KR101391561B1 - Ｈｌａ-ａ*3303 구속성 ｗｔ1 펩티드, 및 그것을 포함하는 의약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 WT1 단백질 유래의 9개의 연속하는 아미노산을 포함하는 아미노산 배열을 포함하는 펩티드이며, 상기 9개의 연속하는 아미노산을 포함하는 아미노산 배열의 제2 위치의 아미노산이 Ala, Ile, Leu, Val, Phe, Tyr, Ser 및 Asp로 이루어지는 군에서 선택되는 것이고, 제9 위치의 아미노산이 Arg인 펩티드 및 그것을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 그것을 포함하는 의약 조성물 등에 관한 것이다.
WT1 단백질, HLA-A*3303 양성 대상, WT1 특이적 CTL, 항원 제시 세포
Description
본 발명은 HLA-A*3303 구속성 WT1 펩티드, 상세하게는 WT1 단백질 유래의 9개의 연속하는 아미노산을 포함하는 아미노산 배열을 포함하는 펩티드이며, 상기 9개의 연속하는 아미노산을 포함하는 아미노산 배열의 제2 위치의 아미노산이 Ala, Ile, Leu, Val, Phe, Tyr, Ser 및 Asp로 이루어지는 군에서 선택되는 것이고, 제9 위치의 아미노산이 Arg인 펩티드에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 이들을 포함하는 암치료/예방용 의약 조성물 등에 관한 것이다.
WT1 유전자(Wilms' tumor 1 gene)는 소아의 신암인 빌름스 종양의 책임 유전자로서 동정된 유전자이고(하기 비특허 문헌 1 및 2), 징크핑거 구조를 갖는 전사 인자이다. 당초, WT1 유전자는 암억제 유전자인 것으로 되었지만, 그 후의 연구(하기 비특허 문헌 3, 4, 5 및 6)에 의해, 조혈기 종양이나 고형암에 있어서는 오히려 암유전자로서 기능하는 것이 알려졌다.
WT1 유전자가 대부분의 악성 종양에서 고발현되고 있기 때문에, 변이가 없는 자기 단백질인 WT1 유전자 산물의 생체 내에서의 면역원성의 유무가 검증되어 왔다. 그 결과, 종양 세포에서 고발현되는 WT1 유전자 유래의 단백질은 세포내 프로세싱에 의해 단편화되고, 발생된 펩티드가 MHC 클래스 I 분자와 복합체를 형성하여 세포 표면에 제시되고, 이러한 복합체를 인식하는 CTL이 WT1 펩티드 백신 접종에 의해 유도될 수 있다는 것이 분명해졌다(하기 비특허 문헌 7, 8 및 9). 또한, WT1 펩티드 또는 WT1 cDNA로 면역된 마우스는, 이식된 WT1 유전자 발현 종양 세포를 높은 확률로 거절하지만(하기 비특허 문헌 7 및 10), WT1 유전자를 생리적으로 발현하고 있는 정상 조직은 유도된 CTL에 의해서 상해되지 않는 것도 알려졌다(비특허 문헌 7). 인간 세포를 이용한 시험관 내의 실험에 있어서, 인간 MHC 클래스 I 분자의 하나인 HLA-A*0201 분자 고결합성 Db126 펩티드 및 WH187 펩티드(서열 번호: 1에 있어서의 아미노산 187-195, SLGEQQYSV)를 이용하여 HLA-A*0201을 갖는 인간 말초혈단핵구를 자극하면, WT1 특이적 CTL이 유도되고, 유도된 CTL은 내인성으로 WT1 유전자를 고발현하는 종양 세포에 대하여 특이적인 상해 활성을 갖고, 이러한 CTL의 상해 활성은 HLA-A2 구속성인 것이 알려졌다(하기 비특허 문헌 11). HLA-A 아릴 중, 일본인에게 가장 많은 HLA-A*2402에 적합한 WT1 펩티드(WT1235; 서열 번호: 1에서의 아미노산 235-243, CMTWNQMNL)을 이용한 인간 세포에서의 시험관 내의 실험에 있어서, WT1 특이적 CTL(TAK-1)이 유도되고(하기 비특허 문헌 12), 유도된 CTL 은 일부 WT1 유전자를 생리적으로 발현하고 있는 정상 조혈 간세포의 콜로니 형성능을 억제하지 않는 것이 알려졌다(하기 비특허 문헌 13 및 14). 이들 보고로부터, 마우스뿐만 아니라 인간에게 있어서도 WT1 특이적 CTL의 유도가 가능하고, 이러한 CTL이 WT1 유전자를 고발현하는 종양 세포에 대해서는 상해 활성을 갖지만, WT1 유전자를 생리적으로 발현하는 정상 세포에는 상해 활성을 갖지 않을 가능성이 강하게 시사되었다(비특허 문헌 7, 10, 11, 12, 13 및 14).
WT1 유전자 산물은 핵내 단백질로서 존재하고, 세포질 내에서 프로테아좀에 의해서 프로세싱을 받아 펩티드로 단편화된다. 단편화된 펩티드는 TAP(transporter associated with antigen processing) 분자에 의해서 소포체내강으로 유도되고, MHC 클래스 I 분자와 복합체를 형성하여 세포 표면에 제시된다. CTL 전구 세포가 TCR을 통하여 WT1 펩티드-MHC 클래스 I 분자 복합체를 인식함으로써, WT1 특이적 CTL이 유도되어, MHC 클래스 I 분자를 통해 WT1 유전자 산물을 제시하는 종양 세포에 대하여 세포 상해 작용을 발휘한다(비특허 문헌 7, 8 및 9). 그렇게 하면, WT1 유전자 산물을 표적으로 한 암면역 요법에서 이용되는 WT1 펩티드는, 적어도 생체 내에서 MHC 클래스 I 분자에 결합하는 형태가 될 필요가 있다. 그러나, MHC 클래스 I 분자에는 다양성이 있고, 각각의 MHC 클래스 I 분자에 결합되는 WT1 펩티드의 아미노산 배열은 서로 다르기 때문에, MHC 클래스 I의 형 별로 적합한 펩티드를 준비할 필요가 있다. 그러나, 현재 알고 있는 HLA 분자에 구속성인 WT1 펩티드는 HLA-A*2402 분자, HLA-A*0201 분자, HLA-A*2601 분자 구속성인 것 만이다(각각, 하기 특허 문헌 1, 비특허 문헌 11, 및 특허 문헌 2). 일본인에게 있어서, HLA-A*2402 다음으로 많은 HLA-A 아릴은 HLA-A*3303이기 때문에, HLA-A*3303 구속성 WT1 펩티드를 발견할 필요가 있었다.
특허 문헌 1: 국제 공개 제2003/106682호 공보
특허 문헌 2: 국제 공개 제2005/095598호 공보
비특허 문헌 1: Daniel A. Haber et al., Cell. 1990 Jun 29; 61(7): 1257-69.
비특허 문헌 2: Call KM et al., Cell. 1990 Feb 9; 60(3): 509-20.
비특허 문헌 3: Menke AL et al., Int Rev Cytol. 1998; 181: 151-212. Review.
비특허 문헌 4: Yamagami T et al., Blood. 1996 Apr 1; 87(7): 2878-84.
비특허 문헌 5: Inoue K et al., Blood. 1998 Apr 15; 91(8): 2969-76.
비특허 문헌 6: Tsuboi A et al., Leuk Res. 1999 May; 23(5): 499-505.
비특허 문헌 7: Oka Y et al., J Immunol. 2000 Feb 15; 164(4): 1873-80.
비특허 문헌 8: Melief CJ et al., Immunol Rev. 1995 Jun; 145: 167-77.
비특허 문헌 9: Ritz J, J Clin Oncol. 1994 Feb; 12(2): 237-8.
비특허 문헌 10: Tsuboi A et al., J Clin Immunol. 2000 May; 20(3): 195-202.
비특허 문헌 11: Oka Y et al., Immunogenetics. 2000 Feb; 51(2): 99-107.
비특허 문헌 12: Ohminami H et al., Blood. 2000 Jan 1; 95(1): 286-93.
비특허 문헌 13: Gao L et al., Blood. 2000 Apr 1; 95(7): 2198-203.
비특허 문헌 14: Ohminami H et al., Blood. 2000 Jan 1; 95(1): 286-93.
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
본 발명의 해결 과제는 HLA-A*3303 구속성 WT1 펩티드 및 그것을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 그것을 포함하는 암의 치료/예방용 의약 조성물 등을 제공하는 데에 있다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자는 상기 사정을 감안하여 예의 연구를 거듭한 결과, WT1 단백질 유래의 9개의 연속하는 아미노산을 포함하는 아미노산 배열을 포함하는 펩티드이며, 상기 9개의 연속하는 아미노산을 포함하는 아미노산 배열의 제2 위치의 아미노산이 Ala, Ile, Leu, Val, Phe, Tyr, Ser 및 Asp로 이루어지는 군에서 선택되는 것이고, 제9 위치의 아미노산이 Arg인 펩티드가 WT1 특이적 CTL을 높은 확률로 유도하는 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은,
(1) WT1 단백질 유래의 9개의 연속하는 아미노산을 포함하는 아미노산 배열을 포함하는 펩티드이며, 상기 9개의 연속하는 아미노산을 포함하는 아미노산 배열의 제2 위치의 아미노산이 Ala, Ile, Leu, Val, Phe, Tyr, Ser 및 Asp로 이루어지는 군에서 선택되는 것이고, 제9 위치의 아미노산이 Arg인 펩티드,
(2) 아미노산 배열이 이하의 군:
Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg(서열 번호: 2),
Phe Ser Arg Ser Asp Gln Leu Lys Arg(서열 번호: 3),
Ser Asp Gln Leu Lys Arg His Gln Arg(서열 번호: 4), 및
Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys Arg(서열 번호: 5)
중에서 선택되는 것인, (1)에 기재된 펩티드,
(3) 아미노산 배열이 Ser Asp Gln Leu Lys Arg His Gln Arg(서열 번호: 4)인, (2)에 기재된 펩티드,
(4) (1)에 기재된 펩티드를 포함하는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물,
(5) 유효량의 (4)에 기재된 의약 조성물을 HLA-A*3303 양성 대상에 투여하는 것을 특징으로 하는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 방법,
(6) (4)에 기재된 의약 조성물을 제조하기 위한 (1)에 기재된 펩티드의 용도,
(7) (1)에 기재된 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드,
(8) (7)에 기재된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터,
(9) (7)에 기재된 폴리뉴클레오티드 또는 (8)에 기재된 벡터를 포함하는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물,
(10) 유효량의 (9)에 기재된 의약 조성물을 HLA-A*3303 양성 대상에 투여하는 것을 특징으로 하는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 방법,
(11) (9)에 기재된 의약 조성물을 제조하기 위한 (7)에 기재된 폴리뉴클레오티드 또는 (8)에 기재된 벡터의 용도,
(12) (1)에 기재된 펩티드에 의해 유도되는, WT1 특이적 CTL,
(13) 말초혈단핵구를 (1)에 기재된 펩티드의 존재 하에서 배양하고, 상기 말초혈단핵구로부터 WT1 특이적 CTL을 유도하는 것을 특징으로 하는, WT1 특이적 CTL의 유도 방법,
(14) (1)에 기재된 펩티드를 필수 구성 성분으로서 포함하는, WT1 특이적 CTL을 유도하기 위한 키트,
(15) (1)에 기재된 펩티드에 의해 유도되는, WT1 펩티드를 제시하는 항원 제시 세포,
(16) 미숙 항원 제시 세포를 (1)에 기재된 펩티드의 존재 하에서 배양하고, 상기 미숙 항원 제시 세포로부터 WT1 펩티드를 제시하는 항원 제시 세포를 유도하는 것을 특징으로 하는, WT1 펩티드를 제시하는 항원 제시 세포의 유도 방법,
(17) (1)에 기재된 펩티드를 필수 구성 성분으로서 포함하는, WT1 펩티드를 제시하는 항원 제시 세포를 유도하기 위한 키트,
(18) (12)에 기재된 CTL 또는 (15)에 기재된 항원 제시 세포를 이용하는 것을 특징으로 하는 암의 진단 방법,
(19) HLA-A*3303 양성 대상에서의 WT1 특이적 CTL의 존재 또는 양을 결정하는 방법이며,
(a) WT1 펩티드와 HLA-A*3303 분자의 복합체를 상기 대상 유래 시료와 반응시키고; 다음으로,
(b) 상기 시료에 포함되는 상기 복합체를 인식하는 CTL의 존재 또는 양을 조사하는
공정을 포함하는 방법,
(20) 복합체가 테트라머의 형태인, (19)에 기재된 방법
을 제공하는 것이다.
<발명의 효과>
본 발명에 의해 HLA-A*3303 구속성 WT1 펩티드 및 그것을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 그것을 포함하는 암의 치료/예방용 의약 조성물 등이 얻어지기 때문에, HLA-A*3303을 갖는 대상에 있어서의 생체 내 및 시험관 내에서의 WT1 특이적 CTL의 유도가 가능해진다. 일본인의 약 24％가 1개 이상의 HLA-A*3303 분자를 갖고 있기 때문에, 매우 광범위한 대상에 있어서 WT1 특이적 CTL을 유도할 수 있다.
도 1은 WT1337을 이용하여 유도된 CTL의 세포 상해 활성을 나타낸다.
도 2는 WT1364를 이용하여 유도된 CTL의 세포 상해 활성을 나타낸다.
도 3은 WT1367을 이용하여 유도된 CTL의 세포 상해 활성을 나타낸다.
도 4는 WT1409를 이용하여 유도된 CTL의 세포 상해 활성을 나타낸다.
도 5는 WT1364를 이용하여 유도된 CTL의 내인성 WT1 유전자 발현 세포에 대한 세포 상해 활성을 나타낸다.
도 6은 WT1367을 이용하여 유도된 CTL의 내인성 WT1 유전자 발현 세포에 대한 세포 상해 활성을 나타낸다.
도 7은 WT1409를 이용하여 유도된 CTL의 내인성 WT1 유전자 발현 세포에 대한 세포 상해 활성을 나타낸다.
도 8은 WT1367을 이용하여 유도된 CTL의 WT1 유전자 발현 세포에 대한 세포 상해 활성을 나타낸다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
인간 WT1 단백질의 아미노산 배열을 서열 번호: 1로 나타내었다. WT1 유전자는, 예를 들면 백혈병, 골수이형성 증후군, 다발성골수종, 악성 림프종 등의 조혈기 종양, 위암, 대장암, 폐암, 유방암, 생식세포암, 간암, 피부암, 방광암, 전립선암, 자궁암, 자궁경부암, 난소암 등의 고형암에 있어서 천연형으로 고발현되고 있다. 또한, HLA-A*3303 앵커 모티프는 제2 위치에 Ala, Ile, Leu, Val, Phe, Tyr, Ser 및 Asp 중 어느 하나, 제9 위치에 Arg를 갖는다. 따라서, 본 발명은 일 양태에 있어서, WT1 단백질 유래의 9개의 연속하는 아미노산을 포함하는 아미노산 배열을 포함하는 펩티드이며, 상기 9개의 연속하는 아미노산을 포함하는 아미노산 배열의 제2 위치의 아미노산이, 바람직하게는 Ala, Ile, Leu, Val, Phe, Tyr, Ser 및 Asp로 이루어지는 군에서 선택되는 것이고, 제9 위치의 아미노산이 바람직하게는 Arg인, HLA-A*3303 구속성 WT1 펩티드(이하, WT1 펩티드라고도 함)에 관한 것이다.
본 발명의 펩티드가 포함하는 상기 9개의 아미노산을 포함하는 아미노산 배열 중 바람직한 것은, Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg(서열 번호: 2), Phe Ser Arg Ser Asp Gln Leu Lys Arg(서열 번호: 3), Ser Asp Gln Leu Lys Arg His Gln Arg(서열 번호: 4) 또는 Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys Arg(서열 번호: 5)이고, 가장 바람직한 것은, Ser Asp Gln Leu Lys Arg His Gln Arg(서열 번호: 4)이다. 또한, 서열 번호: 2 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 9개의 아미노산 중 1개 내지 수개, 바람직하게는 1개 내지 5개의 아미노산이 별도의 아미노산으로 치환된 것일 수도 있다. 또한, 상기 9개의 아미노산 및 치환된 별도의 아미노산 중 어느 하나가 적절하게 개질된 것일 수도 있다. 단, 어느 경우에도 본 발명의 펩티드가 HLA-A*3303 분자와의 결합능을 유지하고 있는 것이 조건이 된다.
본 발명은 전술한 바와 같이 HLA-A*3303 구속성을 갖는 WT1 펩티드를 얻는 것을 목적으로 하고 있다. 따라서, 본 발명의 펩티드는 WT1 단백질 유래로서, 상기 9개의 연속하는 아미노산을 포함하는 아미노산 배열을 포함하고 있으면 된다. 따라서, 본 발명의 펩티드는 서열 번호: 2 내지 5로 나타내지는 아미노산 배열을 포함하는 펩티드 그 자체일 수도 있고, 또는 서열 번호: 2 내지 5로 나타내지는 아미노산 배열을 포함하는, WT1 단백질 또는 그의 일부일 수도 있다. 본 발명의 펩티드는 또한, 상기 9개의 연속하는 아미노산을 포함하는 아미노산 배열의 N 말단 및/또는 C 말단에, 다양한 물질을 결합시킬 수 있다. 예를 들면, 아미노산, 펩티드, 이들의 아날로그 등을 결합시킬 수 있다. 본 발명의 펩티드에 이들 물질이 결합되어 있는 경우, 이들 물질이, 예를 들면 생체내 효소 등에 의해, 또는 세포내 프로세싱 등의 과정에 의해 처리되어, 최종적으로 상기 9개의 아미노산을 포함하는 아미노산 배열을 발생시키고, HLA-A*3303 분자와의 복합체로서 세포 표면에 제시됨으로써 CTL 유도 효과를 얻을 수 있다. 이들 물질은 본 발명의 펩티드의 용해성을 조절하는 것일 수도 있고, 내프로테아제 작용 등 그의 안정성을 향상시키는 것일 수도 있고, 또한 예를 들면 소정의 조직·기관에 특이적으로 본 발명의 펩티드를 전달하는 것일 수도 있고, 또는 항원 제시 세포의 취득 효율을 증강시키는 작용 등을 갖는 것일 수도 있다. 이들 물질은 또한, CTL 유도능을 증대시키는 것, 예를 들면 헬퍼 펩티드 등일 수도 있다.
본 발명의 펩티드는 해당 기술분야에서 통상 이용되는 방법 또는 이들의 변법을 이용하여 합성할 수 있다. 이러한 합성 방법은, 예를 들면 문헌 [Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966; The Proteins, Vol 2, Academic Press Inc., New York, 1976; 펩티드 합성, 마루젠(주), 1975; 펩티드 합성의 기초와 실 험, 마루젠(주), 1985; 의약품의 개발 속 제14권·펩티드 합성, 히로카와 서점, 1991 등]에 기재되어 있다.
본 발명의 펩티드는 또한, 본 발명의 펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 배열 정보에 기초하여, 유전 공학적 수법을 이용하여 제조할 수도 있다. 이러한 유전 공학적 수법은 당업자에게 주지된 것이다.
본 발명은, 다른 일 양태에 있어서, 상기 HLA-A*3303 구속성 WT1 펩티드를 포함하는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물에 관한 것이다. WT1 유전자는, 예를 들면 백혈병, 골수이형성증후군, 다발성골수종, 악성 림프종 등의 조혈기 종양, 위암, 대장암, 폐암, 유방암, 생식세포암, 간암, 피부암, 방광암, 전립선암, 자궁암, 자궁경부암, 난소암 등의 고형암에서 고발현되고 있기 때문에, 본 발명의 의약 조성물을 암의 치료 또는 예방을 위해 사용할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물이 HLA-A*3303 양성 대상에 투여되면, 상기 의약 조성물에 포함되는 HLA-A*3303 구속성 WT1 펩티드에 의해, WT1 특이적 CTL이 유도되어, 이러한 CTL에 의해 대상 중의 암 세포가 상해된다.
본 발명의 의약 조성물은 유효 성분으로서의 상기 HLA-A*3303 구속성 WT1 펩티드 이외에, 예를 들면 담체, 부형제 등을 포함하고 있을 수 있다. 본 발명의 의약 조성물에 포함되는 HLA-A*3303 구속성 WT1 펩티드는, WT1 특이적 CTL을 유도하는 것으로부터, 그 유도 효율을 증강시키기 위해서, 본 발명의 의약 조성물은 적당한 보조제를 포함하거나, 또는 적당한 보조제와 함께 투여될 수 있다. 바람직한 보조제로서는, 예를 들면 완전 또는 불완전 프로인트 보조제(Freund's adjuvant), 수산화알루미늄 등을 들 수 있지만 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 의약 조성물의 투여 방법은 질환의 종류, 대상의 상태, 표적 부위 등의 조건에 따라서 적절하게 선택할 수 있다. 상기 방법은, 예를 들면 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여, 경비 투여, 경구 투여 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 의약 조성물에 포함되는 펩티드의 양, 의약 조성물의 제형, 투여 횟수 등은 질환의 종류, 대상의 상태, 표적 부위 등의 조건에 따라서 적절하게 선택할 수 있지만, 1회 당의 펩티드 투여량은, 통상적으로 0.0001 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.001 mg 내지 10000 mg이다.
본 발명은 다른 양태에 있어서, 유효량의 상기 의약 조성물을 HLA-A*3303 양성 대상에 투여하는 것을 특징으로 하는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 치료 또는 예방되는 암은 어느 것이어도 되고, 예를 들면 백혈병, 골수이형성증후군, 다발성골수종, 악성 림프종 등의 조혈기 종양, 위암, 대장암, 폐암, 유방암, 생식세포암, 간암, 피부암, 방광암, 전립선암, 자궁암, 자궁경부암, 난소암 등의 고형암을 포함한다.
본 발명은 또 다른 양태에 있어서, 상기 의약 조성물을 제조하기 위한 HLA-A*3303 구속성 WT1 펩티드의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 또 다른 양태에 있어서, HLA-A*3303 양성 대상에서의 WT1 특이적 CTL의 존재 또는 양을 결정하는 방법으로서,
(a) WT1 펩티드와 HLA-A*3303 분자의 복합체를 상기 대상 유래 시료와 반응시키고; 다음으로,
(b) 상기 시료에 포함되는 상기 복합체를 인식하는 CTL의 존재 또는 양을 조사하는
공정을 포함하는 방법에 관한 것이다. 대상 유래 시료는 림프구가 포함되어 있을 가능성이 있으면 어느 것이어도 되고, 예를 들면 혈액, 림프액 등의 체액, 조직 등을 들 수 있다. WT1 펩티드와 HLA-A*3303 분자의 복합체는, 예를 들면 바이오틴-스트랩트아비딘법 등의 당업자에게 이미 알려진 방법을 이용하고, 예를 들면 테트라머, 펜타머 등의 형태로 되어 있을 수 있다. 이러한 복합체를 인식하는 CTL의 존재 또는 양은, 당업자에게 이미 알려진 방법에 의해 측정할 수 있다. 본 발명의 이 양태에 있어서, 상기 복합체는 표지된 것일 수 있다. 표지로서는, 형광 표지, 방사성 표지 등의 공지된 것을 사용할 수 있다. 표지함으로써 CTL의 존재 또는 양의 결정이 용이하고 또한 신속해진다. 본 발명의 이 양태의 방법을 이용하여, 암의 진단, 예후 진단 등이 가능하게 된다.
따라서, 본 발명은 또한, HLA-A*3303 양성 대상에서의 WT1 특이적 CTL의 존재 또는 양을 결정하기 위한, WT1 펩티드와 HLA-A*3303 분자의 복합체를 포함하는 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 WT1 펩티드와 HLA-A*3303 분자의 복합체를 포함하는, HLA-A*3303 양성 대상에서의 WT1 특이적 CTL의 존재 또는 양을 결정하기 위한 키트를 제공한다.
본 발명은 또 다른 양태에 있어서, WT1 펩티드와 HLA-A*3303 분자의 복합체를 이용하여 WT1 특이적 CTL을 얻는 방법으로서,
(a) 시료와 복합체를 반응시키고,
(b) 상기 시료 내에 포함되는 상기 복합체를 인식하는 CTL을 얻는
공정을 포함하는 방법에 관한 것이다. WT1 펩티드와 HLA-A*3303 분자의 복합체에 관해서는 상술한 바와 같다. 시료는 림프구가 포함되어 있을 가능성이 있으면 어느 것이어도 되고, 예를 들면 혈액 등의 대상 유래 시료, 세포 배양액 등을 들 수 있다. 복합체를 인식하는 CTL의 취득은, 예를 들면 FACS, MACS 등 당업자에게 이미 알려진 방법을 이용하여 행할 수 있다. 얻어진 WT1 특이적 CTL을 배양하여, 다양한 암의 치료 또는 예방에 이용하는 것도 가능하게 된다.
따라서, 본 발명은 또한, WT1 펩티드와 HLA-A*3303 분자의 복합체를 이용하여, WT1 특이적 CTL을 얻는 방법에 의해 얻을 수 있는, WT1 특이적 CTL에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 WT1 펩티드와 HLA-A*3303 분자의 복합체를 포함하는, WT1 특이적 CTL을 얻기 위한 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또 다른 일 양태에 있어서, 상기 HLA-A*3303 구속성 WT1 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드(이하, WT1 폴리뉴클레오티드라고도 함)에 관한 것이다. 본 발명의 폴리뉴클레오티드는, DNA일 수도 RNA일 수도 있다. 본 발명의 폴리뉴클레오티드의 염기 서열은 상기 HLA-A*3303 구속성 WT1 펩티드의 아미노산 배열에 기초하여 결정할 수 있다. 상기 폴리뉴클레오티드는, 예를 들면 DNA 또는 RNA 합성 방법, PCR법 등에 의해 제조할 수 있다.
본 발명은 다른 양태에 있어서, 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터(이하, WT1 발현 벡터라고도 함)에 관한 것이다. 발현 벡터의 종류, 상기 폴리뉴클레오티드 배열 이외에 포함되는 배열 등은, 상기 발현 벡터를 도입하는 숙주의 종류, 목적 등에 따라서 적절하게 선택할 수 있다. 본 발명의 발현 벡터를 HLA-A*3303 양성 대상에 투여하고, 생체 내에서 WT1 펩티드를 생산시켜, WT1 특이적 CTL을 유도하고, 이에 따라 대상 내의 조혈기 종양 세포, 고형암 세포 등을 상해함으로써 상기 조혈기 종양, 고형암의 치료 또는 예방을 행할 수 있다.
본 발명은 또 다른 양태에 있어서, 상기 WT1 폴리뉴클레오티드 또는 상기 WT1 발현 벡터를 포함하는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 이 양태의 의약 조성물의 조성, 투여 방법 등은 상술한 바와 같다.
본 발명은 다른 양태에 있어서, 유효량의 상기 WT1 폴리뉴클레오티드 또는 WT1 발현 벡터를 포함하는 의약 조성물을 HLA-A*3303 양성 대상에 투여하는 것을 특징으로 하는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 치료 또는 예방되는 암은, 백혈병, 골수이형성증후군, 다발성골수종, 악성 림프종 등의 조혈기 종양, 위암, 대장암, 폐암, 유방암, 생식세포암, 간암, 피부암, 방광암, 전립선암, 자궁암, 자궁경부암, 난소암 등의 고형암을 포함한다.
본 발명은 또 다른 양태에 있어서, 상기 WT1 폴리뉴클레오티드 또는 WT1 발현 벡터를 포함하는 의약 조성물을 제조하기 위한 WT1 폴리뉴클레오티드 또는 WT1 발현 벡터의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 다른 양태에 있어서, 상기 WT1 발현 벡터를 함유하는 세포에 관한 것이다. 본 발명의 세포는, 예를 들면 대장균, 효모, 곤충 세포, 동물 세포 등의 숙주 세포를 상기 발현 벡터를 이용하여 형질 전환함으로써 제조할 수 있다. 숙주 세포에의 발현 벡터의 도입 방법은, 다양한 방법을 적절하게 선택하여 사용할 수 있다. 형질 전환된 세포를 배양하고, 생산된 WT1 펩티드를 회수·정제함으로써, 본 발명의 펩티드를 제조할 수도 있다.
본 발명은 또 다른 양태에 있어서, 상기 HLA-A*3303 구속성 WT1 펩티드에 의해 유도되는, WT1 특이적 CTL에 관한 것이다. 본 발명의 CTL은 WT1 펩티드와 HLA-A*3303 분자의 복합체를 인식한다. 따라서, 본 발명의 CTL을 이용하여 HLA-A*3303 양성, 또한 WT1 고발현 종양 세포를 특이적으로 상해할 수 있다.
본 발명은 다른 양태에 있어서, WT1 특이적 CTL을 HLA-A*3303 양성 대상에 투여하는 것을 특징으로 하는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. WT1 특이적 CTL의 투여 방법은 질환의 종류, 대상의 상태, 표적 부위 등의 조건에 따라서 적절하게 선택할 수 있다. 상기 방법은, 예를 들면 정맥내 투여, 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 경비 투여, 경구 투여 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명은 다른 양태에 있어서, 말초혈단핵구를 상기 HLA-A*3303 구속성 WT1 펩티드의 존재 하에서 배양하고, 상기 말초혈단핵구로부터 WT1 특이적 CTL을 유도하는 것을 특징으로 하는, WT1 특이적 CTL의 유도 방법에 관한 것이다. 말초혈단핵구가 유래하는 대상은 HLA-A*3303 양성이면 어느 것일 수도 있다. 말초혈단핵구를 HLA-A*3303 구속성 WT1 펩티드의 존재 하에서 배양함으로써, 말초혈단핵구중의 CTL 전구 세포로부터 WT1 특이적 CTL이 유도된다. 본 발명에 의해 얻어진 WT1 특이적 CTL을 HLA-A*3303 양성 대상에 투여함으로써, 대상의 조혈기 종양, 고형암을 치료 또는 예방할 수 있다.
본 발명은 또 다른 양태에 있어서, HLA-A*3303 구속성 WT1 펩티드를 필수 구성 성분으로서 포함하는, WT1 특이적 CTL을 유도하기 위한 키트에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 키트는 상기 WT1 특이적 CTL의 유도 방법에 이용된다. 본 발 명의 키트는, 상기 HLA-A*3303 구속성 WT1 펩티드 이외에, 예를 들면 말초혈단핵구의 취득 수단, 보조제, 반응 용기 등을 포함하고 있을 수 있다. 일반적으로는, 키트에는 취급 설명서를 첨부한다. 본 발명의 키트를 이용하여 WT1 특이적 CTL을 효율적으로 유도할 수 있다.
본 발명은 또 다른 양태에 있어서, 상기 HLA-A*3303 구속성 WT1 펩티드에 의해 유도되는, WT1 펩티드를 HLA-A*3303 분자를 통해 제시하는 항원 제시 세포(수상 세포(dendritic cell) 등)에 관한 것이다. 본 발명의 항원 제시 세포를 이용함으로써, 상기 WT1 특이적 CTL이 효율적으로 유도된다.
본 발명은 다른 양태에 있어서, 상기 WT1 펩티드를 HLA-A*3303 분자를 통해 제시하는 항원 제시 세포를 HLA-A*3303 양성 대상에 투여하는 것을 특징으로 하는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 항원 제시 세포의 투여 방법은 질환의 종류, 대상의 상태, 표적 부위 등의 조건에 따라서 적절하게 선택할 수 있다. 해당 방법은, 예를 들면 정맥내 투여, 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 경비 투여, 경구 투여 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명은 다른 양태에 있어서, 미숙 항원 제시 세포를 상기 HLA-A*3303 구속성 WT1 펩티드의 존재 하에서 배양하고, 상기 미숙 항원 제시 세포로부터 WT1 펩티드를 HLA-A*3303 분자를 통해 제시하는 항원 제시 세포를 유도하는 것을 특징으로 하는, WT1 펩티드를 HLA-A*3303 분자를 통해 제시하는 항원 제시 세포의 유도 방법에 관한 것이다. 미숙 항원 제시 세포는, 미숙 수상 세포 등의 성숙되어 항원 제시 세포가 될 수 있는 세포를 말한다. 미숙 항원 제시 세포가 유래하는 대상은 HLA-A*3303 양성이면 어느 것일 수도 있다. 미숙 항원 제시 세포는, 예를 들면 말초혈단핵구 등에 포함되고 있기 때문에, 이러한 세포를 상기 WT1 펩티드의 존재 하에서 배양할 수도 있다.
본 발명은 또 다른 양태에 있어서, 상기 HLA-A*3303 구속성 WT1 펩티드를 필수 구성 성분으로서 포함하는, WT1 펩티드를 HLA-A*3303 분자를 통해 제시하는 항원 제시 세포를 유도하기 위한 키트에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 키트는 상기 항원 제시 세포의 유도 방법에 이용된다. 본 발명의 키트에 포함되는 그 밖의 구성 성분 등은 전술한 바와 같다. 본 발명의 키트를 이용하여 WT1 펩티드를 HLA-A*3303 분자를 통해 제시하는 항원 제시 세포를 효율적으로 유도할 수 있다.
본 발명은 다른 양태에 있어서, HLA-A*3303 구속성 WT1 펩티드에 대한 항체 또는 상기 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 대한 항체에 관한 것이다. 본 발명의 항체는 폴리클로날항체, 모노클로날항체 중의 어느 것일 수도 있다.
본 발명은 또 다른 양태에 있어서, 상기 WT1 특이적 CTL, WT1 펩티드를 HLA-A*3303 분자를 통해 제시하는 항원 제시 세포, 또는 HLA-A*3303 구속성 WT1 펩티드 에 대한 항체 또는 상기 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 대한 항체를 이용하는 것을 특징으로 하는, 암의 진단 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, WT1 특이적 CTL이 본 발명의 진단 방법에 이용된다. 예를 들면, 상기 CTL, 항원 제시 세포 또는 항체를 HLA-A*3303 양성 대상 유래의 시료와 배양하거나, 또는 HLA-A*3303 양성 대상에 투여하고, 다음으로 상기 CTL, 항원 제시 세포 또는 항체의 예를 들면 위치, 부위, 양 등을 결정함으로써 암의 진단이 가능해진다. 상기 CTL, 항원 제시 세포 또는 항체는 표지된 것일 수도 있다. 이러한 표지를 붙임으로써 본 발명의 진단 방법을 효율적으로 행할 수 있다.
본 발명은 다른 양태에 있어서, 상기 WT1 특이적 CTL, WT1 펩티드를 HLA-A*3303 분자를 통해 제시하는 항원 제시 세포, 또는 HLA-A*3303 구속성 WT1 펩티드에 대한 항체 또는 상기 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 대한 항체를 필수 구성 성분으로서 포함하는, 암의 진단용 키트에 관한 것이다.
이하에 실시예를 기술하여 본 발명을 구체적으로 또한 상세히 설명하지만, 실시예는 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
WT1 펩티드의 선택
NetMHC2.0 프로그램(Technical University of Denmark)을 이용하여, WT1 단백질(서열 번호: 1) 유래의 펩티드로부터, HLA-A*3303 적합 앵커 모티프(N 말단으로 부터 2번째의 아미노산이 Ala, Ile, Leu, Val, Phe, Tyr, Ser 또는 Asp이고, C 말단이 Arg임)를 갖는 9개의 아미노산을 포함하는 친수성 펩티드로서, HLA-A*3303 분자에 대한 결합 친화성이 높다고 추측되는 펩티드 WT1337, WT1364, WT1367 및 WT1409를 선택하였다. 이들 펩티드의 아미노산 배열, HLA-A*3303 분자에 대한 결합 친화성을 하기 표 1에 나타내었다.
B-LCL 세포의 제조
HLA-A*3303 양성 건강한 도너(HLA-A*3303/0207)로부터 채취한 말초혈로부터 Ficoll-Hypaque gradient density centrifugation법에 의해 말초혈단핵구(PBMC)를 분리하였다. 다음으로, PBMC를 24웰 세포 배양용 플레이트에 10％ FCS 함유 RPMI 1640 배지 중 약 1×107개의 밀도로 파종하여, B95-8세포(EB 바이러스 생산 세포)의 배양 상청을 첨가하여, 37℃, 5％ CO2에서 약 1개월간 배양하였다. EB 바이러스에 의해 형질 전환된, B 세포계 종양 세포인 B-LCL 세포를 얻었다. 얻어진 B-LCL 세포가 WT1 유전자를 발현하지 않는 것을 확인하였다. B-LCL 세포를 20 ㎍/ml WT1337, WT1364, WT1367 또는 WT1409와 함께 2시간 배양함으로써 펄스하고, 다음으로 방사선 80 Gy를 조사시켰다. 얻어진 B-LCL 세포(이하, WT1 펩티드로 펄스한 B-LCL 세포라 함)를 항원 제시 세포로서 이하의 실험에 이용하였다.
WT1 특이적 CTL의 유도
PBMC(HLA-A*3303/1101) 3×106개를, 24웰 세포 배양용 플레이트에서 20 ㎍/ml WT1337, WT1364, WT1367 또는 WT1409를 포함하는 완전 배지(45％ RPMI, 45％ AMI-V 배지 및 10％ 인간 AB 혈청) 중, 37℃, 5％ CO2에서 1주간 배양하고, 응답 세포를 얻었다. 얻어진 응답 세포 2×106개를 동일 WT1 펩티드로 펄스한 B-LCL 세포 1×106개와 완전 배지 속에서 1주간 공배양하였다(1회째 자극). PBMC를 WT1 펩티드로 펄스한 B-LCL 세포와 추가로 3회 공배양하고(2 내지 4회째 자극), 그 때 20 IU/ml(최종 농도) IL-2를, 다음 조건; 2회째 자극: 자극 개시의 3일 뒤부터 1일 간격으로 계 2회; 3회째 및 4회째 자극: 자극 개시의 다음날부터 1일 간격으로 계 3회 첨가하였다. 얻어진 세포를, Negative Selection Columns Gravity Feed Kit(StemSp)를 이용하여 CD8 양성 T 세포가 약 80％가 되도록 농축하고, 다음으로 WT1 펩티드로 펄스한 B-LCL 세포와 공배양하였다(5회째 자극). 자극 개시 5일 후의 CD8 양성 T 세포(CTL)를 세포 상해 활성의 측정을 위해 이용하였다.
CTL의 세포 상해 활성
CTL의 세포 상해 활성을 51Cr 유리 시험을 이용하여 측정하였다. CTL 세포(이하, 이펙터 세포라고도 함)를, 미리 51Cr을 취득한 표적 세포와 1:1, 5:1, 또는 10:1의 비율(E/T비)이 되도록 배지 200 μl로 제조하고, 96웰 세포 배양용 플레이트 중, 37℃, 5％ CO2에서 4시간 배양하였다. 표적 세포로서, CTL 유도에 이용한 WT1 펩티드와 동일 펩티드로 펄스한 B-LCL 세포(BLCL-P), 및 WT1 펩티드를 펄스하지 않은 B-LCL 세포(BLCL-NP)를 이용하였다. 배양 후, 원심하여 상청을 회수하고, 액체 섬광 계수기를 이용하여, 상청 내에 유리된 51Cr 양을 측정하였다. 세포 상해 활성(％)을 다음 수학식을 이용하여 결정하였다.
(시료 상청 내의 51Cr 유리량-자연 발생 51Cr 유리량)/(최대 51Cr 유리량-자연 발생 51Cr 유리량)×100
(자연 발생 51Cr 유리량은 51Cr을 취득한 표적 세포만을 동일한 조건으로 배양했을 때의 51Cr 유리량이고, 최대 51Cr 유리량은 51Cr을 취득한 표적 세포를 1％ 트리톤 X-100을 이용하여 전체 세포를 용해시켰을 때의 51Cr 유리량임)
결과를 도 1 내지 4에 나타내었다. 도면 중, 종축은 특이적 용해(％)를 나타내고, 횡축은 E/T비를 나타낸다. 또한, BLCL-P를 실선, BLCL-NP을 점선으로 나타낸다. WT1337, WT1364, WT1367 및 WT1409를 이용하여 유도된 CTL은 BLCL-NP 세포와 비교하여 WT1 펩티드를 HLA-A*3303 분자의 복합체로서 제시하고 있는 BLCL-P 세포를 특이적으로 상해하는 것을 확인할 수 있었다. 이하에서, WT1364, WT1367 및 WT1409를 이용하여 유도된 CTL에 관해서 추가로 실험을 행하였다.
CTL의 내인성 WT1 유전자 발현 세포에 대한 세포 상해 활성
WT1364, WT1367 및 WT1409를 이용하여 유도된 CTL의 WT1 유전자 발현 종양 세포 TF-1 세포(HLA-A*3303 양성)에 대한 세포 상해 활성을 상술한 방법을 이용하여 결정하였다. 대조로서, WT1 유전자를 발현하고 있지만, HLA-A*3303 음성 세포인 K562 세포를 이용하였다. 결과를 도 5 내지 7에 나타내었다. 도면 중, 종축은 특이적 용해(％)를 나타내고, 횡축은 E/T비를 나타낸다. 또한, TF-1을 실선, K562를 점선으로 나타낸다. WT1364, WT1367 및 WT1409를 이용하여 유도된 CTL이 WT1 유전자를 내인성으로 발현하고 있는 세포에 대해서도 상해 활성을 갖는 것을 확인할 수 있었다.
다음으로, WT1367을 이용하여 유도된 CTL의 WT1 발현 B-LCL 세포에 대한 세포 상해 활성을 상술한 방법을 이용하여 결정하였다. WT1 발현 B-LCL 세포(B-LCL-WT1)는 인간 WT1 유전자를 도입한 B-LCL 세포로서, 세포 내에서 WT1 단백질을 발현하여, 프로세스되어 약 9개의 아미노산을 포함하는 펩티드를 HLA-A*3303 분자와 함께 제시하는 세포를 말한다. 대조로서, WT1 유전자가 아닌 컨트롤 유전자를 도입한 B-LCL 세포(B-LCL-CV)를 이용하였다. 결과를 도 8에 나타내었다. 도면 중, 종축은 특이적 용해(％)를 나타내고, 횡축은 E/T비를 나타낸다. 또한, B-LCL-WT1을 실선으로, B-LCL-CV를 점선으로 나타낸다. WT1367을 이용하여 유도된 CTL은 HLA-A*3303 양성 또한 WT1 양성 세포만을 상해하는 것을 확인하였다.
본 발명에 의해, HLA-A*3303 구속성의 WT1 펩티드, 상기 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 이들을 포함하는 의약 조성물 등이 제공되기 때문에, 의약품 등의 분야, 예를 들면 WT1 유전자를 고발현하고 있는 다양한 조혈기 종양, 고형암의 예방약 또는 치료약의 개발, 제조 분야에서 이용 가능하다.
SEQUENCE LISTING
<110> International Institute of Cancer Immunology, Inc.
<120> HLA-A*3303-restricted WT1 peptide and pharmaceutical composition comprising the same
<130> 667343
<150> JP 2006-045287
<151> 2006-02-22
<160> 5
<170> PatentIn version 3.2
<210> 1
<211> 449
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Gly Ser Asp Val Arg Asp Leu Asn Ala Leu Leu Pro Ala Val Pro
1 5 10 15
Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Cys Ala Leu Pro Val Ser Gly Ala Ala
20 25 30
Gln Trp Ala Pro Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala Ser Ala Tyr
35 40 45
Gly Ser Leu Gly Gly Pro Ala Pro Pro Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro
50 55 60
Pro Pro Pro Pro His Ser Phe Ile Lys Gln Glu Pro Ser Trp Gly Gly
65 70 75 80
Ala Glu Pro His Glu Glu Gln Cys Leu Ser Ala Phe Thr Val His Phe
85 90 95
Ser Gly Gln Phe Thr Gly Thr Ala Gly Ala Cys Arg Tyr Gly Pro Phe
100 105 110
Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gln Ala Ser Ser Gly Gln Ala Arg Met Phe
115 120 125
Pro Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Ser Cys Leu Glu Ser Gln Pro Ala Ile
130 135 140
Arg Asn Gln Gly Tyr Ser Thr Val Thr Phe Asp Gly Thr Pro Ser Tyr
145 150 155 160
Gly His Thr Pro Ser His His Ala Ala Gln Phe Pro Asn His Ser Phe
165 170 175
Lys His Glu Asp Pro Met Gly Gln Gln Gly Ser Leu Gly Glu Gln Gln
180 185 190
Tyr Ser Val Pro Pro Pro Val Tyr Gly Cys His Thr Pro Thr Asp Ser
195 200 205
Cys Thr Gly Ser Gln Ala Leu Leu Leu Arg Thr Pro Tyr Ser Ser Asp
210 215 220
Asn Leu Tyr Gln Met Thr Ser Gln Leu Glu Cys Met Thr Trp Asn Gln
225 230 235 240
Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val Ala Ala Gly Ser Ser Ser
245 250 255
Ser Val Lys Trp Thr Glu Gly Gln Ser Asn His Ser Thr Gly Tyr Glu
260 265 270
Ser Asp Asn His Thr Thr Pro Ile Leu Cys Gly Ala Gln Tyr Arg Ile
275 280 285
His Thr His Gly Val Phe Arg Gly Ile Gln Asp Val Arg Arg Val Pro
290 295 300
Gly Val Ala Pro Thr Leu Val Arg Ser Ala Ser Glu Thr Ser Glu Lys
305 310 315 320
Arg Pro Phe Met Cys Ala Tyr Pro Gly Cys Asn Lys Arg Tyr Phe Lys
325 330 335
Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys Pro
340 345 350
Tyr Gln Cys Asp Phe Lys Asp Cys Glu Arg Arg Phe Ser Arg Ser Asp
355 360 365
Gln Leu Lys Arg His Gln Arg Arg His Thr Gly Val Lys Pro Phe Gln
370 375 380
Cys Lys Thr Cys Gln Arg Lys Phe Ser Arg Ser Asp His Leu Lys Thr
385 390 395 400
His Thr Arg Thr His Thr Gly Lys Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys
405 410 415
Arg Trp Pro Ser Cys Gln Lys Lys Phe Ala Arg Ser Asp Glu Leu Val
420 425 430
Arg His His Asn Met His Gln Arg Asn Met Thr Lys Leu Gln Leu Ala
435 440 445
Leu
<210> 2
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg
1 5
<210> 3
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Phe Ser Arg Ser Asp Gln Leu Lys Arg
1 5
<210> 4
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Ser Asp Gln Leu Lys Arg His Gln Arg
1 5
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys Arg
1 5
Claims (20)
- 아미노산 배열: Ser Asp Gln Leu Lys Arg His Gln Arg(서열 번호: 4)로 이루어지는 펩티드.
- 하기의 아미노산 배열:(a) Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg(서열 번호: 2),(b) Phe Ser Arg Ser Asp Gln Leu Lys Arg(서열 번호: 3),(c) Ser Asp Gln Leu Lys Arg His Gln Arg(서열 번호: 4), 및(d) Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys Arg(서열 번호: 5)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산 배열로 이루어지는 펩티드를 포함하는 HLA-A*3303 양성 대상에서의 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물.
- 제1항에 기재된 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드.
- 제3항에 기재된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터.
- 삭제
- 삭제
- 하기 (1) 또는 (2)를 포함하는 HLA-A*3303 양성 대상에서의 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물:(1) (a) Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg(서열 번호: 2),(b) Phe Ser Arg Ser Asp Gln Leu Lys Arg(서열 번호: 3),(c) Ser Asp Gln Leu Lys Arg His Gln Arg(서열 번호: 4), 및(d) Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys Arg(서열 번호: 5)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산 배열로 이루어지는 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드(2) (1)의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터.
- 하기의 아미노산 배열:(a) Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg(서열 번호: 2),(b) Phe Ser Arg Ser Asp Gln Leu Lys Arg(서열 번호: 3),(c) Ser Asp Gln Leu Lys Arg His Gln Arg(서열 번호: 4), 및(d) Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys Arg(서열 번호: 5)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산 배열로 이루어지는 펩티드에 의해 유도되는 WT1 (Wilms' tumor 1) 펩티드와 HLA-A*3303분자와의 복합체를 인식하는 인체에서 분리된 CTL (세포 독성 T 임파구; Cytotoxic T Lymphocyte).
- 하기의 아미노산 배열:(a) Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg(서열 번호: 2),(b) Phe Ser Arg Ser Asp Gln Leu Lys Arg(서열 번호: 3),(c) Ser Asp Gln Leu Lys Arg His Gln Arg(서열 번호: 4), 및(d) Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys Arg(서열 번호: 5)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산 배열로 이루어지는 펩티드의 존재하에, HLA-A*3303 양성 대상 유래의 인체에서 분리된 말초혈단핵구를 배양하고, 상기 말초혈단핵구로부터 WT1 특이적 CTL을 유도하는 것을 특징으로 하는 WT1 펩티드와 HLA-A*3303 분자와의 복합체를 인식하는 CTL의 유도방법.
- 삭제
- 삭제
- 하기의 아미노산 배열:(a) Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg(서열 번호: 2),(b) Phe Ser Arg Ser Asp Gln Leu Lys Arg(서열 번호: 3),(c) Ser Asp Gln Leu Lys Arg His Gln Arg(서열 번호: 4), 및(d) Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys Arg(서열 번호: 5)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산 배열로 이루어지는 펩티드를 필수 구성 성분으로서 포함하고, WT1 펩티드와 HLA-A*3303 분자와의 복합체를 인식하는 CTL을 유도하기 위한 키트.
- 하기의 아미노산 배열:(a) Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg(서열 번호: 2),(b) Phe Ser Arg Ser Asp Gln Leu Lys Arg(서열 번호: 3),(c) Ser Asp Gln Leu Lys Arg His Gln Arg(서열 번호: 4), 및(d) Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys Arg(서열 번호: 5)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산 배열로 이루어지는 펩티드에 의해 유도되는, WT1 펩티드를 HLA-A*3303 분자를 통해 제시하는 인체에서 분리된 항원 제시 세포.
- 하기의 아미노산 배열:(a) Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg(서열 번호: 2),(b) Phe Ser Arg Ser Asp Gln Leu Lys Arg(서열 번호: 3),(c) Ser Asp Gln Leu Lys Arg His Gln Arg(서열 번호: 4), 및(d) Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys Arg(서열 번호: 5)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산 배열로 이루어지는 펩티드의 존재 하에서 인체에서 분리된 미숙 항원 제시 세포를 배양하고, HLA-A*3303 양성 대상 유래의 상기 미숙 항원 제시 세포로부터 WT1 펩티드를 HLA-A*3303 분자를 통해 제시하는 항원 제시 세포를 유도하는 것을 특징으로 하는, WT1 펩티드를 HLA-A*3303 분자를 통해 제시하는 항원 제시 세포의 유도 방법.
- 하기의 아미노산 배열:(a) Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg(서열 번호: 2),(b) Phe Ser Arg Ser Asp Gln Leu Lys Arg(서열 번호: 3),(c) Ser Asp Gln Leu Lys Arg His Gln Arg(서열 번호: 4), 및(d) Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys Arg(서열 번호: 5)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산 배열로 이루어지는 펩티드를 필수 구성 성분으로서 포함하고, WT1 펩티드를 HLA-A*3303 분자를 통해 제시하는 항원 제시 세포를 유도하기 위한 키트.
- 암의 검사를 보조하기 위하여, 제8항에 기재된 CTL 또는 제13항에 기재된 항원 제시 세포를 HLA-A*3303 양성 대상에서 분리된 시료와 인큐베이션하고, 다음으로,상기 CTL 또는 상기 항원 제시 세포의 양을 결정하기 위한 정보를 제공하는 방법.
- HLA-A*3303 양성 대상에서의 WT1 특이적 CTL의 존재 또는 양을 결정하기 위한 정보를 제공하는 방법이며,(a) WT1 펩티드와 HLA-A*3303 분자의 복합체를 HLA-A*3303 양성 대상에서 분리된 시료와 반응시키고; 다음으로,(b) 상기 시료에 포함되는 상기 복합체를 인식하는 CTL의 존재 또는 양을 조사하는 공정을 포함하는 방법이며, 상기 WT1 펩티드가 하기 아미노산 배열:(a) Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg(서열 번호: 2),(b) Phe Ser Arg Ser Asp Gln Leu Lys Arg(서열 번호: 3),(c) Ser Asp Gln Leu Lys Arg His Gln Arg(서열 번호: 4), 및(d) Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys Arg(서열 번호: 5)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산 배열로 이루어지는 펩티드인 방법.
- 제17항에 있어서, 복합체가 테트라머의 형태인 방법.
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