JPS5946228A - 生物学的に活性な有機化合物の水溶性及びリンパ移行性薬剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は水にイ′：溶杓：又は難溶・Ｐｌ：の生物学的
に７＋’ｉ−１’ｌムイ１機化合物の水溶性及び゛リン
パ８行４ノ１薬剤の製造方法に関する。

生物学的に活性な有機化合物の中には水に不諸性又は欠
１１溶性のため投ケ、経路が限定されるもの、或は吸収
又は生体内動態にリンパ糸の関り。

か１１′！汐であるものが数多くある。

例えば代謝性強心剤である補酵素Ｑ、。（ユビデカレノ
ン）は経口投Ｕでの吸収はリンパ経路を介して１′ｊわ
れる小が知られているが、水に難溶性のため消化管から
の吸収率が悪く、又リンパ経路への選択的な生体内移行
に問題がある。

同様に脂溶性ビタミンであるビタミンに１、Ｋ２におい
ても、水に殆ど不溶のため経口投１ｊ、シた場合に吸収
率が低く、又そのままの状態では非絆１］投り削とする
ことはできながっ人口。

又、抗ｊｕｔ・ｌ’ｌ腫瘍剤の多くは、激しい副作用を
持っているか、それはこの種の薬剤の悪＋１腫ｊＪＡ川
１１ωたけてなく＋Ｅ常、ｔ（ＩＩ胞も殺すという性ｎ
すなわちｌｖ−！ｉ器選）ｊＩ！性の欠り１１に起因す
る。龍シｊ、カン）ｉｔ　ＩＩωの他の臓器ノ＼の転移
はリンハ゛経路を介しで行なわれる１１が知られている
。そのたυ）抗悪性１１φ瘍剤の優れたＩｊＬ腫瘍粘性
を発現させ、激しい副作用を軽織するには、この種の薬
剤をリンハ゛経路ｌＸ選↑ｊ＜的に移行させることが重
要なり１となる。

例えば、５−フルオロウラシルは消化器障害、白血球減
少、１’Ｖ　＋’、ｒ’ｘ害、ＩＩ＋障害、１１戸毛、
光熱などの神々の激しい副作用があるか゛、５−フルオ
ロウラシルのリンハ゛移行性を高める小により、優れた
抗１１山瘍活性の発現と副作用のφＹ蝕が期待できる。

不発明名等は、β−シクロデ°キストリンの水酸ノ、ｌ
ｉ　（−０１１）の水素をメチルノ、（て゛置換した化
合物であるトリー〇−メチルーβ−シクロデキストリン
と４１機化合物との相！ｆ作用についてω［究を！Ｉね
た結果、トリー〇−メチルーβ−シクロ子キストリンが
水に不溶　又は難溶性の有機化ｒｒ物の水溶性を高める
と共に脂溶性を高めることを見出し、イ〈発明を完成し
た。

１１１１ち本発明は、水に不・溶（’Ｉ又はｉｆｆ溶件
０生物学的に活性な有機化合物に対し、等モル以にの１
−　Ｉ＋　−０−メチル−〇−シクロテキストリンを用
いて水にｊＷ解することを＃、￥徴とする生物学的に活
性な有機化合物の水溶性及びリンパ移行性桑削の製迅〕
ｊ法にかかるものである。

ここで使用される水に不溶性叉は難溶性の生物学的に活
性な有機化合物としては、例えば１１１ノ述の代謝性強
心剤である補酵素Ｑ、脂溶性ビタミン、ＪＪＬ　悪性１
ＩＩＩＩ瘍剤の能、非ステロイド系抗炎ｊ、）：剤、白
血病治療剤、ステロイドホルモン剤、ジギタリス配糖体
、精神安定剤等がある。

史に４４体的には、補酵素Ｑとしては例えば補酵素Ｑ、
。（ユビデカレノン）、脂溶性ビタミンとしては例えば
ビタミンに１、Ｋ２等、抗悪性１１Φ蛎剤どしでは例え
ば′５−フルオロウラシル、−Ｊ１ステロイド系抗炎１
ｉ’ｌ：剤としては例えばフルルビプロフェン、ケトプ
ロフェン、メフェナム酸等、白血病治療剤どしては例え
ば６−メルカプトプリン、ステロイドホルモン剤とし“
Ｃはへタメタゾン、デキサメタシン、ヒドロコルチヅン
、プレドニソロン、プロゲステロン等、シギタリス配糖
体どしては例えばジコキシン、精神安定剤としては例え
ばシアセパｌ＼かあげられる。

添加するトリー０−メチル−β−シクロテキストリンの
ｌＩｔは＋ｔｉｒ記イｉ４Ｎ化合物に対し等モル以１４
、好ましくは１〜３０倍モル使用する。

添加する順序は特に制限されず、＋Ｊｉｔ記有機化合物
父はトリー０−メチル−β−シクロデキストリンのいず
れを先に水に加えてもよい。

溶解時の温度は２０〜６０°Ｃか適当であり、３０〜４
０°ＯＭ好ましい。又、溶解に心安な１１数は１〜７］
１が適当であり、７１−１以１：かけて溶解させてもか
まわない。

ここにおいて、随１１ｊ４或は連続的に攪拌するこ的に
７１１召ノ１なイ１機化合物はいずれも水溶性か高め６
れだ。

吹に、１指冶（１の増加度については分配係数を指標と
して検、ｉＪ　した。

７ｒｎＱの水に’ｌ物学的に７ａｎ　＋’ｌな有機化合
物を飽和に・晶解し、これにクロロホルム１　ｍｉｌ及
び５×ｌＱ−’Ｍのトリー０−メチル−〇−シクロデキ
ストリンを加え、３０°Ｃで２　Ｉｆ！ｊｌｉｌ振出攪
拌し、静中の鎧度ど水Ｊｒ２中の残存する有機化合物の
濃度　−の差が油層中ｌ＼移行した分となり、この濃度
差を水層中のケ（（ｆ：濃度で除したものを分配係数（
Ｐ、１．　１．ｌ＋’β　）どし、１．１算により求め
た。

シ、１　ｊ！、４ｑどしてトリー０−メナルーβ−シク
ロデキストリンを加えない場合の分配係数（Ｐｃ　−ｎ
、、ｖ　）を求め、トリーＯ−メチルーβ−シクロデキ
ストリン添加１１１ｒと非添加時の分配係数の比（Ｐ、
、、　ｕゎ、β／ｊ、ｌ＋ｕ）を品１算により求めた。

その結果をド記第２表に示す。

第２表 存−布下の分配係数 二のように、水にイ′：溶性又は紐）容性の生物学的に
活に１か有機化合物は、トリー０−メチル−β−シクロ
テキストリンを加えることによりクロロポル１１層ｌ＼
の移行性が高められていることは四Ｃ）かである。

欧に、イ、う′＾明の製造方法により製造した製剤のう
ち、す１ステロイｌ（系Ｊｊｔ炎症剤であるフルルビプ
ロフェン製削についてイ１なったＸ線回折、□１、り１
吸収スペクトル、紫外吸収スペクトル、円（１，う光−
１色・１〕１スペクトル、溶出試験、螢光分光性４ｊｉ
　’ｉｔの結果について説明する。各分析試験において
は、フルルビプロフェン−トリー０−メナルーβ−シク
ロテキストリン（ＦＰ−Ｍｃ−β−ＣｙＤ）１！ｕ　ｒ
；　１本を月１い、りＪ　ｉｆ、４４どしてフルルビプ
ロフェン中独（ＦＰ）、フルルビプロフェンとβ−シク
ロテキストリンとの物理的１毘合物、フルルビプロフェ
ン−〇ーシ々ロデキストリン（ＦＰ−β−ＣｙＤ）複ｉ
’ｔ　（本、フルルビプロフェン −β−シクロデキストリンとの物理的混合物を適宜使用
した。

第１図に示すＸ線回折パターンの解析がらＦＰ−Ｍｅ−
β−ＣＶＤ複合体とｉｉ４なるＦＰとＭｅ−β−ＣｙＤ
の物理的混合物とは異なるハ”ターンを示した。史にＦ
Ｐ−Ｍｅ−β−Ｃ　ｙ　Ｄ　＋Ｍ合体けＦＰ−β．Ｃｙ
Ｄ＋Ｖ合体叉はＦＰ合体−ＣｙＤの物理的混合物ども異
なるパターンをｊ、シた。従って、画均合体ども中なる
ＦＰとβ−ＣｙＤ；）’ｉ　シ＜はＭｅ−β−Ｃｙｌ）
との物理的混合物とは異なる化合物であることがわかる
。

−′５２図に示す赤外吸収スペクトルにおいてもＦＰ−
Ｍｅ−β−ＣＶＤ複合体の吸収位１ｔ１′は、ＦＰとＭ
ｅ−β−ＣｙＤの物理的混合物、ＦＰ−β−ＣＶＤ複合
体及びＦＰとβ．ＣｙＤの物理的混合物のいずれの場合
とも異なっていた。赤り１吸収スペクトルにおいて、カ
ルホニル人（由来の吸収がシフトシていることか＋５）
、両枚合体とも包接状態において、ＦＰのカルボキシル
基が関ｑしていることがＨｌ：測される。

第３図に小す紫り１吸収スペクトルては、ＦＰ中独、Ｆ
Ｐ−β−ＣＶＤ複合体、ＦＰ−Ｍｅ−β−ＣＶＤ複合体
とも１“１り人吸収波長は２５０ｎｍ　４４近と一致し
ていた。

又両複合ｆ４、どもＦＰ中独と比較しゎずがながら極ノ
（吸＋＋ｌｌ波長が長波長０１１にシフトしている。

次に、第４図に示す円偏光ニー色性スペクトルに．１１
メいては、ＦＰ−Ｍｅ−β−ＣＶＤ複合体は負のコツト
ン効果を７１＜　シ、ＦＰ・β−ＣＶＤ複合体はＩＦの
コ・ソトン効果を２１クシた。これらの中天より、ＦＰ
−Ｍｅ−β、ＣｙＤ＋ν音体とＦＰ−β−ＣＶＤ複合体
では、ゲスト分子・の包接状態が異なっている小か示唆
された。

又第５図に示す蛍光分光分析により、・ｈ↑光強度ては
フルルビプロフェン濃度よりＦＰ−β−ＣｙＤｉすｒｆ
体で１５％、ＦＰ−Ｍｅ−Ｄ　−ＣｙＤ複合体で′３５
％それぞれＩ：　）／．　しており、Ｍｅ−β−ｃｙｏ
がその萌水＋ｔｌ’ｌ域にＦＰを包１としでいる小が示
唆された。

次に、溶解速度を１２出した場合、回転円盤法により算
出した結果、第６図〔イ〕に示すようにＦＰ中独の場合
に比べＦＰ−Ｍｅ・βーＣｙＤ＋シ合体で約３（ｆ４以
１−、叉ビーカー法では第６図〔口）に示すように約１
５ｆ１１１→１した。Ｆ．Ｐの溶解速度に比べ両相合体
ども溶解速度は速くなり、特にＦＰ−Ｍｅ−β−ｃｙｏ
複合体では約３（ｔ！ｉ以」−速くなっている。

１１１１述のよ５に、水に不溶性又は賛１［溶性の生物
学的に活→）１なイｊ機化合物にトリー〇ーメチルーβ
ーシクロデキストリンを加えることにより水溶・１ノ１
が増し、脂溶Ｐ１が，ｊＪｉｉまることは明Ｉ；）かで
あるが、その理１１１どしては、フルルビプロフェンを
用いた１１１１記分析結果よりフルルビプロフェン＝ト
リー０−メチル−βーシ々ロデキストリン包接体か形成
されていることか明＋５かがことかＩへ、他のイ１機化
合物についてもトリー０−メチル−β−シクロデキスト
リン包接体が生成されでいることか（（１察される。

史・に、本発明の製造方法により製造したフルルビプロ
フェン−トリー〇ーメチル−ｌ（−シクロテキストリン
複合体（ＦＰ−Ｍｃ．β−ＣＶＤ複合体）をぼ兎５羽に
フルルビプロフェンとして２０ｍｇ　／　ｋｇ経１］投
り°し、投り°．後のｊｉｌ＋　’５ｕ中のフルルビプ
ロフェン濃度を経詩的に測定おたところ、第７１図【こ
示すように対１１，αのフルルビプロフェンｉｒ！ｉＪ
＋　ＩＩ　ｒ＋１りυ．の場合に比べ危険率０．１％で
４１：伍（こ＋ｍ　漿１＋フルルビプロフェン濃度力＜
　−ｂ　ｙｔ　した。

以ト述ｌ＼たよ′うに、水に不溶性叉はヵ［溶性の生物
学的に活１）１なイｊ　８１化合物にトリー〇−メチル
ーβ−シクロデキストリンを加えることにより当該イＩ
機化合物の分配係数を商めることができ、脂溶４’ｌを
高めることかできる。このことは、分配係数の増加と吸
収率との関係には正のの相関かあることか一般的に知ら
れていることか１）吸収率がＩＸモめられることを、０
．味し、史に脂７６４ノ１か＋Ｐ＋加することからリン
パ°経路／＼の移行（１（／、）　Ｏ（能性か、１ｚ１
められることを、０、味する。なぜなＩ：）、リンパ系
は脂溶性物質の輸送に重いな役割を果たしており、脂溶
性の増加はリンパ移行性を高めることとなるからである
。

このことは、脂溶＋１１ビタミン、制カン剤で重要であ
る。それはガンの転移かリンパ経路を介′して行なわれ
る為、１１−１カン剤をリンパ経路に選１ｊＩ！的に到
達させることかできればＩに當に４１１胞を害すること
なくカン細胞のみを選択的に殺すことかでき、確実な薬
効を発現することかできると共に種々の副作用を軽減す
るこおがｒ＋７能となるからである。

父、曲記有機化合物をトリー〇−メチルーβ−シクロデ
キス１〜リン松加により水溶性を高めることは、当該イ
ｉ機化合物を経１１投り、剤にしたｍ音に生物学的利用
率（吸収率）が増加し、注０４剤、Ｉハ眼剤などの水性
製剤への製剤化を０■能にし、史に経１１投Ｕ、シたと
きの血中濃度のばらつきを改善することができる。

具体的には、非ステロイド系抗炎症剤であるフルルビプ
ロフェン、メフェナム０合、反びケト７０フエンは水、
に難溶性の為、消化管からの吸１１ノ率が悪く、メ消化
器障害が問題となっているが、本発明により゛これらの
問題を解決する小ができる。

抗悪性腫瘍剤である５−フルオロウラシルは消化器障害
、−白血球減少、腎障害、■障害、脱毛、発熱などの種
々の激しい副作１１１があるが、本発明により５−フル
オロウラシルのリンパ移行性を高めることにより、優れ
た抗１ト贈涜性と副作用の軽減が期待できる。

ｉｎｌ　＋１に白血球治療剤６−メルノノプトプリンも
本発明により分配係数の増加によるリンパ移行性により
、＋１１１７１Ｑ、肝臓、腎臓、消化器、発熱、脱毛な
との副作用の発現を減少し、＋４れた治療効果の発現が
期待できる。史に従来６−メルカプトウリンは水に難溶
性であったが、本発明により水溶化かＩＩｆ能となった
為、経１１投ケ、にょる吸収率の増加とそれに伴なう消
化器障害の軽減、なＩらびに水性製剤化が可能になった
。

吹に多くのステロイドホルモン剤すなわちデキサメタシ
ン、ベタメタシン、ヒ１ζ口コルチゾン、プレドニゾロ
ン、プロゲステロンなどはいずれも水に籍１溶）ノ１で
ある為、消化管からの吸収率か悪く、ベタメタシン、プ
ロゲステロン、デキサメタシン、ヒドロコルナゾン、プ
レドニゾロンなどは副作用として胃腸障害を有する。本
発明によりこれらの副作用の軽減が期待できる。

史に、これらステロイドホルモンの水性製剤の製造が【
１丁能となった。

ジギタリス配糖体であるジゴキシンは水に難１１′ｉ性
である為、消化器障害がある。またジゴキシンは安全な
血中の治療濃度の範囲が狭く、水に難溶性の性質の為経
■投グ、した場合、血中濃度にばらつきがある。本発明
によりこれらの諸問題を改善し、安全性の高い１１つ有
効な製剤の製造が可能である。

精神安定剤であるジアゼパムは水にはりｆｌと溶けず、
経１１投グ、すると消化器系に悪心、１１μ吐等の副作
用を生じ、又注射剤では浸透圧比か約３０であるため経
１］没年が困難な場合や緊急の場合にたけ適用されてい
たが、本発明により、経１−１投り′、シた場合にも副
作用を軽減することができ、叉１１：射時の疼痛を緩和
するこができる。

同様に、脂溶性ビタミンであるビタミンに８、Ｋ６にお
いても分配係数の増加と水溶化が■ｆ能となった為、経
ｉ１１党’ｊ’　した場合の吸収率の−１−昇な１うび
に非経１］投グー剤の製造が＋ｉ（能になった。

史に、代謝性強心剤である補酵素０．。は水（こ５！１
１溶件の為消化管からの吸収率が悪く、メリンへ経路へ
の選択的な生体内移行に問題カイあったか、トリーＯ−
メチルーβ−シクロテキストリンにより水ｉＷ化される
と共に分配係数か増加する：とにより、経４１投かした
場合消化管力ＩＩらの吸収４　（１）　Ｉ：　’ｔ（な
らひにリンパ経路／＼の移行を促進することがてぎる。

又、袖酵索ｏ１ｏは従来、１ｆ１１ツＩＪ−態形しか製
造で゛きなかったか、本発明により７１射Ｎｌ）や点眼
剤などの水性製剤を製造することかできる。

１、λドに実施例及び°製剤例を示し本イ＾明を史に只
体的に説明する。

′犬ｊ血（り］　１ 水１００　ｍｌＪにトリーＯ−メナルーβ−ンクロテ−
”ｉ　スｌ゛ＩＪ　ン７１．３０ｇを３０°Ｃで溶ｆ’
）ｒ　Ｌ、１１月″１゛シなが１’＞　徐々にフルルビ
プロフェンを加え、加えたフルルビプロフェンがそれ以
１．．溶解しなくがるまで（フルルビプロフェン約ＬＯ
ｇ）加えたイ炙、７１１１ｉｆｌ　Ｊｋ：　’＜４＋冒
’ｄ、　Ｊ’ｌ’　シて溶解する。混合物’ｉ　？Ｊｉ
　過して千溶物を６１人し、１Ｊｊ７投を４Ｂ７た。イ
Ｕ　ｐ）れだ裕ｌ々中のフルルビプロフェンのｉ５１１
＆はｔ１８９６ｇ／１００ｄであった。トリー〇−メチ
ルーβ−シクロデキス）・リン非イｊ　ｌＬＩ・−同条
１′１でのフルルビプロフェンのＭ度は０．０５９ｇ／
１００ｍ（！であるので茗しく水溶性かに（’、ぬられ
ている。

Ｔツノ６Ｌ（列２ ケトプロフェン約２．５ｇ、ベタメタソン約１．０ｇ、
〒キナメタシン約１．５ｇ、ヒトロコルナソン約５．０
ｇ＋ニルｌ・ニソロン約３．０ｇ、プロゲステロン約５
．Ｏｇ、ジｊキシン約３．０ｇを大々用いて天地例１と
同様の方法により情解し、ｉＷ　ｒｌｖ中の各有機化合
物のｌ、７Ｈ度を測定した。その結果な該各桑物のトリ
ー０−メナルーｔ３−シ′ノロ子゛キストリンＪ１イｆ
在ド同条（’Ｉ　Ｑ）　躍度と共にド記第３表に小す。

第３表 ＊　ｃ　、、、、β　トリー０−メチル−β−シクロデ
キストリンイｆ在ドの濃度（ｇ／’１００ｍＱ　）＊＊
Ｃｏ：　ｌ−リー０−メチルーβ−シクロデキストリン
非存在下の潤度（ｇ／　１００ｍＱ　）いずれのイｊ機
化合物も９　（９乃至２５８倍水溶性か向１．シた。

実施例３ 水１００　ｍＱにトリー〇−メチルーβ−シクロデキス
トリン７．１３ｇを４５°Ｃで゛溶解し、攪拌しながら
徐々に６−メルカプトプリンを加え、加えた６−メルノ
ノプトプリンかそれ以１．溶解しなくなるまで（６−メ
ルカブトプリン約０．２ｇ）加えた後、７１１１ｆｆｌ
　４ｈｑ　’６Ａ　Ｒ’ｌ　Ｊ’ｌ’　Ｌ／て１容解す
る。？ｉｌ物をｖ１過して不溶物を６１人し、か欣を１
すた。得Ｃ）れた溶液中の６メルカブトプリンの濃度は
（Ｌ　１４７ｇ／　１００ｍＱであった。トリー０−メ
チル−β−シクロデキストリンＪ１右ＩＳ’、　ｈ’同
条１′１．ての６−メルノＪプ―・プリンの濃ｌｌｌは
０．０１２ｇ／１００−であった。

天ｊ血ｆ列　４ ジアセハ仏約２．５ｇ、メフエナｌｘ　Ｎｈ　ｑ、、Ｉ
ｇを夫々用いて実施例３と１ｎ目玉の方法により溶解し
、溶ｌｔ々中の各イ（機化ａ物の′ｈ１度をＡｉ１！定
した。その濃度はシアセバムが０．１９９Ｊ！／　１０
０ｍＱ、メフェナム酸かＬｌ、０６０ｇ／１００献であ
った。トリー０−メナルーβ−シクロデ′キストリン４
１゛存在丁同条性での濃度は夫々＋１１１者か０−０５
５ｇ／　１００ｍＱ　、後者が０．０１４ｇ／１００ｍ
Ｑてあった。

天Ｊ血１列　５ 水１００　ｍＱにトリー〇−メチルーβ−シクロデ゛キ
ストリン７１３ｇを４０°Ｃの水に溶解し、攪拌しなか
ら徐々に５−フルオロウラシルを加え、加えた５フルオ
ロウラシルがそれ以１−・溶解しなくなるまで°（５−
フル方ロウラシル約１５ｇ）加えた後、５）１間拐漏攬
打して溶解する。混合物をか過して牛・溶物を２１１人
し、θ１１イ々を？ｔｌた。１．Ｊ　ｒ、７）れた５−
フルオロウラシルの濃度は１３．９２ｇ／　１００ｄて
°あった。

トリーＯ−メチルーβ−シクロテキストリンＪｌイｆ在
ド同条（′１での５−フルオロウラシルの１７Ｗ度は１
２．９０ｇ／　１００ｍＱであった。

′）５施ｌＡｌ６ 水１００　ｍＱにトリー〇−メナルーβ−シクロデキス
１〜リン０．７１３ｇを３０°Ｃの水に溶解し、攪拌し
ムから徐々に補酵素Ｑ、。を加え、加えた補酵素Ｑ１ｏ
かそれ以−１−溶解しなくなるまで（補酵素Ｑ約０．０
２ｇ　）加えた後、７１！　＋１１１振福攪拌して溶角
了する。￥ＩＬ合物をンｔ１過して不溶物をか去（、、
かＹ（焚を得た。１１ｉられた補酵素Ｑ１ｏのｘｐ＜度
は０．０１５ｇ／１００ｍＱて゛あった。トリー０−メ
チル−β−シ々ロデキストリン弄存在１・−同条１′１
での補酵素Ｑ、。の濃度は０．０００９ｇ　／１００ｍ
Ｑであった。

実ツノ１１邑（！ＩＪ７ ビタミンに１約０．０２ｇ、ビタミンに２約０．０５ｇ
を夫々用いて天地例６ど同様の方法により溶ＩＱ’ｌ　
Ｌ、・ｌ容ｌ「々中の各有機化合物の潤度を測冗した。

その６１す度はビタミンに１が０．Ｏｒ４３ｇ／１（１
０ｍｌｌ、ビタミンに、が０．０３１’ｌ１ｇ／１００
　ｍｕであった。ｌ−ＩＪ　−０−メチル−β−シ））
ロテキストリンー１１右７１ド同条件での濃度は友々１
）１！者が０．００３１ｇ／１００　ｄ、後者か０．０
０４４ｇ／　１００　ｍＱであった。

製剤例１ 実施例１で１ツられたフルルヒブロシエンートリー０−
メナルーβ−シクロデキストリン溶１１（７１００ｄを
ｄ；結乾燥し、粉末を得る。この粉末に゛几しリ、ステ
アリン１駿マグネシウムを適当（ｉｋ加え均一・に混合
し、１１９剤を得た。

製剤例２ 実施例３て＋′−Ｊ＋もれた６−メルカブトプリン・ト
リー０−メチル−β−シクロテキストリン’ＩＮ　ｆｔ
’２１００＋ｌ＋／！を凍結乾燥し７・粉末を得る。こ
の粉末を通常０）ｌ：Ｉλ式造科法により、１１１日台
状とし、篩別して細粒剤を１１ｉた。

製ｆ１１Ｊ　ｊ列　３ 天地１＋１１５で？ｊ４　ｐ）れた５−フルオロウラシ
ル−トリー０−メチル−β−シクロデキストリン浴掖液
００面を株ｋｌ’ｉ乾燥し粉末をイ￥Ｉる。この粉末に
デンプン、乳１ムＩ！、結晶セルロース及び“メチルセ
ルロースを夫々適当呈加え、均一に混合し、造粒、１ン
λ・繰、篩別し顆粒剤を得た。

製剤例４ 天地例６て（ｊ、ｉ　ｒ−′）れた補酵素Ｑ、、−１−
リー〇−メナルーβ−シタロデキストリン’ｔｆｌ　’
ＲＯ１００ｍｕをメンづランフィルタ（ポアサイズ０．
２２μｍ）ｔこて１戸；描し、こ才りに塩化ナトリウム
などの等づ長イＬ斉りを加えることにより注射剤及び゛
点眼１１１１を４＋Ｊだ。

【図面の簡単な説明】

第１図（イ）〔口〕ＣＪＮ（ロ）はＸ線回折パターンを
ノＩテす１聞であり第１図〔イ）はＦＰ−β−ＣｙＤ物
理的混合物、第１図（ロ）はＦＰ−β−ＣｙＤ複合体、
第１図Ｃ１勺はＦＰ−Ｍｅ−β−ＣｙＤ物理的混合物、
第１図に）は本発明の製造方法により製′造したＦＰ−
Ｍｅ−β−ＣｙＤ複合体のちのを／］りす図、第２図（
イ）（ロ）は赤外吸収スペクトルをノｊくず図であり第
２図Ｃ・０はＦＰ−β−ｃｙｏ系、第２図（ロ）はＦＰ
−Ｍｅ−β−ＣｙＤ糸を小す図、第３図はＦＰ−Ｍｅβ
−ＣｙＤ複音体の紫り［吸収スベク１〜ルを／１にす図
、第４図はＦＰ−１−β−ＣｙＤ複合体の円偏光Ｉ−色
性スベ／７トルを示す図、第５図はＦＰ−股−β−Ｃｙ
Ｄ複合体の螢光分光分析の結果を小す図、第６図〔イ］
〔口）はＦＰ−Ｍｅ−β−ＣＹＤ複合体からのＦＰの溶
解速度を示す図であり第６図（イ）は回転円盤法による
溶解速度、第６図（ロ）はビーカー法による溶解速度を
示す図、第７図はＦＰ−Ｍｅ−β−ｃｙｏ複合体の経１
１−１投Ｕ後の１１１ｊ間と血漿ｆ１度との関係を、】
〈す図である。 特許出１≦ＩＯ人代理人　ら　　　好　　　”　　　　
−ＩＥａ＝’ｒ悄第１図 ２θ（０） 第２図 （口’　　　ＦＰ−Ｍｅ−／？−６，。オ（ｃｍ−１１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ）水に不・溶性叉は難溶性の生物学的に活性な４１機
   化合物に対し、惇干ル以上のトリー〇−メチルーβ−シ
   クロデキストリンを用いて水に・溶解することを特徴と
   する生物学的に活性な有機化合物の水溶性及び°リンパ
   移行性薬剤の製造方法。 ２）生物学的に活性な有機化合物としてＪｌ、ステロイ
   ■；系抗炎症剤を用いる特許請求の範囲第１）項記載の
   製造方法。 ３）生物学的に活性な有機化合物として抗悪性Ｉ）Φ瘍
   剤を用いる特許請求の範囲第１）項記載の製造方法。 ４〕　生物学的に活゛性な有機化合物として白血病泊僚
   剤を用いる特許請求の範囲第１）項記載の製造方法。 ５）生物学的に活性な有機化合物としてステロイドホル
   モンを用いる特許請求の範囲第１）項記載の製造方法。 ６）生物学的に活性な有機化合物としてジギタリス配糖
   体を用いる特許請求の範囲ｆｆ１ｌ）項記４夕の製造方
   法。 ７〕　生物学的に活性な有機化合物として精神安定剤を
   用いる特許請求の範囲第１）項記載の製Ｊｕ方法。 ８）生物学的に活性な４１機化合物として脂溶性ヒタミ
   ンを用いる特許請求の範囲第１）項記載の製造方法。 ９）生物学的に活性な有機化り物として補酵素〔コを用
   いる特許請求の１ｉ？ｉ囲第１〕項記載の製造方法。 １０）水にイ；溶性又は難溶性の生物学的に活性な４１
   機化合物をトリー０−メチル−β−シクロデキストリン
   にて包接してなる包接化合４勿。 １１〕生物学的に活性な有機化合物が非ステロイド系抗
   炎症剤、抗悪性腫瘍剤、白血病７ｈ療斉０、ステロイド
   ホルモン、ジギタリス配糖体、精神安冗バ１」、脂溶性
   ビタミン、補酵素。のいずれかである特許５−ｊ求の範
   囲第１０）項記載の包Ｊ＆化合物。