JP6456393B2 - デオキシノジリマイシン誘導体およびその使用方法 - Google Patents
デオキシノジリマイシン誘導体およびその使用方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
式(I)
(項目2)
W 1−4 のそれぞれは水素である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
式
(項目4)
式
(項目5)
a)薬学的に有効な量の項目1に記載の化合物と、b)薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的組成物。
(項目6)
デングウイルス感染を治療または予防する方法であって、それを必要とする被験体に、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、方法。
(項目7)
前記デングウイルス感染が、デング2ウイルスによるものか、またはデング2ウイルスに関連するものである、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記化合物が、式
(項目9)
前記被験体が哺乳動物である、項目5に記載の方法。
(項目10)
前記被験体がヒトである、項目9に記載の方法。
(項目11)
オルソミクソウイルス科に属するウイルスによって引き起こされるか、またはオルソミクソウイルス科に属するウイルスに関連する疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、方法。
(項目12)
前記ウイルスがインフルエンザウイルスである、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記ウイルスがインフルエンザAウイルスである、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記ウイルスが、H3N2サブタイプのインフルエンザAウイルスである、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記ウイルスが、H1N1サブタイプのインフルエンザAウイルスである、項目13に記載の方法。
(項目16)
前記化合物が、式
(項目17)
前記化合物が、
(項目18)
前記被験体が哺乳動物である、項目11に記載の方法。
(項目19)
前記被験体がヒトである、項目18に記載の方法。
関連文献
以下の特許文献は、本願の開示の理解に有用であり得、それらの全体が本明細書に参考として援用される:
米国特許第6,545,021号;同第6,809,803号;同6,689,759号;同6,465,487号;同5,622,972号;同7,816,650号;同7,256,005号;同8,450,345号;同7,612,093号;および同8,426,445号;米国特許出願公開第20110184019号;同20130150405号;同20100222384号;同20110065754号;同20110065753号;同20110065752号;および2007−0275998号;ならびに2013年4月25日に出願された米国特許出願第13/870,341号。
他に特定しなければ、「a」または「an」は、「1つまたはそれ以上」を意味する。
本発明者らは、あるデオキシノジリマイシン誘導体が、例えばデングウイルス、および/またはインフルエンザAウイルスのようなオルソミクソウイルス科に属するウイルスであり得る、1つまたはそれ以上のウイルスに対して有効であり得ることを発見した。特に、そのようなデオキシノジリマイシン誘導体は、例えばデングウイルス、および/またはインフルエンザAウイルスのようなオルソミクソウイルス科に属するウイルスであり得る、1つまたはそれ以上のウイルスによって引き起こされるか、またはそれと関連する疾患または状態を治療するために有用であり得る。ある実施態様において、そのデオキシノジリマイシン誘導体は、例えばデングウイルス、および/またはインフルエンザAウイルスのようなオルソミクソウイルス科に属するウイルスであり得る、1つまたはそれ以上のウイルスに感染した患者の生存率または確率を増加させ得る。
デングウイルスは、フラビウイルス科(Flaviridae)フラビウイルス属に属し、そしてデング出血熱(DHF)を引き起こす。デングウイルスは、通常デング1、デング2、デング3、およびデング4と呼ばれる、4つの密接に関連した血清型を含む。感染からの回復は、その血清型に対して生涯の免疫を与えるが、他の3つによる感染に対しては、部分的および一時的な保護しか与えない。連続的な感染が、より重篤な疾患のリスクを増加させ、DHFを引き起こすという良い証拠が存在する。出現しつつあるDHFの流行は、4つのデングウイルス全てが風土性であるアメリカおよびアジアにおいて懸念の増加を引き起こしている。DHFは、いくつかの国において、子供の入院および死亡の主因となっている。2007年、アメリカにおいて890,000例以上のデング熱症例が報告され、そのうち26,000例がDHFであった。
オルソミクソウイルス科は、5つの属:インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、イサウイルス、およびソゴトウイルスを含むRNAウイルスの科である。最初の3つの属は、鳥類、ヒト、および他の哺乳類を含む、脊椎動物においてインフルエンザを引き起こし得るウイルスを含む。
いくつかの実施態様において、そのデオキシノジリマイシン誘導体は、W1−4およびR1−3がそれぞれ独立に水素およびC1−3アルキル基から選択されるような、式(I)
マウスにおけるINFVA/Texas/36/91(H1N1)曝露に対するUV−12およびUV−28の効果
研究概要:この研究は、イミノ糖UV−12およびUV−28の、マウスを致死的なインフルエンザ感染(約1LD90のインフルエンザA/Texas/36/91(H1N1)を鼻腔内に投与)から保護する能力を試験した。化合物を、ウイルス曝露の30−60分前に、経口(IG)経路によって100または40mg/kgで投与し、そして1日3回、10日間継続した。使用したマウスは、有効性に関して10匹のグループの、約20グラム、6−8週齢のメスBALB/cマウスであった(研究グループの概要を表1に示す)。温度および体重を毎日測定した。エンドポイントは、感染後14日目、死亡、または安楽死であった。>30%の体重減少、過度の傾眠、または麻痺によって決定される重度の疾病を示す動物を安楽死させた。
目的:この研究は、致死的なインフルエンザA/Texas/36/91(H1N1)感染に対する、小分子UV−12およびUV−28のインビボにおける有効性を決定することを目的とする。
材料
この研究は、UV−12およびUV−28の、マウスを致死的なインフルエンザ感染から保護する能力を試験した。使用したマウスは、10匹のグループの、6−8週齢メスBALB/cマウスであった(下記の表5を参照のこと)。マウスを100または40mg/kgで1日3回(TID)、曝露の約30〜60分前に開始してIG経路によって治療した。マウスを、鼻腔内(IN)に投与した約1LD90のインフルエンザA/Texas/36/91(H1N1)に曝露した。エンドポイントは、感染後14日目、死亡、または安楽死であった。>30%の体重減少、過度の傾眠、または麻痺によって決定される重度の疾病を示す動物を安楽死させた。温度および体重を毎日測定した。
マウスの鼻腔内感染のための標準的なプロトコール
1.メス6−8週齢BALB/cマウスを、5匹のグループで収容する。マウスを研究施設(Noble Life Sciences、Gaithersburg、MD)において、研究の開始前少なくとも3日間は隔離した。
2.食餌および水は、自由に与えた。
3.IFNVに曝露するマウスのグループに、軽い麻酔下(イソフルラン)で、100μLのPBS中1:500希釈のIFNVを約1×LD90で鼻腔内(IN)接種して感染させた。
4.感染後、観察および続く投薬のために、マウスをケージに戻した。
1.マウスを、100μLの水中、IG経路によって投与した100または40mg/kgの試験物で1日3回、10日間治療した(投薬レジメについては表5を参照のこと)。
2.投薬後、マウスをケージに戻し、そして投薬に関するあらゆる苦痛に関してモニターした。
1.マウスを、感染後13日目まで観察した(全部で14日間、感染後0−13日)。
2.マウスを、オーハウス天秤で毎日体重測定し、そして体重を記録した。
3.全ての動物に、ウイルス曝露の少なくとも3日前に、体温をモニターするチップを埋め込んだ。その温度を毎日記録した。
4.各マウスの生存および健康を、1−7のスコアリングシステムを用いて、1日1回評価した。
マウスに、約1LD90のインフルエンザA/Texas/36/91(H1N1)を感染させ、そして100または40mg/kgのUV−12またはUV−28で1日3回、10日間治療した。感染後の日数に対する生存率パーセントとして計算した、各感染治療グループにおける生存率を、図1および表7に示す。100mg/kgのUV−12および28で治療した感染グループは、100%の生存率を示した。40mg/kgのUV−12および28で治療した感染グループは、それぞれ20および60%の生存率を示した。未治療のコントロールグループは、0%の生存率を示し、感染7日目までに、全て「死亡しているのが見つかる」か、「安楽死」であった。
この研究の過程で、個々の体重、健康スコア、および温度を、各グループに関して毎日モニターした。マウスの各グループの平均体重を、図2で示す。BMDSスキャナーを用いて、毎日温度の読み取りを行うために、全ての動物にチップをつけた;平均温度を図3に示す。健康スコアを図4に示す。
インフルエンザ感染マウスを、経口経管栄養によって、100または40mg/kgのUV−12またはUV−28で1日3回、10日間治療した。100mg/kgで治療したグループはどちらも、100%の生存率を示し、そして40mg/kgで治療したグループは、UV−28およびUV−12に関してそれぞれ60および20%の生存率を示した。40mg/kgにおいて、UV−28がより良い有効性を示したようであるが、UV−12よりも毒性が高いようである(図4)。100mg/kgのUV−12で治療したマウスは、感染から完全に回復し、そして正常に戻ったが、100mg/kgのUV−28で治療したマウスは、その健康スコアが回復せず、そして研究の経過中ずっと「乱れた」ままであった。病的状態を示す、より高い健康スコアと組み合わせて、UV−28で治療したマウスは、その体重も回復せず、一方UV−12で治療したマウスは、ほとんど完全に回復した。媒体のみで治療したマウスは、感染後7日目までに全て感染に屈し、0%の生存率を示した。
A129 ADEモデルにおけるUV−12の生存率分析
目的:この研究は、デングウイルスに曝露したマウスの生存の促進における、UV−12の有効性を決定した。化合物を、経口経路(1日3回、経口経管栄養による胃内−IG)によって、投薬の開始後全部で7日間投与した。その実験は、A129 ADE感染モデルを使用した(Prestwood TR、Morar MM、Zellweger RM、Miller R、May MM、Yauch LE、Lada SM、Shresta S、Gamma interferon(IFN−γ) receptor restricts systemic dengue virus replication and prevents paralysis in IFN−α/β receptor−deficient mice。J Virol.2012 Dec;86(23):12561−70)。動物に、0日目に約1LD90のウイルス曝露用量を投与した。最初の投与を、ウイルス曝露の0.5〜1時間前に与えた。感染後30日まで生存率を測定した。
イミノ糖候補:UV−12
研究の実験デザイン:
コントロール、H2O+DENV(S221)[10匹のマウス]
UV−12、(100mg/kg/投与)+DENV(S221)[10匹のマウス]
マウス:性別を一致させた5−6週齢のA129(129/SV IFN−α、β受容体−/−)
投与経路:
イミノ糖:経口、1日3回(経管栄養(IG))、8時間ごと
抗体:IP
ウイルス:IV
抗体およびイミノ糖化合物を同時に、次いで30分以内にウイルスを与えた
ウイルス曝露:
抗体:100μgのATCC由来の2H2(IgG2a抗DENV1−4prM)、0日目および1日目に40μl中で
ウイルス:DENV2系統S221(v512)(Zellweger RM、Prestwood TR、Shresta S、Enhanced infection of liver sinusoidal endothelial cells in a mouse model of antibody−induced severe dengue disease、Cell Host Microbe.2010 Feb 18;7(2):128−39)
用量:動物あたり1E11 GE(ゲノム当量)
読み取り:
動物生存率。重度の疾病(20%の体重減少、過度の傾眠、乱れた毛並み、または麻痺によって決定される)を示す動物を安楽死させる。
資源:
A129マウス、2H2抗体、およびS221ウイルスは、Sujan Shresta、La Jolla Institute for Allergy and Immunologyによって供給された。
Unither Virologyによる供給:UV−12
マウスにおける選択されたイミノ糖の有効性;インフルエンザA/Texas/36/91(H1N1)曝露
研究概要:この研究は、H1N1インフルエンザ感染の間の、マウスにおけるUV−8、UV−9、UV−10、UV−11、およびUV−12の毒性および有効性を分析した。以前に、100mg/kgのUV−4Bの1日3回(TID)の経口送達で行われた研究は、H1N1に対して有効である結果を示し、そして毒性のいかなる識別可能な徴候も示さなかった。本研究において、我々は、1日3回、経口経路(経口経管栄養による胃内またはIG)によって送達された、100mg/kgのUV−4B、UV−8、UV−9、UV−10、UV−11、およびUV−12の送達用量を調査した。全体的な毒性を調査するために含まれた少数のグループ(n=3)に、ウイルス曝露無しで100mg/kgのイミノ糖を投与した。UV−4B、UV−8、UV−9、UV−10、UV−11、またはUV−12を、約1LD90のインフルエンザA/Texas/36/91(H1N1)による鼻腔内感染(IN)の1時間前に開始して、動物に送達した。次いで動物をTIDで、全部で10日間(感染後0〜9日)治療した。生存率、温度変化、および体重増加/減少を、感染未治療コントロールグループと比較することによって、有効性を評価した。UV−8、9、10、または11を投与したマウスは、未治療コントロールグループに対していかなる生存率の改善も示さず、一方UV−12を投与したグループ、およびUV−4Bを投与したポジティブコントロールグループはどちらも、生存率の有意な増加を示した。
この研究は、BALB/cマウスモデルにおいて、インフルエンザウイルスA/Texas/36/91(H1N1)による致死的な鼻腔内感染に対して、100mg/kgをTIDで経口投与した場合のUV−8、UV−9、UV−10、UV−11、およびUV−12の有効性を決定することを目的とする。有効性の分野に加えて、各アナログの全体的な毒性を調査するために、ウイルス感染の非存在下で、同じ治療レジメ(100mg/kg、経口経管栄養、TID)で、少数の動物のグループにおいてそれぞれのイミノ糖を試験した(一般的な健康、体重、温度、および死亡率の評価)。
材料
UV−8、9、10、11、12およびUV−4Bを、約20gのマウスに0.1mLの化合物を与えることを仮定して、100mg/kgの送達用量のためにH2O中、20mg/mlで調製した。BALB/cマウスのグループを、約1LD90のINFV A/Texas/36/91(H1N1)による鼻腔内感染の1時間前(−1h)に治療し、そして次いで化合物を1日3回、全部で10日間投与した(研究デザインの概要に関しては表12を参照のこと)。体重、温度、および生存率をモニターし、そして各アナログの保護的有効性および毒性の評価に使用した。
マウスの鼻腔内感染のための標準的なプロトコール
1.メス4−6週齢BALB/cマウスを、3−5匹のグループで収容した。マウスを研究施設(Noble Life Sciences、Gaithersburg、MD)において、研究の開始前少なくとも3日間は隔離した。
2.食餌および水は、自由に与えた。
3.インフルエンザに曝露するマウスのグループに、100μLのPBS中約1LD90のIFNVを鼻腔内(IN)接種する前に、5%のイソフルランで麻酔し、そして2.5%で維持した。
4.感染後、観察および投薬のために、マウスをケージに戻した。
1.マウスを、感染の1時間前に開始して、H2O中100μLの化合物で、経口経路(経口経管栄養によって胃内)によって投与した100mg/kgのUV−4B、UV−8、UV−9、UV−10、UV−11、またはUV−12化合物によって、1日3回、全部で10日間治療した(投薬レジメについては表12を参照のこと)。
2.投薬後、マウスをケージに戻し、そして投薬に関するあらゆる苦痛に関してモニターした。
1.マウスを、感染後13日目まで観察した(全部で14日間、感染後0−13日)。
2.マウスを、オーハウス天秤で毎日体重測定し、そして体重を記録した。
3.全ての動物に、体温をモニターするチップを埋め込んだ。その温度を毎日記録した。
4.各マウスの生存および健康を、1−7のスコアリングシステムを用いて、1日3回評価した。
5.スコアが5以上(重度の病気;非常に乱れた毛並み;閉じた、はめ込まれたような目(inset eyes);動きが遅いか無い;横向きに置くと直立に戻る;過度の傾眠)の場合、マウスを安楽死させた。
生存率
上記で概要を述べたように、マウスに、約1LD90のインフルエンザウイルスA/Texas/36/91(H1N1)を、UV−4BまたはUV−4アナログの最初の投与の1時間後に感染させた。感染後の日数に対する生存率パーセントとして計算した生存率の表を、図6で示す。前の研究に基づいて予測されるように、UV−4Bを100mg/kg、TIDで経口投与したグループは、100%の生存率および>13日のMTDを示した(図7)。UV−12を100mg/kgで経口投与したマウスは、90%の生存率、および>13日のMTDを示した(図6、7)。UV−8、UV−9、UV−10、またはUV−11で治療したマウスは、それぞれ10.5、7、7.5、および8日のMTD、およびUV−8(30%)を除いて0%の生存率を示した(図6、7)。媒体(H2O)を投与したネガティブコントロールマウスは、30%の生存率および9日のMTDを示した(図6、7)。
この研究の過程の間、個々の体重および温度を、各グループで毎日モニターした。マウスの各グループの平均体重を、図8で示し、統計学的分析を図9で示す。平均温度を図10で示し、統計学的分析を図11で示す。
100mg/kgのUV−4Bを、TIDで経口投与した感染マウスのグループは、100%の生存率を示し、100mg/kgのUV−9、UV−10、およびUV−11を経口投与したグループは、0%の生存率を示した。これらのグループの体重および温度についての統計学的分析は、媒体コントロールより低い生存率およびMTDのために行わなかった。UV−8を経口投与したマウスは、30%の生存率を示し、そして従って媒体コントロールグループと有意な差は示さなかった。100mg/kgのUV−12を経口投与したマウスは、90%の生存率、および全体的な温度および体重の有意な増加を示した。UV−12はまた、未感染グループにおいて、安定した体重減少を伴う中程度の毒性を示したが、UV−12を投与した未感染マウスは、全体として10%以上の体重は減少せず、そして投薬レジメが完了した後、完全に回復することができた。グループあたりのマウスの数が限定的であり(n=3)、比較のための未感染、未投与コントロールグループが存在しないので、マウスの未感染グループで調査したいずれのパラメーター(全体的な毒性)についても、統計学的分析は行わなかった。
ADEモデルにおけるUV−4およびUV−12の生存率分析
目的:この研究は、デングウイルスに曝露したマウスの生存率の促進における、UV−4およびUV−12の有効性を決定した。全ての化合物を、経口経路によって(1日3回、経口経管栄養による胃内−IG)、投薬の開始後全部で7日間投与した。その実験は、研究室で開発した感染のADEモデルを使用した(Zellwegerら、CellHostMicrob 7;1−12頁(2010))。動物に、0日目にウイルス曝露用量約1LD90を投与した。最初の投与を、ウイルス曝露の0.5−1時間前に与えた。投薬が完了した後3日目まで生存率を測定した。この研究では、「UV−4B」と同じである、UV−4塩酸塩を使用した。
イミノ糖候補:
1.N−9−メトキシノニル−デオキシノジリマイシン(UV−4)(塩酸塩)、UV−4B
2.UV−12
3.コントロール、H2O
1.コントロール、H2O+DENV(S211)[7匹のマウス]
2.UV−4、1mg(50mg/kg/投与)+DENV(S221)[5匹のマウス]
3.UV−12、1mg(50mg/kg/投与)+DENV(S221)[5匹のマウス]
マウス:性別を一致させた5−6週齢
Sujan ShrestaによってLIAIにおいて飼育されたAG129(129/SV IFN−α、βおよびγ受容体−/−)(The Jackson Laboratory、Bar Harbor、Maineによって公的に利用可能でもある)
経路:
イミノ糖:経口、1日3回(経管栄養(IG))8時間ごと
抗体:IP(腹腔内)
ウイルス:IV
抗体および化合物を同時に投与し、次いで30分以内にウイルスを投与した
ウイルス曝露
抗体:5μgのATCCから入手可能な2H2(抗prM)
ウイルス:DENV2系統S221(v476)(Zellweger RM、Prestwood TR、Shresta S、Enhanced infection of liver sinusoidal endothelial cells in a mouse model of antibody−induced severe dengue disease、Cell Host Microbe.2010 Feb 18;7(2):128−39)
用量:動物あたり1E9 GE(ゲノム当量)
読み取り:
動物生存率。重度の疾病(20%の体重減少、過度の傾眠、乱れた毛並み、または麻痺によって決定される)を示す動物を安楽死させた。
研究のための実験デザイン
1.コントロール、H2O+DENV(S221)[7匹のマウス]
2.UV−4、1mg(50mg/kg/用量)+DENV(S221)[5匹のマウス]
3.UV−8、1mg(50mg/kg/用量)+DENV(S221)[5匹のマウス]
4.UV−9、1mg(50mg/kg/用量)+DENV(S221)[5匹のマウス]
5.UV−10、1mg(50mg/kg/用量)+DENV(S221)[5匹のマウス]
6.UV−11、1mg(50mg/kg/用量)+DENV(S221)[5匹のマウス]
7.UV−12、1mg(50mg/kg/用量)+DENV(S221)[5匹のマウス]
Claims (19)
- 式(I)
- W1−4のそれぞれは水素である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 前記化合物が
- 前記化合物が
- a)薬学的に有効な量の請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、b)薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的組成物。
- デングウイルス感染を治療または予防するための組成物であって、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含み、該組成物はそれを必要とする被験体に投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記デングウイルス感染が、デング2ウイルスによるものか、またはデング2ウイルスに関連するものである、請求項6に記載の組成物。
- 前記式(I)の化合物が、
- 前記被験体が哺乳動物である、請求項6に記載の組成物。
- 前記被験体がヒトである、請求項9に記載の組成物。
- オルソミクソウイルス科に属するウイルスによって引き起こされるか、またはオルソミクソウイルス科に属するウイルスに関連する疾患または状態を治療するための組成物であって、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含み、該組成物はそれを必要とする被験体に投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記ウイルスがインフルエンザウイルスである、請求項11に記載の組成物。
- 前記ウイルスがインフルエンザAウイルスである、請求項12に記載の組成物。
- 前記ウイルスが、H3N2サブタイプのインフルエンザAウイルスである、請求項13に記載の組成物。
- 前記ウイルスが、H1N1サブタイプのインフルエンザAウイルスである、請求項13に記載の組成物。
- 前記式(I)の化合物が、
- 前記式(I)の化合物が、化合物
- 前記被験体が哺乳動物である、請求項11に記載の組成物。
- 前記被験体がヒトである、請求項18に記載の組成物。
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