KR101458466B1 - Oral preparation having micelles that encapsulate immunosuppressant - Google Patents

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KR101458466B1
KR101458466B1 KR1020130072640A KR20130072640A KR101458466B1 KR 101458466 B1 KR101458466 B1 KR 101458466B1 KR 1020130072640 A KR1020130072640 A KR 1020130072640A KR 20130072640 A KR20130072640 A KR 20130072640A KR 101458466 B1 KR101458466 B1 KR 101458466B1
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조선행
손여원
신병철
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한국화학연구원
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Abstract

The present invention relates to an oral preparation including immunosuppressants encapsulated in micelles having a particle size of less than 10 nm. According to the present invention, the oral preparation doesn′t need special wrapping such as aluminum wrapping and reduces manufacturing costs by not containing ethanol, doesn′t use oil such as castor oil having a safety problem as a toxic material, facilitates sterilization in a filter of 0.22 μm and is stable in long-term storage by encapsulating the immunosuppressants in the micelles of less than 10 nm only using a manufacturing method for simply mixing manufacturing components, and improves absorption rate and absorption speed of drugs in the body when administrating the prepared oral preparation to an object by manufacturing the oral preparation by encapsulating the immunosuppressants in the micelles of less than 10 nm, thereby being used as an immunosuppressant-containing oral preparation.

Description

면역억제제가 봉입된 마이셀을 함유하는 경구제{Oral preparation having micelles that encapsulate immunosuppressant}[0002] Oral preparation having micelles that encapsulate immunosuppressant,

본 발명은 10 nm 미만의 입자크기를 갖는 마이셀에 봉입된 면역억제제를 함유한 경구제에 관한 것이다.
The present invention relates to an oral preparation containing an immunosuppressant encapsulated in a micelle having a particle size of less than 10 nm.

의약에서 나노입자를 이용한 응용 연구가 활발히 진행되고 있는데 연구 분야로는 흡수율 증진을 위한 경구용 제제, 고투과 흡수를 위한 경피용 제제, 표적지향이나 수용액에서의 안정성 증진을 위한 주사용 제제, 폐 또는 점막 투과용 제제 등으로 다양한 분야에서 진행되고 있다.
The research areas of nanoparticles have been actively studied in medicine. Oral preparations for increasing the absorption rate, transdermal preparations for high permeability absorption, injection preparations for improving stability in target orientations or aqueous solutions, Permeation agents and the like.

사이클로스포린은 약학적 유용성, 예를 들어 면역억제성, 항염증성, 항기생충성 활성, 항종양, 세포정지 약물 요법 등에 대한 종양 내성을 저지하는 활성을 보유한 펩타이드 화합물의 대부류(large class)이다. 사이클로스포린은 11개의 아미노산으로 이루어진 무리보좀성(non-ribosomal) 환형 폴리펩타이드 면역억제제로서 장기이식 또는 골수이식치료에 주로 사용되며, 염증병적인자나 대머리 치료의 광범위한 자가면역질환 치료와 류마티스질병(류마티스 다발성 관절염), 혈액질병(재생불량성 빈혈, 원인불명의 혈소판감소증), 위장질병(궤양성 대장염, 만성질환), 피부질병(건선, 경피증), 안질환(포도막염) 등의 치료에도 적용된다.
Cyclosporine is a large class of peptide compounds that have the activity of inhibiting tumor resistance to pharmaceutical efficacy such as immunosuppressive, anti-inflammatory, anti-parasitic activity, anti-tumor, cytostatic drug therapy and the like. Cyclosporine is a non-ribosomal cyclic polypeptide immunosuppressant consisting of 11 amino acids. It is mainly used for organ transplantation or bone marrow transplantation therapy. It treats a wide range of autoimmune diseases such as inflammatory or baldness treatment and rheumatic disease It also applies to the treatment of diseases such as arthritis, blood diseases (aplastic anemia, unidentified thrombocytopenia), gastrointestinal diseases (ulcerative colitis, chronic diseases), skin diseases (psoriasis, scleroderma) and eye diseases (uveitis).

사이클로스포린의 물에 대한 낮은 용해도로 인하여 이를 제제화 하기 위해서는 약물을 용해시킬 수 있는 용해 보조제가 필요하다. 현재 임상에 사용되어지고 있는 산디문 네오랄(Sandimmun Neoral™)은 용액 형태로 제조되어 주사 및 경구투여 약물, 또는 용액으로 채워진 소프트 캅셀로 사용되고 있다(특허문헌 1). Due to the low solubility of cyclosporine in water, a solubilizing agent capable of dissolving the drug is needed to formulate it. Sandimmun Neoral ™, currently in clinical use, is prepared in solution form and is used as a soft capsule filled with injectable and orally administered drug or solution (Patent Document 1).

상기 산디문 네오랄(Sandimmun Neoral™)은 공계면활성제로서 에탄올을 사용하기 때문에 저장 안정성에 문제뿐만 아니라 에탄올의 함량변화에 의한 사이클로스포린의 침전과 생체이용율의 저하되는 등의 여러 가지 문제점이 있다.
Since Sandimmun Neoral ™ uses ethanol as a co-surfactant, there are problems such as storage stability and precipitation of cyclosporin due to the change of ethanol content and deterioration of bioavailability.

특허문헌 2는 계면활성제, 오일 및 보조계면활성제로 구성되는 액상의 사이클로스포린 마이크로에멀젼에 관한 것으로서, 사이클로스포린에 오일인 식물유와 천연 식물오일 트리글리세라이드의 트렌스에스테르화 생성물과 계면활성제로서 폴리알킬렌글리콜 및 보조계면활성제인 에탄올로 구성된 사이클로스포린 함유 조성물이 개시되어 있다. Patent Document 2 relates to a liquid cyclosporin microemulsion composed of a surfactant, an oil and an auxiliary surfactant, and relates to a cyclosporin microemulsion which is a cyclosporin oil and a transesterification product of a natural plant oil triglyceride, a polyalkylene glycol and a surfactant A composition containing a cyclosporin composed of ethanol as a surfactant is disclosed.

이러한 형태로 제조된 주사제에 일반적으로 사용되는 비이온성 계면활성제인 크레모포 이엘 성분은 일부 환자에게서 과민성반응의 부작용을 유발하는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 1).
It has been known that the crepolife ingredient, which is a nonionic surfactant generally used in injections prepared in this form, causes adverse effects of hypersensitivity reactions in some patients (Non-Patent Document 1).

경구용 제제의 개발에서 주성분이 마이크로에멀젼 형태로 채워진 연질캅셀은 흡수과정에서 다소 결점을 가지고 있다. 용출된 오일성분이 구강액이나 위장액과 접촉되었을 때 약물의 조성물은 종종 고체상태로 분리되며, 이는 약물의 생체이용률을 30% 이하로까지 감소시킬 수 있다. 더욱이 장기간 보관시 사이클로스포린은 제제에 함유되어 있던 에탄올의 증발로 결정화되는 경향이 있으며, 환자들은 보관 중 에톡시화된 카스터 오일의 불쾌한 냄새를 감수하여야 한다.
In the development of oral preparations, soft capsules in which the active ingredient is filled in the form of microemulsions have some drawbacks in the absorption process. When the eluted oil component is contacted with oral fluid or gastrointestinal fluid, the composition of the drug often separates into a solid state, which can reduce the bioavailability of the drug to less than 30%. Furthermore, during long-term storage, cyclosporine tends to crystallize from the evaporation of ethanol contained in the formulation, and patients must tolerate the unpleasant odor of ethoxylated castor oil during storage.

비록 에탄올 함유량의 최소화를 통해 제제의 안정성을 성공적으로 향상시킨 여러 제제 형태들이 있으나, 이는 여전히 다른 결점들을 가지고 있다. 특허문헌 2에는 제제의 개발에 용이하거나 실질적으로 적합하지 않은 다소 복잡한 조성의 계면활성제를 사용하는 경우로서 리포좀의 경우 이는 모든 제조과정이 복잡하고 제조할 때마다 입자의 크기나 함유비율의 재현성이 낮아 조절하기가 어렵다는 단점을 가지고 있다.
Although there are several forms of formulation that have successfully improved the stability of the formulation through minimizing the ethanol content, it still has other drawbacks. In Patent Document 2, a surfactant having a rather complicated composition which is easy or not substantially suitable for the development of a preparation is used. In the case of a liposome, the manufacturing process is complicated and the reproducibility of the particle size or the content ratio is low It is difficult to control.

이에, 본 발명에 따른 면역억제제의 일례인 사이클로스포린이 봉입된 마이셀 함유 경구제는 에탄올 및 독성 물질로 안전상에 문제가 있는 피마자유와 같은 오일을 전혀 사용하지 않고, 글리콜류 용해제, [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류 및 폴리옥시에틸렌계 계면활성제만를 사용함에 따라서, 단순 혼합만으로도 사이클로스포린이 봉입된 10 nm 미만의 마이셀을 형성하므로, 활성 성분인 사이클로스포린의 침전 문제를 해결하고, 0.22 ㎛ 필터로 멸균이 가능해 독성 및 멸균의 문제없이 장기간 보관시에도 안정한 효과가 있는 것을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
Therefore, the micelle-containing oral agent encapsulating cyclosporine, which is an example of the immunosuppressant according to the present invention, is a glycol solubilizer, such as PEO-PPO- PEO] form and a polyoxyethylene surfactant are used alone, micelles of less than 10 nm in which cyclosporin is enclosed are formed by simple mixing. Therefore, the problem of precipitation of the active ingredient, cyclosporin, is solved and a 0.22 μm filter And thus, it has a stable effect even when stored for a long period of time without the problem of toxicity and sterilization. Thus, the present invention has been completed.

대한민국 등록특허 특0131064호Korea Patent No. 0131064 미국특허공보 제4,388,307호U.S. Patent No. 4,388,307 국제공개공보 WO 90-00389호International Publication No. WO 90-00389

Lorence, W., et al, Agents and actions, 12, 64-80, 1982Lorence, W., et al., Agents and actions, 12, 64-80, 1982

본 발명의 목적은 면역억제제 함유 경구제를 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide an oral preparation containing an immunosuppressant.

본 발명의 다른 목적은 상기 경구제의 제조방법을 제공하는 것이다.
Another object of the present invention is to provide a method for producing the oral preparation.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은In order to achieve the above object,

면역억제제 1 중량부를 기준으로,Based on 1 part by weight of the immunosuppressant,

글리콜류 용해제 1.5 - 10 중량부;1.5 - 10 parts by weight of a glycol solubilizer;

[폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)] 형태의 트리블록 공중합체류 1.5 - 10 중량부; 및1.5 to 10 parts by weight of a triblock copolymer in the form of [polyethylene oxide (PEO) -polypropylene oxide (PPO) -polyethylene oxide (PEO)]; And

폴리옥시에틸렌계 계면활성제 1.5 - 10 중량부;를 포함하는 면역억제제가 봉입된 0.001-10 nm 크기의 마이셀을 함유하는 경구제이되,1.5 to 10 parts by weight of a polyoxyethylene surfactant; and an oral agent containing micelles of 0.001 to 10 nm in size encapsulated with an immunosuppressive agent,

상기 면역억제제는 사이클로스포린, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 데플라자코드, 타크로리무스, 마이코페놀릭애시드, 마이코페놀레이트, 아자티오프린, 미조리빈, 시롤리무스, 에베로리무스, 항흉선세포글로불린, 항림프구글로불린, 바실릭시맙, 다클리주맙, 올소클론 및 리톡시맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 경구제를 제공한다.
Wherein said immunosuppressive agent is selected from the group consisting of cyclosporin, prednisolone, methylprednisolone, deplaza cord, tacrolimus, mycophenolic acid, mycophenolate, azathioprine, mizoribine, sirolimus, eberorimus, antithymocyte globulin, Wherein the oral preparation is at least one selected from the group consisting of salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid,

또한, 본 발명은 글리콜류 용해제, [폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)] 형태의 트리블록 공중합체류 및 폴리옥시에틸렌계 계면활성제에 면역억제제를 첨가하고, 초음파 처리 또는 가열하여 0.001-10 nm 크기의 마이셀에 면역억제제를 봉입하는 단계를 포함하되,In addition, the present invention relates to a method for producing an ultrasound diagnostic agent by adding an immunosuppressant to a glycol solubilizer, a triblock copolymer (polyethylene oxide (PEO) -polypropylene oxide (PPO) -polyethylene oxide (PEO)] and a polyoxyethylene surfactant, Treating or heating the micelles to a size of 0.001-10 nm,

상기 면역억제제는 사이클로스포린, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 데플라자코드, 타크로리무스, 마이코페놀릭애시드, 마이코페놀레이트, 아자티오프린, 미조리빈, 시롤리무스, 에베로리무스, 항흉선세포글로불린, 항림프구글로불린, 바실릭시맙, 다클리주맙, 올소클론 및 리톡시맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 상기 경구제의 제조방법을 제공한다.
Wherein said immunosuppressive agent is selected from the group consisting of cyclosporin, prednisolone, methylprednisolone, deplaza cord, tacrolimus, mycophenolic acid, mycophenolate, azathioprine, mizoribine, sirolimus, eberorimus, antithymocyte globulin, Wherein the oral preparation is at least one selected from the group consisting of salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid,

본 발명에 따른 경구제는 에탄올을 첨가하지 않음으로서 알루미늄 포장과 같은 특수포장이 필요없어 제조비용이 절감되고, 독성 물질로 안전상에 문제가 있는 피마자유와 같은 오일을 전혀 사용하지 않으며, 단순히 제조성분들을 혼합하는 제조방법만으로 10 nm 미만의 마이셀에 면역억제제를 봉입할 수 있어 0.22 ㎛ 필터로 멸균이 용이하고, 장기간 보관시에도 안정하며, 10 nm 미만의 마이셀에 면역억제제를 봉입하여 경구제를 제조함에 따라서 제조된 경구제를 대상에게 투여시 체내 약물의 흡수율 및 흡수속도가 향상되는 효과가 있으므로, 면역억제제 함유 경구제로 유용하게 사용할 수 있다.
Since the oral preparation according to the present invention does not contain ethanol, it does not require any special packaging such as aluminum packaging, thus reducing the manufacturing cost, and does not use any oil such as castor oil, which has safety problems as a toxic substance, It is easy to sterilize with a 0.22 ㎛ filter and is stable even for long-term storage. It is possible to prepare an oral preparation by enclosing an immunosuppressant agent in a micelle of less than 10 nm , There is an effect that the absorption rate and the absorption rate of the drug in the body are improved when the oral preparation is administered to a subject, so that the composition can be effectively used as an oral preparation containing immunosuppressive agents.

도 1은 본 발명의 실시예 1의 제조과정 중 사이클로스포린 함유 액상 조성물의 시간 경과에 따른 침전 여부를 육안으로 확인하기 위하여 촬영한 사진이다.
도 2는 비교예 1에서 제조한 사이클로스포린 함유 액상 조성물의 시간 경과에 따른 침전 여부를 육안으로 확인하기 위하여 촬영한 사진이다.
도 3은 비교예 1에서 제조한 사이클로스포린 함유 액상 조성물의 마이셀 평균 입자크기에 대한 분포도이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1의 제조과정 중 사이클로스포린 함유 액상 조성물의 시간 경과에 따른 마이셀 평균 입자크기 변화를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예 1의 제조과정 중 사이클로스포린 함유 액상 조성물 내에서 시간 경과에 따른 사이클로스포린 함량의 변화 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실시예 1에서 제조한 사이클로스포린 함유 경질캅셀제의 사진이다.FIG. 1 is a photograph of the cyclosporin-containing liquid composition during the manufacturing process of Example 1 of the present invention to visually observe whether or not it precipitates with time.
FIG. 2 is a photograph of the cyclosporin-containing liquid composition prepared in Comparative Example 1 to visually confirm whether precipitation occurred over time. FIG.
Fig. 3 is a distribution diagram of the average particle size of micelles of the liquid composition containing cyclosporin prepared in Comparative Example 1. Fig.
4 is a graph showing changes in average particle size of micelles with time in the cyclosporin-containing liquid composition during the manufacturing process of Example 1 of the present invention.
5 is a graph showing changes in cyclosporine content with time in the cyclosporin-containing liquid composition during the manufacturing process of Example 1 of the present invention.
6 is a photograph of the hard capsule containing cyclosporin prepared in Example 1 of the present invention.

이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명은 The present invention

면역억제제 1 중량부를 기준으로,Based on 1 part by weight of the immunosuppressant,

글리콜류 용해제 1.5 - 10 중량부;1.5 - 10 parts by weight of a glycol solubilizer;

[폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)] 형태의 트리블록 공중합체류 1.5 - 10 중량부; 및1.5 to 10 parts by weight of a triblock copolymer in the form of [polyethylene oxide (PEO) -polypropylene oxide (PPO) -polyethylene oxide (PEO)]; And

폴리옥시에틸렌계 계면활성제 1.5 - 10 중량부;를 포함하는 면역억제제가 봉입된 0.001-10 nm 크기의 마이셀을 함유하는 경구제이되,1.5 to 10 parts by weight of a polyoxyethylene surfactant; and an oral agent containing micelles of 0.001 to 10 nm in size encapsulated with an immunosuppressive agent,

상기 면역억제제는 사이클로스포린, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 데플라자코드, 타크로리무스, 마이코페놀릭애시드, 마이코페놀레이트, 아자티오프린, 미조리빈, 시롤리무스, 에베로리무스, 항흉선세포글로불린, 항림프구글로불린, 바실릭시맙, 다클리주맙, 올소클론 및 리톡시맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 경구제를 제공한다.
Wherein said immunosuppressive agent is selected from the group consisting of cyclosporin, prednisolone, methylprednisolone, deplaza cord, tacrolimus, mycophenolic acid, mycophenolate, azathioprine, mizoribine, sirolimus, eberorimus, antithymocyte globulin, Wherein the oral preparation is at least one selected from the group consisting of salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid,

이하, 본 발명에 따른 상기 경구제에 대하여 상세히 설명한다.
Hereinafter, the oral preparation according to the present invention will be described in detail.

본 발명에 따른 경구제에 있어서, 상기 면역억제제의 일례로 사이클로스포린은 11개의 아미노산으로 이루어진 무리보좀성(non-ribosomal) 환형 폴리펩타이드 면역억제제로서 장기이식 또는 골수이식치료에 주로 사용되며, 염증병적인자나 대머리 치료의 광범위한 자가면역질환 치료와 류마티스질병(류마티스 다발성 관절염), 혈액질병(재생불량성 빈혈, 원인불명의 혈소판감소증), 위장질병(궤양성 대장염, 만성질환), 피부질병(건선, 경피증), 안질환(포도막염) 등의 치료에도 적용된다.In the oral preparation according to the present invention, as an example of the immunosuppressant, cyclosporine is a non-ribosomal cyclic polypeptide immunosuppressant consisting of 11 amino acids and is mainly used for organ transplantation or bone marrow transplantation therapy, (Ulcerative colitis, chronic diseases), skin diseases (psoriasis, scleroderma), chronic diseases such as rheumatic diseases (rheumatoid arthritis), blood diseases (aplastic anemia, unidentified thrombocytopenia), gastrointestinal diseases , Eye diseases (uveitis), and the like.

상기 사이클로스포린으로는 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 B, 사이클로스포린 C, 사이클로스포린 D, 사이클로스포린 G 등을 사용할 수 있고, 사이클로스포린 A를 사용하는 것이 바람직하다.
The cyclosporin may be cyclosporin A, cyclosporin B, cyclosporin C, cyclosporin D, cyclosporin G, or the like, and preferably cyclosporin A.

본 발명에 따른 경구제에 있어서, 상기 글리콜류 용해제는 면역억제제를 용해시키는 역할을 한다. 상기 글리콜류 용해제는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 테트라글리콜 등을 사용할 수 있고, 폴리에틸렌글리콜을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 글리콜류 용해제는 글리코푸롤, 폴리소르베이트, 크레모포어, 솔루톨 HS(Solutol HS 15) 등과 혼합하여 사용할 수 있다.In the oral preparation according to the present invention, the glycol solubilizer serves to dissolve the immunosuppressant. As the glycol solubilizer, polyethylene glycol, propylene glycol, tetraglycol and the like can be used, and it is preferable to use polyethylene glycol. The glycol solubilizer may be used in combination with glycofurol, polysorbate, cremophor, Solutol HS 15, and the like.

또한, 상기 글리콜류 용해제는 면역억제제 1 중량부에 대하여 1.5 - 10 중량부로 함유되는 것이 바람직하고, 3 - 7 중량부로 함유되는 것이 더욱 바람직하다.The glycol solubilizer is preferably contained in an amount of 1.5 to 10 parts by weight, more preferably 3 to 7 parts by weight, based on 1 part by weight of the immunosuppressant.

상기 글리콜류 용해제가 면역억제제 1 중량부에 대하여 1.5 중량부 미만으로 함유되면 면역억제제의 분산이 불완전한 문제가 발생하고, 10 중량부를 초과하여 함유되면 용해시 입자크기가 증가하는 문제가 있다.
If the glycol solubilizer is contained in an amount of less than 1.5 parts by weight based on 1 part by weight of the immunosuppressant, dispersion of the immunosuppressant is incomplete. If the glycol solubilizer is contained in an amount exceeding 10 parts by weight, there is a problem that the particle size increases upon dissolution.

본 발명에 따른 경구제에 있어서, 상기 [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류는 마이셀 형성의 역할을 한다. 상기 [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류로는 폴록사머184, 폴록사머185, 폴록사머188, 폴록사머124, 폴록사머237, 폴록사머338 및 폴록사머407 등을 사용할 수 있고, 폴록사머188를 사용하는 것이 바람직하다.
In the oral preparation according to the present invention, the [PEO-PPO-PEO] type triblock copolymer residue plays a role of micelle formation. Examples of the triblock copolymer residues in the form of [PEO-PPO-PEO] include Poloxamer 184, Poloxamer 185, Poloxamer 188, Poloxamer 124, Poloxamer 237, Poloxamer 338 and Poloxamer 407, It is preferable to use SOMER 188.

또한, 상기 [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류는 면역억제제 1 중량부에 대하여 1.5 - 10 중량부로 함유되는 것이 바람직하고, 3 - 7 중량부로 함유되는 것이 더욱 바람직하다.In addition, the [PEO-PPO-PEO] type triblock copolymer is preferably contained in 1.5 to 10 parts by weight, more preferably 3 to 7 parts by weight, based on 1 part by weight of the immunosuppressant.

상기 [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류가 면역억제제 1 중량부에 대하여 1.5 중량부 미만으로 함유되면 면역억제제가 빨리 침전되는 문제가 발생하고, 10 중량부를 초과하여 함유되면 입자크기가 증가하는 문제가 있다.
If the [PEO-PPO-PEO] type triblock copolymer is contained in an amount of less than 1.5 parts by weight based on 1 part by weight of the immunosuppressant, a problem that the immunosuppressant precipitates quickly occurs. When the amount exceeds 10 parts by weight, There is an increasing problem.

본 발명에 따른 경구제에 있어서, 상기 폴리옥시에틸렌계 계면활성제는 수용액 상에서 용해도를 증가시키는 역할을 한다. 상기 폴리옥시에틸렌계 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌계 계면활성제로 폴리옥실-4-라우릴에테르(brij30), 폴리옥실-23-라우릴에테르(brij35), 폴리옥실-2-세틸에테르(brij52), 폴리옥실-10-세틸에테르(brij56), 폴리옥실-20-세틸에테르(brij58), 폴리옥실-2-스테아릴에테르(brij72), 폴리옥실-10-스테아릴에테르(brij76), 폴리옥실-2-올레일에테르(brij93), 폴리옥실-10-올레일에테르(brij97), 폴리옥실-20-올레일에테르(brij98) 등을 사용할 수 있고, 폴리옥실-20-세틸에테르(brij58)를 사용하는 것이 바람직하다.
In the oral preparation according to the present invention, the polyoxyethylene surfactant serves to increase the solubility in an aqueous solution. Examples of the polyoxyethylene surfactant include polyoxyethyl-4-lauryl ether (brij30), polyoxyl-23-lauryl ether (brij35), polyoxyl-2-cetyl ether (brij52) (Brij56), polyoxyl-20-cetyl ether (brij58), polyoxyl-2-stearyl ether (brij72), polyoxyl-10-stearyl ether (brij76), polyoxyl- Oleyl ether (brij93), polyoxyl-10-oleyl ether (brij97), polyoxyl-20-oleyl ether (brij98) and the like can be used, and polyoxyl-20-cetyl ether (brij58) .

상기 폴리옥시에틸렌계 계면활성제의 HLB(Hydrophile-Lipophile Balance) 값은 5 - 17 범위인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 10 -17 범위인 것을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
The HLB (Hydrophile-Lipophile Balance) value of the polyoxyethylene surfactant is preferably in the range of 5 - 17, more preferably in the range of 10 - 17.

또한, 상기 폴리옥시에틸렌계 계면활성제는 면역억제제 1 중량부에 대하여 1.5 - 10 중량부로 함유되는 것이 바람직하고, 2 - 5 중량부로 함유되는 것이 더욱 바람직하다.The polyoxyethylene surfactant is preferably contained in an amount of 1.5 to 10 parts by weight, more preferably 2 to 5 parts by weight, based on 1 part by weight of the immunosuppressant.

상기 폴리옥시에틸렌계 계면활성제가 면역억제제 1 중량부에 대하여 1.5 중량부 미만으로 함유되면 용해도 증가의 효과를 볼 수 없는 문제가 발생하고, 10 중량부를 초과하여 함유되면 계면활성제 특유의 독성이 나타나는 문제가 있다.
If the polyoxyethylene surfactant is contained in an amount of less than 1.5 parts by weight based on 1 part by weight of the immunosuppressant, there is a problem that the effect of increasing the solubility is not exhibited. When the surfactant is contained in an amount exceeding 10 parts by weight, toxicity .

나아가, 상기 경구제는 마이셀의 안정성을 향상시키기 위한 장력조정제를 추가적으로 포함할 수 있고, 상기 장력조정제는 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 락토스, 글루코스, 덱스트로스, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼륨, 카보머, 페물렌 등을 사용할 수 있다.Further, the oral agent may further include a tension adjusting agent for improving the stability of the micelle, wherein the tension adjusting agent is selected from the group consisting of sorbitol, mannitol, xylitol, lactose, glucose, dextrose, polyvinylpyrrolidone, sodium chloride, Mercuric acid, mercuric acid, mercuric acid, and the like.

또한, 장력조정제를 추가적으로 포함하는 경우에는 면역억제제 1 중량부에 대하여 1 - 20 중량부로 함유되는 것이 바람직하고, 7 - 12 중량부로 함유되는 것이 더욱 바람직하다.In the case of additionally containing a tension adjusting agent, it is preferably contained in an amount of 1 to 20 parts by weight, more preferably 7 to 12 parts by weight, based on 1 part by weight of the immunosuppressant.

상기 장력조정제가 면역억제제 1 중량부에 대하여 1 중량부 미만으로 함유되면 충분한 장력 조정 효과를 기대할 수 없는 문제가 발생하고, 20 중량부를 초과하여 함유되면 최종 면역억제제의 농도가 저하되는 문제가 있다.
If the tension adjusting agent is contained in an amount of less than 1 part by weight based on 1 part by weight of the immunosuppressant, a sufficient tension adjustment effect can not be expected. If the tension adjusting agent is contained in an amount exceeding 20 parts by weight, there is a problem that the final immunosuppressant concentration is lowered.

상기 경구제는 경구제로 사용하기에 적절한 산도로 조정하기 위한 pH 조절제를 추가적으로 포함할 수 있고, 상기 pH 조절제는 당분야에서 통상적으로 사용되는 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 염산 또는 수산화나트륨을 사용할 수 있다.
The oral preparation may further comprise a pH adjusting agent for adjusting the acidity suitable for oral use. The pH adjusting agent may be those conventionally used in the art, preferably hydrochloric acid or sodium hydroxide. have.

상기 경구제는 0.001-10 nm 크기의 마이셀(micelle)에 면역억제제를 봉입하는 준비단계를 거쳐 통상의 경구제 제조방법을 통해 제조될 수 있으며, 바람직하게는 0.001-1 nm 크기의 마이셀에 면역억제제를 봉입할 수 있다. 여기서, 0.001 nm 미만의 마이셀은 형성되기 어렵고, 10 nm를 초과할 경우 대상에게 투여시 체내 약물흡수율 및 흡수속도가 저하되는 문제가 있다.
The oral preparation may be prepared through a conventional oral preparation method by preparing a micelle having a size of 0.001 to 10 nm and then encapsulating the immunosuppressive agent, Can be sealed. Here, it is difficult to form micelles of less than 0.001 nm, and when it exceeds 10 nm, there is a problem that the absorption rate and the absorption rate of the drug in the body are lowered when administered to a subject.

상기 경구제를 제제화할 경우에는 통상 사용하는 충진제, 증량제 등의 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.When the oral preparation is formulated, it can be prepared by using excipients such as fillers and extenders which are usually used.

경구제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 연질캅셀제, 경질캅셀제 등이 포함되며, 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
The oral preparation includes tablets, pills, powders, granules, soft capsules, hard capsules and the like, and may be prepared by mixing at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose or gelatin. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate talc may also be used.

본 발명에 따른 경구제는 에탄올을 첨가하지 않음으로서 알루미늄 포장과 같은 특수포장이 필요없어 제조비용이 절감되고, 독성 물질로 안전상에 문제가 있는 피마자유와 같은 오일을 전혀 사용하지 않으며, 단순히 제조성분들을 혼합하는 제조방법만으로 10 nm 미만의 마이셀에 면역억제제를 봉입할 수 있어 0.22 ㎛ 필터로 멸균이 용이하고, 장기간 보관시에도 안정하며, 10 nm 미만의 마이셀에 면역억제제를 봉입하여 경구제를 제조함에 따라서 제조된 경구제를 대상에게 투여시 체내 약물의 흡수율 및 흡수속도가 향상되는 효과가 있으므로, 면역억제제 함유 경구제로 유용하게 사용할 수 있다.
Since the oral preparation according to the present invention does not contain ethanol, it does not require any special packaging such as aluminum packaging, thus reducing the manufacturing cost, and does not use any oil such as castor oil, which has safety problems as a toxic substance, It is easy to sterilize with a 0.22 ㎛ filter and is stable even for long-term storage. It is possible to prepare an oral preparation by enclosing an immunosuppressant agent in a micelle of less than 10 nm , There is an effect that the absorption rate and the absorption rate of the drug in the body are improved when the oral preparation is administered to a subject, so that the composition can be effectively used as an oral preparation containing immunosuppressive agents.

또한, 본 발명은 In addition,

글리콜류 용해제, [폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)] 형태의 트리블록 공중합체류 및 폴리옥시에틸렌계 계면활성제에 면역억제제를 첨가하고, 초음파 처리 또는 가열하여 0.001-10 nm 크기의 마이셀에 면역억제제를 봉입하는 단계를 포함하되,An immunosuppressant was added to a triblock copolymer and a polyoxyethylene surfactant in the form of a glycol dissolver, [polyethylene oxide (PEO) -polypropylene oxide (PPO) -polyethyleneoxide (PEO)], ultrasonically treated or heated to 0.001 Encapsulating the immunosuppressant in a micelle of -10 nm size,

상기 면역억제제는 사이클로스포린, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 데플라자코드, 타크로리무스, 마이코페놀릭애시드, 마이코페놀레이트, 아자티오프린, 미조리빈, 시롤리무스, 에베로리무스, 항흉선세포글로불린, 항림프구글로불린, 바실릭시맙, 다클리주맙, 올소클론 및 리톡시맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 상기 경구제의 제조방법을 제공한다.
Wherein said immunosuppressive agent is selected from the group consisting of cyclosporin, prednisolone, methylprednisolone, deplaza cord, tacrolimus, mycophenolic acid, mycophenolate, azathioprine, mizoribine, sirolimus, eberorimus, antithymocyte globulin, Wherein the oral preparation is at least one selected from the group consisting of salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid,

이하, 본 발명에 따른 상기 제조방법에 대해 상세하게 설명한다.
Hereinafter, the manufacturing method according to the present invention will be described in detail.

본 발명에 따른 상기 경구제의 제조방법은 글리콜류 용해제, [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류 및 폴리옥시에틸렌계 계면활성제에 면역억제제를 첨가하고, 초음파 처리 또는 가열하여 0.001-10 nm 크기의 마이셀에 면역억제제를 봉입하는 단계를 포함한다.The method for producing an oral preparation according to the present invention comprises adding an immunosuppressant to a glycol solubilizer, a triblock copolymer of [PEO-PPO-PEO] form and a polyoxyethylene surfactant, and ultrasonically treating or heating to 0.001-10 lt; RTI ID = 0.0 > micromolar < / RTI > micelles.

구체적으로, 마이셀에 면역억제제를 봉입하는 방법으로는 초음파 처리를 통해 용해시키거나, 가열하여 면역억제제를 용융시키는 방법을 사용할 수 있으나, 불수용성 면역억제를 용해시킬 수 있는 방법이라면 제한하지 않는다.Specifically, as a method for encapsulating the immunosuppressant in micelles, a method of dissolving the immunosuppressant by dissolving the immunosuppressant through ultrasonic treatment or heating may be used. However, the method is not limited as long as it can dissolve the water-insoluble immunosuppression.

여기서, 상기 면역억제제를 봉입하는 단계를 통해 얻은 액상 조성물을 통상의 여러 경구제의 제조방법을 이용하여 경구제를 제조할 수 있다.
Herein, the liquid composition obtained through the step of encapsulating the immunosuppressant may be prepared by using various conventional oral preparations.

본 발명에 따른 방법에 있어서, 상기 글리콜류 용해제는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 테트라글리콜 등을 사용할 수 있고, 폴리에틸렌글리콜을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 글리콜류 용해제는 글리코푸롤, 폴리소르베이트, 크레모포어, 솔루톨 HS(Solutol HS 15) 등과 혼합하여 사용할 수 있다.In the method according to the present invention, the glycol solubilizer may be polyethylene glycol, propylene glycol, tetraglycol and the like, preferably polyethylene glycol. The glycol solubilizer may be used in combination with glycofurol, polysorbate, cremophor, Solutol HS 15, and the like.

또한, 상기 글리콜류 용해제는 면역억제제 1 중량부에 대하여 1.5 - 10 중량부로 함유되는 것이 바람직하고, 3 - 7 중량부로 함유되는 것이 더욱 바람직하다.
The glycol solubilizer is preferably contained in an amount of 1.5 to 10 parts by weight, more preferably 3 to 7 parts by weight, based on 1 part by weight of the immunosuppressant.

본 발명에 따른 방법에 있어서, 상기 [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류로는 폴록사머184, 폴록사머185, 폴록사머188, 폴록사머124, 폴록사머237, 폴록사머338, 폴록사머407 등을 사용할 수 있고, 폴록사머188을 사용하는 것이 바람직하다.In the method according to the present invention, the triblock copolymer residues of the [PEO-PPO-PEO] type include Poloxamer 184, Poloxamer 185, Poloxamer 188, Poloxamer 124, Poloxamer 237, Poloxamer 338, Poloxamer 407 and the like can be used, and Poloxamer 188 is preferably used.

또한, 상기 [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류는 면역억제제 1 중량부에 대하여 1.5 - 10 중량부로 함유되는 것이 바람직하고, 3 - 7 중량부로 함유되는 것이 더욱 바람직하다.
In addition, the [PEO-PPO-PEO] type triblock copolymer is preferably contained in 1.5 to 10 parts by weight, more preferably 3 to 7 parts by weight, based on 1 part by weight of the immunosuppressant.

본 발명에 따른 방법에 있어서, 상기 폴리옥시에틸렌계 계면활성제는 폴리옥실-4-라우릴에테르(brij30), 폴리옥실-23-라우릴에테르(brij35), 폴리옥실-2-세틸에테르(brij52), 폴리옥실-10-세틸에테르(brij56), 폴리옥실-20-세틸에테르(brij58), 폴리옥실-2-스테아릴에테르(brij72), 폴리옥실-10-스테아릴에테르(brij76), 폴리옥실-2-올레일에테르(brij93), 폴리옥실-10-올레일에테르(brij97), 폴리옥실-20-올레일에테르(brij98) 등을 사용할 수 있고, 폴리옥실-20-세틸에테르(brij58)를 사용하는 것이 바람직하다.In the process according to the present invention, the polyoxyethylene surfactant is selected from the group consisting of polyoxyl-4-lauryl ether (brij30), polyoxyl-23-lauryl ether (brij35), polyoxyl- (Brij56), polyoxyl-20-cetyl ether (brij58), polyoxyl-2-stearyl ether (brij72), polyoxyl-10-stearyl ether (brij76), polyoxyl- Oleyl ether (brij93), polyoxyl-10-oleyl ether (brij97), polyoxyl-20-oleyl ether (brij98) and the like can be used, and polyoxyl-20-cetyl ether (brij58) .

또한, 상기 폴리옥시에틸렌계 계면활성제의 HLB(Hydrophile-Lipophile Balance) 값은 5 - 17 범위인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 10 - 17 범위인 것을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.The HLB (Hydrophile-Lipophile Balance) value of the polyoxyethylene surfactant is preferably in the range of 5 - 17, more preferably in the range of 10 - 17.

나아가, 상기 폴리옥시에틸렌계 계면활성제는 면역억제제 1 중량부에 대하여 1.5 - 10 중량부로 함유되는 것이 바람직하고, 2 - 5 중량부로 함유되는 것이 더욱 바람직하다.
Furthermore, the polyoxyethylene surfactant is preferably contained in an amount of 1.5 - 10 parts by weight, and more preferably 2 - 5 parts by weight, based on 1 part by weight of the immunosuppressant.

본 발명에 따른 방법은 마이셀의 안정성을 향상시키기 위한 장력조정제를 추가적으로 첨가할 수 있고, 상기 장력조정제는 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 락토스, 글루코스, 덱스트로스, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼륨, 카보머, 페물렌 등을 사용할 수 있다.The method according to the present invention may further comprise adding a tension adjusting agent to improve the stability of the micelle, wherein the tension adjusting agent is selected from the group consisting of sorbitol, mannitol, xylitol, lactose, glucose, dextrose, polyvinylpyrrolidone, sodium chloride, Mercuric acid, mercuric acid, mercuric acid, and the like.

또한, 상기 장력조정제를 추가적으로 첨가하는 경우에는 면역억제제 1 중량부에 대하여 1 - 20 중량부로 함유되는 것이 바람직하고, 7 - 12 중량부로 함유되는 것이 더욱 바람직하다.
When the tension regulator is further added, it is preferably contained in an amount of 1 to 20 parts by weight, more preferably 7 to 12 parts by weight, based on 1 part by weight of the immunosuppressant.

본 발명에 따른 방법은 경구제로 사용하기에 적절한 산도로 조정하기 위한 pH 조절제를 추가적으로 첨가할 수도 있고, 상기 pH 조절제는 당분야에서 통상적으로 사용되는 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 염산 또는 수산화나트륨을 사용할 수 있다.
The method according to the present invention may further comprise a pH adjusting agent for adjusting the acidity suitable for oral use, and the pH adjusting agent may be those conventionally used in the art, preferably hydrochloric acid or sodium hydroxide Can be used.

본 발명에 따른 방법에 있어서, 상기 경구제는 마이셀의 입자크기에 별다른 영향이 없으나, 220 nm 미만 크기의 마이셀에 면역억제제를 봉입하는 것이 바람직하다. 만약, 220 nm를 초과할 경우 멸균이 용이하지 않은 문제가 있다.
In the method according to the present invention, the oral agent has no significant effect on the particle size of the micelle, but it is preferable to encapsulate the immunosuppressant in the micelle having a size of less than 220 nm. If it exceeds 220 nm, there is a problem that sterilization is not easy.

본 발명에 따른 경구제를 제조하는 과정에서 면역억제제로 사이클로스포린을 용해시킨 액상 조성물의 시간 경과에 따른 침전 형태를 살펴본 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 침전이 일어나지 않고 0 nm에 가까울 만큼 미세한 마이셀에 사이클로스포린을 봉입함에 따라서 투명한 액상의 형태를 보이므로, 수용액 상에서 안정적으로 잘 용해됐음을 알 수 있다(실험예 1 참조).As shown in FIG. 1, the precipitation of the liquid composition obtained by dissolving cyclosporin as an immunosuppressant in the course of preparing the oral preparation according to the present invention was observed. As a result, as shown in FIG. 1, As the cyclosporin was encapsulated, it appeared to be a transparent liquid phase, so that it was stable and well dissolved in the aqueous solution (see Experimental Example 1).

또한, 본 발명에 따른 경구제를 제조하는 과정에서 면역억제제로 사이클로스포린을 용해시킨 액상 조성물의 마이셀 입자크기 및 시간 경과에 따른 마이셀 입자크기를 측정한 결과, 0 nm에 가까울 만큼 미세한 마이셀의 입자크기를 형성하고, 장기간 동안 보관하여도 10 nm 미만의 마이셀의 안정성을 유지한다는 것을 알 수 있고, 시간 경과에 따른 사이클로스포린의 함유량을 측정한 결과, 장기간 보관하여도 사이클로스포린의 함유량이 일정하게 유지된다는 것을 알 수 있다(실험예 2 및 3).
The micelle particle size and the micelle particle size of the liquid composition obtained by dissolving cyclosporin as an immunosuppressant in the course of preparing the oral preparation according to the present invention were measured. As a result, the micelle particle size And the stability of micelles of less than 10 nm was maintained even after storage for a long period of time. As a result of measuring the content of cyclosporin over time, it was found that the content of cyclosporine was kept constant even after storage for a long period of time (Experimental Examples 2 and 3).

이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples and Experimental Examples.

단 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
The following Examples and Experimental Examples are merely illustrative of the present invention, and the present invention is not limited to the following Examples and Experimental Examples.

<< 실시예Example 1> 사이클로스포린 함유  1> Cyclosporine content 경질캅셀제Hard capsule 제조 1 Manufacturing 1

액상 조성물 준비단계Liquid composition preparation step

폴리에틸렌글리콜(PEG-400)(500 mg), 폴록사머188(500 mg) 및 폴리옥실-20-세틸에테르(250 mg)에 사이클로스포린A(100 mg)을 첨가하고 60 ℃까지 가열하여 마이셀에 사이클로스포린이 봉입된 액상 조성물을 제조하였다.
Cyclosporin A (100 mg) was added to 500 mg of polyethylene glycol (PEG-400), 500 mg of poloxamer 188 and 250 mg of polyoxyl-20-cetyl ether. To prepare an encapsulated liquid composition.

경질캅셀제Hard capsule 제조단계 Manufacturing stage

상기 액상 조성물을 경질캅셀에 충전하고 경질캅셀 피막의 접합부를 젤라틴 벤딩으로 봉하여 캅셀당 50 mg의 사이클로스포린을 함유하는 경질캅셀제를 제조하였고, 이를 촬영한 이미지를 도 6에 나타내었다.
The liquid composition was filled in a hard capsule, and the joint of the hard capsule was sealed with gelatin bending to prepare a hard capsule containing 50 mg of cyclosporin per capsule. An image of the hard capsule is shown in FIG.

도 6은 본 발명의 실시예 1에서 제조한 사이클로스포린 함유 경질캅셀제의 사진이다.
6 is a photograph of the hard capsule containing cyclosporin prepared in Example 1 of the present invention.

<< 실시예Example 2> 사이클로스포린 함유  2> Cyclosporine content 경질캅셀제Hard capsule 제조 2 Manufacturing 2

액상 조성물 준비단계Liquid composition preparation step

폴리에틸렌글리콜(PEG-400)(500 mg), 폴록사머188(125 mg) 및 폴리옥실-20-세틸에테르(250 mg)에 사이클로스포린A(100 mg)을 첨가하고 60 ℃까지 가열하여 마이셀에 사이클로스포린이 봉입된 액상 조성물을 제조하였다.
Cyclosporin A (100 mg) was added to polyethylene glycol (PEG-400) (500 mg), Poloxamer 188 (125 mg) and polyoxyl-20-cetyl ether (250 mg) To prepare an encapsulated liquid composition.

경질캅셀제Hard capsule 제조단계 Manufacturing stage

상기 액상 조성물을 경질캅셀에 충전하고 경질캅셀 피막의 접합부를 젤라틴 벤딩으로 봉하여 캅셀당 50 mg의 사이클로스포린을 함유하는 경질캅셀제를 제조하였다.
The liquid composition was filled in a hard capsule and the junction of the hard capsule was sealed with gelatin bending to prepare a hard capsule containing 50 mg of cyclosporin per capsule.

<< 실시예Example 3> 사이클로스포린 함유  3> Cyclosporine content 연질캅셀제Soft capsule 제조 1 Manufacturing 1

액상 조성물 준비단계Liquid composition preparation step

폴리에틸렌글리콜(PEG-400)(500 mg), 폴록사머188(500 mg) 및 폴리옥실-20-세틸에테르(250 mg)에 사이클로스포린A(100 mg)을 첨가하고 60 ℃까지 가열하여 마이셀에 사이클로스포린이 봉입된 액상 조성물을 제조하였다.
Cyclosporin A (100 mg) was added to 500 mg of polyethylene glycol (PEG-400), 500 mg of poloxamer 188 and 250 mg of polyoxyl-20-cetyl ether. To prepare an encapsulated liquid composition.

연질캅셀제Soft capsule 제조단계 Manufacturing stage

상기 액상 조성물을 연질캅셀 제조기에 부어 통상의 방법에 따라 연질캅셀제를 제조하였다. 각 캅셀은 50 ㎎의 사이클로스포린을 함유하도록 하였다.
The liquid composition was poured into a soft capsule machine to prepare a soft capsule agent according to a conventional method. Each capsule was allowed to contain 50 mg of cyclosporin.

<< 실시예Example 4> 사이클로스포린 함유 연 4> Cyclosporine containing kites 질캅셀제Vaginal capsule 제조 2 Manufacturing 2

액상 조성물 준비단계Liquid composition preparation step

폴리에틸렌글리콜(PEG-400) 500 mg, 폴록사머188(125 mg) 및 폴리옥실-20-세틸에테르(250 mg)에 사이클로스포린A(100 mg)을 첨가하고 60 ℃까지 가열하여 마이셀에 사이클로스포린이 봉입된 액상 조성물을 제조하였다.Cyclosporin A (100 mg) was added to 500 mg of polyethylene glycol (PEG-400), 125 mg of poloxamer 188 and 250 mg of polyoxyl-20-cetyl ether and the mixture was heated to 60 캜 to dissolve cyclosporin- A liquid composition was prepared.

연질캅셀제Soft capsule 제조단계 Manufacturing stage

상기 액상 조성물을 연질캅셀 제조기에 부어 통상의 방법에 따라 연질캅셀제를 제조하였다. 각 캅셀은 50 ㎎의 사이클로스포린을 함유하도록 하였다.
The liquid composition was poured into a soft capsule machine to prepare a soft capsule agent according to a conventional method. Each capsule was allowed to contain 50 mg of cyclosporin.

<< 비교예Comparative Example 1>  1> 폴리옥시에틸렌계Polyoxyethylene series 계면활성제를 사용하지 않은 사이클로스포린 함유 액상 조성물 Cyclosporin-containing liquid composition without surfactant

폴리에틸렌글리콜(PEG-400) 500 mg, 폴록사머188(500 mg)에 사이클로스포린(100 mg)을 첨가하고 60 ℃까지 가열하여 마이셀에 사이클로스포린이 봉입된 액상 조성물을 제조하였다.
Cyclosporin (100 mg) was added to 500 mg of polyethylene glycol (PEG-400) and 500 mg of Poloxamer 188, and the mixture was heated to 60 캜 to prepare a liquid composition in which cyclosporin was encapsulated in micelles.

<< 실험예Experimental Example 1> 사이클로스포린 함유 액상 조성물의 침전형태 1> Precipitation Form of Cyclosporin-Containing Liquid Composition

상기 실시예 1의 제조과정 중 사이클로스포린 함유 액상 조성물 및 상기 비교예 1에서 제조한 폴리옥시에틸렌계 계면활성제를 사용하지 않은 사이클로스포린 함유 액상 조성물의 침전 여부를 알아보기 위하여 다음과 같이 실험하였다.In order to determine whether the liquid composition containing cyclosporin and the liquid composition containing cyclosporin without using the polyoxyethylene surfactant prepared in Comparative Example 1 precipitated during the manufacturing process of Example 1, the following experiment was conducted.

구체적으로, 두 개의 비커를 준비하고 상기 실시예 1 및 비교예 1에서 제조한 사이클로스포린 함유 액상 조성물을 pH 1.2인 용액이 든 각각의 비커에 넣은 후, 실온에서 30분이 경과한 후 사진을 촬영하였고, 그 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다.
Specifically, two beakers were prepared, and the cyclosporin-containing liquid composition prepared in Example 1 and Comparative Example 1 was placed in each beaker containing a solution having a pH of 1.2. After 30 minutes at room temperature, pictures were taken. The results are shown in Fig. 1 and Fig.

도 1은 본 발명의 실시예 1의 제조과정 중 사이클로스포린 함유 액상 조성물의 시간 경과에 따른 침전 여부를 육안으로 확인하기 위하여 촬영한 사진이다.
FIG. 1 is a photograph of the cyclosporin-containing liquid composition during the manufacturing process of Example 1 of the present invention to visually observe whether or not it precipitates with time.

도 2는 비교예 1에서 제조한 사이클로스포린 함유 액상 조성물의 시간 경과에 따른 침전 여부를 육안으로 확인하기 위하여 촬영한 사진이다.
FIG. 2 is a photograph of the cyclosporin-containing liquid composition prepared in Comparative Example 1 to visually confirm whether precipitation occurred over time. FIG.

도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1의 제조과정 중 사이클로스포린 함유 액상 조성물은 침전이 일어나지 않고 0 nm에 가까울 만큼 미세한 마이셀에 사이클로스포린을 봉입함에 따라서 투명한 액상의 형태를 보이므로, 수용액 상에서 안정적으로 잘 용해됐음을 알 수 있고, 상기 비교예 1에서 제조한 폴리옥시에틸렌계 계면활성제를 사용하지 않은 사이클로스포린을 함유한 액상 조성물은 용해와 동시에 침전이 일어나기 시작하여 불투명한 액상의 형태를 나타내는 것을 알 수 있었다. 상기의 결과로부터 글리콜류 용해제와 [PEO-PPO-PEO] 트리블록공중합체만으로는 완전히 사이클로스포린을 마이셀화 시키지 못하여 침전이 생성되는 것으로 사료된다.
As shown in FIGS. 1 and 2, the cyclosporin-containing liquid composition in the process of Example 1 according to the present invention shows a clear liquid phase due to the inclusion of cyclosporin in fine micelles close to 0 nm without precipitation , And it was found that the liquid composition containing cyclosporin without using the polyoxyethylene surfactant prepared in Comparative Example 1 started to precipitate at the same time as the dissolution, Respectively. From the above results, it is considered that only the glycol solubilizer and the [PEO-PPO-PEO] triblock copolymer can not completely micellize the cyclosporin, resulting in precipitation.

따라서, 본 발명에 따른 에탄올 및 오일을 전혀 사용하지 않고 글리콜류 용해제, [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류 및 폴리옥시에틸렌계 계면활성제만을 사용한 사이클로스포린 함유 경구제의 제조과정 중에서 액상 조성물은 침전이 일어나지 않고 투명한 액상의 형태를 보이므로, 활성 성분인 사이클로스포린의 침전 문제를 개선하였으므로, 면역억제제 함유 경구제의 제조에 유용할 수 있다.
Therefore, in the process of producing a cyclosporin-containing oral preparation using only a glycol solubilizer, a [PEO-PPO-PEO] type triblock copolymer and a polyoxyethylene surfactant without using ethanol and an oil according to the present invention, Can be useful for the preparation of an immunosuppressant-containing oral preparation since precipitation does not occur and a transparent liquid phase is formed, thereby improving the precipitation problem of the active ingredient, cyclosporin.

<< 실험예Experimental Example 2> 사이클로스포린 함유 액상 조성물의  2 > Cyclosporin-containing liquid composition 마이셀Micelle 평균 입자크기의 안정성 평가 Evaluation of average particle size stability

상기 실시예 1의 제조과정 중 사이클로스포린 함유 액상 조성물 및 상기 비교예 1에서 제조한 사이클로스포린 함유 액상 조성물의 마이셀 평균 입자크기 및 시간 경과에 따른 마이셀 평균 입자크기 변화를 측정하기 위하여, 동적광산란법(DLS; Dynamic light scattering)을 사용하는 10 nm 이상의 입자 크기부터 분석가능한 입도분석기(제조사: Photal Otsuka electronics, 모델명: ELS-Z)로 측정하였고, 그 결과를 도 3 및 도 4 에 나타내었다.
In order to measure the mean particle size of the micelle and the mean particle size of the micelle in the liquid composition containing the cyclosporin and the cyclosporin-containing liquid composition prepared in Comparative Example 1, the dynamic light scattering method (DLS; (Manufactured by Photal Otsuka electronics, model name: ELS-Z) from particle sizes of 10 nm or more using dynamic light scattering. The results are shown in FIG. 3 and FIG.

도 3은 비교예 1에서 제조한 사이클로스포린 함유 액상 조성물의 마이셀 평균 입자크기에 대한 분포도이다.
Fig. 3 is a distribution diagram of the average particle size of micelles of the liquid composition containing cyclosporin prepared in Comparative Example 1. Fig.

도 4는 본 발명의 실시예 1의 제조과정 중 사이클로스포린 함유 액상 조성물의 시간 경과에 따른 마이셀 평균 입자크기 변화를 나타낸 그래프이다.
4 is a graph showing changes in average particle size of micelles with time in the cyclosporin-containing liquid composition during the manufacturing process of Example 1 of the present invention.

도 3 및 도 4에 나타난 바와 같이, 비교예 1에서 제조한 폴리옥시에틸렌계 계면활성제를 사용하지 않은 액상 조성물의 마이셀 평균 입자크기는 약 800 nm 정도로 매우 큰 것으로 나타나는 반면에, 실시예 1의 제조과정 중 사이클로스포린 함유 액상 조성물의 마이셀은 10 nm 이상의 입자 크기부터 분석가능한 입도분석기로도 분석이 불가능할 만큼 입자가 미세하게 형성되는 것을 알 수 있었다.As shown in FIG. 3 and FIG. 4, the average particle size of the micelle of the liquid composition without the polyoxyethylene surfactant prepared in Comparative Example 1 was as large as about 800 nm, It was found that the micelles of the liquid composition containing the cyclosporin were formed finely so that the particles could not be analyzed even with a particle size analyzer capable of analyzing from a particle size of 10 nm or more.

또한, 도 4에 나타난 바와 같이, 실시예 1의 제조과정 중 사이클로스포린 함유 액상 조성물은 4 개월 경과 후에도 여전히 10 nm 이상의 입자 크기부터 분석가능한 입도분석기로도 분석이 불가능한 것으로 확인되어, 4개월 경과 후에도 여전히 10 nm 미만의 입자크기를 안정하게 유지하는 것을 알 수 있었다.
Further, as shown in Fig. 4, it was confirmed that the cyclosporin-containing liquid composition in the manufacturing process of Example 1 still could not be analyzed even after 4 months with a particle size analyzer capable of analyzing from a particle size of 10 nm or more, It was found that the particle size of less than 10 nm was stably maintained.

따라서, 본 발명에 따른 경구제는 평균 입자크기 10 nm 미만의 마이셀에 면역억제제가 봉입되고, 10 nm 미만의 입자크기를 오랫동안 유지하므로, 면역억제제 함유 경구제의 제조에 유용할 수 있다.
Thus, the oral agent according to the present invention may be useful for the preparation of an immunosuppressant-containing oral preparation, since the immunosuppressive agent is contained in micelles having an average particle size of less than 10 nm and the particle size of less than 10 nm is retained for a long time.

<< 실험예Experimental Example 3> 액상 조성물 내의 사이클로스포린의 함량 안정성 평가 3> Evaluation of stability of cyclosporine in liquid composition

상기 실시예 1의 제조과정 중 사이클로스포린 함유 액상 조성물 내에서 사이클로스포린의 함량에 대한 안정성을 평가하기 위하여, 시간 경과에 따른 사이클로스포린의 함량을 측정하였고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
In order to evaluate the stability of cyclosporine in the liquid composition containing cyclosporin during the production process of Example 1, the content of cyclosporine over time was measured and the results are shown in FIG.

도 5는 본 발명의 실시예 1의 제조과정 중 사이클로스포린 함유 액상 조성물 내에서 시간 경과에 따른 사이클로스포린 함량의 변화 그래프이다.
5 is a graph showing changes in cyclosporine content with time in the cyclosporin-containing liquid composition during the manufacturing process of Example 1 of the present invention.

도 5에 나타난 바와 같이, 실시예 1의 제조과정 중 사이클로스포린 함유 액상 조성물 내의 사이클로스포린의 함량이 4 개월이 지나도 98 % 이상 유지되어, 함량 안정성이 우수한 것을 알 수 있었다.
As shown in FIG. 5, it was found that the content of cyclosporine in the cyclosporin-containing liquid composition during the production process of Example 1 was maintained at 98% or more even after 4 months, and the content stability was excellent.

따라서, 본 발명에 따른 경구제는 장기간 동안 사이클로스포린의 함량이 안정적으로 유지되므로, 면역억제제 함유 경구제의 제조에 유용할 수 있다.Therefore, the oral preparation according to the present invention can be useful for the preparation of an immunosuppressant-containing oral preparation, since the content of cyclosporine is stably maintained for a long period of time.

Claims (10)

면역억제제 1 중량부를 기준으로,
폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 테트라글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 글리콜류 용해제 1.5 - 10 중량부;
폴록사머184, 폴록사머185, 폴록사머188, 폴록사머124, 폴록사머237, 폴록사머338 및 폴록사머407으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 [폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)] 형태의 트리블록 공중합체류 1.5 - 10 중량부; 및
폴리옥실-4-라우릴에테르(brij30), 폴리옥실-23-라우릴에테르(brij35), 폴리옥실-2-세틸에테르(brij52), 폴리옥실-10-세틸에테르(brij56), 폴리옥실-20-세틸에테르(brij58), 폴리옥실-2-스테아릴에테르(brij72), 폴리옥실-10-스테아릴에테르(brij76), 폴리옥실-2-올레일에테르(brij93), 폴리옥실-10-올레일에테르(brij97) 및 폴리옥실-20-올레일에테르(brij98)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 폴리옥시에틸렌계 계면활성제 1.5 - 10 중량부;로 이루어지며,
상기 면역억제제는 사이클로스포린, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 데플라자코드, 타크로리무스, 마이코페놀릭애시드, 마이코페놀레이트, 아자티오프린, 미조리빈, 시롤리무스, 에베로리무스, 항흉선세포글로불린, 항림프구글로불린, 바실릭시맙, 다클리주맙, 올소클론 및 리톡시맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 면역억제제가 봉입된 0.001-10 nm 크기의 마이셀을 함유하는 경구제.
Based on 1 part by weight of the immunosuppressant,
1.5 to 10 parts by weight of a glycol-type solubilizer which is at least one selected from the group consisting of polyethylene glycol, propylene glycol and tetraglycol;
(Polyethylene oxide (PEO) -polypropylene oxide (PPO) - polypropylene oxide (PPO) - polypropylene oxide (PPO) - polypropylene oxide (PPO)), which is at least one selected from the group consisting of Poloxamer 184, Poloxamer 185, Poloxamer 188, Poloxamer 124, Poloxamer 237, Poloxamer 338, 1.5 to 10 parts by weight of a triblock copolymer in the form of polyethylene oxide (PEO); And
Lauryl ether (brij 35), polyoxyl-2-cetyl ether (brij52), polyoxyl-10-cetyl ether (brij56), polyoxyl- (Brij58), polyoxyl-2-stearyl ether (brij72), polyoxyl-10-stearyl ether (brij76), polyoxyl-2-oleyl ether (brij93), polyoxyl- 1.5 to 10 parts by weight of a polyoxyethylene surfactant having at least one member selected from the group consisting of ether (brij97) and polyoxyl-20-oleyl ether (brij98)
Wherein said immunosuppressive agent is selected from the group consisting of cyclosporin, prednisolone, methylprednisolone, deplaza cord, tacrolimus, mycophenolic acid, mycophenolate, azathioprine, mizoribine, sirolimus, eberorimus, antithymocyte globulin, Wherein the immunosuppressive agent is at least one selected from the group consisting of salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid, salicylic acid,
제1항에 있어서,
상기 경구제는 피마자유를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 경구제.
The method according to claim 1,
Wherein the oral agent does not contain castor oil.
삭제delete 삭제delete 삭제delete 제1항에 있어서,
상기 폴리옥시에틸렌계 계면활성제의 HLB(Hydrophile-Lipophile Balance) 값은 5 - 17 범위인 것을 특징으로 하는 경구제.
The method according to claim 1,
Wherein the polyoxyethylene surfactant has a HLB (Hydrophile-Lipophile Balance) value in the range of 5-17.
제1항에 있어서,
상기 경구제는 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 락토스, 글루코스, 덱스트로스, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼륨, 카보머 및 페물렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 마이셀의 장력조정제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구제.
The method according to claim 1,
The oral preparation may further comprise at least one kind of micelle tension adjusting agent selected from the group consisting of sorbitol, mannitol, xylitol, lactose, glucose, dextrose, polyvinylpyrrolidone, sodium chloride, potassium chloride, Characterized by an oral formulation.
제1항에 있어서,
상기 경구제는 충진제 및 증량제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구제.
The method according to claim 1,
Wherein the oral preparation further comprises one or more excipients selected from the group consisting of a filler and an extender.
제1항에 있어서,
상기 경구제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 연질캅셀제 또는 경질캅셀제인 것을 특징으로 하는 경구제.
The method according to claim 1,
Wherein the oral preparation is a tablet, a pill, a powder, a granule, a soft capsule, or a hard capsule.
면역억제제 1 중량부를 기분으로,
폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 테트라글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 글리콜류 용해제 1.5 - 10 중량부; 폴록사머184, 폴록사머185, 폴록사머188, 폴록사머124, 폴록사머237, 폴록사머338 및 폴록사머407으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 [폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)] 형태의 트리블록 공중합체류 1.5 - 10 중량부; 및 폴리옥실-4-라우릴에테르(brij30), 폴리옥실-23-라우릴에테르(brij35), 폴리옥실-2-세틸에테르(brij52), 폴리옥실-10-세틸에테르(brij56), 폴리옥실-20-세틸에테르(brij58), 폴리옥실-2-스테아릴에테르(brij72), 폴리옥실-10-스테아릴에테르(brij76), 폴리옥실-2-올레일에테르(brij93), 폴리옥실-10-올레일에테르(brij97) 및 폴리옥실-20-올레일에테르(brij98)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 폴리옥시에틸렌계 계면활성제 1.5 - 10 중량부;에 면역억제제를 첨가하고, 초음파 처리 또는 가열하여 0.001-10 nm 크기의 마이셀에 면역억제제를 봉입하는 단계를 포함하되,
상기 면역억제제는 사이클로스포린, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 데플라자코드, 타크로리무스, 마이코페놀릭애시드, 마이코페놀레이트, 아자티오프린, 미조리빈, 시롤리무스, 에베로리무스, 항흉선세포글로불린, 항림프구글로불린, 바실릭시맙, 다클리주맙, 올소클론 및 리톡시맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제1항의 경구제의 제조방법.1 part by weight of the immunosuppressive agent,
1.5 to 10 parts by weight of a glycol-type solubilizer which is at least one selected from the group consisting of polyethylene glycol, propylene glycol and tetraglycol; (Polyethylene oxide (PEO) -polypropylene oxide (PPO) - polypropylene oxide (PPO) - polypropylene oxide (PPO) - polypropylene oxide (PPO)), which is at least one selected from the group consisting of Poloxamer 184, Poloxamer 185, Poloxamer 188, Poloxamer 124, Poloxamer 237, Poloxamer 338, 1.5 to 10 parts by weight of a triblock copolymer in the form of polyethylene oxide (PEO); (Brij 30), polyoxyl-23-lauryl ether (brij 35), polyoxyl-2-cetyl ether (brij 52), polyoxyl- (Brij58), polyoxyl-2-stearyl ether (brij72), polyoxyl-10-stearyl ether (brij76), polyoxyl-2-oleyl ether (brij93), polyoxyl- 1.5 to 10 parts by weight of a polyoxyethylene surfactant which is at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene-polyoxyethylene-polyoxyethylene-polyoxyethylene-polyoxyethylene-polyoxyethylene-polyoxyethylene-polyoxyethylene- Encapsulating the immunosuppressant in micelles of size 0.001-10 nm,
Wherein said immunosuppressive agent is selected from the group consisting of cyclosporin, prednisolone, methylprednisolone, deplaza cord, tacrolimus, mycophenolic acid, mycophenolate, azathioprine, mizoribine, sirolimus, eberorimus, antithymocyte globulin, The oral preparation according to claim 1, wherein the oral preparation is at least one selected from the group consisting of basiliximum, daclizumab, orthoclone, and lithoxim.
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