KR101488467B1

KR101488467B1 - Ｍａｐｋ／ｅｒｋ 키나아제 억제제

Info

Publication number: KR101488467B1
Application number: KR20097015218A
Authority: KR
Inventors: 킹 동; 시안창 공; 스티븐 더블유. 칼도어; 토우파이크 카노우니; 니콜라스 스코라; 마이클 비. 월레스; 펭 조우
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2006-12-20
Filing date: 2007-12-18
Publication date: 2015-01-30
Also published as: TN2009000249A1; TWI396538B; HRP20130684T1; BRPI0720525A2; EA200970605A1; PL2125810T3; DK2125810T3; EP2125810B1; AR064640A1; JO2985B1; AU2007337003A2; PE20090071A1; WO2008079814A2; MX2009006675A; US20080255160A1; BRPI0720525B8; AU2007337003B2; CN101679411B; US8030317B2; US8293901B2

Abstract

MEK에 대하여 사용되는 다음 화학식을 갖는 화합물이 제공된다.

식 중 여러가지 치환기들은 본문에서 정의된 바와 같다. 또한, 의약 조성물, 이러한 화합물의 제조를 위한 키트 및 제품; 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 및 방법; 및 상기 화합물들의 이용 방법 역시도 제공된다.

미토겐-활성 단백질 키나아제, MAPK, ERK

Description

ＭＡＰＫ／ＥＲＫ 키나아제 억제제{MAPK/ERK KINASE INHIBITORS}

[0001] 본 발명은 미토겐-활성 단백질 키나아제 키나아제 1 (MAPKK1, MAPK/ERK 키나아제 1, 및 MEK1로도 알려져 있음) 및 미토겐-활성 단백질 키나아제 키나아제 2 (MAPKK2, MAPK/ERK 키나아제 2, 및 MEK2)와 같은 미토겐-활성 단백질 키나아제 (MEK 및 MAPK/ERK 키나아제라고도 알려져 있음)를 억제하는데 사용될 수 있는 화합물, 이들 화합물을 함유하는 조성물, 키트 및 제품에 관한 것이다. 본 발명은 또한 MEK 및/또는 ERK 활성을 억제하는 방법, 및 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이기도 하다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 이러한 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.

[0002] 미토겐 활성 단백질 키나아제 (MAPK: Mitogen-Activated Protein Kinase) 시그널링 경로는 세포의 성장, 분화 및 스트레스 응답과 같은 세포 활동과 연관이 있다 (J. Biol. Chem. (1993) 268, 14553-14556). 오늘날까지 4개의 대등한 MAPK 경로, 즉, ERK1/ERK2, JNK, p38 및 ERK5가 알려져 있다. 이 경로들은 MAPKKK가 MAPKK를 포스포릴화 및 활성화시키고 MAPKK가 MAPK를 포스포릴화 및 활성화시키는 점에서 선형 키타아제 캐스케이드이다. 오늘날까지, 7개의 MAPKK 동족체 (MEK1, MEK2, MKK3, MKK4/SEK, MEK5, MKK6, 및 MKK7)와 4개의 MAPK 패밀리 (ERK1/2, JNK, p38, 및 ERK5)가 동정되었다. 이들 경로들의 활성화는 포스포릴화를 통하여 몇몇 기질의 활성을 조절한다. 이 기질들로는: 전사 인자, 예컨대, TCF, c-myc, ATF2 및 AP-1 성분, fos 및 Jun; 세포 표 성분 EGF-R; PHAS-I, p90^rsk, cPLA₂및c-Raf-1을 비롯한 세포질 성분; 및 tau 및 MAP2와 같은 세포골격 성분을 들 수 있다. MAPK 시그널링 캐스케이드는 세포의 증식, 분화, 세포자멸사 및 스트레스 응답을 비롯한 세포 프로세스를 조절하는데 연관이 있다.

[0003] 공지의 MAPK 시그널링 경로들 중, RAF-MEK-ERK 경로는 종양 성장, 진행, 및 전이를 촉진하는 Ras 및 Raf 돌연변이 표현형과 같은 발암 인자 및 성장 인자로부터 증식 시그널링 및 항세포자멸사 시그널링을 매개한다. 다중 성장 인자 수용체로부터의 성장 촉진 시그널의 전달을 매개하는데 있어서 중심적인 역할을 하기 때문에, RAF-MEK-ERK 경로는 예를 들면, 암 및 비암성 과증식성 질환, 면역변형 및 염증과 같은 잠재적으로 광범위한 치료 응용 분야에서 분자적 표적을 제공해준다.

[0004] MEK는 MAPK 기질, ERK1 및 ERK2의 포스포릴화를 촉매하는 RAF-MEK-ERK 경로에서 전략적인 하류 위치를 차지하고 있다. [Anderson et al. "Requirement for integration of signals from two distinct phosphorylation pathways for activation of MAP kinase." Nature 1990, v.343, pp. 651-653]. ERK 경로에서, MAPKK는 MEK (MAP 키나아제 ERK 키나아제)에 대응하고, MAPK는 ERK (세포외 조절 키나아제)에 대응한다. MEK에 대한 기질은 ERK1 및 ERK2 이외에는 동정된 바 없다. [Seger et al . "Purification and characterization of mitogen- activated protein kinase activator(s) from epidermal growth factor-stimulated A431 cells." J. Biol . Chem .,1992, v. 267, pp. 14373-14381]. 이중 특이성 키나아제로서 작용할 수 있는 독특한 능력에 더하여, 이러한 매우 특이적인 선택성은 MAPK 경로로 시그널을 통합시키는데 있어서의 MEK의 중심적 역할과도 일치한다. MEK는 또한 MAP 키나아제의 포스포릴화에 앞서, MAP 키나아제와 강력히 연관된 것으로 나타나는데, 이는 MEK에 의한 MAP 키나아제의 포스포릴화가 이들 두 단백질들 간에 사전의 강한 상호작용을 요구할 수 있음을 시사하는 것이다. 이러한 요구 사항과 MEK의 비상한 특이성은 두가지 모두 이것이 기타의 단백질 키나아제들과는 그 작용 메카니즘이 충분히 다를 수 있는, 즉 ATP 결합 부위의 통상적인 차단을 통해서가 아닌, 다른 입체자리적 (allosteric) 메카니즘을 통해 작동할 수 있는 MEK의 선택적 억제제를 발견할 수 있음을 시사하는 것이다.

[0005] 결장, 폐, 유방, 췌장, 난소 및 신장으로부터 유래된 세포주를 비롯한 일차적인 종양 세포주의 >30% 에서 MAPK의 구조적 작용이 보고된 바 있다. [Hoshino et al. "Constitutive activation of the 41-/43-kDa mitogen-activated protein kinasesignaling pathway in human tumors." Oncogene, 1999, v. 18, pp.813-822]. 정상적인 인접 조직에 비하여, 종양 조직에서는 활성적인 MAPK/ERK (pMAPK/pERK) 농도가 더 높게 검출되었다. [Sivaraman et al. "Hyperexpression of mitogen-activated protein kinase in human breast cancer." J. Clin. Invest., 1997, v. 99, pp. 1478-1483].

[0006] 인간의 질병을 치료하기 위해 새로운 치료제가 끊임없이 요구되고 있다. MAPK/ERK 키나아제, 특히, 비제한적인 예로서 MEK1 및 MEK2는 암성(cancerous) 고증식성 질환 (예컨대, 뇌암, 폐암, 편평세포암, 방광암, 위암, 췌장암, 유방암, 두개암, 경부암, 신장암, 콩팥암, 난소암, 전립선암, 대장암, 전립선암, 결장암, 표피양암, 식도암, 고환암, 부인과암 또는 갑상선암); 비암성 고증식성 질환 (예컨대, 피부의 양성 비대증 (예컨대, 건선), 협착증, 및 양성 전립선 비대증 (BPH)); 췌장염; 신장 질환; 통증; 미분화된 배아 세포 이식 방지; 혈관신생 또는 신생혈관 생성과 관련된 질환의 치료(예컨대, 종양 혈관신생, 급성 및 만성 염증성 질환, 예컨대 류마티스양 관절염, 죽상동맥경화증, 염증성 장 질환, 피부질환, 예컨대 건선, 엑세마 및 공피증, 당뇨병, 당뇨망막병증, 조로성 망막증, 노인성 황반 변성, 혈관종, 신경아교종, 흑색종, 카포시 육종 및 난소암, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암 및 표피양암); 천식; 호중구 화학주성; 패혈성 쇽; 면역 억제가 중요한 T 세포 매개형 질환 (예컨대, 기관 이식 거부 방지, 이식편 대 숙주 질환, 홍반 루푸스, 다발성 경화증, 및 류마티스양 관절염); 호중구 인플럭스가 조직 파괴를 유발하는 증상 (예컨대, 심근경색증 및 발작 및 염증성 관절염에 있어서 재관류 손상); 죽상동맥경화증; 성장 인자 칵테일에 대한 각질세포 응답의 저해; 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 기타 질환에 있어서 중요한 역할을 하기 때문에 새로운 치료제 발견에 있어서 특히나 매우 흥미로운 표적이 되고 있다.

발명의 개요

[0007] 본 발명은 MAPK/ERK 키나아제를 억제하는 활성이 있는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 제품 및 키트 뿐만 아니라, 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 치료 방법 및 MEK의 억제 방법도 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법 뿐만 아니라, 이러한 방법에 유용한 중간체에 관한 것이기도 하다.

[0008] 한가지 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 MEK 억제제를 활성 성분으로서 함유하는 의약 조성물이 제공된다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 필요에 따라, 본 발명의 1종 이상의 억제제를 0.001%-100% 포함하여 이루어질 수 있다. 이러한 의약 조성물은 예를 들면, 경구, 비경구, 복막내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장, 구강통과(transbuccally), 비강내, 리포좀, 흡입 경로, 질, 안구내(intraoccularly), 국소 전달 경로 (예를 들면, 카테터 또는 스텐트에 의함), 피하, 지방내(intraadiposally), 관절내 또는 경막내를 비롯한 매우 다양한 경로에 의하여 투여 또는 공투여(coadministation)될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 서방 투여 제형으로 투여 또는 공투여될 수 있다.

[0009] 또한, 본 발명은 MEK와 관련이 있는 질병 상태를 치료하기 위한 키트 및 기타의 제품에 관한 것이다.

[0010] 한가지 구체예에 있어서, 지시 사항에 따라 조합된 1종 이상의 본 발명의 MKE 억제제를 포함하는 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 상기 지시 사항은 상기 조성물이 투여되는 질병 상태, 보관 정보, 투여 정보 및/또는 조성물의 투여 방법에 관한 지시 사항을 나타낼 수 있다. 상기 키트는 포장 재료를 포함할 수도 있다. 포장 재료는 조성물을 수납하기 위한 용기를 포함할 수 있다. 상기 키트는 임의로 조성물 투여용 주사기와 같은 추가의 구성 요소를 포함할 수도 있다. 상기 키트는 1개 또는 다수개의 투여 제형 형태의 조성물을 포함할 수 있다.

[0011] 다른 한가지 구체예에 있어서, 포장 재료와 조합된 1종 이상의 본 발명의 MEK 억제제를 포함하는 조성물을 포함하는 제품이 제공된다. 상기 포장 재료는 조성물을 수납하기 위한 용기를 포함할 수 있다. 상기 용기는 임의로 조성물이 투여되는 질병 상태, 보관 정보, 투여 정보 및/또는 조성물의 투여 방법에 관한 지시 사항을 나타내는 표지를 포함할 수 있다. 상기 키트는 임의로 조성물 투여용 주사기와 같은 추가의 구성 요소를 포함할 수도 있다. 상기 키트는 본 발명의 조성물을 단일 또는 복수 투여 제형으로서 함유할 수 있다.

[0012] 또한, 본 발명에 따른 화합물, 조성물 및 키트의 제조 방법이 제공된다. 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물을 합성하기 위한 다수의 합성 계획안(schemes)이 본 명세서에 개시된다.

[0013] 본 발명에 따른 화합물, 조성물, 키트 및 제품을 이용하는 방법 역시도 제공된다.

[0014] 한가지 구체예에 있어서, 상기 화합물, 조성물, 키트 및 제품은 MEK 및/또는 ERK의 활성을 억제하는 데에 사용된다. 특히, 상기 화합물, 조성물, 키트 및 제품은 MEK1의 활성을 억제하는 데에 사용된다. 나아가, 본 발명의 화합물, 조성물, 키트 및 제품은 MEK2의 활성으르 억제하는데 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물, 조성물, 키트 및 제품은 ERK1의 활성을 억제하는데 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물, 조성물, 키트 및 제품은 ERK2의 활성을 억제하는데 이용될 수 있다.

[0015] 다른 한가지 구체예에 있어서, 상기 화합물, 조성물, 키트 및 제품은 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 MEK 및/또는 ERK가 갖는 활성에 기인하는 질병 상태를 치료하는 데에 사용된다.

[0016] 다른 한가지 구체예에 있어서는, 본 발명의 화합물이 대상 (subject)에게 투여되어, 대상자 체내의 MEK 및/또는 ERK 활성이 변화, 바람직하게는 감소된다.

[0017] 다른 한가지 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물의 전구 약물을 대상에게 투여하는데, 상기 전구 약물은 생체 내에서 상기 화합물로 전환되어 MEK 및/또는 ERK를 억제한다.

[0018] 다른 한가지 구체예에 있어서, MEK 및/또는 ERK를 본 발명에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여 이루어지는 MEK 및/또는 ERK의 억제 방법이 제공된다.

[0019] 다른 한가지 구체예에 있어서, MEK 및/또는 ERK를 생체 내에서 억제하기 위하여 대상의 체내에 본 발명에 따른 화합물을 존재하도록 하는 것을 포함하여 이루어지는 MEK 및/또는 ERK의 억제 방법이 제공된다.

[0020] 다른 한가지 구체예에 있어서, 생체 내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 MEK 및/또는 ERK의 억제 방법이 제공되는데, 여기서 상기 제2 화합물은 생체 내에서 MEK 및/또는 ERK를 억제하는 것이다. 본 발명의 화합물은 제1 화합물이거나 제2 화합물일 수 있다.

[0021] 다른 한가지 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 치료적 방법이 제공된다.

[0022] 다른 한가지 구체예에 있어서, MEK 및/또는 ERK에 의해 매개되는 것으로 알려진 증상을 치료하거나, MEK 억제제에 의해 치료되는 것으로 알려진 증상을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이 방법은 환자에게 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 이루어진다.

[0023] 다른 한가지 구체예에 있어서, MEK 및/또는 ERK가 갖는 활성이 그 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 것인 질병 상태의 치료 방법이 제공되는데, 이 방법은 본 발명의 화합물을 대상의 체내에, 상기 질병 상태에 대해 치료적 유효량으로 존재하도록 하는 것을 포함하여 이루어진다.

[0024] 다른 한가지 구체예에 있어서, MEK 및/또는 ERK가 갖는 활성이 그 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 것인 질병 상태의 치료 방법이 제공되는데, 이 방법은 대상의 체내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상에게 투여함으로써 제2 화합물이 상기 질병 상태에 대해 치료적 유효량으로 존재하도록 하는 것을 포함하여 이루어진다. 본 발명의 화합물은 제1 화합물 또는 제2 화합물일 수 있다.

[0025] 다른 한가지 구체예에 있어서, MEK 및/또는 ERK가 갖는 활성이 그 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 것인 질병 상태의 치료 방법이 제공되는데, 이 방법은 본 발명에 따른 화합물을 대상에게 투여하여 상기 화합물이 상기 질병 상태에 대해 치료적 유효량으로 존재하도록 하는 것을 포함하여 이루어진다.

[0026] 또 다른 구체예에 있어서, MEK 및/또는 ERK에 의해 매개되는 것으로 알려지거나, 또는 MEK 억제제에 의해 치료되는 것으로 알려진 증상을 치료하는데 사용되는 약물의 제조를 위하여 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 방법이 제공된다.

[0027] 상기 모든 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 모든 이온화 형태 (예를 들면, 염) 및 용매화물 (예를 들면, 수화물)을 포괄하고자 하는 것으로서, 이는 약학 제제를 이온화 또는 용매화 형태로 투여하는 것이 본 발명 분야에 알려져 있으므로 그러한 이온화 형태 및 용매화물이 특정되었는가에 무관하다는 점에 주목하여야 한다. 또한, 특별한 입체 화학이 특정되지 않는 한, 화합물에 대한 기재는 상기 화합물이 개개의 이성질체로서 또는 이성질체들의 혼합물로서 존재하는가와는 독립적으로, 모든 가능한 입체 이성질체 (즉, 키랄 중심의 개수에 따른 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체)를 포괄하고자 하는 것이라는 점 역시 주목하여야 한다. 또한, 달리 특정되지 않는 한, 화합물에 대한 기재는 모든 가능한 공명 형태 및 호변체를 포괄하고자 하는 것이다. 청구범위와 관련하여 "화학식을 갖는 화합물"이라는 용어는 특정의 청구항에서 달리 특별하게 특정하지 않는 한 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 모든 이온화 형태 및 용매 화합물, 모든 가능한 입체 이성질체, 및 모든 가능한 공명 형태 및 호변체를 포괄하고자 하는 것이다.

[0028] 생체 내에서 변화되어 본 발명에 따른 화합물로 되는 전구 약물 역시 투여될 수 있다는 것에도 주목하여야 한다. 전구 약물의 전달이 특정되었는가에 무관하게, 본 발명의 화합물을 이용하는 다양한 방법은 생체 내에서 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 전구 약물의 투여를 포함하고자 하는 것이다. 또한, 본 발명의 특정의 화합물은 MEK 및/또는 ERK를 억제하기에 앞서 생체 내에서 변화되어 그 자체가 다른 화합물을 위한 전구 약물로 될 수도 있다. 이러한 다른 화합물의 전구 약물은 그 자체가 독립적으로 MEK 및/또는 ERK 억제 활성을 가질 수도 있고 갖지 않을 수도 있다.

정의

[0030] 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서와 특허청구범위에 사용되는 다음의 용어들은 본 출원 발명의 목적 상 다음과 같은 의미로 사용된다.

[0031] 본 발명의 명세서와 첨부된 특허청구범위에서, 단수 형태의 관사 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 다른 것을 의미하는 것이 명확하지 않은 한 복수 개념을 지칭하는 것이다. 또한, 표준 화학 용어와 관련한 정의는 Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed. "Vols. A (2000) and B(2001), Plenum Press, New York을 비롯한 관련 문헌에서 찾아볼 수 있다. 또한, 달리 언급하지 않는 한, 당업자의 지식 범위 내의 통상적인 질량 분광분석, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학적 방법들이 이용된다.

[0032] "지환족(alicyclic)"은 비방향족 고리 구조를 포함하는 부분을 의미한다. 지환족 부분은 포화되거나 또는 1개, 2개 또는 그 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합으로 부분적으로 불포화될 수 있다. 지환족 부분은 임의로 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로 원자를 포함할 수도 있다. 질소 원자은 임의로 4차화(quaternerized) 또는 산화될 수 있고, 황 원자은 임의로 산화될 수 있다. 지환족 부분의 예는 사이클로프로필, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로펜타디엔, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로헥사디엔, 사이클로헵탄, 사이클로헵텐, 사이클로헵타디엔, 사이클로옥탄, 사이클로옥텐 및 사이클로옥타디엔과 같은 (C_3-8) 고리를 갖는 부분을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

[0033] "지방족"은 구성 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 배열을 특징으로 하는 것으로서, 포화되거나 1개, 2개 또는 그 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합으로 부분적으로 불포화될 수 있다.

[0034] "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (-CR=CR'- 또는 -CR=CR'R'', 여기서 R, R' 및 R''는 각각 독립적으로 수소 또는 추가 치환기임)을 갖는 직선형 또는 분지형 탄소 쇄를 의미한다. 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등을 포함한다. 특정 구체예에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알케닐"은 (C_2-20)알케닐, (C_2-15)알케닐, (C_2-10)알케닐, (C_2-5)알케닐 또는 (C_2-3)알케닐일 수 있다일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알케닐"은 (C₂)알케닐, (C₃)알케닐 또는 (C₄)알케닐일 수 있다.

[0035] "알케닐렌"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (-CR=CR'-, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 추가 치환기임)을 갖는 직선형 또는 분지형 2가 탄소 쇄를 의미한다. 알케닐렌의 예는 에텐-1,2-디일, 프로펜-1,3-디일, 메틸렌-1,1-디일 등을 포함한다. 특정 구체예에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알케닐렌"은 (C_2-20) 알케닐렌, (C_2-15) 알케닐렌, (C_2-10) 알케닐렌, (C_2-5) 알케닐렌 또는 (C_2-3) 알케닐렌일 수 있다일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알케닐렌"은 (C₂) 알케닐렌, (C₃) 알케닐렌 또는 (C₄) 알케닐렌일 수 있다.

[0036] "알콕시"는 추가의 알킬 치환기를 갖는 산소 부분을 의미한다. 본 발명의 알콕시기는 임의로 치환될 수 있다.

[0037] 그 자체로서 나타낼 때 "알킬"은 탄소 원자 사슬을 갖는 직선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 지방족 라디칼을 의미하는 것인데, 임의로 1개 이상의 탄소 원자가 산소("옥사알킬" 참조), 카보닐기 ("옥소알킬" 참조), 황 ("티오알킬" 참조), 또는 질소 ("아자알킬" 참조)로 치환되는 것이다. (C_X) 알킬 및 (C_X-Y) 알킬은 통상적으로 X 및 Y가 사슬 내의 탄소 원자 개수를 나타내는 경우에 사용된다. 예를 들면, C_1-6 알킬은 탄소 원자 1 내지 6개의 사슬을 갖는 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸알릴, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 등)을 포함한다. (예를 들면, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 등에서와 같이) 다른 라디칼과 함께 표시된 알킬은 표시된 원자 수를 갖거나, 또는 원자가 표시되지 않은 경우 결합을 의미하는 직선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 지방족 2가 라디칼 (예를 들면, (C_6-10)아릴(C_1-3)알킬은 벤질, 펜에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-티에닐메틸, 2-피리디닐메틸 등을 포함한다)이다. 특정 구체예에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알킬"은 C_1-20)알킬, (C_1-15)알킬, (C_1-10)알킬, (C_1-5)알킬 또는 (C_1-3)알킬일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알킬"은 (C₁)알킬, (C₂)알킬 또는 (C₃)알킬일 수 있다.

[0038] 다른 표시가 없는 한, "알킬렌"은 직선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 지방족 2가 라디칼을 의미한다. (C_X)알킬렌 및 (C_X-Y)알킬렌은 통상적으로 X 및 Y가 사슬 내의 탄소 원자 수를 나타내는 경우에 사용된다. 예를 들면, (C_1-6) 알킬렌은 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂CH₂-), 트리메틸렌 (-CH₂CH₂CH₂-), 테트라메틸렌 (-CH₂CH₂CH₂CH₂-) 2-부테닐렌 (-CH₂CH=CHCH₂-), 2-메틸테트라메틸렌 (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-), 펜타메틸렌 (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-) 등을 포함한다. 특정 구체예에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알킬렌"은 (C_1-20)알킬렌, (C_1-15)알킬렌, (C_1-10)알킬렌, (C_1-5)알킬렌 또는 (C_1-3)알킬렌일 수 있다. 또는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알킬렌"은 (C₁)알킬렌, (C₂)알킬렌 또는 (C₃)알킬렌일 수 있다.

[0039] "알킬리덴"은 이중 결합에 의하여 모분자(parent molecule)에 연결되어 있는 직선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 지방족 라디칼을 의미한다. (C_X)알킬리덴 및 (C_X-Y)알킬리덴은 통상적으로 X 및 Y가 사슬 내의 탄소 원자의 수를 나타내는 경우에 사용된다. 예를 들면, (C_1-6)알킬리덴은 메틸렌 (=CH₂), 에틸리덴 (=CHCH₃), 이소프로필리덴 (=C(CH₃)₂), 프로필리덴 (=CHCH₂CH₃), 알릴리덴 (=CH-CH=CH₂) 등을 포함한다. 특정 구체예에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알킬리덴"은 (C_1-20)알킬리덴, (C_1-15)알킬리덴, (C_1-10)알킬리덴, (C_1-5)알킬리덴 또는 (C_1-3)알킬리덴일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알킬리덴"은 (C₁)알킬리덴, (C₂)알킬리덴 또는 (C₃)알킬리덴일 수 있다.

[0040] "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (-C≡C- 또는 -C≡CR, R은 수소 또는 추가 치환기인기임)을 갖는 직선형 또는 분지형 탄소 쇄를 의미한다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로파질, 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등을 포함한다. 특정 구체예에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알키닐"은 (C_2-20)알키닐, (C_2-15)알키닐, (C_2-10)알키닐, (C_2-5)알키닐 또는 (C_2-3)알키닐일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알키닐"은 (C₂)알키닐, (C₃)알키닐 또는 (C₄)알키닐일 수 있다.

[0041] "알키닐렌"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (-CR≡CR'-, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 추가 치환기임)을 갖는 직선형 또는 분지형, 2가 탄소 쇄를 의미한다. 알키닐렌의 예는 에틴-1,2-디일, 프로핀-1,3-디일 등을 포함한다. 특정 구체예에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알키닐렌"은 (C_2-20) 알키닐렌, (C_2-15) 알키닐렌, (C_2-10) 알키닐렌, (C_2-5) 알키닐렌 또는 (C_2-3) 알키닐렌일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알케닐렌"은 (C₂) 알키닐렌, (C₃) 알키닐렌 또는 (C₄) 알키닐렌일 수 있다.

[0042] "아미도"는 라디칼 -C(=O)-NR-, -C(=O)-NRR', -NR-C(=O)- 및/또는 -NR-C(=O)R'을 의미하고, 여기서 각각의 R 및 R'은 독립적으로 수소 또는 다른 치환기이다.

[0043] "아미노"는 예를 들면, 수소 또는 탄소 원자가 질소 원자에 부착되어 있는 경우 2개의 추가 치환기를 갖는 질소 부분을 의미한다. 예를 들면, 대표적인 아미노기로는 -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NH((C_1-10)알킬), -N((C_1-10)알킬)₂, -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(아릴)₂, -N(헤테로아릴)₂등을 들 수 있다. 임의로, 2개의 치환기는 질소와 함께 고리를 형성할 수도 있다. 다른 표시가 없는 한, 아미노 부분을 갖는 본 발명의 화합물은 이들의 보호된 유도체를 포함할 수 있다. 아미노 부분을 위한 적당한 보호기는 아세틸, tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 포함한다.

[0044] "동물"은 인간, 인간이 아닌 포유 동물 (예를 들면, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비 포유 동물 (예를 들면, 조류 등)을 포함한다.

[0045] "방향족"은 구성 원자가 불포화 고리 시스템을 구성하고, 고리 시스템 내의 모든 원자가 sp ² 혼성이며, 총 파이 전자 수가 4n+2와 같은 부분을 의미한다. 방향족 고리는 고리 원자가 탄소 원자만인 것일 수 있거나 또는 탄소 원자와 비 탄소 원자 ("헤테로아릴" 참조)를 포함할 수 있다 .

[0046] "아릴"은 각 고리가 방향족인 단일 고리 또는 다중 고리 어셈블리 또는 1개 이상의 고리와 융합되는 경우 방향족 고리 어셈블리를 형성하는 것을 의미한다. 1개 이상의 고리 원자가 탄소가 아닌 경우 (예를 들면, N, S), 상기 아릴은 헤테로아릴이다. (C_X) 아릴 및 (C_X-Y) 아릴은 X 및 Y가 고리 내의 탄소 원자 수를 나타내는 경우에 통상적으로 사용된다. 특정 구체예에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "아릴"은 (C_3-14)아릴, (C_3-10)아릴, (C_3-7)아릴, (C_8-10)아릴 또는 (C_5-7)아릴일 수 있다일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "아릴"은 (C₅)아릴, (C₆)아릴, (C₇)아릴, (C₈)아릴., (C₉)아릴 또는 (C₁₀)아릴일 수 있다.

[0047] "아자알킬" 및 "아미노알킬"은 알킬 사슬을 형성하는 탄소 원자 중 1개 이상이 치환 또는 비치환 질소 원자 (-NR- 또는 -NRR', 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 추가 치환기임)로 치환되어 있는 것을 제외하고는 앞에서 정의한 것과 같은 알킬을 의미한다. 예를 들면, (C_1-10)아자알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 사슬을 지칭한다.

[0048] "바이사이클로알킬"은 포화 또는 부분적 불포화 융합, 스파이로 또는 다리형(bridged) 두 고리 어셈블리를 의미한다. 특정 구체예에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "바이사이클로알킬"은 (C_4-15)바이사이클로알킬, (C_4-10)바이사이클로알킬, (C_6-10)바이사이클로알킬 또는 (C_8-10)바이사이클로알킬일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "바이사이클로알킬"은 (C₈)바이사이클로알킬, (C₉)바이사이클로알킬 또는 (C₁₀)바이사이클로알킬일 수 있다.

[0049] "바이사이클로아릴"은 어셈블리를 포함하는 고리 중 1개 이상이 방향족인 융합, 스파이로 또는 다리형 두고리 어셈블리를 의미한다. (C_X)바이사이클로아릴 및 (C_X-Y)바이사이클로아릴은 통상적으로 X 및 Y가 두 고리 어셈블리 내의 탄소 원자의 수를 나타내는 경우에 사용되며, 고리에 직접 부착되어 있는 것이다. 특정 구체예에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "바이사이클로아릴"은 ((C_4-15)바이사이클로아릴, (C_4-10)바이사이클로아릴, (C_6-10)바이사이클로아릴 또는 (C_8-10)바이사이클로아릴일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "바이사이클로알킬"은 (C₈)바이사이클로아릴, (C₉)바이사이클로아릴 또는 (C₁₀)바이사이클로아릴일 수 있다.

[0050] 본원에서 사용되는 "브리징(bridging) 고리" 및 "다리형("bridged) 고리"는 다른 고리에 결합하여 두 고리 또는 다중 고리 구조를 갖는 화합물을 형성하는 것으로서, 양쪽 고리에 공통인 2개의 고리 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않은 것을 지칭한다. 브리징 고리를 갖는 통상의 화합물의 배타적인지 않은 예는 보르네올(borneol), 노보난, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄 등을 포함한다. 두 고리 시스템의 한쪽 또는 양쪽 고리는 헤테로 원자를 포함할 수도 있다.

[0051] "카바모일"은 R 및 R'가 각각 독립적으로 수소 또는 추가 치환기인 라디칼 -OC(O)NRR'를 의미한다.

[0052] "카보사이클"은 탄소 원자로 이루어진 고리를 의미한다.

[0053] "카보닐"은 R이 수소 또는 추가 치환기인 라디칼 -C(=O)- 및/또는 -C(=O)R을 의미한다. 카보닐 라디칼은 추가로 다양한 치환기로 치환되어 산, 산 할로겐화물, 알데히드, 아미드, 에스테르 및 케톤을 비롯한 다른 카보닐기를 형성할 수 있다는 것에 주목하여야 한다.

[0054] "카복시"는 R이 수소 또는 추가 치환기인 라디칼 -C(=O)-O- 및/또는 -C(=O)-OR을 의미한다. 카복시 부분을 갖는 본 발명의 화합물은 이들의 보호된 유도체를 포함할 수 있는데, 즉 상기 산소는 보호기로 치환될 수 있다는 것에 주목하여야 한다. 카복시 부분을 위한 적당한 보호기는 벤질, tert-부틸 등을 포함한다.

[0055] "시아노"는 라디칼 -CN을 의미한다.

[0056] "사이클로알킬"은 비방향족 포화 또는 부분적 불포화 단일 고리, 두 고리 또는 다중 고리 어셈블리를 의미한다. (C_X)사이클로알킬 및 (C_X-Y)사이클로알킬은 통상적으로 X 및 Y가 고리 어셈블리 내의 탄소 원자 수를 나타내는 경우에 사용된다. 예를 들면, (C_3-10)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 2,5-사이클로헥사디에닐, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아다만탄-1-일, 데카히드로나프틸, 옥소사이클로헥실, 디옥소사이클로헥실, 티오사이클로헥실, 2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일 등을 포함한다. 특정 구체예에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "사이클로알킬"은 (C_3-14)사이클로알킬, (C_3-10)사이클로알킬, (C_3-7)사이클로알킬, (C_8-10)사이클로알킬 또는 (C_5-7)사이클로알킬일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "사이클로알킬"은 (C₅)사이클로알킬, (C₆)사이클로알킬, (C₇)사이클로알킬, (C₈)사이클로알킬, (C₉)사이클로알킬 또는 (C₁₀)사이클로알킬일 수 있다.

[0057] "사이클로알킬렌"은 2가의 포화 또는 부분적 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 어셈블리를 의미한다. (C_X)사이클로알킬렌 및 (C_X-Y)사이클로알킬렌은 통상적으로 X 및 Y가 고리 어셈블리 내의 탄소 원자 수를 나타내는 경우에 사용된다. 특정 구체예에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "사이클로알킬렌"은 (C_3-14)사이클로알킬렌, (C_3-10)사이클로알킬렌, (C_3-7)사이클로알킬렌, (C_8-10)사이클로알킬렌 또는 (C_5-7)사이클로알킬렌일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "사이클로알킬렌"은 (C₅)사이클로알킬렌, (C₆)사이클로알킬렌, (C₇)사이클로알킬렌, (C₈)사이클로알킬렌., (C₉)사이클로알킬렌 또는 (C₁₀)사이클로알킬렌일 수 있다.

[0058] "질병(disease)"은 구체적으로 동물 또는 그 일부의 건강하지 않은 상태를 포함하는 것으로서, 상기 동물에게 적용되는 의학적 또는 수의학적 치료에 대하여 일어나거나 또는 기인할 수 있는 건강하지 않은 상태, 예를 들면, 그러한 치료의 "부작용"을 포함한다.

[0059] 본원에서 사용된 "융합 고리"는 다른 고리에 결합하여 양쪽 고리에 공통인 고리 원자가 서로 직접 결합하는 경우의 두 고리 구조를 갖는 화합물을 형성하는 고리를 지칭한다. 통상의 융합 고리의 배타적인지 않은 예는 데칼린, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌, 인돌, 퓨란, 벤조퓨란, 퀴놀린 등을 포함한다. 융합 고리 시스템을 갖는 화합물은 포화, 부분적 포화, 카보사이클, 헤테로사이클, 방향족, 헤테로방향족 등일 수 있다.

[0060] "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.

[0061] "헤테로알킬"은 본원에 정의된 것과 같은 알킬을 의미하는데, 단 알킬 사슬 내의 원자 1개 이상이 헤테로 원자인 것이다. 특정 구체예에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "헤테로알킬"은 헤테로(C_1-20)알킬, 헤테로(C_1-15)알킬, 헤테로(C_1-10)알킬, 헤테로(C_1-5)알킬, 헤테로(C_1-3)알킬 또는 헤테로(C_1-2)알킬일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "헤테로알킬"은 헤테로(C₁)알킬, 헤테로(C₂)알킬 또는 헤테로(C₃)알킬일 수 있다.

[0062] "헤테로아릴"은 1개 이상의 고리 원자가 헤테로 원자이고 나머지 고리 원자가 탄소인 단일 고리, 두 고리 또는 다중 고리 방향족 기를 의미한다. 단일 고리형 헤테로아릴 기의 비제한적인 예로는 5개 또는 6개의 고리 원자를 갖는 고리형 방향족기를 들 수 있으며, 여기서 1개 이상의 고리 원자는 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자가 탄소인 고리형 방향족 기를 포함하는 것이다. 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있고, 황 원자는 임의로 산화될 수 있다. 본 발명의 헤테로아릴기는 퓨란, 이미다졸, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 옥사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤린, 티아졸, 1,3,4-티아디아졸, 트리아졸 및 테트라졸로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 또한, "헤테로아릴"은 헤테로아릴 고리가 아릴 고리, 사이클로알킬 고리, 사이클로알케닐 고리, 및 다른 단일 고리형 헤테로아릴 고리 또는 헤테로사이클로알킬 고리로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리에 융합되어 있는 두 고리 또는 세 고리형 고리를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 이들 두 고리 또는 세 고리형 헤테로아릴은 벤조[b]퓨란, 벤조[b]티오펜, 벤즈이미다졸, 이미다조[4,5-c]피리딘, 퀴나졸린, 티에노[2,3-c]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 티에노[2,3-b]피리딘, 인돌리진, 이미다조[1,2a]피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 나프티리딘, 퀴놀리진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 인돌린, 벤족사졸, 벤조피라졸, 벤조티아졸, 이미다조[1,5-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 이미다조[1,2-c]피리미딘, 이미다조[1,5-a]피리미딘, 이미다조[1,5-c]피리미딘, 피롤로[2,3-b]피리딘, 피롤로[2,3-c]피리딘, 피롤로[3,2-c]피리딘, 피롤로[3,2-b]피리딘, 피롤로[2,3-d]피리미딘, 피롤로[3,2-d]피리미딘, 피롤로[2,3-b]피라진, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 피롤로[1,2-b]피리다진, 피롤로[1,2-c]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피라진, 트리아조[1,5-a]피리딘, 프테리딘, 퓨린, 카바졸, 아크리딘, 페나진, 페노티아젠, 페녹사진, 1,2-디히드로피롤로[3,2,1-hi]인돌, 인돌리진, 피리도[1,2-a]인돌 및 2(1H)-피리딘온으로부터 유도되는 것들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 두 고리 또는 세 고리형 헤테로아릴 고리는 헤테로아릴 기 그 자체 또는 이것이 융합되는 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알킬 기를 통하여 모 분자에 부착될 수 있다. 본 발명의 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환일 수 있다. 특정 구체예에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "헤테로아릴"은 헤테로(C_1-13)아릴, 헤테로(C_2-13)아릴, 헤테로(C_2-6)아릴, 헤테로(C_3-9)아릴 또는 헤테로(C_5-9)아릴일 수 있다. 다른 한편으로, "헤테로아릴"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 헤테로(C₃)아릴, 헤테로(C₄)아릴, 헤테로(C₅)아릴, 헤테로(C₆)아릴, 헤테로(C₇)아릴, 헤테로(C₈)아릴 또는 헤테로(C₉)아릴일 수 있다.

[0063] "헤테로 원자"는 탄소 원자가 아닌 원자를 지칭한다. 헤테로원자의 구체적인 예는 질소, 산소 및 황을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

[0064] "헤테로 원자 부분"은 상기 부분이 부착되는 원자가 탄소가 아닌 부분을 포함한다. 헤테로 원자 부분의 예는 -NR-, -N⁺(O^-)=, -O-, -S- 또는 -S(O)₂-를 포함하는 것이고, R은 수소 또는 추가 치환기인기이다.

[0065] "헤테로바이사이클로알킬"은 본원에 정의된 것과 같은 바이사이클로알킬을 의미하는 것인데, 단 고리 내의 1개 이상의 원자가 헤테로 원자인 것이다. 예를 들면, 본원에서 사용된 헤테로(C_9-12)바이사이클로알킬은 3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일, 2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일, 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 구체예에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "헤테로바이사이클로알킬"은 헤테로(C_1-14)바이사이클로알킬, 헤테로(C_4-14)바이사이클로알킬, 헤테로(C_4-9)바이사이클로알킬 또는 헤테로(C_5-9)바이사이클로알킬일 수 있다. 또는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "헤테로바이사이클로알킬"은 헤테로(C₅)바이사이클로알킬, 헤테로(C₆)바이사이클로알킬, 헤테로(C₇)바이사이클로알킬, 헤테로(C₈)바이사이클로알킬 또는 헤테로(C₉)바이사이클로알킬일 수 있다.

[0066] "헤테로바이사이클로아릴"은 본원에 정의된 것과 같은 바이사이클로아릴을 의미하는 것인데, 단 고리 내의 1개 이상의 원자가 헤테로 원자인 것이다. 예를 들면, 본원에서 사용된 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴은 2-아미노-4-옥소-3,4-디히드로프테리딘-6-일, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 특정 구체예에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된"헤테로바이사이클로아릴"은 헤테로(C_1-14)바이사이클로아릴, 헤테로(C_4-14)바이사이클로아릴, 헤테로(C_4-9)바이사이클로아릴 또는 헤테로(C_5-9)바이사이클로아릴일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "헤테로바이사이클로아릴"은 헤테로(C₅)바이사이클로아릴, 헤테로(C₆)바이사이클로아릴, 헤테로(C₇)바이사이클로아릴, 헤테로(C₈)바이사이클로아릴 또는 헤테로(C₉)바이사이클로아릴일 수 있다.

[0067] "헤테로사이클로알킬"은 본원에 정의된 것과 같은 사이클로알킬을 의미하는 것인데, 단 고리를 형성하는 1개 이상의 원자가 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 헤테로 원자인 것이다. 배타적인지 않은 헤테로사이클로알킬의 예는 피페리딜, 4-모폴릴, 4-피페라지닐, 피롤리디닐, 퍼히드로피로리지닐, 1,4-디아자퍼히드로에피닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐 등을 포함한다. 특정 구체예에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "헤테로사이클로알킬"은 헤테로(C_1-13)사이클로알킬, 헤테로(C_1-9)사이클로알킬, 헤테로(C_1-6)사이클로알킬, 헤테로(C_5-9)사이클로알킬 또는 헤테로(C_2-6)사이클로알킬일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "헤테로사이클로알킬"은 헤테로(C₂)사이클로알킬, 헤테로(C₃)사이클로알킬, 헤테로(C₄)사이클로알킬, 헤테로(C₅)사이클로알킬, 헤테로(C₆)사이클로알킬, 헤테로(C₇)사이클로알킬, 헤테로(C₈)사이클로알킬 또는 헤테로(C₉)사이클로알킬일 수 있다.

[0068] "헤테로사이클로알킬렌"은 본원에 정의된 것과 같은 사이클로알킬렌을 의미하는 것인데, 단, 고리를 구성하는 1 이상의 탄소 원자가 헤테로 원자에 의해 치환된 것이다. 특정 구체예에 있어서, "헤테로사이클로알킬렌"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 헤테로(C_1-13)사이클로알킬렌, 헤테로(C_1-9)사이클로알킬렌, 헤테로(C_1-6)사이클로알킬렌, 헤테로(C_5-9)사이클로알킬렌 또는 헤테로(C_2-6)사이클로알킬렌을 나타낼 수 있다. 또는, "헤테로사이클로알킬렌"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 헤테로(C₂)사이클로알킬렌, 헤테로(C₃)사이클로알킬렌, 헤테로(C₄)사이클로알킬렌, 헤테로(C₅)사이클로알킬렌, 헤테로(C₆)사이클로알킬렌, 헤테로(C₇)사이클로알킬렌, 헤테로(C₈)사이클로알킬렌 또는 헤테로(C₉)사이클로알킬렌을 나타내는 것일 수 있다.

[0069] "히드록시"는 라디칼 -OH를 의미한다.

[0070] "IC₅₀"은 표적 효소를 50% 억제하는 억제제의 몰 농도를 의미한다.

[0071] "이미노"는 R 및 R'이 각각 독립적으로 수소 또는 추가 치환기인 라디칼 -CR(=NR') 및/또는 -C(=NR')-을 의미한다.

[0072] "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만, 원자의 결합의 본성 또는 순서, 또는 공간 내에서의 원자의 배열이 다른 화합물을 의미한다. 공간 내에서의 원자의 배열이 다른 이성질체를 "입체 이성질체"라 한다. 서로 거울상 이미지가 아닌 입체 이성질체를 "부분 입체 이성질체"라 하고, 중첩될 수 없는 거울상 이미지인 입체 이성질체를 "거울상 이성질체" 때로는 "광학 이성질체"라 한다. 4개의 동일하지 않은 치환기가 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"이라 한다. 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물은 반대 키랄성을 갖는 2개의 거울상 이성질체 형을 갖는다. 2개의 거울상 이성질체 형의 혼합물을 "라세미 혼합물"이라 한다. 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2 ⁿ ^-1개의 거울상 이성질체 쌍을 갖는데, 상기 n은 키랄 중심의 개수이다. 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별적인 부분 입체 이성질체로서 또는 "부분 입체 이성질체 혼합물"이라고 지칭되는 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 1개의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체 이성질체는 그 키랄 중심에서 절대 배열 (absolute configuration)에 의하여 특성화될 수 있다. 절대 배열은 키랄 중심에 부착되어 있는 치환기의 공간 내에서의 배열을 지칭한다. 거울상 이성질체는 그 키랄 중심의 절대 배열에 의하여 특성화되는데, Cahn, Ingold 및 Prelog의 R- 및 S-서열 규칙으로 설명된다. 입체 화학 명명 조약 (Conventions for stereochemical nomenclature), 입체 화학 결정 방법 및 입체 이성질체의 분리 방법은 본 발명 분야에 잘 알려져 있다 (예를 들면, "Advanced Organic Chemistry", 4판, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992 참조).

[0073] "이탈기"라 함은 유기화학 합성 분야에서 통상적으로 사용되는 의미, 즉, 반응 (예컨대, 알킬화) 조건 하에서 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미하는 기이다. 이탈기의 예로는 할로 (예컨대, F, Cl, Br 및 I), 알킬 (예컨대, 메틸 및 에틸) 및 설포닐옥시 (예컨대, 메실옥시, 에탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 및 토실옥시), 티오메틸, 티에닐옥시, 디할로포스피노일옥시, 테트라할로포스폭시, 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시, 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

[0074] 2개의 다른 부분 사이의 "X 원자 분리를 제공하는 링커" 및 "X 원자 분리를 제공하는 부분"은 2개의 다른 부분을 직접 연결하는 원자 사슬이 길이 방향으로 X 원자인 것을 의미한다. X가 범위 (예를 들면, X₁-X₂)로 주어지는 경우, 원자 사슬은 길이에 있어서 X₁ 이상이고 X₂ 원자 이하인 것이다. 원자 사슬은 예를 들면, 탄소, 질소, 황 및 산소 원자를 비롯한 원자의 조합으로부터 형성될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 또한, 각 원자는 임의로 원자가가 허용하는 한 1개 이상의 치환기와 결합할 수 있다. 그 외에, 원자 사슬은 고리의 일부를 형성할 수 있다. 따라서, 한 가지 구체례에 있어서, 2개의 다른 부분 (R 및 R') 사이에서 X 원자 분리를 제공하는 부분은 R-(L)_X-R'로 표시될 수 있고, 여기서 각각의 L은 CR''R''', NR'''', O, S, CO, CS, C=NR''''', SO, SO₂ 등으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것이고, R'', R''', R'''' 및 R''''' 중의 2개 이상은 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.

[0075] "니트로"는 라디칼 -NO₂를 의미한다.

[0076] "옥사알킬"은 알킬 사슬을 형성하는 1개 이상의 탄소 원자가 산소 원자 (-O- 또는 -OR, R은 수소 또는 추가 치환기인기임)로 교체된 것이라는 점 이외에는 앞에서 정의한 것과 은 알킬을 의미한다. 예를 들면, 옥사(C_1-10) 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자와 1개 이상의 산소 원자를 포함하는 사슬을 지칭한다.

[0077] "옥소알킬"은 알킬 사슬을 형성하는 1개 이상의 탄소 원자가 카보닐 기 (-C(=O)- 또는 -C(=O)-R, R은 수소 또는 추가 치환기인기임)로 교체된 것 이외에는 앞에서 정의한 것과 같은 알킬을 의미한다. 카보닐 기는 알데히드, 케톤, 에스테르, 아미드, 산 또는 산 할로겐화물일 수 있다. 예를 들면, 옥소(C_1-10)알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자와 1개 이상의 카보닐 기를 포함하는 사슬을 지칭한다.

[0078] "옥시"는 R은 수소 또는 추가 치환기인 라디칼 -O- 또는 -OR을 의미한다. 따라서, 옥시 라디칼은 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 카보닐옥시를 비롯한 서로 다른 옥시기를 형성하는 다양한 치환기로 더 치환될 수 있다는 것에 주목하여야 한다.

[0079] "약학적으로 허용 가능한"은 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로 또는 다른 어떤 것으로나 바람직하지 않은 것이 아닌 의약 조성물을 제조하는 데에 유용한 것을 의미하는 것으로서, 인간에 대한 의약적인 사용은 물론 수의학적 사용에도 허용 가능한 것을 포함한다.

[0080] "약학적으로 허용 가능한 염"은 앞에서 정의한 바와 같이 약학적으로 허용 가능하고 원하는 약리학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산과의 산 부가염을 포함한다.

[0081] 또한, 약학적으로 허용 가능한 염은 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우에 생성될 수 있는 염기 부가염을 포함한다. 허용 가능한 무기 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘을 포함한다. 허용 가능한 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 포함한다.

[0082] "폴리사이클릭 고리"는 바이사이클릭 및 멀티-사이클릭 고리를 포함한다. 폴리사이클릭 고리를 구성하는 개개의 고리들은 융합, 스파이로 또는 브리징 고리일 수 있다.

[0083] "전구 약물"은 생체 내에서 대사적으로 본 발명에 따른 억제제로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 상기 전구 약물은 주어진 표적 단백질에 대해 활성을 가질수도, 갖지 않을 수도 있다. 예를 들면, 히드록시 기를 포함하는 화합물을 생체내에서 가수분해에 의해 히드록시 화합물로 변환되는 에스테르로서 투여할 수 있다. 생체 내에서 히드록시 화합물로 전환될 수 있는 적당한 에스테르는 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 포스페이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말리에이트, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토에이트, 젠티세이트(gentisates), 이세티오네이트(isethionates), 디-p-톨루일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트, 퀴네이트(quinates), 아미노산의 에스테르 등을 포함한다. 유사하게, 아민기를 포함하는 화합물은 생체 내에서 가수분해에 의하여 아민 화합물로 전환되는 아미드로서 투여될 수 있다.

[0084] "보호된 유도체"는 반응 영역 또는 영역들이 보호기로 차단된 억제제의 유도체를 의미한다. 보호된 유도체는 억제제의 제조에 유용하거나 또는 그 자체로서 억제제로서 작용할 수도 있다. 적당한 보호기의 포괄적인 목록은 T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3판, John Wiley & Sons, Inc. 1999에서 찾을 수 있다.

[0085] "고리" 및 "고리 어셈블리"는 카보사이클 또는 헤테로사이클 시스템을 의미하는 것으로서, 방향족 및 비방향족 시스템을 포함한다. 상기 시스템은 단일 고리형, 두 고리형 또는 다중 고리형일 수 있다. 그 외에, 두 고리형 및 다중 고리형 시스템에 있어서, 다중 고리형 고리를 포함하는 개개의 고리는 융합, 스파이로 또는 브리징 고리일 수 있다.

[0086] "대상(subject)" 또는 "환자"는 인간, 인간이 아닌 포유 동물 (예를 들면, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비 포유 동물 (예를 들면, 조류 등)을 포함한다.

[0087] "생체 내에서 수소로 전환될 수 있는 치환기"는 가수분해 및 수소화 분해를 포함하지만 이에 한정되지는 않은 화학적 또는 효소적 수단에 의하여 수소 원자로 전환될 수 있는 임의의 기를 의미한다. 예컨대, 아실 기, 옥시카보닐 기, 아미노산 잔기, 펩티드 잔기, o-니트로페닐설페닐, 트리메틸실릴, 테트라히드로피라닐, 디페닐포스피닐 등과 같은 가수분해될 수 있는 기가 이에 포함된다. 아실 기의 예는 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸 등을 포함한다. 옥시카보닐 기를 갖는 기의 예는 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐 [(CH₃)₃C-OCO-], 벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, β-(p-톨루엔설포닐)에톡시카보닐 등을 포함한다. 적합한 아미노산 잔기의 예는 아미노산 잔기 그 자체 및 보호기로 보호된 아미노산 잔기를 포함한다. 적합한 아미노산 잔기는 Gly (글리신), Ala (알라닌; CH₃CH(NH₂)CO-), Arg (아르기닌), Asn (아스파라긴), Asp (아스파르트산), Cys (시스테인), Glu (글루탐산), His (히스티딘), Ile (이소류신), Leu (류신; (CH₃)₂CHCH₂CH(NH₂)CO-), Lys (리신), Met (메티오닌), Phe (페닐알라닌), Pro (프롤린), Ser (세린), Thr (트레오닌), Trp (트립토판), Tyr (티로신), Val (발린), Nva (노르발린), Hse (호모세린), 4-Hyp (4-히드록시프롤린), 5-Hyl (5-히드록시리신), Orn (오르티닌) 및 β-Ala의 잔기를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 적합한 보호기의 예는 (포밀 및 아세틸과 같은) 아실 기, (벤질옥시카보닐 및 p-니트로벤질옥시카보닐과 같은) 아릴메틸옥시카보닐 기, t-부톡시카보닐 기 [(CH₃)₃C-OCO-] 등을 비롯하여, 펩티드 합성에 통상적으로 이용되는 것들을 포함한다. 적합한 펩티드 잔기는 2 내지 5개, 임의로 2 내지 3개의 전술한 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드 잔기를 포함한다. 이러한 펩티드 잔기의 예는 Ala-Ala [CH₃CH(NH₂)CO-NHCH(CH₃)CO-], Gly-Phe, Nva-Nva, Ala-Phe, Gly-Gly, Gly-Gly-Gly, Ala-Met, Met-Met, Leu-Met 및 Ala-Leu와 같은 펩티드의 잔기를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 이들 아미노산 또는 펩티드의 잔기는 D-형, L-형 또는 이들의 혼합물의 입체 화학적 배열 상태로 존재할 수 있다. 그 외에, 상기 아미노산 또는 펩티드 잔기는 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 비대칭 탄소 원자를 갖는 적합한 아미노산 잔기의 예는 Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr 및 Tyr의 잔기를 포함한다. 비대칭 탄소 원자를 갖는 펩티드 잔기는 비대칭 탄소 원자를 갖는 구성 아미노산 잔기를 1개 이상 갖는 펩티드 잔기를 포함한다. 적합한 아미노산 보호기의 예는 아실 기 (포밀 및 아세틸과 같은), 아릴메틸옥시카보닐 기 (벤질옥시카보닐 및 p-니트로벤질옥시카보닐과 같은), t-부톡시카보닐 기 [(CH₃)₃C-OCO-] 등을 비롯하여, 펩티드 합성에 통상적으로 이용되는 것들을 포함한다. "생체 내에서 수소로 전환될 수 있는 "치환기의 또 다른 예로는 환원적으로 제거될 수 있는 가수분해성 기들을 들 수 있다. 환원적으로 제거가능한 가수분해성 기의 적절한 예로는, 아릴설포닐기 (예컨대 o-톨루엔설포닐); 페닐 또는 벤질옥시로 치환된 메틸기 (예컨대, 벤질, 트리틸 및 벤질옥시메틸); 아릴메톡시카보닐기 (예컨대, 벤질옥시카보닐 및 o-메톡시-벤질옥시카보닐); 및 할로게노에톡시카보닐기 (예컨대, β,β,β-트리클로로에톡시카보닐 및 β-요오도에톡시카보닐)를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

[0088] "치환 또는 비치환 (치환되거나 치환되지 않은)"은 주어진 부분의 명칭에 의하여 달리 언급되지 않는, 주어진 부분이 이용 가능한 원자가(valencies)를 통하여 수소 치환기만으로 이루어질 수 있는 것 (치환되지 않은 것) 또는 이용 가능한 원자가를 통하여 1개 이상의 비 수소 치환기를 추가로 포함할 수 있는 것 (치환된 것)을 의미한다. 예를 들면, 이소프로필은 -CH₃에 의하여 치환된 에틸렌 부분의 예이다. 일반적으로, 비 수소 치환기는 치환되는 것으로 명시된 주어진 부분의 원자에 결합될 수 있는 임의의 치환기일 수 있다. 치환기의 예는 알데히드, 지환족, 지방족, (C_1-10)알킬, 알킬렌, 알킬리덴, 아미드, 아미노, 아미노알킬, 방향족, 아릴, 바이사이클로알킬, 바이사이클로아릴, 카바모일, 카보사이클릴, 카복실, 카보닐 기, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 에스테르, 할로, 헤테로바이사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로바이사이클로아릴, 헤테로사이클로알킬, 옥소, 히드록시, 이미노케톤, 케톤, 니트로, 옥사알킬 및 옥소알킬 부분을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 것이며, 이들 각각은 임의로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 한 가지 특정 구체례에 있어서, 치환기의 예는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, (C_1-10)알콕시, (C_4-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-10)알킬, 티오카보닐(C_1-10)알킬, 설포닐(C_1-10)알킬, 설피닐(C_1-10)알킬, (C_1-10)아자알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C_1-10)아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 그 외에, 상기 치환기는 그 자체가 임의로 추가의 치환기에 의하여 치환된다. 한 가지 특정 구체례에 있어서, 추가 치환기의 예는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, (C_1-10)알콕시, (C_4-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-10)알킬, 티오카보닐(C_1-10)알킬, 설포닐(C_1-10)알킬, 설피닐(C_1-10)알킬, (C_1-10)아자알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C_1-10)아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

[0089] "설피닐"은 라디칼 -SO- 및/또는 R이 수소 또는 추가 치환기인 -SO-R을 의미한다. 상기 설피닐 라디칼은 다양한 치환기로 더 치환되어 설핀산, 설핀아미드, 설피닐 에스테르 및 설폭사이드를 비롯한 다른 설피닐 기를 형성할 수 있다는 것에 주목하여야 한다.

[0090] "설포닐"은 라디칼 -SO₂- 및/또는 R이 수소 또는 추가 치환기인 -SO₂-R을 의미한다. 상기 설포닐 라디칼은 다양한 치환기로 더 치환되어 설폰산, 설폰아미드, 설포네이트 에스테르 및 설폰을 비롯한 다른 설포닐 기를 형성할 수 있다는 것에 주목하여야 한다.

[0091] "치료학적 유효량"은 질병을 치료하기 위하여 동물에게 투여하는 경우에 상기 질병에 대한 치료 효과를 나타내는 데에 충분항 양을 의미한다.

[0092] "티오"는 산소가 황으로 교체된 것을 나타내며, -SR, -S- 및 =S 함유 기를 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

[0093] "티오알킬"은 알킬 사슬을 형성하는 탄소 원자 1개 이상이 황 원자로 교체된 것 (-S- 또는 -S-R, R은 수소 또는 추가 치환기인 기임) 이외에는 앞에서 정의한 것과 같은 알킬을 의미한다. 예를 들면, 티오(C_1-10) 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자와 1개 이상의 황 원자를 포함하는 사슬을 지칭한다.

[0094] "티오카보닐"은 R은 수소 또는 추가 치환기인 라디칼 -C(=S)- 및/또는 -C(=S)-R을 의미한다. 상기 티오카보닐 라디칼은 다양한 치환기로 더 치환되어 티오산, 티오아미드, 티오에스테르 및 티오케톤을 비롯한 다른 티오카보닐 기를 형성할 수 있다는 것에 주목하여야 한다.

[0095] "치료(treatment)" 또는 "치료하는(treating)"은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 의미하는 것으로서, 다음과 같은 것을 포함한다.

(1) 질병에 걸릴 수 있으나 아직 질병의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타나지 않은 동물에 있어서의 질병 발생의 예방,

(2) 질병의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 동물에서의 질병의 억제 (즉, 병리 및/또는 징후의 추가적인 발전의 저지), 또는

(3) 질병의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 동물에서의 질병의 완화 (즉, 병리 및/또는 징후의 역전).

[0096] 본원에 제공된 모든 정의와 관련하여, 그 정의는 명시된 것을 넘는 추가의 치환기를 포함할 수 있다는 점에서 제한이 없는 (open ended) 것으로 해석되어야 한다는 것에 주목하여야 한다. 따라서, C₁ 알킬은 1개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내지만, 탄소 원자 상의 치환기가 무엇인가를 나타내는 것은 아니다. 따라서, (C₁) 알킬은 메틸 (즉, -CH₃)은 물론, R, R'및 R''가 각각 독립적으로 수소 또는 추가 치환기일 수 있는 -CRR''R 역시 포함하는 것이고, 상기 탄소 원자에 부착된 원자는 헤테로 원자 또는 시아노이다. 따라서, CF₃, CH₂OH 및 CH₂CN은, 예를 들면, 모두 (C₁) 알킬이다. 유사하게, 알킬아미노 등과 같은 용어는 디알킬아미노 등을 포함한다.

[0097] 점선 결합을 갖는 화학식의 화합물은 다음에 예시된 바와 같이, 필요에 따라, 이중 결합을 0개, 1개 또는 그 이상 갖는 화합물을 포함한다:

은 다음을 나타낸다

[0098] 또한, 본 발명의 화합물을 구성하는 원자들에는 이러한 원자들의 모든 동위원소도 포함된다. 본 발명에서 동위원소에는 원자 수는 같으나 질량 수가 다른 원자들이 포함된다. 특별한 한정 없이 일반적인 예를 들자면, 수소의 동위원소로는 삼중수소와 중수소를 들 수 있고, 탄소의 동위원소로는 ¹³C와 ¹⁴C를 들 수 있다.

[0099] 본 발명은 미토겐 활성 단백질 키나아제 (MEK라 칭함), 특히 MAPK/ERK 키나아제 1 (MEK1라 칭함) 및/또는 MAPK/ERK 키나아제 2 (MEK2라 칭함) 을 억제하는데 사용할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 함유하는 의약 조성물, 키트 및 제품에 관한 것이기도 하다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 및 제조 방법에도 관한다. 뿐만 아니라, 본 발명은 상기 호합물들의 사용 방법에 관한 것이기도 하다. 본 발명의 화합물들은 동일한 단백질 군의 다른 구성원에 대해서도 활성을 가지고 있음과 이에 다라 이들 다른 단백질 구성원과 관련된 질병 상태를 다루는데도 사용될 수 있다.

[0100] MEK는 효소들 중 단백질 키나아제 부류에 속한다. 미토겐 활성 단백질 키나아제 (MAPK) 경로는 효모로부터 인간에 이르기까지 진화적으로 보존되어 왔으며, 세포 분화 및 증식을 유발하기 위한 다양한 세포외 시그날에 응답한다. 세포외 조절형 키나아제 (ERK) 캐스케이드는 세가지 주요한 MAPK 시그널링 경로 중 하나로서, 세포 분화, 이주, 분할 및 분화를 제어하는 핵심적인 캐스케이드이다 (Schaeffer, H. J., 및 Weber, M. J. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 2435-444). 이 경로에서, Ras 단백질에 대한 GTP의 결합은 3개의 단백질 키나아제 캐스케이드를 개시하고, 이는 개재 단백질 키나아제 Raf-1 및 MEK1/2를 경유하여 ERK 활성화를 이끌어 낸다. MEK1/2 키나아제는 특이적인 ERK 트레오닌 및 티로신 잔기를 포스포릴화시킴으로써 하류 ERK 키나아제를 활성화시키는 이중 특이성 트레오닌/티로신 키나아제로서, 이들 자체는 상류 RAF 키나아제에 의한 MEK 세린 잔기의 포스포릴화에 의해 활성화된다. MEK1와 MEK2는 아미노산 서열, 특히 키나아제 도메인의 아미노산 서열이 서로 고도로 유사하며, 두가지 모두 ERK를 포스포릴화시킬 수 있다 (Zheng, C-F., 및 Guan, K. (1993) J. Biol. Chem. 268, 11435-11439).

[0101] 다각적인 연구 결과, RAF/MEK/ERK 시그널링 경로는 비제한적인 예로서 결장암, 췌장암, 난소암 및 비소세포 폐암을 비롯한 다양한 인간 종양의 성장과 생존과 연관이 있는 것으로 밝혀졌다 (참조: Sebolt-Leopold, J.S. 및 Herrera R. (2004) Nature Reviews: Cancer, 4, 937-947). 이러한 이유로, 이 경로의 소형 분자 의약 억제제를 개발하는 것은 커다란 관심의 대상이 되어 왔다.

[0102] 본 발명의 화합물은 다른 단백질 키나아제 부류에 대하여도 억제 활성을 가지므로 다른 부류의 효소와 관련된 질병 상태에 대처하는데도 사용될 수 있다.

MEK2의 결정 구조

[0103] Takeda San Diego, Inc.는 MEK2의 결정 구조를 해명하였다. 이 결정 구조에 대한 지식은 본 발명에서 제공되는 억제제들을 설계하는데 길잡이로서 사용되었다.

[0104] MEK 단백질의 전체적인 구조는 α-나선 도메인의 대부분을 차지하는 커다란 C-말단과 주로 β-시트로 된 이보다 작은 N-말단 로브로 구성된, 보존된, 2 도메인 단백질 키나아제 폴드와 유사하다. N-로브는 일반적으로 두 도메인 사이의 틈 (cleft)에 위치하는, 활성 부위에서 뉴클레오타이드의 생산적 결합에 영향을 미치는 C-헬릭스 또는 콘트롤로서 명명되는 단일의 α-헬릭스를 함유한다. 또한, 뉴클레오타이드와 기질의 생산적 결합은 활성화 될 경우 연장된 배열이나, 때로, 적어도 부분적으로 활성 부위를 폐색하는 폴드-백 불활성 배열일 수 있는, 활성화 루프 (Activation Loop), 또는 A-루프 (A-Loop)에 의존적일 수 있다. A-루프내에서의 특이적 잔기의 포스포릴화는 활성적인, 연장 배열의 안정화를 도울 수 있다. 흔한 키나아제 억제 메카니즘은 일반적으로 C-헬릭스 또는 A 루프 내에서의 구조 변경을 표적으로 한다.

MEK1 및/또는 MEK2 억제제 및 이의 제조 방법

[0105] 한가지 측면구체예에서, 본 발명은 MEK 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 일 구체예에서, 본 발명의 MEK 억제제는 다음 화학식의 화합물 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 전구약물이 포함된다:

식 중,

X₁ 및 X₂는 각각 CR₆R₇, CO, CS 및 NR₈로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된다;

X₃ 및 X₄는 각각 CR₇ 및 N으로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된다;

X₅는 CR₆R₇, CS 및 NR₈로 이루어진 군 중에서 선택된다;

R₁은 (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되는데, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다;

R₂는 수소 또는 생체 내에서 수소로 전환될 수 있는 치환기이다;

R₃는 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 히드록시알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단, R₃는 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우 부재한다;

R₄는 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, (C_1-10)알콕시, (C_4-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 아미도, (C_1-10)알킬아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 아미도(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-10)알킬, 티오카보닐(C_1-10)알킬, 설포닐(C_1-10)알킬, 설피닐(C_1-10)알킬, (C_1-10)아자알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C_1-10)아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단, R₄는 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재한다;

R₅는 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이거나, 또는 R₅ 및 R₄는 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는데, 단, R₅는 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재한다;

R₆ 및 R₇은 각각 수소, 할로, 시아노, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 것으로, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이거나, 또는 R₇ 및 R₅는 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는데, 단, R₇은 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우 부재하고;

R₈은 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, (C_1-10)알콕시, (C_4-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-10)알킬, 티오카보닐(C_1-10)알킬, 설포닐(C_1-10)알킬, 설피닐(C_1-10)알킬, (C_1-10)아자알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C_1-10)아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되며, 각각 치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있고, 단, R₈은 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재한다.

[0106] 또 다른 구체예에서, 본 발명의 MEK 억제제는 다음 화학식의 화합물을 포함한다:

[0107] 또 다른 구체예에서, 본 발명의 MEK 억제제는 다음 화학식의 화합물을 포함한다:

[0108] 또 다른 구체예에서, 본 발명의 MEK 억제제는 다음 화학식의 화합물을 포함한다:

식 중,

R₉은 수소, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되는데, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다.

[0109] 또 다른 구체예에서, 본 발명의 MEK 억제제는 다음 화학식의 화합물을 포함한다:

식 중,

L은 부재하거나 또는 L이 부착되어 있는 원자들 사이를 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 원자만큼 이격시키는 링커로서, 이격시키는 링커의 원자들은 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된다;

R₁₀은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서선택되는데, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다.

[0110] 또 다른 구체예에서, 본 발명의 MEK 억제제는 다음 화학식의 화합물을 포함한다:

식 중,

L은 부재하거나 또는 L이 부착되어 있는 원자들 사이를 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 원자만큼 이격시키는 링커로서, 이격시키는 링커의 원자들은 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된다; 및

R₁₁은 수소, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되는데, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다.

[0111] 또 다른 구체예에서, 본 발명의 MEK 억제제는 다음 화학식의 화합물을 포함한다:

식 중,

n은 1, 2, 3, 4, 5 및 6 중에서 선택된다;

R₁₁은 수소, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되는데, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다; 및

R₁₂ 및 R₁₃은 각각 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는데, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다.

[0112] 또 다른 구체예에서, 본 발명의 MEK 억제제는 다음 화학식의 화합물을 포함한다:

식 중,

m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5 중에서 선택되고;

각각의 R₁₄은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이거나, 또는 두개의 R₁₄은 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성한다.

[0113] 또 다른 구체예에서, 본 발명의 MEK 억제제는 다음 화학식의 화합물을 포함한다:

식 중,

R_14a 및 R_14c는 각각 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는데, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다.

[0114] 또 다른 구체예에서, 본 발명의 MEK 억제제는 다음 화학식의 화합물을 포함한다:

식 중,

m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5 중에서 선택되고;

n은 1, 2, 3, 4, 5 및 6 중에서 선택되며;

R₁₁은 수소, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되는데, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다;

R₁₂ 및 R₁₃은 각각 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는데, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다; 및

각각의 R₁₄은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 것으로, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이거나, 또는 두개의 R₁₄은 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성한다.

[0115] 또 다른 구체예에서, 본 발명의 MEK 억제제는 다음 화학식의 화합물을 포함한다:

식 중,

p는 1, 2, 3, 4 및 5 중에서 선택된다;

R₁₅ 및 R₁₆은 각각 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되는데, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다; 및

R₁₇은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, (C_1-10)알콕시, (C_4-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-10)알킬, 티오카보닐(C_1-10)알킬, 설포닐(C_1-10)알킬, 설피닐(C_1-10)알킬, (C_1-10)아자알킬, (C_1-10)옥사알킬, (C_1-10)옥소알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C_1-10)아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되는데, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다.

[0116] 또 다른 측면에서, 본 발명은 MEK 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 이 방법은 다음의 단계, 즉:

다음의 화학식을 갖는 화합물을

을 다음 화학식을 갖는 제1 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 처리하는 단계,

상기 제1 반응 생성물을 다음 화학식을 갖는 화합물

과, 다음 화학식을 갖는 제2 반응 생성물을 형성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계,

상기 제2 반응 생성물을 다음 화학식을 갖는 제3 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 처리하는 단계

상기 제3 반응 생성물을 다음 화학식을 갖는 화합물과

다음 화학식을 갖는 생성물을 형성하는 조건 하에서 반응시키는 단계를 포함하여 이루어진다:

식 중,

X는 할로;

X₅는 CR₆R₇, CO, CS 및 NR₈로 이루어진 군 중에서 선택된다;

각각의 R_a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 (C_1-3-)알킬이다;

R_b는 이것이 결합된 O와 함께 이탈기이다;

R₂는 수소 또는 생체 내에서 수소로 전환가능한 치환기이다;

R₃는 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 히드록시알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되는데, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것으로서, 단, R₃는 이것이 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재한다;

R₄는 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, (C_1-10)알콕시, (C_4-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 아미도, (C_1-10)알킬아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 아미도(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-10)알킬, 티오카보닐(C_1-10)알킬, 설포닐(C_1-10)알킬, 설피닐(C_1-10)알킬, (C_1-10)아자알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C_1-10)아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것으로서, 단, R₄는 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재한다;

R₅는 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이거나, 또는 R₅ 및 R₄는 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는데, 단, R₅는 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재한다;

R₆ 및 R₇은 각각 수소, 할로, 시아노, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 것으로서 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이거나, 또는 R₇ 및 R₅는 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하며, 단, R₇은 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재하고;

R₈은 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, (C_1-10)알콕시, (C_4-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-10)알킬, 티오카보닐(C_1-10)알킬, 설포닐(C_1-10)알킬, 설피닐(C_1-10)알킬, (C_1-10)아자알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C_1-10)아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이고, 단, R₈은 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재한다.

[0117] 또 다른 구체예에서, 본 발명의 제조 방법은 다음 단계, 즉:

다음 화학식을 갖는 화합물을

다음 화학식을 갖는 화합물과

다음 화학식을 갖는 제1 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 반응시키는 단계

상기 제1 반응 생성물을 다음 화학식을 갖는 제2 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 처리하는 단계

상기 제2 반응 생성물을 다음 화학식을 갖는 화합물과

다음 화학식을 갖는 생성물을 형성하는 조건 하에서 반응시키는 것을 포함하여 이루어진다:

식 중,

m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5 중에서 선택된다;

X₅는 CR₆R₇, CO, CS 및 NR₈로 이루어진 군 중에서 선택된다;

R_b는 이것에 결합된 O와 함께 이탈기이다;

R₃는 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 히드록시알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이고, 단, R₃ 는, 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재한다;

R₄는 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, (C_1-10)알콕시, (C_4-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 아미도, (C_1-10)알킬아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 아미도(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-10)알킬, 티오카보닐(C_1-10)알킬, 설포닐(C_1-10)알킬, 설피닐(C_1-10)알킬, (C_1-10)아자알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C_1-10)아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이고, 단, R₄는 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재한다;

R₅는 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이거나, 또는 R₅ 및 R₄는 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하며, 단, R₅는 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재한다;

R₆ 및 R₇은 각각 수소, 할로, 시아노, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는데, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이거나, 또는 R₇ 및 R₅는 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하며, 단, R₇은 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재하고;

R₈은 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, (C_1-10)알콕시, (C_4-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-10)알킬, 티오카보닐(C_1-10)알킬, 설포닐(C_1-10)알킬, 설피닐(C_1-10)알킬, (C_1-10)아자알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C_1-10)아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되는데, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이고, 단, R₈은 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재하고;

[0118] 또 다른 구체예에서, 본 발명의 제조 방법은 다음 단계, 즉:

다음 화학식을 갖는 화합물을

상기 제1 반응 생성물을 다음 화학식을 갖는 화합물과

다음 화학식을 갖는 제2 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 반응시키는 단계

상기 제2 반응 생성물을 다음 화학식을 갖는 제3 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서, 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드와 반응시키는 단계

상기 제3 반응 생성물을 다음 화학식을 갖는 화합물과

다음 화학식을 갖는 생성물을 형성하는 조건 하에서 반응시키는 것을 포함하여 이루어진다.

식 중,

R_b는 이것에 결합된 O와 함께 이탈기이다;

R₁은 (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다;

R₃는 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 히드록시알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것으로서, 단, R₃ 는 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재하고;

R₅는 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이거나, 또는 R₅ 및 R₄는 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하며, 단, R₅는, 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재한다.

[0119] 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 다음의 단계, 즉:

다음 화학식을 갖는 화합물을

다음 화학식을 갖는 화합물과

상기 제2 반응 생성물을 다음 화학식을 갖는 화합물과

다음 화학식을 갖는 제3 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 반응시키는 것을 포함하여 이루어진다.

식 중,

R₃는 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 히드록시알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되는데, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이며, 단, R₃ 는 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재한다;

R₅는 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되는데, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이고, 단, R₅는 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재한다;

R₆는 수소, 할로, 시아노, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되는데, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이고;

X는 할로이다.

[0120] 또 다른 구체예에서, 본 발명은 MEK 억제제를 제조하는데 유용한 중간체에 관한 것이다. 일 구체예에서, 이 중간체는 다음 화학식을 갖는다:

식 중,

X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 CR₆R₇, CO, CS 및 NR₈로 이루어진 군 중에서 선택되고;

X₃ 및 X₄는 각각 독립적으로 CR₇ 및 N로 이루어진 군 중에서 선택되며;

X₅는 CR₆R₇, CS 및 NR₈로 이루어진 군 중에서 선택된다;

R₄는 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, (C_1-10)알콕시, (C_4-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 아미도, (C_1-10)알킬아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 아미도(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-10)알킬, 티오카보닐(C_1-10)알킬, 설포닐(C_1-10)알킬, 설피닐(C_1-10)알킬, (C_1-10)아자알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C_1-10)아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되는데, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이고, 단, R₄는 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재한다;

R₅는 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이거나, 또는 R₅ 및 R₄는 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하며, 단, R₅는 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재한다;

R₆ 및 R₇는 각각 수소, 할로, 시아노, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이거나, 또는 R₇ 및 R₅는 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는데, 단, R₇은 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재하는 것이고;

R₈은 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, (C_1-10)알콕시, (C_4-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-10)알킬, 티오카보닐(C_1-10)알킬, 설포닐(C_1-10)알킬, 설피닐(C_1-10)알킬, (C_1-10)아자알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C_1-10)아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되는데, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이고, 단, R₈은 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재한다.

[0121] 또 다른 구체예에서, 본 발명의 중간체는 다음 화학식을 갖는다:

식 중,

X₁ 및 X₂는 각각 CR₆R₇, CO, CS 및 NR₈로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고;

X₃ 및 X₄는 각각 CR₇ 및 N으로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되며;

X_5는 CR₆R₇, CS 및 NR₈로 이루어진 군 중에서 선택된다;

R_b는 이것에 결합된 O와 함께 이탈기를 형성한다;

R₃는 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 히드록시알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이고, 단, R₃ 는 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재한다;

R₆ 및 R₇은 각각 수소, 할로, 시아노, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이거나, 또는 R₇ 및 R₅는 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는데, 단, R₇은 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재하고;

R₈은 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, (C_1-10)알콕시, (C_4-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-10)알킬, 티오카보닐(C_1-10)알킬, 설포닐(C_1-10)알킬, 설피닐(C_1-10)알킬, (C_1-10)아자알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C_1-10)아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이며, 단, R₈은 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재한다.

[0122] 또 다른 구체예에서, 본 발명의 중간체는 다음 화학식을 갖는다:

식 중,

R₃는 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 히드록시알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되는데, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이고, 단, R₃ 는 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재하고;

R₅는 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되는데, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이거나, 또는 R₅ 및 R₄는 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는데, 단, R₅는 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재한다.

[0123] 또 다른 구체예에서, 본 발명의 중간체는 다음 화학식을 갖는다:

식 중,

R_b는 이것에 결합된 O와 함께 이탈기이고;

R₃는 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 히드록시알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단, R₃ 는 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재하고;

R₅는 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이거나, 또는 R₅ 및 R₄는 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는데, 단, R₅는 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재한다.

[0124] 또 다른 구체예에서, 본 발명의 중간체는 다음 화학식을 갖는다:

식 중,

X₁ 및 X₂는 각각 CR₆R₇, CO, CS 및 NR₈로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고

X₃ 및 X₄는 각각 CR₇ 및 N로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되며;

X₅는 CR₆R₇, CS 및 NR₈로 이루어진 군 중에서 선택된다;

R₃는 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 히드록시알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단, R₃ 는 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재한다;

R₄는 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, (C_1-10)알콕시, (C_4-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 아미도, (C_1-10)알킬아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 아미도(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-10)알킬, 티오카보닐(C_1-10)알킬, 설포닐(C_1-10)알킬, 설피닐(C_1-10)알킬, (C_1-10)아자알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C_1-10)아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단, R₄는 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재한다;

R₅는 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이거나, 또는 R₅ 및 R₄는 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는데, 단, R₅는 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재한다;

R₆ 및 R₇은 각각 수소, 할로, 시아노, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-3)알킬, 티오카보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이거나, 또는 R₇ 및 R₅은 함께 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는데, 단, R₇은 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재한다;

R₈은 수소, 옥시, 히드록시, 카보닐옥시, (C_1-10)알콕시, (C_4-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 카보닐(C_1-10)알킬, 티오카보닐(C_1-10)알킬, 설포닐(C_1-10)알킬, 설피닐(C_1-10)알킬, (C_1-10)아자알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C_1-10)아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단, R₈은 이것에 결합된 원자가 이중 결합의 일부를 구성할 경우, 부재하고;

X는 할로이다.

[0125] 전술한 구체예 각각의 일 변형예에서, X₁은 -CR₆=이다. 또 다른 변형예에서, X₁은 -CR₆=이고, R₆는 할로이다. 또 다른 변형예에서, X₁은 -CH=이다.

[0126] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, X₂는 CO이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, X₂는 -CR₆=이다.

[0127] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, X₃는 C이다.

[0128] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, X₄는 C이다.

[0129] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, X₅는 -CR₆=이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, X₅는 -CR₆=이고 R₆는 할로, 더욱 구체적으로는 플루오로이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, X₅는 -CR₆=이고 R₆는 치환되거나 치환되지 않은 (C_1-5)알킬이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, X₅는 -CR₆=이고 R₆는 치환되거나 치환되지 않은 아미노이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, X₅는 -CH=이다.

[0130] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, L은 치환되거나 치환되지 않은 (C_1-10)알킬렌이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, L은 치환되거나 치환되지 않은 (C_1-3)알킬렌이다.

[0131] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁은 (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_4-12)아릴 및 헤테로(C_1-10)아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁은 (C_4-12)아릴 및 헤테로(C_1-10)아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁은 치환되거나 치환되지 않은(C_4-12)아릴이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁은 치환되거나 치환되지 않은 2-할로페닐이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁은 치환되거나 치환되지 않은 2,4-디할로페닐이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁은 치환되거나 치환되지 않은 4-시아노페닐이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁은 치환되거나 치환되지 않은 2-할로-4-시아노페닐이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁은 치환되거나 치환되지 않은 (C_9-12)바이사이클로아릴이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁은 치환되거나 치환되지 않은 나프틸이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴이다.

[0132] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁은 수소, 할로, 시아노, 티오, 알콕시, (C_1-3)알킬, 히드록시(C_1-3)알킬 및 (C_3-8)사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 것으로 상기 치환기들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸티오, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 에티닐, n-프로파노일 및 사이클로프로필로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 것이다.

[0133] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁은 다음 화학식으로 표시된다:

식 중,

R_14a, R_14b, R_14c, R_14d 및 R_14e는 각각 수소, 할로, 시아노, 티오, 알콕시, (C_1-3)알킬 및 히드록시(C_1-3)알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다.

[0134] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, 제1항 내지 제14항 및 제19항 내지 제42항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 제조 방법에 있어서, R₂는 수소이다.

[0135] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₃는 부재한다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₃는 수소, 히드록시, (C_1-10)알콕시, 아미노알콕시, (C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 사이클로아미노(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬 및 헤테로(C_1-10)아릴로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₃는 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₃는 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알콕시이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₃는 치환되거나 치환되지 않은 아미노알킬이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₃는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₃는 치환되거나 치환되지 않은 (C_1-10)알킬이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₃는 치환되거나 치환되지 않은 (C_3-6)사이클로알킬이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₃는 치환되거나 치환되지 않은 아미노알콕시이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₃는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬알킬이다.

[0136] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₄는 부재한다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₄는 (C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 아미도(C_1-10)알킬, (C_1-10)알킬카바미도(C_1-10)알킬 및 (C_1-10)알킬아미도(C_1-10)알킬로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₄는 치환되거나 치환되지 않은 (C_1-6)알킬이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₄는 치환되거나 치환되지 않은 아미노알킬이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₄는 치환되거나 치환되지 않은 (C_1-6)알킬아미도이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₄는 치환되거나 치환되지 않은 아미노알킬이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₄는 히드록시(C_1-6)알킬이다.
[0137] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₅는 수소, (C_1-5)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬 및 (C_3-12)사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₅는 (C_1-5)알킬, 아미노(C_1-5)알킬, 카보닐(C_1-5)알킬, 히드록시(C_1-5)알킬알콕시(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬 및 (C_3-8)사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₅는 (C_1-3)알킬, (C_1-3)알킬아미노(C_1-3)알킬, 디(C_1-3)알킬아미노(C_1-3)알킬, 테트라히드로퓨라닐(C_1-3)알킬, 피롤리디노일(C_1-3)알킬, 티아졸리디닐(C_1-3)알킬, 히드록실-(C_1-3)알칸-온-일, (C_1-3)알콕시-(C_1-3)알칸-온-일, (C_1-5)알케닐, 히드록시(C_1-3)알킬, N-(C_1-3)알콕시-아세트아미도(C_1-3)알킬, 테트라히드로-2H-1,2-옥사진-온-일-(C_1-3)알킬, N-((C_1-3)알킬설피닐(C_1-3)알콕시)-아미노(C_1-3)알킬, N-((C_1-3)알킬설피닐(C_1-3)알킬)-아미노(C_1-3)알킬, (C_1-3)알킬설포닐(C_1-3)알콕시(C_1-3)알킬, 이미다졸리딘-온-일-(C_1-3)알킬, 디히드록시-(C_1-5)알킬 및 이속사졸리딘-온-일-(C_1-3)알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₅는 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 테트라히드로퓨라닐메틸, 테트라히드로퓨라닐에틸, 피롤리디노일메틸, 티아졸리디닐메틸, 티아졸리디닐에틸, 히드록실-프로판-온-일, 메톡시-프로판-온-일, 부테닐, 히드록시부타닐, N-메톡시-아세트아미도메틸, 테트라히드로-2H-1,2-옥사진-온-일-메틸, N-(메틸설피닐에톡시)-아미노메틸, N-(메틸설피닐프로필)-아미노메틸, 메틸설포닐에톡시메틸, 이미다졸리딘-온-일-에틸, 디히드록시-부타닐 및 이속사졸리딘-온-일-메틸로 이루어진 군 중에서 선택된다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₆는 치환되거나 치환되지 않은 (C_1-6)알킬이다.

삭제

[0138] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₆는 수소, 할로, 아미노 및 (C_1-5)알킬로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₆는 할로, 더욱 구체적으로는 클로로 또는 플루오로이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₆는 치환되거나 치환되지 않은 (C_1-5)알킬, 더욱 구체적으로는 메틸이다.

[0139] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₇은 부재한다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₇은 수소 및 치환되거나 치환되지 않은 (C_1-5)알킬 중에서 선택된다.

[0140] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₈은 부재한다.

[0141] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₉은 수소, (C_1-10)알콕시, 히드록시(C_1-10)알콕시, (C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 아미노(C_1-10)알킬 및 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-10)알킬로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다.

[0142] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁₀은 히드록실, 아미노, 히드록시(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬 및 헤테로(C_3-12)사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다.

[0143] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁₁은 수소 및 치환되거나 치환되지 않은 (C_1-5)알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 것이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁₁은 수소이다.

[0144] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, n은 1, 2, 및 3으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, n은 1이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, n은 2이다.

[0145] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, 각각의 R₁₂는 수소, 히드록시, (C_1-5)알킬 및 히드록시(C_1-5)알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 것이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁₂는 수소이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁₂는 히드록시이다.

[0146] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, 각각의 R₁₃은 수소, 히드록실, (C_1-5)알킬 및 히드록시(C_1-5)알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁₃은 수소이다.

[0147] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁₄은 수소, 할로, 시아노, 카보닐, (C_1-5)알킬 및 (C_3-12)사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁₄은 수소이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁₄은 할로이다.

[0148] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R_14a는 수소, 할로, 및 치환되거나 치환되지 않은(C_1-5)알킬로 이루어진 군 중에서 선택된다.

[0149] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R_14b는 수소, 할로, 카보닐, 알콕시, (C_1-3)알킬 및 (C_3-12)사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다.

[0150] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R_14c는 수소, 할로, 시아노, 티오, (C_1-3)알킬 및 히드록시(C_1-3)알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다.

[0151] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R_14d는 수소, 할로, 카보닐, 알콕시, (C_1-3)알킬 및 (C_3-12)사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다.

[0152] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R_14e는 수소, 할로, 카보닐, 알콕시, (C_1-3)알킬 및 (C_3-12)사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것이다.

[0153] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁₅는 수소이다. 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁₅는 히드록시이다.

[0154] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁₆은 수소이다.

[0155] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, p는 1, 2 및 3 중에서 선택된 것이다.

[0156] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R₁₇은 히드록시이다.

[0157] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R_a는 에틸이다.

[0158] 전술한 구체예 및 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R_b는 할로 및 토실로 이루어진 군 중에서 선택된 것이다.

[0159] 본 발명에 따른 화합물의 특정 구체예로는 다음을 들 수 있으나 이들로 한정되지 않는다:

5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(2-히드록시에틸)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

메틸 2-(5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸-4,7-디옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-3(4H)-일)아세테이트;

5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3,6,8-트리메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(S)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(S)-6-클로로-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(S)-5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(R)-5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-(2-히드록시에틸)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(S)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(2-히드록시에틸)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(2-플루오로페닐아미노)-3-(2-히드록시에틸)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(4-에티닐-2-플루오로페닐아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(2-히드록시에틸)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(S)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(R)-5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(S)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(4-에티닐-2-플루오로페닐아미노)-6-플루오로-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(4-에티닐-2-플루오로페닐아미노)-6-플루오로-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(R)-N-(4-(3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-8-메틸-4,7-디옥소-3,4,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)-3-플루오로페닐)메탄설폰아미드;

3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(2-히드록시에톡시)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(R)-3-(2,3-디히드록시프로폭시)- 5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(R)-3-(2,3-디히드록시프로폭시)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(R)-5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-클로로-3-(2,3-디히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

6-클로로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(2-히드록시에틸)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(3-히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

6-클로로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(3-히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-(3-히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-클로로-3-(3-히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-3-(3-히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-6-클로로-3-(3-히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

3-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(2-히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(S)-3-(2,4-디히드록시부틸)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

6-클로로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(2-히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(S)-5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

3-벤질-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(S)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(4-에티닐-2-플루오로페닐아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

2-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3,8-디메틸-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-2,3,8-트리메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(1H,8H)-디온;

3-(5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸-4,7-디옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-1(4H)-일)프로판아미드;

N-(2-(5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸-4,7-디옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-1(4H)-일)에틸)아세트아미드;

5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-(2-히드록시에틸)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(1H,8H)-디온;

2-(5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸-4,7-디옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-1(4H)-일)-N-메틸아세트아미드;

1-에틸-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(1H,8H)-디온;

3-사이클로프로필-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(S)-5-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-3-(2,3-디히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(S)-3-(2,3-디히드록시프로폭시)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

3-(2-아미노에톡시)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

3-(3-아미노프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

3-(2-아미노에틸)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸-3-(피롤리딘-3-일메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(S)-5-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-3-(2,3-디히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(S)-5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-(2,3-디히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(S)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6,8-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4,7(3H,6H)-디온;

(R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6,8-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4,7(3H,6H)-디온;

5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(2-히드록시에톡시)-6,8-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4,7(3H,6H)-디온;

5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(3-히드록시프로필)-6,8-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4,7(3H,6H)-디온; 및

5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(2-히드록시에틸)-6,8-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4,7(3H,6H)-디온.

[0160] 이에 더하여, 본 발명에 따른 화합물의 특정 구체예로는 다음을 들 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다:

3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온; 및

(R)-3-(2,3-디히드록시프로폭시)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온.

[0161] 본 발명의 화합물은 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 생 가수분해성 에스테르, 생 가수분해성 아미드, 생 가수분해성 카바메이트, 용매화물, 수화물 또는 전구 약물의 형태일 수 있다는 것에 주목하여야 한다. 예를 들면, 상기 화합물은 임의로 생체 내에서 수소와 같은 다른 치환기로 전환될 수 있는 치환기를 포함한다.

[0162] 본 발명의 화합물은 입체이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있거나, 또는 이들 화합물은 단일한 입체이성질체로 된 것일 수 있다.

[0163] 본 발명은 또한 상기한 구체예 및 변형예의 어느 하나에 따른 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 의약 조성물 역시도 제공한다. 한가지 특정한 변형예에서, 이러한 조성물은 경구 투여용 고상 포뮬레이션이다. 또 다른 특정 변형예에서, 이 조성물은 경구 투여용 액상 포뮬레이션이다. 또 다른 특정 변형예에서, 이 조성물은 정제이다. 또 다른 특정 변형예에서, 이 조성물은 비경구 투여용 액상 포뮬레이션이다.

[0164] 또 다른 측면에서, 상기 구체예 및 변형예의 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 의약 조성물이 제공되는데, 상기 조성물은 경구, 비경구, 복막내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장, 구강통과, 비강내, 리포좀, 흡입 경로, 질, 안구내, 국소 전달 경로 (예를 들면, 카테터 또는 스텐트에 의함), 피하, 지방내, 관절내 및 경막내로 구성된 군에서 선택되는 경로에 의한 투여에 적합하다.

[0165] 또 다른 측면에서,상기 구체예 및 변형예의 어느 하나에 따른 화합물; 조성물이 투여되는 질병 상태, 조성물의 보관 정보, 투여 정보 및/또는 조성물의 투여 방법에 관한 정보 중에서 선택된 1 이상의 형태의 정보를 포함하는 지시 사항을 포함하는 키트가 제공된다. 한가지 특정 변형예에서, 이러한 키트는 화합물을 복수 투여 형태로서 함유한다.

[0166] 또 다른 측면에서, 상기 구체예 및 변형예의 어느 하나에 따른 화합물; 및 포장 재료를 포함하여 이루어지는 제품이 제공된다. 한가지 변형예에서, 상기 포장 재료는 화합물을 수납하기 위한 용기를 포함할 수 있다. 한가지 특정 변형예에서, 상기 용기는 화합물이 투여되는 질병 상태, 보관 정보, 투여 정보 및/또는 화합물의 투여 방법에 관한 지시 사항을 나타내는 표지를 포함할 수 있다. 또 다른 변형예에서, 상기 제품은 본 발명의 화합물을 복수 투여 제형으로서 함유할 수 있다.

[0167] 또 다른 측면에서, 상기 구체예 및 변형예의 어느 하나에 따른 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.

[0168] 또 다른 측면에서, 미토겐 활성 단백질 키나아제 (MEK: Mitogen-Activated Protein Kinase)를 상기 구체예 및 변형예의 어느 하나에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여 이루어지는 MEK의 억제 방법이 제공된다.

[0169] 또 다른 측면에서, MEK를 생체내에서 억제하기 위하여, 상기 구체예 및 변형예의 어느 하나에 따른 화합물을 대상의 체내에 존재하도록 하는 것을 포함하는 MEK의 억제 방법이 제공된다.

[0170] 또 다른 측면에서, 생체 내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 미토겐 활성 단백질 키나아제 (MEK) 를 억제하는 방법이 제공되며, 상기 제2 화합물은 생체 내에서 MEK를 억제하는 것이고, 상기 제2 화합물은 상기 구체예 및 변형예의 어느 하나에 따른 화합물이다.

[0171] 또 다른 측면에서, 대상 내에 상기 구체예 및 변형예의 어느 하나에 따른 화합물을 질병 상태에 대하여 치료학적 유효량으로 존재하도록 하는 것을 포함하는, 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 활성을 갖는 미토겐 활성 단백질 키나아제 (MEK)에 기인하는 질병 상태를 치료하는 방법이 제공된다.

[0172] 또 다른 측면에서, 대상에게 상기 구체예 및 변형예의 어느 하나에 따른 화합물을 투여하되, 여기서 상기 화합물은 질병 상태를 치료하는데 유효한 양으로 대상자 체내에 존재하는 것인, 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 활성을 갖는 미토겐 활성 단백질 키나아제 (MEK)에 기인하는 질병 상태를 치료하는 방법이 제공된다.

[0173] 또 다른 측면에서, 생체내에서 MEK를 억제하는 화합물인 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 활성을 갖는 미토겐 활성 단백질 키나아제(MEK)에 기인하는 질병 상태를 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명의 화합물은 제1 화합물 또는 제2 화합물일 수 있다.

[0174] 상기한 방법들 각각의 한가지 변형예 있어서, 상기한 질병 상태는 암성 고증식성 질환 (예컨대, 뇌암, 폐암, 편평세포암, 방광암, 위암, 췌장암, 유방암, 두개암, 경부암, 신장암, 콩팥암, 난소암, 전립선암, 대장암, 표피양암, 식도암, 고환암, 부인과암 또는 갑상선암); 비암성 고증식성 질환 (예컨대, 피부의 양성 비대증 (예컨대, 건선), 협착증, 및 양성 전립선 비대증 (BPH)); 췌장염; 신장 질환; 통증; 미분화된 배아 세포 이식 방지; 혈관신생 또는 신생혈관 생성과 관련된 질환의 치료(예컨대, 종양 혈관신생, 급성 및 만성 염증성 질환, 예컨대 류마티스양 관절염, 죽상동맥경화증, 염증성 장 질환, 피부질환, 예컨대 건선, 엑세마 및 공피증, 당뇨병, 당뇨망막병증, 조로성 망막증, 노인성 황반 변성, 혈관종, 신경아교종, 흑색종, 카포시 육종 및 난소암, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암 및 표피양암); 천식; 호중구 화학주성 (예컨대, 심근경색증 및 발작 및 염증성 관절염에 있어서 재관류 손상) ; 패혈성 쇽; 면역 억제가 중요한 T 세포 매개형 질환 (예컨대, 기관 이식 거부 방지, 이식편 대 숙주 질환, 홍반 루푸스, 다발성 경화증, 및 류마티스양 관절염); 죽상동맥경화증; 성장 인자 칵테일에 대한 각질세포 응답의 저해; 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 기타 질환으로 이루어진 군 중에서 선택된다.

[0175] 상기한 각각의 방법들의 또 다른 변형예에 있어서, 미토겐 활성 단백질 키나아제 (MEK)은 MEK1이다. 상기한 각각의 방법들의 또 다른 변형예에 있어서, 미토겐 활성 단백질 키나아제 (MEK)는 MEK2이다.

[0176] 또 다른 측면에서, 세포외 조절 키나아제 (ERK: Extracellular Regulated Kinase)을 상기한 구체예 및 변형예 중 어느 하나에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여 이루어지는, ERK의 억제 방법이 제공된다.

[0177] 또 다른 측면에서, ERK를 생체내에서 억제하기 위하여, 상기한 구체예 및 변형예 중 어느 하나에 따른 화합물을 생체내에 존재하도록 하는 것을 포함하여 이루어지는 ERK의 억제 방법이 제공된다.

[0178] 또 다른 측면에서, 생체내에서, 상기한 구체예 및 변형예 중 어느 하나에 따른 화합물이면서, 생체내에서 ERK를 억제하는 화합물인 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 ERK의 억제 방법이 제공된다.

[0179] 또 다른 측면에서, 세포외 조절 키나아제 (ERK)는 ERK1이다. 상기 방법들의 또 다른 변형예에서, 세포외 조절 키나아제 (ERK)는 ERK2이다.

[0180] 또 다른 측면에서, 예컨대, 흑색종, 폐암, 결장암 및 기타 유형의 종양과 같이, 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학이, B-Raf의 돌연변이에 기인하는 질병 상태를 치료하기 위한 방법이 제공된다.

[0181] 또 다른 측면에서, 본 발명은 상기한 구체예 및 변형예 중 어느 하나에 따른 화합물의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.

[0182] 또 다른 측면에서, 본 발명은 상기한 구체예 및 변형예 중 어느 하나에 따른 화합물의, 미토겐 활성 단백질 키나아제 (MEK)를 억제하기 위한 의약의 제조 용도에 관한 것이다.

[0183] 또 다른 측면에서, 본 발명은 상기한 구체예 및 변형예 중 어느 하나에 따른 화합물의, 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학이, 미토겐 활성 단백질 키나아제 (MEK)의 활성에 기인하는 것인 질병 상태를 치료하기 위한 의약의 제조 용도가 제공된다.

[0184] 또 다른 측면에서, 본 발명은 고증식성 질환; 췌장염; 신장 질환; 통증; 미분화 배아 세포의 이식과 관련된 질환; 혈관신생 또는 신생혈관 생성과 관련된 질환; 천식; 호중구 화학주성; 및 패혈증 쇽의 치료용 의약을 제조하기 위한, 상기한 구체예 및 변형예 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

MEK 억제제의 염, 수화물, 및 전구 약물

[0185] 본 발명의 화합물은 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 염, 수화물 및 전구 약물의 형태로 존재할 수 있고, 임의로 이러한 형태로 투여될 수 있다는 것을 인식하여야 한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물을 본 발명 분야에 잘 알려져 있는 절차에 따라 다양한 유기산 및 무기산과 염기로부터 유도되는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 전환하여 사용하는 것은 본 발명의 범위 내이다.

[0186] 본 발명의 화합물이 유리 염기(free base) 형인 경우, 상기 화합물은 유리 염기 형의 상기 화합물을 약학적으로 허용 가능한 무기산 또는 유기산, 예를 들면, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드와 같은 히드로할라이드; 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 등과 같은 기타의 무기산 및 이들의 대응 염; 및 에탄설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 벤젠설포네이트와 같은 알킬 및 모노아릴설포네이트; 및 아세테이트, 타르트레이트, 말리에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트 및 아스코르베이트와 같은 기타의 유기산 및 이들의 대응 염과 반응시켜 약학적으로 허용 가능한 산 부가염으로서 제조될 수 있다. 본 발명의 추가의 산 부가염은 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 바이설페이트, 바이설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 카플릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 푸마레이트, (점액산으로부터의) 갈락테레이트, 갈락투로네이트, 글루코헵타오에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이퓨레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소-부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올리에이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트 및 프탈레이트를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 상기 유리 염기 형은 통상적으로 극성 용매에 대한 용해도와 같은 물리적 성질에 있어서 이들의 대응되는 염과 약간 상이할 것이지만, 그 이외에 이들 염은 본 발명의 목적 하에서 이들의 대응되는 유리 염기 형과 동등한 것으로 인식되어야 한다.

[0187] 본 발명의 화합물이 유리 산(free acid) 형인 경우, 유리 산 형의 상기 화합물을 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염을 제조할 수 있다. 그러한 염기의 예는 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 비롯한 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘 등의 알칼리 토금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들면, 포타슘 에탄올레이트 및 소듐 프로파놀레이트; 및 수산화암모늄, 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민 등의 다양한 유기 염기이다. 본 발명의 화합물의 알루미늄 염 역시 포함된다. 본 발명의 추가의 염기 염은 구리 염, 철(II) 염, 철(I) 염, 리튬 염, 마그네슘 염, 망간(II) 염, 망간(I) 염, 칼륨 염, 나트륨 염 및 아연 염을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 유기 염기 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 천연 치환 아민을 비롯한 치환 아민, 고리형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 그로코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소-프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)-메틸아민 (트로메타민)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 상기 유리 산 형은 통상적으로 극성 용매에 대한 용해도 등의 물리적 성질에 있어서 이들의 대응되는 염 형태와는 약간 상이할 것이지만, 그 외에 이들 염은 본 발명의 목적 하에서 이들의 대응되는 유리 산 형과 동등하다.

[0188] 염기성 질소-함유 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 (C_1-4) 알킬 할로겐화물, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소-프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디 (C_1-4) 알킬 설페이트, 예를 들면, 디메틸, 디에틸 및 디아밀설페이트; (C_10-18) 알킬 할로겐화물, 예를 들면, 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴 (C_1-4) 알킬 할로겐화물, 예를 들면, 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드 등의 시약으로 4차화 (quaternized) 될 수 있다. 그러한 염은 수용성 및 유용성(oil-soluble) 양쪽 모두의 본 발명의 화합물을 제조할 수 있도록 한다.

[0189] 본 발명에 따른 화합물의 N-옥사이드는 본 발명 분야의 숙련자에게 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, N-옥사이드는 상기 화합물의 비산화 형을 적합한 비활성 유기 용매 (예를 들면, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소) 내에서 약 0℃에서 산화제 (예를 들면, 트리플루오로과아세트산, 과말레산, 과벤조산, 과아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 상기 상기 화합물의 N-옥사이드는 적절한 출발 물질의 N-옥사이드로부터 제조될 수 있다.

[0190] 유도체 본 발명에 따른 화합물의 전구 약물은 본 발명의 화합물의 치환기를 변경하는 것에 의하여 제조될 수 있는데, 이는 생체 내에서 다른 치환기로 전환된다. 다수의 경우에, 전구 약물 그 자체 역시 본 발명에 따른 화합물의 범위 내에 들어간다. 예를 들면, 전구 약물은 화합물을 카바밀화제 (예를 들면, 1,1-아실옥시알킬카본클로리데이트, para-니트로페닐 카보네이트 등) 또는 아실화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전구 약물을 제조하는 방법의 추가의 예는 Saulnier 외(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985에 설명되어 있다.

[0191] 본 발명의 화합물의 보호된 유도체 역시 제조될 수 있다. 보호기의 창안 및 그 제거에 적용될 수 있는 기술의 예는 T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3판, John Wiley & Sons, Inc. 1999에서 찾을 수 있다.

[0192] 본 발명의 화합물은 용매화물 (예를 들면, 수화물)로서 편리하게 제조되거나 또는 본 발명의 공정 중에 생성될 수도 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로퓨란 또는 메탄올 등의 유기 용매를 사용하여, 물/유기 용매 혼합물로부터 재결정에 의하여 편리하게 제조될 수 있다.

[0193] 본원에서 사용될 때 "약학적으로 허용 가능한 염"은 염 그 자체의 형태로 이용하는 본 발명에 따른 화합물 중의 어떤 것을 포함시키고자 하는 것인데, 특히 상기 염이 화합물에 상기 화합물의 유리 형 또는 다른 염 형에 비하여 향상된 약물 동력학적 성질을 부여하는 경우에 그러하다. 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물에 이전에는 갖지 않았던 바람직한 약물 동력학적 성질을 처음으로 부여할 수도 있고, 신체 내에서의 치료 효과와 관련하여 상기 화합물의 약물 동력학에 더 긍정적으로 영향을 미칠 수도 있다. 우호적으로 작용할 수 있는 약물 동력학적 성질의 예는 상기 화합물이 세포막을 가로질러 통과하는 방식으로서, 이는 상기 화합물의 흡수, 분배, 생체내 변화(biotransformation) 및 배출에 직접적으로 또는 긍정적으로 영향을 미칠 수 있다. 의약 조성물의 투여 경로가 중요하고, 다양한 해부학적, 생리학적 및 병리학적 인자들이 생체 이용률에 중요한 영향을 미치는 반면에, 상기 화합물의 용해도는 대체적으로 사용되는 화합물의 특정 염 형태의 특성에 의존한다. 본 발명 분야의 숙련자는 상기 화합물의 수용액이 치료되는 대상의 체내로의 가장 신속한 상기 화합물의 흡수를 제공하는 반면에, 고체 투여 제형은 물론, 지질 용액 및 현택액은 덜 신속한 상기 화합물의 흡수를 초래할 것이라는 점을 이해할 것이다.

MEK 억제제를 포함하는 조성물

[0194] 본 발명의 화합물과 관련하여 매우 다양한 조성물 및 투여 방법이 이용된다. 그러한 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 통상의 약학적 부형제와, 기타의 통상의 약학적 비활성제(inactive agents)를 포함할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 본 발명의 화합물 이외의 활성제를 포함할 수 있다. 이들 추가 활성제는 본 발명에 따른 추가의 화합물 및/또는 1종 이상의 기타의 약학적 활성제를 포함할 수 있다.

[0195] 상기 조성물은 사용되는 투여 경로에 적합한 방식으로 제제화된 기체(gaseous), 액체, 반(semi)-액체 또는 고체 형태일 수 있다. 경구 투여의 경우, 통상적으로 캡슐 및 정제가 사용된다. 비경구 투여의 경우에는 통상적으로 본원에 설명된 것과 같이 제조된 동결 건조 분말의 재조성 형태(reconstitution)가 사용된다.

[0196] 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 경구, 비경구, 복막내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장, 구강통과, 비강내, 리포좀, 흡입 경로, 질, 안구내, 국소 전달 경로 (예를 들면, 카테터 또는 스텐트에 의함), 피하, 지방내, 관절내 또는 경막내로 투여 또는 공투여(co-administation)될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 조성물은 서방(slow release) 투여 제형으로 투여 또는 공투여될 수 있다.

[0197] 이들을 포함하는 MEK 억제제 및 조성물은 통상의 투여 제형 중의 어떤 것에 의하여 투여 또는 공투여될 수 있다. 본 발명의 범위 내에 있어서, 공투여(co-adminstration)는 향상된 임상 결과를 달성하기 위한 조합 치료의 과정으로서, 2종 이상의 치료제의 투여를 의미하는 것인데, 상기 2종 이상의 치료제 중의 하나는 MEK 억제제를 포함한다. 그러한 공투여는 동일한 시간에 걸치는 것(coextensive), 즉 중복되는 기간 중에 일어나는 것일 수도 있다.

[0198] 비경구, 피내, 피하 또는 국소 적용에 사용하기 위한 용액 또는 현탁액은 임의로 주사용 물, 식염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글라이콜, 글리세린, 프로필렌 글라이콜 또는 기타의 합성 용매 등의 멸균 희석제; 벤질 알코올 및 메틸 파라벤 등의 항미생물제; 아스코르브산 및 소듐 바이설파이트 등의 산화 방지제; 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 등의 킬레이트화제; 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트 등의 완충제; 염화나트륨 또는 덱스트로스 등의 탄력성(tonicity) 조절을 위한 시약; 및 카보네이트, 바이카보네이트, 포스페이트, 염산, 및 아세트산 및 시트르산과 같은 유기산과 같은 알칼리 또는 산성화 시약 등, 조성물의 산도 또는 알칼리도를 조절하기 위한 시약 중에서 한 가지 이상을 포함할 수 있다. 비경구 제제는 임의로 유리, 플라스틱 또는 기타의 적합한 재료로 만들어진 앰풀, 주사기 또는 1개 또는 여러개의 투여 바이알(vial) 내에 포장될 수 있다.

[0199] 본 발명에 따른 화합물이 충분하지 않은 용해도를 나타내는 경우, 화합물을 가용화하는 방법이 사용된다. 그러한 방법은 본 발명 분야의 숙련자에게 알려져 있는 것으로서, 디메틸설폭사이드 (DMSO)와 같은 공용매를 사용하는 것, TWEEN 등의 계면활성제를 사용하는 것, 또는 탄산수소나트륨 수용액 내에 용해시키는 것을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 상기 화합물의 전구 약물과 같은 상기 화합물의 유도체가 효과적인 의약 조성물의 제제화에 사용될 수도 있다.

[0200] 본 발명에 따른 화합물을 조성물에 혼합 또는 첨가하면 용액, 현탁액, 에멀전 등이 생성될 수 있다. 얻어지는 조성물의 형태는 의도하는 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클 내에서의 상기 화합물의 용해도를 비롯한 다수의 인자들에 의존한다. 치료되는 질병을 완화하는 데에 필요한 유효 농도는 경험적으로 결정될 수 있다.

[0201] 본 발명에 따른 조성물은 임의로 인간 및 동물에게 투여하기 위한, 적합한 양의 상기 화합물, 특히 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 나트륨 염을 함유하는, 정제, 캡슐, 환약, 분말, 흡입기용 건조 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 오일-물 에멀전 등의 단위 투여 제형으로 제공된다. 약학적으로 치료학적 활성 화합물 및 이들의 유도체는 통상적으로 단위-투여 제형 또는 다중(multiple)-투여 제형으로 제조화 및 투여된다. 본원에서 사용될 때 단위 투여 제형은 인간 및 동물 대상에게 적합하고, 본 발명 분야에 알려진 바와 같이 개별적으로 포장되어 있는 물리적으로 불연속적인 단위를 지칭하는 것이다. 각 단위 투여형은 필요한 약학적 담체, 비히클 또는 희석제와 조합된, 원하는 치료 효과를 나타내는 데에 충분한 사전에 결정된 양의 치료학적 활성 화합물을 함유한다. 단위 투여 제형의 예는 앰풀 및 주사기, 개별적으로 포장된 정제 또는 캡슐을 포함한다. 단위 투여 제형은 이들의 일부 또는 여러 개로 투여될 수 있다. 다중 투여 제형은 하나의 용기 내에 분리된 단위 투여 제형으로 투여되는 동일한 복수개의 단위 투여 제형이다. 다중 투여 제형의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 파인트(pint) 또는 갤론(gallons)의 병을 포함한다. 따라서, 다중 투여 제형은 포장에 의해 분리되지 않은 복수개의 단위 투여 제형이다.

[0202] 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물 이외에, 상기 조성물은 락토오스, 수크로오스, 디칼슘 포스페이트 또는 카복시메틸셀룰로오스 등의 희석제; 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 탈크 등의 윤활제; 및 전분, 고무 아카시아젤라틴과 같은 천연 고무, 글루코오스, 당밀, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로오스 및 이들의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈 및 본 발명 분야의 숙련자에게 알려져 있는 그러한 결합제 등의 결합제를 포함할 수 있다. 액체 약학적으로 투여 가능한 조성물은 예를 들면, 앞에서 정의한 것과 같은 활성 화합물 및 임의의 약학적 보조제를 담체, 예를 들면, 물, 식염수, 수계 덱스트로스, 글리세롤, 글라이콜, 에탄올 등에 용해, 분산 또는 혼합시켜 용액 또는 현탁액을 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 필요한 경우, 투여되는 의약 조성물은 습윤제, 유화제 또는 가용화제, pH 완충제 등, 예를 들면, 아세테이트, 나트륨 시트레이트, 사이클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세트산나트륨, 트리에탄올아민 올리에이트 및 기타의 그러한 작용제와 같은 소량의 보조 물질을 함유할 수도 있다. 그러한 투여 제형을 실제로 제조하는 방법은 본 발명 분야에 알려져 있거나, 또는 본 발명 분야의 숙련자에게 명백한데, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975를 참조한다. 투여되는 조성물 또는 포뮬레이션은 어떤 경우에도 생체 내에서 MEK 활성을 감소시키기 위한 충분한 양의 본 발명의 억제제를 함유함으로써, 대상의 질병 상태를 치료할 것이다.

[0203] 투여 제형 또는 조성물은 임의로 0.005% 내지 100% (중량/중량) 범위의 본 발명에 따른 화합물 1종 이상을, 본원에 설명된 것과 같은 추가 물질을 포함하는 잔여물(balance)과 함께 포함할 수 있다. 경구 투여에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 조성물은 임의로 예를 들면, 약학 등급의 마니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 셀룰로오스 유도체, 소듐 크로스카멜로스, 글루코오스, 수크로오스, 탄산마그네슘, 소듐 사카린, 탈크 등의 통상적으로 사용되는 부형제를 1종 이상 포함할 수 있다. 그러한 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 분말, 흡입기용 건조 분말, 및 예를 들면, 임플란트 및 미세 캡슐화 전달 시스템을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 서방성 포뮬레이션, 및 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안히드라가드, 폴리글리콜산, 폴리오르쏘에스테르, 폴리락트산 및 기타 등의 생분해성 생체 적합성 폴리머를 포함한다. 이들 포뮬레이션을 제조하는 방법은 본 발명 분야의 숙련자에게 알려져 있다. 상기 조성물은 임의로 1종 이상의 MEK 억제제를 0.01%-100% (중량/중량), 임의로 0.1-95%, 및 임의로 1-95%를 함유할 수 있다.

[0204] 상기 억제제의 염, 바람직하게는 나트륨 염이 신체로부터의 빠른 제거에 대하여 화합물을 보호하는 담체, 예를 들면, 시간 방출 포뮬레이션 또는 코팅과 함께 제조될 수 있다. 상기 포뮬레이션은 원하는 특성을 조합을 얻기 위한 기타의 활성 화합물을 더 포함할 수 있다.

경구 투여용 포뮬레이션

[0205] 경구용 약학적 투여 제형은 고체, 젤 또는 액체일 수 있다. 고체 투여 제형의 예는 정제, 캡슐, 과립 및 벌크(bulk) 분말을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 경구 정제의 더욱 구체적인 예는 장용 피복, 당류 피복 또는 필름 피복될 수 있는 압축(compressed)된 씹을 수 있는 로젠지 및 정제를 포함한다. 캡슐의 예는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 과립 및 분말은 비(非)발포성 형태 또는 발포성(effervescent) 형태로 제공될 수 있다. 각각은 본 발명 분야의 숙련자에게 알려져 있는 기타의 성분과 조합될 수 있다.

[0206] 특정의 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 고체 투여 제형, 바람직하게는 캡슐 또는 정제으로서 제공된다. 정제, 환약, 캡슐, 트로키 등은 임의로 결합제; 희석제; 붕해제; 윤활제; 활택제; 감미제; 및 풍미제 중에서 한 가지 이상의 성분, 또는 특성이 유사한 화합물을 함유할 수 있다.

[0207] 결합제의 예는 미세 결정성 셀룰로오스, 트라가칸트 검, 글루코오스 용액, 아카시아 점액, 젤라틴 용액, 수크로오스 및 전분 페이스트를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

[0208] 윤활제의 예는 탈크, 전분, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 리코포듐(lycopodium) 및 스테아르산을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

[0209] 사용될 수 있는 희석제의 예는 락토오스, 수크로오스, 전분, 카올린, 염, 마니톨 및 디칼슘 포스페이트를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

[0210] 사용될 수 있는 활택제의 예는 콜로이달 이산화규소를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

[0211] 사용될 수 있는 붕해제의 예는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로오스, 아가 및 카복시메틸셀룰로오스를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

[0212] 사용될 수 있는 착색제의 예는 승인 보증된 수용성 FD 및 C 염료, 이들의 혼합물; 및 알루미나 수화물에 현탁된 비수용성 FD 및 C 염료 중의 어떤 것을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

[0213] 사용될 수 있는 감미제의 예는 수크로오스, 락토오스, 마니톨, 및 소듐 시클라메이트 및 사카린과 같은 인공감미제, 및 스프레이 건조 향미료(flavors)를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

[0214] 사용될 수 있는 풍미제의 예로는 과일 등의 식물로부터 추출된 천연 향미료와, 비제한적인 예로서 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트와 같이, 기분 좋은 감각을 불러 일으키는 화합물의 합성 블렌드를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

[0215] 사용될 수 있는 습윤제의 예는 프로필렌 글라이콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 디에틸렌 글라이콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

[0216] 사용될 수 있는 구토 방지 피복의 예는 지방산, 지방, 왁스, 셸락(shellac), 암모니아와 화합시킨(ammoniated) 셸락 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

[0217] 사용될 수 있는 필름 피복의 예는 히드록시에틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글라이콜 4000 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

[0218] 경구 투여가 바람직한 경우, 상기 화합물의 염은 임의로 위장의 산성 환경으로부터 그것을 보호하는 조성물 내에 제공될 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 위장에서의 완전성을 유지하고 창자에서 활성 화합물을 방출하는 장용 피복 내에 제제화될 수 있다. 상기 조성물은 제산제(antacid) 또는 기타의 그러한 성분과 함께 제제화될 수도 있다.

[0219] 투여 단위 제형이 캡슐인 경우, 이것은 임의로 지방 오일과 같은 액체 담체를 더 포함할 수 있다. 그 외에, 투여 단위 제형은 임의로 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 기타의 물질, 예를 들면, 당류 및 기타의 장용 작용제의 피복을 더 포함할 수 있다.

[0220] 본 발명에 따른 화합물은 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 스프링클 또는 씹는 검 등의 성분으로서 투여될 수도 있다. 시럽은 임의로 활성 화합물 이외에도, 감미제로서의 수크로오스 및 특정 보존제, 염료 및 착색 및 향미료를 포함할 수 있다.

[0221] 본 발명의 화합물은 필요한 작용을 손상시키지 않는 기타의 활성 물질 또는 제산제, H2 차단제 및 이뇨제와 같이, 필요한 작용을 보충하는 물질과 혼합될 수도 있다. 예를 들면, 화합물이 천식 또는 고혈압의 치료에 사용되는 경우, 그것은 각각 다른 기관지 확장제 및 항고혈압제와 함께 사용될 수 있다.

[0222] 본 발명의 화합물을 포함하는 정제에 포함될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체의 예는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 풍미제, 및 습윤제를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 장용 피복에 기인하여 장용 피복 정제는 위산의 작용에 저항하며, 중성 또는 알칼리성 창자 내에서 용해 또는 붕해된다. 당류 피복 정제는 서로 다른 약학적으로 허용 가능한 물질이 적용되어 있는 압축 정제일 수 있다. 필름 피복 정제는 폴리머 또는 다른 적합한 피복으로 피복된 압축 정제일 수 있다. 다중 압축 정제는 전술한 약학적으로 허용 가능한 물질을 이용하는 2회 이상의 압착에 의하여 제조된 정제일 수 있다. 착색제는 정제에도 사용될 수 있다. 풍미제 및 감미제가 정제에 사용될 수 있고, 씹을 수 있는 정제 및 로젠지를 제조하는 경우에 특히 유용하다.

[0223] 사용될 수 있는 액체 경구 투여 제형의 예로는 수용액, 에멀전, 현탁액, 비발포성 과립 및 발포성 과립으로부터 재조성된 용액 및/또는 현탁액을 들 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.

[0224 사용될 수 있는 수용액의 예는 엘릭시르 및 시럽을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 본원에서 사용될 때, 엘릭시르는 투명하고 달콤한 히드로알콜 제제를 지칭한다. 엘릭시르에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체의 예로는 용매를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 사용될 수 있는 용매의 구체적인 예는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 포함한다. 본원에서 사용될 때, 시럽은 당류, 예를 들면, 수크로오스의 농축 수용액을 지칭한다. 시럽은 임의로 보존제를 더 포함할 수 있다.

[0225] 에멀전은 1종의 액체가 다른 1종의 액체 전반에 걸쳐 작은 구체(globules)의 형태로 분산되어 있는 2상 시스템을 지칭한다. 에멀전은 임의로 수중유형 또는 유중수형 에멀전일 수 있다. 에멀전에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체의 예는 비수계 액체, 유화제 및 보존제를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

[0226] 액체 경구 투여 제형으로 재조성될 수 있는 비 발포성 과립에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 물질의 예는 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함한다.

[0227] 액체 경구 투여 제형으로 재조성될 수 있는 발포성 과립에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 물질의 예는 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함한다.

[0228] 착색제 및 풍미제는 임의로 상기 모든 투여 제형에 사용될 수 있다.

[0229] 사용될 수 있는 보존제의 구체적인 예는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 벤조산나트륨 및 알코올을 포함한다.

[0230] 에멀전에 사용될 수 있는 비수계 액체의 구체적인 예는 미네랄 오일 및 면실유를 포함한다.

[0231] 사용될 수 있는 유화제의 구체적인 예는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸스, 벤토나이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트와 같은 계면활성제를 포함한다.

[0232] 사용될 수 있는 현탁제의 구체적인 예는 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 펙틴, 트라가칸스, 비검(Veegum) 및 아카시아를 포함한다. 희석제는 락토오스 및 수크로오스를 포함한다. 감미제는 수크로오스, 시럽, 글리세린 및 소듐 시클라메이트 및 사카린과 같은 인공 감미제를 포함한다.

[0233] 사용될 수 있는 습윤제의 구체적인 예는 프로필렌 글라이콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 디에틸렌 글라이콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다.

[0234] 사용될 수 있는 유기산의 구체적인 예는 시트르산 및 타르타르산을 포함한다.

[0235] 발포성 조성물에 사용될 수 있는 이산화탄소 공급원은 탄산수소나트륨 및 탄산나트륨을 포함한다. 착색제는 승인 보증된 수용성 FD 및 C 염료, 및 이들의 혼합물 중의 어떤 것을 포함한다.

[0236] 사용될 수 있는 풍미제의 구체적인 예는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향미료, 및 기분 좋은 감각을 제공하는 화합물의 합성 블렌드를 포함한다.

[0237] 고체 투여 제형의 경우, 예를 들면 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세라이드 내의 용액 또는 현탁액을 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화시키는 것이 좋다. 그러한 용액과, 이들의 제제 및 캡슐화는 미국 특허 제4,328,245호, 제4,409,239호 및 제4,410,545호에 개시되어 있다. 액체 투여 제형의 경우, 예를 들면, 폴리에틸렌 글라이콜 내의 용액은 투여를 위하여 용이하게 계량되는 충분한 양의 약학적으로 허용 가능한 액체 담체, 예를 들면, 물로 희석될 수 있다.

[0238] 다른 한편, 액체 또는 반(semi)-고체 경구 포뮬레이션은 활성 화합물 또는 염을 식물성 오일, 글라이콜, 트리글리세라이드, 프로필렌 글라이콜 에스테르 (예를 들면, 프로필렌 카보네이트) 및 기타의 그러한 담체 내에 용해 또는 분산시키고, 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 껍질 내에 캡슐화함으로써 제조될 수 있다. 기타의 유용한 포뮬레이션으로는 미국 특허 제Re 28,819호 및 제4,358,603호에 개시된 것들을 들 수 있다.

주사 가능한 용액 및 에멀전

[0239] 또한 본 발명은 본 발명의 화합물 억제제를 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의한 것이 특징인 비경구 투여에 의하여 투여하도록 고안된 조성물에 관한 것이다. 주사 가능 물질(injectables)은 예를 들면 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전에 액체 내의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태, 또는 에멀전과 같은 통상의 형태 중의 어떤 것으로 제조될 수 있다.

[0240] 본 발명에 따른 주사 가능 물질과 관련하여 사용될 수 있는 부형제의 예는 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 주사 가능한 조성물은 임의로 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 안정제, 용해도 개선제, 및 예를 들면, 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트 및 사이클로덱스트린과 같은 기타의 그러한 작용제 등의 소량의 비독성 보조 물질을 소량으로 포함할 수도 있다. 일정한 수준의 투여량이 유지되는 서방성 또는 지연 방출 시스템 (예를 들면, 미국 특허 제3,710,795호 참조)의 이식 역시 본원에서 고려된다. 이러한 비경구 조성물에 함유되는 활성 화합물의 비율(percentage)는 상기 화합물의 활성 및 환자의 요구와, 이들의 구체적인 본질에 의존한다.

[0241] 본 발명 포뮬레이션의 비경구 투여는 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 포함한다. 비경구 투여용 제제는 주사용으로 준비된 멸균 용액, 피하 주사용 정제를 비롯하여 사용 직전에 용매와 조합되도록 준비된 본원에 기술되어 있는 동결 건조 분말과 같은 멸균 건조 용해성 제품, 주사용 멸균 현탁액, 사용 직전에 비히클과 조합되도록 준비된 멸균 건조 불용성 제품 및 멸균 에멀전을 포함한다. 상기 용액은 수계 또는 비수계 중의 어느 한쪽일 수 있다.

[0242] 정맥내 투여의 경우, 적합한 담체의 예는 생리 식염수 또는 포스페이트 완충 식염수 (PBS), 및 농후제 및 가용화제, 예를 들면, 글루코오스, 폴리에틸렌 글라이콜 및 폴리프로필렌 글라이콜, 및 이들의 혼합물을 함유하는 용액을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

[0243] 임의로 비경구 제제에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체의 예는 수계 비히클, 비(非)수계 비히클, 항미생물제, 등장제(isotonic agents), 완충제, 산화 방지제, 국소 마취제, 현탁 및 분산제, 유화제, 격리 또는 킬레이트화제, 및 기타의 약학적으로 허용 가능한 물질을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

[0244] 임의로 사용될 수 있는 수계 비히클의 예는 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장(Isotonic) 덱스트로스 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로스 및 유산화된(Lactated) 링거 주사액을 포함한다.

[0245] 임의로 사용될 수 있는 비수계 비경구 비히클의 예는 식물 기원 고정 오일, 면실유, 옥수수유, 참기름 및 땅콩유를 포함한다.

[0246] 세균 발육 저지 또는 균류 발육 저지 농도의 항미생물제가 비경구 제제에 첨가될 수 있는데, 특히 제제가 다중 투여 용기 내에 보관되도록 고안된 것 및 제거되는 다중 사용 분량(aliquots)인 경우에 그러하다. 사용될 수 있는 항미생물제의 예는 페놀 또는 크레졸, 수은 물질(mercurials), 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조산 에스테르, 티머로살(thimerosal), 벤잘코늄 클로라이드 및 벤제토늄 클로라이드를 포함한다.

[0247] 사용될 수 있는 등장제의 예는 염화나트륨 및 덱스트로스를 포함한다. 사용될 수 있는 완충제의 예는 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 사용될 수 있는 산화 방지제의 예는 소듐 바이설페이트를 포함한다. 사용될 수 있는 국소 마취제의 예는 프로카인 히드로클로라이드를 포함한다. 사용될 수 있는 현탁 및 분산제의 예는 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 사용될 수 있는 유화제의 예는 폴리소르베이트 80 (TWEEN 80)을 포함한다. 금속 이온의 격리 또는 킬레이트화제는 EDTA를 포함한다.

[0248] 또한 약학적 담체는 임의로 수혼화성 비히클을 위한 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글라이콜 및 프로필렌 글라이콜 및 pH 조정을 위한 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.

[0249] 비경구용 포뮬레이션 내의 억제제의 농도는 주사액이 필요한 약리학적 효과를 달성하는 데에 충분한 약학적 유효량을 투여하도록 조절될 수 있다. 사용되는 억제제의 정확한 농도 및/또는 투여량은 본 발명 분야에 알려져 있는 바와 같이, 연령, 체중 및 환자 또는 동물의 상태에 의존한다.

[0250] 단위 투여 비경구 제제는 앰풀, 바이알 또는 바늘이 있는 주사기 내에 포장될 수 있다. 비경구 투여를 위한 모든 제제는 본 발명 분야에 알려져 있고 실시되고 있는 바와 같이 멸균되어야 한다.

[0251] 주사 가능한 물질은 국소 및 전신 투여용으로 고안될 수 있다. 통상적으로 치료학적 유효 투여량은 치료되는 조직에 대하여 적어도 약 0.1% w/w 최대 약 90% w/w 또는 그 이상, 바람직하게는 1% w/w를 초과하는 MEK 억제제의 농도를 함유하도록 제제화된다. 상기 억제제는 한번에 투여될 수 있고, 시간 간격을 두고 투여되는 다수의 소량 투여 형태로 나뉠 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 상기 조성물이 비경구 투여되는 경우의 위치, 담체 및 경험적으로 알려진 시험 프로토콜을 이용하여, 또는 생체 내 또는 시험관 내 데이터의 외삽에 의하여 결정될 수 있는 다른 변수들의 함수일 것이라는 점을 이해하여야 한다. 농도 및 투여량 값은 치료되는 개인의 연령에 따라 변화될 수도 있다는 것에 주목하여야 한다. 특정 환자의 경우, 구체적인 투여량 섭생은 개인적인 요구와, 투여하는 사람 및 포뮬레이션의 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정될 필요가 있다는 것 또한 이해하여야 한다. 따라서, 본원에 개시되는 농도 범위는 예시적인 것으로서, 특허청구의 범위 또는 포뮬레이션을 제한하고자 하는 것이 아니다.

[0252] MEK 억제제는 임의로 미분화 또는 다른 적합한 형태로 현탁되거나 또는 용해성이 더 좋은 활성 생성물 또는 전구 약물을 생성하도록 유도체화될 수 있다. 얻어지는 혼합물의 형태는 의도하는 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클 내에서의 상기 화합물의 용해도를 비롯한 여러 가지 인자에 의존한다. 유효 농도는 질병 상태의 증상을 완화하는 데에 충분한 것으로서, 경험적으로 결정될 수 있다.

동결 건조 분말

[0253] 본 발명의 화합물은 용액, 에멀전 및 기타의 혼합물로서 투여를 위하여 재조성될 수 있는 동결 건조 분말로서 제조될 수도 있다. 동결 건조 분말은 고체 또는 젤로서 제제화될 수도 있다.

[0254] 멸균 동결 건조 분말은 본 발명 화합물을 덱스트로스 또는 기타의 적합한 부형제를 함유하는 인산나트륨 완충제 용액에 용해시키는 것에 의하여 제조될 수 있다. 그 다음, 용액을 멸균 여과하고, 본 발명 분야의 숙련자에게 알려져 있는 표준 조건하에서 동결 건조하여 원하는 포뮬레이션을 얻는다. 간단하게, 상기 동결 건조 분말은 임의로 덱스트로스, 소르비톨, 프락토오스, 옥수수 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코오스, 수크로오스 또는 기타의 적합한 작용제를 약 1-20%, 바람직하게는 약 5 내지 15%로, 시트레이트, 나트륨 또는 칼륨 포스페이트 또는 본 발명 분야의 숙련자에게 알려져 있는 완충제와 같은 적합한 완충제, 통상적으로, 약 중성의 pH에서 용해시키는 것에 의하여 제조될 수 있다. 그 다음, 얻어지는 혼합물에 MEK 억제제를, 바람직하게는 실온 이상에서, 더욱 바람직하게는 약 30-35^oC에서 첨가하고, 용해될 때까지 교반한다. 추가의 완충제를 필요한 농도까지 첨가하여 얻어지는 혼합물을 희석한다. 얻어지는 혼합물을 멸균 여과 또는 처리하여 미립자를 제거하고, 멸균성을 확보하고, 동결 건조를 위한 바이알에 나누어 담는다. 각 바이알은 억제제의 단일 투여량 또는 다중 투여량을 함유한다.

국소 투여

[0255] 본 발명의 화합물은 국소 혼합물로서 투여될 수도 있다. 국소 혼합물은 국소 또는 전신 투여용으로 사용될 수 있다. 얻어지는 혼합물은 용액, 현탁액 또는 에멀전 등일 수 있고, 크림, 젤, 연고, 에멀전, 용액, 엘릭시르s, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 발포제, 에어로졸, 관주, 스프레이, 좌약, 붕대, 피부 패치 또는 국소 투여에 적합한 다른 여하한 포뮬레이이션으로서 투여된다.

[0256] MEK 억제제는 흡입에 의한 것과 같은 국소 적용을 위한 에어로졸로서 제제화될 수 있다 (염증성 질환, 특히 천식의 치료에 유용한 스테로이드의 전달을 위한 에어로졸을 설명하는 미국 특허 제4,044,126호, 제4,414,209호 및 제4,364,923호 참조). 호흡 기관에 대한 투여용의 이들 포뮬레이션은 분무기용의 용액 또는 에어로젤, 또는 흡입(insufflation)을 위한 미세 분말로서, 단독으로 또는 락토오스와 같은 비활성 담체와의 조합된 형태일 수 있다. 이 경우, 포뮬레이션의 입자는 통상적으로 50 마이크론 미만, 바람직하게는 10 마이크론 미만의 직경을 갖는다.

[0257] 억제제는 젤, 크림 및 로션의 형태로 피부 및 눈과 같은 점막에 대한 국소 적용과 같이, 부분 또는 국소 적용을 위하여, 및 눈에 대한 적용을 위하여 또는 수조내(intracisternal) 또는 척추내 적용을 위하여 제제화될 수도 있다.경피 전달 및 눈 또는 점막에 대한 투여, 또는 흡입 요법을 위한 국소 투여가 예상된다. 단독으로 또는 기타의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합된 MEK 억제제의 코(nasal) 용액이 투여될 수도 있다.

기타의 경로를 위한 포뮬레이션

[0258] 치료되는 질병 상태에 따라 국소 적용, 경피 패치 및 직장 투여 등의 다른 투여 경로가 이용될 수도 있다. 예를 들면, 직장 투여를 위한 약학적 투여 제형은 전신 효과를 위한 직장 좌약, 캡슐 및 정제이다. 본원에서 사용되는 직장 좌약은 체온에서 융해 또는 연화되어 약학적 또는 치료학적 활성 성분 1종 이상을 방출하는, 직장 내로 삽입하기 위한 고체 덩어리(bodies)를 의미한다. 직장 좌약에 사용되는 약학적으로 허용 가능한 물질은 기재(bases) 또는 운송 수단과, 녹는점을 상승시키기 위한 작용제이다. 기재의 예는 코코아 버터 (테오브로마 오일, theobroma oil), 글리세린-젤라틴, 카보왁스(carbowax), (폴리옥시에틸렌 글라이콜), 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 적절한 혼합물을 포함한다. 다양한 기재의 조합이 사용될 수 있다. 좌약의 녹는점을 상승시키기 위한 작용제는 경뇌(spermaceti) 및 왁스를 포함한다. 직장 좌약은 압축법 또는 몰딩에 의하여 제조될 수 있다. 직장 좌약의 통상의 중량은 약 2 내지 3 gm이다. 직장 투여용 정제 및 캡슐은 경구 투여용 포뮬레이션에 대한 것과 동일한 약학적으로 허용 가능한 물질을 사용하여 동일한 방법으로 제조될 수 있다.

포뮬레이션의 예

[0259] 다음은 본 발명의 화합물과 함께 임의로 사용될 수 있는 경구, 정맥내 및 정제 포뮬레이션의 구체적인 예이다. 이들 포뮬레이션은 사용되는 특정 화합물이나 그 포뮬레이션의 사용 의도에 따라 변형될 수 있다는 것에 주의하여야 한다

경구용 포뮬레이션

본 발명의 화합물 10-100 mg

시트르산 일수화물 105 mg

수산화나트륨 18 mg

풍미제

물 100 mL로 맞추는 데 충분한 양

정맥내 투여용 포뮬레이션

본 발명의 화합물 0.1-10 mg

덱스트로스 일수화물 등장으로 만드는 데 충분한 양

시트르산 일수화물 1.05 mg

수산화나트륨 0.18 mg

주사용수 1.0 mL로 맞추는 데 충분한 양

정제용 포뮬레이션

본 발명의 화합물 1%

미세결정성 셀룰로스 73%

스테아르산 25%

콜로이달 실리카 1%

MEK 억제제를 포함하는 키트

[0260] 또한, 본 발명은 MEK와 관련된 질환을 치료하기 위한 키트 및 기타의 제품에 관한 것이다. 질환은 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 MEK가 갖는 활성에 기인하는 모든 상태를 포괄하고자 하는 것이라는 점에 주의하여야 한다.

[0261] 한 가지 구체예에 있어서, 지시 사항과 조합된 1종 이상의 본 발명의 억제제를 포함하는 조성물을 포함하도록 제공된다. 상기 지시 사항은 조성물이 투여되는 질병 상태, 보관 정보, 투여 정보 및/또는 조성물의 투여 방법에 관한 지시 사항을 나타낼 수 있다. 또한, 상기 키트는 포장 재료를 포함할 수 있다. 상기 포장 재료는 상기 조성물을 담는 용기를 포함할 수 있다. 상기 키트는 임의로 조성물 투여용 주사기와 같은 추가의 구성 요소를 포함할 수 있다. 상기 키트는 1개 또는 다수개의 투여 제형 형태의 조성물을 포함할 수도 있다.

[0262] 다른 한 가지 구체예에 있어서, 포장 재료와 조합된 1종 이상의 본 발명의 억제제를 포함하는 조성물을 포함하는 제품이 제공된다. 상기 포장 재료는 상기 조성물을 담는 용기를 포함할 수 있다. 상기 용기는 임의로 조성물이 투여되는 질병 상태, 보관 정보, 투여 정보 및/또는 조성물의 투여 방법에 관한 지시 사항을 나타내는 포지를 포함할 수 있다. 상기 키트는 임의로 조성물 투여용 주사기와 같은 추가의 구성 요소를 포함할 수 있다. 상기 키트는 1개 또는 다수개의 투여 제형 형태의 조성물을 포함할 수 있다.

[0263] 본 발명에 따른 키트 및 제품에 사용되는 상기 포장 재료는 분리된(divided) 병 또는 분리된 포일 주머니(foil packet)과 같은 분리된 여러 개의 용기를 형성할 수 있다. 상기 용기는 본 발명 분야에 알려져 있는 통상의 모양 또는 형태일 수 있고, 이것은 약학적으로 허용 가능한 재료, 예를 들면 종이 또는 카드보드 상자, 유리 또는 플라스틱 병 또는 단지, 재밀봉 가능한 백 (예를 들면, 다른 용기에 넣기 위한 정제의 "리필(refill)"을 보관하기 위한), 또는 치료 계획에 따라 포장의 압축을 위한 개별 투여량이 있는 블리스터 팩(blister pack)으로 만들어진다. 채용되는 상기 용기는 정확한 관련 투여 제형에 의존할 것인데, 예를 들면, 통상의 카드 보드 상자는 액체 현탁액을 보관하는 데에는 사용되지 않을 것이다. 1개를 초과하는 용기가 단일 투여 제형을 판매하기 위한 단일 포장 내에 함께 사용될 수 있다. 예를 들면, 정제는 병에 담겨 있고, 이 병은 다시 상자 내에 담길 수 있다. 통상적으로 상기 키트는 개별 성분의 투여에 대한 지시를 포함한다. 상기 키트 형태는 개별 성분이 바람직하게는 상이한 투여 제형 (예를 들면, 경구, 국소, 경피 및 비경구)으로 투여되는 경우, 서로 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우, 또는 임상의의 처방에 의한 조합의 개별 성분들의 적정(titration)이 필요한 경우에 특히 유리하다.

[0264] 본 발명에 따른 키트의 한 가지 구체적인 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업 분야에 잘 알려져 있고, 약학적 단위 투여 제형 (정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 이용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 재질의 포일로 덮인 상대적으로 단단한 재료의 시트로 이루어진다. 포장 공정 중에 함요부(recesses)가 플라스틱 포일 내에 형성된다. 상기 함요부는 포장되는 개별 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 가지거나, 또는 포장되는 다수의 정제 및/또는 캡슐을 담기에 적당한 크기 및 형상을 가질 수 있다. 다음으로, 상기 정제 또는 캡슐을 함요부에 넣고, 상대적으로 단단한 재료의 시트를 함요부가 형성되는 방향과 반대쪽의 포일의 면에서 플라스틱 포일에 대하여 밀봉한다. 그 결과 상기 정제 또는 캡슐은 플라스틱 포일과 시트 사이의 함요부 내에 필요에 따라 개별적으로 밀봉되거나 또는 집합적으로 밀봉된다. 바람직하게는 상기 시트의 강도는 정제 또는 캡슐이 함요부에 기계적으로 가해지는 압력에 의하여 블리스터 팩으로부터 제거되고, 이에 의하여 개구가 상기 함요부의 위치에서 시트에 형성될 수 있도록 한다. 그 다음, 정제 또는 캡슐은 상기 개구를 통하여 제거될 수 있다.

[0265] 키트의 다른 한 가지 특정 구체예는 일일 투여를 의도하는 사용의 순서로 분배하도록 고안된 분배기(dispenser)이다. 바람직하게는, 상기 분배기에는 섭생에 맞추는 것을 더 용이하게 하는 기억 보조 수단이 장치되어 있다. 분배되는 일일 투여의 회수를 나타내는 기계적인 카운터(counter)이다. 그러한 기억 보조 수단의 다른 한 가지 예는 예를 들면, 마지막 투여가 이루어진 날짜를 표시하는 것 및/또는 다음 투여가 이루어져야 하는 시간을 상기시키는, 액정 판독부 또는 청취가능한 리마인더 신호와 조합된 배터리 전원 마이크로 칩 메모리이다.

투여량, 호스트 및 안전성

[0266] 본 발명의 화합물은 안정하며, 안전하게 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 다양한 대상 (예를 들면, 인간, 인간이 아닌 포유 동물 및 비(非) 포유 동물)을 위한 MEK 억제제로서 유용하다. 최적 투약량은 예를 들면, 대상의 유형, 대상의 체중, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 구체적인 성질과 같은 조건에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 경구 투여에 있어서 성인 (체중 약 60 kg)에 대한 일일 투여량은 약 1 내지 1000 mg, 약 3 내지 300 mg, 약 10 내지 200 mg이다. 하루 단일 투여 또는 다중 투여 (예를 들면, 2 또는 3회)에서 일일 투여량이 제공될 수 있다는 것이 이해될 것이다.

조합 치료

[0267] 광범위한 치료제가 본 발명에 따른 MEK 억제제와 함께 사용되어 치료적으로 부가 또는 상승 효과를 가질 수 있다. 이러한 치료제를 바람직하지 않은 온화한 상태 또는 종양 성장을 초래하는 부적절한 세포 성장과 같은 바람직하지 않은 세포 성장을 억제하기 위하여 MEK 억제제와 부가적으로 또는 상승적으로 조합할 수 있다.

[0268] 한 가지 구체예에 있어서, 항증식제(anti-proliferative agent)와 조합된 본 발명에 따른 화합물로 세포를 치료하는 것을 포함하는, 세포 증식성 질환 상태를 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 세포는 본원에 조합 치료에 관하여 언급된 항증식제로 치료하지 전, 동시 및/또는 후에 본 발명에 따른 화합물로 치료된다. 다른 한 가지의 치료 전의 한 가지의 약제의 치료는 이들이 함께 투여되는 경우에라도 본원에서 언급되는 경우 순차적인 치료법으로 지칭된다는 것에 주의하여야 한다. 조합 치료는 약제들이 다른 것 이전 또는 이후에 투여되는 경우 (순차 치료)와, 상기 약제들이 동시에 투여되는 경우를 모두 포함하고자 하는 것이라는 점에 주목하여야 한다.

[0269] MEK 억제제와의 조합으로 사용될 수 있는 치료제의 예는 항암제, 일킬화제, 항생제, 항대사제, 호르몬제, 식물 유래 약제(plant-derived agents) 및 생물학적 제제(biologic agents)를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

[0270] 일킬화제는 수소 이온을 알킬기로 치환하는 능력을 갖는 다관능성 화합물이다. 일킬화제의 예는 비스클로로에틸아민 (질소 머스타드류, 예를 들면, 클로로암부실, 사이클로포스파미드, 입소파미드, 메클로레타민, 멜팔란, 우라실 머스타드), 아지리딘류 (예를 들면, 티오테파), 알킬 알콘 설포네이트 (예를 들면, 부설판), 니트로소우레아류 (예를 들면, 카무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신), 비고전적인 일킬화제 (알트레타민, 다카바진 및 프로카바진), 백금 화합물 (카보플라틴 및 시스플라틴)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 이들 화합물은 포스페이트, 아미노, 히드록실, 설프히드릴, 카복실 및 이미다졸 기와 반응한다. 생리학적 조건 하에서, 이들 약물은 이온화하여 양전하를 띤 이온을 생성하고, 영항을 받기 쉬운 핵산 및 단백질에 부착하여 세포 주기 차단 및/또는 세포 치사를 유발한다. MEK 억제제 및 알킬화제를 포함하는 조합 치료는 암에 대한 치료 상승 효과를 가져올 수 있고, 화학 요법과 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.

[0271] 항생제는 천연물의 변형으로서 항생물질과 유사한 방식으로 생산되는 일군의 약물이다. 항생제의 예는 안트라사이클린류 (예를 들면, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 안트라센디온), 미토마이신 C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카토마이신을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 이들 항생제는 상이한 세포 성분을 표적으로 함으로써 세포 성장에 간섭한다. 예를 들면, 안트라사이클린은 일반적으로 전사 활성 DNA의 영역에서 DNA 토포아이소머라제(topoisomerase II)의 작용을 간섭하는 것으로 여겨지는데, 이는 DNA 가닥 절단을 초래한다. 블레오마이신은 일반적으로 철을 킬레이트화하여 활성화 착물을 형성한 다음, DNA의 염기에 결합하여 가닥 절단 및 세포 사멸을 초래한다. MEK 억제제 및 항생제를 포함하는 조합 치료는 암에 대한 치료 상승 효과를 가져올 수 있고, 이들 화학 요법과 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.

[0272] 항 대사제는 암 세포의 생리학 및 증식에 필수적인 대사 과정에 간섭하는 일군의 약물이다. 활발하게 증식하는 암 세포는 다량의 핵산, 단백질, 지질 및 기타의 필수 세포 성분들의 지속적인 합성을 필요로 한다. 다수의 항 대사제는 퓨린 또는 피리미딘 뉴클레오시드의 합성을 억제하거나 또는 DNA 복제 효소를 억제한다. 몇 가지 항 대사제는 단백질 합성은 물론, 리보뉴클레오시드 및 RNA 및/또는 아미노산의 합성을 억제할 수도 있다. 필수 세포 성분의 합성을 간섭함으로써, 항 대사제는 암 세포의 성장을 지연시키거나 차단할 수 있다. 항대사제의 예는 플루오로우라실 (5-FU), 플록스유리딘 (5-FUdR), 메쏘트렉세이트, 레우코보린, 히드록시우레아, 티오구아닌 (6-TG), 머캅토퓨린 (6-MP), 시타라빈, 펜토스타틴, 플루다라빈 포스페이트, 클라드리빈 (2-CDA), 아스파라기나아제 및 젬시타빈을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. MEK 억제제 및 항 대사제를 포함하는 조합 치료는 암에 대한 치료 상승 효과를 가져올 수 있고, 이들 화학 요법과 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.

[0273] 표적 기관의 성장 및 발달을 조절하는 호르몬제는 일군의 약물이다. 대부분의 호르몬제는 에스트로겐, 안드로겐 및 프로게스틴과 같은 성 스테로이드, 이들의 유도체 및 유사체이다. 이들 호르몬제는 수용체 발현 및 필수 유전자의 전사를 하향 조절(down regulate)하는 성 스테로이드를 위한 수용체의 길항제로서 작용할 수 있다. 이러한 호르몬제의 예는 합성 에스트로겐 (예를 들면, 디에틸스티베스트롤), 항에스트로겐 (예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 프루옥시메스테롤 및 랄록시펜), 항안드로겐 (비칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드), 아로마타아제 억제제 (예를 들면, 아미노글루테티미드, 아나스트로졸 및 테트라졸), 케토코나졸, 고세렐린 아세테이트, 류프롤리드, 메제스트롤 아세테이트 및 미페프리스톤이다. MEK억제제 및 호르몬제를 포함하는 조합 치료는 암에 대한 치료 상승 효과를 가져올 수 있고, 이들 화학 요법과 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.

[0274] 식물 유래 약제는 식물로부터 유래되거나 또는 상기 약제의 분자 구조에 기초하여 변형된 일군의 약물이다. 식물 유래 약제의 예는 빈카 알칼로이드류 (예를 들면, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 빈졸리딘 및 비노렐빈), 포도필로톡신류 (예를 들면, 에토포시드 (VP-16) 및 테니포시드 (VM-26)), 탁산류 (예를 들면, 파클리탁셀 및 도세탁셀)를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 이들 식물 유래 약제는 일반적으로 튜불린에 결합하고 유사 분열을 억제하는 세포분열 저지제로 작용한다. 에토포시드와 같은 포도필로톡신류는 토포이소머라제 II와의 상호 작용에 의하여 DNA 합성을 간섭하여 DNA 가닥 절단을 유발하는 것으로 여겨진다. MEK억제제 및 식물 유래 약제를 포함하는 조합 치료는 암에 대한 치료 상승 효과를 가져올 수 있고, 이들 화학 요법과 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.

[0275] 생물학적 제제는 단독으로 또는 화학 요법 및/또는 방사선 요법과 함께 사용되는 경우에 암/종양 퇴보(regression)를 이끌어내는 일군의 생체 분자이다. 생물학적 제제의 예는 시토카인과 같은 면역 조절 단백질, 종양 항원에 대한 모노클로날 항체, 종약 억제 유전자 및 암 백신을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. MEK 억제제 및 생물학적 제제를 포함하는 조합 치료는 암에 대한 치료 상승 효과를 가져오고, 종양 형성(tumorigenic) 신호에 대한 환자의 면역 응답을 향상시키고, 이 화학 요법과 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.

[0276] 시토카인은 의미 있는 면역 조절 활성을 갖는다. 인터루킨-2 (IL-2, 알데스루킨) 및 인터페론과 같은 몇 가지 시토카인은 항종양 활성이 입증되었고, 전이성 (metastatic) 신장 세포 암종 및 전이성 악성 흑색종이 있는 환자의 치료용으로서 승인되어 있다. IL-2는 T 세포 매개 면역 응답에 중심적인 T 세포 성장 인자이다. 약간의 환자에 대한 IL-2의 선택적인 항종양 효과는 자신과 비(非)자신을 구병ㄹ하는 세포-매개 면역 응답의 결과인 것으로 여겨진다. MEK 억제제와 함께 사용될 수 있는 인터루킨의 예는 인터루킨 2 (IL-2) 및 인터루킨 4 (IL-4), 인터루킨 12 (IL-12)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

[0277] 인터페론은 활성이 중복되는 23개가 넘는 관련 서브타입 (subtypes)을 포함하는데, 이들 모든 IFN 서브타입은 본 발명의 범위에 포괄된다. IFN은 다수의 고형 및 혈액 악성 종양에 대한 활성이 입증되었고, 후자에는 특히 민감한 것으로 나타났다.

[0278] MEK 억제제와 함께 사용될 수 있는 기타의 시토카인은 조혈 및 면역 기능에 의미 있는 효과를 나타내는 시토카인을 포함한다. 이러한 시토카인의 예는 에리쓰로포이에틴, 그래뉼로사이트-CSF (필그라스틴), 및 그래뉼로사이트, 마크로파지-CSF (사르그라모스팀)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 이들 시토카인은 화학 요법에 의하여 유발된 골수 생성(myelopoietic) 독성을 감소시키기 위하여 MEK 억제제와 함께 사용될 수 있다.

[0279] 또한, 시토카인 이외의 다른 면역 조절제가 비정상적인 세포 성장을 억제하기 위하여 MEK 억제제와 함께 사용될 수 있다. 그러한 면역 조절제의 예는 바실루스 칼메트-게린 (bacillus Calmette-Guerin), 레바미솔 및 옥트레오티드, 장기 작용(long-acting) 옥타펩티드를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는데, 이들은 천연 호르몬인 소마토스타틴의 효과를 모방한 것이다.

[0280] 종양 항원에 대한 모노클로날 항체는 종양에 의하여 발현되는 항원, 바람직하게는 종양-특이적 항원에 대하여 도출되는 항체이다. 예를 들면, 모노클로날 항체 HERCEPTIN

(트라스트루주맙)는 전이성 유방암을 비롯한 몇 가지 유방 종양에서 과발현되는 인간 상피 성장 인자 수용체2 (HER2)에 대하여 유도된 것이다. HER2 단백질의 과발현은 임상에 있어서 더욱 공격적인 질환 및 더욱 나쁜 예후와 관련이 있다. HERCEPTIN

은 종양이 HER2 단백질을 과발현시키는 전이성 유방암 환자를 치료하는 데에 단독 약제로서 사용된다. MEK억제제 및 HERCEPTIN

을 포함하는 조합 치료는 종양, 특히 전이성 암에 대하여 치료 상승 효과를 가져올 수 있다.

[0281] 종양 항원에 대한 모노클로날 항체의 다른 한 가지 예는 임파종 세포 상의 CD20에 대하여 유도된 RITUXAN

(Rituximab)인데, 이것은 정상 및 악성 CD20⁺ pre-B 및 성숙한 B 세포를 선택적으로 감소시킨다. RITUXAN

은 재발 또는 고질적인 저급(low-grade) 또는 여포성(follicular), CD20+, B 세포 비호지킨씨 임파종 환자의 치료에 단독 약제로서 사용된다. MEK 억제제 및 RITUXAN

를 포함하는 조합 치료는 임파종 뿐 아니라, 다른 형태 또는 유형의 악성 종양에 대한 치료 상승 효과를 가져올 수 있다.

[0282] 종양 억제 유전자는 세포 성장 및 분열 주기를 억제하고, 이에 의하여 종양 형성의 발달을 방지하는 작용을 하는 유전자이다. 종양 억제 유전자의 돌연변이는 세포가 억제 신호 네트워크의 성분 한 가지 이상을 무시하도록 하여, 세포 주기 항목(check point)을 극복하여 높은 비율로 제어된 세포 성장 암을 초래한다. 종양 억제 유전자의 예는 DPC-4, NF-1, NF-2, RB, p53, WT1, BRCA1 및 BRCA2를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

[0283] DPC-4는 췌장암에 관여하며, 세포 분열을 억제하는 세포질 경로(cytoplasmic pathway)에 참여한다. NF-1는 Ras, 세포질 억제 단백질을 억제하는 단백질을 암호화한다. NF-1는 신경계의 신경섬유종 및 페노크로모세포종(pheochromocytomas), 및 골수성 백혈병에 관여한다. NF-2는 수막종, 슈반세포종(schwanoma) 및 신경계의 뇌실막세포종(ependymoma)에 관여하는 핵 단백질을 암호화한다. RB는 세포 주기의 주요 억제제인 pRB 단백질, 핵 단백질에 대하여 암호화한다. RB는 골(bone), 방광, 소세포 폐암 및 유방암은 물론, 망막아종(retinoblastoma)에 관여한다. P53은 세포 분열을 조절하고, 세포자멸사를 유도할 수 있는 p53 단백질을 코딩한다. p53의 돌연변이 및/또는 불활성(inaction)이 광범위한 암에서 발견된다. WT1은 신장의 Wilms 종양에 관여한다. BRCA1는 유방 및 난소암에 관여하며, BRCA2는 유방암에 관여한다. 종양 억제 유전자는 종양 억제 기능을 나타내는 경우 종양 세포로 변환될 수 있다. MEK 억제제 및 종양 억제자를 포함하는 조합 치료는 다양한 형태의 암으로 고통을 당하는 환자에 대하여 치료 상승 효과를 가져올 수 있다.

[0284] 암 백신은 종양에 대하여 신체의 특정 면역 응답을 유도하는 일군의 약제이다. 연구, 개발 및 임상 시험되고 있는 대부분의 암 백신은 종양-관련 항원 (TAA: tumor-associated antigens)이다. TAA는 종양 세포에 존재하고 상대적으로 정상 세포에는 존재하지 않거나 또는 감소된 구조 (즉, 단백질, 효소 또는 탄수화물)이다. 종양 세포에 상당히 특이적이기 때문에, TAA들은 이들의 파괴를 인식하고 유발하는 면역 체계를 위한 표적을 제공한다. TAA의 예는 강글리오시드류 (GM2), 전립선 특이 항원 (PSA), 알파-페토프로테인 (AFP), 암배 항원 (CEA) (결장암 및 기타의 선암, 예를 들면, 유방, 폐, 위장 및 췌장 암 등), 흑색종 관련 항원 (MART-1, gp100, MAGE 1,3 티로시나제), 유두종 바이러스 E6 및 E7 단편, 안톨로고스(antologous) 종양 세포 및 동종이계(allogeneic) 종양 세포의 전체 세포 또는 부분/분리물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

[0285] TAA들에 대한 면역 응답을 증대시키기 위하여 보조제(adjuvant)가 사용될 수 있다. 보조제의 예로는 소량으로 제공되는 경우 종양 유발 억제를 감소시키는 것으로 여겨지는 화학요법제인 시톡산(cytoxan), 바실러스 칼메트-게린 (BCG), 엔도톡신 리포폴리사카라이드, 키홀 림펫 헤모시아닌(keyhole limpet hemocyanin, GKLH), 인터루킨-2 (IL-2) 및 그래뉼로사이트-마크로파지 콜로니-자극 인자 (GM-CSF)을 들 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.

[0286] MEK 억제제와 함께 병용될 수 있는 치료제의 부가적인 예로는 Pl3/Akt 시그널랑 억제제를 들 수 있으나 이에 국한되지 않는다. MEK 억제제와 조합 사용가능한 Pl3/Akt 억제제의 예로는 인간 상피 성장 인자 수용체 (HER2) 억제제를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. HER2 억제제의 비제한적인 예로는Herceptin

(트라스트루주맙) 및 Tykerb

(라파티닙)을 들 수 있다. 경구 투여가능한 작은 분자인 Tykerb

은 ErbB2 수용체와 ErbB1의 티로신 키나아제 성분을 억제한다. ErbB1 및 ErbB2의 자극은 종양의 성장, 침습 및 전이에 연관된 여러가지 프로세스 및 세포 분화와 연관이 있다. 다양한 인간 종양에서 이들 수용체들이 과발현되는 것으로 보고되어 왔으며 이러한 과발현은 불량한 예후 및 전반적인 생존률 감소와 연관이 있다.

[0287] MEK 억제제와 병용가능한 치료제들의 또 다른 예로는 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. MEK 억제제와 조합적으로 사용될 수 있는 HDAC 억제제의 예로는 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)을 들 수 있으나 이에 국한되지 않는다.

[0029] 도 1은 본 발명의 SEQ ID NOS:1-6을 나타낸 것이다.

MEK 억제제의 제조

[0288] 다양한 방법이 본 발명에 따른 화합물의 합성을 위하여 개발될 수 있다. 이들 화합물을 합성하기 위한 대표적인 방법이 실시예에서 제공된다. 그러나, 본 발명의 화합물은 다른 사람이 창안할 수 있는 다른 합성 경로에 의하여 합성될 수도 있다는 것에 주의하여야 한다.

[0289] 특정의 본 발명에 따른 화합물은 다른 원자에 대한 연결을 갖는 원자를 가질 것이고, 이는 상기 화합물에 특정의 입체 화학을 부여할 것이라는 것은 쉽게 인식될 것이다 (예를 들면, 키랄 중심). 본 발명에 따른 화합물의 합성은 서로 상이한 입체 이성질체 (거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체)의 혼합물을 생성시킬 수 있는 것으로 인식된다. 특별한 입체 화학이 명시되지 않는 한, 화합물의 반응은 가능한 모든 서로 다른 입체 이성질체를 포함하는 것이다.

[0290] 상이한 입체 이성질체의 혼합물을 분리하는 다양한 방법은 본 발명 분야에 알려져 있는데, 예를 들면, 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분할 시약 (resolving agents)과 반응시켜 부분 입체 이성질 화합물의 쌍(pair)을 생성킬 수 있다. 그 다음, 상기 부분 입체 이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수할 수 있다. 분리능이 있는(dissociable) 착화합물 역시 거울상 이성질체를 분할하는 데에 사용할 수 있다 (예를 들면, 결정형 부분 입체 이성질체 염). 부분 입체 이성질체는 통상적으로 충분히 독특한 물리적 성질 (예를 들면, 녹는점, 끓는점, 용해도, 반응성, 등)을 가지므로, 이러한 차이점(dissimilarities)을 이용하여 쉽게 분리할 수 있다. 예를 들면, 부분 입체 이성질체는 통상적으로 크로마토그래피 또는 용해도 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의하여 분리될 수 있다. 화합물의 입체 이성질체를 라세미 혼합물로부터 분할하는 데에 이용되는 기술에 대한 더욱 상세한 설명은 Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley & Sons, Inc. (1981)에서 찾을 수 있다.

[0291] 본 발명에 따른 화합물은 상기 화합물의 유리 염기 형을 약학적으로 허용 가능한 무기산 또는 유기산과 반응시켜 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 형태로 제조될 수도 있다. 대안적으로, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 상기 화합물의 유리 산 형을 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 적합한 무기산 및 유기산은 본 발명의 정의 부분에 설명되어 있다. 다른 한편으로, 상기 화합물의 염 형태는 출발물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.

[0292] 상기 화합물의 유리 산 형 또는 유리 염기 형은 대응되는 염기 부가염 또는 산 부가염 형으로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 적합한 염기 (예를 들면, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)으로 처리함으로써 산 부가염 형의 화합물을 대응하는 유리 염기로 전환할 수 있다. 적합한 산 (예를 들면, 염산, 등)으로 처리함으로써 염기 부가염 형의 화합물을 대응하는 유리 산으로 전환할 수 있다.

[0293] 본 발명에 따른 화합물의 N-옥사이드는 본 발명 분야의 숙련자에게 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, N-옥사이드는 화합물의 비 산화 형을 적합한 비활성 유기용매 (예를 들면, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소) 내에서 약 0℃에서 산화제 (예를 들면, 트리플루오로과아세트산, 과말레산, 과벤조산, 과아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 다른 한편으로, 상기 화합물의 N-옥사이드는 적절한 출발 물질의 N-옥사이드로부터 제조될 수 있다.

[0294] 비 산화형의 화합물은 0 내지 80℃에서 적합한 비활성 유기 용매 (예를 들면, 아세토니트릴, 에탄올, 디옥산 수용액 등) 내에서 환원제 (예를 들면, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 리튬 보로히드라가드, 소듐 보로히드라가드, 포스포러스 트리클로라이드, 트리브로마이드 등)로 처리함으로써 화합물의 N-옥사이드로부터 제조될 수 있다.

[0295] 상기 화합물의 전구 약물 유도체는 본 발명 분야의 숙련자에게 알려진 방법으로 제조될 수 있다 (예를 들면, 추가의 상세한 설명은 Saulnier 외(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985 참조). 예를 들면, 적절한 전구 약물은 비 유도체화 (non-derivatized) 화합물을 적합한 카바밀화제(carbamylating agent) (예를 들면, 1,1-아실옥시알킬카본클로리데이트, para-니트로페닐 카보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

[0296] 상기 화합물의 보호된 유도체는 본 발명 분야의 숙련자에게 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 보호기의 창작 및 제거에 적용할 수 있는 기술에 대한 더욱 상세한 설명은 T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3판, John Wiley & Sons, Inc. 1999에서 찾을 수 있다.

[0297] 본 발명에 따른 화합물은 용매화물 (예를 들면, 수화물)로서 편리하게 제조되거나 또는 본 발명의 과정 중에 생성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 다이옥신, 테트라히드로퓨란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여, 물/유기 용매 혼합물로부터 재결정에 의하여 편리하게 제조될 수 있다.

[0298] 본 발명에 따른 화합물은 상기 화합물의 라세미 혼합물을 광학적 활성 분할 시약과 반응시켜 부분 입체 이성질 화합물의 쌍을 생성시키고, 부분 입체 이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수함으로써, 개개의 입체 이성질체로서 제조될 수도 있다. 화합물의 공유 부분 입체 이성질 유도체를 사용하여 거울상 이성질체를 분할하는 경우, 분리능이 있는 착물이 바람직하다 (예를 들면, 결정형 부분 입체 이성질체 염). 부분 입체 이성질체는 독특한 물리적 성질 (예를 들면, 녹는점, 끓는점, 용해도, 반응성, 등)을 가지며, 이들 차이점을 이용하여 쉽게 분리될 수 있다. 부분 입체 이성질체는 크로마토그래피 또는 바람직하게는 용해도 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의하여 분리될 수 있다. 그 다음, 라세미화를 초래하지 않는 실용적인 수단으로 광학적으로 순수한 거울상 이성질체를 분할 시약과 함께 회수한다. 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체 이성질체를 분할하는 데에 이용할 수 있는 기술에 대한 더욱 상세한 설명은 Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)에서 찾을 수 있다.

[0299] 본원에서 사용될 때, 공정, 반응식 및 실시예에서 사용되는 부호 및 약속 (conventions)은 당대의 과학 문헌, 예를 들면, Journal of the American Chemical Society 또는 Journal of Biological Chemistry에서 사용되는 것들과 일치한다. 표준 단문자(single-letter) 또는 3 문자(three-letter) 약어는 일반적으로 아미노산 잔기를 나타내는 데에 사용되는 것으로서, 이들은 달리 언급되지 않는 한 L-배열인 것으로 가정된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 시중의 공급자로부터 얻은 것으로서, 추가의 정제 없이 사용하였다. 구체적으로, 다음의 약어들이 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있다.

μL (마이크로리터:microliters)	Ac (아세틸)
atm (기압:atmosphere)	ATP (아데노신 트리포스파타제)
BOC (tert-부틸옥시카보닐)	BOP (비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드)
BSA (소의 혈청 알부민)	CBZ (벤질옥시카보닐)
C디 (1,1-카보닐디이미다졸)	DCC (디사이클로헥실카보디이미드)
DCE (디클로로에탄)	DCM (디클로로메탄)
DMAP (4-디메틸아미노피리딘)	DME (1,2-디메톡시에탄)
DMF (N,N-디메틸포름아미드)	DMPU (N,N'-디메틸프로필렌우레아)
DMSO (디메설폭사이드)	EDCI (에틸카보디이미드 염산염)
EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산)	Et (에틸)
Et₂O (디에틸 에테르)	EtOAc (에틸 아세테이트)
FMOC (9-플루오레닐메톡시카보닐)	g (그램)
h ( 시간)	HOAc 또는 AcOH (아세트산)
HOBT (1-히드록시벤조트리아졸)	HOSu (N-히드록시숙신이미드)
HPLC (고압 액체 크로마토그래피)	Hz (헤르츠)
i.v. (정맥내:intravenous)	IBCF (이소부틸 클로로포르메이트)
i-PrOH (이소프로판올)	L (리터)
M (몰:molar)	mCPBA (메타-클로로퍼벤조산)
Me (메틸)	MeOH (메탄올)
mg (밀리그램)	MHz (메가헤르츠)
min (분)	mL (밀리리터)
mM (밀리몰:millimolar)	mmol (밀리몰)
mol (몰)	MOPS (모르폴리프로판설폰산)
mp (융점)	NaOAc (소듐 아세테이트)
OMe (메톡시)	psi (1 제곱인치 당 파운드)
RP (역상)	RT (주변 온도)
SPA (섬광 근접 측정법)	TBAF (테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드)
TBS (t-부틸디메틸실릴)	tBu (tert-부틸)
TEA (트리에틸아민)	TFA (트리플루오로아세트산)
TFAA (무수트리플루오로아세트산)	THF (테트라히드로퓨란)
TIPS (트리이소프로필실릴)	TLC (박층 크로마토그래피)
TMS (트리메틸실릴)	TMSE (2-(트리메틸실릴)에틸)
Tr (체류 시간)

[0300] 에테르 또는 Et₂O에 대한 모든 언급은 디에틸 에테르에 관한 것이고, 브라인(brine)은 포화 NaCl 수용액을 지칭하는 것이다. 달리 표시하지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨 온도)로 표시된다. 모든 반응은 달리 언급되지 않는 한 상온(RT)에서 비활성 분위기 하에서 수행되었다.

[0301] ¹H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 400으로 기록되었다. 화학적 이동(Chemical shifts)는 ppm (parts per million)으로 표시된다. 커플링 상 수(coupling constants)는 헤르츠 (Hz)로 표시된다. 갈라짐(splitting) 패턴은 나타나는 다중도를 설명하는 것으로서, s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), m (다중선), br (넓음)로 표시된다.

[0302] 저 분해능 질량 스펙트럼 (MS) 및 화합물 순도 데이터는 전기 분무 이온화 (ESI) 광원(source), UV 검출기 (220 및 254 nm) 및 증발성(evaporative) 광 산란 검출기 (ELSD)가 이 장착된 Waters ZQ LC/MS 단일 사중 극자(single quadrupole) 시스템으로 얻었다. 0.25 mm E. Merck 실리카겔 플레이트 (60F-254) 상에서 박층 크로마토그래피를 실시하고, UV 광, 5% 몰리브덴인산(phosphomolybdic acid) 에탄올 용액, 닌히드린(Ninhydrin) 또는 p-아니스알데히드 용액으로 시각화 (visualized)하였다. 실리카겔 (230-400 메시, Merck) 상에서 플래시(flash) 칼럼 크로마토그래피를 실시하였다.

[0303] 이들 화합물의 제조에 사용된 출발 물질 및 시약은 모두 알드리치 케미칼사(Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI), 바켐 (Bachem, Torrance, CA), 시그마 (Sigma, St. Louis, MO) 등의 상업적인 공급자로부터 구입하거나, 또는 Fieser and Fieser의 Reagents for Organic Synthesis, vols. 1-17, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, vols. 1-5 및 supps., Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols. 1-40, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; March J.: Advanced Organic Chemistry, 4판, John Wiley and Sons, New York, NY; 및 Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989와 같은 표준 참고 문헌 에 설명되어 있는 절차에 따라 본 발명 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있는 방법으로 제조될 수 있다.

[0304] 본원 전반에 걸쳐 인용된 모든 문헌은 그 개시 내용 전체가 본원에 참고 문헌으로서 병합된다.

본 발명의 화합물의 합성 반응 전략

[0305] 본 발명에 따른 화합물은 이하에 나타낸 반응 전략(reaction scheme)에 따라 합성될 수 있다. 다른 반응 전략들이 본 발명 분야의 숙련자에 의하여 용이하게 창안될 수 있을 것이다. 다양한 상이한 용매, 온도 및 기타의 반응 조건이 반응의 수율을 최적화하기 위하여 변경될 수 있다는 것 역시 이해하여야 한다.

[0306] 이하에 설명된 반응에 있어서, 반응성 작용기, 예를 들면, 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시 기는, 이들이 최종 생성물에서 필요한 경우, 소망하지 않는 반응에 참여하는 것을 방지하기 위하여 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호기는 표준 실행 절차에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들면, T.W. Greene 및 P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991을 참조한다.

[0307] 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 경로를 반응식 1에 도시하였다. 화합물 C를 화합물 D와 함께 고리화시켜 (예컨대 마이크로웨이브 반응) 화합물 E를 얻는다. 화합물 E와 화합물 F를 반응시켜 [여기서, X는 할로, 예컨대 Cl, Br 또는 I이고, -OR_b는 이탈기이다 (예컨대 R_b= 할로 또는 토실)] 화합물 G 를 얻는다. 화합물 G 및 화합물 H 간에 치환 반응 (displacement reaction)시켜 화합물 I를 얻는다. 특정 구체예에서, 화합물 F의 R₁은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 (예컨대, 페닐)이다.

[0308] 본 발명의 화합물은 또한 반응식 2에 도시된 바와 같이 제조할 수도 있다. 화합물 J를 라니 니켈을 이용하여 탈황시킴으로써 화합물 C (X₅= CH; R₄= H)를 얻고, 이를 화합물 D를 이용하여 고리화시켜 (예컨대, 마이크로웨이브 반응) 화합물 E (X₁= CH; X₂= CO; X₅= CH; R₄= H)를 얻는다. 화합물 E와 합물 F를 반응시켜 화합물 G (X₁= CH; X₂= CO; X₅= CH; R₄= H)를 얻는다. 화합물 G를 화합물 H 로 치환 반응시켜 화합물 I (X₁= CH; X₂= CO; X₅= CH; R₄= H)를 얻는다.

[0309] 본 발명의 화합물은 또한 반응식 3에 도시된 바와 같이 제조할 수도 있다. 화합물 C를 화합물 D를 이용하여 고리화시켜 (예컨대, 마이크로웨이브 반응 또는 가열 조건 하에서) 화합물 L (R₆= 알킬)을 얻는다. 화합물 L을 POX₃, (예컨대, X는 Cl 또는 Br)과 반응시켜 화합물 M을 얻는다. 화합물 M과 화합물 H간의 치환반응에 의하여 화합물 N을 얻는다. 특정 구체예에서, 화합물 N의 R₁은 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다.

[0310] R₃'이 보호기인 경우 (예컨대, PMB), R₃'을 제거하여 화합물 N을 탈보호시킴으로써 화합물 O를 얻은 다음, 이를 1-클로로-2,4-디니트로벤젠과 함께 Cs₂CO₃, K₂CO₃와 같은 염기 존재 하에서 가열함으로써, 화합물 P를 얻는다. 이어서, 화합물 P를 가열 조건 하에서 일차 아민 Q로 처리하여 화합물 R을 얻는다.

[0311] 본 발명이 속한 기술 분야의 숙련자에게 알려진 다양한 방법에 의하여 키랄 성분들을 분리 및 정제하는 것이 가능하다. 예를 들어, 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)법에 의하여 키랄 성분들을 정제할 수 있다. 한가지 특정 변형예에서, Berger FCM 1100/1200 초임계 유체 펌프와 FCM 1200 변조 유체 펌프가 구비된 Berger SFC 이중 펌프 유체 제어 모듈, Berger TCM 2000 오븐, 및 Alcott 718 자동샘플러로 구성된 Berger 분석용 SFC 시스템 (AutoChem, Newark, DE)을 이용하여 키랄 분석 SFC/MS 측정을 수행하였다. 이 통합 시스템은 BI-SFC Chemstation 소프트웨어 버전 3.4를 이용하여 제어할 수 있다. 검출은 Waters ZQ 2000 검출기를 이용하여 수행할 수 있는데 이 기기는 ESI 간섭과 함께 포지티브 모드에서 구동하며 스캔 범위는 200-800 Da이고, 1회 스캔 당 0.5초가 걸린다. 크로마토그래피를 이용한 분리는 ChiralPak AD-H, ChiralPak AS-H, ChiralCel OD-H, 또는 ChiralCel OJ-H column (5m, 4.6 x 250 mm; Chiral Technologies, Inc. West Chester, PA)를 이용하여 수행 가능하며, 변형제로는 10 내지 40% 메탄올을 사용하고 이 때 암모늄 아세테이트 (10 mM)를 사용하거나 사용하지 않을 수 있다. 입구 압력을 100 bar로 설정하고, 유속을 예컨대 1.5 또는 3.5 mL/분과 같이 가변시킬 수 있다. 또한, 샘플 주입 조건도 다양하게 이용할 수 있는데, 예를 들면, 샘플을 메탄올 중 0.1 mg/mL의 농도로 5 또는 10 μL 주입할 수 있다.

[0312] 또 다른 변형예에서는, Berger MultiGram II SFC 정제 시스템을 이용하여 예비적인 키랄 분리를 수행할 수 있다. 예컨대, 샘플을 ChiralPak AD 컬럼 (21 x 250 mm, 10 μ) 상에 로딩시킬 수 있다. 특정 변형예에서, 분리 유속은 70 mL/분일 수 있으며, 주입 용량은 2 mL 이하로 할 수 있다. 입구 압력은 130 bar로 설정한다. 효율을 제고하기 위하여 스택 인젝션 (stacked injections)을 적용할 수 있다.

[0313] 상기 각각의 반응 공정 또는 반응식에서, 본원에서 달리 교시하지 않는 한, 여러가지 치환기들 중 다양한 치환기들을 선택할 수 있다.

[0314] 전술한 반응식에 기초하여 본 발명에 따른 특정 화합물 합성방법을 이하에 설명한다.

MEK 억제제의 예

[0315] 전술한 본 발명에 따른 특정 화합물들의 합성법을 설명하는 이하의 실시예에 의하여, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하나, 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0316] 반응식 1에 따라, 3-메틸-6-(메틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4(3H)-온 (화합물 1A; 650mg, 0.35mmol, 1eq)을 메탄올 (5ml)에 현탁시켰다. 물에 슬러리화시킨 과량의 라니 니켈을 첨가하고 (대략 5ml) 및 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 화합물 1B를 얻었다. 생성물을 LC-MS로 동정하였다. 이 혼합물을 여과하고 고체를 메탄올로 수차례 세척하였다. 이어서 여액을 진공 제거하고 잔사를 1:10 MeOH:DCM를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 3-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-4(3H)-온 (화합물 1B)를 황색/녹색 고체로서 얻었다 (380 mg, 86%). ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.78 (s, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 5.22 (br. s., 1 H) 8.10 (br. s., 1 H); [M+H] C₅H₇N₃O 계산치, 126; 실측치, 126.

[0317] 3-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-4(3H)-온 (화합물 1B; 400mg, 2.88mmol, 1eq), 디에틸 말로네이트 (873㎕, 5.76mmol, 2eq) 및 페닐 에테르 (915 ㎕, 5.76mmol, 2eq)를 1-메틸-2-피롤리딘온(2ml, 20mmol)에 용해시켰다. 이 혼합물을 240℃의 마이크로웨이브 반응기에 30분 동안 넣어 처리함으로써 5-히드록시-3,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (화합물 1C)을 얻었다. 이 생성물을LC-MS로 확인하고 HPLC로 분리하여 125mg (21%)의 화합물 1C를 얻었다. [M+H] C₉H₉N₃O₃ 계산치, 208; 실측치, 208.

[0318] 5-히드록시-3,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (화합물 1C, 125mg, 0.60mmol, 1eq), p-톨루엔설포닐 클로라이드 (138mg, 0.72mmol, 1.2eq) 및 트리에틸아민 (126㎕, 0.90mmol, 1.5eq)을 아세토니트릴 (2ml)에 용해시 켰다. 이 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류 (110℃ 유조)시켜, 3,8-디메틸-4,7-디옥소-3,4,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 4-메틸벤젠설포네이트 (화합물 1D)를 얻었다. 이 생성물을 LC-MS로 확인하였다. 용매를 지공 제거하고 조질의 생성물 3,8-디메틸-4,7-디옥소-3,4,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 4-메틸벤젠설포네이트를 다음 단계에 사용하였다.

[0319] 3,8-디메틸-4,7-디옥소-3,4,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 4-메틸벤젠설포네이트 (화합물 1D, 60% 순수 물질 80mg) 및 2-플루오로-4-요오도아닐린 (300mg, 과량)을 125℃에서 2 시간 동안 가열하여, 5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (실시예 1)을 얻었다. 이 생성물을 LC-MS로 확인하고 HPLC로 분리하여 표제 화합물을 갈색 고체 (17mg)로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.57 (s, 3 H) 3.64 (s, 3 H) 5.76 (s, 1 H) 7.30 (t, J=8.34 Hz, 1 H) 7.61 (dt, J=8.34, 1.01 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=9.85, 1.77 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H); [M+H] C₁₅H₁₂FIN₄O₂ 계산치, 427; 실측치, 427.

실시예 2: 5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(2-히드록시에틸)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0320] DMF (15ml) 중 6-(메틸아미노)피리미딘-4(3H)-온 (화합물 1B, 0.5g, 4mmol, 1eq), 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란 (화합물 2B, 0.836g, 4mmol, 1eq) 및 K₂CO₃ (0.5g, 3.62mmol)의 혼합물을 85℃에서 90분간 마이크로웨이브로 가열하였다. 진공 하에 DMF를 제거하고 0-5% CH₃OH/CH₂Cl₂를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피로 30분간 정제시켰다. 화합물 2C가 무색의 끈적한 액체로서 얻어졌다(0.8g, 57%). [M+H] C₁₂H₁₉N₃O₃ 계산치, 254; 실측치, 254.

[0321] 화합물 2C (0.8g, 3.16mmol, 1eq) 및 디에틸말로네이트 (화합물 2D, 1.01g, 7.32mmol, 2eq)를 디페닐에테르 (2ml)에서 혼합하고 NMP 한방울을 적가하였다. 혼합물을 240℃에서 30분간 마이크로웨이브로 가열하였다. 화합물 2E (0.41g, 40%)를 30분간 0-5% CH₃OH/CH₂Cl₂를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 백색 고체로서 분리하였다. [M+H] C₁₅H₁₉N₃O₅ 계산치, 322; 실측치, 322.

[0322] 화합물 2E (0.41g, 1.28mmol, 1eq) 및 P-톨루엔설포닐 클로라이드 (0.267g, 1.40mmol, 1.1eq)를 CH₃CN (5ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.2 ml)을 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 120℃에서 30분간 가열하였다. CH₃CN을 진공 하에서 제거하고 조질의 생성물을 0-5% CH₃OH /CH₂Cl₂를 이용하여 30분간 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시킴으로서 화합물 2F (250mg, 41%)를 백색 고체로서 얻었다. [M+H] C₂₂H₂₅N₃O₇S 계산치, 476; 실측치, 476.

[0323] 화합물 2F (0.25g, 0.53mmol, 1eq)와 2-플루오로-4-요오도아닐린 (0.125g, 0.53mmol, 1eq)을 THF (2 ml)에 혼합하였다. 이 용액을 -78℃로 냉각하고, 1.8 M LDA (0.877ml, 3eq)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분간 유지한 다음 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조질의 생성물을 0-5% CH₃OH /CH₂Cl₂를 이용하여 30분간 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물 2G (60 mg, 21%)가 백색 고체로서 분리되었다. [M+H] C₂₁H₂₂FIN₄O₄ 계산치, 541; 실측치, 541.

[0324] THF (3ml) 중 화합물 2G (60mg, 0.11mmol)의 용액에 1N HCl (1 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 실시예 2 (12.6mg, 25%)를 예비 HPLC에 의해 정제하였다. ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d₁) δ 8.17 (s, 1 H) 7.52 (m, 2 H) 7.25 (t, J= 8.08 Hz, 1 H) 5.78 (s, 1 H) 4.11 (t, J= 5.04 Hz, 2 H) 4.00 (t, J= 5.04 Hz, 2 H) 3.54 (s, 3 H). [M+H] C₁₆H₁₄FIN₄O₃ 계산치, 457; 실측치, 457.

실시예 3: 메틸 2-(5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸-4,7-디옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-3(4H)-일)아세테이트

[0325] 실시예 2와 관련하여 설명된 공정을 이용하여 표제 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 8.47 (s, 1 H) 7.63 (m, 2 H) 7.28 (t, J= 8.32 Hz, 1 H) 5.74 (s, 1 H) 4.84 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H). [M+H] C₁₇H₁₄FIN₄O₄ 계산치, 485; 실측치, 485.

실시예 4: 5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3,6,8-트리메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0326 ] 6-(메틸아미노)피리미딘-4(3H)-온 (0.2g, 1.6mmol, 1eq) 및 2.0 M 요오도메탄 (0.8ml, 1.6mmol, 1eq), K₂CO₃ (0.1g, 0.72mmol)를 DMF (5ml) 중에서 혼합하였다. 반응물을 85℃에서 90분간 마이크로웨이브로 가열하였다. 진공 하에 DMF를 제거하고 잔사를 예비 HPLC로 정제하였다. 화합물 4B를 무색의 끈적이는 액체로서 얻었다 (0.22g, 98%). [M+H] C₆H₉N₃O 계산치, 140; 실측치, 140.

[0327] 화합물 4B (0.22g, 1.58mmol, 1eq) 및 2-메틸 디에틸말로네이트 (0.275g, 1.58mmol, 1eq)를 디페닐에테르 (2ml) 중에서 혼합하고 NMP를 적가하였다. 이 혼합물을 240℃에서 마이크로웨이브로 30분간 가열하였다. 예비 HPLC 로 정제하여 화합물 4C (0.1g, 28.5%)를 백색 고체로서 얻었다. [M+H] C₁₀H₁₁N₃O₃ 계산치, 222; 실측치, 222.

[0328] 화합물 4C (0.02g, 0.09mmol, 1eq) 및 P-톨루엔설포닐 클로라이드 (18.9mg, 0.1mmol, 1.1eq)를 CH₃CN (2ml)에 용해시키고, 트리에틸아민 (3 방울)을 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 30분간 가열하였다. CH₃CN을 진공 제거하고, 조질의 생성물을 예비 HPLC에 의해 정제하여 화합물 4D (17mg, 50%)를 백색 고체로서 얻었다. [M+H] C₁₇H₁₇N₃O₅S 계산치, 376; 실측치, 376.

[0104] 화합물 4D (10mg, 0.027mmol, 1eq) 및 2-플루오로-4-요오도아닐린 (6.3mg, 0.027mmol, 1eq)을 THF (2ml) 중에서 혼합하였다. 이 용액을 -78℃로 냉각하고, 1.8 M LDA (0.04 ml, 3eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분간 유지한 다음 실온에서 2 시간 동안 교반하여다. THF를 제거하고 조질의 생성물을 예비 HPLC에 의해 정제하여 실시예 4 (1.1mg, 9.4%)를 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d₁) δ 8.11 (s, 1 H) 7.34 (m, 2 H) 6.48 (t, J= 8.56 Hz, 1 H) 3.74 (s, 1 H) 3.58 (s, 3 H) 1.78 (s, 1 H). [M+H] C₁₆H₁₄FIN₄O₂ 계산치, 441; 실측치, 441.

실시예 5: (S)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미 노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0330] 3-벤질-6-(메틸아미노)피리미딘-4(3 H )-온 (화합물 5A): 6-(메틸아미노)피리미딘-4(3H)-온 (화합물 1B; 3 g, 24 mmol, 1 eq), 벤질 브로마이드 (5.7 mL, 48 mmol, 2 eq) 및 포타슘 카보네이트 (6.96 g, 50.4 mmol, 2.1 eq)를 에탄올 (30 mL) 중 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 2.25 g의 표제 화합물 (43%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 2.64 (d, J=4.29 Hz, 3 H) 4.92 - 5.01 (m, 2 H) 6.96 (q, J=4.63 Hz, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 3 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 8.24 (s, 1 H). [M+H] C₁₂H₁₃N₃O 계산치, 216; 실측치, 216.

[0331] 3-벤질-5-히드록시-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3 H ,8 H )-디온 (화합물 5B): 3-벤질-6-(메틸아미노)피리미딘-4(3H)-온 (화합물 5A) (2 g, 9.3 mmol, 1 eq) 및 디에틸 말로네이트 (2 mL, 14.5 mmol, 1.55 eq)를 페닐 에테르 (3 mL, 19 mmol, 2 eq) 중에서 240℃ 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 6 시간 동안 가열하였다. 여과하여 형성된 침전물을 냉각시킨 후 에테르로 세척하여 1.5 g의 표제 화합물을 갈색 고체 (57%)로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.51 (s, 3 H) 5.20 (s, 2 H) 5.72 (s, 1 H) 7.31 (br. s., 1 H) 7.38 (d, J=3.03 Hz, 4 H) 8.93 (s, 1 H) 11.61 (s, 1 H). [M+H] C₁₅H₁₃N₃O₃ 계산치, 284; 실측치, 284.

[0332] 3-벤질-5-클로로-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (화합물 5C): 3-벤질-5-히드록시-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (1.1 g, 3.88 mmol)을 과량의 POCl₃ (5 mL)에 용해시키고 70℃에서 마이크로웨이브로 30분간 가열하였다. POCl₃를 진공 하에 제거하고 잔사를 DC메 용해시킨 다음 pH가 중성이 될 때까지 포화 중탄산나트륨 용액으로 신속하게 세척하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조시키고 증발 건조시켜 1.5g의 표제 화합물을 적갈색 고체 (94%)로서 얻었다. [M+H] C₁₅H₁₂ClN₃O 계산치, 302; 실측치, 302.

[0333] 3-벤질-5-(2-플루오로-4-니트로페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3- d]피 리미딘-4,7(3 H ,8 H )-디온 (화합물 5D): 3-벤질-5-클로로-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (950 mg, 3.15 mmol, 1 eq), 2-플루오로-4-니트로아닐린 (540 mg, 3.46 mmol, 1.1 eq), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (58 mg, 0.06 mmol, 0.02 eq), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐 (36 mg, 0.06 mmol, 0.02 eq) 및 소듐 tert-부톡사이드 (453 mg, 4.7 mmol, 1.5 eq)를 탈기시킨 (degassed) 무수 디옥산(7 mL) 중에서 혼합한 다음 100℃에서 30분간 마이크로웨이브 조사하였다. 여과시켜 형성된 침전물을 냉각시킨 다음 차가운 디옥산 (3 mL)으로 세척하여 910 mg의 표제 화합물 (69%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.55 (s, 3 H) 5.23 (s, 2 H) 6.14 (s, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 5 H) 7.81 - 7.94 (m, 1 H) 8.14 (d, J=10.86 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=11.12 Hz, 1 H) 8.96 (s, 1 H) 11.23 (s, 1 H) [M+H] C₂₁H₁₆FN₅O₄ 계산치, 422; 실측치, 422.

[0334] 5-(4-아미노-2-플루오로페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (화합물 5E): 3-벤질-5-(2-플루오로-4-니트로페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3- d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (900 mg, 2.1 mmol), 팔라듐 히드록사이드 (탄소상 20%, 500 mg) 및 암모늄 포르메이트(500 mg, 7.9 3 mmol, 3.7 eq)을 디옥산 (10 mL) 중 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 고체를 DMF (20 mL) 중에서 1 시간 동안 환류시킨 다음 여과하였다. 이 과정을 3회 반복하였다. 여액을 한데 모아 증발시켜 420 mg의 표제 화합물을 백색 고체 (65%)로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.56 (br. s., 3 H) 5.38 (s, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 6.54 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) [M+H] C₁₄H₁₂FN₅O₂ 계산치, 302; 실측치, 302.

[0335] 5-(4-아미노-2-플루오로페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (화합물 5F): 5-(4-아미노-2-플루오로페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (580 mg, 1.9 mmol, 1 eq)을 0℃에서 아세트산과 물 (10 mL)의 1:1 혼합물 중에 용해시켰다. 물 (200 ㎕) 중 소듐 니트라이트 (133 mg, 1.9 mmol, 1 eq)를 첨가하고 용액을 20분간 교반하였다. 물 (4 mL) 중 요오드 (20 mg, cat) 및 포타슘 요오다이드 (1.59 g, 9.6 mmol, 5 eq)를 적가한 다음 반응물을 실온으로 승온시킨 후 밤새 교반하였다. 이 용액을 물 (100 mL)로 희석하고 10% 메탄올/DCM으로 추출하였다. 유기물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 얻어진 오일을 메탄올로 분쇄하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻고 이를 여과하여 266 mg 수율로 얻었다 (29%). [M+H] C₁₄H₁₀FIN₄O₂ 계산치, 413; 실측치, 413.

[0336] ( S )-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3 H ,8 H )-디온 (화합물 5G): 소듐 하이드라이드 (89 mg, 4.7 mmol, 5 eq)를 무수 DMF (1 mL)에서 10분간 교반하였다. 무수 DMF (400 ㎕) 중 5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (400 mg, 0.94 mmol, 1 eq)를 첨가하고 이 혼합물을 10분간 교반하였다. (R)-4-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (260 ㎕, 1.88 mmol, 2 eq)을 첨가하고 혼합물을 150℃에서 35분간 마이크로웨이브로 광조사하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 HPLC로 정제하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.37 (s, 3 H) 1.47 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.85 (dd, J=8.97, 5.68 Hz, 1 H) 4.13 (dd, J=13.89, 7.07 Hz, 1 H) 4.20 (dd, J=8.72, 6.69 Hz, 1 H) 4.38 (dd, J=13.89, 3.03 Hz, 1 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 5.81 (s, 1 H) 7.36 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 7.62 - 7.74 (m, 2 H) 8.49 (s, 1 H). [M+H] C₂₀H₂₀FIN₄O₄ 계산치, 527; 실측치, 527.

[0337] ( S )-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3 H ,8 H )-디온 (실시예 5): 화합물 5G (조질, ~0.12 mmol)를 H₂O (1 mL) 및 THF (1 mL)에 용해시켰다. 1N HCl (1 mL)를 첨가하고 이 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 진공 증발시켜 잔사를 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 37%, 2 단계)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.34 (s, 3 H) 3.79 (dd, J=13.26, 8.72 Hz, 2 H) 3.93 - 4.00 (m, 2 H) 4.43 (dd, J=13.01, 2.91 Hz, 2 H) 5.75 (s, 1 H) 7.30 (t, J=8.34 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=8.21, 1.89 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=10.23, 1.89 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) [M+H] C₁₇H₁₆FIN₄O₄ 계산치, 487; 실측치, 487.

실시예 6: (R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미 노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0338] 화합물 5F의 알킬화를 위하여 출발물질(S)-4-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란을 이용하고 실시예 5 합성시 개괄된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.65 (s, 3 H) 3.75 - 3.85 (m, 2 H) 3.90 - 4.02 (m, 2 H) 4.43 (dd, J=13.14, 2.78 Hz, 2 H) 5.75 (s, 1 H) 7.30 (t, J=8.34 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=8.59, 1.52 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=9.85, 1.77 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H)[ M+H] C₁₇H₁₆FIN₄O₄ 계산치, 487; 실측치, 487.

실시예 7: (S)-6-클로로-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0339] DMF (2 mL) 중 (S)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (화합물 5G) (60 mg, 0.1 mmol, 1 eq) 및 N-클로로숙신이미드 (15 mg, 0.1 mmol, 1 eq)를 실온에서 1 시 간 동안 교반하였다. 생성물을 HPLC로 정제하여 담황색 오일 85 mg을 얻었다. 이 오일을 H₂O (2 mL) 및 THF (2 mL)에서 테이크업하였다. 1N HCl (1 mL)을 첨가하고 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 트리에틸아민으로 중화시키고 HPLC로 정제하여 표제 화합물 6 mg을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.33 (s, 3 H) 3.77 (dd, J=13.26, 8.72 Hz, 2 H) 3.92 - 4.00 (m, 2 H) 4.45 (dd, J=13.01, 2.91 Hz, 2 H) 7.26 (t, J=8.34 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.21, 1.89 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=10.23, 1.89 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) [M+H] C₁₇H₁₅ClFIN₄O₄ 계산치, 521; 실측치, 521.

실시예 8: (R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미 노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0340] 3-(4-메톡시벤질)-6-(메틸아미노)피리미딘-4(3H)-온 (화합물 8A): 6-(메틸아미노)피리미딘-4(3H)-온 (100 g, 800 mmol, 1 eq), p-메톡시벤질 클로라이드 (124.8 g, 800 mmol,1 eq), 포타슘 요오다이드 (13.3 g, 80 mmol, 0.1 eq) 및 세슘 카보네이트 (260 g, 800 mmol, 1 eq)를 무수 DMF (1 L) 중, 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 제거하고 잔사를 20% 메탄올/DCM 중에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 20% 메탄올/DCM으로 세척하였다. 용매를 진고오 제거하고 얻어진 잔사를 DC메서 테이크업 한다음 물로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조 및 증발시켜 102 g의 표제 화합물(59%)으르 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 2.63 (d, J=4.29 Hz, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 4.87 (s, 2 H) 6.88 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.25 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.22 (s, 1 H). [M+H] C₁₃H₁₅N₃O₂ 계산치, 246; 실측치, 246.

[0341] 5-히드록시-3-(4-메톡시벤질)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3 H ,8 H )-디온 (화합물 8B): 3-(4-메톡시벤질)-6-(메틸아미노)피리미딘-4(3H)-온 (14.8 g, 60.2 mmol, 1 eq, 화합물 8A) 및 디에틸 메틸말로네이트 (61.6 mL, 361 mmol, 6 eq)를 페닐 에테르 (25 mL) 중에서 혼합하고 240℃에서 2일간 가열하였다. 이 용액을 실온으로 되게 하고 밤새 방치하였다. 형성된 갈색 침전물을 수집하고 에테르로 세척함으로써 15.2 g의 표제 화합물을 갈색 고체 (78%)로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.89 (s, 3 H) 3.55 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 5.14 (s, 2 H) 6.93 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.89 (s, 1 H) 11.82 (s, 1 H). %). [M+H] C₁₇H₁₇N₃O₄ 계산치, 328; 실측치, 328.

[0342] 5-클로로-3-(4-메톡시벤질)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (화합물 8C): 5-히드록시-3-(4-메톡시벤질)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (10 g, 30.6 mmol, 화합물 8B)을 옥시염화인 (28 mL, 306 mmol)에 현탁시키고 80℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 이 용액을 진공 증발시키고, 잔사를 DC메서 테이크업한 다음 pH가 중성이 될 때까지 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔사를 용리액으로서 DCM 중 1% 메탄올을 이용하여 실리카 크로마토그래피로 정제함으로써 9.28 g의 표제 화합물 (89%)을 얻었다. [M+H] C₁₇H₁₆ClN₃O₃ 계산치, 346; 실측치, 346.

[0343] 5-클로로-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3 H ,8 H )-디온 (화합물 8D): 5-클로로-3-(4-메톡시벤질)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (8.75 g, 23.9 mmol, 화합물 8C)를 트리플루오로아세트산 (15 mL)에 용해시키고 150℃ 마이크로웨이브로 1 시간 광조사시켰다. TFA를 진공하에 증발시키고 잔사르르 톨루엔 (2 x 20mL)과, 이어서 DCM (2 x 20 mL)과 공비시켜 9.24 g의 표제 화합물을 조질의 물질로서 얻고, 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다. [M+H] C₉H₈ClN₃O₂ 계산치, 226; 실측치, 226.

[0344] ( R )-5-클로로-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3 H ,8 H )-디온 (화합물 8E): N₂ 하에, 4 Å 분자체 (2.49 g)를 함유하는 무수 DMF (180 mL, 0.4 M) 중에서, 5-클로로-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (8.3 g, 36.8 mmol, 1 eq, 화합물 8D), 세슘 카보네이트 (47.9 g, 147.5 mmol, 4e q) 및 포타슘 요오다이드 (30 mg, cat)를 교반하였다. 15분 후, (S)-4-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (25.1 mL, 184 mmol, 5 eq)을 첨가하고 혼합물을 120℃에서 12 시간 동안 교반하였다. DCM (150 mL)을 첨가하고 유기층을 물 (150 mL)로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조 및 증발시켰다. 용리 액으로서 0-70% EtOAc/헥산을 이용하여 잔사를 실리카 크로마토그래피 처리함으로써 정제하여 생성물 4.8 g을 얻었다. [M+H] C₁₅H₁₈ClN₃O₄ 계산치, 340; 실측치, 340.

[0345] ( R )-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3 H ,8 H )-디온 (실시예 8): (R)-5-클로로-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (9.2 g, 27.1 mmol, 1 eq, 화합물 8E), 2-플루오로-4-요오도아닐린 (12.9g, 54.2 mmol, 2 eq), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (1.99 g, 2.17 mmol, 0.08 eq), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐 (1.25 g, 2.17 mmol, 0.08 eq) 및 소듐 tert-부톡사이드 (7.81 g, 81.4 mmol, 3 eq)를 탈기시킨 무수 1,4-디옥산 (80 mL) 중에서 100℃에서 1 시간 동안 가열시켰다. 냉각시킨 후, 용액을 여과하고 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 진공 증발시키고 잔사 (조질 8F)를 H₂O (20 mL) 및 THF (20 mL)에서 테이크업하였다. 1N HCl (15 mL)를 첨가하고 이 용액을 70℃에서 30분간 가열하였다. 여과에 의해 수집된 회백색 고체 침전물을 냉ㄷ각하고 물로 세척 후 건조시켰다. 고체를 HPLC로 정제하여 4.2 g의 표제 화합물 (31%)을 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.63 (s, 3 H) 3.38 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 3.41 - 3.51 (m, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 3.62 - 3.68 (m, 1 H) 3.75 (br. s., 1 H) 4.81 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 5.11 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 6.60 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=10.61 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 10.16 (s, 1 H). [M+H] C₁₈H₁₈FIN₄O₄ 계산치, 501; 실측치, 501.

실시예 9: (S)-5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0346] 3-벤질-6-(메틸아미노)피리미딘-4(3 H )-온 (화합물 5A): 6-(메틸아미노)피리미딘-4(3H)-온 (화합물 1B) (3 g, 24 mmol, 1 eq), 벤질 브로마이드 (5.7 mL, 48 mmol, 2 eq) 및 포타슘 카보네이트 (6.96 g, 50.4 mmol, 2.1 eq)를 에탄올 (30 mL) 중, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.25 g의 표제 화합물 (43%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 2.64 (d, J=4.29 Hz, 3 H) 4.92 - 5.01 (m, 2 H) 6.96 (q, J=4.63 Hz, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 3 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 8.24 (s, 1 H). [M+H] C₁₂H₁₃N₃O, 216; 실측치, 216.

[0347] 3-벤질-5-히드록시-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (화합물 9B): 3-벤질-6-(메틸아미노)피리미딘-4(3H)-온 (화합물 5A) (10g, 46.5 mmol, 1 eq) 및 디에틸 메틸말로네이트 (16 mL, 93 mmol, 2 eq)를 240℃에서 3 시간 동안 페닐 에테르 (20 mL, 127 mmol) 중에서 가열하였다. 이 용액을 냉각하고 디에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하였다. 여과에 의해 형성된 침전물을 에테르로 세척하여 10.5 g의 표제 화합물을 갈색 고체 (76%)로서 얻었다. [M+H] C₁₆H₁₅N₃O₃ 계산치, 298; 실측치, 298.

[0348] 3-벤질-5-클로로-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (화합물 9C): 3-벤질-5-히드록시-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (5.5 g, 18.5 mmol)을 과량의 POCl₃ (50 mL)에 용해시킨 다음 1 시간 동안 가열 환류시켰다. POCl₃를 진공 하에 제거하고 잔사를 DC메 용해시킨 다음 pH가 중성이 될 때까지 중탄산나트륨 포화용액으로 신속하게 세척하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조 및 증발 건조시켜 7.3 g의 표제 화합물을 적갈색의 불순한 고체로서 얻었다. [M+H] C₁₆H₁₄ClN₃O₂ 계산치, 315; 실측치, 315.

[0349] 3-벤질-5-(2-플루오로-4-니트로페닐아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d] 피리미딘-4,7(3 H ,8 H )-디온 (화합물 9D): 3-벤질-5-클로로-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (7 g, 22.2 mmol, 1 eq), 2-플루오로-4-니트로아닐린 (53.8 mg, 24.4 mmol, 1.1 eq), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (407 mg, 0.44 mmol, 0.02 eq), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐 (257 mg, 0.44 mmol, 0.02 eq) 및 소듐 tert-부톡사이드 (3.2 g, 0.33 mmol, 1.5 eq)를 탈기시킨 무수 디옥산 (50 mL) 중에서 혼합하고 115℃에서 40분간 마이크로웨이브로 광조사하였다. 냉각 후, 디에틸 에테르 (50 mL)를 첨가하였다. 여과하여 형성된 침전물을 얻고 이를 에테르로 세척하여 4.1 g의 표제 화합물 (42%)를 얻었다. [M+H] C₂₂H₁₈FN₅O₄ 계산치, 436; 실측치, 436.

[0350] 5-(4-아미노-2-플루오로페닐아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (화합물 9E): 3-벤질-5-(2-플루오로-4-니트로페닐아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (4.1 mg, 9.42 mmol), 밀봉된 압력 용기 중에서 팔라듐 히드록사이드 (탄소상 20%, 4 g) 및 암모늄 포르메이트(4 g, 63.4 mmol)를 디옥산 (200 mL) 중, 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 고체를 DMF(20 mL) 중에서 1 시간 동안 환류시킨 다음 여과하였다. 이 과정을 3회 반복하였다. 여액을 한데 모으고 증발시켰다. 잔사를 DMF (50 mL) 중에서 용해시키고 Quadrapure 팔라듐 스캐빈져 (20 g)를 첨가한 다음 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 여과 및 증발하고 에테르를 첨가한 다음 침전물을 형성하였다. 이 고체를 여과하여 2g의 표제 화합물 (67%)을 얻었다. [M+H] C₁₅H₁₄FN₅O₂ 계산치, 316; 실측치, 316.

[0351] 5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3 H ,8 H )-디온 (화합물 9F): 5-(4-아미노-2-플루오로페닐아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (1.15 g, 3.65 mmol, 1 eq)을 아세트산과 물의 1:1 혼합물 (50 mL)에 0℃에서 용해시켰다. 물 (2mL) 중 진한 HCl (1.6 mL)을 서서히 첨가하고 혼합물을 20분간 교반하였다. 물 (800㎕) 중 소듐 니트라이트 (252 mg, 3.65 mmol, 1 eq)를 첨가하고 이 용액을 20분간 교반하였다. 구리(I) 브로마이드 (2.62 g, 18.2 mmol, 5 eq)를 첨가하고 실온에서 반응시킨 다음 90℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 진공 증발 시켰다. 잔사를 DCM 중 10% 메탄올로 용리시켜 실리카 크로마토그래피 처리하여 정제시킴으로써 754 mg의 표제 화합물 (54%)을 얻었다. [M+H] C₁₅H₁₂BrFN₄O₂ 계산치, 380; 실측치, 380.

[0352] ( S )-5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3 H ,8 H )-디온 (실시예 9): 소듐 하이드라이드 (25 mg, 1.32 mmol, 5 eq)를 무수 DMF (200 ㎕)에서 10분간 교반하였다. 무수 DMF (100 ㎕) 중 5-(4-아미노-2-플루오로페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (250 mg, 0.66 mmol, 1 eq)을 첨가하고 이 혼합물을 10분간 교반하였다. (R)-4-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (180 ㎕, 1.32 mmol, 5 eq) 를 첨가하고 이 혼합물을 150℃에서 마이크로웨이브로 45분간 광조사 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사 (조질의 화합물 9G)를 H₂O (1 mL) 및 THF (1 mL) 에서 테이크업하였다. 1N HCl (1 mL)를 첨가하고 이 용액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 진공 즐발시킨 후 잔사를 HPLC로 정제하여 23 mg의 표제 화합물 (7%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.74 (s, 3 H) 3.52 - 3.66 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.82 (dd, J=13.64, 8.34 Hz, 1 H) 3.94 - 4.00 (m, 1 H) 4.28 (dd, J=13.52, 3.16 Hz, 1 H) 6.74 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=10.23, 2.15 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 10.13 (s, 1 H) [M+H] C₁₈H₁₈BrFN₄O₄ 계산치, 454; 실측치, 454.

실시예 10: (R)-5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0353] (S)-4-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란을 화합물 9F와 반응시킨 다음 1N HCl로 가수분해시킴으로써, 실시예 9의 합성에 사용된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1N HCl. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.71 (s, 3 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 3.59 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 3.76 - 3.82 (m, 1 H) 3.91 - 4.01 (m, 1 H) 4.41 (dd, J=13.64, 3.28 Hz, 1 H) 6.77 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) ) [M+H] C₁₈H₁₈BrFN₄O₄ 계산치, 454; 실측치, 454.

실시예 11: 5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-(2-히드록시에틸)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0354] 2-브로모에탄올을 화합물 9F와 반응시킴으로써, 실시예 9의 합성에 사용된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.70 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 3.82 (t, J=5.05 Hz, 2 H) 4.13 (t, J=5.05 Hz, 2 H) 4.53 (s, 1 H) 6.78 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=8.21, 1.39 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=10.48, 2.15 Hz, 1 H) 10.27 (s, 1 H) [M+H] C₁₇H₁₆BrFN₄O₃, 계산치 424; 실측치, 424.

실시예 12: 5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0355] 0℃에서 아세트산과 물 (10 mL)의 1:1의 혼합물에 먼저 용해시킨 화 합물 9E (1.74 g, 5.5 mmol)으로부터 표제 화합물을 합성하였다. 물 (2 mL) 중 진한 HCl (1.2 mL)을 서서히 첨가하고 혼합물을 20분간 교반하였다. 물 (800 ㎕) 중 소듐 니트라이트 (381 mg, 5.5 mmol, 1 eq)를 첨가하고 이 용액을 20분간 교반하였다. 포타슘 요오다이드 (4.58 g, 27.6 mmol, 5 eq) 및 요오드 (20mg, cat)를 첨가하고 반응물을 실온으로 되게 한 다음 90℃에서 1 시간 교반하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 증발시켰다. 잔사를 DCM 중 10% 메탄올로 용리시켜 실리카 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물 1.21 g (51%)을 얻었다. [M+H] C₁₅H₁₂FIN₄O₂, 427; 실측치, 427.

실시예 13: (S)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0356] 소듐 하이드라이드 (67 mg, 3.5 mmol, 5 eq)를 무수 DMF (500 ㎕) 중에서 10분간 교반하였다. 무수 DMF (300 ㎕) 중 5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (300 mg, 0.70 mmol, 1 eq, 실시예 12)을 첨가하고 이 혼합물을 10분간 교반하였다. (R)-4-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (180 ㎕, 1.32 mmol, 5 eq)을 첨가하고 이 혼합물을 135℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브로 광조사 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 H₂O (1 mL) 및 THF (1 mL)에서 테이크업 하였다. 1N HCl (1 mL)을 첨가하고 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 진공 증발 시킨 후, 잔사를 HPLC로 정제하여 88 mg (25%)의 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.64 (s, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 3.18 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 3.32 - 3.42 (m, 1 H) 3.63 - 3.70 (m, 1 H) 3.70 - 3.82 (m, 1 H) 4.24 - 4.38 (m, 1 H) 4.78 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 5.09 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 6.62 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=7.71, 2.15 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=10.61, 2.02 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 10.16 (s, 1 H) [M+H] C₁₈H₁₈FIN₄O₄ 계산치, 501; 실측치, 501.

실시예 14: 5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(2-히드록시에틸)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0357] 2-브로모에탄올을 실시예 12와 반응시킨 다음, HPLC 정제시킴으로써 화합물 9G의 합성 공정에 개략된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.71 (s, 3 H) 3.09 - 3.16 (m, 1 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.78 - 3.86 (m, 2 H) 4.13 (t, J=4.93 Hz, 2 H) 6.62 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.34, 1.01 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=10.23, 1.89 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H). [M+H] C₁₇H₁₆FIN₄O₃, 계산치, 471; 실측치, 471.

실시예 15: 5-(2-플루오로페닐아미노)-3-(2-히드록시에틸)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0358] 실시예 14 반응 혼합물로부터 표제 화합물을 탈요오드화된 부산물로서 분리하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.68 (s, 3 H) 3.45 - 3.51 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.78 - 3.89 (m, 2 H) 4.13 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 6.81 - 6.95 (m, 1 H) 6.96 - 7.20 (m, 3 H) 8.38 (s, 1 H) 10.32 (s, 1 H) [M+H] C₁₇H₁₇FN₄O₃ 계산치, 345; 실측치, 345

실시예 16: (R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(4-에티닐-2-플루오로페닐아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0359] (R)-3-(2,3 디히드록시프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (200 mg, 0.4 mmol, 실시예 8), 트리메틸실릴 아세틸렌 (66 ㎕, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (84 ㎕, 0.6 mmol), 요오드화 구리 (14 mg, cat) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) (14 mg, 0.02 mmol)을 THF (2 mL) 중에서 혼합하였다. 이 혼합물을 120℃에서 20분간 마이크로웨이브로 광조사 처리하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 메탄올에 용해시켰다. 포타슘 카보네이트 (50 mg)을 첨가하고 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여과 및 증발 후 잔사를 HPLC에 의해 정제시켜 표제 화합물 119 mg을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.79 (s, 3 H) 3.11 (s, 1 H) 3.54 - 3.66 (m, 3 H) 3.82 - 3.90 (m, 1 H) 3.94 - 4.02 (m, 1 H) 4.30 (dd, J=14.15, 3.79 Hz, 1 H) 6.67 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.21, 0.88 Hz, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 8.27 (s, 1 H) [M+H] C₂₀H₁₉FN₄O₄ 계산치, 399; 실측치, 399.

실시예 17: 6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(2-히드록시에 틸)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0360] 아세토니트릴 (1 mL) 중 3-벤질-5-(2-플루오로-4-니트로페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (42 mg, 0.1 mmol, 1 eq, 화합물 5D)의 혼합물에 Selectfluor (35 mg, 0.1 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 82℃에서 10분간 마이크로웨이브로 광조사 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 1:9 MeOH:DCM으로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 소망 생성물 17A (10 mg, 23% yield)를 얻었다. [M+H] C₂₁H₁₅F₂N₅O₄ 계산치, 440; 실측치, 440.

[0361] 밀봉된 시험관 중에서 1,4-디옥산 (30 mL) 중 3-벤질-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-니트로페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 17A (1.1 g, 2.5 mmol, 1 eq) 및 탄소상 팔라듐 히드록사이드 (20% 중량, 1.29 g)의 혼합물에 암모늄 포르메이트 (1.19 g, 18.8 mmol, 7.5 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 1 시간 가열하였다. 냉각 후 고체를 여과하고 90℃에서 DMF 중 30분간 가열하여 생성물을 더 방출시켰다. DMF가 생성물을 더 함유하지 않게 될 때까지 이 과정을 반복하였다. 이어서 QuadraPure TU (1 g)을 첨가하고, 생성물과 혼합물을 함유하는 결합 용액을 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 고체를 냉각시킨 후 여과하고 여액을 진공 농축하여 소망 생성물 17B (541 mg, 68% 수율)을 얻었다. [M+H] C₁₄H₁₁F₂N₅O₂ 계산치, 320; 실측치, 320.

[0362] 물 (5 mL) 및 아세트산 (5 mL) 중 5-(4-아미노-2-플루오로페닐아미노)-6-플루오로-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 17B (529 mg, 1.66 mmol, 1 eq)의 혼합물에 물 (0.9 mL) 중 진한 염산 (0.7 mL) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 이어서 물 중 소듐 니트라이트 (116 mg, 1.66 mmol, 1 eq)를 적가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 물 중 요오드 (17 mg)과 포타슘 요오다이드 (1.4 g, 8.3 mmol, 5 eq)을 신속하게 첨가하고 반응물을 주변 온도로 승온시킨 다음, 70℃에서 30분간 가열하였다. 이어서 혼합물을 5%:5%:90% MeOH:DCM:H₂O로 추출하고 유기층을 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올에서 분쇄하고 5:95 MeOH:DCM으로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 소망 생성물 17C (186 mg, 26% 수율)을 생산하였다. [M+H] C₁₄H₉F₂IN₄O₂ 계산치, 431; 실측치, 431.

[0363] DMF (3 mL) 중 6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 17C (60 mg, 0.14 mmol, 1 eq) 및 포타슘 요오다이드 (39 mg)의 혼합물에 세슘 카보네이트 (135 mg, 0.42 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주변 온도에서 5분간 교반하였다. 이어서 2-브로모 에탄올 (0.1 mL, 1.4 mmol, 10 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 140℃에서 20분간 마이크로웨이브로 광조사하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 예비 LC/MS (물 중 30-55% CH₃CN)에 의해 정제하여 6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(2-히드록시에틸)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (실시예 17)을 회백색 고체로서 얻었다 (25 mg, 38% 수율). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.59 (s, 3 H) 3.67 (dd, J=2.53, 1.26 Hz, 2 H) 4.05 (t, J=5.05 Hz, 2 H) 4.98 (br. s., 1 H) 6.99 (td, J=8.65, 5.43 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.34, 0.76 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=10.36, 1.77 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 10.22 (d, J=2.27 Hz, 1 H). [M+H] C₁₆H₁₃F₂IN₄O₃, 계산치, 475; 실측치, 475.

실시예 18: (R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0364] DMF (19 mL) 중 (R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (실시예 6) (1 g, 2.06 mmol, 1 eq) 용액에 DMF (5 mL)와 아세토니트릴 (9 mL) 중 Selectfluor (801 mg, 2.26 mmol, 1.1 eq)의 혼합물을 질소 분위기하 주변 온도에서 교반하면서 적가 하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 10분간 교반 및 여과하였다. 여액을 예비 LC/MS (H₂O 중 30-55% CH₃CN)로 정제하여 (R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (실시예 18)을 회백색 고체로서 얻었다. 회수된 출발 물질을 동일한 반응 조건으로 처리하여 생성물을 2차로 수득하였다. 생성물의 총 수율은 347 mg (33% 수율)이었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.36 - 3.40 (m, 1 H) 3.43 - 3.50 (m, 1 H) 3.58 (s, 3 H) 3.61 - 3.72 (m, 1 H) 3.72 - 3.82 (m, 1 H) 4.27 - 4.37 (m, 1 H) 4.78 - 4.87 (m, 1 H) 5.14 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 6.93 - 7.03 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.65 - 7.74 (m, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 10.25 (d, J=1.01 Hz, 1 H). [M+H] C₁₇H₁₅F₂IN₄O₄ 계산치, 505; 실측치, 505.

실시예 19: (S)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0365] DMF (26 mL) 중 (S)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (실시예 5) (1.25 g, 2.58 mmol, 1 eq) 용액에 아세토니트릴 (26 mL) 중 Selectfluor (1.187 g, 3.35 mmol, 1.3 eq)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 82℃에서 10분간 마이크로웨이브로 광조사 처리하고 여과하였다. 여액을 예비 LC/MS (H₂O 중 30-55% CH₃CN)로 정제하여 (S)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (실시예 19)을 회백색 고체 (331 mg, 25% yield)로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.36 - 3.42 (m, 1 H) 3.42 - 3.51 (m, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.63 - 3.72 (m, 1 H) 3.73 - 3.81 (m, 1 H) 4.32 (dd, J=13.14, 3.03 Hz, 1 H) 4.79 (br. s., 1 H) 5.10 (br. s., 1 H) 6.98 (td, J=8.46, 5.31 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.46, 1.14 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=10.36, 1.77 Hz, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 10.24 (d, J=2.27 Hz, 1 H). [M+H] C₁₇H₁₅F₂IN₄O₄ 계산치, 505; 실측치, 505.

실시예 20: (R)-5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-(2,3-디히드록시프로 필)-6-플루오로-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0366] 아세토니트릴 (125 mL) 및 물 (84 mL) 중 5-(4-아미노-2-플루오로페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 5E (5 g, 16.6 mmol, 1 eq)의 혼합물에 1N 브롬화수소산 (35 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서 물 (25 mL) 중 소듐 니트라이트 (2.29 g, 33.2 mmol, 2 eq)를 적가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 물 (16 mL) 중 포타슘 브로마이드 (7.14 g, 50 mmol, 3 eq)를 첨가하고 반응물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서 이 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔사를 여과하여 소망하는 고체 생성물 20A를 얻고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. [M+H] C₁₄H₁₀BrFN₄O₂ 계산치, 365; 실측치, 365.

[0367] DMF (10 mL) 중 (R)-5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 20A (1.59 g, 4.37 mmol, 1 eq) 및 포타슘 요오다이드 (50 mg)의 혼합물에 세슘 카보네이트 (2.134 g, 6.55 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주변 온도에 서 5분간 교반하였다. 이어서 (S)-4-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (1.8 mL, 13.1 mmol, 3 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 140℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브로 광조사하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고 여액을 예비 LC/MS (H₂O 중 40-90% CH₃CN)로 정제하였다. 잔사 (20B)를 주변 온도에서 밤새 2:1 THF:HCl (1N)로 처리하여 소망 생성물 20C를 수득하였다. [M+H] C₁₇H₁₆BrFN₄O₄ 계산치, 439; 실측치, 439.

[0368] (S)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 대신 (R)-5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-(2,3-디히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 20C를 사용한 것을 제외하고, 실시예 19 합성시 설명된 것과 유사한 공정을 이용하여 실시예 20을 회백색 고체로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.57 (d, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 3.76 (dd, J=13.52, 8.97 Hz, 1 H) 3.89 - 3.98 (m, 1 H) 4.38 (dd, J=13.64, 3.03 Hz, 1 H) 7.09 (td, J=8.65, 4.67 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=10.23, 1.64 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=10.36, 2.27 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H). [M+H] C₁₇H₁₅BrF₂N₄O₄ 계산치, 457; 실측치, 457.

실시예 21: (S)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(4-에티닐-2-플루오로페닐아미 노)-6-플루오로-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0369] THF (3 mL) 중 (S)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (실시예 19) (42 mg, 0.08 mmol, 1 eq), 트리페닐포스핀 (1 mg, 0.003 mmol, 0.04 eq), 트리에틸아민 (0.017 mL, 0.12 mmol, 1.5 eq) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (3 mg, 0.004 mmol, 0.05 eq)의 혼합물에 에티닐트리메틸실란 (0.018 mL, 0.12 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주변 온도에서 10분간 교반하였다. 이어서 구리(I) 요오다이드를 촉매량만큼 첨가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 1:9 MeOH:DCM를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 소망 생성물 21A를 얻었다. [M+H] C₂₂H₂₄F₂N₄O₄Si 계산치, 475; 실측치, 475.

[0370] THF (3 mL) 중 혼합물 (S)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 21A의 혼합물에 TBAF (0.14 mL, 0.14 mmol, 1.75 eq) 1M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 2:8 MeOH:DCM를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제함으로써 소망 생성물 (S)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(4-에티닐-2-플루오로페닐아미노)-6-플루오로-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (실시예 21)을 회백색 고체 (10 mg, 30% 수율)로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.54 (s, 1 H) 3.60 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.75 - 3.83 (m, 1 H) 3.93 - 4.00 (m, 1 H) 4.41 (dd, J=13.52, 2.91 Hz, 1 H) 7.11 (td, J=8.15, 5.68 Hz, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 2 H) 8.40 (s, 1 H). [M+H] C₁₉H₁₆F₂N₄O₄계산치, 403; 실측치, 403.

실시예 22: (R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(4-에티닐-2-플루오로페닐아미노)-6-플루오로-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0371] (S)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 대신 (R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온을 사용한 것을 제외하고 실시예 21과 관련하여 설명된 유사한 공정을 이용함으로써, 실시예 22의 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.37 - 3.41 (m, 1 H) 3.43 - 3.50 (m, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.63 - 3.72 (m, 1 H) 3.73 - 3.83 (m, 1 H) 4.25 (s, 1 H) 4.30 - 4.38 (m, 1 H) 4.84 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 5.14 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=8.59, 1.26 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=11.49, 1.64 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 10.34 (d, J=2.02 Hz, 1 H). [M+H] C₁₉H₁₆F₂N₄O₄ 계산치, 403; 실측치, 403.

실시예 23: (R)-N-(4-(3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-8-메틸-4,7-디옥소-3,4,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)-3-플루오로페닐)메 탄설폰아미드

[0372] 5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (20A) 대신 5-(4-아미노-2-플루오로페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (5E)을 사용한 것을 제외하고, 화합물 20B 합성시 사용된 것과 유사한 공정을 이용하여 화합물 23A를 제조하였다. [M+H] C₂₀H₂₂FN₅O₄ 계산치, 416; 실측치, 416.

[0373] (R)-5-(4-아미노-2-플루오로페닐아미노)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 23A (77 mg, 0.19 mmol, 1 eq)과 피리딘 (3 mL)의 혼합물을 주변 온도에서 10분간 교반하였다. 메탄 설포닐 클로라이드 (0.021 mL, 0.19 mmol, 1.45 eq)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 예비 LC/MS (H₂O 중 30-55% CH₃CN)에 의해 정제하여 목적 생성물 23B (62 mg, 68% 수율)을 얻었다. [M+H] C₂₁H₂₄FN₅O₆S 계산치, 494; 실측치, 494.

[0374] (R)-5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (20B) 대신 (R)-N-(4-(3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-8-메틸-4,7-디옥소-3,4,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)-3-플루오로페닐)메탄설폰아미드 (23B)를 사용한 것을 제외하고, 화합물 20C 합성과 관련하여 설명된 것과 유사한 공정을 이용하여 화합물 23C 를 제조하였다. [M+H] C₁₈H₂₀FN₅O₆S 계산치, 454; 실측치, 454.

[0375] (S)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 대신 (R)-N-(4-(3-(2,3-디히드록시프로필)-8-메틸-4,7-디옥소-3,4,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)-3-플루오로페닐)메탄설폰아미드 (23C)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 19 합성시 설명된 것과 유사한 공정을 이용하여 (R)-N-(4-(3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-8-메틸-4,7-디옥소-3,4,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)-3-플루오로페닐)메탄설폰아미드 (실시예 23)를 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.04 (s, 3 H) 3.45 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 3.48 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 3.60 - 3.71 (m, 1 H) 3.72 - 3.82 (m, 1 H) 4.32 (dd, J=13.01, 2.65 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=12.38, 2.27 Hz, 1 H) 7.22 (td, J=8.97, 4.55 Hz, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 9.94 (s, 1 H) 10.20 (d, J=2.53 Hz, 1 H). [M+H] C₁₈H₁₉F₂N₅O₆S 계산치, 472; 실측치, 472.

실시예 24: 3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0376] DMF (1 mL) 중 5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 5F (41 mg, 0.1 mmol, 1 eq) 및 촉매량의 포타슘 요오다이드의 혼합물에 포타슘 카보네이트 (21 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주변 온도에서 5분간 교반하였다. 이어서, 1-클로로-2,4-디니트로벤젠 (22 mg, 0.11 mmol, 1.1 eq)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 80℃에서 30분간, 이어서 100℃에서 30분간 마이크로웨이브로 광조사하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 예비 LC/MS (H₂O 중 50-75% CH₃CN)로 정제하여 3-(2,4-디니트로페닐)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 화합물 24A를 황색 고체로서 얻었다 (18 mg, 31% 수율). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.78 (s, 3 H) 6.09 (s, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.52 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.72 - 7.80 (m, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.75 (dd, J=8.46, 2.65 Hz, 1 H) 9.12 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.83 (s, 1 H). [M+H] C₂₀H₁₂FIN₆O₆ 계산치, 579; 실측치, 579.

[0377] DMF (0.3 mL) 중 3-(2,4-디니트로페닐)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 24A (18 mg, 0.03 mmol, 1 eq)의 혼합물에 2-아미노프로판-1,3-디올 (29 mg, 0.3 mmol, 10 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 예비 LC/MS (H₂O 중 30-55% CH₃CN)에 의해 정제하여 3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 실시예 24를 회백색 고체로서 얻었다 (10 mg, 66% 수율). ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.65 (s, 3 H) 3.87 - 3.95 (m, 2 H) 4.04 (dd, J=11.87, 7.07 Hz, 2 H) 4.88 - 4.90 (m, 1 H) 5.74 (s, 1 H) 7.29 (t, J=8.34 Hz, 1 H) 7.57 - 7.69 (m, 2 H) 8.50 (s, 1 H). [M+H] C₁₇H₁₆FIN₄O₄ 계산치, 487; 실측치, 487.

실시예 25: 3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요 오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0378] 80℃에서 DMF (0.25 mL) 중 실시예 24 (65 mg, 0.13 mmol)를 교반하였다. DMF/CH₃CN (1:2, 0.75 mL) 중 Selectfluor

(52 mg, 0.15 mmol)의 슬러리 용액을 적가하고, 반응물을 10분간 교반하였다. 예비-HPLC에 의해 정제함으로써 20.1 mg (30%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻엇다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD-d ₄ ) δd ppm 10.40 (br. s., 1 H) 8.49 (s, 1 H) 7.42- 7.57 (m, 2 H) 6.96 (td, J=8.72, 5.05 Hz, 1 H) 4.72 - 4.82 (m, 1 H) 4.03 (dd, J=12.00, 7.20 Hz, 2 H) 3.90 (dd, J=12.00, 4.80 Hz, 2 H) 3.72 (s, 3 H). MS (ES) [m+H] C₁₇H₁₅F₂IN₄O₄ 계산치, 505; 실측치 505.

실시예 26: 5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(2-히드록시에톡시)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0379] 3-(2-tert-부톡시에톡시)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (화합물 26A): 화합물 5F (250 mg, 0.61 mmol), 포타슘 카보네이트 (209 mg, 1.51 mmol) 및 1-클로로-2,4-디니트로벤젠 (307 mg, 1.51 mmol)을 DMA 중에서 80℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. O-(2-tert-부톡시-에틸)-히드록실아민을 실온에서 첨가하고 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 예비-HPLC에 의해 정제함으로써 43 mg (12%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다. MS (ES) [m+H] C₂₀H₂₂FIN₄O₄ 계산치, 529; 실측치 529.

[0380] 5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-3-(2-히드록시-에톡시)-8-메틸-3 H ,8 H -피리도[2,3- d ]피리미딘-4,7-디온 (실시예 26): 화합물 26A (43 mg, 0.081 mmol)을 TFA (0.8 mL)에 용해시키고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 예비-HPLC에 의해 정제하여 10.8 mg (29 %)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.92 (s, 1 H) 7.80 (dd, J=10.11, 2.02 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.59, 1.26 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 5.56 (s, 1 H) 4.99 (br. s., 1 H) 4.29 - 4.38 (m, 2 H) 3.64 - 3.78 (m, 2 H) 3.50 (s, 3 H). MS (ES) [m+H] C₁₆H₁₄FIN₄O₄ 계산치, 473; 실측치 473.

실시예 27: (R)-3-(2,3-디히드록시프로폭시)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아 미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0381] 화합물 5F (1.31 g, 3.17 mmol), 포타슘 카보네이트 (1.1 g, 7.92 mmol) 및 1-클로로-2,4-디니트로벤젠 (1.60 g, 7.92 mmol)을 DMA 중, 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. (R)-O-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)히드록실아민 (4.66 g, 31.7 mmol)을 실온에서 첨가하고 반응물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 예비-HPLC에 의해 정제하여 210 mg (13%)의 표제 화합물을 투명한 황색 고체로서 얻었다 (TFA를 0.5% 함유하는 정제 분획을 농축하는 동안 탈보호가 일어남). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ ppm 10.18 (s, 1 H) 8.93 (s, 1 H) 7.81 (dd, J=10.11, 1.77 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=7.58, 1.01 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 5.56 (s, 1 H) 4.39 (dd, J=10.74, 3.16 Hz, 1 H) 4.21 (dd, J=10.61, 7.33 Hz, 1 H) 3.82 - 3.88 (m, 1 H) 3.50 (s, 3 H) 3.42-3.46 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C₁₇H₁₆FIN₄O₅ 계산치, 503; 실측치 503.

실시예 28: (R)-3-(2,3-디히드록시프로폭시)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요 오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0382] 실온에서 실시예 27 (110 mg, 0.22 mmol)을 DMF (0.5 mL) 중에서 교반하였다. DMF/CH₃CN (1:2, 1.5 mL) 중 Selectfluor

(86 mg, 0.24 mmol)의 슬러리 용액을 실온에서 적가하고 이 반응물을 15분간 교반하였다. 예비-HPLC에 의해 정제하여 78 mg (34%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 9.88 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 7.71 (d, J=10.11 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.00 (td, J=8.65, 5.18 Hz, 1 H) 5.12 (br. s., 1 H) 4.74 (br. s., 1 H) 4.39 (dd, J=10.36, 2.78 Hz, 1 H) 4.20 (dd, J=10.48, 7.20 Hz, 1 H) 3.81 - 3.87 (m, 1 H) 3.58 (s, 3 H) 3.38 - 3.47 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] C₁₇H₁₅F₂IN₄O₅ 계산치, 521; 실측치 521.

실시예 29: (R)-5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-클로로-3-(2,3-디히드 록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0383] 화합물 20C (60mg, 0.136mmol)를 2 mL DC메 용해시켰다. NCS (22mg, 0.165mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 예비 HPLC 분리에 의해 실시예 29 (35.3mg, 54%)를 분리시켰다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (s, 1 H) 7.45 (d, J = 8.0Hz, 1 H) 7.38 (d, J = 8.0Hz, 1 H) 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) 4.51 (m, 1 H) 4.03 (m, 1 H) 3.88 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H) 3.68 (d, J = 4 Hz, 2 H). [M+H] C₁₇H₁₅BrClFN₄O₄, 계산치, 475; 실측치, 475.

실시예 30: 6-클로로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(2-히드록시에틸)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0384] 출발 물질로서 실시예 2를 사용하여 실시예 29 합성시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (s, 1 H) 7.49 (m, 2 H) 6.75 (t, J= 8.08 Hz, 1 H) 4.11 (t, J= 5.04 Hz, 2 H) 4.00 (t, J= 4.0 Hz, 2 H) 3.66 (s, 3 H). [M+H] C₁₆H₁₃ClFIN₄O₃ 계산치, 491; 실측치, 491.

실시예 31: 5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(3-히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0385] 출발물질로서 화합물 2B 대신 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로-2H-피란을 사용하고 실시예 2의 합성시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (s, 1 H) 7.50 (m, 2 H) 7.25 (t, J= 8.08 Hz, 1 H) 5.92 (s, 1 H) 4.19 (t, J= 5.04 Hz, 2 H) 3.70 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 2.05 (m, 2 H). [M+H] C₁₇H₁₆FIN₄O₃ 계산치, 471; 실측치, 471.

실시예 32: 6-클로로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(3-히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0386] 출발 물질로서 실시예 31 as을 사용하여 실시예 29의 합성시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (s, 1 H) 7.44 (m, 2 H) 6.74 (t, J= 8.36 Hz, 1 H) 4.19 (t, J= 6.56 Hz, 2 H) 3.69 (t, J= 8.0 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 2.04 (m, 2 H). [M+H] C₁₇H₁₅ClFIN₄O₃ 계산치, 505; 실측치, 505.

실시예 33: 5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-(3-히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0387] 출발 물질로서 화합물 2B 대신 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로-2H-피란을 사용하고, 토실화 치환 단계에서는 2-플루오로-4-요오도아닐린 대신 4-브로모-2-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 2의 합성시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.48 (s, 1 H) 7.42 (m, 3 H) 5.70 (s, 1 H) 4.15 (t, J= 6.84 Hz, 2 H) 3.63 (m, 5 H) 2.00 (m, 2 H). [M+H] C₁₇H₁₆BrFN₄O₃, 계산치, 423; 실측치, 423.

실시예 34: 5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-클로로-3-(3-히드록시프로 필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0388] 출발 물질로서 실시예 33을 사용하여 실시예 29의 합성시 사용되니 것과 동일한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.22 (s, 1 H) 7.25 (m, 2 H) 6.90 (t, J= 8.0 Hz, 1 H) 4.19 (t, J= 6.32 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.70 (t, J= 6.04 Hz, 2 H) 2.04 (m, 2 H). [M+H] C₁₇H₁₅BrClFN₄O₃ 계산치, 459; 실측치, 459.

실시예 35: 5-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-3-(3-히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0389] 출발 물질로서 화합물 2B 대신 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로-2H-피란을 사용하고 토실화 치환 단계에서 2-플루오로-4-요오도아닐린 대신 4-브로모-2-클로로아닐린을 사용하여 실시예 2의 합성시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.48 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.51 (m, 2 H) 5.76 (s, 1 H) 4.15 (t, J= 6.84 Hz, 2 H) 3.63 (m, 5 H) 2.00 (m, 2 H). [M+H] C₁₇H₁₆BrClN₄O₃ 계산치, 441; 실측치, 441.

실시예 36: 5-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-6-클로로-3-(3-히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0390] 출발 물질로서 실시예 35를 사용하여 실시예 29의 합성시 설명되니 것과 동일한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.22 (s, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.29 (d, J= 8.6 Hz, 1 H) 6.79 (d, J= 8.6 Hz, 1 H) 4.20 (t, J= 6.6 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.70 (t, J= 6.6 Hz, 2 H) 2.05 (m, 2 H). [M+H] C₁₇H₁₅BrCl₂N₄O₃ 계산치, 475; 실측치, 475.

실시예 37: 3-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0391] 출발 물질로서 화합물 5F 및 2-브로모-N,N-디메틸에탄아민 히드로브 로마이드를 사용하여 화합물 5G의 합성시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.57 (s, 1 H) 7.68 (m, 2 H) 7.33 (t, J = 8.36 Hz, 1 H) 5.78 (s, 1 H) 4.51 (t, J= 4.0 Hz, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.66 (t, J = 8.0 Hz, 2 H) 3.09 (s, 6 H). [M+H] C₁₈H₁₉FIN₅O₂, 계산치, 484; 실측치, 484.

실시예 38: 5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(2-히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0392] 출발 물질로서 화합물 5F 및 1-브로모프로판-2-올을 사용하여 화합물 5G의 합성시 사용된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (s, 1 H) 7.52 (m, 2 H) 7.24 (t, J= 8.84 Hz, 1 H) 5.81 (s, 1 H) 4.39 (m, 1 H) 4.25 (m, 1 H) 3.57 (m, 4 H), 1.35 (d, J = 6.32 Hz, 3 H). [M+H] C₁₇H₁₆FIN₄O₃ 계산치, 471; 실측치, 471.

실시예 39: (S)-3-(2,4-디히드록시부틸)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미 노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0393] 출발 물질로서 화합물 2B 대신 (S)-4-(브로모메틸)-2-페닐-1,3-디옥산을 사용하여 실시예 2의 합성시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (s, 1 H) 7.65 (m, 2 H) 7.33 (t, J= 8.6 Hz, 1 H) 5.79 (s, 1 H) 4.39 (m, 1 H) 4.11 (m, 1 H) 3.80 (m, 3 H) 3.68 (s, 3 H), 1.83 (m, 2 H). [M+H] C₁₈H₁₈FIN₄O₄ 계산치, 501; 실측치, 501.

실시예 40: 6-클로로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(2-히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0394] 출발 물질로서 실시예 38를 사용하여 실시예 29의 합성시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.48 (s, 1 H) 7.55 (m, 2 H) 6.92 (t, J= 8.84 Hz, 1 H) 4.35 (m, 1 H) 4.15 (m, 1 H) 3.81 (m, 4 H), 1.32 (d, J = 6.32 Hz, 3 H). [M+H] C₁₇H₁₅ClFIN₄O₃ 계산치, 505; 실측치, 505.

실시예 41: (S)-5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0395] 10 mL의 DMF 중에서 화합물 20A (1g, 2.73 mmol), (R)-4-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (2 g, 13.3 mmol), Cs₂CO₃ (1.7 g, 5.43 mmol) 및 KI (0.45 g, 2.73 mmol)를 혼합하고 120℃에서 2 시간 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하여 Cs₂CO₃를 제거하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 얻어진 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 41A (200 mg, 15%)를 얻었다. [M+H] C₂₀H₂₀BrFN₄O₄ 계산치, 479; 실측치, 479.

[0396] 화합물 41A (100 mg, 0.21 mmol)를 2:1 THF:HCl (1N)로 주변 온도에 서 밤새 처리하여 화합물 41B를 얻었다. 예비 HPLC 분리에 의해 화합물 41B (43 mg, 47%)를 분리하였다. [M+H] C₁₇H₁₆BrFN₄O₄ 계산치, 439; 실측치, 439.

[0397] 화합물 41B (43 mg, 0.098 mmol), Selectfluor (31.5 mg, 0.089 mmol)를 1 mL DMF 및 1 mL CH₃CN에 용해시켰다. 이 혼합물을 80℃에서 10분간 가열하였다. 얻어진 실시예 41 (10 mg, 22.3%)를 예비 HPLC에 의해 정제하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.39 (s, 1 H) 7.37 (d, J = 8.0Hz, 1 H) 7.30 (d, J = 8.0Hz, 1 H) 7.12 (m, 1 H) 4.39 (m, 1 H) 3.96 (m, 1 H) 3.81 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H) 3.60 (d, J = 4 Hz, 2 H). [M+H] C₁₇H₁₅BrF₂N₄O₄ 계산치, 457; 실측치, 457.

실시예 42: 3-벤질-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0398] 출발 물질로서 화합물 2F 대신 화합물 5C를 이용하여 화합물 2G의 합성시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.62 (s, 1 H) 7.67 (m, 1 H) 7.61 (m, 1 H) 7.37 (m, 6 H) 5.72 (s, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 3.63 (s, 3 H). [M+H] C₂₁H₁₆FIN₄O₂ 계산치, 503; 실측치, 503.

실시예 43: 3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0399] 출발 물질로서 화합물 5F 대신 실시예 12를 사용하여 실시예 24 의 합성시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (s, 1 H) 7.52 (d, J = 8.0Hz, 1 H) 7.43 (d, J = 8.0Hz, 1 H) 6.60 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) 4.0 (m, 3 H) 3.91 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 1.7 (s, 3 H). [M+H] C₁₈H₁₈FIN₄O₄ 계산치, 501; 실측치, 501.

실시예 44: (S)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(4-에티닐-2-플루오로페닐아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온

[0400] 출발 물질로서 실시예 13을 사용하여 실시예 16의 합성시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.79 (s, 3 H) 3.11 (s, 1 H) 3.54 - 3.66 (m, 3 H) 3.82 - 3.90 (m, 1 H) 3.94 - 4.02 (m, 1 H) 4.30 (dd, J=14.15, 3.79 Hz, 1 H) 6.67 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.21, 0.88 Hz, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 8.27 (s, 1 H) [M+H] C₂₀H₁₉FN₄O₄ 계산치, 399; 실측치, 399

[0401] 전술한 구체예에 더하여, 상기 반응식 및 그의 변형예를 이용하여, 다음의 화합물들을 합성할 수 있다:

생물학적 시험

[0402] MEK 억제제로서의 화합물들의 활성을 시험관내, 생체내 또는 세포주 내에서 분석할 수 있다. 또한, 1 이상의 MEK에 대한 본 발명에 따른 화합물들의 활성을 스크리닝할 수 있다. 다음에 MEK1 및 ERK1에 대한 활성 분석 결과를 제시하였다.

[0403] 정제된 MEK1, MEK2 및 ERK1을 다음과 같이 수득하였다.

[0404] MEK1의 경우, 인간 효소의 전장 서열 중 DNA 코딩 잔기 2-393 (del aa 32-51, S218E/S222D)을 PCR에 의해 증폭시켜, N 말단에 6-히스티딘 태그가 인코포레이트 된, pFastbac (Invitrogen)의 BamHI/XbaI 부위 내로 클로닝시킬 수 있다. 잔기 32-51을 결실시켜, 두개의 돌연변이 S218E 및 S222D를 퀵 체인지 PCR에 의해 수득할 수 있다. SEQ ID NO: 1은 잔기 32-51이 결실된 것으로서,, 돌연변이 S218E/S222D를 포함하고, N-말단 6-히스티딘 태그가 포함되어 있는 잔기 2-393에 대응한다. SEQ ID NO: 2는 SEQ ID NO: 1을 코딩하는데 사용된 DNA 서열이다.

[0405] MEK2의 경우, 인간 효소의 전장 서열 중 DNA 코딩 잔기 1-400 (S222E/S226D)을 PCR에 의해 증폭시켜, N 말단에 6-히스티딘 태그가 인코포레이트 된pFastbac (Invitrogen) 내로 클로닝시킬 수 있다. 퀵 체인지 PCR에 의해 두개의 돌연변이 S222E 및 S226D를 얻을 수 있다. SEQ ID NO: 3은 돌연변이 S222E/S226D를 포함하고, N-말단 6-히스티딘 태그가 포함되어 있는 잔기 1-400에 대응하고, SEQ ID NO: 4는 SEQ ID NO: 3을 코딩하는데 사용된 DNA 서열이다.

[0406] ERK1의 경우, 인간 효소의 전장 서열 중 DNA 코딩 잔기 1-379를 PCR에 의해 증폭시켜, N-말단에 GST 태그가 인코포레이트된, pGEX-6p-3 (GE Healthcare)의 SmalI/SalI 부위 내로 클로닝시킬 수 있다. SEQ ID NO: 5는 N-말단 GST 태그를 갖는 잔기 1-379에 대응한다. SEQ ID NO: 6은 SEQ ID NO: 5를 코딩하는데 사용된 DNA 서열이다.

[0407] Bac-to-Bac 시스템 (Invitrogen)을 이용하여 전위(transposition) 시킴으로써, MEK1 및 MEK2 구조물을 포함하는 재조합 배큘로바이러스를 산생시킬 수 있다. 스포도프테라 프루기페르다 (Spodoptera frugiperda) Sf9 세포를 감염시켜 고역가 바이러스 스톡을 조제할 수 있다; 재조합 단백질의 발현은 5 L Wave Bioreactors (Wave Biotech) 중, 스포도프테라 프루기페르다 (Spodoptera frugiperda) Sf9 세포의 감염에 의해 수행할 수 있다.

[0408] ProBond 수지 (Invitrogen)를 이용하여, 계대 배양에 의해 세포 추출물로부터 재조합 단백질을 분리하였다. 이어서, 모든 MEK1의 부분 정제된 추출물을 SEC2000 겔 여과 수지를 이용한 고압 액체 크로마토그래피에 의해 추가로 정제할 수 있다. MEK1 및 MEK2 단백질의 순도는 SDS-PAGE 겔 변성에 의해 측정할 수 있다. 이어서, 정제된 MEK1 및 MEK2를 각각 최종 농도가 3.4 mg/ml 및 5.4 mg/ml가 될 때까지 농축시켰다. 이들 단백질을 글리세롤 (최종 글리세롤 농도 50%) 존재 하에, -20℃에서, 또는 50 mM TRIS-HCl pH 7.6, 250mM NaCl, 0.1mM EDTA 및 0.125 mM TCEP를 함유하는 완충액 중 -78℃에서 보관하였다.

[0409] E. coli 균주 HD5a (Invitrogen) 내로 발현 벡터를 형질전환시킴으로써, ERK1 구조물을 포함하는 재조합 단백질을 제조할 수 있다. ERK1 단백질을 발현시키기 위해, 형질전환된 E. coli 균주를 37℃에서 OD0.6이 될 때까지 배양한 다음, IPTG를 첨가함으로써 최종 농도 0.5 mM로 유도한 다음, 25℃에서 세포를 밤새 배양시킨다.

[0410] 재조합 ERK1 단백질은 Glutathione (Amersham)을 이용하여 계대 배양시킴으로써 세포 추출물로부터 분리할 수 있다. 이어서, ERK1의 부분 정제된 추출물을 BioSep SEC3000 겔 여과 수조를 이용하여 고압 액체 크로마토그래피에 의해 추가로 정제할 수 있다. ERK1 단백질의 순도는 변성 SDS-PAGE 겔 상에서 측정가능 하다. 이어서, 정제된 ERK1을 최종 농도가 1.9 mg/ml가 되도록 농축시킬 수 있다. 단백질을 25mM TRIS-HCl pH 7.6, 150mM NaCl, 1mM EDTA 및 0.25 mM TCEP를 함유하는 완충액 중 -78℃에서, 글리세롤 (최종 글리세롤 농도 50%) 존재 하에 -20℃에서 보관할 수 있다.

[0411] 당업자들이라면 어렵지 않게 인식할 수 있듯이, MEK1 및 ERK1의 발현을 위해 다른 여러가지 발현 시스템과 숙주들을 사용할 수 있다.

[0412] MEK1 또는 MEK2에 상대적인 화합물들의 억제 특성은 다음 반응 조건들 하에서 블랙 384-웰-플레이트를 이용하여 측정할 수 있다: 50 mM HEPES pH 7.3, 10 mM NaCl, 10 mM MgCl₂, 0.01% Brij35, 1 nM MEK1 또는 4 nM MEK2, 25 nM ERK1, 400 μM ATP, 500 nM IPTTPITTYFFFK-5FAM-COOH (FI-Erktide), 및 1% DMSO. Molecular Devices사의 개량형 IMAP 비드를 이용하여 형광 극성화에 의해 반응 산물을 정량한다.

[0413] 분석 반응은 다음과 같이 개시할 수 있다: 3% DMSO를 함유하는 억제제 2 ㎕ (각각의 억제제에 대하여 11개 데이터 포인트에 대해 2배 계단 희석액)와 함께 1.5 μM FI-Erktide 및 75 nM ERK의 혼합물 2 ㎕를 플레이트의 각각의 웰에 첨가한 다음, 3 nM MEK1 또는 12 nM MEK2 및 1200 μM Atp와의 혼합물 2 ㎕를 첨가하여 반응을 개시시켰다 (최종 효소 농도는 MEK1의 경우 1 nM 또는 MEK2의 경우 4 nM). 이 반응 혼합물을 실온에서 22분간 인큐베이션시킨 다음 반응을 중단하고 80% 완충액 A, 20% 완충액 B 및 0.003% Tween 20 중 개량형 IMAP 비드 (Molecular Devices)의 1:200 희석액 20 ㎕을 첨가함으로써 전개시켰다. 얻어진 반응 혼합물의 형광 극성화를 실온에서 1 시간 인큐베이션 후 측정할 수 있다.

[0414] 표준 IC₅₀ 방정식에 대한 형광 극성화 시그널 및 화합물의 농도의 비선형 곡선 피팅에 의하여 IC₅₀ 값을 산출할 수 있다. 선택된 화합물에 대한 IC₅₀을 다음 표 1에 나타내었다.

[0415] 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자라면, 본 발명의 정신이나 범위를 일탈함이 없이, 본 발명의 화합물, 조성물, 키트 및 방법에 다양한 변형과 변경을 가할 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 따라서, 첨부된 특허청구의 범위의 보호범위 내 및 그의 등가범위에 속하는 것이면 본 발명의 어떠한 변형 또는 변경사항이든 본 발명의 범위에 속하는 것으로 의도된다.

<110> TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED <120> MAPK/ERK KINASE INHIBITORS <130> KP-CH-098790 <150> US 60/870913 <151> 2006-12-20 <160> 6 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 400 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Residues 2-393 of human MEK1 with deletion from residues 32-51, mutations S218E and S222D, and an N-terminal 6-histidine tag. <400> 1 Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr 1 5 10 15 Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Gly Ser Pro Lys Lys Lys 20 25 30 Pro Thr Pro Ile Gln Leu Asn Pro Ala Pro Asp Gly Ser Ala Val Asn 35 40 45 Gly Thr Ser Ser Ala Glu Thr Asn Leu Glu Ala Phe Leu Thr Gln Lys 50 55 60 Gln Lys Val Gly Glu Leu Lys Asp Asp Asp Phe Glu Lys Ile Ser Glu 65 70 75 80 Leu Gly Ala Gly Asn Gly Gly Val Val Phe Lys Val Ser His Lys Pro 85 90 95 Ser Gly Leu Val Met Ala Arg Lys Leu Ile His Leu Glu Ile Lys Pro 100 105 110 Ala Ile Arg Asn Gln Ile Ile Arg Glu Leu Gln Val Leu His Glu Cys 115 120 125 Asn Ser Pro Tyr Ile Val Gly Phe Tyr Gly Ala Phe Tyr Ser Asp Gly 130 135 140 Glu Ile Ser Ile Cys Met Glu His Met Asp Gly Gly Ser Leu Asp Gln 145 150 155 160 Val Leu Lys Lys Ala Gly Arg Ile Pro Glu Gln Ile Leu Gly Lys Val 165 170 175 Ser Ile Ala Val Ile Lys Gly Leu Thr Tyr Leu Arg Glu Lys His Lys 180 185 190 Ile Met His Arg Asp Val Lys Pro Ser Asn Ile Leu Val Asn Ser Arg 195 200 205 Gly Glu Ile Lys Leu Cys Asp Phe Gly Val Ser Gly Gln Leu Ile Asp 210 215 220 Glu Met Ala Asn Asp Phe Val Gly Thr Arg Ser Tyr Met Ser Pro Glu 225 230 235 240 Arg Leu Gln Gly Thr His Tyr Ser Val Gln Ser Asp Ile Trp Ser Met 245 250 255 Gly Leu Ser Leu Val Glu Met Ala Val Gly Arg Tyr Pro Ile Pro Pro 260 265 270 Pro Asp Ala Lys Glu Leu Glu Leu Met Phe Gly Cys Gln Val Glu Gly 275 280 285 Asp Ala Ala Glu Thr Pro Pro Arg Pro Arg Thr Pro Gly Arg Pro Leu 290 295 300 Ser Ser Tyr Gly Met Asp Ser Arg Pro Pro Met Ala Ile Phe Glu Leu 305 310 315 320 Leu Asp Tyr Ile Val Asn Glu Pro Pro Pro Lys Leu Pro Ser Gly Val 325 330 335 Phe Ser Leu Glu Phe Gln Asp Phe Val Asn Lys Cys Leu Ile Lys Asn 340 345 350 Pro Ala Glu Arg Ala Asp Leu Lys Gln Leu Met Val His Ala Phe Ile 355 360 365 Lys Arg Ser Asp Ala Glu Glu Val Asp Phe Ala Gly Trp Leu Cys Ser 370 375 380 Thr Ile Gly Leu Asn Gln Pro Ser Thr Pro Thr His Ala Ala Gly Val 385 390 395 400 <210> 2 <211> 1203 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA sequence encoding SEQ ID NO: 1. <400> 2 atgtcgtact accatcacca tcaccatcac gattacgata tcccaacgac cgaaaacctg 60 tattttcagg gcgccatggg atcccccaag aagaagccga cgcccatcca gctgaacccg 120 gcccccgacg gctctgcagt taacgggacc agctctgcgg agaccaactt ggaggccttt 180 cttacccaga agcagaaggt gggagaactg aaggatgacg actttgagaa gatcagtgag 240 ctgggggctg gcaatggcgg tgtggtgttc aaggtctccc acaagccttc tggcctggtc 300 atggccagaa agctaattca tctggagatc aaacccgcaa tccggaacca gatcataagg 360 gagctgcagg ttctgcatga gtgcaactct ccgtacatcg tgggcttcta tggtgcgttc 420 tacagcgatg gcgagatcag tatctgcatg gagcacatgg atggaggttc tctggatcaa 480 gtcctgaaga aagctggaag aattcctgaa caaattttag gaaaagttag cattgctgta 540 ataaaaggcc tgacatatct gagggagaag cacaagatca tgcacagaga tgtcaagccc 600 tccaacatcc tagtcaactc ccgtggggag atcaagctct gtgactttgg ggtcagcggg 660 cagctcatcg acgaaatggc caacgacttc gtgggcacaa ggtcctacat gtcgccagaa 720 agactccagg ggactcatta ctctgtgcag tcagacatct ggagcatggg actgtctctg 780 gtagagatgg cggttgggag gtatcccatc cctcctccag atgccaagga gctggagctg 840 atgtttgggt gccaggtgga aggagatgcg gctgagaccc cacccaggcc aaggaccccc 900 gggaggcccc ttagctcata cggaatggac agccgacctc ccatggcaat ttttgagttg 960 ttggattaca tagtcaacga gcctcctcca aaactgccca gtggagtgtt cagtctggaa 1020 tttcaagatt ttgtgaataa atgcttaata aaaaaccccg cagagagagc agatttgaag 1080 caactcatgg ttcatgcttt tatcaagaga tctgatgctg aggaagtgga ttttgcaggt 1140 tggctctgct ccaccatcgg ccttaaccag cccagcacac caacccatgc tgctggcgtc 1200 taa 1203 <210> 3 <211> 428 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Residues 1-400 of human MEK2 with mutations S222E and S226D, and an N-terminal 6-histidine tag. <400> 3 Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr 1 5 10 15 Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Glu Pro Met Leu Ala Arg 20 25 30 Arg Lys Pro Val Leu Pro Ala Leu Thr Ile Asn Pro Thr Ile Ala Glu 35 40 45 Gly Pro Ser Pro Thr Ser Glu Gly Ala Ser Glu Ala Asn Leu Val Asp 50 55 60 Leu Gln Lys Lys Leu Glu Glu Leu Glu Leu Asp Glu Gln Gln Lys Lys 65 70 75 80 Arg Leu Glu Ala Phe Leu Thr Gln Lys Ala Lys Val Gly Glu Leu Lys 85 90 95 Asp Asp Asp Phe Glu Arg Ile Ser Glu Leu Gly Ala Gly Asn Gly Gly 100 105 110 Val Val Thr Lys Val Gln His Arg Pro Ser Gly Leu Ile Met Ala Arg 115 120 125 Lys Leu Ile His Leu Glu Ile Lys Pro Ala Ile Arg Asn Gln Ile Ile 130 135 140 Arg Glu Leu Gln Val Leu His Glu Cys Asn Ser Pro Tyr Ile Val Gly 145 150 155 160 Phe Tyr Gly Ala Phe Tyr Ser Asp Gly Glu Ile Ser Ile Cys Met Glu 165 170 175 His Met Asp Gly Gly Ser Leu Asp Gln Val Leu Lys Glu Ala Lys Arg 180 185 190 Ile Pro Glu Glu Ile Leu Gly Lys Val Ser Ile Ala Val Leu Arg Gly 195 200 205 Leu Ala Tyr Leu Arg Glu Lys His Gln Ile Met His Arg Asp Val Lys 210 215 220 Pro Ser Asn Ile Leu Val Asn Ser Arg Gly Glu Ile Lys Leu Cys Asp 225 230 235 240 Phe Gly Val Ser Gly Gln Leu Ile Asp Glu Met Ala Asn Asp Phe Val 245 250 255 Gly Thr Arg Ser Tyr Met Ala Pro Glu Arg Leu Gln Gly Thr His Tyr 260 265 270 Ser Val Gln Ser Asp Ile Trp Ser Met Gly Leu Ser Leu Val Glu Leu 275 280 285 Ala Val Gly Arg Tyr Pro Ile Pro Pro Pro Asp Ala Lys Glu Leu Glu 290 295 300 Ala Ile Phe Gly Arg Pro Val Val Asp Gly Glu Glu Gly Glu Pro His 305 310 315 320 Ser Ile Ser Pro Arg Pro Arg Pro Pro Gly Arg Pro Val Ser Gly His 325 330 335 Gly Met Asp Ser Arg Pro Ala Met Ala Ile Phe Glu Leu Leu Asp Tyr 340 345 350 Ile Val Asn Glu Pro Pro Pro Lys Leu Pro Asn Gly Val Phe Thr Pro 355 360 365 Asp Phe Gln Glu Phe Val Asn Lys Cys Leu Ile Lys Asn Pro Ala Glu 370 375 380 Arg Ala Asp Leu Lys Met Leu Thr Asn His Thr Phe Ile Lys Arg Ser 385 390 395 400 Glu Val Glu Glu Val Asp Phe Ala Gly Trp Leu Cys Lys Thr Leu Arg 405 410 415 Leu Asn Gln Pro Gly Thr Pro Thr Arg Thr Ala Val 420 425 <210> 4 <211> 1287 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA sequence encoding SEQ. I.D. No. 3. <400> 4 atgtcgtact accatcacca tcaccatcac gattacgata tcccaacgac cgaaaacctg 60 tattttcagg gcgccatgga acccatgctg gcccggagga agccggtgct gccggcgctc 120 accatcaacc ctaccatcgc cgagggccca tcccctacca gcgagggcgc ctccgaggca 180 aacctggtgg acctgcagaa gaagctggag gagctggaac ttgacgagca gcagaagaag 240 cggctggaag cctttctcac ccagaaagcc aaggtcggcg aactcaaaga cgatgacttc 300 gaaaggatct cagagctggg cgcgggcaac ggcggggtgg tcaccaaagt ccagcacaga 360 ccctcgggcc tcatcatggc caggaagctg atccaccttg agatcaagcc ggccatccgg 420 aaccagatca tccgcgagct gcaggtcctg cacgaatgca actcgccgta catcgtgggc 480 ttctacgggg ccttctacag tgacggggag atcagcattt gcatggaaca catggacggc 540 ggctccctgg accaggtgct gaaagaggcc aagaggattc ccgaggagat cctggggaaa 600 gtcagcatcg cggttctccg gggcttggcg tacctccgag agaagcacca gatcatgcac 660 cgagatgtga agccctccaa catcctcgtg aactctagag gggagatcaa gctgtgtgac 720 ttcggggtga gcggccagct catagacgaa atggccaacg acttcgtggg cacgcgctcc 780 tacatggctc cggagcggtt gcagggcaca cattactcgg tgcagtcgga catctggagc 840 atgggcctgt ccctggtgga gctggccgtc ggaaggtacc ccatcccccc gcccgacgcc 900 aaagagctgg aggccatctt tggccggccc gtggtcgacg gggaagaagg agagcctcac 960 agcatctcgc ctcggccgag gccccccggg cgccccgtca gcggtcacgg gatggatagc 1020 cggcctgcca tggccatctt tgaactcctg gactatattg tgaacgagcc acctcctaag 1080 ctgcccaacg gtgtgttcac ccccgacttc caggagtttg tcaataaatg cctcatcaag 1140 aacccagcgg agcgggcgga cctgaagatg ctcacaaacc acaccttcat caagcggtcc 1200 gaggtggaag aagtggattt tgccggctgg ttgtgtaaaa ccctgcggct gaaccagccc 1260 ggcacaccca cgcgcaccgc cgtgtaa 1287 <210> 5 <211> 614 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Residues 1-379 of human ERK1 with an N-terminal GST tag. <400> 5 Met Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu 20 25 30 Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu 35 40 45 Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys 50 55 60 Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn 65 70 75 80 Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu 85 90 95 Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser 100 105 110 Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu 115 120 125 Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn 130 135 140 Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp 145 150 155 160 Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu 165 170 175 Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr 180 185 190 Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala 195 200 205 Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Leu Glu Val Leu 210 215 220 Phe Gln Gly Pro Leu Gly Ser Pro Asn Ser Gly Met Ala Ala Ala Ala 225 230 235 240 Ala Gln Gly Gly Gly Gly Gly Glu Pro Arg Arg Thr Glu Gly Val Gly 245 250 255 Pro Gly Val Pro Gly Glu Val Glu Met Val Lys Gly Gln Pro Phe Asp 260 265 270 Val Gly Pro Arg Tyr Thr Gln Leu Gln Tyr Ile Gly Glu Gly Ala Tyr 275 280 285 Gly Met Val Ser Ser Ala Tyr Asp His Val Arg Lys Thr Arg Val Ala 290 295 300 Ile Lys Lys Ile Ser Pro Phe Glu His Gln Thr Tyr Cys Gln Arg Thr 305 310 315 320 Leu Arg Glu Ile Gln Ile Leu Leu Arg Phe Arg His Glu Asn Val Ile 325 330 335 Gly Ile Arg Asp Ile Leu Arg Ala Ser Thr Leu Glu Ala Met Arg Asp 340 345 350 Val Tyr Ile Val Gln Asp Leu Met Glu Thr Asp Leu Tyr Lys Leu Leu 355 360 365 Lys Ser Gln Gln Leu Ser Asn Asp His Ile Cys Tyr Phe Leu Tyr Gln 370 375 380 Ile Leu Arg Gly Leu Lys Tyr Ile His Ser Ala Asn Val Leu His Arg 385 390 395 400 Asp Leu Lys Pro Ser Asn Leu Leu Ile Asn Thr Thr Cys Asp Leu Lys 405 410 415 Ile Cys Asp Phe Gly Leu Ala Arg Ile Ala Asp Pro Glu His Asp His 420 425 430 Thr Gly Phe Leu Thr Glu Tyr Val Ala Thr Arg Trp Tyr Arg Ala Pro 435 440 445 Glu Ile Met Leu Asn Ser Lys Gly Tyr Thr Lys Ser Ile Asp Ile Trp 450 455 460 Ser Val Gly Cys Ile Leu Ala Glu Met Leu Ser Asn Arg Pro Ile Phe 465 470 475 480 Pro Gly Lys His Tyr Leu Asp Gln Leu Asn His Ile Leu Gly Ile Leu 485 490 495 Gly Ser Pro Ser Gln Glu Asp Leu Asn Cys Ile Ile Asn Met Lys Ala 500 505 510 Arg Asn Tyr Leu Gln Ser Leu Pro Ser Lys Thr Lys Val Ala Trp Ala 515 520 525 Lys Leu Phe Pro Lys Ser Asp Ser Lys Ala Leu Asp Leu Leu Asp Arg 530 535 540 Met Leu Thr Phe Asn Pro Asn Lys Arg Ile Thr Val Glu Glu Ala Leu 545 550 555 560 Ala His Pro Tyr Leu Glu Gln Tyr Tyr Asp Pro Thr Asp Glu Pro Val 565 570 575 Ala Glu Glu Pro Phe Thr Phe Ala Met Glu Leu Asp Asp Leu Pro Lys 580 585 590 Glu Arg Leu Lys Glu Leu Ile Phe Gln Glu Thr Ala Arg Phe Gln Pro 595 600 605 Gly Val Leu Glu Ala Pro 610 <210> 6 <211> 1845 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA sequence encoding SEQ ID NO: 5. <400> 6 atgtccccta tactaggtta ttggaaaatt aagggccttg tgcaacccac tcgacttctt 60 ttggaatatc ttgaagaaaa atatgaagag catttgtatg agcgcgatga aggtgataaa 120 tggcgaaaca aaaagtttga attgggtttg gagtttccca atcttcctta ttatattgat 180 ggtgatgtta aattaacaca gtctatggcc atcatacgtt atatagctga caagcacaac 240 atgttgggtg gttgtccaaa agagcgtgca gagatttcaa tgcttgaagg agcggttttg 300 gatattagat acggtgtttc gagaattgca tatagtaaag actttgaaac tctcaaagtt 360 gattttctta gcaagctacc tgaaatgctg aaaatgttcg aagatcgttt atgtcataaa 420 acatatttaa atggtgatca tgtaacccat cctgacttca tgttgtatga cgctcttgat 480 gttgttttat acatggaccc aatgtgcctg gatgcgttcc caaaattagt ttgttttaaa 540 aaacgtattg aagctatccc acaaattgat aagtacttga aatccagcaa gtatatagca 600 tggcctttgc agggctggca agccacgttt ggtggtggcg accatcctcc aaaatcggat 660 ctggaagttc tgttccaggg gcccctggga tccccgaatt ccgggatggc ggcggcggcg 720 gctcaggggg gcgggggcgg ggagccccgt agaaccgagg gggtcggccc gggggtcccg 780 ggggaggtgg agatggtgaa ggggcagccg ttcgacgtgg gcccgcgcta cacgcagttg 840 cagtacatcg gcgagggcgc gtacggcatg gtcagctcgg cctatgacca cgtgcgcaag 900 actcgcgtgg ccatcaagaa gatcagcccc ttcgaacatc agacctactg ccagcgcacg 960 ctccgggaga tccagatcct gctgcgcttc cgccatgaga atgtcatcgg catccgagac 1020 attctgcggg cgtccaccct ggaagccatg agagatgtct acattgtgca ggacctgatg 1080 gagactgacc tgtacaagtt gctgaaaagc cagcagctga gcaatgacca tatctgctac 1140 ttcctctacc agatcctgcg gggcctcaag tacatccact ccgccaacgt gctccaccga 1200 gatctaaagc cctccaacct gctcatcaac accacctgcg accttaagat ttgtgatttc 1260 ggcctggccc ggattgccga tcctgagcat gaccacaccg gcttcctgac ggagtatgtg 1320 gctacgcgct ggtaccgggc cccagagatc atgctgaact ccaagggcta taccaagtcc 1380 atcgacatct ggtctgtggg ctgcattctg gctgagatgc tctctaaccg gcccatcttc 1440 cctggcaagc actacctgga tcagctcaac cacattctgg gcatcctggg ctccccatcc 1500 caggaggacc tgaattgtat catcaacatg aaggcccgaa actacctaca gtctctgccc 1560 tccaagacca aggtggcttg ggccaagctt ttccccaagt cagactccaa agcccttgac 1620 ctgctggacc ggatgttaac ctttaacccc aataaacgga tcacagtgga ggaagcgctg 1680 gctcacccct acctggagca gtactatgac ccgacggatg agccagtggc cgaggagccc 1740 ttcaccttcg ccatggagct ggatgaccta cctaaggagc ggctgaagga gctcatcttc 1800 caggagacag cacgcttcca gcccggagtg ctggaggccc cctag 1845

Claims

다음 화학식을 갖는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:

식 중,

X₁은 CR₆이고;

X₅는 CR₆이며

R₁은

R₃는 그룹 A로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (C_1-10)알킬이고;

R₅는 그룹 A로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (C_1-6)알킬이며; 및

R₆는 수소, 할로, 아미노 및 그룹 A로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (C_1-5)알킬이고;

R_14a, R_14b, R_14c, R_14d 및 R_14e는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 티오, (C_1-3)알콕시, (C_1-3)알킬 및 히드록시(C_1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 치환기 각각은 다시 그룹 A로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 것이며;

그룹 A는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C_1-10)알콕시, (C_4-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-10)알킬, 티오카르보닐(C_1-10)알킬, 설포닐(C_1-10)알킬, 설피닐(C_1-10)알킬, (C_1-10)아자알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C_1-10)아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로 이루어진 것으로, 이들 치환기 각각은 다시 그룹 B로부터 선택된 치환기에 의해 치환되어도 좋은 것이고;

그룹 B는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C_1-10)알콕시, (C_4-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 히드록시(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-10)알킬, 티오카르보닐(C_1-10)알킬, 설포닐(C_1-10)알킬, 설피닐(C_1-10)알킬, (C_1-10)아자알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C_3-12)사이클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C_1-10)아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이사이클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)사이클로알킬, (C_9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이사이클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C_9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이사이클로아릴로부터 선택되는 것이다.
제1항에 있어서, X₁은 -C(할로)=인 것인 화합물.
제1항에 있어서, X₁은 -CH=인 것인 화합물.
제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, X₅는 -C(할로)=인 것인 화합물.
제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, X₅는 -C(치환되거나 치환되지 않은 (C_1-5)알킬)=이고, 치환된 경우 치환기는 그룹 A로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, X₅는 -CH=인 것인 화합물.
제1항에 있어서, 다음의 화합물들로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물:

5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(2-히드록시에틸)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3,6,8-트리메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(S)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(S)-6-클로로-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(S)-5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(R)-5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-(2-히드록시에틸)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(S)-3-(2,3-디히드록시프로필)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(2-히드록시에틸)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(2-플루오로페닐아미노)-3-(2-히드록시에틸)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(2-히드록시에틸)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(S)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(R)-5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(R)-5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-클로로-3-(2,3-디히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

6-클로로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(2-히드록시에틸)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(3-히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

6-클로로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(3-히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-(3-히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-클로로-3-(3-히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-3-(3-히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-6-클로로-3-(3-히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

3-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(2-히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(S)-3-(2,4-디히드록시부틸)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

(S)-5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

3-벤질-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온; 및

3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온;

또는 상기 각 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(2-히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 것인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 (R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 것인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 6-클로로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-(2-히드록시프로필)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 것인 화합물
활성 성분으로서 제1항 내지 제3항 및 제7항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 및 의약용 부형제를 함유하는, 암성 고증식성 질환; 비암성 고증식성 질환; 췌장염; 신장 질환; 통증; 미분화된 배아 세포 이식 방지; 천식; 호중구 화학주성; 패혈성 쇽; 기관 이식 거부 방지, 이식편 대 숙주 질환, 홍반 루푸스, 다발성 경화증, 및 류마티스양 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역 억제가 가치 있는 것인 T 세포 매개형 질환; 죽상동맥경화증; 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)을 치료하기 위한 약학적 조성물.
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