경우, 이 반응은 하기와 같다:
Figure 112014039160749-pat00030
상기 반응에서 사용되는 20-피페리디닐-타일로신 화합물은 B-1부분에서 전술된 방법을 사용하여 제조되거나, 다른 방법(예를 들어, 환원제로 보로하이드라이드를 사용한 방법)을 사용하여 제조되거나, 또는 상업적인 시판품으로부터 얻을 수 있다. 일부 바람직한 구체예에서, 20-피페리디닐-타일로신 화합물은 B-1부분에서 전술된 방법을 이용하여 제조된다.
예를 들어, 산은 강한 무기산, 예를 들어, 염산(또는 "HCl"), 질산(또는 "HNO3"), 플루오로붕산(또는 "HBF4"), 황산(또는 "H2SO4"), 인산(또는 "H3PO4"), 폴리포스폰산(또는 "PPA"), 또는 브롬화수소산(또는 "HBr"); 또는 강한 유기산, 예를 들어, p-톨루엔술폰산 또는 트리플루오로아세트산("CF3COOH")일 수 있다. 일부 구체예에서, 산은 HCl를 포함한다. 다른 구체예에서, 산은 HBr를 포함한다. HBr의 사용은 예를 들어, HCl를 사용하여 얻은 생성물에 비해, 생성물 혼합물 중 소량의 불순물을 수반하는 경향이 있다. 일부 구체예에서, 산의 혼합물(특히, 강산과 다른 산의 혼합물)이 사용된다.
일반적으로, 충분한 산은 20-피페리디닐-타일로신 화합물과 혼합되어 마이카로실옥시 치환기를 가수분해(즉, 개열)하여 히드록실 기를 형성한다. 전형적으로, 산의 양은 20-피페리디닐-타일로신 화합물의 양에 대하여 약 1 당량 이상일 수 있다. 일반적으로, 산은 농축 조성물의 형태로 반응 혼합물에 가해진다. 농도는 전형적으로 약 50%(질량/부피) 이하, 약 48%(질량/부피) 이하, 약 1 내지 약 30%(질량/부피), 또는 약 1 내지 약 24%(질량/부피)이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 산은 HBr이며, 반응 혼합물에 더해진 산 용액의 농도는 약 24% (질량/부피)이다. 일부 구체예에서, 농축된 산은 예를 들어, HBr과 다른산과의 혼합물과 같은 산 혼합물을 포함한다.
성분은 일반적으로 임의의 순서로 반응기에 충전될 수 있다. 반응기는 다양한 반응기 유형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 반응기는 교반식-탱크 반응기이다. 산성 반응 혼합물에 노출되는 경우 안정한 임의의 조성이 사용될 수도 있지만, 글라스 반응기 및 글라스 라인 반응기가 종종 바람직하다.
적어도 가수분해의 일부(또는 전체 가수분해)는 정상적으로는 혼합물의 교반 및 혼합물의 균질화가 가능한, 혼합물의 어는 점 초과의 온도에서 수행된다. 약 10℃ 이상 (또는 약 15℃ 초과 또는 약 25℃초과)의 온도가 전형적으로 바람직하다. 일반적으로 반응 온도는 용매(예를 들어, 물)의 끓는점 이하이며, 전형적으로 끓는점 미만이다. 일부 구체예에서, 적어도 반응의 일부(또는 전체 반응)는 약 100℃ 이하(또는 약 65℃ 이하)에서 수행된다. 일부 구체예에서, 산이 HCl 또는 HBr인 경우, 적어도 반응의 일부(또는 전체 반응)에 걸친 반응 온도는 약 20 내지 약 60℃이다. 일부 이러한 구체예에서, 적어도 반응의 일부(또는 전체 반응)에 걸친 반응 온도는 약 40℃ 이하이다. 이러한 예에서, 적어도 반응의 일부(또는 전체 반응)에 걸친 반응 온도는 예를 들어, 약 20 내지 약 40℃, 약 25 내지 약 40℃, 또는 약 30 내지 약 40℃일 수 있다. 다른 구체예에서, 산이 HCl 또는 HBr인 경우, 적어도 반응의 일부(또는 전체 반응)에 걸친 반응 온도는 약 45 내지 약 60℃, 또는 약 50 내지 약 56℃이다. 예로서, 이러한 구체예에서, 적어도 반응의 일부(또는 전체 반응)에 걸친 반응 온도는 예를 들어, 약 56℃일 수 있다. 이들 범위 초과의 온도가 사용될 수 있지만, 이러한 온도는 의도하지 않은 부산물의 많은 생성을 수반하는 경향이 있다. 그리고, 이들 범위 미만의 온도가 사용될 수 있지만, 이러한 온도는 느린 반응 속도를 수반하는 경향을 갖는다. 그러나 이러한 속도도 가수분해가 용이하게 발생된다면 적절할 수 있다.
산이 반응기에 충전되어 있는 동안, 반응 혼합물은 소정의 반응 온도 보다 다소 미만의 온도에서 유지될 수 있다. 이러한 구체예에서, 산이 반응기에 일단 충전되면 온도가 증가하는 경향이 있다.
이 반응은 대기압, 대기압 미만, 및 대기압 초과를 포함하는 넓은 범위의 압력에 걸쳐 수행될 수 있다. 그러나 약 대기압에서 반응을 수행하는 것이 전형적으로 바람직하다.
반응 시간은 예를 들어, 반응 온도, 성분의 상대량, 및 소정의 전환율을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 회분식 반응기에서, 반응 시간은 수분미만, 본질적으로 자발적으로 또는 자발적일 수 있다. 그러나, 일반적으로 반응 시간은 약 1분 이상, 더욱 전형적으로는 약 5분 이상, 보다 더욱 전형적으로는 약 15분 이상이다. 통상적으로 반응 시간은 약 3시간 미만이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 반응 시간은 약 0.25 내지 약 2시간, 약 0.25 내지 약 1.5 시간, 또는 약 0.25 내지 약 1.1시간이다. 짧은 반응 시간이 사용될 수 있지만, 이러한 반응 시간은 낮은 전환율을 수반할 수 있다. 그리고 보다 많은 반응 시간이 사용될 수 있지만, 이러한 반응 시간은 불순물의 많은 생성, 및 설비 및 인력의 비효율적 사용을 수반하는 경향이 있다.
생성물의 정제 또는 분리는 예를 들어, 당해 분야에 알려진 다양한 방법을 사용하여 이루어질 수 있다. 대안적으로, 생성물은 추가의 정제 또는 분리없이 다음 단계에서 사용될 수 있다.
B-3. 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물의 제조(마이시노실옥시 치환기의 가수분해)
일부 구체예에서, 마크롤라이드 합성은 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물, 특히 일반식 (V)의 구조에 대응되는 화합물의 제조에 의해 개시되거나, 이의 제조를 포함한다:
Figure 112014039160749-pat00031
일부 구체예에서, R1 및 R3은 각각 메틸, R2는 수소이고; 또는 R1 및 R3은 각각 수소, R2는 메틸이다. 다른 구체예에서, R1, R2, 및 R3 는 각각 수소이다:
Figure 112014039160749-pat00032
23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물은 23-O-마이시노실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물로부터 산 가수분해 반응을 통해 제조될 수 있다:
Figure 112014039160749-pat00033
R1, R2, 및 R3 이 각각 수소인 경우, 이 반응은 하기와 같다:
Figure 112014039160749-pat00034
상기 반응에서 사용된 23-O-마이시노실-2O-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물은 B-2부분에서 전술된 방법을 사용하여 제조되거나, 다른 방법을 사용하여 제조되거나, 또는 상업적인 시판품으로부터 얻을 수 있다. 일부 바람직한 구체예에서, 23-O-마이시노실-2O-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물은 B-2부분에서 전술된 방법을 사용하여 제조된다.
산은 예를 들어, 강한 무기산, 예를 들어, 염산, 질산, 플루오로붕산, 황산, 인산, 폴리포스폰산, 또는 브롬산; 또는 강한 유기산, 예를 들어, p-톨루엔술폰산 또는 트리플루오로아세트산일 수 있다. 일부 구체예에서, 산은 HCl를 포함한다. 일부 바람직한 구체예에서, 산은 HBr를 포함한다. B-2부분에서 전술된 가수분해와 같이, 이 선호도는 예를 들어, HCl에 비해 생성물 혼합물 중 소량의 불순물을 수반하는 HBr의 경향으로부터 유래한다. 일부 구체예에서, 산의 혼합물(특히, 강산과 다른 산의 혼합물)이 사용된다.
B-2 부분에서 전술된 마이카로실옥시의 산 가수분해 후, 마이시노실옥시 가수분해가 발생되는 경우, 마이시노실옥시 및 마이카로실옥시 가수분해 반응에 사용된 산은 일반적으로 더욱 바람직하게는 동일할 수 있지만, 다를 수도 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, HCl은 양 반응 모두에서 사용된다. 다른 구체예에서, HBr이 양 반응 모두에서 사용된다.
일반적으로, 충분한 산이 23-O-마이시노실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물과 혼합되어 마이시노실옥시 치환기를 가수분해하여 히드록실 기를 형성한다. 전형적으로, 산의 양은 23-O-마이시노실-20-피페리디닐-5-O- 마이카미노실-타일로놀라이드 화합물의 몰량에 대해 약 1 당량 초과일 것이다. 일반적으로, 산은 농축 조성물의 형태로 반응 혼합물에 더해진다. 이 농도는 전형적으로 약 50% (질량/부피)이하, 약 48% (질량/부피)이하, 약 1 내지 약 30% (질량/부피), 또는 약 1 내지 약 24% (질량/부피)이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 산은 HBr이며, 반응 혼합물에 더해진 산 용액의 농도는 약 24% (질량/부피)이다. 일부 구체예에서, 농축된 산은 예를 들어, HBr과 다른 산의 혼합물과 같은 산 혼합물을 포함한다.
성분은 일반적으로 임의의 순서로 반응기에 충전될 수 있다. 반응기는 다양한 반응기 유형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 반응기는 교반식-탱크 반응기이다. 산성 반응 혼합물에 노출되는 경우 안정한 임의의 조성이 사용될 수 있지만, 글라스 반응기 및 글라스 라인 반응기가 종종 바람직하다.
혼합물은 통상적으로 혼합물이 교반되고 혼합물이 균일하게 되는, 혼합물의 어는점 초과의 온도에서 유지된다. 적어도 반응의 일부(또는 전체 반응)에 걸친 반응 온도는 바람직하게는 용매(예를 들어, 물)의 끓는점 이하이며, 전형적으로는 끓는점 미만이다. 일반적으로, 적어도 반응의 일부(또는 전체 반응)는 약 1O℃ 이상, 약 25℃ 초과, 또는 약 48℃ 이상의 온도에서 수행된다. 적어도 반응의 일부(또는 전체 반응)에 걸친 반응 온도는 전형적으로 약 100℃ 이하, 또는 약 65℃ 이하이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 적어도 반응 일부(또는 전체 반응)에 걸친 반응 온도는 약 10 내지 약 100℃이다. 일부 구체예에서, 산이 HCl 또는 HBr인 경우, 적어도 반응의 일부(또는 전체 반응)에 걸친 반응 온도는 바람직하게는 약 48 내지 약 60℃이다. 예를 들어, 일부 이러한 구체예에서, 적어도 반응의 일부(또는 전체 반응)에 걸친 반응 온도는 약 55 내지 약 60℃이다. 다른 이러한 구체예에서, 적어도 반응의 일부(또는 전체 반응)에 걸친 온도는 약 51 내지 약 57℃(예컨대, 약 54℃)이다. 또한 다른 이러한 구체예에서, 적어도 반응의 일부(또는 전체 반응)에 걸친 온도는 약 50 내지 약 56℃이다. 이들 범위 미만의 온도가 사용될 수 있지만, 이러한 온도는 느린 반응 속도를 수반하는 경향이 있다. 그리고, 이들 범위 초과의 온도가 사용될 수 있지만, 이러한 온도는 의도하지 않은 부산물의 많은 생성을 수반하는 경향이 있다.
B-2부분에 전술된 마이카로실옥실 가수분해와 같이, 마이시노실옥실 가수분해 반응 혼합물은 적어도 산의 일부(또는 모든 산)가 반응기에 충전되어 있는 동안, 소정의 반응 온도보다 다소 미만의 온도에서 유지될 수 있다.
이 반응은 대기압, 대기압 미만, 및 대기압 초과를 포함하는 넓은 범위의 압력에 걸쳐서 수행될 수 있다. 그러나 전형적으로는 약 대기압에서 반응이 수행되는 것이 바람직하다.
반응 시간은 예를 들어, 반응 온도, 성분의 상대량, 및 소정의 전환율을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라진다. 회분식 반응기에서, 반응 시간은 일반적으로 약 1분 이상, 더욱 전형적으로는 약 15분 이상이다. 전형적으로, 반응 시간은 약 7시간 미만이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 반응 시간은 약 0.5 내지 7시간이다. 일부 이러한 구체예에서, 예를 들어, 반응 시간은 약 1 내지 약 5시간, 또는 약 3 내지 약 5시간이다. 이들 범위 미만의 반응 시간이 사용될 수 있지만, 이러한 반응 시간은 낮은 전환율을 수반하는 경향이 있다. 그리고, 초과의 반응시간이 사용될 수 있지만, 이러한 반응 시간은 많은 불순물의 생성, 및 설비와 인력의 비효율적인 사용을 수반하는 경향이 있다.
B-2부분에서 전술된 마이카로실옥실 가수분해 이후, 마이시노실옥시 가수분해가 발생하는 경우, 두 반응(즉, B-2부분 및 이 B-3부분에 전술된 것)은 두 분리 단계 또는 단일 반응으로 수행될 수 있다. 반응이 단일 반응으로 수행되는 경우, 반응 혼합물은 시간에 걸쳐 동일한 온도에서 유지되거나 또는 변화(전형적으로 증가)될 수 있다. 반응 혼합물이 동일한 온도에서 유지되는 경우, 혼합물은 통상적으로는 약 10℃ 이상, 전형적으로는 약 25℃ 초과, 더욱 전형적으로는 약 30℃ 이상 및 보다 더욱 전형적으로는 약 45℃ 이상의 온도에서 유지된다. 일부 구체예에서, 온도는 약 10 내지 약 100℃로 유지된다. 일부 이러한 구체예에서, 예를 들어, 온도는 약 48 내지 약 70℃이다. 다른 이러한 구체예에서, 예를 들어, 온도는 약 50 내지 약 56℃이다. 예를 들어, 다른 이러한 구체예에서, 온도는 약 55 내지 약 60℃이다. 보다 다른 이러한 구체예에서, 온도는 약 65 내지 70℃이다. 시간에 따른 혼합물의 온도가 증가되는 경우, 가수분해 시작시 혼합물의 온도는 통상적으로 약 15℃ 이상, 또는 약 25℃ 이상이다. 마이카로실옥시 가수분해로부터 마이시노실옥시 가수분해로 반응이 진행됨에 따라, 온도는 약 30℃이상, 약 45℃이상, 또는 바람직하게는 약 48 내지 70℃로 증가된다. 일부 이러한 구체예에서, 증가된 온도는 약 50 내지 약 56℃이다. 다른 이러한 구체예에서, 증가된 온도는 약 55 내지 약 60℃이다. 보다 다른 이러한 구체예에서, 증가된 온도는 약 65 내지 약 70℃이다. 일부 구체예에서, 반응 혼합물은 산이 반응기에 충전되어 있는 동안, 소정의 반응 온도보다 다소 미만의 온도에서 유지된다. 이들 구체예에서, 온도는 일단 산이 반응기에 충전되면 증가하는 경향이 있다.
두 가수분해 반응이 조합된 경우, 총 반응 시간은, 예를 들어, 반응 온도, 성분의 상대량, 및 소정의 전환율을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로 회분식 반응기에서 조합된 가수분해 반응의 반응 시간은 약 4시간이상이다. 일부 구체예에서, 조합된 반응 시간은 약 4 내지 약 6시간이다. 예를 들어, 일부 이러한 구체예에서, 조합된 반응 시간은 약 4시간이다. 이러한 반응 시간은 예를 들어, 반응 온도가 약 65 내지 약 70℃인 경우, 특히 적절하다. 다른 구체예에서, 반응 시간은 약 5시간이다. 이러한 반응 시간은 예를 들어, 반응 온도가 약 55 내지 약 60℃인 경우, 특히 적절할 수 있다.
생성물의 정제 및 분리는 예를 들어, 당해 분야에 알려진 다양한 방법을 사용하여 이루어질 수 있다. 대안적으로 생성물은 추가적인 정제 및 분리없이 다음 단계에서 사용될 수 있다.
B-4. 활성화된 화합물의 제조
일부 구체예에서, 마크롤라이드 합성은 활성화된 화합물, 특히 일반식 (VI)의 구조에 대응되는 화합물의 제조에 의해 개시되거나 이의 제조를 포함한다:
Figure 112014039160749-pat00035
일부 구체예에서, R1 및 R3은 각각 메틸, R2는 수소이고; 또는 R1 및 R3은 각각 수소, R2는 메틸이다. 다른 구체예에서, R1, R2, 및 R3 는 각각 수소이고, 화합물은 하기의 구조와 일치한다:
Figure 112014039160749-pat00036
L은 이탈기이다. 이탈기는 일반적으로, 이하 B-5부분에 기술된 아미노화 반응과 같은, 아미노화 반응에서 피페리딘을 사용하여 피페리디닐 기(통상적으로 친핵성 치환)로 대체될 수 있는 기이다. 예를 들어, 일부 구체예에서 L은 요오드(-I), 브로모(-Br), 알킬설포네이트, 및 아릴설포네이트이다. 알킬설포네이트 및 아릴설포네이트 는 각각 할로, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 이러한 구체예에서, 예를 들어, L은 요오드, 브로모, 메틸설포네이트(또는 "-OS(O)2CH3" 또는 "메실레이트"), 트리플루오로메틸설포네이트(또는 "-OS(O)2CF3" 또는 "트리플레이트"), 또는 4-메틸페닐설포네이트(또는 "p-톨루엔설포네이트" 또는 "토실레이트")이다. 일부 구체예에서, L은 요오드이며, 활성화된 화합물은 하기 구조에 대응된다:
Figure 112014039160749-pat00037
또는, R1, R2, 및 R3 이 각각 수소인 경우, 하기 구조에 대응된다:
Figure 112014039160749-pat00038
일부 구체예에서, L은 메실레이트이며, 활성화된 화합물은 하기 구조에 대응된다:
Figure 112014039160749-pat00039
또는, R1, R2, 및 R3 이 각각 수소인 경우, 하기 구조에 대응된다:
Figure 112014039160749-pat00040
일부 구체예에서, L은 토실레이트이며, 활성화된 화합물은 하기의 구조에 대응된다:
Figure 112014039160749-pat00041
또는, R1, R2, 및 R3 이 각각 수소인 경우, 하기 구조에 대응된다:
Figure 112014039160749-pat00042
일부 구체예에서, L이 트리플레이트이며, 활성화된 화합물은 하기의 구조에 대응된다:
Figure 112014039160749-pat00043
또는, R1, R2, 및 R3 는 각각 수소인 경우, 하기 구조에 대응된다:
Figure 112014039160749-pat00044
활성화된 화합물은 23-히드록실-2O-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물 및 활성화제(즉, 전자 끄는기를 포함하는 화합물)로부터의 활성 반응을 통해 제조될 수 있다:
Figure 112014039160749-pat00045
R1, R2, 및 R3 가 각각 수소인 경우, 반응은 하기와 같다:
Figure 112014039160749-pat00046
상기 반응에서 사용된 23-히드록실-2O-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물은 B-3부분에 전술된 방법을 이용하여 제조될 수 있거나, 다른 방법을 이용하거 제조되거나, 또는 상업적인 시판품으로부터 얻어질 수 있다. 일부 바람직한 구체예에서, 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물은 B-3부분에서 전술된 방법을 이용하여 제조된다.
일부 구체예에서, L은 요오드이며, 활성화제는 I2 및 트리페닐포스핀을 혼합하여 형성된다:
Figure 112014039160749-pat00047
전형적으로, 이 반응은 하나 이상의 용매의 존재하에서 수행된다. 일반적으로 용매는 반응 혼합물중의 시약, 생성물, 및 다른 성분들과 무반응성이다(하기 기술한바와 같이, 용매가 보조 염기로 작용할 수 있지만). 용매는 예를 들어, 디클로로메탄("DCM"), 아세톤, 아세토니트릴("ACN"), tert-부틸 메틸 에테르(또는 "tBME"), 톨루엔, 및 피리딘 중 하나일 수 있다. 일부 구체예에서 예를 들어, 용매는 테트라하이드로푸란("THF")을 포함한다. 다른 구체예에서, 용매는 보조 염기로서 작용할 수 있는 피리딘을 포함한다. 또한 다른 구체예에서, 용매는 디클로로메탄을 포함한다. 일부 이러한 구체예에서, 예를 들어, 용매는 디클로로메탄 및 톨루엔을 모두 포함한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 디클로로메탄 대 톨루엔의 비는 약 1:1 이상, 약 3:1 내지 약 10:1, 또는 약 3:1 내지 약 5:1이다. 일부 구체예에서, 용매의 적어도 일부는 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물의 제조 및/또는 정제동안 사용된 공정 단계의 용매를 포함한다.
일반적으로, 예를 들어, 용매의 양은 반응 혼합물 중의 시약, 생성물 및 다른 성분들이 반응기에 접착되는 것을 방지(또는 본질적으로 방지)하고, 시약(특히, 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물)을 용해하고, 시약의 균질한 분배를 촉진하기에 충분하다. 용매의 양은 전형적으로 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물 킬로그램 당 약 1L이상이다. 용매의 양은 전형적으로 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물 킬로그램 당 약 100L 이하이다. 일부 구체예에서, 용매의 양은 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물 킬로그램 당 약 5 내지 약 20L(또는 약 5 내지 약 15L, 또는 약 10 내지 약 12L)이다. 일부 구체예에서, 예시적으로, 용매의 양은 킬로그램당 약 10L DCM이다. 다른 구체예에서, 용매의 양은 킬로그램당 약 12L DCM이다. 또한 다른 구체예에서, 용매는 DCM 및 톨루엔 (약 4:1 부피/부피)의 혼합물이며, 용매의 양은 킬로그램 당 약 10L이다.
상기 나타낸 바와 같이, 이 반응은 염기(또는 "보조 염기")의 존재하에서 수행될 수 있다. 염기는 단일 염기 또는 염기의 조합일 수 있다. 이 염기는 예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, 이미다졸, 탄산칼륨, 및/또는 4-디메틸아민피리딘 (또는 "DMAP")을 포함할 수 있다. 염기의 존재는 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 염기는 피리딘을 포함한다. 일부 이러한 구체예에서, 예를 들어, 활성화제는 I2 및 트리페닐포스핀을 포함한다. 다른 구체예에서, 염기는 이미다졸을 포함한다. 다른 구체예에서, 염기는 탄산칼륨 및 4-디메틸아미노피리딘의 조합을 포함한다. 일부 이러한 구체예에서, 예를 들어, 활성화제는 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 포함한다. 일부 구체예에서, 보조 염기는 고체 지지체(예를 들어, 수지)에 부착된다.
염기가 사용되는 경우, 염기의 몰량은 전형적으로 23-히드록실-2O-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물의 몰량에 대해 적어도 동량 이상이다. 일부 구체예에서, 염기의 양은 약 1.05 당량이상이다. 일부 구체예에서, 예를 들어, 염기의 몰량은 약 1.1 내지 약 10 당량, 약 1.1 내지 약 5 당량, 또는 약 1.1 내지 약 3 당량이다. 일부 이러한 구체예에서, 염기의 몰량은 약 1.1 내지 약 1.4 당량(예를 들어, 약 1.15 또는 약 1.3 당량)이다. 다른 이러한 구체예에서, 염기의 몰량은 약 2.8 당량이다. 염기의 조합이 사용되는 경우, 염기의 총 몰량은 바람직하게는 상기 범위이내이다. 예를 들어, 활성화제원이 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 포함하는 경우, 예상되는 염기의 양의 예는 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물의 양에 대하여 약 1.5 당량의 탄산칼륨 및 약 1.0 당량의 4-디메틸아미노피리딘이다.
활성화제원이 I2 및 트리페닐포스핀인 경우, I2, 트리페닐포스핀, 및 염기(있는 경우)는 전형적으로 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물과 혼합되기 전에, 용매의 존재하에 처음 혼합되어, 활성화제를 형성한다. 활성화제가 형성된 반응기는 활성화제와 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물과 혼합된 반응기와 동일할 수 있다. 대안적으로, 활성화제는 다른 반응기에서 형성될 수 있고, 이후 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물이 충전된 반응기로 충전된다. I2는 트리페닐포스핀에 1회 이상의 투여로 더해질 수 있거나 그 역으로 더해질 수도 있다. 일부 구체예에서, I2는 트리페닐포스핀에 2회 이상(예를 들어, 5회)의 분획으로 더해질 수 있거나 그 역으로 더해질 수도 있다. 분획은 동량이거나 다른 양일 수 있다. 일반적으로 I2 및 트리페닐포스핀의 조합은 예를 들어, 치환 반응에 사용되는 용매(들)을 포함할 수 있는 용매의 존재하에서 일어난다. 염기(예를 들어, 피리딘)가 존재하는 경우, 전형적으로 I2가 더해지기 전에, 트리페닐포스핀과 조합된다. 혼합물은 바람직하게는 I2 및 트리페닐포스핀의 첨가 동안, 약 15 내지 약 35℃(또는 약 20 내지 약 30℃, 예를 들어, 약 25℃)를 유지하고, 약 1분(예를 들어, 약 2분)이상, 또는 약 5분이상, 약 5분 내지 약 60분, 또는 약 30분 내지 약 60분(예를 들어, 약 40분)동안 첨가한 후에, 약 15 내지 약 15 내지 약 35℃(또는 약 20 내지 약 30℃, 예컨대, 약 25℃)의 온도를 유지한다. 그 후에, 온도는 바람직하게는 치환 반응이 개시된 온도와 대략 같은 온도로 조정된다.
치환 반응을 수행하기 위해, 23-히드록실-2O-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물 및 활성화제의 동몰량이 일반적으로 사용될 수 있다. 그러나, 통상적으로 초과량의 활성화제가 사용되며, 전형적으로 23-히드록실-2O-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물의 몰량에 대하여 약 1.05 당량이상이 사용된다.
일부 구체예에서, 활성화제가 I2 및 트리페닐포스핀으로부터 형성되는 경우, I2 및 트리페닐포스핀의 몰량은 각각 23-히드록실-2O-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물의 몰량에 대해 1.05 당량 이상이다. 예를 들어, 일부 이러한 구체예에서, I2 및 트리페닐포스핀의 몰량은 각각 1.05 내지 약 10 당량, 1.05 내지 약 5 당량, 또는 1.05 내지 약 3 당량이다. I2 및 트리페닐포스핀의 각 당량은 동일할 수 있지만, 트리페닐포스핀의 당량은 전형적으로는 I2 의 당량을 초과한다. 예시적으로, I2 및 트리페닐포스핀의 적절한 몰량은 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물의 몰량에 대하여 각각 약 2.5 및 2.6당량일 수 있다. 다른 구체예에서, I2 및 트리페닐포스핀의 적절한 몰량은 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물의 몰량에 대하여, 각각 약 1.9 및 2.0당량이다. 또한 다른 구체예에서, I2의 적절한 몰량은 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물의 몰량에 대하여 약 1.05 내지 약 1.2 당량이며; 트리페닐포스핀의 적절한 양은 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물의 몰량에 대하여 약 1.09 내지 약 1.25 당량이다. 예를 들어, I2 및 트리페닐포스핀의 적절한 몰량은 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물의 몰량에 대하여 각각 약 1.06 및 약 1.13 당량이다. 추가 예시로, I2 및 트리페닐포스핀의 적절한 몰량은 대안적으로 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물의 몰량에 대하여 각각 약 1.2 및 약 1.25 당량일 수 있다.
일부 구체예에서, 활성화제가 p-톨루엔설포닐 클로라이드인 경우, p-톨루엔설포닐 클로라이드의 몰량은 23-히드록실-2O-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물의 몰량에 대하여 약 1.1 내지 약 10 당량, 약 1.2 내지 약 5 당량, 또는 약 1.2 내지 약 3 당량이다.
치환 반응은 대기압, 대기압 미만, 및 대기압 초과를 포함하는 넓은 범위의 압력하에서 수행될 수 있다. 그러나 전형적으로는 약 대기압에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
치환 반응의 적어도 일부분(또는 전체 치환 반응)의 반응 온도는 전형적으로는 용매의 어는점 초과이다. 일반적으로, 치환의 적어도 일부(또는 전체 치환)의 반응 온도는 용매의 끓는점 이하이며, 전형적으로는 끓는점 미만이다. 일부 구체예에서, 예를 들어, 용매는 디클로로메탄이며, 반응의 적어도 일부(또는 전체 반응)는 약 45℃ 이하의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응의 적어도 일부(또는 전체 반응)는 약 32℃이하, 또는 약 25℃이하에서 수행된다. 일부 이러한 구체예에서, 예를 들어, 반응의 적어도 일부(또는 전체 반응)는 약 -10℃ 내지 약 25℃에서 수행된다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 반응의 적어도 일부(또는 전체 반응)는 약 0 내지 약 20℃, 또는 약 12 내지 약 18℃(예를 들어, 약 13℃)에서 수행된다. 다른 구체예에서, 반응의 적어도 일부(또는 전체 반응)는 약 -10℃ 내지 약 45℃, 또는 약 25 내지 약 45℃에서 수행된다. 또한 다른 구체예에서, 반응의 적어도 일부(또는 전체 반응)는 약 -10 내지 약 0℃, 또는 약 -6 내지 약 -5℃에서 수행된다. 이들 범위 미만의 온도가 사용될수 있지만, 이러한 온도는 느린 반응속도를 수반하는 경향이 있다. 그리고, 이들 범위 초과의 온도가 사용될 수 있지만, 이러한 온도는 의도하지 않은 부산물의 많은 생성을 수반하는 경향이 있다. 그러나, 활성화제의 일부 원(예를 들어, 톨루엔설포닐 클로라이드)의 사용은 초과 온도(예를 들어, 약 25 내지 약 45℃)에서의 사용을 가능하게 할 수 있다. 활성화제가 요오드인 경우, 전형적으로 치환 반응은 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물의 2-요오드화의 결과로서, 용인되기 어려운 정도의 불순물이 생성되지 않는 온도 범위내에서 치환 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 예를 들어, 반응 온도, 용매의 특성, 성분의 상대량 및 소정의 전환율을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라진다. 회분식 반응기에서, 총 반응 시간은 전형적으로 약 1분 이상, 및 더욱 전형적으로는 약 45분 이상이다. 일반적으로, 총 반응 시간은 약 24시간 미만이다. 일부 구체예에서, 예를 들어, 총 반응 시간은 약 5시간 미만이다. 예시적으로, 일부 구체예에서, 반응 시간은 약 45분 내지 약 5시간, 또는 약 1 내지 3시간이다. 일부 이러한 구체예에서, 예를 들어, 반응 시간은 약 2 내지 약 3시간, 또는 약 2 내지 약 2.5시간(예를 들어, 약 2 내지 약 2.2시간)이다. 다른 구체예에서, 반응 시간은 약 5 내지 약 10시간, 약 6 내지 약 10시간, 약 7 내지 약 10시간, 또는 약 7 내지 약 8시간이다. 이들 범위 미만의 반응 시간이 사용될 수 있지만, 이러한 반응 시간은 낮은 전환율을 수반하는 경향이 있다. 그리고, 초과 시간이 사용될 수 있지만, 이러한 반응 시간은 불순물의 많은 생성, 및 설비와 인력의 비효율을 수반하는 경향이 있다.
치환반응의 발열성 특징에 의해, 일부 구체예에서(특히 회분식 반응기를 이용하는 경우), 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물은 1회에 전부 투여하기 보다는 시간에 걸쳐(또는 수회의 분할 투여)로 활성화제와 혼합된다. 일부 구체예에서, 이것은 1분 이상, 5분 이상, 약 5 내지 약 60분, 또는 약 30 내지 약 60분(예를 들어, 약 50분)동안에 걸쳐 일어난다. 예시적으로, 일부 구체예에서, 치환 반응은 약 25℃의 최대 온도에서 수행되며, 활성화제의 투여는 약 0.5 내지 1시간의 추가 반응 시간에 이루어지며, 이후 약 1시간의 추가 반응시간이 주어진다. 다른 구체예에서, 치환 반응은 약 -5℃의 최대 온도에서 수행되며, 활성화제의 투여는 약 0.7 내지 약 1시간에 걸쳐 이루어지며, 이후 약 7시간의 추가 반응시간이 주어진다.
일부 구체예에서, 치환 반응은 임의의 잔류 요오드를 불활성하기 위해 퀀칭되고, 따라서 이러한 잔류성 요오드에 의한 부산물의 형성이 감소(및 바람직하게는 방지)된다. 예를 들어, 일부 이러한 구체예에서, 반응을 수용성 소디움 설파이트(즉, Na2SO3)로 퀀칭(quenching)한다. 생성물의 정제 또는 분리는 예를 들어, 당해 기술분야에 알려진 다양한 방법을 이용하여 이루어질 수 있다. 대안적으로 생성물은 추가적인 정제 또는 분리 없이 다음 단계에서 사용될 수 있다.
활성화제 형성 반응 및 치환 반응 모두는 다양한 반응기 유형에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 예를 들어, 반응기는 교반식-탱크 반응기이다. 반응기는 반응 혼합물에 노출되는 경우 안정하게 유지되는 임의의 조성으로 제조될 수 있다. 이러한 물질은, 예를 들어, 글라스(글라스 라이닝 포함) 또는 스테인리스강과 같은 다양한 물질을 포함한다.
B-5. 마크롤라이드의 제조
전술한 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 마크롤라이드는 일반식(I)의 구조에 대응된다:
Figure 112014039160749-pat00048
여기서:
R1, R2, 및 R3에 대해서:
R1 및 R3은 각각 메틸, R2는 수소이고;
R1 및 R3은 각각 수소, R2는 메틸이고; 또는
R1, R2, 및 R3 는 각각 수소이다.
R4, R5 및 R6에 대해서:
R4 및 R6은 각각 메틸, R5는 수소이고;
R4 및 R6은 각각 수소, R5는 메틸이고; 또는
R4, R5 및 R6는 각각 수소이다.
일부 구체예에서, R1, R2, R3 , R4, R5 및 R6는 각각 수소이다:
Figure 112014039160749-pat00049
일부 구체예에서, 예를 들어, 화합물은 하기 일반식의 구조에 대응된다:
Figure 112014039160749-pat00050
일부 구체예에서, 마크롤라이드의 제조는 활성화된 화합물을 피페리디닐 화합물로 아미노화 하는 반응에 의해 개시되거나 이러한 반응을 포함한다.
Figure 112014039160749-pat00051
R1, R2, R3 , R4, R5 및 R6가 각각 수소인 경우, 이 반응은 하기와 같다:
Figure 112014039160749-pat00052
상기 반응에서 사용된 활성화된 화합물은 B-4부분에서 전술된 방법을 이용하여 제조될 수 있거나, 다른 방법을 이용하여 제조될 수 있거나, 또는 상업적인 시판품으로부터 얻을 수 있다. 일부 바람직한 구체예에서, 활성화된 화합물을 B-4부분에 전술된 방법을 이용하여 제조된다.
전형적으로 이 반응은 하나 이상의 용매의 존재하에서 수행된다. 일반적으로, 용매는 반응 혼합물 중의 시약(예를 들어, 활성화된 화합물), 생성물 및 임의의 다른 성분들과 무반응성이다. 예를 들어, 용매는 아세토니트릴(또는 "CH3CN"); 클로로포름; 디클로로메탄; 테트라하이드로푸란; 케톤 용매, 예를 들어, 아세톤(또는 "CH3COCH3"); 탄화수소 용매, 예를 들어, 방향족 탄화수소 용매(예컨대, 톨루엔 또는 크실렌); 또는 염기, 예를 들어, 피리딘 또는 피페리딘일 수 있다. 일부 구체예에서, 용매는 아세토니트릴을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 테트라하이드로푸란을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 디클로로메탄을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 크실렌을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매의 적어도 일부는 활성화된 화합물의 제조 및/또는 정제동안 사용된 공정 단계의 용매를 포함한다.
용매의 양은 용매가 전혀 없는 경우 부터 반응 혼합물을 희석하는 양까지, 매우 다양할 수 있다. 전형적으로 용매의 양은 예를 들어, 반응 혼합물 중의 시약, 생성물 및 다른 성분이 반응기에 접착되는 것을 방지(또는 본질적으로 방지)하기에 충분하며, 시약의 균일한 분배를 촉진하기에 충분하다. 일부 구체예에서, 충분한 용매는 활성화제 및 마크롤라이드의 조합 양이 반응 혼합물의 약 5 내지 약 50%(질량/부피)가 되도록 존재한다. 일부 구체예에서, 용매의 양은 활성화된 화합물의 킬로그램 당 약 1L이상이다. 일부 이러한 구체예에서, 예를 들어, 용매의 양은 활성화된 화합물의 킬로그램당 약 1 내지 약 100L(또는 약 1 내지 약 20L)이다. 예시적으로, 일부 구체예에서, 활성화된 화합물의 킬로그램당 약 5L의 용매(예를 들어, 크실렌, 또는 테트라하이드로푸란)가 사용된다. 추가 예시로서, 다른 구체예에서, 활성화된 화합물의 킬로그램당 약 10L의 용매(예를 들어, 아세토니트릴)가 사용된다.
일부 구체예에서, 아미노화는 염기의 존재하에서 수행된다. 일부 구체예에서, 염기는 무수화 염기를 포함한다. 염기는 탄산칼륨(또는 "K2CO3"), 탄산나트륨(또는 "Na2CO3"), 또는 3급 아민일 수 있다. 이러한 염기의 존재는 높은 반응 속도 및 적은 불순물 생성을 수반하는 경향이 있다. 이러한 장점은 염기가 양자화된 피페리디닐 화합물을 탈양자화하는 것에 의한 것일 수 있다고 여겨진다. 염기는 바람직하게는 마크롤라이드 코어내의 락톤의 가수분해를 유발할 정도로 강하지 않은 것이어야 한다. 일반적으로, 활성화된 화합물 및 염기의 등몰량이 사용될 수 있다. 그러나, 통상적으로는 초과량의 염기가 사용된다. 일부 구체예에서, 반응기에 충전된 활성화된 화합물의 몰량에 대하여 1.05 이상(또는 약 1.1 내지 약 50, 약 2 내지 약 30, 약 2 내지 약 20, 또는 약 2 내지 약 10)당량의 염기가 사용된다. 일부 이러한 구체예에서, 약 6.2 당량의 염기가 사용된다. 다른 일부 이러한 구체예에서, 약 10당량의 염기가 사용된다. 또한 다른 이러한 구체예에서, 반응기에 충전된 활성화된 화합물의 몰량에 대해 약 1.1 내지 약 10(또는 약 2 내지 약 8, 또는 약 4 내지 약 6) 당량의 염기가 사용된다. 예시적으로, 염기의 적절한 양은 예를 들어, 약 5 당량일 수 있다.
아미노화를 수행하기 위해, 활성화된 화합물, 피페리디닐 화합물, 및 용매뿐만 아니라 임의의 염기(존재하는 범주까지)가 통상적으로 반응기에 충전되어 혼합된다. 이들 성분들은 일반적으로 임의의 순서로 반응기에 충전될 수 있다. 반응기는 다양한 반응기 유형을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 예를 들어, 교반식-탱크 반응기이다. 반응 혼합물에 노출되는 경우 안정한 임의의 조성이 사용될 수 있을 지라도, 글라스, 글라스 리닝 및 스테인리스강 반응기가 종종 바람직하다.
일반적으로, 활성화된 화합물 및 피페리디닐 화합물의 등몰량이 사용될 수 있다. 그러나 통상적으로는 초과량의 피페리디닐 화합물이 사용된다. 일부 구체예에서, 반응기에 충전된 활성화된 화합물의 몰량에 대하여 1.05 이상(또는 약 1.1 내지 약 50, 약 2 내지 약 30, 약 2 내지 약 20, 또는 약 2 내지 약 10)당량의 피페리디닐 화합물이 사용된다. 일부 이러한 구체예에서, 약 10 당량의 피페리디닐 화합물이 사용된다. 다른 이러한 구체예에서, 반응기에 충전된 활성화된 화합물의 몰량에 대하여 약 약 2 내지 약 8(또는 약 4 내지 약 6) 당량이 사용된다. 예시적으로, 피페리디닐 화합물의 적절한 양은, 예를 들어, 약 4.7 당량일 수 있다. 피페리디닐 화합물의 예상되는 적절한 양은 예를 들어, 또한 약 5.7-5.8 당량일 수 있다.
반응의 적어도 일부(또는 전체 반응)는 통상적으로는 약 20℃ 초과, 또는 약 25℃초과에서 수행된다. 최적 반응 온도는 예를 들어, 용매에 따라 다르다. 전형적으로 반응의 적어도 일부(또는 전체 반응)는 용매의 끓는점 이하의 온도, 및 전형적으로는 끓는점 미만의 온도에서 수행된다. 일반적으로, 반응의 적어도 일부분(또는 전체 반응)은 약 50 내지 약 110℃에서 수행된다. 일부 구체예에서, 예를 들어, 반응의 적어도 일부분(또는 전체 반응)은 약 60 내지 약 110℃, 또는 약 75 내지 약 110℃에서 수행된다. 예시적으로, 용매가 아세토니트릴 또는 톨루엔을 포함하는 경우, 반응의 적어도 일부분(또는 전체 반응)에 대한 적절한 예상되는 반응 온도는 약 78℃ 내지 약 110℃(예를 들어, 약 78℃)이다. 추가 예시로서, 용매가 크실렌인 경우, 반응의 적어도 일부분(또는 전체 반응)에 대한 적절한 예상 반응 온도는 약 95 내지 약 105℃이며, 반응에 대한 적절한 반응시간은 약 15시간이다. 다른 구체예에서, 용매가 테트라하이드로푸란을 포함하는 경우, 반응의 적어도 일부분(또는 전체 반응)은 약 55 내지 약 75℃에서 수행된다. 이들 범위 미만의 온도가 사용될 수 있지만, 이러한 온도는 느린 반응 속도를 수반하는 경향이 있다. 그리고, 이들 범위 초과의 온도가 사용될 수 있지만, 의도하지 않은 부산물의 많은 생성을 수반하는 경향이 있다. 전형적으로 더 낮은 온도는 강한 극성을 갖는 용매에서 사용될 수 있다. 따라서 온도는 당해 분야의 기술자에 의해 조정될 수 있다.
일부 구체예에서, 아미노화 반응은 하나 이상의 온도에서 수행된다. 예를 들어, 반응은 처음 하나의 온도에서 수행될 수 있고, 이후 반응 진행에 따라 다른 온도로 천천히 증가될 수 있다.
아미노화는 대기압, 대기압 미만, 및 대기압 초과를 포함하는 넓은 범위의 압력에서 수행될 수 있다. 그러나 전형적으로는 약 대기압에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 예를 들어, 반응 온도, 용매 특성, 성분의 상대량, 및 소정의 전환율을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라진다. 회분식 반응기에서, 반응 시간은 일반적으로 약 1분 이상, 약 5분 이상, 또는 약 45분 이상이다. 반응 시간은 일반적으로 약 24시간 이하이다. 일부 구체예에서, 반응 시간은 약 2 내지 약 15시간이다. 다른 구체예에서, 반응 시간은 약 1 내지 약 5시간, 약 2 내지 약 4시간, 또는 약 2 내지 약 3시간(예를 들어, 약 2.5시간)이다. 다른 이러한 구체예에서, 반응 시간은 약 6 내지 약 15시간이다. 이들 범위 미만의 시간이 사용될 수 있지만, 이러한 반응 시간은 낮은 전환율을 수반하는 경향이 있다.
생성물의 추가적인 정제 또는 분리는 예를 들어, 당해 분야에 알려진 다양한 방법을 이용하여 이루어질 수 있다.
B-6. 예상 반응식의 예
본 발명은 상기 반응의 임의의 반응을 사용한 임의의 방법을 예시한다. 일부 구체예에서, 방법은 하나 이상의 상기 반응을 포함할 것이다. 다른 구체예에서, 방법은 2, 3, 4, 또는 상기 반응 전부를 포함할 것이다. 다음의 도식 I은 일반적으로는 상기 모든 반응이 사용되는 시나리오를 예시한다:
Figure 112014039160749-pat00053
여기서,
R1, R2, 및 R3에 대해서:
R1 및 R3은 각각 메틸, R2는 수소이고;
R1 및 R3은 각각 수소, R2는 메틸이고; 또는
R1, R2, 및 R3 는 각각 수소이다.
R4, R5 및 R6에 대해서:
R4 및 R6은 각각 메틸, R5는 수소이고;
R4 및 R6은 각각 수소, R5는 메틸이고; 또는
R4, R5 및 R6는 각각 수소이다.
L은 이탈기이다.
다음 도식 II은 일반적으로 환원적 아미노화시 무극성 용매가 톨루엔을 포함하고; 가수분해 반응시 산이 HBr를 포함하며; 활성화제원이 I2, 트리페닐포스핀, 및 피리딘을 포함하며; 최종 아미노화 반응 혼합물이 탄산칼륨을 포함하는 경우의 상기 시나리오를 예시하는 것이다:
Figure 112014039160749-pat00054
다음 도식 III은 일반적으로 두번째 가수분해가 수행되기 전에, 첫번째 가수분해를 중단시키거나 또는 첫번째 가수분해의 생성물을 분리하지 않고 두 가수분해 반응이 수행되는 도식 I의 시나리오를 예시한다:
Figure 112014039160749-pat00055
다음의 도식 IV는 일반적으로, 환원적 아미노화시 무극성 용매가 톨루엔을 포함하고; 가수분해 반응시 산이 HBr를 포함하며; 두번째 가수분해가 수행되기 전에, 첫번째 가수분해가 중단되지 않고, 첫번째 가수분해의 생성물이 분리되지 않으며; 활성화제원이 I2, 트리페닐포스핀, 및 피리딘을 포함하며; 최종 아미노화 반응 혼합물이 탄산칼륨을 포함하는, 도식 I의 시나리오를 예시한다:
Figure 112014039160749-pat00056
다음의 도식 V는 일반적으로, 환원적 아미노화시 무극성 용매가 톨루엔을 포함하며; 가수분해 반응시 산이 HBr를 포함하며; 두번째 가수분해가 수행되기 전에, 환원적 아미노화 및 첫번째 가수분해가 중단되지 않고, 환원적 아미노화 및 첫번째 가수분해의 생성물이 분리되지 않으며; 활성화제원이 I2, 트리페닐포스핀, 및 피리딘을 포함하며; 최종 아미노화 반응 혼합물이 탄산칼륨을 포함하며; 최종 아미노화 반응이 수행되기 전에, 활성 반응이 중단되지 않으며, 활성 반응의 생성물이 분리되지 않는 도식 I의 2-단계 시나리오를 예시한다:
Figure 112014039160749-pat00057
B-7. 타일로신 시약
일반적으로, 본 발명의 방법에 사용된 타일로신 시약은 타일로신 A(또는 이의 염)을 포함한다:
Figure 112014039160749-pat00058
본 발명은 타일로신 A(또는 이의 염)의 순수한 형태(또는 적어도 본질적으로 순수한 형태)의 사용을 예측하고 있을지라도, 다양한 상업적으로 입수가능한 타일로신 조성물은 하기를 포함하는 하나 이상의 타일로신 A 유도체를 추가적으로 또는 대안적으로 포함할 수 있다:
Figure 112014039160749-pat00059
일반적으로, 이들 유도체(있는 경우)는 단지 소량으로 존재한다. 일부 구체예에서, 조성물 중 타일로신 A 대 타일로신 A 유도체의 총 혼합량의 중량비는 약 1:1 이상이다. 일부 이러한 구체예에서, 예를 들어, 비는 약 4:1 이상, 약 10:1 이상, 약 95:5 이상, 약 98:2 이상, 또는 약 99:1 이상이다. 다른 이러한 구체예에서, 조성물 중 약 100%(중량%)의 타일로신 화합물(즉, 타일로신 A 및 타일로신 A 유도체)은 타일로신 A로 구성된다. 다른 구체예에서, 타일로신 A가 조성물 중 타일로신 화합물의 50%(중량%) 미만까지 이루어진 경우도 예상된다. 예시적으로, 일부 이러한 구체예에서, 타일로신 D 대 타일로신 A와 다른 타일로신 A 유도체의 총 조합량의 중량비는 약 1:1 이상, 약 4:1 이상, 약 9:1 이상, 약 95:5 이상, 약 98:2 이상, 또는 약 99:1 이상이다. 다른 이러한 구체예에서, 조성물 중 약 100%(중량%)의 타일로신 화합물은 타일로신 D로 구성된다.
타일로신 A로부터 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드를 제조하는 상기 기술된 방법은 일반적으로 타일로신 A에 추가하여(또는 대신에) 타일로신 B, C, 및/또는 D로부터 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드를 제조하는데 사용(및, 가능한 경우 변형)될 수 있다.
예를 들어, 타일로신 B는 5-마이카니모실상의 마이카로실 치환기 대신에 히드록실을 갖는다. 따라서 타일로신 B로부터 유래한 20-피페리디닐 중간체는 B-2부분에 전술된 첫번째 가수분해 반응이 필요하지 않다. 이러한 중간체가 B-2부분에 기술된 가수분해 방법에 노출되는 범위까지 중간체는 일반적으로 23-마이시노실옥시 치환기에서 무반응성으로 유지되거나 가수분해가 시작될 것이다.
타일로신 C는 23-마이시노실옥시 치환기의 3번 위치에 메톡시가 아니라 히드록실을 갖는다. 이 차이는 일반적으로 상기 기술된 방법에 비해 별다른 효과가 없다. 당은 통상적으로 B-3부분에서 전술한 가수분해 동안 타일로신 A의 23-마이시노실옥시의 경우와 동일한 방식 및 동일한 조건하에서 개열(즉, 가수분해)될 것이다.
타일로신 D는 20번 위치에 카르보닐이 아닌 히드록실을 갖는다. 이 히드록실은 일반적으로 B-1부분에 전술된 환원 아미노화 방법을 이용하여서는 피페리디닐로 전환되지 않는다. 그러나 반응 조건에 따라, B-4부분에 전술된 활성 반응 동안 활성화될 수 있으며, 이후 B-5부분에서 전술한 아미노화 방법 동안 23번 위치와 함께 피페리딘으로 아미노화된다.
C. 마크롤라이드 및 중간체의 염
본 발명은 유리 화합물 형태 또는 염 형태의 마크롤라이드 화합물 또는 이의 중간체 모두를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 사용되는 시약은 염의 형태일 수 있다. 염은 예를 들어, 산 부가 염일 수 있다. 일반적으로 산 부가 염은 임의의 무기산 또는 유기산을 이용하여 제조될 수 있다. 특정 화합물(및/또는 이의 결정 구조)에 따라, 화합물의 염은 염의 화학적 특성 또는 예를 들어, 다른 온도 및 습도에서의 안정성 또는 물, 기름, 또는 다른 용매중의 소정의 용해도와 같은 물리적 특성에 의해 유리할 수 있다. 일부 예에서, 화합물의 염은 화합물의 분리 또는 정제 시 보조제로 사용될 수도 있다. 일부 구체예(특히, 염이 예를 들어, 실험실적으로 사용되는 경우와 대조적으로, 동물에게 투여되는 경우)에서 염은 약학적으로 허용가능해야 한다.
염은 전형적으로 예를 들어, 당해 분야에 알려진 다양한 방법을 사용하여 유리 마크롤라이드 또는 중간체 화합물을 산과 혼합하여 형성할 수 있다. 종종 적절한 무기 산의 예는 염산, 브롬산, 요오드산, 질산, 탄산, 황산 및 인산을 포함한다. 종종 적절한 유기산의 예는, 예를 들어, 지방족 산, 사이클로지방족 산, 방향족 산, 아르지방족 산, 헤테로사이클릭 산, 카르복실 산 및 유기산의 설포닉 계를 포함한다. 종종 적절한 유기염의 특정 예는 코레이트, 소르베이트, 라우레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트(또는 "CF3COOH" 또는 "TFA"), 포르메이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 디글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트(및 디벤조일타르트레이트와 같은 이의 유도체), 시트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐산, 메실레이트, 스테아레이트, 살리실레이트, p-히드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만데레이트(및 이의 유도체), 엠보네이트(파모에이트), 에탄 설포네이트, 벤젠 설포네이트, 판토테네이트, 2-히드록시에탄설포네이트, 설파니레이트, 사이클로헥실아미노설포네이트, β-히드록시부틸산, 갈락타르트레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알기네이트, 부티레이트, 캠포레이트, 캠포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나트탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 및 운데카노에이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 염을 히드로클로레이트, 트리플루오로아세테이트, 메실레이트, 토실레이트, 타르트레이트 또는 시트레이트 염을 포함한다.
D. 마크롤라이드를 이용한 약제의 제조 및 치료 방법
상기 기술된 방법에 의해 제조된 마크롤라이드는 일반적으로 예를 들어, 동물, 특히 가축류 및 가금류의 파스튜렐라병 치료에 사용된다. 일부 구체예에서, 이러한 마크롤라이드는 맨하이미아 해모리티카(Mannheimia haemolytica), 파스튜렐라 물토시다(Pasteurella multocida) 및 히스토필러스 솜니(Histophilus somni)와 관련된 소 호흡기 질병(BRD)를 갖는 솟과 동물 치료에 사용된다. 일부 구체예에서, 이러한 마크롤라이드는 악티노바실러스 플루로뉴모니아(Actinobacillus pleuropneumoniae), 파스튜렐라 물토시다(Pasteurella multocida) 및 보르데텔라 브론키셉티카(Bordetella bronchiseptica)와 관련된 돼지 호흡기 질병에 걸린 돼지 치료에 사용된다.
일반적으로, 치료적으로 유효량의 하나 이상의 이러한 마크롤라이드가 대상 동물에게 투여된다. 본 특허에 사용된, 용어 "치료적으로 유효량"은 표적 병원균 감염의 방지, 위험 감소, 발병 지연, 개선, 억제 또는 박멸에 충분한 양으로 구성한다. 일반적으로, 치료적으로 유효량은 감염 부위에서 표적 병원균 조절(또는 감염에 만감한 부위에서 감염의 억제, 위험 감소 또는 발병 지연)에 유효한 농도를 얻는데 필수적인 양으로 정의된다. 감염 부위(또는 감염에 민감한 부위)에서의 농도는 바람직하게는 표적 병원균에 대해 마크롤라이드의 MIC90 수치(최소 억제 농도, 즉, 표적 병원균의 90%의 성장을 억제시키는 농도)이상이다. 이러한 양은 바람직하게는 단일 투여로 투여될 수 있지만, 대상 동물에게 2회 이상의 분할 투여로 투여될 수 있다. 마크롤라이드를 다른 활성 성분들과 투여하는 데 있어서, 용어 "치료적으로 유효량"은 표적 병원균(들) 감염의 방지, 위험 감소, 발병 지연, 개선, 억제, 또는 박멸하기에 충분한 다른 활성 성분과 혼합된 마크롤라이드(들)의 총량을 나타낸다.
바람직한 투약 치료지침의 인자는 대상 동물의 유형(예컨대, 종 및 타입), 나이, 몸무게, 성별, 활동성, 및 상태; 병리적 상태의 중증도; 조성물 투여에 사용되는 기구 뿐만 아니라 사용되는 투여 유형; 약리학적 고려사항, 예를 들어, 투여된 특정 조성물의 활성, 효과, 약물속도론적 프로파일 및 독성 프로파일; 조성물 중의 부가 활성 성분(들)의 존재; 및 조성물이 약물의 일부로서 투여되는 지 및/또는 백신 조합으로 투여되는지 여부를 포함한다. 따라서 특정 동물 환자에 대한 실제 사용된 투약량은 다양할 수 있으며, 그러므로 전술한 전형적인 투약량으로부터 벗어날 수도 있다. 이러한 투약량 조절의 결정은 일반적으로 통상적인 방법을 사용하여 당해 분야의 기술범위내이다.
일반적으로, 마크롤라이드(들)은 수회로 투여될 수도 있지만, 대신에 동물에게 1회로 투여될 수 있다.
소에 있어서, 투여되는 마크롤라이드(들)의 총량은 전형적으로 체중 kg에 대하여 약 0.1 내지 40mg이며, 더욱 전형적으로는 체중 kg 당 약 1 내지 약 10mg이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 소에 투여되는 양은 체중 kg 당 약 4mg이다. 마크롤라이드를 어떤 연령의 소에게도 투여할 수 있지만, 일부 구체예에서, 마크롤라이드는 약 1 월령 내지 약 1.5 연령, 또는 약 6월령 내지 약 1연령의 소에게 투여된다. 일부 구체예에서, 마크롤라이드는 비육장으로 들어가는 송아지(종종 약 6 월령)를 이유시키기 위해 투여된다. 또한 다른 구체예에서, 소는 약 2 내지 약 12 주령의 송아지이며, 마크롤라이드(들)은 체중 kg 당 약 1 내지 약 1mg의 투약랑으로 예방적으로 투여되며; 또는 체중 kg 당 약 2 내지 약 20mg의 투약량으로 기존의(존재하는) 감염 치료를 위해 투여된다.
돼지의 경우, 투여되는 마크롤라이드(들)의 총량은 전형적으로는 체중 kg 당 약 0.1 내지 약 50mg, 더욱 전형적으로 체중 kg 당 약 1 내지 약 10mg이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 돼지에게 투여되는 양은 체중 kg 당 약 4mg이다. 다른 구체예에서, 돼지에게 투여되는 양은 체중 kg 당 약 5mg 이다. 마크롤라이드는 어떤 연령의 돼지에게 투여될 수 있지만, 일부 구체예에서, 육성비육돈에게도 투여된다.
투여 방법은 동물에 따라 달라질 수 있으나, 소, 돼지 및 말과 같은 큰 포유동물의 경우는 바람직하게는 경구 또는 비경구적으로 투여된다. "비경구적 투여"는 예를 들어, 피하주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사, 점막하 주사, 및 점적 주입을 포함한다. 일부 구체예에서, 예를 들어, 대상 동물은 솟과 동물이며, 마크롤라이드 조성물은 목과 같은 부위에 피하 투여된다. 다른 구체예에서, 대상 동물은 돼지이며, 마크롤라이드 조성물은 근육내에 투여된다.
마크롤라이드(들)은 약학 조성물(또는 "약제") 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 주로 하나 이상의 마크롤라이드를 포함할 수 있다. 그러나 일반적으로 조성물은 다른 성분을 또한 포함한다.
조성물 중의 다른 성분은 예를 들어, 다른 활성 성분을 포함할 수 있다. 대안적으로(또는 추가적으로) 이러한 다른 성분은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 운반체, 및/또는 보조제(총체적으로는 "부형제"로 언급됨)를 포함할 수 있다. 이러한 부형제의 선택은 예를 들어, 투여 방식; 조성물 투여에 사용되는 기구; 약리학적 고려사항, 예를 들어, 특정 조성물의 활성, 효과, 약물속도론적 프로파일 및 독성 프로파일; 조성물 중의 부가 활성 성분(들)의 존재; 및 조성물이 약물 및/또는 백신 조합의 일부로서 투여되는지 여부와 같은 다양한 인자에 의해 달라질 것이다.
고형의 마크롤라이드 조성물은 예를 들어, 당류, 예를 들어, 락토오스, 글루코오스, 및 수크로오스; 전분, 예를 들어, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 유도체, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 에틸셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트 등을 포함할 수 있다.
액상의 마크롤라이드 조성물은 예를 들어, 물, 등장성 생리 식염수, 링거 용액, 에틸 알콜을 포함할 수 있으며/또는 인산 완충액이 존재할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 오일, 예를 들어, 땅콩 기름, 면실유, 잇꽃 기름, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 콩기름 및/또는 다가 알콜, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리(에틸렌 글리콜-2-프로필렌 글리콜-2-폴리에틸렌 글리콜)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 또한 조성물에 대한 일부 예에서는 바람직하게는 하나 이상의 보존제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 보존제의 존재는 조성물 또는 용매에 대해 장 시간, 예를 들어, 수일, 수주, 수개월 또는 수년동안 저장될 수 있는 장점을 제공한다. 적절한 보존제를 선택하는 경우, 고려해야 할 인자는 예를 들어, 항균 활성; 소정의 항균 활성을 갖는 pH 범위; 소정의 항균 활성을 갖는 최소 농도; 수용성 용해도 및 기타 물리적 특성(예를 들어, 거품을 유발할 잠재성); 비경구적 사용에 대한 적합성; 활성 성분들과 상호작용 가능성(예를 들어, 활성 성분의 용해도에 대한 효과); 비-활성 성분과의 상호작용 가능성(예를 들어, 용매의 안정성에 대한 효과); 및 조성물 또는 용매의 제조, 판매 또는 사용에 적용가능한 특정 정부 규제사항을 포함한다. 예를 들어, 예상되는 보존제는 파라벤, 프로필렌 글리콜, 벤즈알코니움 클로라이드, 페닐에탄올, 클로로크레솔, 메타크레솔, 에탄올, 페녹시에탄올, 및 벤질 알콜을 포함한다.
마크롤라이드 조성물에 적절할 수 있는 약학적으로 허용가능한 부형제에 관한 추가 논의는 예를 들어, "Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy"(20th Edition, 2000)(참고적으로 본 특허에 포함됨)에서 찾을 수 있다. 예시적으로, 다른 적절한 부형제는 예를 들어, 착색제; 착향료; 및 증점제, 예를 들어, 포비돈 카르보시메틸셀룰로오스, 및/또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함할 수 있다.
통상적으로, 마크롤라이드(들)은 약학 조성물의 약 0.5 중량% 이상을 점유한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 돼지 사용에 대한 비경구적 투여를 위한 적절한 마크롤라이드 농도는 예를 들어, 약 5 내지 약 500mg/ml, 약 10 내지 약 100mg/ml, 또는 약 20 내지 약 60mg/ml(예컨대, 약 40mg/ml)일 수 있다. 추가 예시로서, 소의 사용을 위한 일부 구체예에서, 비경구적 투여용의 적절한 마크롤라이드 농도는 예를 들어, 약 5mg/ml 내지 약 2.0g/ml, 약 10mg/ml 내지 약 1.0g/ml, 50 내지 약 500mg/ml, 또는 약 100 내지 약 300mg/ml(예컨대, 180mg/ml)일 수 있다.
마크롤라이드 농도는 제형에 따라 다양할 수 있음을 주의하여야 한다. 예를 들어, 마크롤라이드(들)을 비경구적으로 투여하는 경우, 마크롤라이드 농도는 바람직하게는 비경구 투여에 허용가능한 부피내에서 소정의 치료적으로 유효량을 제공하기에 충분하여야 한다. 최대 허용가능한 부피는 예를 들어, 투여에 사용되는 기구, 비경구 투여의 유형, 대상 동물의 크기 및 사용자의 주관적인 목적에 따라 다양할 수 있다.
가축류 및 가금류를 치료하기 위한 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 및 이의 유도체의 사용에 관한 추가 논의는 예를 들어, 미국 특허 제6,514,946호에서 찾을 수 있다. 이전에 기술한 바와 같이 이 논의는 참고로서 본 특허에 포함된다.
본 발명은 또한 예를 들어, 상기 기술한 치료 방법을 수행하는데 사용을 위한 적절한 키트에도 사용된다. 키트는 치료적으로 유효량의 하나 이상의 상기 기술한 마크롤라이드 및 마크롤라이드(들)과 하나 이상의 부형제와의 혼합에 대한 지시서, 예를 들어, 액상 부형제 중 마크롤라이드(들)을 용해 또는 현탁에 대한 지시서를 포함한다. 키트는 부가 성분, 예를 들어, 마크롤라이드(들)(또는 마크롤라이드로부터 유래되는 성분), 하나 이상의 부가 약학 물질 또는 생물 물질, 하나 이상의 부형제, 및/또는 하나 이상의 진단 도구를 포함하는 조성물 투여를 위한 하나 이상의 기구(예컨대, 시린지)를 추가적으로(또는 대안적으로) 포함할 수 있다.
실시예
다음의 실시예는 단지 본 발명의 구체예의 예시일 뿐이며, 어떤 방식으로든 본 공개 내용의 나머지 부분을 제한하지 않는다.
실시예 1. 타일로신 A로부터 20, 23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드의 제조.
Figure 112014039160749-pat00060
A. 환원적 아미노화. 23-O-마이시노실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물(2)의 제조.
Figure 112014039160749-pat00061
톨루엔(19.2kg), 타일로신 A(1)(3.68kg;≥80% 타일로신 A;≥95% 타일로신 A, B, C, 및 D), 피페리딘(0.40 kg), 및 포름산(0.55kg)를 반응기에 충전하였다. 혼합물을 교반하면서 70-80℃로 가열했다. 이후 1-2시간을 더 이 온도에서 계속하여 교반하였다. 20-피페리디닐-타일로신 화합물(2)의 형성을 HPLC로 모니터링하였다. 반응 종료(≤2% 타일로신 A(1)) 후, 생성 혼합물을 상온으로 냉각하였다.
B. 마이카로실옥시 치환기의 산 가수분해. 23-O-마이시노실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물(3)의 제조.
Figure 112014039160749-pat00062
HBr(48% HBr를 24%로 희석)을 교반하면서 A의 생성물 혼합물에 가하고, 혼합물을 40℃미만으로 유지하였다. 그 후에, 생성 혼합물 중 상(phase)을 20분 상 분리 기간을 이용하여 분리하였다. 이 상 분리동안 생성 혼합물은 20-25℃였다. HPLC를 하부 상의 반응 종료(≤2% 20-피페리디닐-타일로신 화합물(2))를 확인하는데 사용되었다.
C. 마이시노실옥시 치환기의 산 가수분해. 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드(4)의 제조.
Figure 112014039160749-pat00063
상온에서 24%의 HBr(18.4L)를 B부터 얻은 수용성 상에 더하고, 이후 교반하면서 약 1시간 동안 54±3℃로 기열하였다. HPLC를 이용하여 반응을 모니터링하면서, 2-4시간을 더 이 온도에서 교반하였다. 반응 종료(≤2% 23-O-마이시노실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물(3)) 후, 혼합물을 -10℃ 냉각 재킷을 이용하여 상온으로 냉각하였다. 냉각 후, 디클로로메탄으로 혼합물을 3회(매회 9.8kg) 추출하였다. 수용성 생성물을 4-8℃로 냉각하고, 이후 6N NaOH(33.6kg)을 천천히 더해 pH ≥10으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 디클로로메탄으로 3회(32.6kg, 29.3kg, 및 24.5kg) 추출하였다. 취합한 유기상을 별도의 반응기에 충전하였다. 황산 나트륨(2.9kg; Na2SO4)을 더하고 여과하였다. 이후 디클로로메탄(4.9kg)을 더하고, 증류를 통해 제거하였다. 생성된 조 생성물을 용해하고, 상온에서 tert-부틸 메틸 에테르로 2회(매회 6.1kg) 재결정하였다. 그 이후, 생성물을 흡입 필터(흡입필터)로 분리하고, tert-부틸 메틸 에테르로 2회(매회 1.0kg) 세척하고, 40℃에서 밤새 진공하에서 트레이 건조기에서 건조하였다. 최종 생성물은 HPLC를 이용하여 분석하였다.
D. 요오드화. 활성화된 화합물(5)의 제조.
Figure 112014039160749-pat00064
트리페닐포스핀(0.9kg) 및 피리딘(0.3kg; 물 제거)를 상온에서 디클로로메탄(11.7kg)으로 용해시켰다. 요오드(0.8kg)를 이후 가하였다. 이후 생성된 혼합물을 모든 요오드가 용해될 때까지 교반하였다. 이후 혼합물을 13℃로 냉각하였다. 냉각한 혼합물을 15±3℃온도에서 교반하면서, 디클로로메탄(11.7kg) 중 C로부터 얻은 생성물에 더하였다. 반응은 HPLC로 모니터링하고, 2-2.5시간이내에 종결되었는지 결정하였다(≤2% 23-히드록실-20-피페리디닐-5-0-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물).
E. 아미노화. 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물(6)의 제조.
Figure 112014039160749-pat00065
탄산칼륨(1.8kg), 아세토니트릴(16.7kg), 및 피페리딘(1.1kg)을 D의 생성물에 더하였다. 이후 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 증류하면서 78℃로 가열하였다. 용매를 아세토니트릴로 교환한 후, 혼합물을 환류기에서 2-2.5시간 교반하고, 이후 상온로 냉각하였다. 그 이후, 잔여 탄산칼륨을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴(2.8kg)로 세척하고, 용매를 50℃의 재킷 온도에서 진공하에 증류하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(15.8kg)에 용해시키고, 0.5N HCl(35.6kg)과 혼합하였다. 상을 상온에서 분리하고, 하부 수용성 상을 에틸 아세테이트로 3회(매회 15.8kg 사용) 추출하였다. 생성된 수용성 상에 6N NaOH(6.4kg)를 첨가하여 pH 11로 설정하고, 상온에서, 디클로로메탄으로 3회(매회 18.7kg) 추출하였다. 취합된 하부 유기상을 황산나트륨(5.3kg)과 반응기로 재충전하였다. 이후 혼합물을 여과하여 케이크를 형성하고, 차례로 디클로로메탄(4.9kg)를 세척하고, 50℃의 재킷 온도에서 진공하에 건조하여 마크롤라이드 생성물을 형성하였다. 차례로, 이 생성물을 아세토니트릴(21.7L)와 혼합하고, 재결정하였다. 생성된 결정을 흡입필터로 분리하고, 찬 아세토니트릴로 2회(매회 3.5L) 세척하고, 밤새 40℃에서 진공하에서 건조하여 마크롤라이드(5) 생성물을 형성하였다. 생성물의 조성은 HPLC를 이용하여 확인하였다.
실시예 2. 대안적인 아미노화. 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드(2)의 제조.
Figure 112014039160749-pat00066
탄산칼륨(0.94kg), 크실렌(5L), 및 피페리딘(0.55kg)를 D부분의 제조방법에 따라 제조된 활성화된 화합물(1) 1.0kg에 더한다. 이후 생성된 혼합물을 15시간동안 95-105℃로 가열한다. 워크업은 물 중 K2CO3를 용해하는 단계; 초과량의 피페리딘을 제거하는 단계; 희석 HCl로 추출하는 단계; pH 11에서 tert-부틸 메틸 에테르로 추출하는 단계; 용매를 에탄올로 교환하는 단계; 및 조 생성물을 침전, 추출 및 건조하는 단계를 포함한다. 이후 생성물을 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트로부터 재결정한다. 생성물의 조성은 HPLC를 이용하여 확인하다.
실시예 3. 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드의 다른 제조 예
A. 환원적 아미노화. 23-O-마이시노실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물(2)의 제조.
Figure 112014039160749-pat00067
타일로신 포스페이트(1) 및 디클로로메탄(타일로신 포스페이트 kg 당 1.3L)을 반응기에 충전하였다. 생성된 혼합물을 교반하여 맑은 용액을 생성하였다. 다음, 피페리딘(타일로신 포스페이트에 대하여 1.2eq), 포름산(타일로신 포스페이트에 대하여 4.5eq) 및 톨루엔(타일로신 포스페이트 kg 당 6.7L)을 연속적으로 반응기에 충전하였다. 생성된 혼합물을 교반하면서 76℃로 가열하였다. 이후 2.5시간동안 상기 온도에서 계속 교반하였다. 이후, 추가 피페리딘(타일로신 포스페이트에 대하여 0.1eq)을 충전하고, 생성된 혼합물을 추가 1시간동안 76℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 냉각하였다.
B. 마이카로실옥시 치환기의 산 가수분해. 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드(4)의 제조.
Figure 112014039160749-pat00068
수용성 HBr(A에서 사용된 타일로신 포스페이트에 대하여 23.3eq)를 50℃에서 A의 생성 혼합물에 더하였다. 생성된 혼합물을 5시간동안 56℃에서 교반하였다. 반응을 모니터링하기 위해 HPLC를 사용하였다.
일단 소정의 전환율이 얻어지면, 생성 혼합물을 냉각하였다. 수용성 상을 25-30℃에서 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 이후 수용성 상을 0℃로 냉각하고, ≤5℃에서 NaOH로 pH 10-10.5로 조정하였다. 그 이후, 수용성 상을 20℃에서 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 생성된 취합 유기상을 수용성 NaHCO3로 2회 추출하였다. 이후 증류를 통해 취합 유기상으로부터 디클로메탄을 제거하고, 이소프로필 알콜로 대체하였다. 그 이후, 45℃에서 헵탄을 초기 침전물에 더하였다. 이후 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 그 이후, 결정 생성물을 여과로 분리하였다. 분리된 결정을 헵탄 및 이소프로필 알콜로 세척하고, 건조하고, HPLC로 분석하였다.
상기 제조방법으로 A에서 사용된 타일로신 포스페이트 kg 당 0.23kg의 생성물이 수득되었다. 이 생성물은 이소프로필 알콜을 함유할 수 있다. 이소프로필 알콜을 제거하기 위해, 생성물을 톨루엔 및 디클로로메탄 중에 용해하고 증류시킬 수 있다.
C. 요오드화. 활성화된 화합물(5)의 제조.
Figure 112014039160749-pat00069
트리페닐포스핀(B의 생성물 kg 당 0.41kg)을 25℃에서 디클로로메탄(트리페닐포스핀 kg당 12L, ≤100 ppm H2O)에 용해시켰다. 이후 피리딘(트리페닐포스핀kg 당 0.3kg)을 더하였다. 다음, 요오드(트리페닐포스핀kg 당 0.9kg)을 25℃에서 5 분획으로 더하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 40분동안 교반하고, 이후 -6℃로 냉각하였다. 이후 혼합물을 50분에 걸쳐 -6℃에서 교반하면서 B로부터 얻은 생성물에 더하였다. 그 이후, 혼합물을 -5℃로 유지하면서 7시간동안 계속 교반하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하였다(충분한 전환율이 얻어지지 않은 경우, 혼합물을 추가 시간(예를 들어, 1.5시간)동안 -5℃에서 교반할 수 있다).
소정이 전환율을 얻어진 경우, 생성 혼합물을 -5℃에서 Na2SO3 수용액으로 세척하였다. 이후 유기상으로부터 증류시켜 디클로로메탄을 제거하고, 테트라하이드로푸란으로 대체하였다.
D. 아미노화. 20,23-디피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 (6)의 제조.
Figure 112014039160749-pat00070
피페리딘(B의 생성물kg 당 0.55kg)을 C에서 얻은 생성물에 더하고, 이어 탄산칼륨(B로부터 얻은 생성물kg 당 0.94kg)을 더하였다. 생성된 혼합물을 55℃로 가열하고, 3시간동안 상기 온도를 유지하면서 교반하였다. 그 이후, 혼합물을 1시간동안 72℃로 가열하고, 상기 온도에서 6시간동안 교반하였다. 생성물의 조성은 HPLC을 이용하여 분석하였다.
Figure 112014039160749-pat00071
본 명세서(청구항 포함) 상의 "포함한다" 및 "포함"은 배제하는 것이 아니라 포괄적인 것으로 해석된다. 이 해석은 미국 특허법하에서의 이들 단어의 해석과 동일하게 의도된다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 본 특허에서 수식되는 명사가 약학 제품에 사용하기 적합하다는 것을 의미하도록 형용사적으로 사용한 것이다. 예를 들어, 부형제 또는 염을 기술하기 위해 상기 용어가 사용되는 경우, 의도된 대상 동물에게 임의의 유해한 효과를 능가하는 충분한 이점을 갖는 부형제 또는 염이라는 의미이다.
본 특허에 의해 특정된 것과 다른 지시가 없는 한, 용어 "상온"은 약 20 내지 약 25℃의 온도를 의미한다.
본 특허에 인용된 모든 참고문헌은 참고로서 본 특허에 포함된다.
바람직한 구체예의 상세한 설명은 당해 분야의 다른 기술자라면 특정 용도에서 요구하는 사항에 최적으로 부합하도록 조정할 수 있으므로, 당해 분야의 다른 기술자가 수많은 형태로 본 발명을 적용 및 사용하도록 하기 위해, 출원인의 발명, 이의 원리 및 이의 실질적인 적용에 관해 당해 분야의 다른 기술자에게 알리기 위함이다. 그러므로, 본 발명은 상기 구체예에 제한되는 것이 아니며, 다양하게 변형될 수 있다.

Claims (16)

  1. 인간을 제외한 동물의 파스튜렐라병, 돼지 호흡기 질병 및 소 호흡기 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 치료 방법으로서,
    (A) 일반식 (I)의 구조에 대응되는 마크롤라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 준비하는 단계; 및
    (B) 치료적으로 유효량의 마크롤라이드 또는 이의 염을 치료가 필요한 인간을 제외한 동물에게 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 (A) 단계는
    무극성 용매의 존재하에, 타일로신 A (또는 이의 염), 일반식 (II)의 피페리디닐 화합물, 및 포름산을 반응시켜 일반식 (III)의 20-피페리디닐-타일로신 화합물을 형성하는 단계,
    20-피페리디닐-타일로신 화합물을 산과 반응시켜 일반식 (IV)의 23-O-마이시노실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물을 형성하는 단계,
    23-O-마이시노실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물을 산과 반응시켜 일반식 (V)의 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물을 형성하는 단계,
    23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물을 활성화제로 활성화시켜 일반식 (VI)의 활성화된 화합물을 형성하는 단계, 및
    활성화된 화합물을 일반식 (VII)의 피페리디닐 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
    Figure 112014100863377-pat00072

    Figure 112014100863377-pat00073

    Figure 112014100863377-pat00074

    Figure 112014100863377-pat00075

    Figure 112014100863377-pat00076

    Figure 112014100863377-pat00077

    Figure 112014100863377-pat00078

    상기 식 중,
    L은 이탈기이며,
    R1, R2, 및 R3에 대해서:
    R1 및 R3은 각각 메틸, R2는 수소이고,
    R1 및 R3은 각각 수소, R2는 메틸이고, 또는
    R1, R2, 및 R3 는 각각 수소이며;
    R4, R5 및 R6에 대해서:
    R4 및 R6은 각각 메틸, R5는 수소이고,
    R4 및 R6은 각각 수소, R5는 메틸이고, 또는
    R4, R5 및 R6는 각각 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, (A) 단계에서, 23-O-마이시노실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물의 적어도 일부 및 20-피페리디닐-타일로신 화합물의 적어도 일부가 HBr과 반응하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, (A) 단계는
    톨루엔의 존재하에 타일로신 A (또는 이의 염), 피페리딘 및 포름산을 반응시키는 단계;
    20-피페리디닐-타일로신 화합물과 HBr를 반응시키는 단계;
    23-O-마이시노실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물과 HBr를 반응시키는 단계; 및
    23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물을 활성화제로 활성화시키는 단계
    를 더 포함하며,
    상기 20-피페리디닐-타일로신 화합물은 일반식 (III-A)의 구조에 대응되며:
    Figure 112014100863377-pat00079

    상기 23-O-마이시노실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물은 일반식 (IV-A)의 구조에 대응되고:
    Figure 112014100863377-pat00080

    상기 23-히드록실-20-피페리디닐-5-O-마이카미노실-타일로놀라이드 화합물은 일반식 (V-A)의 구조에 대응되고:
    Figure 112014100863377-pat00081

    상기 활성화된 화합물은 일반식 (VI-A)의 구조에 대응되고:
    Figure 112014100863377-pat00082

    상기 활성화제는 I2, 트리페닐포스핀 및 피리딘을 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되며;
    상기 일반식 (VII)의 피페리디닐 화합물은 피페리딘을 포함하며; 그리고
    상기 마크롤라이드는 일반식 (I-A)의 구조에 대응되는 것인 방법.
    Figure 112014100863377-pat00083
  4. 제1항에 있어서, 상기 무극성 용매는 톨루엔을 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, L은 요오드(iodo)인 것인 방법.
  6. 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, 및 R3은 각각 수소인 것인 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4, R5 및 R6은 각각 수소인 것인 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 수소인 것인 방법.
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KR1020147011035A 2006-07-28 2007-07-26 마크롤라이드 합성 방법 KR101538599B1 (ko)

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