KR101497194B1 - 오르토믹소바이러스 감염의 치료 방법 - Google Patents

오르토믹소바이러스 감염의 치료 방법 Download PDF

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니콜레 지츠만
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Abstract

본 발명은 신규 이미노당, 및 이미노당 (예컨대 DNJ 유도체)을 사용하여 오르토믹소바이러스 과에 속하는 바이러스에 의해 유발된 또는 그와 관련된 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.

Description

오르토믹소바이러스 감염의 치료 방법 {METHODS OF TREATING ORTHOMYXOVIRAL INFECTIONS}
관련 출원
본원은 a) 2009년 9월 4일 출원된 US 가출원 번호 61/272,254; b) 2010년 2월 22일 출원된 US 가출원 번호 61/282,508 및 c) 2010년 6월 11일 출원된 US 가출원 번호 61/353,935 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)를 우선권 주장한다.
분야
본원은 이미노당, 및 이미노당으로 바이러스 감염을 치료하는 방법, 특히 오르토믹소바이러스 과에 속하는 바이러스에 의해 유발된 또는 그와 관련된 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 이미노당의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태는 오르토믹소바이러스 과에 속하는 바이러스에 의해 유발된 또는 그와 관련된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식
Figure 112012023914174-pct00001
의 화합물
(여기서,
R은 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 옥사알킬 기로부터 선택되거나; 또는 R은
Figure 112012023914174-pct00002
이고;
R1은 치환 또는 비치환된 알킬 기이고;
X1-5는 H, NO2, N3 또는 NH2로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 부재하거나 또는 카르보닐 이외의 치환 또는 비치환된 C1-알킬 기이고;
Z는 결합 또는 NH로부터 선택되고; 단, Z가 결합인 경우에, Y는 부재하고, Z가 NH인 경우에, Y는 카르보닐 이외의 치환 또는 비치환된 C1-알킬 기이고;
W1-4는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 할로알킬 기, 치환 또는 비치환된 알카노일 기, 치환 또는 비치환된 아로일 기, 또는 치환 또는 비치환된 할로알카노일 기로부터 독립적으로 선택됨)
또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법이다.
또 다른 실시양태는 오르토믹소바이러스 과에 속하는 바이러스에 감염된 세포를 유효량의 화학식
Figure 112012023914174-pct00003
의 화합물
(여기서,
R은 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 옥사알킬 기로부터 선택되거나; 또는 R은
Figure 112012023914174-pct00004
이고;
R1은 치환 또는 비치환된 알킬 기이고;
X1-5는 H, NO2, N3 또는 NH2로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 부재하거나 또는 카르보닐 이외의 치환 또는 비치환된 C1-알킬 기이고;
Z는 결합 또는 NH로부터 선택되고; 단, Z가 결합인 경우에, Y는 부재하고, Z가 NH인 경우에, Y는 카르보닐 이외의 치환 또는 비치환된 C1-알킬 기이고;
W1-4는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 할로알킬 기, 치환 또는 비치환된 알카노일 기, 치환 또는 비치환된 아로일 기, 또는 치환 또는 비치환된 할로알카노일 기로부터 독립적으로 선택됨)
또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 오르토믹소바이러스 과에 속하는 바이러스에 감염된 세포의 감염성을 억제시키는 방법이다.
도 1A 내지 E는 하기 이미노당: A) N-부틸 데옥시노지리마이신 (NB-DNJ 또는 UV-1); B) N-노닐 데옥시노지리마이신 (NN-DNJ 또는 UV-2); C) N-(7-옥사데실)데옥시노지리마이신 (N7-O-DNJ 또는 UV-3); D) N-(9-메톡시노닐) 데옥시노지리마이신 (N9-DNJ 또는 UV-4); E) N-(N-{4'-아지도-2'-니트로페닐}-6-아미노헥실)데옥시노지리마이신 (NAP-DNJ 또는 UV-5)의 화학 구조를 나타낸다.
도 2는 NN-DNJ를 위한 합성 반응식이다.
도 3A 내지 D는 N7-O-DNJ의 합성을 예시한다. 특히, 도 3A는 N7-O-DNJ에 이르는 반응 순서를 보여주며; 도 3B는 6-프로필옥시-1-헥산올의 제조를 예시하고; 도 3C는 6-프로필옥시-1-헥산알의 제조를 예시하고; 도 3D는 N7-O-DNJ의 합성을 예시한다.
도 4A 내지 C는 N-(9-메톡시노닐) 데옥시노지리마이신의 합성에 관한 것이다. 특히, 도 4A는 9-메톡시-1-노난올의 제조를 예시하고; 도 4B는 9-메톡시-1-노난알의 제조를 예시하고; 도 4C는 N-(9-메톡시노닐) 데옥시노지리마이신의 합성을 예시한다.
도 5는 인플루엔자 A H1N1에 감염된 마우스의 생존에 대한 UV-5의 10 일 투여의 효과를 나타낸다.
도 6은 UV-4 및 UV-5에 대한 생체내 안전성 데이터를 나타낸다.
도 7은 H1/N1 바이러스 접종 후, UV-4로 처리한 마우스 대 대조군 마우스의 생존 데이터를 나타낸다.
관련된 특허 문헌
하기 특허 문헌 (모두 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)은 본 개시내용을 이해하는 데 유용할 수 있다.
1) US 특허 번호 6,545,021;
2) US 특허 번호 6,809,803;
3) US 특허 번호 6,689,759;
4) US 특허 번호 6,465,487;
5) US 특허 번호 5,622,972;
6) 2010년 2월 22일에 출원된 US 특허 출원 번호 12/656,992;
7) 2010년 2월 22일에 출원된 US 특허 출원 번호 12/656,993;
8) 2010년 6월 11일에 출원된 US 특허 출원 번호 12/813,882;
9) 2010년 2월 22일에 출원된 US 특허 출원 가출원 번호 61/282,507;
10) 2009년 9월 4일에 출원된 US 특허 출원 가출원 번호 61/272,252;
11) 2009년 9월 4일에 출원된 US 특허 가출원 번호 61/272,253;
12) 2009년 9월 4일에 출원된 US 특허 가출원 번호 61/272,254;
13) 2010년 2월 22일에 출원된 US 특허 가출원 번호 61/282,508;
14) 2010년 6월 11일에 출원된 US 특허 가출원 번호 61/353,935.
용어의 정의
달리 명시되지 않는 한, 단수 형태는 "하나 이상"을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "바이러스 감염"은 바이러스가 건강한 세포에 침투하여 세포의 번식 기구를 사용하여 증식 또는 복제하고 궁극적으로 세포를 용해시켜 세포 사멸, 바이러스 입자의 방출 및 새로 생성된 자손 바이러스에 의한 다른 세포의 감염을 유발하는 질환 상태를 말한다. 특정 바이러스에 의한 잠복 감염 또한 바이러스 감염의 가능한 결과이다.
본원에 사용된 용어 "바이러스 감염의 치료 또는 예방"은 특정 바이러스의 복제를 억제하는 것, 바이러스 전달을 억제하는 것, 또는 바이러스가 숙주 내에 자리잡는 것을 예방하는 것, 및 바이러스 감염으로 유발된 질환의 증상을 완화 또는 경감시키는 것을 의미한다. 치료는 바이러스 로드의 감소, 사망률 및/또는 이환율의 감소가 있다면 치료적인 것으로 간주된다.
IC50 또는 IC90 (억제 농도 50 또는 90)은 각각 바이러스 감염의 50% 또는 90% 감소를 달성하는데 사용된 치료제, 예컨대 이미노당의 농도이다.
개시내용
본 발명자들은 특정 이미노당, 예컨대 데옥시노지리마이신 유도체가 오르토믹소바이러스 과 (오르토믹소바이러스로도 공지되어 있음)에 속하는 바이러스에 대하여 효과적일 수 있음을 발견하였다.
특히, 이미노당은 오르토믹소바이러스 과에 속하는 바이러스에 의해 유발된 또는 그와 관련된 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하는 데 유용할 수 있다.
오르토믹소바이러스 과는 인플루엔자바이러스 A, 인플루엔자바이러스 B, 인플루엔자바이러스 C, 이사바이러스 및 토고토바이러스의 5개 속을 포함하는 RNA 바이러스 과이다. 처음의 3가지 속은 조류, 인간 및 다른 포유동물을 비롯한 척추동물에서 인플루엔자를 일으킬 수 있는 바이러스를 포함한다.
인플루엔자바이러스 A 속은 조류, 및 인간, 돼지, 고양이, 개 및 말을 비롯한 특정 포유동물에서 인플루엔자를 일으킬 수 있는 단일 종을 포함한다.
인플루엔자 A 바이러스는 음성 센스, 단일-가닥, 절편화 RNA 바이러스이다. 인플루엔자 A 바이러스의 몇몇 하위유형이 존재하며, (헤마글루티닌의 유형에 대한) H 번호 및 (뉴라미니다제의 유형에 대한) N 번호에 따라 식별된다. 현재, 16가지의 상이한 H 항원 (H1 내지 H16) 및 9가지의 상이한 N 항원 (N1 내지 N9)이 공지되어 있다. 인플루엔자 A의 혈청형 및 하위유형은 H1N1 인플루엔자 A; H1N2 인플루엔자 A; H2N2 인플루엔자 A; H3N1 인플루엔자 A; H3N2 인플루엔자 A; H3N8 인플루엔자 A; H5N1 인플루엔자 A; H5N2 인플루엔자 A; H5N3 인플루엔자 A; H5N8 인플루엔자 A; H5N9 인플루엔자 A; H5N9 인플루엔자 A; H7N1 인플루엔자 A; H7N2 인플루엔자 A; H7N3 인플루엔자 A; H7N4 인플루엔자 A; H7N7 인플루엔자 A; H9N2 인플루엔자 A; H10N7 인플루엔자 A를 포함한다.
인플루엔자바이러스 B 속은 인간 및 바다표범에서 인플루엔자를 일으킬 수 있는 단일 종을 포함한다.
인플루엔자바이러스 C 속은 인간 및 돼지에서 인플루엔자를 일으킬 수 있는 단일 종을 포함한다.
다수 실시양태에서, 이미노당은 N-치환된 데옥시노지리마이신일 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 N-치환 데옥시노지리마이신은 하기 화학식의 화합물일 수 있다.
Figure 112012023914174-pct00005
상기 식에서, W1-4는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 할로알킬 기, 치환 또는 비치환된 알카노일 기, 치환 또는 비치환된 아로일 기, 또는 치환 또는 비치환된 할로알카노일 기로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R은 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 옥사알킬 기로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, R은 1 내지 16개의 탄소 원자, 4 내지 12개의 탄소 원자 또는 8 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 알킬 기 및/또는 치환 또는 비치환된 옥사알킬 기일 수 있다. 용어 "옥사알킬"은 1 내지 5개 또는 1 내지 3개 또는 1 내지 2개의 산소 원자를 함유할 수 있는 알킬 유도체를 지칭한다. 용어 "옥사알킬"은 히드록시 말단 알킬 유도체 및 메톡시 말단 알킬 유도체를 포함한다.
일부 실시양태에서, R은 -(CH2)6OCH3, -(CH2)6OCH2CH3, -(CH2)6O(CH2)2CH3, -(CH2)6O(CH2)3CH3, -(CH2)2O(CH2)5CH3, -(CH2)2O(CH2)6CH3; -(CH2)2O(CH2)7CH3; -(CH2)9-OH; -(CH2)9OCH3으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, R은 분지 또는 비분지, 치환 또는 비치환된 알킬 기일 수 있다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 C6-C20 알킬 기; C8-C16 알킬 기; 또는 C8-C10 알킬 기일 수 있는 장쇄 알킬 기일 수 있다. 일부 실시양태에서, R은 장쇄 옥사알킬 기, 즉 1 내지 5개 또는 1 내지 3개 또는 1 내지 2개의 산소 원자를 함유할 수 있는 장쇄 알킬 기일 수 있다.
일부 실시양태에서, R은 하기 화학식을 가질 수 있다.
Figure 112012023914174-pct00006
상기 식에서,
R1은 치환 또는 비치환된 알킬 기이고;
X1-5는 H, NO2, N3 또는 NH2로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 부재하거나 또는 카르보닐 이외의 치환 또는 비치환된 C1-알킬 기이고;
Z는 결합 또는 NH로부터 선택되고; 단, Z가 결합인 경우에, Y는 부재하고, Z가 NH인 경우에, Y는 카르보닐 이외의 치환 또는 비치환된 C1-알킬 기이다.
일부 실시양태에서, Z는 NH이고, R1-Y는 치환 또는 비치환된 알킬 기, 예컨대 C2-C20 알킬 기 또는 C4-C12 알킬 기 또는 C4-C10 알킬 기이다.
일부 실시양태에서, X1은 NO2이고, X3은 N3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 X2, X4 및 X5는 수소이다.
일부 실시양태에서, 이미노당은 U.S. 특허 출원 공보 번호 2007/0275998 (본원에 참조로 포함됨)에 개시된 DNJ 유도체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 이미노당은 도 1에 나타낸 화합물 중 하나일 수 있다.
데옥시노지리마이신 유도체의 합성 방법은, 예를 들어 U.S. 특허 번호 5,622,972, 5,200,523, 5,043,273, 4,994,572, 4,246,345, 4,266,025, 4,405,714 및 4,806,650, 및 U.S. 특허 출원 공보 번호 2007/0275998 (모두 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 이미노당은 무기 또는 유기산으로부터 유도된 염의 형태일 수 있다. 염 형태를 제조하기 위한 제약상 허용되는 염 및 방법은, 예를 들어 문헌 [Berge et al. (J. Pharm. Sci. 66:1-18, 1977)]에 개시되어 있다. 적절한 염의 예는 하기 염: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 이미노당은 또한 전구약물의 형태로 사용될 수 있다. DNJ 유도체의 전구약물, 예컨대 6-인산화된 DNJ 유도체는 U.S. 특허 번호 5,043,273 및 5,103,008에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 이미노당은 조성물의 일부로 사용될 수 있으며, 상기 조성물은 제약상 허용되는 담체 및/또는 동물에게 조성물을 전달하는데 유용한 성분을 추가로 포함한다. 인간에게 조성물을 전달하는데 유용한 수많은 제약상 허용되는 담체, 및 다른 동물 예컨대 소에게 조성물을 전달하는데 유용한 성분은 당업계에 공지되어 있다. 본 발명의 조성물에 이러한 담체 및 성분을 첨가하는 것은 당업계의 통상의 기술 수준 내에 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 N-치환된 데옥시노지리마이신으로 본질적으로 구성될 수 있으며, 이는 N-치환된 데옥시노지리마이신이 조성물 내 유일한 유효 성분이라는 것을 의미할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, N-치환된 데옥시노지리마이신은 하나 이상의 추가 항바이러스 화합물과 함께 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 오르토믹소바이러스 과에 속하는 바이러스에 의해 유발된 또는 그와 관련된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방은 이미노당을 투여받고 있는 대상체에게 N-(포스포노아세틸)-L-아스파르트산을 투여하지 않으면서 수행될 수 있다. N-(포스포노아세틸)-L-아스파르트산은, 예를 들어 U.S. 특허 번호 5,491,135에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 오르토믹소바이러스 과에 속하는 바이러스에 의해 유발된 또는 그와 관련된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방은 대상체에게 피롤리지딘 화합물, 예컨대 U.S. 특허 번호 5,021,427 및 U.S. 특허 공보 20070155814에 개시되어 있는 화합물을 투여하지 않으면서 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 오르토믹소바이러스 과에 속하는 바이러스에 의해 유발된 또는 그와 관련된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방은 대상체에게 아우스트랄린을 투여하지 않으면서 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 이미노당, 예컨대 N-치환된 데옥시노지리마이신은 리포솜 조성물, 예컨대 US 공보 번호 2008/0138351 및 2009/0252785, 뿐만 아니라 US 출원 번호 12/732630 (2010년 3월 26일 출원)에 개시되어 있는 것에 사용될 수 있다.
이미노당, 예컨대 N-치환된 DNJ 유도체는 바이러스에 감염된 세포 또는 동물에게 투여될 수 있다. 이미노당은 바이러스의 형태발생을 억제할 수 있거나, 또는 개체를 치료할 수 있다. 치료는 동물에서 바이러스 감염을 감소, 약화 또는 저하시킬 수 있다.
오르토믹소바이러스 과에 속하는 바이러스에 감염될 수 있는 동물은 척추동물, 예컨대 조류 및 포유동물, 예를 들어 영장류, 예컨대 인간; 고양이; 말 및 개를 포함한다.
본 발명의 방법으로 동물 또는 동물 세포에 투여되는 이미노당의 양은 오르토믹소바이러스 과에 속하는 바이러스의 세포에서의 형태발생을 억제하는데 효과적인 양일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "억제"는 이미노당의 부재 하에 나타나는 생물학적 활성의 검출가능한 감소 및/또는 제거를 지칭할 수 있다. 용어 "유효량"은 지정된 효과를 달성하는데 필요한 이미노당의 양을 지칭할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 대상체에서 증상을 감소 또는 완화시키는 것, 악화 또는 진행 증상을 예방하는 것, 원인물질을 억제 또는 제거하는 것, 또는 오르토믹소바이러스 과에 속하는 바이러스가 없는 대상체에서 그와 관련된 감염 또는 장애를 예방하는 것을 지칭할 수 있다.
따라서, 예를 들어 바이러스에 의해 유발된 또는 그와 관련된 질환의 치료는 감염원의 파괴, 그의 성장 또는 성숙의 억제 또는 방해, 및 그의 병리학적 영향의 중화를 포함할 수 있다. 세포 또는 동물에게 투여될 수 있는 이미노당의 양은 바람직하게는 그의 투여에 동반되는 장점을 능가할 수 있는 독성 효과를 유도하지 않는 양이다.
제약 조성물의 활성 성분의 실제 투여 수준은 특정 환자에 있어서 목적 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 화합물(들)의 양을 투여하기 위하여 달라질 수 있다.
선택된 용량 수준은 이미노당의 활성, 투여 경로, 치료하는 상태의 중증도, 및 치료하는 환자의 상태 및 이전 병력에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 화합물(들)의 용량을 목적 치료 효과를 달성하는데 요구되는 것보다 더 낮은 수준으로 시작하여 목적 효과가 달성될 때까지 점차 투여량을 증가시키는 것이 당업계의 기술에 포함된다. 바람직한 경우, 효과적인 1일 용량은 투여 목적으로 다수의 용량으로, 예를 들어 1일 2 내지 4회 용량으로 분할될 수 있다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 용량 수준은 체중, 전반적 건강, 식이, 투여 시간 및 경로, 및 다른 치료제와의 조합, 및 치료하는 상태 또는 질환의 중증도를 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다. 성인 인간 1일 투여량은 체중 10 킬로그램 당 이미노당 약 1 마이크로그램 내지 약 1 그램, 또는 약 10 mg 내지 100 mg 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 총 1일 용량은 0.1 mg/kg 체중 내지 100 mg/kg 체중, 또는 1 mg/kg 체중 내지 60 mg/kg 체중, 또는 2 mg/kg 체중 내지 50 mg/kg 체중, 또는 3 mg/kg 체중 내지 30 mg/kg 체중일 수 있다. 1일 용량은 하루에 걸친 1회 이상의 투여 사건을 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 1일 용량은 1일 2회 (BID)의 투여 사건, 1일 3회 (TID)의 투여 사건, 또는 1일 4회 (QID)의 투여 사건에 걸쳐 분할될 수 있다. 특정 실시양태에서, 1 mg/kg 체중 내지 10 mg/kg 체중 범위의 단일 투여 사건 용량을 인간에게 BID 또는 TID 투여하여 2 mg/kg 체중 내지 20 mg/kg 체중, 또는 3 mg/kg 체중 내지 30 mg/kg 체중의 총 1일 용량이 되도록 할 수 있다. 물론, 세포 또는 동물에 투여되어야 하는 이미노당의 양은 당업자가 잘 이해하고 있는 수많은 요인, 예컨대 이미노당의 분자량 및 투여 경로에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 방법에서 유용한 제약 조성물은 경구 고체 제제, 안과용 제제, 좌제, 에어로졸, 국소제 또는 다른 유사한 제제로 전신성으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 분말, 정제, 캡슐, 로젠지, 겔, 용액, 현탁액, 시럽 등의 물리적 형태일 수 있다. 이미노당 이외에도, 상기 제약 조성물은 약물 투여를 용이하게 하고 증진시키는 것으로 공지된 제약상 허용되는 담체 및 다른 성분을 함유할 수 있다. 다른 가능한 제제, 예컨대 나노입자, 리포솜, 재봉합 적혈구, 및 면역학 기반 시스템이 또한 이미노당을 투여하는데 사용될 수 있다. 이러한 제약 조성물은 수많은 경로로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 비제한적으로 피하, 정맥내, 동맥내, 경막내, 및 주사 및 주입 기술을 포함한다. 예로서, 제약 조성물은 경구, 국소, 비경구, 전신 또는 폐 경로로 투여될 수 있다.
이들 조성물은 단일 용량으로, 또는 상이한 시간에 투여되는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 오르토믹소바이러스 과에 속하는 바이러스에 대한 조성물의 억제 효과가 지속될 수 있기 때문에, 숙주 세포는 최소한으로 영향받게 하는 반면 바이러스 증식은 지연시킬 수 있도록 투여 요법을 조정할 수 있다. 예로서, 동물에게 본 발명의 조성물의 용량을 주 1회 투여할 수 있으며, 이로써 숙주 세포 기능은 주 1회 짧은 기간 동안만 억제되는 반면, 바이러스 증식은 일주일 내내 지연된다.
본원에 기재된 실시양태는 하기 작업 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 결코 이에 제한되지는 않는다.
작업 실시예
1. N-노닐 DNJ의 합성
Figure 112012023914174-pct00007
절차: 자기 교반기를 갖춘 50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 DNJ (500 mg), 에탄올 (100 mL), 노난알 (530 mg) 및 아세트산 (0.5 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 40 내지 45℃로 가열하고, 질소 하에 30 내지 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, Pd/C를 첨가하였다. 반응 플라스크를 배기시키고, 풍선 내 수소 가스로 대체하였다. 이 과정을 3회 반복하였다. 최종적으로, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (주 1)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (230-400 메시 실리카 겔)로 정제하였다. 디클로로메탄 중 메탄올의 용매 구배 (10→25%)를 사용하여 생성물을 칼럼으로부터 용리하였다. 목적 생성물을 함유하는 모든 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜, 순수한 생성물 (420 mg)을 수득하였다. 반응의 완료를 박층 실리카 겔 플레이트 (용리액: 메탄올:디클로로메탄 = 1:2)를 사용하는 박층 크로마토그래피 (TLC)로 모니터링하였다.
2. N-7-옥사데실 DNJ의 합성
2a. 6-프로필옥시-1-헥산올의 합성
Figure 112012023914174-pct00008
절차: 자기 교반기를 갖춘 500-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 1,6-헥산디올 (6.00 g), 칼륨 tert-부톡시드 (5.413 g)를 채웠다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 1-아이오도프로판 (8.63 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 내지 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (주 1)로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 230-400 메시 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트의 용매 구배 (10→45%)를 사용하여 생성물을 칼럼으로부터 용리하였다. 순수한 목적 생성물을 함유하는 모든 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜, 순수한 6-프로필옥시-1-헥산올 (로트 D-1029-048, 1.9 g, 25%)을 수득하였다. 반응의 완료를 박층 크로마토그래피 (TLC) (용리액: 헥산 중 60% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다.
2b. 6-프로필옥시-1-헥산알의 제조
Figure 112012023914174-pct00009
절차: 자기 교반기를 갖춘 50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 6-프로필옥시-1-헥산올 (1.0 g), PDC (4.7 g), 디클로로메탄 (10 mL), 셀라이트 (1.0 g), 및 아세트산나트륨 (100 mg)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 5분 동안 교반하였다. PDC (4.70 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (주 1)로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 칼럼 (230-400 메시 실리카 겔) 상에 직접 로딩하였다. 에틸 아세테이트 중 디클로로메탄의 용매 구배 (10→20%)를 사용하여 생성물을 칼럼으로부터 용리하였다. 순수한 목적 생성물을 함유하는 모든 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜, 순수한 6-프로필옥시-1-헥산알 (로트 D-1029-050, 710 mg, 71%)을 수득하였다. 반응의 완료를 박층 크로마토그래피 (TLC) (용리액: 헥산 중 60% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다.
2c. N-7-옥사데실-DNJ의 합성
Figure 112012023914174-pct00010
절차: 자기 교반기를 갖춘 50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 DNJ (500 mg), 에탄올 (15 mL), 6-프로필옥시-1-헥산알 (585 mg) 및 아세트산 (0.1 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 40 내지 45℃로 가열하고, 질소 하에 30 내지 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, Pd/C를 첨가하였다. 반응 플라스크를 배기시키고, 풍선 내 수소 가스로 대체하였다. 이 과정을 3회 반복하였다. 최종적으로, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (주 1)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (230-400 메시 실리카 겔)로 정제하였다. 디클로로메탄 중 메탄올의 용매 구배 (10→40%)를 사용하여 생성물을 칼럼으로부터 용리하였다. 목적 생성물을 함유하는 모든 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜, 순수한 생성물 (로트: D-1029-052 (840 mg))을 수득하였다. 반응의 완료를 박층 크로마토그래피 (TLC) (용리액: 디클로로메탄 중 50% 메탄올)로 모니터링하였다.
3. N-(9-메톡시)-노닐 DNJ의 합성
3a. 9-메톡시-1-노난올의 제조
Figure 112012023914174-pct00011
절차: 자기 교반기 및 교반 막대를 갖춘 500-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 디메틸 술폭시드 (100 mL) 및 H2O (100 mL) 중 1,9-노난디올 (10.00 g, 62.3 mmol)을 채웠다. 여기에 H2O (10 mL) 중 수산화나트륨 (5.0 g, 125.0 mmol)의 용액을 실온에서 천천히 첨가하였다. 수산화나트륨의 첨가 중에 반응 혼합물이 열을 발생시켜 온도가 약 40℃로 상승하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물의 온도를 약 40℃에서 유지하면서 디메틸 술페이트 (16.52 g, 131 mmol)를 4번으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (주 1)로 모니터링하였다. TLC 모니터링에서 반응이 25% 전환율인 것으로 나타났다. 이 단계에서 추가의 디메틸 술페이트 (24.78 g, 196.44 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 24 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 수산화나트륨 (물 중 10% 용액)을 반응 혼합물에 첨가하여 용액의 pH를 11 내지 13으로 조정하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (200 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 (20 g)으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 조 생성물 (14 g)을 수득하였다. 조 생성물을 250-400 메시 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트의 용매 구배 (10→50%)를 사용하여 생성물을 칼럼으로부터 용리하였다. 순수한 목적 생성물을 함유하는 모든 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜, 순수한 9-메톡시-1-노난올 (로트 D-1027-155, 2.38 g, 21.9%)을 수득하였다. 반응의 완료를 박층 실리카 겔 플레이트 (용리액: 헥산 중 60% 에틸 아세테이트)를 사용하는 박층 크로마토그래피 (TLC)로 모니터링하였다.
3b. 9-메톡시-1-노난알의 제조
Figure 112012023914174-pct00012
절차: 자기 교반기 및 교반 막대를 갖춘 50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 9-메톡시-노난올 (1.0 g, 5.9 mmol), 디클로로메탄 (10 mL), 분자 체 (1.0 g, 3A), 아세트산나트륨 (0.1 g)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 피리디늄 디클로메이트 (4.7 g, 12.5 mmol)로 충전하고, 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (주 1)로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 층 (약 15 g)을 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 증발시켜, 조 화합물을 수득하였다. 이를 실리카 겔 칼럼 (250-400 메시, 40 g)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트의 용매 구배 (10→50%)를 사용하여 생성물을 칼럼으로부터 용리하였다. 순수한 목적 생성물을 함유하는 모든 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 9-메톡시-노난알 (로트: D-1027-156, 553 mg, 54.4%)을 수득하였다. 반응의 완료를 박층 실리카 겔 플레이트 (용리액: 헥산 중 60% 에틸 아세테이트)를 사용하는 박층 크로마토그래피 (TLC)로 모니터링하였다.
3c. N-(9-메톡시)-노닐 DNJ의 합성
Figure 112012023914174-pct00013
절차: 자기 교반기 및 교반 막대를 갖춘 50-mL 2구 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 DNJ (300 mg, 1.84 mmol), 에탄올 (20 mL), 9-메톡시-1-노난알 (476 mg, 2.76 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 질소 하에 5 내지 10분 동안 교반하고, 실온에서 Pd/C를 첨가하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, 풍선 내 수소 가스로 대체하였다. 이 과정을 3회 반복하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 대기 수소 하에 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (주 1)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에탄올 (20 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 250-400 메시 실리카 겔 (20 g)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트 중 메탄올의 용매 구배 (5→25%)를 사용하여 생성물을 칼럼으로부터 용리하였다. 순수한 목적 생성물을 함유하는 모든 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에서 연화처리하고, 여과하고, 고진공하에 건조시켜 백색 고체 (로트: D-1027-158 (165.3 mg, 28.1%))를 수득하였다. 반응의 완료를 박층 실리카 겔 플레이트 (용리액: 디클로로메탄 중 50% 메탄올)를 사용하는 박층 크로마토그래피 (TLC)로 모니터링하였다.
4. 인플루엔자 A 바이러스에 대한 이미노당의 효과
하기 표에 NB-DNJ (UV-1), NN-DNJ (UV-2), N7-O-DNJ (UV-3), N9-DNJ (UV-4) 및 NAP-DNJ (UV-5)의 인플루엔자 A 바이러스 H3N2 (홍콩)의 감염성의 억제에 대한 데이터를 제공하였다.
Figure 112012023914174-pct00014
절차. 감염성 바이러스의 생성 억제에 대한 화합물 스크리닝을 500 μM까지의 농도의 UV 화합물에 대하여 수행하였다. 인플루엔자 바이러스, 인플루엔자 A H3N2, 브리즈번/10/2007 바이러스주를 바이러스 억제에 대해 평가하였다. MDCK 세포 (마딘 다비(Madin Darby) 개 신장 세포주)는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC, 버지니아주 매너시스)으로부터 입수하였다. 세포를 5% CO2 인큐베이터 내의 세포 배양 처리된 24-웰 편평 바닥 플레이트에서 37℃에서, 검정 전에 80% 전면배양률까지 또는 24 시간 동안 2 mM L-글루타민, 1 ㎍/ml TPCK-처리된 트립신 및 100 U/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신으로 보충된 울트라(Ultra)MDCK 중에서 배양하였다. 세포를 최종 농도 0.5% DMSO의 화합물로 1 시간 동안 전처리한 후, 바이러스 접종물을 첨가하였다. 바이러스당 3개의 웰을 바이러스-단독 대조군을 위해 확보하였다. 이들 웰에 화합물을 대신하여 배지만을 단독으로 첨가하고, 초기 1시간 인큐베이션 후에 바이러스를 첨가하였다. 3일 후, 바이러스를 함유하는 상청액을 수집하고, 각 웰로부터의 냉동 및 해동 용리액을 MDCK 감수성 세포의 단층에 대한 연속 희석액으로 바이러스 역가에 대해 검정함으로써 바이러스 수율의 감소에 대한 효과를 시험하였다. 1 log10만큼 바이러스 수율을 억제하는 시험 약물 농도인 90% 유효 농도 (EC90)를 이들 데이터로부터 결정하였다.
인플루엔자 생체내 연구
UV-4를 산성 물에 용해된 유리 약물로서 투여하였다. 화합물을 100 mg/kg 및 10 mg/kg으로 1일 2회 경구 경로로 (경구 위관영양을 통해 위내로 - IG) 투여하였다. Balb/c 마우스에게 10 일 동안 화합물을 투여하였다. 첫 번째 이미노당 투여 30분 후, 마우스를 INFV A H1N1 (바이러스주 A/텍사스)로 감염시켰다 (약 5의 LD50으로 비강내로). 동물을 15 일 동안 모니터링하였다. 1일 1회 동물의 체중을 재고, 1일 2회 건강 스코어를 매겼다. 심각한 병을 나타내는 동물 (30 % 체중 감소, 극도의 혼수상태, 헝클어진 외피 또는 마비에 의해 결정)은 안락사시켰다.
도 5에 인플루엔자 A H1N1에 감염된 마우스의 생존에 대한 UV-4의 10일 투여의 효과를 나타내었다.
결과: 100mg/kg 및 10mg/kg BID를 투여한 동물은 동물 대조군의 30% 생존율과 비교하여 90% 생존율을 나타냈다.
결론: 이들 결과는 UV-4가 인플루엔자 A의 치료를 위한 숙주-기반 항바이러스 약물로서 이용될 수 있음을 입증하였다.
이미노당 안전성 연구
방법 및 논의: BALB/c 및 C57/Bl/6 마우스에게 UV-1, UV-4, UV-5의 경구 현탁액을 투여한 후 [7 일 동안 1일 2회, 마우스 당 100 ul, 7 일 동안 8시간의 간격을 두고 100 및 10 mg/kg (각각 2 mg 및 0.2 mg/마우스)], 체중 감소 및 전반적 건강에 대하여 모니터링하였다. 처리 7 일 후, 마우스는 "비히클 단독" 대조군과 비교하여 체중 감소의 어떠한 유의한 신호도 나타내지 않았다. 이들 실험의 결과가 도 6에 있다.
BALB/c 마우스를 최고 농도의 UV-5로 처리한 경우, 이들은 체중 감소의 신호는 나타내지 않았지만 설사, 적색뇨 및 헝클어진 외양의 신호를 나타냈다. C57/Bl/6 마우스는 헝클어진 외양을 제외하고는 이와 동일한 증상을 나타냈다. 이러한 증상은 처리 수행시 신속하게 중지되었고, 11 일째 (화합물 처리 4 일 후)까지 이들 군의 BALB/c 마우스는 매우 건강하게 보였다.
결론: 이들 화합물은 상기 마우스 모델에서 상대적으로 비-독성인 것으로 나타났고, 이들 농도의 화합물은 안전한 것으로 여겨졌다.
제2 인플루엔자 생체내 연구
도 7에 UV-4로 처리한 마우스에 대한 H1/N1 (텍사스) 바이러스 접종 후의 생존 데이터를 마우스 대조군과 비교하여 나타내었다.
UV-4를 산성 물에 용해된 유리 약물로서 마우스에게 투여하였다 (10일 동안 경구 경로로 (경구 위관영양을 통해 위내로 - IG), 100mg/kg, TID). 대조군 마우스에게는 UV-4 대신에 물을 투여하였다 (경구로, TID). 처리군 마우스 및 대조군 마우스에 대해 둘 다 Balb/c 마우스를 사용하였다. 각각의 마우스의 개별 확인을 위해 마이크로칩을 삽입하였다.
마우스를 INFV A H1N1 (바이러스주 A/텍사스)로 감염시켰다 (약 1의 LD90으로 비강내로). 동물을 15 일 동안 모니터링하였다. 1일 1회 동물의 체중을 재고, 1일 2회 건강 스코어를 매겼다. 심각한 병을 나타내는 동물 (30 % 체중 감소, 극도의 혼수상태, 헝클어진 외피 또는 마비에 의해 결정)은 안락사시켰다. 동물의 사망 또는 30 % 초과의 체중 감소시 종결점으로 간주하였다.
연구 마우스는 하기 군 (군 당 10마리 마우스)을 포함하였다.
1) 처리 1 시간 전. INFV A H1N1 (바이러스주 A/텍사스)로 감염시키기 1 시간 전에 이들 마우스에게 첫번째 UV-4 용량을 투여하였다.
2) 처리 24 시간 후. INFV A H1N1 (바이러스주 A/텍사스)로 감염시키고 24 시간 후에 이들 마우스에게 첫번째 UV-4 용량을 투여하였다.
3) 처리 48 시간 후. INFV A H1N1 (바이러스주 A/텍사스)로 감염시키고 48 시간 후에 이들 마우스에게 첫번째 UV-4 용량을 투여하였다.
4) 처리 96 시간 후. INFV A H1N1 (바이러스주 A/텍사스)로 감염시키고 96 시간 후에 이들 마우스에게 첫번째 UV-4 용량을 투여하였다.
결과: 처리 1 시간 전 및 처리 24 시간 후 군의 동물은 실험 기간 중에 100% 생존을 나타낸 반면, 처리 48 시간 후 및 처리 96 시간 후 군의 마우스는 90% 생존을 나타냈다. 대조군 마우스의 생존율은 30 %였다.
결론: 이들 결과는 UV-4가 인플루엔자 A의 치료 및 예방을 위한 숙주-기반 항바이러스 약물로서 이용될 수 있음을 입증하였다.
* * *
상기 내용이 특정 바람직한 실시양태에 관한 것이지만, 본 발명이 이로써 제한되지는 않는다는 것을 이해할 것이다. 다양한 변형이 개시된 실시양태에 대해 이루어질 수 있으며, 이러한 변형은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다는 것을 당업자는 인지할 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 공보, 특허 출원 및 특허는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 대상체에서 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 또는 인플루엔자 C 속에 속하는 바이러스에 의해 유발된 인플루엔자를 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
    <화학식>
    Figure 112014109468580-pct00029

    (여기서,
    R은 옥사알킬 기, 시클로알킬 기, 또는 아릴 기로부터 선택된 것 중 어느 하나이거나; 또는 R은
    Figure 112014109468580-pct00030
    이고;
    R1-Y는 알킬 기이고;
    X1-5는 H, NO2, N3 또는 NH2로부터 독립적으로 선택되고;
    Z는 NH이고;
    W1-4는 수소, 알킬 기, 할로알킬 기, 알카노일 기, 아로일 기, 또는 할로알카노일 기로부터 독립적으로 선택됨)
  2. 제1항에 있어서, 각각의 W1, W2, W3 및 W4가 수소인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, R이 옥사알킬 기, 시클로알킬 기, 또는 아릴 기로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, R이 C6-C12 옥사알킬 기인 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, R이 C8-C10 옥사알킬 기인 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 (i) N-(9-메톡시노닐)데옥시노지리마이신 또는 그의 제약상 허용되는 염; (ii) N-(7-옥사데실)데옥시노지리마이신 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는 (iii) N-(N-{4'-아지도-2'-니트로페닐}-6-아미노헥실)데옥시노지리마이신 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, R이
    Figure 112014012295109-pct00017
    인 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, X1이 NO2이고, X3이 N3인 제약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 각각의 X2, X4 및 X5가 수소인 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 대상체가 포유동물인 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 대상체가 인간인 제약 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 바이러스가 인플루엔자 A 바이러스인 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 바이러스가 (i) 인플루엔자 A 바이러스의 H3N2 하위유형 또는 (ii) 인플루엔자 A 바이러스의 H1N1 하위유형인 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 바이러스가 인플루엔자 A 바이러스의 H1N1 하위유형이고, 화합물이 N-(9-메톡시노닐)데옥시노지리마이신 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
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