KR101516846B1 - 퍼메틸화 시클로덱스트린을 포함하는 제약 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 제약 약제의 적용을 위한 제약 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 제제는 a) 방향족 기 또는 방향족 부분을 갖고, 그의 분자가 2 nm 이하의 최대 직경을 갖는 제약 약제; b) 글루코피라노스 단위 당 3개 메틸기의 치환도를 갖는 퍼메틸화 시클로덱스트린을 함유한다. 퍼메틸화 시클로덱스트린 및 제약 약제는 복합체를 형성한다.

Description

퍼메틸화 시클로덱스트린을 포함하는 제약 제제{PHARMACEUTICAL PREPARATION COMPRISING PERMETHYLATED CYCLODEXTRIN}
본 발명은 제약 제제, 예를 들어 수술전 불안 감소 또는 마취 목적을 위한 제제에 관한 것이다.
약학에서 흔히 있는 문제는, 명시된 투여 방법을 사용하여 의도된 작용 부위로 요망되는 농도로 그리고 가급적 효율적으로 전달되도록 제약 활성 물질을 제제화하는 것이다. 따라서, 정맥내 투여를 위해 의도된 활성 물질은 혈액내 전신 농도를 얻기 위하여 어느 정도 수용성이어야 한다. 반면에, 의도된 작용 부위 또는 세포막을 투과할 수 있으려면, 일반적으로 어느 정도 친지성을 보유해야 한다. 물에서만 양호한 가용성을 갖는 활성 물질은 예를 들어 정맥내 투여 후 혈액내 높은 전신 농도를 얻을 수 있지만, 예를 들어 불충분한 친지성을 갖는다면, 의도된 작용부위에서 어쩌면 세포막을 불충분하게 투과할 수 있기 때문에 낮은 생체이용률을 보일 것이다.
어떤 투여 방법, 예를 들어, 경점막 적용에 대해, 점막을 통한 투과가 너무 느리거나 또는 지연되어서 활성 물질의 충분한 전신 농도에 도달하지 않거나 또는 너무 느리게 도달하기 때문에, 활성 물질의 생체이용률이 악화될 수 있다. 이러한 문제들은 소위 수술전 항불안제의 예로써 하기에서 명확하게 될 것이다.
환자는 마취 및 수술에 앞서 정기적으로 예비투약을 받는다. 이의 주된 목적은 소위 항불안제에 의해 스트레스를 감소 또는 방지하는 것이다. 관련 연구에 따르면, 환자의 수술전 정신 상태는 순환의 수술중 거동 및 수술후 진통제에 대한 필요에 상당한 영향을 미친다. 불충분한 항불안제는 예를 들면 마취의 유도 동안 흡인의 위험과 함께 위산의 증가된 분비를 초래할 수 있다. 이는 생명을 위협할 수 있다.
선행 기술에서는 항불안제로 벤조디아제핀이 정기적으로 사용된다.
수술 당일의 예비투약은 일반적으로 마취 시작 약 45 내지 60분 전, 단기작용 벤조디아제핀, 특히 미다졸람의 경구 투여를 포함한다.
경구 적용에서의 생체이용률은 매우 가변적이고 따라서 계산하기 어렵다. 가능하게 부적절한 항불안제를 이용한 부정확한 투여량이 배제될 수 없다.
또한, 경구 투여에서, 충분한 혈장 수준에 도달하기 위한 축적 시간 (45 내지 60분)은 더이상 병원에서의 시간 관리에 대한 요건에 적합하지 않다. 수술 장비의 높은 이용률을 달성하기 위해, 환자는 통상적으로 단지 15분 전 통지로 수술로 호출된다. 이러한 단시간 통지는 벤토디아제핀의 경구 투여를 통한 충분한 항불안을 가능하게 하지 않는다.
경점막 적용을 위한 용액을 제공하기 위한 β-시클로덱스트린과 미다졸람의 제제화는 이미 제시되었다 (WO-A-01/30391).
본 발명은 충분히 신뢰성 있게 예측될 수 있는 작용 프로파일을 갖는 활성 물질의 안전하며 신뢰할 수 있는 적용을 가능하게 하는, 처음에 언급된 종류의 제약 제제를 만드는 과제에 기초한다.
본 발명에 따르면, 이는
a) 방향족기 또는 방향족 잔기를 갖고, 분자가 2 nm 이하의 최대 치수를 갖는 제약 활성 물질;
b) 글루코피라노스 단위 당 3개 메틸기의 치환도를 갖는 퍼메틸화 시클로덱스트린
을 함유하고, 여기서 퍼메틸화 시클로덱스트린 및 제약 활성 물질은 복합체를 형성하는 것이 의도된다.
시클로덱스트린은 제약 활성 물질을 복합체화하고, 경우에 따라 수용액에서 이들을 안정화시키거나 또는 이들을 가용성으로 만들고 이들이 막을 통과하는 능력을 증가시키기 위한 부형제로서 이미 선행 기술 (WO-A-01/30391)에 제시되었다.
본 발명은 놀랍게도 특별한 시클로덱스트린, 즉 글루코피라노스 단위 당 3개 메틸기의 치환도를 갖는 퍼메틸화 시클로덱스트린이 한편으로는 수용액에서 심지어 친지성 활성 물질의 매우 양호한 안정화 및 복합체화를 가능하게 하고, 다른 한편으로는 막을 통한 활성 물질의 통과를 용이하게 한다는 것을 알아내었다.
시클로덱스트린은 일반적으로 환상면 형상을 갖고, 상응하도록 형상화된 공동을 보유한다. 본 발명에 따라 사용된 퍼메틸화 시클로덱스트린은 한편으로는 제1항에서 보다 정확하게 정의된 제약 활성 물질의 복합체화를, 그리고 다른 한편으로는 작용 부위에서 이의 표적화된 방출을 유리하게 하는 다수의 유리한 특성들을 갖는다. 퍼메틸화로부터 야기된 OH기의 완전한 부재는 복합체화의 목적을 위하여 공동으로의 소수성 제약 활성 물질 (방향족기 또는 방향족 잔기)의 진입을 촉진시킨다. 메틸화가 불완전하다면, 시클로덱스트린에 여전히 존재하는 OH기 때문에 공동의 입구 또는 가장자리는 친수성일 수 있고, 소수성 활성 물질의 복합체화를 보다 어렵게 만들 수 있다.
본 발명은 추가로 메틸화가 불완전한 경우 존재하는 잔류 OH기가 수소 가교 결합의 형성을 통하여 수용액에서 시클로덱스트린 분자의 바람직하지 않은 결집 또는 응집을 초래할 수 있다는 것을 알아내었다. 퍼메틸화 시클로덱스트린의 사용은 이를 방지한다.
복합체화될 제약 활성 물질 (게스트(guest) 분자)은 본 발명에 따라 2 nm 이하의 분자 최대 치수를 가져야 하고 방향족기 또는 방향족 잔기를 가져야 한다. 이는 방향족 특유의 전자의 비편재화가 게스트 분자의 하나 이상의 부분에서 발생한다는 것을 의미한다. 게스트 분자는 따라서 시클로덱스트린 공동에 포함시키기 위해 적합한 크기와 소수성 특징을 가진다. 바람직하게 게스트 분자는 말단 친수성 기를 갖지 않고, 바람직하게 특히 말단 OH기를 갖지 않는다.
본 발명에 따르면, 결집/응집되지 않고, 수용성이고 수용액에서 안정한 복합체가 형성되고 이는 제약 활성 물질을 신속하고 신뢰성 있게 작용 부위로 전달할 수 있다. 퍼메틸화 시클로덱스트린의 놀랍도록 개선된 작용에 대하여 가능한 설명으로는 퍼메틸화 시클로덱스트린이 증가된 친지성 특징을 가지고, 따라서 막과의 상호작용 및 따라서 시클로덱스트린-복합체화 활성 물질의 흡수를 용이하게 한다는 것이 있을 수 있다.
본 발명에 따라 사용된 시클로덱스트린의 높은 친지성은 옥탄올/물 용매계에서 상응하는 물질의 분포 계수를 기술하는, 높은 logP 값에서 반영된다. 이 logP 값은 본 발명에 따르면 바람직하게 5 이상이고, 보다 바람직하게 7 이상이다. 퍼메틸화 β-시클로덱스트린은 logP 값 9를 가진다.
시클로덱스트린은 6개의 (α-시클로덱스트린), 7개의 (β-시클로덱스트린) 또는 8개의 (γ-시클로덱스트린) 글루코피라노스 단위를 가진다. 각각의 글루코피라노스 단위는 치환, 본 출원에서는 메틸화될 수 있는 3개의 OH기를 가진다. 퍼메틸화 시클로덱스트린은 완전히 치환되고, 즉, 치환도는 3이다.
시클로덱스트린 중에서도, β-시클로덱스트린이 특히 바람직하다.
본 발명에 따라 사용된 시클로덱스트린은 극성 외부 표면과 소수성 공동 내부를 가진다. 이들은 바람직하게 친지성인 제약 활성 물질을 복합체화하고, 따라서 이를 수성 매질에서 가용성이 되게 한다. 약리학적 작용 부위에서, 복합체는 (가능하게 막에서의 시클로덱스트린의 "도킹(docking)"을 통하여) 활성 물질을 방출하여, 막은 쉽게 투과될 수 있다.
표적화 세포에서의 의약물의 흡수는 일반적으로 세포막을 가로지르는 수송 시스템이 이용가능하지 않기 때문에, 종종 수동적으로 실시된다. 확산에 의한 생물학적 막을 통한 의약품의 수동적 흐름의 정도는 주로 의약품의 친지성 및 막에서의 이의 농도 구배에 의해 구해진다. 그러나, 이러한 두 조건들은 종종 상반된다. 높은 친지성 (및 따라서 작용 부위에서 세포막의 수동적 투과를 위한 양호한 능력)은 종종 낮은 수용성을 의미하여, 해당 의약품은 세포막 외부의 수성상에서 낮은 가용성을 갖기 때문에 장벽 역할을 하는 막을 가로질러 큰 농도 구배가 발생하는 것이 가능하지 않다.
본 발명에 따른 제약 제제에서, 바람직하게 친지성인 제약 활성 물질은 시클로덱스트린에 의해 복합체화되어, 복합체로서 이는 양호한 수용성을 가지고, 따라서 보다 높은 농도로 막에 가까이 가져올 수 있다. 일단 막으로 수송되면, 분명히 이는 막 투과 동안 친지성 특성들이 우세한 방식으로 방출된다. 본 발명에 따른 제제에 있어서, 복합체는 따라서 그의 수용성으로 인하여 높은 농도 구배가 막 장벽을 가로질러 확립되는 것을 가능하게 하고, 동시에 제약 활성 물질의 친지성은 막 장벽의 높은 투과율을 초래할 수 있다. 선행 기술에서는 대체로 상반되는, 약리학적 작용 부위에서의 세포막의 양호한 투과를 위한 두가지 인자는 따라서 본 발명에 따르면 놀랍게도 상승작용적으로 합쳐질 수 있다.
바람직하게 제약 활성 물질 및 시클로덱스트린의 복합체의 복합체화 상수 K는 10 내지 70 l/mol, 바람직하게 15 내지 65 l/mol, 보다 바람직하게 20 내지 55 l/mol, 및 특히 바람직하게 30 내지 40 l/mol이다. 이러한 범위내의 복합체화 상수는 수성계에서 복합체의 충분한 안정성을 보장하나, 의도된 작용 부위의 막에서 제약 활성 물질의 방출을 가능하게 한다.
본 발명에 따른 제약 제제의 pH는 바람직하게 4 내지 7, 특히 바람직하게 5.5 내지 6.5이다. 이는 점막의 pH에 상응하여, 예를 들어 자극 또는 다른 불쾌한 부작용 없이 경점막 적용이 가능하다.
본 발명에 따른 제약 제제는 다양한 제약 활성 물질들을 포함할 수 있다. 제약 활성 물질이 3 이상의 logP 값을 갖는다면 바람직하다. 이는 옥탄올/물 혼합물에서 이 활성 물질의 분포 평형의 상용 로그가 3 이상인 것을 의미한다. 이는 따라서 제약 활성 물질의 친지성의 척도이다. 본 발명에 따라 사용가능한 제약 활성 물질의 logP 값은 훨씬 더 높을 수 있고, 예를 들어 logP 값 약 200을 갖는 할로탄과 같은 친지성 물질이 언급될 수 있다.
퍼메틸화 β-시클로덱스트린은 제약 활성 물질을 수용하기에 적합한, 약 0.6 내지 0.65 nm의 직경 및 약 2 nm의 높이를 갖는 공동을 보유한다. 따라서 이러한 크기의 공동에 맞을 수 있는 활성 물질이 바람직하다.
상술된 바와 같이, 본 발명에 따른 제제는 따라서 의도된 작용 부위에서 제약 활성 물질의 생체이용률을 증가시키는데 적합하다. 이 작용 방식에서, 제제의 복합체는 (예를 들어, 혈류를 통해) 약리학적 작용 부위로 전달되고, 거기서 활성 물질이 복합체로부터 방출되고 세포막을 통과한다. 시클로덱스트린 자체는 세포막을 투과할 수 없다.
본 발명의 다른 양상에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 혈류를 통해 작용 부위로 활성 물질 (시클로덱스트린 복합체로)을 수송함으로써 생체이용률을 보장할 뿐만 아니라, 특정 투여 방법에서, 처음으로 시간에 따른 그의 프로파일에 관련하여 또한 충분히 신뢰성 있게 예측될 수 있는 활성 물질의 충분히 높은 전신 농도를 확립할 수 있게 하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 이러한 변형법에서, 본 발명에 따른 제제의 복합체는 실제 작용 부위에서 활성 물질을 방출하지 않으나, 예를 들어 경점막 적용에서 점막 막을 통한 활성 물질의 통과를 개선시켜 활성 물질의 특정된 전신 농도가 빠르고 예측가능하게 형성된다. 따라서, 본 발명의 이러한 변형법에서, 활성 물질은 점막 막의 통과시에 이미 시클로덱스트린 복합체로부터 방출된다.
본 발명에 따른 제제는 따라서 경점막 적용을 위한 제제에 또한 적합하다.
경점막 적용을 위한 제약 제제는 상응하는 부형제, 활성 물질 또는 전신적으로 완전히 또는 점막 (특히 코 점막 및/또는 입안 점막)을 통해 상당히 흡수되는 물질과 함께 제제화된 제약 활성 물질 (경우에 따라 또한 몇몇의 활성 물질들)을 포함한다. 경점막 적용은 적절한 혈청 수준의 확립이 위장관 (장내 흡수 후 간의 통과로 인한 일차 통과 효과)의 상황 및 가늠하기 힘든 요소들에 의존하지 않는바, 활성 물질의 보다 빠르고, 보다 신뢰할 수 있고, 보다 쉽게 계산되는 전신 축적을 가능하게 한다는 핵심적인 장점을 가진다. 본 발명에 따른 제제는 특히 경비, 설내, 장 또는 입전정(orovestibular) 적용을 위해 제제화될 수 있다. 장 흡수는 또한 이 제제로 이득을 볼 수 있다.
제약 활성 물질은 특히 바람직하게 벤조디아제핀이다. 벤조디아제핀은 예를 들어 알프라졸람, 브로티졸람, 클로르디아제폭시드, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제팜, 데목사제팜, 플루마제닐, 플루라제팜, 할라제팜, 미다졸람, 노르다제팜, 메다제팜, 디아제팜, 니트라제팜, 옥사제팜, 미다제팜, 로라제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 트리아졸람, 테마제팜 및 로프라졸람을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 이러한 벤조디아제핀들 중에서도, 미다졸람이 특히 바람직하다.
제약 제제내 벤조디아제핀의 비는 바람직한 실시양태에서 0.5 내지 2 중량%, 특히 1 중량%일 수 있다. 제제는 바람직하게 수용액이다.
본 발명은 추가로 예를 들어 경점막 적용을 위한 제약 제제의 생성을 위한, 글루코피라노스 단위 당 3개 메틸기의 치환도를 갖는 퍼메틸화 시클로덱스트린의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 용도는 또한 수술전 항불안을 위한 의약품의 생성에 바람직하다.
본 발명의 다른 양상에 따르면, 본 발명에 따른 제약 제제는 정맥내 투여에 이용가능한, 물에서 불용성이거나 또는 겨우 난용성인 활성 물질을 제조하는데 사용될 수 있다. 이는 프로포폴의 예로써 설명될 것이다.
프로포폴은 1977년 처음으로 임상 시험에서 시험되었던 정맥내 마취제이다. 지방 에멀젼에서의 마취제의 용액 (상표 디프리반(Diprivan)®)은 종종 i.v. 적용에서 관찰되는 정맥류신경통을 감소시킬 수 있었고, 따라서 프로포폴은 1989년에 임상 시험으로 도입되었다.
이 프로포폴 지질 에멀젼은 대두유, 글리세롤 및 달걀 인지질을 함유한다. 주사시의 정맥류신경통은 항상 흔히 있는 문제가 되어 왔다. 또한, 심각한 알레르기 반응이 있을 수 있다. 지방 에멀젼인 제제는 미생물 성장을 촉진하기 때문에, 에멀젼이 오염된 경우, 심지어 단기간의 저장 시간 후에라도 적용 후에 패혈증이 발생할 수 있다.
본 발명에 따르면, 전술한 단점들 중 어느 것도 갖지 않는 제약 활성 물질이 상기 정의된 메틸화도를 갖는 시클로덱스트린 및 프로포폴의 복합체로서 형성될 수 있다.
실험 부분에서 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 프로포폴 제제는 선행 기술의 지질 에멀젼과 비교하여 훨씬 더 낮은 등역가성 투여량을 가진다. 지질 에멀젼의 제제에 부형제가 필요하지 않은바, 전술한 미생물 오염을 통해 있을 수 있는 패혈증의 문제들 역시 발생하지 않는다.
본 발명을 수행하는 실시예가 하기에 기술된다. 도면은 기술된 본 발명의 실시양태 및 비교예에 대한 미다졸람의 혈청 수준에서의 변동을 나타낸다.
실시예 1
경점막 적용을 위한 미다졸람 제제
경비 적용을 위한 1 % 미다졸람 제제를 다음과 같이 제제화한다.
미다졸람: 10 mg
퍼메틸화 β-시클로덱스트린
(메틸화도: 3) 150 mg
하이프로멜로스 400: 1 mg
H3PO4, 농축: 2.6 mg
NaOH 10 %: pH 4.2를 내기 위한 충분량
칼륨 소르베이트: 1.4 mg
물: 1 ml 까지
하이프로멜로스 400은 약 400의 분자량을 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로스이다. 이는 점막을 위한 습윤제로 기능한다. 생성 용액의 pH는 4.2이다.
본 실시예에서, 시클로덱스트린 대 제약 활성 물질의 중량비는 15:1이다. 본 발명의 범위내에서, 50:1 내지 10:1, 특히 40:1 내지 12:1, 및 더욱 특히 20:1 내지 12:1의 시클로덱스트린 대 제약 활성 물질의 비율이 일반적으로 바람직하다.
각각의 경우에서, 이 용액 (미다졸람 7.5 mg을 함유함) 0.75 ml을 5명의 시험 대상체 군에게 경점막 적용에 의해 투여하였다.
선행 기술과의 비교를 위해, 각각 5명의 시험 대상체가 있는 추가의 세 군에 다음와 같이 동일한 양의 활성 물질 미다졸람 7.5 mg을 투여하였다.
비교예 1: 본 발명에 따른 실시예의 퍼메틸화 β-시클로덱스트린을 히드록시프로필-β-시클로덱스트린으로 대체하였다.
비교예 2: 산딸기 주스에 용해된 미다졸람 7.5 mg 경구
비교예 3: 정제 형태의 미다졸람 7.5 mg 경구
비교예 1에 대하여, 시클로덱스트린을 교환한 것 외에, 실시예 1에서와 같이 동일한 방법을 사용하였다.
각각의 적용 후에 시간의 함수로서 미다졸람의 혈청 수준에서의 변동의 평균 값이 도표에 나타난다. 본 발명에 따른 제제가 가장 빠른 축적과 가장 높은 혈청 수준 및 가장 긴 작용 시간의 달성을 취합시킨다는 것을 알 수 있다.
병원에서 환자들은 종종 단지 15분 전 통지로 수술로 호출된다고 초반에 설명하였다. 따라서, 미다졸람과 같은 단기작용 벤조디아제핀을 수술이 실제로 언제 실시될지 모르는채 그저 단순히 "요행수를 바라며" 투여할 수 없기 때문에, 오직 이러한 시간대만이 항불안제 예비투약을 위해 이용가능하다.
도면은 단지 15분 후에, 오직 본 발명에 따른 제제만이 이미 항불안 효과를 갖는 두드러진 혈청 수준을 형성하였음을 나타낸다. 선행 기술의 모든 적용 형태 (복합체화제로서 히드록시프로필-β-시클로덱스트린과의 경점막 적용을 포함함)는 15분 이후까지 혈청 수준을 형성하기 시작하지 않는다. 현실에서 이는 선행 기술의 항불안제 예비투약은 단지 15분 후에는 거의 아무런 효과도 갖지 않고, 따라서 그의 목적에 완전히 실패한다는 것을 의미한다.
실시예 2
i.v. 적용을 위한 프로포폴 제제
두 1 % 프로포폴 제제를 이용가능하도록 만들었다. 대두유, 글리세롤 및 달걀 포스파티드의 에멀젼 기재에서 1 % 프로포폴을 함유하는 디프리반®이란 상표하에 입수가능한 지질 에멀젼을 선행 기술의 제제로서 이용가능하게 만들었다.
본 발명에 따른 제제:
프로포폴: 10 mg
퍼메틸화 β-시클로덱스트린 80.2 mg
H2PO4, 농축: 2.6 mg
NaOH 10 %: pH 6.8을 내기 위한 충분량
물: 1 ml 까지
이 제제는 이하 CD-프로포폴로 지칭할 것이다.
48 내지 53 kg의 체중을 갖는 12마리의 괴팅겐(Goettingen) 미니피그 각각을 무작위화하고 디프리반® 및 CD-프로포폴로 마취시켰다. 투여는 말초 정맥 카테터를 통하여 하였다.
마취의 깊이를 뇌 상태 모니터링 (CSM) 및 상응하는 뇌 상태 지수 (CSI)의 기록에 의해 모니터링하였다. CSI 40 내지 60을 바람직한 마취 깊이로 설정하였다. 마취를 추가로 심전도 (ECG) 기록, 맥박 산소측정법 (SaO2 값의 측정) 및 호기말이산화탄소분압측정법 (pCO2 값의 측정)에 의해 모니터링하였다.
전술한 마취 깊이를 달성하기 위한 등역가성 투여량은 본 발명에 따른 제제에 대하여 87.5 ± 12.5 mg이었던 반면, 선행 기술의 제제 (디프리반)에 대하여는 225 ± 12.5 mg이었다.
본 발명에 따른 제제는 훨씬 더 빠른 축적 및 감소를 보인다. 본 발명에 따른 제제는 투여 1분 후 효과를 나타내기 시작하는 반면, 선행 기술의 제제에 대하여 이 시간 간격은 2분이다. 작용은 본 발명에 따른 제제에 있어서 19분 후에, 그리고 선행 기술의 제제에 있어서는 25.5분 후에 멈춘다. 선행 기술과는 대조적으로, 본 발명에 따른 제제는 어떠한 에멀젼화(emulysis)도 일으키지 않는다.

Claims (13)

  1. a) 미다졸람; 및
    b) 글루코피라노스 단위 당 3개 메틸기의 치환도를 갖는 퍼메틸화 β-시클로덱스트린
    을 함유하고, 여기서 퍼메틸화 β-시클로덱스트린 및 미다졸람은 복합체를 형성하는 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  2. 제1항에 있어서, 4 내지 7의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  3. 제2항에 있어서, 5.5 내지 6.5의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 미다졸람 및 β-시클로덱스트린의 복합체의 복합체화 상수 K가 10 내지 70 l/M인 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  5. 제4항에 있어서, 미다졸람 및 β-시클로덱스트린의 복합체의 복합체화 상수 K가 15 내지 65 l/M인 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  6. 제5항에 있어서, 미다졸람 및 β-시클로덱스트린의 복합체의 복합체화 상수 K가 20 내지 55 l/M인 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  7. 제6항에 있어서, 미다졸람 및 β-시클로덱스트린의 복합체의 복합체화 상수 K가 30 내지 40 l/M인 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 미다졸람이 3 이상의 logP 값을 갖는 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 경점막 적용을 위해 제제화되는 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  10. 제9항에 있어서, 경비, 설내, 장 또는 입전정 적용을 위해 제제화되는 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 미다졸람의 함량이 0.5 내지 2 중량%인 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, i.v. 적용을 위한 마취제의 제제인 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 수술전 항불안을 위한 의약품 또는 i.v. 적용을 위한 마취제인 제약 제제.
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