RU2685933C2 - Композиция противораковой вакцины, содержащая пептид wt1, для трансдермального введения - Google Patents
Композиция противораковой вакцины, содержащая пептид wt1, для трансдермального введения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2685933C2 RU2685933C2 RU2014102940A RU2014102940A RU2685933C2 RU 2685933 C2 RU2685933 C2 RU 2685933C2 RU 2014102940 A RU2014102940 A RU 2014102940A RU 2014102940 A RU2014102940 A RU 2014102940A RU 2685933 C2 RU2685933 C2 RU 2685933C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- peptide
- receptor
- receptor agonist
- acid
- agonist
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 191
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 144
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 94
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 174
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 claims abstract description 123
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 117
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims abstract description 97
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 54
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 30
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 15
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 101150084041 WT1 gene Proteins 0.000 claims description 123
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 123
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 123
- 108700020467 WT1 Proteins 0.000 claims description 122
- 102000040856 WT1 Human genes 0.000 claims description 122
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 73
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 68
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 67
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 63
- 101800000324 Immunoglobulin A1 protease translocator Proteins 0.000 claims description 57
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 37
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 36
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 34
- 102100031294 Thymic stromal lymphopoietin Human genes 0.000 claims description 29
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 27
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 20
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 20
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 20
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 claims description 18
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 claims description 18
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 claims description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 18
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 claims description 18
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 claims description 18
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000000411 inducer Substances 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 13
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 12
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims description 12
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 229940126033 PPAR agonist Drugs 0.000 claims description 11
- 229940121376 cannabinoid receptor agonist Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003537 cannabinoid receptor agonist Substances 0.000 claims description 11
- 239000003789 leukotriene receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 11
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002307 peroxisome proliferator activated receptor agonist Substances 0.000 claims description 11
- 229940122658 Adenylate cyclase inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 229940121723 Melatonin receptor agonist Drugs 0.000 claims description 10
- 229940118169 Prostaglandin receptor agonist Drugs 0.000 claims description 10
- 229940122144 Prostaglandin receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 10
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 claims description 10
- 229940123051 Somatostatin receptor agonist Drugs 0.000 claims description 10
- 239000002089 prostaglandin antagonist Substances 0.000 claims description 10
- 239000002522 prostaglandin receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 10
- 230000023441 thymic stromal lymphopoietin production Effects 0.000 claims description 10
- 230000023750 transforming growth factor beta production Effects 0.000 claims description 10
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 claims description 9
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 claims description 9
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 9
- 102100037600 P2Y purinoceptor 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 229940117028 Thrombin receptor agonist Drugs 0.000 claims description 9
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 claims description 9
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 claims description 9
- OXHYRVSBKWIFES-WWSDOYNLSA-N trap-14 peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=CC=C1 OXHYRVSBKWIFES-WWSDOYNLSA-N 0.000 claims description 9
- 229940121954 Opioid receptor agonist Drugs 0.000 claims description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940121909 GABA receptor agonist Drugs 0.000 claims description 7
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims description 6
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 4
- 229940124751 sphingosine-1-phosphate agonist Drugs 0.000 claims description 4
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 101000845170 Homo sapiens Thymic stromal lymphopoietin Proteins 0.000 claims 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 abstract description 3
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 abstract description 3
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 abstract description 2
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 74
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 53
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 50
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 43
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 42
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 42
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 41
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 39
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 39
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 37
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 37
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 37
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 35
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 35
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 34
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 34
- 230000009471 action Effects 0.000 description 32
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 31
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 28
- 108010029307 thymic stromal lymphopoietin Proteins 0.000 description 28
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 24
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 22
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 21
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 19
- 102100028972 HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Human genes 0.000 description 19
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 19
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 18
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 18
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 18
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 17
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 16
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 description 15
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 description 15
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 15
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 15
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 15
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 15
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 15
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 15
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 15
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 14
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 14
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 14
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 description 12
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 11
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 11
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 10
- 102000017925 CHRM3 Human genes 0.000 description 10
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 10
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 10
- 102000032626 PAR-1 Receptor Human genes 0.000 description 10
- 108010070519 PAR-1 Receptor Proteins 0.000 description 10
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 10
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 10
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 10
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 10
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 10
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 10
- MZDAWIBFZPTLPG-VNHYZAJKSA-N (2r,3r,4s)-2-(hydroxymethyl)-1-(quinolin-8-ylmethyl)pyrrolidine-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)CN1CC1=CC=CC2=CC=CN=C12 MZDAWIBFZPTLPG-VNHYZAJKSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 9
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 9
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 9
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 9
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 9
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 9
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000017923 CHRM5 Human genes 0.000 description 8
- 101150064612 CHRM5 gene Proteins 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 8
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 8
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 8
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 8
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940121846 Sphingosine 1-phosphate receptor agonist Drugs 0.000 description 8
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 8
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 8
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 8
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 8
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 8
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 8
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 8
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 description 7
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 description 7
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 7
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 7
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 7
- 102100037636 Metabotropic glutamate receptor 8 Human genes 0.000 description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 7
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 7
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 7
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 7
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 7
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 7
- 108010038448 metabotropic glutamate receptor 8 Proteins 0.000 description 7
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 7
- 150000002894 organic compounds Chemical group 0.000 description 7
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 7
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 7
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 7
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150116411 AGTR2 gene Proteins 0.000 description 6
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 229940123322 Histamine receptor agonist Drugs 0.000 description 6
- 102100038352 Metabotropic glutamate receptor 3 Human genes 0.000 description 6
- 108010014865 PLIalpha Proteins 0.000 description 6
- 229940123898 Phospholipase A2 inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 6
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 239000003453 histamine agonist Substances 0.000 description 6
- 108010038445 metabotropic glutamate receptor 3 Proteins 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000003358 phospholipase A2 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229920000346 polystyrene-polyisoprene block-polystyrene Polymers 0.000 description 6
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000003856 thrombin receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 5
- 102000017924 CHRM4 Human genes 0.000 description 5
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 5
- 102000004155 Cysteinyl leukotriene receptor 2 Human genes 0.000 description 5
- 108090000655 Cysteinyl leukotriene receptor 2 Proteins 0.000 description 5
- 102000010918 Cysteinyl leukotriene receptors Human genes 0.000 description 5
- 108050001116 Cysteinyl leukotriene receptors Proteins 0.000 description 5
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 5
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 5
- 102000003680 Leukotriene B4 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000093 Leukotriene B4 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102100036837 Metabotropic glutamate receptor 2 Human genes 0.000 description 5
- 102100038354 Metabotropic glutamate receptor 4 Human genes 0.000 description 5
- 102100038300 Metabotropic glutamate receptor 6 Human genes 0.000 description 5
- 229940121743 Muscarinic receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 101150053131 PTGER3 gene Proteins 0.000 description 5
- 102100024448 Prostaglandin E2 receptor EP2 subtype Human genes 0.000 description 5
- 101150109738 Ptger4 gene Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DYZJXZOQQRXDLE-UHFFFAOYSA-O Suplatast tosilate Chemical compound CCOCC(O)COC1=CC=C(NC(=O)CC[S+](C)C)C=C1 DYZJXZOQQRXDLE-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 5
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 5
- 102100033117 Toll-like receptor 9 Human genes 0.000 description 5
- 101100107916 Xenopus laevis chrm4 gene Proteins 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 5
- PDXMFTWFFKBFIN-XPWFQUROSA-N cyclic di-AMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=NC=NC(N)=C5N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 PDXMFTWFFKBFIN-XPWFQUROSA-N 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 5
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 108010038421 metabotropic glutamate receptor 2 Proteins 0.000 description 5
- 108010038422 metabotropic glutamate receptor 4 Proteins 0.000 description 5
- 108010038450 metabotropic glutamate receptor 6 Proteins 0.000 description 5
- 239000003514 metabotropic receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 5
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 5
- VQWNELVFHZRFIB-UHFFFAOYSA-N odn 1826 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C(O1)CC(O)C1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC(C(O1)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(O)=O)CC1N1C=C(C)C(=O)NC1=O VQWNELVFHZRFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 5
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 5
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229920006132 styrene block copolymer Polymers 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- 229950001956 suplatast Drugs 0.000 description 5
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 5
- VSMUYYFJVFSVCA-NWDGAFQWSA-N (1r,2s)-2-[(3,5-dichlorophenyl)carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 VSMUYYFJVFSVCA-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 4
- 239000003185 4 aminobutyric acid B receptor stimulating agent Substances 0.000 description 4
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108091005436 5-HT7 receptors Proteins 0.000 description 4
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 4
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100040840 C-type lectin domain family 7 member A Human genes 0.000 description 4
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 4
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 101000763579 Homo sapiens Toll-like receptor 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000669460 Homo sapiens Toll-like receptor 5 Proteins 0.000 description 4
- LAZPBGZRMVRFKY-HNCPQSOCSA-N Levamisole hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 LAZPBGZRMVRFKY-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 4
- 102100038294 Metabotropic glutamate receptor 7 Human genes 0.000 description 4
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091006335 Prostaglandin I receptors Proteins 0.000 description 4
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 4
- 102100027010 Toll-like receptor 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100039357 Toll-like receptor 5 Human genes 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 4
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 108010025838 dectin 1 Proteins 0.000 description 4
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 239000003393 histamine H1 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000003382 histamine H3 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 4
- 229960003734 levamisole hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 4
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 108010038449 metabotropic glutamate receptor 7 Proteins 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 4
- DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N n-[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylbutan-2-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCCC1)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 4
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 4
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000003523 serotonin 4 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 4
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 4
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 4
- 239000002536 vasopressin receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- JNELGWHKGNBSMD-UHFFFAOYSA-N xanthone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 JNELGWHKGNBSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FFHPXOJTVQDVMO-DSYKOEDSSA-N (2r,3s,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-2-methyloxolan-3-ol Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 FFHPXOJTVQDVMO-DSYKOEDSSA-N 0.000 description 3
- HAGOWCONESKMDW-FRSCJGFNSA-N (2s)-4-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC1=CC=CC=C1 HAGOWCONESKMDW-FRSCJGFNSA-N 0.000 description 3
- UUTKICFRNVKFRG-WDSKDSINSA-N (4R)-3-[oxo-[(2S)-5-oxo-2-pyrrolidinyl]methyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1 UUTKICFRNVKFRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- DMJWENQHWZZWDF-PKOBYXMFSA-N (6aS,13bR)-11-chloro-7-methyl-5,6,6a,8,9,13b-hexahydronaphtho[1,2-a][3]benzazepin-12-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2[C@H]2C3=CC=CC=C3CC[C@H]12 DMJWENQHWZZWDF-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 3
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 3
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 3
- VFTRKSBEFQDZKX-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diindolylmethane Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)=CNC2=C1 VFTRKSBEFQDZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- YZJVWSKJHGEIBL-UHFFFAOYSA-N BW A868C Chemical compound C1CCCCC1C(O)CNN(C1=O)C(CCCCCCC(O)=O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 YZJVWSKJHGEIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 3
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 3
- PKFDLKSEZWEFGL-UHFFFAOYSA-N Nc1nc(=O)c2ncn(C3OC4COP(O)(=O)OC5C(COP(O)(=O)OC4C3O)OC(C5O)n3cnc4c3[nH]c(N)nc4=O)c2[nH]1 Chemical compound Nc1nc(=O)c2ncn(C3OC4COP(O)(=O)OC5C(COP(O)(=O)OC4C3O)OC(C5O)n3cnc4c3[nH]c(N)nc4=O)c2[nH]1 PKFDLKSEZWEFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000459 Nitrile rubber Polymers 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000520272 Pantoea Species 0.000 description 3
- 229940122054 Peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist Drugs 0.000 description 3
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- 102000015433 Prostaglandin Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010050183 Prostaglandin Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 3
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 3
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 3
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 description 3
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 3
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 3
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940093265 berberine Drugs 0.000 description 3
- QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N berberine Natural products COc1ccc2C=C3N(Cc2c1OC)C=Cc4cc5OCOc5cc34 QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 3
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 3
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 3
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical class NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 3
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 3
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 3
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 3
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 3
- LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M montelukast sodium Chemical compound [Na+].CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M 0.000 description 3
- 229960001951 montelukast sodium Drugs 0.000 description 3
- XREWXJVMYAXCJV-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-2-[4-(4,9-diethoxy-3-oxo-1h-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]acetamide Chemical compound O=C1C2=C(OCC)C3=CC=CC=C3C(OCC)=C2CN1C(C=C1)=CC=C1CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XREWXJVMYAXCJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 3
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 3
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001163 pidotimod Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N rotigotine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 229960003179 rotigotine Drugs 0.000 description 3
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 3
- 239000003751 serotonin 6 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 3
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 3
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 3
- UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N sulprostone Chemical compound O[C@@H]1CC(=O)[C@H](C\C=C/CCCC(=O)NS(=O)(=O)C)[C@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC=C1 UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N 0.000 description 3
- 229960003400 sulprostone Drugs 0.000 description 3
- 108010063955 thrombin receptor peptide (42-47) Proteins 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 3
- 239000002759 woven fabric Substances 0.000 description 3
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 3
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 3
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N (-)-noscapine Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2[C@@H]1[C@@H]1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 2
- FSFZRNZSZYDVLI-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)-[5-methoxy-2-methyl-3-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1-indolyl]methanone Chemical compound CC1=C(CCN2CCOCC2)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl FSFZRNZSZYDVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 2
- FGHVSEXHEAUJBT-HFNHQGOYSA-N (z)-but-2-enedioic acid;(5r)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 FGHVSEXHEAUJBT-HFNHQGOYSA-N 0.000 description 2
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylbuta-1,3-diene;styrene Chemical compound CC(=C)C=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXTXRXXCMFFRTL-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-2-methylideneoctanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)CC(=C)C(O)=O FXTXRXXCMFFRTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGYXPZQILZRKJJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylhistamine Chemical compound CC=1NC=NC=1CCN UGYXPZQILZRKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNWALBVQAAIULR-UHFFFAOYSA-N 5-(3-phenylmethoxypropyl)-1H-imidazole Chemical compound C=1N=CNC=1CCCOCC1=CC=CC=C1 WNWALBVQAAIULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYMNPJXKQVTQTR-UHFFFAOYSA-N 5-[4-phenyl-5-(trifluoromethyl)-2-thiophenyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C=1SC(C=2ON=C(N=2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=CC=1C1=CC=CC=C1 OYMNPJXKQVTQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQFFXPQJLZFABJ-UHFFFAOYSA-N 9-oxo-6-propan-2-yloxy-2-xanthenecarboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2C(=O)C3=CC=C(OC(C)C)C=C3OC2=C1 AQFFXPQJLZFABJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- AOAKQKVICDWCLB-UWJYBYFXSA-N Ala-Tyr-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N AOAKQKVICDWCLB-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 2
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N Cloprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 2
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N Mizolastine Chemical compound N=1C=CC(=O)NC=1N(C)C(CC1)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- FXDNYOANAXWZHG-UHFFFAOYSA-N O-phospho-L-homoserine Natural products OC(=O)C(N)CCOP(O)(O)=O FXDNYOANAXWZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000588912 Pantoea agglomerans Species 0.000 description 2
- BUQLXKSONWUQAC-UHFFFAOYSA-N Parthenolide Natural products CC1C2OC(=O)C(=C)C2CCC(=C/CCC1(C)O)C BUQLXKSONWUQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- SXJGROGVINAYSH-AVGNSLFASA-N Phe-Gln-Asp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N SXJGROGVINAYSH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124614 TLR 8 agonist Drugs 0.000 description 2
- 240000004584 Tamarindus indica Species 0.000 description 2
- 235000004298 Tamarindus indica Nutrition 0.000 description 2
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 2
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N alpha-noscapine Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2C1C1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 2
- MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N butadiene-styrene rubber Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1 MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 2
- PKFDLKSEZWEFGL-MHARETSRSA-N c-di-GMP Chemical group C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=C(C(NC(N)=N5)=O)N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 PKFDLKSEZWEFGL-MHARETSRSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 2
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229950006486 cerlapirdine Drugs 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 2
- 229960004409 cloprostenol Drugs 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940028617 conventional vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 2
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 2
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N daidzein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC=C2C1=O ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- WOZVHXUHUFLZGK-UHFFFAOYSA-N dimethyl terephthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 WOZVHXUHUFLZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 2
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011086 glassine Substances 0.000 description 2
- 230000006237 glutamylation Effects 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 description 2
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- NYMPGSQKHIOWIO-UHFFFAOYSA-N hydroxy(diphenyl)silicon Chemical class C=1C=CC=CC=1[Si](O)C1=CC=CC=C1 NYMPGSQKHIOWIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002906 medical waste Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 2
- WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N metergoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4N(C)C=C(C=34)C2)C1)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N 0.000 description 2
- 229960004650 metergoline Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001144 mizolastine Drugs 0.000 description 2
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000007498 myristoylation Effects 0.000 description 2
- NXQGEDVQXVTCDA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-[(3-naphthalen-1-ylsulfonyl-2h-indazol-5-yl)oxy]propan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)C3=NNC4=CC=C(C=C43)OCCCN(C)C)=CC=CC2=C1 NXQGEDVQXVTCDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUORTJUPDJJXST-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)prop-2-enamide Chemical compound OCCNC(=O)C=C UUORTJUPDJJXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N narcotine Natural products COc1ccc2C(OC(=O)c2c1OC)C3Cc4c(CN3C)cc5OCOc5c4OC PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004708 noscapine Drugs 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000005803 octanoylation Effects 0.000 description 2
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 230000026792 palmitoylation Effects 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- KTEXNACQROZXEV-PVLRGYAZSA-N parthenolide Chemical compound C1CC(/C)=C/CC[C@@]2(C)O[C@@H]2[C@H]2OC(=O)C(=C)[C@@H]21 KTEXNACQROZXEV-PVLRGYAZSA-N 0.000 description 2
- 229940069510 parthenolide Drugs 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 2
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 2
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 2
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229920000468 styrene butadiene styrene block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 2
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 2
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N tolvaptan Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)NC(C=C1C)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)CCC1 GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001256 tolvaptan Drugs 0.000 description 2
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 2
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWUSDDMONZULSC-QMTHXVAHSA-N (1s,2r)-2-(tert-butylamino)-1-(2,5-dimethoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(OC)C([C@H](O)[C@@H](C)NC(C)(C)C)=C1 TWUSDDMONZULSC-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- PFBPIHUEFUNOIS-DVQPEGLTSA-N (2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-carbamimidamido-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]cn1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]cn1)C(O)=O PFBPIHUEFUNOIS-DVQPEGLTSA-N 0.000 description 1
- DDOQBQRIEWHWBT-VKHMYHEASA-N (2S)-2-amino-4-phosphonobutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCP(O)(O)=O DDOQBQRIEWHWBT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000001100 (2S)-5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chroman-4-one Substances 0.000 description 1
- DMWMUMWKGKGSNW-OPMCLZTFSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-4-amino-2-[[2-[[(2R)-2-amino-3-[(2R)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanylpropanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](CSC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC DMWMUMWKGKGSNW-OPMCLZTFSA-N 0.000 description 1
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 1
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- SWPAWRHBFNDXEU-BCRBLDSWSA-N (2s)-4-amino-n-benzyl-2-[[(2s)-2-[[1-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)indol-6-yl]carbamoylamino]-3-(3,4-difluorophenyl)propanoyl]amino]butanamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)NCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)NC=1C=C2N(CC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C(CN3CCCC3)C2=CC=1)C1=CC=C(F)C(F)=C1 SWPAWRHBFNDXEU-BCRBLDSWSA-N 0.000 description 1
- LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](OC3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- XVOUMQNXTGKGMA-OWOJBTEDSA-N (E)-glutaconic acid Chemical compound OC(=O)C\C=C\C(O)=O XVOUMQNXTGKGMA-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N (R)-alpha-methylhistamine Chemical compound C[C@@H](N)CC1=CN=CN1 XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N (S)-naringenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C1 FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- MXDQOCKVVLKVJS-QKIVIXBWSA-N (z)-7-[(1r,2r,3r)-3-methoxy-2-[(e,3s)-3-methoxyoct-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](OC)\C=C\[C@H]1[C@H](OC)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MXDQOCKVVLKVJS-QKIVIXBWSA-N 0.000 description 1
- MLBHFBKZUPLWBD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-propanamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MLBHFBKZUPLWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDDQIPUKAXBMBX-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[(2-methoxy-4-propylphenyl)methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(CCC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 QDDQIPUKAXBMBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJPQAIBZIHNJDO-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylpyrrolidin-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCC1=O NJPQAIBZIHNJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYVGKFDLWWQJX-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylazepan-2-one Chemical compound C=CN1CCCCCC1=O JWYVGKFDLWWQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSSNTDFYBPYIEC-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylimidazole Chemical compound C=CN1C=CN=C1 OSSNTDFYBPYIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCRYNQTXGUTACA-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpiperazine Chemical compound C=CN1CCNCC1 DCRYNQTXGUTACA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGPBHYPCGDFEZ-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpiperidin-2-one Chemical compound C=CN1CCCCC1=O PBGPBHYPCGDFEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHSVFAUAKIVKL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloroanilino)-n-(pyridin-4-ylmethyl)-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C=C(C(=O)NCC=2C=CN=CC=2)C(C(F)(F)F)=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1 UBHSVFAUAKIVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 2-[2-[4-[(R)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- OQDPVLVUJFGPGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-piperazinyl]pyrimidine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 OQDPVLVUJFGPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNZFUWZUGRBMHL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(11-benzo[b][1]benzazepinyl)propyl]-1-piperazinyl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 YNZFUWZUGRBMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPJGTNLZNXQEX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl]-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 FRPJGTNLZNXQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMWVZGDJPAKBDE-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(O)=O RMWVZGDJPAKBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDCRFBBZFHHYGT-IOSLPCCCSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-enyl-3h-purine-6,8-dione Chemical compound O=C1N(CC=C)C=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VDCRFBBZFHHYGT-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- PGMMQIGGQSIEGH-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1,3-oxazole Chemical compound C=CC1=NC=CO1 PGMMQIGGQSIEGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZNSQRLUUXWLSB-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1h-pyrrole Chemical compound C=CC1=CC=CN1 MZNSQRLUUXWLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHWTWWXCXEGIC-UHFFFAOYSA-N 2-ethenylpyrimidine Chemical compound C=CC1=NC=CC=N1 ZDHWTWWXCXEGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C(C)=C WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQAQMOIBXDELJX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=C)C(O)=O LQAQMOIBXDELJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGBXYHCHUYARJY-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=CC1=CC=CC=C1 AGBXYHCHUYARJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYIOIHBNJMVSBH-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoyloxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=C(OC(=O)C=C)C=CC2=C1 YYIOIHBNJMVSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093768 3,3'-diindolylmethane Drugs 0.000 description 1
- 235000010045 3,3'-diindolylmethane Nutrition 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKKWNBWRPDKMIB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-phenylpiperazine Chemical compound C1CNC(Cl)CN1C1=CC=CC=C1 LKKWNBWRPDKMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMPALHOKRBVHOJ-UHFFFAOYSA-N 3-{5-methoxy-1-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-1h-indol-3-yl}propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(OC)C=C2C(CCC(O)=O)=C1 YMPALHOKRBVHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2 HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2C(N)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFZDMXAOSDDDRT-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylmorpholine Chemical compound C=CN1CCOCC1 CFZDMXAOSDDDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091005435 5-HT6 receptors Proteins 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- XRVDGNKRPOAQTN-FQEVSTJZSA-N 5-[3-[(1s)-1-(2-hydroxyethylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@@H](C=3C=CC=2)NCCO)=NO1 XRVDGNKRPOAQTN-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- HAAXAFNSRADSMK-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1C=CSC=11)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O HAAXAFNSRADSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 6-prop-2-enyl-4,5,7,8-tetrahydrothiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589220 Acetobacter Species 0.000 description 1
- 244000283763 Acetobacter aceti Species 0.000 description 1
- 235000007847 Acetobacter aceti Nutrition 0.000 description 1
- 241001310537 Acetobacter orientalis Species 0.000 description 1
- 244000235858 Acetobacter xylinum Species 0.000 description 1
- 235000002837 Acetobacter xylinum Nutrition 0.000 description 1
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KQFRUSHJPKXBMB-BHDSKKPTSA-N Ala-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 KQFRUSHJPKXBMB-BHDSKKPTSA-N 0.000 description 1
- DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N Ala-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N Almogran Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N Angelic acid Natural products CC=C(C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019737 Animal fat Nutrition 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-QMMMGPOBSA-N Arbaclofen Chemical compound OC(=O)C[C@@H](CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LFWOQHSQNCKXRU-UFYCRDLUSA-N Arg-Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LFWOQHSQNCKXRU-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- 101800001144 Arg-vasopressin Proteins 0.000 description 1
- QWKAUGRRIXBIPO-UHFFFAOYSA-N Atopaxar Chemical compound N=C1C=2C(F)=C(OCC)C(OCC)=CC=2CN1CC(=O)C(C=C(C=1OC)C(C)(C)C)=CC=1N1CCOCC1 QWKAUGRRIXBIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000035 BCA protein assay Methods 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKJGBAJNNALVAV-UHFFFAOYSA-M Berberine chloride (TN) Chemical compound [Cl-].C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 VKJGBAJNNALVAV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMKBEESNZAPKMP-UHFFFAOYSA-N Biphenylindanone a Chemical compound CC=1C(C)=C2C(=O)C(C3CCCC3)CC2=CC=1OCC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KMKBEESNZAPKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- XVGOZDAJGBALKS-UHFFFAOYSA-N Blonanserin Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(CCCCCC2)C2=N1 XVGOZDAJGBALKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- RHLJLALHBZGAFM-UHFFFAOYSA-N Bunazosinum Chemical compound C1CN(C(=O)CCC)CCCN1C1=NC(N)=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=N1 RHLJLALHBZGAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical compound C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 description 1
- OHMAVTDVTQMMMR-UHFFFAOYSA-N Carmelin Natural products C1=C(C)C(OC(C)=O)CC=C(C)CC(OC(C)=O)C2C1OC(=O)C2C OHMAVTDVTQMMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101710088334 Diacylglycerol acyltransferase/mycolyltransferase Ag85B Proteins 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- URJQOOISAKEBKW-UHFFFAOYSA-N Emorfazone Chemical compound C1=NN(C)C(=O)C(OCC)=C1N1CCOCC1 URJQOOISAKEBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N Epirizole Chemical compound COC1=CC(C)=NN1C1=NC(C)=CC(OC)=N1 RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M Epoprostenol sodium Chemical compound [Na+].O1\C(=C/CCCC([O-])=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073753 Fear of injection Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 229920002581 Glucomannan Polymers 0.000 description 1
- AYBKPDHHVADEDA-YUMQZZPRSA-N Gly-His-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AYBKPDHHVADEDA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N Glycerol trihexadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 108010080347 HLA-A*26 antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N Hesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(COC4C(C(O)C(O)C(C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101150056637 Hrh2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000013032 Hydrocarbon resin Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- YEWGIGCYIAMFMA-UHFFFAOYSA-N LSM-2007 Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CCN(C)CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 YEWGIGCYIAMFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMZQAVXSMUKBPD-DJWKRKHSSA-N Lafutidine Chemical compound C=1C=COC=1C[S+]([O-])CC(=O)NC\C=C/COC(N=CC=1)=CC=1CN1CCCCC1 KMZQAVXSMUKBPD-DJWKRKHSSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001419 Melatonin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050009605 Melatonin receptor Proteins 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N Mequitazine Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CC1C(CC2)CCN2C1 HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNOVBMBQSQTLFM-DCAQKATOSA-N Met-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YNOVBMBQSQTLFM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N Muraglitazar Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N(CC(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001044384 Mus musculus Interferon gamma Proteins 0.000 description 1
- 235000003805 Musa ABB Group Nutrition 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000204003 Mycoplasmatales Species 0.000 description 1
- FHQDWPCFSJMNCT-UHFFFAOYSA-N N(tele)-methylhistamine Chemical compound CN1C=NC(CCN)=C1 FHQDWPCFSJMNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005987 OPPANOL® Polymers 0.000 description 1
- 229920002402 Oppanol® B 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920002440 Oppanol® B 200 Polymers 0.000 description 1
- 108010012215 Ornipressin Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- PWRPUAKXMQAFCJ-UHFFFAOYSA-N Perlapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C12 PWRPUAKXMQAFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- ISFHAYSTHMVOJR-UHFFFAOYSA-N Phenindamine Chemical compound C1N(C)CCC(C2=CC=CC=C22)=C1C2C1=CC=CC=C1 ISFHAYSTHMVOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015266 Plantago major Nutrition 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000005062 Polybutadiene Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- FELJDCNGZFDUNR-WDSKDSINSA-N Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FELJDCNGZFDUNR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YHUBAXGAAYULJY-ULQDDVLXSA-N Pro-Tyr-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YHUBAXGAAYULJY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 102000007466 Purinergic P2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010081208 RMFPNAPYL Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N Roxane Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010056 Terlipressin Proteins 0.000 description 1
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 1
- TWZOYAWHWDRMEZ-UHFFFAOYSA-N Thiazolylethylamine Chemical compound NCCC1=NC=CS1 TWZOYAWHWDRMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000166 Thrombin receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- VZBWRZGNEPBRDE-HZUKXOBISA-N Trp-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N VZBWRZGNEPBRDE-HZUKXOBISA-N 0.000 description 1
- NAQBQJOGGYGCOT-QEJZJMRPSA-N Trp-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NAQBQJOGGYGCOT-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 description 1
- AZGZDDNKFFUDEH-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AZGZDDNKFFUDEH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 102100023038 WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 241000589634 Xanthomonas Species 0.000 description 1
- 241000589636 Xanthomonas campestris Species 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588901 Zymomonas Species 0.000 description 1
- 241000588902 Zymomonas mobilis Species 0.000 description 1
- IUJTVDNJFPZYBL-UHFFFAOYSA-N [1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid, 4'-[[(1-oxopentyl)phenylamino]methyl]- Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O IUJTVDNJFPZYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSPCCAYAIDNNJX-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(methanesulfonamido)ethyl]piperidin-4-yl]methyl 5-fluoro-2-methoxy-1h-indole-3-carboxylate Chemical compound COC=1NC2=CC=C(F)C=C2C=1C(=O)OCC1CCN(CCNS(C)(=O)=O)CC1 SSPCCAYAIDNNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWRMXHRUFYLLQP-UHFFFAOYSA-N [3-[2,3-bis(16-methylheptadecanoyloxy)propoxy]-2-hydroxypropyl] 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C OWRMXHRUFYLLQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 229960003216 aceclidine Drugs 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRJPSSPFHGNBMG-UHFFFAOYSA-N acetic acid 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl ester Chemical compound C1CC2C(OC(=O)C)CN1CC2 WRJPSSPFHGNBMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M acetylcholine chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004266 acetylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 description 1
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 1
- 150000008360 acrylonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010045023 alanyl-prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- DAYKLWSKQJBGCS-NRFANRHFSA-N aleglitazar Chemical compound C1=2C=CSC=2C(C[C@H](OC)C(O)=O)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 DAYKLWSKQJBGCS-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229950010157 aleglitazar Drugs 0.000 description 1
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004607 alfuzosin Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229960002133 almotriptan Drugs 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- LYPCGXKCQDYTFV-UHFFFAOYSA-N alpha-methylserotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(N)C)=CNC2=C1 LYPCGXKCQDYTFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N amosulalol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)C1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010351 amosulalol Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- KZNIFHPLKGYRTM-UHFFFAOYSA-N apigenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 KZNIFHPLKGYRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADJWCRESPGUTB-UHFFFAOYSA-N apigenin Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 XADJWCRESPGUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008714 apigenin Nutrition 0.000 description 1
- 229940117893 apigenin Drugs 0.000 description 1
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006826 arbaclofen Drugs 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N arotinolol Chemical compound S1C(SCC(O)CNC(C)(C)C)=NC(C=2SC(=CC=2)C(N)=O)=C1 BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010731 arotinolol Drugs 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 229950007648 atopaxar Drugs 0.000 description 1
- QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N aurantiamarin Natural products COc1ccc(cc1O)[C@H]1CC(=O)c2c(O)cc(O[C@@H]3O[C@H](CO[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]4O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)cc2O1 QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N 0.000 description 1
- 229960000383 azatadine Drugs 0.000 description 1
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 229960004335 azelastine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N azelastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZUPCNDJBJXXRF-UHFFFAOYSA-O bethanechol Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(N)=O NZUPCNDJBJXXRF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960000910 bethanechol Drugs 0.000 description 1
- 229960003588 bevantolol Drugs 0.000 description 1
- HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N bevantolol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=CC(C)=C1 HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 229950002871 blonanserin Drugs 0.000 description 1
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002467 bunazosin Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 description 1
- APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N clematine Natural products COc1cc(ccc1O)[C@@H]2CC(=O)c3c(O)cc(O[C@@H]4O[C@H](CO[C@H]5O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]5O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]4O)cc3O2 APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N 0.000 description 1
- 239000008294 cold cream Substances 0.000 description 1
- 229960000562 conivaptan Drugs 0.000 description 1
- JGBBVDFNZSRLIF-UHFFFAOYSA-N conivaptan Chemical compound C12=CC=CC=C2C=2[N]C(C)=NC=2CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 JGBBVDFNZSRLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 description 1
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIWOHHBRDFKZNC-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OC1CCCCC1 OIWOHHBRDFKZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBLWLMPSVYBVDK-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OC1CCCCC1 KBLWLMPSVYBVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 235000007240 daidzein Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000004386 diacrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- TWJAXIHBWPVMIR-UHFFFAOYSA-N diindolylmethane Natural products C1=CC=C2NC(CC=3NC4=CC=CC=C4C=3)=CC2=C1 TWJAXIHBWPVMIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 1
- VNGOYPQMJFJDLV-UHFFFAOYSA-N dimethyl benzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC)=C1 VNGOYPQMJFJDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 1
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000195 edaglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 1
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000325 emedastine Drugs 0.000 description 1
- KBUZBQVCBVDWKX-UHFFFAOYSA-N emedastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1N1CCCN(C)CC1 KBUZBQVCBVDWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010243 emorfazone Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 description 1
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003801 epirizole Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZINJLDJMHCUBIP-UHFFFAOYSA-N ethametsulfuron-methyl Chemical compound CCOC1=NC(NC)=NC(NC(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)=N1 ZINJLDJMHCUBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDERJYVLTPVNRI-UHFFFAOYSA-N ethene;ethenyl acetate Chemical group C=C.CC(=O)OC=C HDERJYVLTPVNRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N ethenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=C UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N ethenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229920001038 ethylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920006244 ethylene-ethyl acrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 229960000192 felbinac Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- TVURRHSHRRELCG-UHFFFAOYSA-N fenoldopam Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1C2=CC(O)=C(O)C(Cl)=C2CCNC1 TVURRHSHRRELCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002724 fenoldopam Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- PPRRDFIXUUSXRA-UHFFFAOYSA-N flibanserin Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCN3C(NC4=CC=CC=C43)=O)CC2)=C1 PPRRDFIXUUSXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002053 flibanserin Drugs 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002284 frovatriptan Drugs 0.000 description 1
- SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N frovatriptan Chemical compound C1=C(C(N)=O)[CH]C2=C(C[C@H](NC)CC3)C3=NC2=C1 SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000021189 garnishes Nutrition 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229940046240 glucomannan Drugs 0.000 description 1
- 150000008271 glucosaminides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical class OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N hesperidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N 0.000 description 1
- 229940025878 hesperidin Drugs 0.000 description 1
- VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N hesperidin Natural products COc1cc(ccc1O)C2CC(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(O)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229920006270 hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- PIPZGJSEDRMUAW-VJDCAHTMSA-N hydron;methyl (1s,15r,18s,19r,20s)-18-hydroxy-1,3,11,12,14,15,16,17,18,19,20,21-dodecahydroyohimban-19-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 PIPZGJSEDRMUAW-VJDCAHTMSA-N 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000008004 immune attack Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229950009732 indeglitazar Drugs 0.000 description 1
- 229960003422 indobufen Drugs 0.000 description 1
- AYDXAULLCROVIT-UHFFFAOYSA-N indobufen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CC)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 AYDXAULLCROVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229920000554 ionomer Polymers 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229920003049 isoprene rubber Polymers 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 229960003303 lafutidine Drugs 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000003835 leukotriene receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000146 leukotriene receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960001508 levocetirizine Drugs 0.000 description 1
- FFVXQGMUHIJQAO-BFKQJKLPSA-N levonantradol Chemical compound C([C@@H](C)OC=1C=C(OC(C)=O)C=2[C@@H]3C[C@H](O)CC[C@H]3[C@H](C)NC=2C=1)CCC1=CC=CC=C1 FFVXQGMUHIJQAO-BFKQJKLPSA-N 0.000 description 1
- 229950005812 levonantradol Drugs 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical class O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- PGYPOBZJRVSMDS-UHFFFAOYSA-N loperamide hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PGYPOBZJRVSMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002983 loperamide hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005634 loxoribine Drugs 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001432 lurasidone Drugs 0.000 description 1
- PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N lurasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)C[C@@H]3CCCC[C@H]3CN3C(=O)[C@@H]4[C@H]5CC[C@H](C5)[C@@H]4C3=O)=NSC2=C1 PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N 0.000 description 1
- IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N luteolin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N luteolin Natural products OC1=CC(O)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009498 luteolin Nutrition 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 108010051618 macrophage stimulatory lipopeptide 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 1
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960005042 mequitazine Drugs 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-NSCUHMNNSA-N mesaconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- BFOQBMCQGCJJTA-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;prop-2-enamide Chemical compound CS(O)(=O)=O.NC(=O)C=C BFOQBMCQGCJJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-UHFFFAOYSA-N methylfumaric acid Natural products OC(=O)C(C)=CC(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTKSEFOSCHHMPD-UHFFFAOYSA-N midodrine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)CNC(=O)CN)=C1 PTKSEFOSCHHMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001094 midodrine Drugs 0.000 description 1
- MGCQZNBCJBRZDT-UHFFFAOYSA-N midodrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].COC1=CC=C(OC)C(C(O)CNC(=O)CN)=C1 MGCQZNBCJBRZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002728 midodrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950001135 muraglitazar Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117954 naringenin Drugs 0.000 description 1
- WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N naringenin Natural products C1(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2OC(C1)C1=CC=C(CC1)O WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007625 naringenin Nutrition 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 229960005290 opipramol Drugs 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- MUNMIGOEDGHVLE-LGYYRGKSSA-N ornipressin Chemical compound NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 MUNMIGOEDGHVLE-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229960004571 ornipressin Drugs 0.000 description 1
- UNAZAADNBYXMIV-UHFFFAOYSA-N otenabant Chemical compound C1CC(NCC)(C(N)=O)CCN1C1=NC=NC2=C1N=C(C=1C(=CC=CC=1)Cl)N2C1=CC=C(Cl)C=C1 UNAZAADNBYXMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005009 otenabant Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229960001057 paliperidone Drugs 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960003534 phenindamine Drugs 0.000 description 1
- 239000005011 phenolic resin Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229950002181 piclozotan Drugs 0.000 description 1
- URMTUEWUIGOJBW-UHFFFAOYSA-N piclozotan Chemical compound ClC1=COC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=N1 URMTUEWUIGOJBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002139 pilocarpine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- 229960004310 piribedil Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001083 polybutene Polymers 0.000 description 1
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001195 polyisoprene Polymers 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 239000003505 polymerization initiator Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 150000003097 polyterpenes Chemical class 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- UIIIBRHUICCMAI-UHFFFAOYSA-N prop-2-ene-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC=C UIIIBRHUICCMAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003320 roxatidine Drugs 0.000 description 1
- 229960005328 rupatadine Drugs 0.000 description 1
- WUZYKBABMWJHDL-UHFFFAOYSA-N rupatadine Chemical compound CC1=CN=CC(CN2CCC(CC2)=C2C3=NC=CC=C3CCC3=CC(Cl)=CC=C32)=C1 WUZYKBABMWJHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 1
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N silodosin Chemical compound N([C@@H](CC=1C=C(C=2N(CCCO)CCC=2C=1)C(N)=O)C)CCOC1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004953 silodosin Drugs 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 210000003046 sporozoite Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 229950001645 talsaclidine Drugs 0.000 description 1
- XVFJONKUSLSKSW-JTQLQIEISA-N talsaclidine Chemical compound C1CC2[C@@H](OCC#C)CN1CC2 XVFJONKUSLSKSW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229950000505 tandospirone Drugs 0.000 description 1
- CEIJFEGBUDEYSX-FZDBZEDMSA-N tandospirone Chemical compound O=C([C@@H]1[C@H]2CC[C@H](C2)[C@@H]1C1=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 CEIJFEGBUDEYSX-FZDBZEDMSA-N 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- PTOIAAWZLUQTIO-GXFFZTMASA-N tasimelteon Chemical compound CCC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1CCO2 PTOIAAWZLUQTIO-GXFFZTMASA-N 0.000 description 1
- 229960000660 tasimelteon Drugs 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- BENFXAYNYRLAIU-QSVFAHTRSA-N terlipressin Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CN)CSSC1 BENFXAYNYRLAIU-QSVFAHTRSA-N 0.000 description 1
- 229960003813 terlipressin Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N tesaglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 229950004704 tesaglitazar Drugs 0.000 description 1
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PFENFDGYVLAFBR-UHFFFAOYSA-N tinoridine Chemical compound C1CC=2C(C(=O)OCC)=C(N)SC=2CN1CC1=CC=CC=C1 PFENFDGYVLAFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010298 tinoridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 description 1
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044655 toll-like receptor 9 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N tranilast Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- 229960005342 tranilast Drugs 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002268 triflusal Drugs 0.000 description 1
- YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N trimazosin Chemical compound N1=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C(N)N=C1N1CCN(C(=O)OCC(C)(C)O)CC1 YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002906 trimazosin Drugs 0.000 description 1
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 1
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- ROCUOVBWAWAQFD-UHFFFAOYSA-N velutin Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(OC)=C1 ROCUOVBWAWAQFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHDYZMQZOAULDI-UHFFFAOYSA-N velutin Natural products Cc1cc(O)c2C(=O)C=C(Oc2c1)c3ccc(O)c(C)c3 WHDYZMQZOAULDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229960005044 vorapaxar Drugs 0.000 description 1
- ZBGXUVOIWDMMJE-QHNZEKIYSA-N vorapaxar Chemical compound C(/[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(O[C@@H]2C)=O)C[C@H]2[C@H]1CC[C@H](C2)NC(=O)OCC)=C\C(N=C1)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 ZBGXUVOIWDMMJE-QHNZEKIYSA-N 0.000 description 1
- GSYGTVNTZHFQQH-UHFFFAOYSA-N vuf-8430 Chemical compound NC(=N)NCCSC(N)=N GSYGTVNTZHFQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- JOLJIIDDOBNFHW-UHFFFAOYSA-N xanomeline Chemical compound CCCCCCOC1=NSN=C1C1=CCCN(C)C1 JOLJIIDDOBNFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006755 xanomeline Drugs 0.000 description 1
- ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N ximelagatran Chemical compound C1([C@@H](NCC(=O)OCC)C(=O)N2[C@@H](CC2)C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(\N)=N\O)CCCCC1 ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- 229960001522 ximelagatran Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000949 yohimbine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
- A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/739—Lipopolysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001152—Transcription factors, e.g. SOX or c-MYC
- A61K39/001153—Wilms tumor 1 [WT1]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55516—Proteins; Peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
- A61K2039/585—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation wherein the target is cancer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к композиции противораковой вакцины для трансдермального введения для применения в индукции клеточного иммунитета, где рак сверхэкспрессирует WT-1. Вышеуказанная композиция содержит эффективное количество пептида WT1 и/или модифицированного пептида WT1, выбранного из группы, состоящей из пептида Db126, пептида RYF и пептида AYL. Также вышеуказанная композиция содержит эффективное количество первого стимулятора индукции клеточного иммунитета, который представляет собой фармакологически приемлемую кислоту или ее фармакологически приемлемую соль, где кислота выбрана из группы, состоящей из изостеариновой кислоты, декановой кислоты, миристиновой кислоты и яблочной кислоты. Изобретение позволяет эффективно индуцировать клеточный иммунитет против раковой опухоли. 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 7 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к противораковой вакцине для трансдермального введения, содержащей пептид WT1 и/или модифицированный пептид WT1 и стимулятор индукции клеточного иммунитета.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Существует противораковая вакцина, которая предотвращает вирусную инфекцию, тем самым предотвращая развитие злокачественной опухоли, вызванное вирусом, и противораковая вакцина, которая приводит к такому результату, что злокачественные клетки подвергаются специфичной атаке иммунной системой за счет распознавания специфичного для злокачественной опухоли антигена иммунным механизмом, в частности клеточным иммунным механизмом, в котором важную роль играют цитотоксические T-клетки (CTL). Первая совсем не эффективна в случае злокачественной опухоли, в которой вирус не принимает участия. Последняя позволяет осуществлять терапию злокачественной опухоли, основанную на целенаправленном воздействии на антиген, которым обладает сама злокачественная клетка. Полагают, что последняя эффективна против широкого круга злокачественных опухолей, имеющих антиген, за счет точного определения антигена. Наряду с прочим, противораковой вакциной, основанная на принципах последней вакцины, можно лечить опухоли, которые трудно удалять посредством хирургической операции из-за их размера, и она вызывает меньше побочных эффектов по сравнению с обычной терапией, такой как химиотерапия и лучевая терапия.
Ген WT1 (опухоли Вильмса 1) сверхэкспрессируется во многих гематопоэтических опухолях и солидных злокачественных опухолях, например, при остром миелоцитарном лейкозе, остром лимфоцитарном лейкозе, хроническом миелоцитарном лейкозе, миелодиспластическом синдроме, множественной миеломе, неходжкинской лимфоме, раке легких, раке молочной железы, раке желудка, раке толстой/прямой кишки, раке поджелудочной железы, раке желчных протоков, плоскоклеточном раке головы и шеи, раке щитовидной железы, раке почек, раке простаты, раке яичника, раке матки, саркоме мягких тканей и костей, злокачественной меланоме, злокачественной мезотелиоме, опухоли половых клеток яичка и злокачественной глиоме. Такие злокачественные опухоли сверхпродуцируют белок WT1. Белок WT1 фрагментируется в злокачественной опухоли с образованием неполных пептидов, состоящих из 8-12 аминокислот. Пептид WT1 является одним из пептидных фрагментов, который был связан с молекулой MHC класса I в злокачественной клетке, перемещен к поверхности злокачественной клетки и презентирован в виде антигена, связанного с молекулой MHC класса I на поверхности злокачественной клетки. Пептид WT1 становится маркером злокачественной клетки. Аминокислотная последовательность пептида WT1 соответствует типу молекулы MHC класса I клетки. Например, в случае клетки, имеющей MHC HLA-A*0201-типа, образуется пептид WT1, ограниченный MHC HLA-A*0201-типа, такой как пептид Db126, состоящий из 9 аминокислот, а в случае клетки, имеющей MHC HLA-A*2402-типа, образуется пептид WT1, ограниченный MHC HLA-A*2402-типа, такой как пептид Db235, состоящий из 9 аминокислот. В случае клетки, имеющей другой MHC, такой как MHC HLA-A26-типа (WO 2005/095598), HLA-A*3303-типа (WO 2007/097358) или HLA-A*1101-типа (WO 2008/081701), образуется пептид WT1, ограниченный по каждому из указанных типов MHC. Когда пептид WT1 или модифицированный пептид WT1, в котором часть аминокислот пептида WT1 заменена или модифицирована, вводят в живой организм в качестве антигена (в данном случае пептид WT1 или модифицированный пептид WT1, который вводят в качестве антигена, называют «антигенным пептидом WT1»), антигенный пептид WT1 связывается с молекулой MHC класса на поверхности дендритной клетки, которая является антигенпрезентирующей клеткой, или антигенный пептид WT1 захватывается дендритной клеткой, связывается с молекулой MHC класса I дендритной клетки и затем перемещается к поверхности дендритной клетки, и таким образом презентируется в виде антигена, связанного с молекулой MHC класса I, на поверхности дендритной клетки. Активированная дендритная клетка, имеющая комплекс антигенный пептид WT1/молекула MHC класса, перемещается в регионарный лимфатический узел и активирует CD8-позитивный T-лимфоцит, который распознает комплекс антигенный пептид WT1/молекула MHC класса I, при этом происходит дифференцировка и пролиферация клетки в цитотоксическую T-клетку (CTL). CTL распознает опухолевые клетки, имеющие комплекс пептида WT1 (полученного из эндогенного белка WT1) с такой же аминокислотной последовательностью, как и у антигенного пептида WT1, и молекулы MHC класса I, или опухолевую клетку, имеющую комплекс пептида WT1 (полученного из эндогенного белка WT1) с аминокислотной последовательностью, обладающей перекрестной иммунореактивностью с антигенным пептидом WT1, и молекулы MHC класса I, и атакует распознаваемые опухолевые клетки. Таким образом, указанные выше различные MHC-ограниченные пептиды WT1, такие как пептид Db126 и пептид Db235, и модифицированные пептиды WT1, в которых часть аминокислот заменена или модифицирована, применимы в качестве противораковых вакцин (непатентный документ 1).
Также известно, что адъювант используют для того, чтобы усилить действие пептида WT1 и/или модифицированного пептида WT1 в качестве противораковой вакцины. В качестве адъюванта для пептида WT1 и/или модифицированного пептида WT1 известны, например, минеральные гели, такие как гидроксид алюминия; поверхностно-активные вещества, такие как лизолецитин, и полиолы типа плюроников; полианионы; пептиды; или масляные эмульсии (патентный документ 1), и GM-CSF, BCG-CWS и монтанид ISA51 (непатентный документ 1). В дополнение к указанному было известно множество вакцинных адъювантов, включая циклические динуклеотидные аналоги (патентный документ 3 и патентный документ 4), такие как 1H-имидазо[4,5-c]хинолин-4-амин, имихимод (патентный документ 2) и циклический ди-GMP (c-ди-GMP) и лиганды TLR2, 3, 7, 8 и 9 (патентный документ 5). Кроме того, также известно, что иммунитет, индуцированный трансдермальным введением пептида, содержащего имихимод, дополнительно усиливается добавлением пептида-25 (непатентный документ 2).
В общем, вакцины вводят посредством подкожной или интрадермальной инъекции. В дополнение к указанным путям было проведено испытание индукции иммунитета с использованием различных путей введения, например, трансдермального введения (патентный документ 5 и непатентный документ 2), буккального введения, назального введения и подъязычного введения (непатентный документ 3, патентный документ 6 и патентный документ 7).
СПИСОК ДОКУМЕНТОВ
[патентный документ 1] патент Японии №4422903;
[патентный документ 2] JP 7-505883 A;
[патентный документ 3] JP 2007-529531 A;
[патентный документ 4] публикация заявки на выдачу патента США № 2008/0286296;
[патентный документ 5] публикация заявки на выдачу патента США № 2008/0193487;
[патентный документ 6] JP 2002-531415 A;
[патентный документ 7] публикация заявки на выдачу патента США № 2008/0112974.
[Непатентные документы]
[непатентный документ 1] Yoshihiro Oka et al., Current Opinion in Immunology, 20: 211-220 (2008);
[непатентный документ 2] Hosoi Akihiro et al., Cancer Research, 68, 3941-3949 (2008);
[непатентный документ 3] Zhengrong Cui et al., Pharmaceutical Research, Vol. 19, № 7, 947-953 (2002).
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Хорошо известно, что адъювант применяют для усиления эффективности вакцины. Подходящие адъюванты обычно варьируют, например, в зависимости от вида антигена, пути введения и иммунного ответа, который требуется индуцировать (т.е. клеточного иммунитета или гуморального иммунитета). Кроме того, в дополнение к адъюванту существует множество веществ, которые стимулируют индукцию иммунитета. Таким образом, целью настоящего изобретения является получение композиции для применения в качестве противораковой вакцины с более высокой эффективностью и удобной для применения.
Микроорганизм или вирус сами по себе или их часть входят в состав широко применяемой вакцины, и вакцину вводят для индукции иммунного ответа. Обычно в связи с тем что инвазии микроорганизма или вируса препятствует кожа вследствие их размера, необходимо инвазивное введение вакцины в организм. Поэтому вакцины обычно вводят посредством инъекции. Однако инъекция имеет несколько проблем, включая боль, страх, след на месте инъекции и последующее рубцевание. Другим людям, не являющимся медицинскими работниками, не разрешено осуществлять инъекцию. Интрадермальная инъекция, которая может вызывать более сильный иммунный ответ, является трудным способом введения. Существует риск случайной инфекции медицинских работников вследствие повреждения в результате укола иглой. Пациенты вынуждены много раз посещать лечебное учреждение, когда введение осуществляют многократно. Образуются медицинские отходы, которые требуют специальной утилизации, такие как иглы для инъекций. С точки зрения указанных выше проблем инъекция не является обязательным оптимальным путем введения.
Пептид WT1 и/или модифицированный пептид WT1 может активировать CTL (цитотоксические T-клетки) посредством молекулы MHC класса I, то есть, пептид может индуцировать клеточный иммунитет. Пептид WT1 и/или модифицированный пептид WT1 представляет собой молекулу, имеющую молекулярную массу примерно от 700 до примерно 1600, и состоящую из 8-12 аминокислот, и имеющую значительно меньшие размеры, чем сами микроорганизмы или вирусы, хотя они не считаются низкомолекулярным веществом. Возможно, что их можно вводить другим путем, отличным от инъекции. Однако препарат для введения пептидной вакцины другим путем, отличным от инъекции, еще не был разработан. Это обусловлено многими причинами, например: подходящее вещество, которое может стимулировать индукцию клеточного иммунитета, не было известно; также было неизвестно, может ли быть доставлен антиген в ткань, подходящую для индукции клеточного иммунитета. В частности, вещество, которое может стимулировать индукцию клеточного иммунитета, которое можно применять вместе с антигеном при введении другим путем, отличным от инъекции, не было известно.
Было обнаружено, что при трансдермальном введении можно получить эффект индукции клеточного иммунитета, который эквивалентен или превышает такой эффект при инъекции. Поэтому проводили поиски вещества, подходящего для индукции клеточного иммунитета при трансдермальном введении пептида WT1 и/или модифицированного пептида WT1 и в результате было обнаружено, что применение фармакологически приемлемой кислоты или ее фармакологически приемлемая соли является наиболее приемлемым. Кроме того, было обнаружено, что подходящим является совместное использование фармакологически приемлемой кислоты с одним или несколькими видами стимуляторов индукции клеточного иммунитета, выбранных из группы, состоящей из лиганда TLR, циклического динуклеотида, хелперного пептида, иммуномодулирующего низкомолекулярного лекарственного средства, ингибитора циклооксигеназы, антагониста рецептора простагландина, агониста рецептора простагландина, ингибитора продукции TSLP, ингибитора аденилатциклазы, омега-3 жирной кислоты, агониста PPAR, антагониста рецептора дофамина, агониста рецептора дофамина, агониста рецептора гистамина, антагониста рецептора гистамина, агониста рецептора серотонина, антагониста рецептора серотонина, антагониста рецептора вазопрессина, агониста рецептора вазопрессина, антагониста мускаринового рецептора, агониста мускаринового рецептора, антагониста рецептора адреналина, агониста рецептора адреналина, агониста рецептора ангиотензина, агониста рецептора ГАМК, антагониста рецептора тромбина, агониста рецептора тромбина, агониста опиоидного рецептора, агониста рецептора АДФ, антагониста рецептора лейкотриена, агониста рецептора лейкотриена, агониста рецептора мелатонина, агониста рецептора соматостатина, агониста рецептора каннабиноида, агониста рецептора сфингозин-1-фосфата, агониста метаботропного рецептора глутамата, ингибитора фосфолипазы A2, ингибитора продукции TGF-β и ингибитора цитокина Th2. В особенно применимом аспекте клеточный иммунитет заметно усиливается сочетанием фармакологически приемлемой кислоты и лиганда TLR, или сочетанием фармакологически приемлемой кислоты, лиганда TLR и хелперного пептида. Кроме того, было обнаружено, что при введении в условиях слабого раздражения получают высокий эффект в отношении индукции клеточного иммунитета. В частности, высокий эффект в отношении индукции клеточного иммунитета получают в случае выбора условия слабого раздражения, когда трансэпидермальная потеря влаги (TEWL) (г/час⋅м2), которая является показателем для кожи модельного животного при оценке раздражения кожи, перед введением композиции противораковой вакцины для трансдермального введения составляет 50 или меньше, и введения композиции противораковой вакцины для трансдермального введения. Альтернативно высокий эффект в отношении индукции клеточного иммунитета также получают, придавая композиции противораковой вакцины для трансдермального введения свойство такого слабого раздражения кожи, так что уровень TSLP в коже (пг/мг белка) у модельного животного в случае оценки раздражения кожи при осуществлении введения становится равным 10000 или меньше.
Таким образом, настоящее изобретение в первом аспекте относится к аспектам, перечисленным ниже:
(1) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения для индукции клеточного иммунитета, содержащая:
(i) пептид WT1 и/или модифицированный пептид WT1; и
(ii) фармакологически приемлемую кислоту в качестве первого стимулятора индукции клеточного иммунитета или ее фармакологически приемлемую соль.
(2) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (1), где фармакологически приемлемая кислота или ее фармакологически приемлемая соль представляют собой органическую кислоту или ее фармакологически приемлемую соль.
(3) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (2), где органическая кислота или ее фармакологически приемлемая соль представляют собой органическое соединение, содержащее карбоксильную группу, или органическое соединение, содержащее сульфонатную группу, или ее фармакологически приемлемая соль.
(4) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (2), где органическая кислота или ее фармакологически приемлемая соль является насыщенной или ненасыщенной жирной кислотой с прямой или разветвленной цепью, в которой насыщенная часть прямой цепи имеет от 8 до 20 атомов углерода, молочной кислотой, яблочной кислотой, салициловой кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, или органическим соединением, содержащим сульфонатную группу, или ее фармакологически приемлемой солью.
(5) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (2), где органическая кислота или ее фармакологически приемлемая соль является жирной кислотой, выбранной из группы, состоящей из декановой кислоты, лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, изостеариновой кислоты и олеиновой кислоты или молочной кислоты, салициловой кислоты, лимонной кислоты или метансульфоновой кислоты, или их фармакологически приемлемой соли.
(6) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по любому из пп. (1)-(5), дополнительно содержащая второй стимулятор индукции клеточного иммунитета, выбранный из лиганда TLR, циклического динуклеотида, хелперного пептида, иммуномодулирующего низкомолекулярного лекарственного средства, ингибитора циклооксигеназы, антагониста рецептора простагландина, агониста рецептора простагландина, ингибитора продукции TSLP, ингибитора аденилатциклазы, омега-3 жирной кислоты, агониста PPAR, антагониста рецептора дофамина, агониста рецептора дофамина, агониста рецептора гистамина, антагониста рецептора гистамина, агониста рецептора серотонина, антагониста рецептора серотонина, антагониста рецептора вазопрессина, агониста рецептора вазопрессина, антагониста мускаринового рецептора, агониста мускаринового рецептора, антагониста рецептора адреналина, агониста рецептора адреналина, агониста рецептора ангиотензина, агониста рецептора ГАМК, антагониста рецептора тромбина, агониста рецептора тромбина, агониста опиоидного рецептора, агониста рецептора АДФ, антагониста рецептора лейкотриена, агониста рецептора лейкотриена, агониста рецептора мелатонина, агониста рецептора соматостатина, агониста рецептора каннабиноида, агониста рецептора сфингозин-1-фосфата, агониста метаботропного рецептора глутамата, ингибитора фосфолипазы A2, ингибитора продукции TGF-β и ингибитора цитокина Th2 и сочетания двух или более указанных видов.
(7) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является лиганд TLR.
(8) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является циклический динуклеотид.
(9) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является иммуномодулирующее низкомолекулярное лекарственное средство.
(10) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является ингибитор циклооксигеназы.
(11) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является антагонист рецептора простагландина, и кроме того, антагонист рецептора простагландина представляет собой антагонист рецептора EP2, антагонист рецептора EP4, антагонист рецептора DP или антагонист рецептора IP.
(12) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является агонист рецептора простагландина, и кроме того, агонист рецептора простагландина представляет собой агонист рецептора EP3.
(13) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является ингибитор продукции TSLP.
(14) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является ингибитор аденилатциклазы.
(15) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является омега-3 жирная кислота.
(16) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является агонист PPAR, и кроме того, агонист PPAR представляет собой агонист PPAR-α, агонист PPAR-δ или агонист PPAR-γ.
(17) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является антагонист рецептора дофамина, и кроме того, антагонист рецептора дофамина представляет собой антагонист рецептора D1 или антагонист рецептора D5.
(18) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является агонист рецептора дофамина, и кроме того, агонист рецептора дофамина представляет собой агонист рецептора D2, агонист рецептора D3 или агонист рецептора D4.
(19) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является антагонист рецептора гистамина, и кроме того, антагонист рецептора гистамина представляет собой антагонист рецептора H1 или антагонист рецептора H2.
(20) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является агонист рецептора гистамина, и кроме того, агонист рецептора гистамина представляет собой агонист рецептора H1, агонист рецептора H3 или агонист рецептора H4.
(21) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является антагонист рецептора серотонина, и кроме того, антагонистом рецептора серотонина является антагонист рецептора 5-HT2, антагонист рецептора 5-HT4, антагонист рецептора 5-HT6 или антагонист рецептора 5-HT7.
(22) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является агонист рецептора серотонина, и кроме того, агонист рецептора серотонина представляет собой агонист рецептора 5-HT1 или агонист рецептора 5-HT2.
(23) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является антагонист рецептора вазопрессина, и кроме того, антагонист рецептора вазопрессина представляет собой антагонист рецептора V2.
(24) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является агонист рецептора вазопрессина, и кроме того, агонист рецептора вазопрессина представляет собой агонист рецептора V1.
(25) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является антагонист мускаринового рецептора, и кроме того, антагонист мускаринового рецептора представляет собой антагонист рецептора M1, антагонист рецептора M3 или антагонист рецептора M5.
(26) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является агонист мускаринового рецептора, и кроме того, агонист мускаринового рецептора представляет собой агонист рецептора M1, агонист рецептора M2, агонист рецептора M3, агонист рецептора M4 или агонист рецептора M5.
(27) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является антагонист рецептора адреналина, и кроме того, антагонист рецептора адреналина представляет собой антагонист рецептора α1, антагонист рецептора β1, антагонист рецептора β2 или антагонист рецептора β3.
(28) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является агонист рецептора адреналина, и кроме того, агонист рецептора адреналина представляет собой агонист рецептора α1 или агонист рецептора α2.
(29) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является агонист рецептора ангиотензина, и кроме того, агонист рецептора ангиотензина представляет собой агонист рецептора AT2.
(30) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является агонист рецептора ГАМК и кроме того, агонист рецептора ГАМК представляет собой агонист рецептора ГАМКВ.
(31) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является антагонист рецептора тромбина, и кроме того, антагонист рецептора тромбина представляет собой антагонист рецептора PAR-1.
(32) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является агонист рецептора тромбина, и кроме того, агонист рецептора тромбина представляет собой агонист рецептора PAR-1.
(33) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является агонист опиоидного рецептора.
(34) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является антагонист рецептора лейкотриена, и кроме того, антагонист рецептора лейкотриена представляет собой антагонист рецептора CysLT1 или антагонист рецептора CysLT2.
(35) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является агонист рецептора лейкотриена, и кроме того, агонист рецептора лейкотриена представляет собой агонист рецептора BLT.
(36) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является агонист рецептора мелатонина.
(37) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является агонист рецептора соматостатина.
(38) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является агонист рецептора каннабиноида.
(39) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является агонист рецептора сфингозин-1-фосфата.
(40) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является агонист метаботропного рецептора глутамата, и кроме того, агонист метаботропного рецептора глутамата представляет собой агонист рецептора mGluR2, агонист рецептора mGluR3, агонист рецептора mGluR4, агонист рецептора mGluR6, агонист рецептора mGluR7 или агонист рецептора mGluR8.
(41) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является агонист рецептора АДФ.
(42) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является ингибитор фосфолипазы A2.
(43) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является ингибитор продукции TGF-β.
(44) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является ингибитор цитокина Th2.
(45) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является хелперный пептид.
(46) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (6), где вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является сочетание одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из лиганда TLR, циклического динуклеотида, иммуномодулирующего низкомолекулярного лекарственного средства, ингибитора циклооксигеназы, антагониста рецептора простагландина, агониста рецептора простагландина, ингибитора продукции TSLP, ингибитора аденилатциклазы, омега-3 жирной кислоты, агониста PPAR, антагониста рецептора дофамина, агониста рецептора дофамина, агониста рецептора гистамина, антагониста рецептора гистамина, агониста рецептора серотонина, антагониста рецептора серотонина, антагониста рецептора вазопрессина, агониста рецептора вазопрессина, антагониста мускаринового рецептора, агониста мускаринового рецептора, антагониста рецептора адреналина, агониста рецептора адреналина, агониста рецептора ангиотензина, агониста рецептора ГАМК, антагониста рецептора тромбина, агониста рецептора тромбина, агониста опиоидного рецептора, агониста рецептора АДФ, антагониста рецептора лейкотриена, агониста рецептора лейкотриена, агониста рецептора мелатонина, агониста рецептора соматостатина, агониста рецептора каннабиноида, агониста рецептора сфингозин-1-фосфата, агониста метаботропного рецептора глутамата, ингибитора фосфолипазы A2, ингибитора продукции TGF-β и ингибитора цитокина Th2 с хелперным пептидом.
(47) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по любому из пп. (1)-(46), которая имеет форму препарата в форме крема.
(48) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по любому из пп. (1)-(46), которая имеет форму жидкого препарата.
(49) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по любому из пп. (1)-(48), которую вводят в условиях слабого раздражения.
(50) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (49), где условие слабого раздражения представляет собой условие, при котором трансэпидермальная потеря влаги (TEWL) перед введением модельному животному в случае оценки раздражения кожи составляет 50 г/час⋅м2 или меньше.
(51) Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. (49) или (50), где условие слабого раздражения представляет собой условие, при котором уровень TSLP кожи при осуществлении введения модельному животному в случае оценки раздражения кожи составляет 10000 пг/мг белка или меньше.
В другом аспекте противораковую вакцину согласно настоящему изобретению можно применять для лечения или профилактики злокачественной опухоли. Таким образом, настоящее изобретение также относится к перечисленным ниже аспектам:
(52) Способ лечения или профилактики злокачественной опухоли, включающий в себя трансдермальное введение субъекту терапевтически эффективного количества (i) пептида WT1 и/или модифицированного пептида WT1, и (ii) фармакологически приемлемой кислоты или ее фармакологически приемлемой соли.
(53) Способ лечения или профилактики злокачественной опухоли, включающий в себя трансдермальное введение субъекту терапевтически эффективного количества (i) пептида WT1 и/или модифицированного пептида WT1, (ii) фармакологически приемлемой кислоты в качестве первого стимулятора индукции клеточного иммунитета или ее фармакологически приемлемой соли, и (iii) второго стимулятора индукции клеточного иммунитета, выбранного из лиганда TLR, циклического динуклеотида, хелперного пептида, иммуномодулирующего низкомолекулярного лекарственного средства, ингибитора циклооксигеназы, антагониста рецептора простагландина, агониста рецептора простагландина, ингибитора продукции TSLP, ингибитора аденилатциклазы, омега-3 жирной кислоты, агониста PPAR, антагониста рецептора дофамина, агониста рецептора дофамина, агониста рецептора гистамина, антагониста рецептора гистамина, агониста рецептора серотонина, антагониста рецептора серотонина, антагониста рецептора вазопрессина, агониста рецептора вазопрессина, антагониста мускаринового рецептора, агониста мускаринового рецептора, антагониста рецептора адреналина, агониста рецептора адреналина, агониста рецептора ангиотензина, агониста рецептора ГАМК, антагониста рецептора тромбина, агониста рецептора тромбина, агониста опиоидного рецептора, агониста рецептора АДФ, антагониста рецептора лейкотриена, агониста рецептора лейкотриена, агониста рецептора мелатонина, агониста рецептора соматостатина, агониста рецептора каннабиноида, агониста рецептора сфингозин-1-фосфата, агониста метаботропного рецептора глутамата, ингибитора фосфолипазы A2, ингибитора продукции TGF-β, ингибитора цитокина Th2 и сочетания двух или более указанных видов.
(54) Способ лечения или профилактики злокачественной опухоли, включающий в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции противораковой вакцины для трансдермального введения по любому из пп. (1)-(51).
(55) Фармакологически приемлемая кислота или ее фармакологически приемлемая соль для применения в качестве стимулятора индукции клеточного иммунитета в случае трансдермального введения пептида WT1 и/или модифицированного пептида WT1; и
(56) Сочетание (i) фармакологически приемлемой кислоты или ее фармакологически приемлемой соли и (ii) одного или нескольких видов веществ, выбранных из группы, состоящей из лиганда TLR, циклического динуклеотида, хелперного пептида, иммуномодулирующего низкомолекулярного лекарственного средства, ингибитора циклооксигеназы, антагониста рецептора простагландина, агониста рецептора простагландина, ингибитора продукции TSLP, ингибитора аденилатциклазы, омега-3 жирной кислоты, агониста PPAR, антагониста рецептора дофамина, агониста рецептора дофамина, агониста рецептора гистамина, антагониста рецептора гистамина, агониста рецептора серотонина, антагониста рецептора серотонина, антагониста рецептора вазопрессина, агониста рецептора вазопрессина, антагониста мускаринового рецептора, агониста мускаринового рецептора, антагониста рецептора адреналина, агониста рецептора адреналина, агониста рецептора ангиотензина, агониста рецептора ГАМК, антагониста рецептора тромбина, агониста рецептора тромбина, агониста опиоидного рецептора, агониста рецептора АДФ, антагониста рецептора лейкотриена, агониста рецептора лейкотриена, агониста рецептора мелатонина, агониста рецептора соматостатина, агониста рецептора каннабиноида, агониста рецептора сфингозин-1-фосфата, агониста метаботропного рецептора глутамата, ингибитора фосфолипазы A2, ингибитора продукции TGF-β и ингибитор цитокина Th2, для применения в качестве стимулятора индукции клеточного иммунитета в случае трансдермального введения пептида WT1 и/или модифицированного пептида WT1.
(57) Способ индукции клеточного иммунитета, включающий в себя трансдермальное введение субъекту (i) пептида WT1 и/или модифицированного пептида WT1 и (ii) фармакологически приемлемой кислоты или ее фармакологически приемлемой соли в качестве первого стимулятора индукции клеточного иммунитета.
(58) Фармакологически приемлемая кислота или ее фармакологически приемлемая соль для применения с целью ускорения индукции клеточного иммунитета при трансдермальном введении пептида WT1 и/или модифицированного пептида WT1.
(59) Сочетание (i) фармакологически приемлемой кислоты или ее фармакологически приемлемой соли и (ii) одного или нескольких веществ, выбранных из группы, состоящей из лиганда TLR, циклического динуклеотида, хелперного пептида, иммуномодулирующего низкомолекулярного лекарственного средства, ингибитора циклооксигеназы, антагониста рецептора простагландина, агониста рецептора простагландина, ингибитора продукции TSLP, ингибитора аденилатциклазы, омега-3 жирной кислоты, агониста PPAR, антагониста рецептора дофамина, агониста рецептора дофамина, агониста рецептора гистамина, антагониста рецептора гистамина, агониста рецептора серотонина, антагониста рецептора серотонина, антагониста рецептора вазопрессина, агониста рецептора вазопрессина, антагониста мускаринового рецептора, агониста мускаринового рецептора, антагониста рецептора адреналина, агониста рецептора адреналина, агониста рецептора ангиотензина, агониста рецептора ГАМК, антагониста рецептора тромбина, агониста рецептора тромбина, агониста опиоидного рецептора, агониста рецептора АДФ, антагониста рецептора лейкотриена, агониста рецептора лейкотриена, агониста рецептора мелатонина, агониста рецептора соматостатина, агониста рецептора каннабиноида, агониста рецептора сфингозин-1-фосфата, агониста метаботропного рецептора глутамата, ингибитора фосфолипазы A2, ингибитора продукции TGF-бета и ингибитора цитокина Th2, для применения с целью ускорения индукции клеточного иммунитета при трансдермальном введении пептида WT1 и/или модифицированного пептида WT1.
(60) Сочетание (i) пептида WT1 и/или модифицированного пептида WT1 и (ii) фармакологически приемлемой кислоты или ее фармакологически приемлемой соли в качестве первого стимулятора индукции клеточного иммунитета для применения с целью индукции клеточного иммунитета при трансдермальном введении пептида WT1 и/или модифицированного пептида WT1.
(61) Сочетание (i) пептида WT1 и/или модифицированного пептида WT1 и (ii) фармакологически приемлемой кислоты или ее фармакологически приемлемой соли для применения при лечении или профилактике злокачественной опухоли, при этом сочетание вводят трансдермально; и
(62) Применение (i) пептида WT1 и/или модифицированного пептида WT1 и (ii) фармакологически приемлемой кислоты или ее фармакологически приемлемой соли в качестве первого стимулятора индукции клеточного иммунитета для производства композиции противораковой вакцины для трансдермального введения, предназначенной для индукции клеточного иммунитета.
Так как композицию противораковой вакцины согласно настоящему изобретению можно вводить трансдермально, она обладает следующими преимуществами: прекрасное соответствие требованиям, например, неинвазивное введение, нет боли и освобождение от страха перед инъекцией; пациент может вводить композицию противораковой вакцины сам/сама, так как введение является простым; можно избежать риска случайной инфекции вследствие повреждения в результате укола иглой для медицинского персонала; в случае многократного введения частота амбулаторных посещений может быть снижена и это может вносить вклад в улучшение качества жизни пациента; и медицинские отходы, которые требуют специальной утилизации, такие как иглы для инъекций, не образуются. Кроме того, если композиция противораковой вакцины имеет форму препарата в виде пластыря, такого как препарат для компресса или препарат в виде ленты, то конечно можно вводить предварительно определяемую дозу, можно произвольно контролировать скорость высвобождения лекарственного средства, и композиция противораковой вакцины не прилипает к другой стороне при введении. Кроме того, так как препарат в виде пластыря можно легко отлепить, то в случае, когда возникает побочный эффект, пациент сам/сама может мгновенно остановить введение, удалив пластырь с места нанесения. Кроме того, также существует преимущество, которое заключается в том, что эффективность композиции противораковой вакцины согласно настоящему изобретению заметно улучшена по сравнению с введением пептида WT1 и/или модифицированного пептида WT1 отдельно. Кроме того, также существует преимущество, которое заключается в том, что при использовании фармакологически приемлемой кислоты или ее фармакологически приемлемой соли эффективность композиции противораковой вакцины для трансдермального введения повышена. Кроме того, композиция противораковой вакцины согласно настоящему изобретению также имеет преимущество, состоящее в том, что трансдермальное введение композиции индуцирует более сильный клеточный иммунитет по сравнению с инъекционным введением.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[Фиг. 1]. На фиг. 1 представлено изображение, показывающее эффект индукции клеточного иммунитета препаратом в виде ПИБ-пленки с разными включенными в нее кислотами.
[Фиг. 2]. На фиг. 2 представлено изображение, показывающее влияние добавления кислоты в разные пленочные препараты.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Сначала будут определены термины, используемые в настоящем описании, чтобы настоящее изобретение можно было легче понять. Термины, которым не дано определение, имеют значение, которые обычно подразумевает специалист в данной области, в частности в области медицины, фармации, иммунологии, клеточной биологии, биохимии, химии полимеров и тому подобных, если контекст не требует иного.
I. Определения
В используемом в настоящем описании смысле термин «пептид WT1» означает неполный пептид, состоящий примерно из 8-15, предпочтительно примерно из 8-12 аминокислот, который получает в результате фрагментации белка WT1, который является продуктом ракового гена WT1 (опухоль Вильмса), и включает в себя пептид Db126, пептид Db235 и тому подобные. Кроме того, неполный пептид продукта WT1, раскрытый в WO 2000/06602, полученный из WT1 пептид ракового антигена, связывающий HLA-A26, описанный в WO 2005/095598, ограниченный по HLA-A*3303 пептид WT1, описанный в WO 2007/097358, и ограниченный по HLA-A*1101 пептид WT1, описанный в WO 2008/081701, также включены в термин «пептид WT1» согласно настоящему изобретению.
Термин «пептид Db126» означает пептид WT1, состоящий из последовательности Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu (SEQ ID NO: 1). Термин «пептид Db235» означает пептид WT1, состоящий из последовательности Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu (SEQ ID NO: 2) (патентный документ 1).
В используемом в настоящем описании смысле термин «модифицированный пептид WT1» означает пептид, в котором все или часть аминокислот пептида WT1 модифицированы заменой, модификацией или тому подобным.
Модифицированный пептид WT1 включает, например,
(a) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, в которой от одной до нескольких, например, 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот заменены, делетированы или добавлены в аминокислотной последовательности пептида WT1; и
(b) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, в которой все или часть аминокислот, например, одна или больше, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 аминокислот модифицированы в аминокислотной последовательности пептида WT1.
Примеры «модификации» аминокислоты, которая может быть присутствовать в модифицированном пептиде WT1, включают без ограничения модификацию за счет добавления алифатической цепи, такую как алкилирование, такое как ацетилирование и метилирование, гликозилирование, гидроксилирование, карбоксилирование, введение альдегидной группы, фосфорилирование, сульфонилирование, формилирование, миристоилирование, пальмитоилирование и стеарилирование, октаноилирование, этерефикацию, амидирование, дезамидирование, модификацию за счет образования дисульфидной связи, такую как модификацию цистеином, модификацию глутатионом и модификацию тиогликолевой кислотой, гликирование, убиквитинилирование, образование сукцинимида, глутамилирование, пренилирование и тому подобное. Модифицированный пептид WT1 может содержать сочетание замены, делеции или добавления одной или нескольких аминокислот и модификацию одной или нескольких аминокислот.
В качестве конкретного примера, пептид Db235m, в котором часть пептида Db235 модифицирована, представляет собой модифицированный пептид WT1, состоящий из последовательности Cys Tyr Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu (SEQ ID NO: 3) (WO 2002/079253), и включен в термин «модифицированный пептид WT1» согласно настоящему изобретению. Пептид WT1, относящийся к типу пептидов с заменами, описанный в WO 2004/026897, производное пептида WT1235-243, раскрытое в WO 2007/063903 A1, и HLA-A24-ограниченный пептид ракового антигена, раскрытый в WO 2003/106682, также включены в термин «модифицированный пептид WT1» в настоящем изобретении. Конкретные примеры HLA-A24-ограниченного модифицированного пептида WT1, описанного в WO 2003/106682, включают пептид RYF с последовательностью Arg Tyr Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu (SEQ ID NO: 4) и пептид AYL с последовательностью Ala Tyr Leu Pro Ala Val Pro Ser Leu (SEQ ID NO: 5).
Пептид WT1 и/или модифицированный пептид WT1 могут быть в свободной форме или в форме любой фармакологически приемлемой соли, например, в форме солей кислот (соль уксусной кислоты, соль ТФУ, соль хлористоводородной кислоты, соль серной кислоты, соль фосфорной кислоты, соль молочной кислоты, соль винной кислоты, соль малеиновой кислоты, соль фумаровой кислоты, соль щавелевой кислоты, соль бромистоводородной кислоты, соль янтарной кислоты, соль азотной кислоты, соль яблочной кислоты, соль лимонной кислоты, соль олеиновой кислоты, соль пальмитиновой кислоты, соль пропионовой кислоты, соль муравьиной кислоты, соль бензойной кислоты, соль пикриновой кислоты, соль бензолсульфоновой кислоты, соль додецилсерной кислоты, соль метансульфоновой кислоты, соль п-толуолсульфоновой кислоты, соль глутаровой кислоты, соли различных аминокислот и т.д.), солей металлов (соли щелочных металлов (например, соль натрия, соль калия), солей щелочноземельных металлов (например, соль кальция, соль магния, соль алюминия и т.д.) или солей аминов (соль триэтиламина, соль бензиламина, соль диэтаноламина, соль трет-бутиламина, соль дициклогексиламина, соль аргинина, соль диметиламмония, соль аммония и т.д.). Предпочтительной фармакологически приемлемой солью является соль уксусной кислоты или соль ТФУ. Можно использовать пептид WT1 и/или модифицированный пептид WT1, который был синтезирован или получен и выделен и очищен хорошо известным способом.
В используемом в настоящем описании смысле, термин «стимулятор индукции клеточного иммунитета» означает любое вещество, которое может усиливать клеточный иммунный ответ, индуцированный антигеном, который вводят вместе с веществом, по сравнению иммунным ответом, индуцированным антигеном без вещества. Стимулятор индукции клеточного иммунитета может включать вещества, подробно описанные в настоящей публикации, хотя стимулятор не ограничен механизмом действия, посредством которого происходит стимуляция индукции клеточного иммунитета.
В используемом в настоящем описании смысле термин «лиганд TLR» означает лиганд Toll-подобного рецептора (TLR) и включает, например, лиганды TLR 1-9. Примеры лиганда TLR включают лиганд TLR1/2, лиганд TLR2/6, лиганд TLR2 и дектина-1, лиганд TLR3, лиганд TLR4, лиганд TLR5, лиганд TLR7 и/или TLR8, лиганд TLR9 и тому подобные. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения лигандом TLR является лиганд TLR1/2, лиганд TLR2 и дектина-1, лиганд TLR3, лиганд TLR4, лиганд TLR7 и/или TLR8 и/или лиганд TLR9.
В используемом в настоящем описании смысле термин «лиганд TLR1/2» означает лиганд гетеродимера Toll-подобного рецептора (TLR) 1 и Toll-подобного рецептора (TLR) 2 и включает, например, триацилированный липопротеин, полученный из клеточной стенки бактерии, и его соль, которые могут представлять собой экстракт, продукт или синтетический продукт и не ограничены указанным.
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения лигандом TLR1/2 является Pam3CSK4. Pam3CSK4 имеет формулу:
В используемом в настоящем описании смысле термин «лиганд TLR2 и дектина-1» означает лиганд Toll-подобного рецептора (TLR) 2 и рецептора β1,3-глюкана (дектина-1) и включает, например, β1,3-глюкан, полученный из клеточной стенки гриба, и его соль, которые могут представлять собой экстракт, продукт или синтетический продукт, и не ограничены указанным. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения лигандом TLR2 и дектина-1 является зимозан, полученный из клеточной стенки дрожжей.
В используемом в настоящем описании смысле термин «лиганд TLR3» означает лиганд Toll-подобного рецептора (TLR) 3 и включает, например, двунитевую РНК (днРНК), полученную из вируса, и ее соль, и они могут представлять собой экстракт, продукт или синтетический продукт и не ограничены указанным. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения лигандом TLR3 является полиинозиновая-полицитидиловая кислота (поли(I:C)), которая является синтетическим продуктом, и/или ее соль.
В используемом в настоящем описании смысле термин «лиганд TLR4» означает лиганд Toll-подобного рецептора (TLR) 4 и включает, например, липополисахарид (LPS), полученный из бактерии или растения, в частности, производное липида A, например, монофосфориллипид A, 3-деацилированный монофосфориллипид A (3D-MPL), OM174, OM 294 DP или OM 197 MP-Ac DP и тому подобные, алкилглюкозаминидфосфат (AGP), например, AGP, раскрытый в WO 98/50399 или US 6303347, или соль AGP, которая раскрыта в US 6764840, и липополисахарид, глюкопиранозиллипид и гиалуронат натрия, полученные из бактерии Pantoea, но не ограничен указанным.
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения предпочтительными в качестве лиганда TLR4 являются липополисахариды, полученные из рода Acetobacter (например, Acetobacter aceti, Acetobacter xylinum, Acetobacter orientalis и т.д.), рода Zymomonas (например, Zymomonas mobilis и т.д.), рода Xanthomonas (например, Xanthomonas campestris и т.д.), рода Enterobacter (например, Enterobacter cloacae и т.д.) и рода Pantoea (например, Pantoea agglomerans и т.д.). Экстракты, полученные из таких липополисахаридов, или очищенные липополисахариды могут быть использованы как таковые. Кроме того, например, липополисахариды (IP-PA1), полученные из Pantoea agglomerans, можно приобрести от компании Funakoshi. Кроме того, в предпочтительном аспекте настоящего изобретения лигандом TLR4 является липополисахарид, глюкопиранозиллипид и/или гиалуронат натрия, полученные из бактерии Pantoea bacterium.
В используемом в настоящем описании смысле термин «лиганд TLR7 и/или TLR8» означает лиганд Toll-подобного рецептора (TLR) 7 и/или TLR8 и включает, например, однонитевую РНК, имихимод, резихимод (R848), TLR7-II и другие соединения, например, локсорибин и бропиримин, но не ограничен указанным.
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения лигандом TLR7 и/или TLR8 является имихимод. Имихимод представляет собой 1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-4-амин формулы:
и его характеристики и способ получения описаны, например, в JP 7-505883 A (патентный документ 2).
В другом предпочтительном аспекте лигандом TLR7 и/или TLR8 является резихимод. Резихимод представляет собой 4-амино-2-(этоксиметил)-α,α-диметил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-этанол формулы:
В другом предпочтительном аспекте лигандом TLR7 и/или TLR8 является TLR7-II. TLR7-II представлен формулой:
В другом предпочтительном аспекте лигандом TLR7 и/или TLR8 является бропиримин. Бропиримин представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «лиганд TLR9» означает лиганд Toll-подобного рецептора (TLR) 9 и включает, например, ODN1826 и тому подобные. Лиганд TLR9, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой экстракт, продукт или синтетический продукт и не ограничен указанным. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения лигандом TLR9 является ODN1826.
ODN1826 является олигодезоксинуклеотидом, состоящим из следующей последовательности (SEQ ID NO: 6).
5’-tccatgacgttcctgacgtt-3’
В используемом в настоящем описании смысле термин «лиганд TLR2/6» означает лиганд гетеродимера Toll-подобного рецептора (TLR) 2 и Toll-подобного рецептора (TLR) 6 и включает, например, диацилированный липопротеин, полученный из клеточной стенки микоплазмы, и его соль, которые могут представлять собой экстракт, продукт или синтетический продукт, и не ограничены указанным. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения лигандом TLR2/6 является Pam2CSK4, MALP-2 и/или FSL-1.
Pam2CSK4 представлен следующей формулой.
FSL-1 представлен следующей формулой.
В используемом в настоящем описании смысле термин «лиганд TLR5» означает лиганд Toll-подобного рецептора (TLR) 5 и включает, например, флагеллин и тому подобные. Лиганд TLR5, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой экстракт, продукт или синтетический продукт, и не ограничен указанным. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения лигандом TLR5 является флагеллин.
Toll-подобные рецепторы (TLR) составляют семейство трансмембранных белков I-типа, которые инициируют врожденный иммунный ответ, в котором принимают участие специфичный цитокин, специфичный хемокин и фактор роста, за счет их активации in vivo. Все TLR могут активировать определенную молекулу передачи внутриклеточного сигнала, например, ядерный фактор κB (NF-κB) и активируемую митогенами протеинкиназу (MAP-киназу) или тому подобные, хотя каждому TLR, по-видимому, соответствуют конкретные популяции цитокинов и хемокинов, которые высвобождаются. TLR3, 7, 8 и 9 включены в подсемейство TLR, которое присутствует во фракции эндосом или фракции лизосом иммунной клетки (например, дендритной клетки и моноцита). В частности, TLR3 экспрессируется широким кругом клеток, таких как дендритная клетка и фибробласт, TLR7 экспрессируется дендритной клеткой, подобной плазматической клетке, и в меньшей степени экспрессируется моноцитом, TLR8 экспрессируется моноцитом, а также полученной из моноцита дендритной клеткой и миелогенной дендритной клеткой, и TLR9 экспрессируется дендритной клеткой, подобной плазматической клетке. Такое подсемейство опосредует распознавание нуклеиновой кислоты микроорганизма (однонитевой РНК, двунитевой РНК, однонитевой ДНК и т.д.). Агонисты TLR3, TLR7 и/или TLR8 и TLR9 стимулируют продукцию различных воспалительных цитокинов (включая, например, интерлейкин-6, интерлейкин-12, TNF-α и интерферон-γ). Такие агонисты также стимулируют повышение экспрессии костимулирующей молекулы (например, CD40, CD80 и CD86), молекулы главного комплекса гистосовместимости и рецептора хемокина. Интерфероны I-типа (IFNα и IFNβ) продуцируются клеткой при активации агонистами TLR7 и/или TLR8.
В используемом в настоящем описании смысле термин «циклический динуклеотид» означает молекулу, в которой две группы OH в представленной сахаром части двух нуклеотидов, образуют сложный эфир c каждой молекулой фосфорной кислоты, и при этом происходит циклизация нуклеотидов, и ее аналог, и включает, например, циклический ди-АМФ (ц-ди-АМФ), циклический ди-ГМФ (ц-ди-ГМФ), c-dGpGp, c-dGpdGp, c-GpAp, c-GpCp, c-GpUp и тому подобные, но не ограничен указанным. Циклический динуклеотид активирует дендритную клетку или T-клетку. Дополнительные примеры циклического динуклеотида, их применение в качестве адъюванта и способ их получения описаны в JP 2007-529531 A (патентный документ 3). В предпочтительном аспекте настоящего изобретения циклическим динуклеотидом является циклический ди-ГМФ и/или циклический ди-АМФ. Циклический ди-ГМФ имеет формулу:
и способ его синтеза описаны Kawai et al., Nucleic Acids Research Suppl. 3: 103-4.
В используемом в настоящем описании смысле термин «хелперный пептид» означает любой пептид, который активирует хелперную T-клетку, и включает, например, полученный из туберкулезной бациллы хелперный пептид, полученный из вируса кори хелперный пептид, полученный из вируса гепатита B хелперный пептид, полученный из вируса гепатита C хелперный пептид, полученный из Chlamydia trachomatis хелперный пептид, полученный из спорозоита Plasmodium falciparum хелперный пептид, полученный из гемоцианина морского блюдечка «замочная скважина» хелперный пептид, полученный из столбнячного токсина хелперный пептид, полученный их коклюшного токсина хелперный пептид, полученный из дифтерийного токсина хелперный пептид, полученный из злокачественной клетки хелперный пептид (например, хелперный пептид WT1_332-347 (описанный в патенте Японии № 4621142 «WT1-derived HLA-DR binding Antigen Peptide»), хелперный пептид hWT135, хелперный пептид hWT186, хелперный пептид hWT1294 (все три вида описаны в WO 2010/123065 «Cancer Antigen Helper Peptide»), хелперный пептид IMA-MMP-001, хелперный пептид CEA-006, хелперный пептид MMP-001, хелперный пептид TGFBI-004, хелперный пептид HER-2/neu (а/к 776-790), хелперный пептид AE36, хелперный пептид AE37, хелперный пептид MET-005, хелперный пептид BIR-002 и т.д.), и универсальный хелперный аналог (например, PADRE). В предпочтительном аспекте настоящего изобретения хелперный пептид состоит из 10-20 аминокислот, предпочтительно из 12-19 аминокислот, более предпочтительно из 13-18 аминокислот. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения хелперным пептидом является пептид-25, hWT135, PADRE или WT1_332-347. Пептид-25 представляет собой пептид из 15 аминокислот, состоящий из последовательности Phe Gln Asp Ala Tyr Asn Ala Ala Gly Gly His Asn Ala Val Phe (SEQ ID NO: 7), соответствующий аминокислотным остаткам 240-254 Ag85B, который является одним из основных белков, секретируемых туберкулезной бациллой человека (Mycobacterium tuberculosis). Кроме того, hWT135 представляет собой пептид из 18 аминокислот, состоящий из последовательности Trp Ala Pro Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala Ser Ala Tyr Gly Ser Leu (показанной в виде SEQ ID NO: 8 в настоящей заявке), описанный в WO 2010/123065 «Cancer Antigen Helper Peptide». PADRE представляет собой пептид из 13 аминокислот, состоящий из последовательности D-Ala Lys циклогексил-Ala Val Ala Ala Trp Thr Leu Lys Ala Ala D-Ala (показанной в виде SEQ ID NO: 9 в настоящей заявке). WT1_332-347 представляет собой пептид из 16 аминокислот, состоящий из последовательности Lys Arg Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His (показанной в виде SEQ ID NO: 10 в настоящей заявке), описанный в патенте Японии № 4621142 «WT1-derived HLA-DR binding Antigen Peptide».
Кроме того, в настоящем изобретении вместо вышеуказанных хелперных пептидов или в сочетании с ними также могут быть использованы пептиды, в которых все или часть аминокислот хелперных пептидов модифицированы заменой, модификацией или тому подобным (далее называемые «модифицированными хелперными пептидами»).
Модифицированный хелперный пептид включает, например,
(a) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, в которой от одной до нескольких, например, 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот заменены, делетированы или добавлены в аминокислотной последовательности исходного хелперного пептида; и
(b) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, в которой все или часть аминокислот, например, одна или несколько, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18 аминокислот модифицированы в аминокислотной последовательности исходного хелперного пептида.
Одним примером модифицированного хелперного пептида является пептид-25B. Пептид-25B является одним из примеров модифицированного пептида-25, в котором часть аминокислот пептида-25 модифицирована, чтобы усилить эффект иммуностимуляции, и представляет собой пептид из 15 аминокислот, состоящий из последовательности Phe Gln Asp Ala Tyr Asn Ala Val His Ala Ala His Ala Val Phe (SEQ ID NO: 11).
Примеры «модификации» аминокислоты, которую может иметь модифицированный хелперный пептид, включают без ограничения модификацию посредством добавления алифатической цепи, такую как ацетилирование, алкилирование, такое как метилирование, гликозилирование, гидроксилирование, карбоксилирование, введение альдегидной группы, фосфорилирование, сульфонилирование, формилирование, добавление жирной кислоты, такое как миристоилирование, пальмитоилирование и стеарилирование, октаноилирование, этерефикацию, амидирование, дезамидирование, модификацию за счет образования дисульфидной связи, такую как модификацию цистеином, модификацию глутатионом и модификацию тиогликолевой кислотой, гликирование, убиквитинилирование, образование сукцинимида, глутамилирование, пренилирование и тому подобное. Кроме того, модифицированный хелперный пептид может содержать сочетание замены, делеции или добавления одной или нескольких аминокислот и модификацию одной или нескольких аминокислот.
В используемом в настоящем описании смысле термин «ингибитор циклооксигеназы» означает вещество, которое ингибирует функцию циклооксигеназы (ЦОГ). Далее его также называют «ингибитор ЦОГ». В качестве ингибиторов ЦОГ существуют ингибитор ЦОГ, который избирательно действует на конкретную циклооксигеназу (например, ЦОГ-1 или ЦОГ-2), и ингибитор ЦОГ, не обладающий избирательностью. Примеры ингибиторов ЦОГ, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают этодолак, локсопрофен, целекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб, лумиракоксиб, мелоксикам, теноксикам, диклофенак, мефенамовую кислоту, толфенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, нифлумовую кислоту, бензидамин, индобуфен, трифлусал, толметин, фенопрофен, тиапрофеновую кислоту, фелбинак, непафенак, амфенак, правадолин, залтопрофен, сулиндак, набуметон, дифлунисал, пироксикам, ибупрофен, напроксен, фенопрофен, аспирин, метилсалицилат, салициламид, салсалат, алоксиприн, толметин, индометацин, проглуметацин, ацеметацин, флурбипрофен, пранопрофен, ацетаминофен, флоктафенин, лорноксикам, теноксикам, тиапрофеновую кислоту, оксапрозин, кетопрофен, декскетопрофен, дексибупрофен, алминопрофен, кеторолак, мофезолак, фенилбутазон, оксифенилбутазон, кетофенилбутазон, фепразон, фенбутазон, этензамид, тиарамид, тиноридин, эпиризол, эморфазон и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения ингибитором ЦОГ является этодолак и/или локсопрофен.
Локсопрофен представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора простагландина» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия простагландина на рецептор, и включает, например, антагонист рецептора EP2, антагонист рецептора EP4, антагонист рецептора DP и антагонист рецептора IP.
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора EP2» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия простагландина E2 на рецептор EP2. Примеры антагониста рецептора EP2 включают AH6809 и его производное, а также его фармакологически приемлемую соль.
AH6809 представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора EP4» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия простагландина E2 на рецептор EP4. Примеры антагониста рецептора EP4 включают GW627368X и его производное, а также его фармакологически приемлемую соль.
GW627368X представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора DP» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия простагландин f D2 на рецептор DP. Примеры антагониста рецептора DP включают S-5751, BWA868C и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
BWA868C представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора IP» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия простагландина I2 на рецептор IP. Примеры антагониста рецептора IP включают RO1138452 и его производное, а также его фармакологически приемлемую соль.
RO1138452 представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора простагландина» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор простагландина, и включает, например, агонист рецептора EP3.
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора EP3» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор EP3. Примеры агониста рецептора EP3 включают сульпростон, GR63799, клопростенол, ONO-AE-248, карбациклин и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Сульпростон представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «ингибитор продукции TSLP» означает вещество, обладающее функцией ингибирования продукции TSLP. Так как считается, что лекарственное средство, которое ингибирует NF-κB, опосредованно ингибирует продукцию TSLP, то его включают в указанную категорию. Примеры ингибитора продукции TSLP включают нарингенин, берберин, ресвератрол, лютеолин, апигенин, хризоэриол, велутин, рутин, гесперидин, кверцетин, дайдзеин, генистеин, носкапин, дииндолилметан, ксантон, партенолид и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Берберин представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «ингибитор аденилатциклазы» означает вещество, обладающее функцией ингибирования активности аденилатциклазы. Примеры ингибитора аденилатциклазы включают 2’,5’-дидезоксиаденозин, ниацин, инсулин и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
2’,5’-Дидезоксиаденозин представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «омега-3 жирная кислота» относится к ненасыщенной жирной кислоте, имеющей углерод-углеродную двойную связь в положении ω-3. Примеры омега-3 жирной кислоты включают эйкозапентаеновую кислоту, α-линоленовую кислоту, докозагексаеновую кислоту и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Эйкозапентаеновая кислота представлена формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист PPAR» означает вещество, обладающее функцией действия на активируемый пролифератором пероксисом рецептор, и включает, например, агонист PPAR-α, агонист PPAR-δ и агонист PPAR-γ.
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист PPAR-α» означает вещество, обладающее функцией действия на активируемый пролифератором пероксисом рецептор типа α. Термин «агонист PPAR-δ» означает вещество, обладающее функцией действия на активируемый пролифератором пероксисом рецептор типа δ. Термин «агонист PPAR-γ» означает вещество, обладающее функцией действия на активируемый пролифератором пероксисом рецептор типа γ. Примеры агониста PPAR-α и/или агониста PPAR-δ и/или агониста PPAR-γ включают клофибрат, фенофибрат, безафибрат, ципрофибрат, этофибрат, телмисартан, олеилэтаноламид, тетрадецилтиоуксусную кислоту, троглитазон, пиоглитазон, росиглитазон, балаглитазон, ривоглитазон, циглитазон, дарглитазон, эдаглитазон, нетоглитазон, индеглитазар, тесаглитазар, мураглитазар, алеглитазар и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Клофибрат представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора дофамина» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия дофамина на рецептор, и включает, например, антагонист рецептора D1 и антагонист рецептора D5.
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора D1» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия дофамина на рецептор D1. Примеры антагониста рецептора D1 включают бензазепин, фенолдопам, лоркасерин, SCH23390, SCH39166, LE300 и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Бензазепин представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора D5» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия дофамина на рецептор D5. Примеры антагониста рецептора D5 включают SCH39166 и его производное, а также его фармакологически приемлемую соль.
SCH39166 представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора дофамина» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор дофамина, и включает, например, агонист рецептора D2, агонист рецептора D3 и агонист рецептора D4.
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора D2» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор D2. Примеры агониста рецептора D2 включают каберголин, бромкриптин, перголид, ропинирол, талипексол, арипипразол, луразидон и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Ропинирол представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора D3» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор D3. Примеры агониста рецептора D3 включают пирибедил, ротиготин, PD1289077, OH-DPAT и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Ротиготин представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора D4» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор D4. Примеры агониста рецептора D4 включают флибансерин, ABT724, PD168077, CP226269 и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Флибансерин представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора гистамина» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия гистамина на рецептор, и включает, например, антагонист рецептора H1 и антагонист рецептора H2.
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора H1» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия гистамина на рецептор H1. Примеры антагониста рецептора H1 включают кетансерин, тонзиламин, мепирамин, трипеленамин, диметинден, клемастин, бамипин, изотипендил, хлорфеноксамин, диметотиазин, хлорпромазин, гидроксизин, опипрамол, бетагистин, циннаризин, левокабастин, антазолин, дифенилпиралин, карбиноксамин, доксиламин, алимемазин, циклизин, меклозин, левоцетиризин, ципрогептадин, фениндамин, трипролидин, азатадин, астемизол, терфенадин, акривастин, эбастин, деслоратадин, рупатадин, биластин, мизоластин, ноберастин, рокастин, темеластин, бепотастин, дифенгидрамин, хлорфенирамин, кетотифен, прометазин, ципрогептадин, эпинастин, олопатадин, бепотастин, астемизол, эмедастин, меквитазин, оксатомид, лоратадин, фексофенадин, цетиризин, азеластин и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Дифенгидрамин представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора H2» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия гистамина на рецептор H2. Примеры антагониста рецептора H2 включают циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин, лафутидин и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Фамотидин представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора гистамина» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор гистамина, и включает, например, агонист рецептора H1, агонист рецептора H3 и агонист рецептора H4.
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора H1» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор H1. Примеры агониста рецептора H1 включают 2-пиридилэтиламин, 2-тиазолилэтиламин и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
2-Пиридилэтиламин представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора H3» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор H3. Примеры агониста рецептора H3 включают иметридин, иметит, иммепип, α-метилгистамин, проксифан и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Проксифан представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора H4» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор H4. Примеры агониста рецептора H4 включают 4-метилгистамин, VUF8430, иммепип и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
4-Метилгистамин представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора серотонина» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия серотонина на рецептор, и включает, например, антагонист рецептора 5-HT2, антагонист рецептора 5-HT4, антагонист рецептора 5-HT6 и антагонист рецептора 5-HT7.
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора 5-HT2» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия серотонина на рецептор 5-HT2. Примеры антагониста рецептора 5-HT2 включают пизотифен, рисперидон, оланзапин, кветиапин, арипипразол, блонансерин, клозапин, палиперидон, ритансерин, йохимбин, месулергин, агомелатин, циклобензаприн, сарпогрелат, метисергид, кетансерин и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Оланзапин представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора 5-HT4» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия серотонина на рецептор 5-HT4. Примеры антагониста рецептора 5-HT4 включают пибосерод, GR113808, GR125487, RS39604, SB204070 и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Пибосерод представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора 5-HT6» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия серотонина на рецептор 5-HT6. Примеры антагониста рецептора 5-HT6 включают церлапирдин, клозапин и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Церлапирдин представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора 5-HT7» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия серотонина на рецептор 5-HT7. Примеры антагониста рецептора 5-HT7 включают лурасидон, метерголин и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Метерголин представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора серотонина» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор серотонина, и включает, например, агонист рецептора 5-HT1 и агонист рецептора 5-HT2.
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора 5-HT1» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор 5-HT1. Примеры агониста рецептора 5-HT1 включают пиклозотан, тандоспирон, суматриптан, золмитриптан, элетриптан, ризатриптан, наратриптан, алмотриптан, фроватриптан, авитриптан, эрготамин, алкалоид спорыньи и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Золмитриптан представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора 5-HT2» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор 5-HT2. Примеры агониста рецептора 5-HT2 включают α-метил-5-HT, агомелатин, норфенфлурамин, мета-хлорфенилпиперазин и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Агомелатин представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора вазопрессина» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия вазопрессина на рецептор, и включает, например, антагонист рецептора V2.
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора V2» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия вазопрессина на рецептор V2. Примеры антагониста рецептора V2 включают толваптан, мозаваптан, кониваптан, ликсиваптан и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Мозаваптан представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора вазопрессина» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор вазопрессина, и включает, например, агонист рецептора V1.
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора V1» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор V1. Примеры агониста рецептора V1 включают вазопрессин, фелипрессин, десмопрессин, липрессин, терлипрессин, орнипрессин, аргипрессин и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Десмопрессин представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист мускаринового рецептора» означает вещество, обладающее функцией действия на мускариновый рецептор, и включает, например, антагонист рецептора M1, антагонист рецептора M3 и антагонист рецептора M5.
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора M1» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия ацетилхолина на рецептор M1. Термин «антагонист рецептора M3» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия ацетилхолина на рецептор M3. Термин «антагонист рецептора M5» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия ацетилхолина на рецептор M5. Примеры антагониста рецептора M1 и/или антагониста рецептора M3 и/или антагониста рецептора M5 включают пирензепин, атропин, тримебутин, пиперидолат, оксибутинин, тропикамид, пропиверин, толтеродин, солифенацин, дарифенацин, имидафенацин, оксифенциклимин, бромид тиотропия, эзоксибутинин, тиквизий и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Оксибутинин представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист мускаринового рецептора» означает вещество, обладающее функцией действия на мускариновый рецептор, и включает, например, агонист рецептора M1, агонист рецептора M2, агонист рецептора M3, агонист рецептора M4 и агонист рецептора M5.
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора M1» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор M1. Термин «агонист рецептора M2» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор M2. Термин «агонист рецептора M3» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор M3. Термин «агонист рецептора M4» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор M4. Термин «агонист рецептора M5» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор M5. Примеры агониста рецептора M1 и/или агониста рецептора M2, и/или агониста рецептора M3, и/или агониста рецептора M4, и/или агониста M5 включают ацетилхолин, ацеклидин, алвамелин, талсаклидин, ксаномелин, пилокарпин, цевимелин, бетанехол, мазатикол, мускарин и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Бетанехол представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора адреналина» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия адреналина на рецептор, и включает, например, антагонист рецептора α1, антагонист рецептора β1, антагонист рецептора β2 и антагонист рецептора β3.
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора α1» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия адреналина на рецептор α1. Примеры антагониста рецептора α1 включают празолин, доксазозин, буназозин, тримазозин, алфузозин, силодозин, теразозин, тамсулозин и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Тамсулозин представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора β1» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия адреналина на рецептор β1. Термин «антагонист рецептора β2» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия адреналина на рецептор β2. Термин «антагонист рецептора β3» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия адреналина на рецептор β3. Примеры антагониста рецептора β1 и/или антагониста рецептора β2, и/или антагониста рецептора β3 включают бопиндолол, пиндолол, тимолол, дихлоризопреналин, алпренолол, картеолол, инденолол, бунитролол, пенбутолол, пропранолол, надолол, нипрадилол, тилизолол, ацебутолол, целипролол, метопролол, атенолол, бисопролол, бетаксолол, практолол, бевантолол, бутоксамин, карведилол, амосулалол, аротинолол, лабеталол и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Пропранолол представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора ангиотензина» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор ангиотензина, и включает, например, агонист рецептора AT2.
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора адреналина» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор адреналина, и включает, например, агонист рецептора α1 и агонист рецептора α2.
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора α1» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор α1. Термин «агонист рецептора α2» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор α2. Примеры агониста рецептора α1 и/или агониста рецептора α2 включают норэпинефрин, норфенефрин, этилефрин, нафазолин, фенилэфрин, мидодрин, метоксамин, окседрин, метараминол, арбутамин, эфедрин, оксиметазолин, тетризолин, ксилометазолин, трамазолин, псевдоэфидрин, дипивефрин, амидефрин, метилэфедрин, рилменидин, бримонидин, медетомидин, ксилазин, тизанидин, кванфацин, метилдопа, кванабенз и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Ксилазин представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора ангиотензина» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор ангиотензина, и включает, например, агонист рецептора AT2.
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора AT2» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор AT2. Примеры агониста рецептора AT2 включают новокинин, ангиотензин и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Ангиотензин представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора ГАМК» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор ГАМК, и включает, например, агонист рецептора ГАМКВ.
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора ГАМКВ» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор ГАМКВ. Примеры агониста рецептора ГАМКВ включают баклофен, γ-аминомасляную кислоту, арбаклофен и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Баклофен представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора тромбина» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия тромбина на рецептор, и включает, например, антагонист рецептора PAR-1.
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора PAR-1» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия тромбина на рецептор PAR-1. Примеры антагониста рецептора PAR-1 включают ворапаксар, атопаксар, FR171113, RWJ56110, дабигатран, этексилат дабигатрана, мелагатран, ксимелагатран, гирудин, гирулог, аргатробан и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Ворапаксар представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора тромбина» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор тромбина, и включает, например, агонист рецептора PAR-1.
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора PAR-1» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор PAR-1. Примеры агониста рецептора PAR-1 включают TRAP-6, TRAP-14, NAT6-NH2 и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
TRAP-6 представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист опиоидного рецептора» означает вещество, обладающее функцией действия на опиоидный рецептор. Примеры агониста опиоидного рецептора включают тримебутин, алвимопан, морфин, оксикодон, дигидрокодеин, диаморфин, петидин, пентазоцин, бупренорфин, буторфанол, налбуфин, тилидин, дезоцин, мептазинол, тапентадол, налтрексон, метадон, этилморфин, гидрокодон, ацетилдигидрокодеин, налорфин, лоперамид, ремоксиприд, опипрамол, и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Бупренорфин представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора лейкотриена» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия лейкотриена на рецептор, и включает, например, антагонист рецептора CysLT1 и антагонист рецептора CysLT2.
В используемом в настоящем описании смысле термин «антагонист рецептора CysLT1» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия лейкотриена на рецептор CysLT1. Термин «антагонист рецептора CysLT2» означает вещество, обладающее функцией предотвращения действия лейкотриена на рецептор CysLT2. Примеры антагониста рецептора CysLT1 и/или антагониста рецептора CysLT2 включают монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст, и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль. Примеры фармакологически приемлемой соли монтелукаста включают монтелукаст натрия и тому подобные.
Монтелукаст натрия представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора лейкотриена» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор лейкотриена, и включает, например, агонист рецептора BLT.
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора BLT» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор BLT. Примеры агониста рецептора BLT включают лейкотриен B4, CAY10583 и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Лейкотриен B4 представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора АДФ» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор АДФ. Примеры агониста рецептора АДФ включают аденозиндифосфат и его производное, а также его фармакологически приемлемую соль.
Аденозиндифосфат представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора мелатонина» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор мелатонина. Примеры агониста рецептора мелатонина включают мелатонин, перлапин, тасимелтеон и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Мелатонин представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора соматостатина» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор соматостатина. Примеры агониста рецептора соматостатина включают соматостатин, соматостатин-14, октреотид и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Октреотид представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора каннабиноида» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор каннабиноида. Примеры агониста рецептора каннабиноида включают дронабинол, набилон, левонантрадол, отенабант, GW833972A, GW405833 и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Дронабинол представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора сфингозин-1-фосфата» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор сфингозин-1-фосфата. Примеры агониста рецептора сфингозин-1-фосфата включают финголимод, понесимод, RPC-1063, ONO-4641, SEW2871, сфингозин-1-фосфат и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Финголимод представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист метаботропного рецептора глутамата» означает вещество, обладающее функцией действия на метаботропный рецептор глутамата, и включает, например, агонист рецептора mGluR2, агонист рецептора mGluR3, агонист рецептора mGluR4, агонист рецептора mGluR6, агонист рецептора mGluR7 и агонист рецептора mGluR8.
В используемом в настоящем описании смысле термин «агонист рецептора mGluR2» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор mGluR2. Термин «агонист рецептора mGluR3» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор mGluR3. Термин «агонист рецептора mGluR4» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор mGluR4. Термин «агонист рецептора mGluR6» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор mGluR6. Термин «агонист рецептора mGluR7» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор mGluR7. Термин «агонист рецептора mGluR8» означает вещество, обладающее функцией действия на рецептор mGluR8. Примеры агониста рецептора mGluR2 и/или агониста рецептора mGluR3, и/или агониста рецептора mGluR4, и/или агониста рецептора mGluR6, и/или агониста рецептора mGluR7, и/или агониста рецептора mGluR8 включают VU0361737, VU0155041, бифенилинданон A, PBDA, L-AP4, и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
VU0361737 представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «ингибитор фосфолипазы A2» означает вещество, обладающее функцией ингибирования активности фосфолипазы A2. Примеры ингибитора фосфолипазы A2 включают глицирризиновую кислоту, глицирретиновую кислоту и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Глицирретиновая кислота представлена формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «ингибитор продукции TGF-β» означает вещество, обладающее функцией ингибирования продукции TGF-β. Примеры ингибитора продукции TGF-β включают пирфенидон, траниласт и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль.
Пирфенидон представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «ингибитор цитокина Th2» означает вещество, обладающее функцией ингибирования продукции цитокина Th2, такое как IL-4 и IL-5. Примеры ингибитор цитокина Th2 включают суплатаст и его производное, а также его фармакологически приемлемую соль. Примеры фармакологически приемлемой соли суплатаста включают тозилат суплатаста. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения ингибитором цитокина Th2 является тозилат суплатаста.
Тозилат суплатаста представлен формулой:
В используемом в настоящем описании смысле термин «кислота» означает кислоту Бронстеда и включает неорганические кислоты и органическое кислоты, предпочтительно карбоновые кислоты, например, жирную кислоту и молочную кислоту. В используемом в настоящем описании смысле термин «фармакологически приемлемая кислота» в качестве первого стимулятора индукции клеточного иммунитета, которая может входить в состав композиции согласно настоящему изобретению, означает кислоту, которая не оказывает вредного влияния на субъект, которому вводят композицию, и не приводит к потере фармакологической активности ингредиентов в композиции. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения фармакологически приемлемой кислотой является органическая кислота, более предпочтительно органическое соединение, содержащее карбоксильную группу, или органическое соединение, содержащее сульфонатную группу, более предпочтительно насыщенная или ненасыщенная жирная кислота с прямой или разветвленной цепью, в которой часть, представленная насыщенной прямой цепью, имеет от 8 до 20 атомов углерода, молочная кислота, яблочная кислота, салициловая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, или органическое соединение, содержащее сульфонатную группу, более предпочтительно насыщенная или ненасыщенная жирная кислота с прямой или разветвленной цепью, в которой часть, представленная насыщенной прямой цепью, имеет от 8 до 16 атомов углерода, молочная кислота, яблочная кислота, салициловая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, или органическое соединение, содержащее сульфонатную группу, более предпочтительно жирная кислота, выбранная из группы, состоящей из декановой кислоты, лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, изостеариновой кислоты и олеиновой кислоты, или молочной кислоты, салициловой кислоты, лимонной кислоты или метансульфоновой кислоты.
В используемом в настоящем описании смысле «фармакологически приемлемая соль», которая может входить в состав композиции согласно настоящему изобретению, означает соль, которая не оказывает вредного влияния на субъекта, которому вводят композицию, и не приводит к утрате фармакологической активности ингредиентов в композиции, и включает соли неорганических кислот (например, гидрохлорид и фосфат), соли органических кислот (например, ацетат, фталат и соль ТФУ), соли металлов (соли щелочных металлов (например, соль натрия и соль калия), соли щелочноземельных металлов (например, соль кальция и соль магния), соль алюминия и т.д.), соли аминов (соль триэтиламина, соль бензиламина, соль диэтаноламина, соль трет-бутиламина, соль дициклогексиламина, соль аргинина, соль диметиламмония, соль аммония и т.д.), но не ограничена указанными солями.
В используемом в настоящем описании смысле термин «иммуномодулирующее низкомолекулярное лекарственное средство» означает вещество, которое активирует или подавляет иммунные клетки, такие как T-клетка, NK-клетка, макрофаг и тому подобные, и которое не соответствует ни одному из указанных выше веществ: лиганду TLR, циклическому динуклеотиду, хелперному пептиду, иммуномодулирующему низкомолекулярному лекарственному средству, ингибитору циклооксигеназы, антагонисту рецептора простагландина, агонисту рецептора простагландина, ингибитору продукции TSLP, ингибитору аденилатциклазы, омега-3 жирной кислоте, агонисту PPAR, антагонисту рецептора дофамина, агонисту рецептора дофамина, агонисту рецептора гистамина, антагонисту рецептора гистамина, агонисту рецептора серотонина, антагонисту рецептора серотонина, антагонисту рецептора вазопрессина, агонисту рецептора вазопрессина, антагонисту мускаринового рецептора, агонисту мускаринового рецептора, антагонисту рецептора адреналина, агонисту рецептора адреналина, агонисту рецептора ангиотензина, агонисту рецептора ГАМК, антагонисту рецептора тромбина, агонисту рецептора тромбина, агонисту опиоидного рецептора, агонисту рецептора АДФ, антагонисту рецептора лейкотриена, агонисту рецептора лейкотриена, агонисту рецептора мелатонина, агонисту рецептора соматостатина, агонисту рецептора каннабиноида, агонисту рецептора сфингозин-1-фосфата, агонисту метаботропного рецептора глутамата, ингибитору фосфолипазы A2, ингибитору продукции TGF-β и ингибитору цитокина Th2. Примеры иммуномодулирующего низкомолекулярного лекарственного средства включают бестатин, пидотимод, левамизол, голотимод, форфеникинол и их производное, а также их фармакологически приемлемую соль. Примеры фармакологически приемлемой соли левамизола включают гидрохлорид левамизола и тому подобные.
Бестатин представлен формулой:
Пидотимод представлен формулой:
Гидрохлорид левамизола представлен формулой:
В настоящем изобретении иммуномодулирующим низкомолекулярным лекарственным средством обычно является соединение, имеющее молекулярную массу менее 1000, предпочтительно менее 500. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения иммуномодулирующим низкомолекулярным лекарственным средством является одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из бестатина, пидотимода и гидрохлорида левамизола.
Как описано выше, авторы настоящего изобретения обнаружили, что среди множества стимуляторов индукции клеточного иммунитета лиганд TLR, циклический динуклеотид, хелперный пептид, иммуномодулирующее низкомолекулярное лекарственное средство, ингибитор циклооксигеназы, антагонист рецептора простагландина, агонист рецептора простагландина, ингибитор продукции TSLP, ингибитор аденилатциклазы, омега-3 жирная кислота, агонист PPAR, антагонист рецептора дофамина, агонист рецептора дофамина, агонист рецептора гистамина, антагонист рецептора гистамина, агонист рецептора серотонина, антагонист рецептора серотонина, антагонист рецептора вазопрессина, агонист рецептора вазопрессина, антагонист мускаринового рецептора, агонист мускаринового рецептора, антагонист рецептора адреналина, агонист рецептора адреналина, агонист рецептора ангиотензина, агонист рецептора ГАМК, антагонист рецептора тромбина, агонист рецептора тромбина, агонист опиоидного рецептора, агонист рецептора АДФ, антагонист рецептора лейкотриена, агонист рецептора лейкотриена, агонист рецептора мелатонина, агонист рецептора соматостатина, агонист рецептора каннабиноида, агонист рецептора сфингозин-1-фосфата, агонист метаботропного рецептора глутамата, ингибитор фосфолипазы A2, ингибитор продукции TGF-β и ингибитор цитокина Th2 являются особенно применимыми для трансдермального введения пептидного антигена WT1 и/или модифицированного пептидного антигена WT1, и следовательно, в одном аспекте второй стимулятор индукции клеточного иммунитета, который можно применять вместе с фармакологически приемлемой кислотой или ее фармакологически приемлемой солью в настоящем изобретении, выбран из одного или нескольких таких видов. В качестве способа количественного измерения индукции клеточного иммунитета разработано множество способов, и можно использовать один или несколько таких способов, например, способ ELISPOT, описанный в примерах.
В используемом в настоящем описании смысле неинвазивное введение означает введение без активного причинения физического раздражения и/или химического раздражения, предпочтительно, без физического раздражения (например, без раздражения при соскобе липкой лентой или раздражения микроиглой) кожи.
В используемом в настоящем описании смысле термин «условие слабого раздражения» означает условие, в случае которого раздражение, причиняемое коже, меньше, чем раздражение, обычно причиняемое, чтобы улучшить проницаемость кожи для антигена, находящегося в обычных вакцинах, или условие, в случае которого кожа вообще не получает раздражения. В общем, физическую и/или химическую стимуляцию кожи осуществляют перед или одновременно с трансдермальным введением обычной вакцинной композиции так, чтобы антиген мог проникнуть через кожу. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения примеры условия слабого раздражения включают условие слабого физического раздражения и условие слабого химического раздражения. Условие слабого физического раздражения представляет собой, например, условие, при котором трансэпидермальная потеря влаги (TEWL) (г/час⋅м2) у модельного животного при оценке раздражения кожи составляет 50 или меньше, предпочтительно 45 или меньше, более предпочтительно 40 или меньше, еще более предпочтительно 35 или меньше, и еще более предпочтительно 30 или меньше. Так как уровень TEWL составляет примерно 2 (г/час⋅м2) в необработанной коже, то уровень TEWL перед введением составляет 2 (г/час⋅м2) или больше. Условием слабого химического раздражения является, например, условие, при котором уровень тимусного стромального лимфопоэтина (TSLP) (пг/мл белка) в коже модельного животного при оценке раздражения кожи составляет 10000 или меньше, предпочтительно 9000 или меньше, более предпочтительно 8000 или меньше, еще более предпочтительно 7000 или меньше. Так как уровень TSLP составляет 1 (пг/мг белка) в необработанной коже, то уровень TSLP при осуществлении введения вакцинной композиции превышает 1 (пг/мг белка), предпочтительно превышает 2 (пг/мг белка), более предпочтительно превышает 3 (пг/мг белка). «Тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP)» является цитокином, который принимает участие в дифференцировке и рекрутинге T-клеток и который может быть использован в качестве показателя степени раздражения кожи в настоящем изобретении. Более высокое значение TSLP означает более сильное раздражение кожи. Примеры средств достижения условия слабого физического раздражения включают исключение проведения обычной предварительной обработки кожи перед введением, например, исключение соскоба липкой лентой, пункции микроиглой или тому подобного перед введением. Примеры средств достижения условия слабого химического раздражения включают избегание введения раздражающего химического ингредиента, такого как этанол, поверхностно-активное вещество или тому подобного в определенном или большем количестве. Способ достижения условия слабого раздражения можно определить, используя модельное животное для оценки раздражения кожи, и определяемый при этом способ можно применять на субъекте, которому необходимо лечение вакцинной композицией, например, человеке.
В используемом в настоящем описании смысле термин «злокачественная опухоль» означает злокачественную опухоль, ассоциированную с аномальной экспрессией, например, сверхэкспрессией гена WT1. Примеры злокачественной опухоли могут включать гематопоэтические опухоли или солидные злокачественные опухоли. Примеры гематопоэтических опухолей, ассоциированных с аномальной экспрессией гена WT1, включают без ограничения лейкоз, такой как острый миелоцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз и хронический миелоцитарный лейкоз, миелодиспластический синдром, множественную миелому, а также злокачественную лимфому, такую как неходжкинская лимфома. Примеры солидных злокачественных опухолей, ассоциированных с аномальной экспрессией гена WT1, включают без ограничения, рак легкого, рак молочной железы, рак желудка, рак толстой/прямой кишки, рак половых клеток, рак печения, рак кожи, рак поджелудочной железы, рак желчных протоков, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак щитовидной железы, рак почек, рак мочевого пузыря, рак простаты, рак яичника, рак матки, рак шейки матки, саркому мягких тканей и костей, злокачественную меланому, злокачественную мезотелиому, опухоль половых клеток яичка и злокачественную глиому.
В используемом в настоящем описании смысле термин «аномальная экспрессия гена» означает, что уровень экспрессии гена в клетке заметно повышен или понижен, например, в 2 раза или больше, например в 4 раза или больше, по сравнению с другими клетками в той же ткани. Термин «сверхэкспрессия» означает, что аномальная экспрессия представляет собой повышение уровня экспрессия. Уровень экспрессии гена можно легко измерить, используя любой хорошо известный в данной области способ.
В используемом в настоящем описании смысле термин «субъект» означает любое животное, имеющее ген WT1, иммунный ответ которого может быть индуцирован посредством трансдермального введения композиции противораковой вакцины для трансдермального введения на практической стадии. Обычно субъектом может быть млекопитающее, такое как человек, мышь, крыса, собака, кошка, кролик, лошадь, корова, овца, свинья, коза, мартышка, шимпанзе или тому подобные. Особенно предпочтительным субъектом является человек.
В используемом в настоящем описании смысле термин «модельное животное для иммунологической оценки» означает модельное животное для оценки свойства композиции противораковой вакцины для трансдермального введения индуцировать иммунитет. В частности, термин означает модельное животное для оценки свойства индуцировать клеточный иммунитет. Модельное животное для иммунологической оценки следует выбирать с точки зрения совместимости между антигеном в композиции вакцины, которую необходимо оценить, и молекулой MHC класса 1 животного. Следует использовать животную модель, подходящую для оценки свойства композиции вакцины индуцировать клеточный иммунитет. Например, в случае композиции вакцины, содержащей пептид класса 1, ограниченный по MHC типа HLA-A*24, свойство можно оценивать на мыши BALB/c. В случае композиции вакцины, содержащей пептид, ограниченный по MHC типа HLA-A*02, свойство можно оценивать на генетически модифицированной мыши, на которой можно оценивать индукцию иммунитета пептидом, ограниченным по MHC типа HLA-A*02. В случае композиции вакцины, содержащей пептид, ограниченный по MHC другого HLA-типа, свойство оценивают на животном, на котором можно оценивать индукцию иммунитета пептидом, ограниченным по MHC данного HLA-типа. В случае композиции вакцины, содержащей белковый антиген, свойство оценивают на животном, имеющем MHC, совместимый с эпитопом класса 1, используемым для индукции иммунитета, из числа различных эпитопов класса 1, включенных в состав аминокислотной последовательности белкового антигена. Кроме того, в случае композиции противораковой вакцины для трансдермального введения, в которой использован пептид Db126, который совместим не только с типом HLA-A*02, но также с типом MHC-H-2Db, в качестве модельного животного для иммунологической оценки можно использовать не только генетически модифицированную мышь, у которой можно оценивать индукцию иммунитета пептидом, ограниченным MHC типа HLA-A*0201, но также и мышь C57BL/6, которая является животным, имеющим тип MHC-H-2Db. В случае срезания волос животного при подготовке места для трансдермального введения животное следует использовать после заживления у него повреждения кожи, вызванного срезанием волос.
В используемом в настоящем описании смысле термин «модельное животное для оценки раздражения кожи» означает модельное животное для оценки трансэпидермальной потери влаги (TEWL) в качестве показателя физического раздражения кожи или модельное животное для оценки TSLP в качестве показателя свойства раздражения кожи композицией противораковой вакцины для трансдермального введения. Независимо от вида антигена, входящего в состав композиции противораковой вакцины для трансдермального введения, мышь C57BL/6 можно использовать в качестве модельного животного для оценки раздражения кожи. В случае срезания волос животного при подготовке места для трансдермального введения животное следует использовать после заживления у него повреждения кожи, вызванного срезанием волос.
II. Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения
Ранее уже было показано, что пептиды WT1 и/или модифицированные пептиды WT1 применимы в качестве противораковой вакцины (например, патентный документ 1).
В используемом в настоящем описании смысле композиция «для трансдермального введения» может быть представлена в виде любого препарата или препаративной формы, которую обычно используют для трансдермального введения, например, в виде жидкого препарата для наружного применения, такого как препарат в виде линимента или препарат для примочки, препарата в виде спрея для наружного применения, такого как аэрозольный препарат, препарата в виде мази, препарата в виде наклейки, препарата в форме крема, гелевого препарата или препарата в виде пластыря, такого как препарат в форме клейкой ленты, или препарата для горячего компресса. Группы, определения, природа, способ получения и тому подобное в отношении таких препаратов или препаративных форм хорошо известны в данной области. Например, смотри Фармакопею Японии, 16-е издание. Композиция для трансдермального введения, подходящая для настоящего изобретения, имеет форму препарата в форме крема, жидкого препарата для наружного применения или препарата в форме клейкой ленты.
Примеры основы для препарата линимента включают воду; спирты, такие как этанол и пропиленгликоль; жирные масла, такие как твердый парафин, мягкий парафин, жидкий парафин, глицерин, парафиновое масло, пчелиный воск и металлическое мыло; клейкое вещество; природные масла (например, миндальное масло, кукурузное масло, арахисовое масло, касторовое масло, оливковое масло или их производное (такое как полиоксилированное касторовое масло)); бараний жир или его производное, жирные кислоты и/или сложные эфиры (например, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, изопропилмиристат), а также их смесь.
Препарат в форме примочки представляет собой препарат, в котором активный ингредиент тонко и гомогенно диспергирован в водной жидкости, и существуют суспензионный препарат для примочки и эмульгированный препарат для примочки. Примеры суспендирующего средства включают аравийскую камедь, альгинат натрия, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, бентонит и тому подобное. Примеры эмульгирующего средства включают лаурилсульфат натрия, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты и тому подобные.
Например, в качестве основы для мази обычно можно использовать гидрофобную основу, такую как жиры или масла, воски и углеводородные соединения. В частности, примеры основы для мазей включают минеральные основы, такие как желтый вазелин, белый вазелин, парафин, жидкий парафин, пластибейз, силикон и тому подобное, и животные или растительные основы, такие как пчелиный воск, животный жир или растительное масло и тому подобное.
Примеры основы для препарата в форме крема включают основы типа вода/масло, такие как гидрофильная мазь, быстро впитывающийся крем и тому подобные; и основы типа масло/вода, такие как гидрофильный вазелин, очищенный ланолин, аквахол, эуцерин, неоцерин, водный ланолин, кольдкрем, гидрофильная основа пластибейз и тому подобные.
В качестве основы геля можно использовать, например, следующие основы: карбоксивиниловый полимер, гелевую основу, не содержащую жира мазь, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиакрилат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, крахмал, ксантановую камедь, камедь карайи, альгинат натрия, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP), ацетат-фталат целлюлозы (CAP), карбоксиметилэтилцеллюлозу (CMEC), этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксивиниловый полимер, трагакантовую камедь, аравийскую камедь, камедь тары, камедь семян тамаринда, камедь семян подорожника, агар, геллановую камедь, глюкоманнан, камедь бобов рожкового дерева, гуаровую камедь, каррагинан, декстрин, декстран, амилозу, калий-карбоксиметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, пуллулан, хитозан, натрий-карбоксиметилкрахмал, оболочку семян подорожника, галактоманнан, сополимер аминоалкилметакрилата E, сополимер аминоалкилметакрилата RS, сополимер метакриловой кислоты L, сополимер метакриловой кислоты LD, сополимер метакриловой кислоты S, сополимер метилакрилат/метакриловая кислота/метилметакрилат, сополимер этилакрилат/метилметакрилат, диэтиламиноацетат поливинилацеталя, казеин, сложный алкиловый эфир альгиновой кислоты, желатин, полиэтиленгликоль и тому подобное в виде основы гидрогеля.
Примеры основы препарата для горячего компресса включают желатин, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, полиакрилат натрия, каолин, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, глицерин, пропиленгликоль, воду и тому подобное.
Например, препарат в форме клейкой ленты имеет липкий слой, содержащий акриловый адгезив, природный каучуковый адгезив, синтетический каучуковый адгезив (включая каучуковый эластомер, такой как синтетический изопреновый каучук, полиизобутилен (PIB), стирол-бутадиеновый каучук, стирол-изопрен-стирольный (SIS) каучук и т.д.), силиконовый адгезив, адгезив на основе сложного винилового эфира, адгезив на основе простого винилового эфира или тому подобное, и подложку, которая поддерживает адгезивный слой. Необязательно препарат может дополнительно содержать защитную удаляемую пленку, которая покрывает адгезивный слой, чтобы избежать его обнажения до применения, и которую можно легко снять с адгезивного слоя при использовании.
Количество пептида WT1 и/или модифицированного пептида WT1, фармакологически приемлемой кислоты или ее фармакологически приемлемой соли и стимулятора индукции клеточного иммунитета в композиции противораковой вакцины для трансдермального введения согласно настоящему изобретению особым образом не ограничено. В одном аспекте композиция противораковой вакцины для трансдермального введения согласно настоящему изобретению содержит пептид WT1 и/или модифицированный пептид WT1 предпочтительно в количестве от 0,01 до 40% масс., более предпочтительно от 0,1 до 30% масс. в расчете на общую массу композиции. В одном аспекте композиция противораковой вакцины для трансдермального введения согласно настоящему изобретению содержит фармакологически приемлемую кислоту или ее фармакологически приемлемую соль предпочтительно в количестве от 0,001 до 30% масс., более предпочтительно от 0,01 до 20% масс. в расчете на общую массу композиции. Когда композиция противораковой вакцины для трансдермального введения согласно настоящему изобретению содержит стимулятор индукции клеточного иммунитета, стимулятор индукции клеточного иммунитета предпочтительно содержится в количестве от 0,001 до 30% масс., более предпочтительно от 0,01 до 20% масс. в расчете на общую массу композиции.
Когда композиция противораковой вакцины для трансдермального введения согласно настоящему изобретению представлена препаратом в форме клейкой ленты, адгезивный слой препарата в форме клейкой ленты (далее также называемого «препаратов в форме клейкой ленты согласно настоящему изобретению») содержит антиген и, необязательно, дополнительно содержит стимулятор индукции клеточного иммунитета. В одном аспекте адгезивный слой препарата в форме клейкой ленты согласно настоящему изобретению содержит антиген предпочтительно в количестве от 0,01 до 40% масс., более предпочтительно от 0,1 до 30% масс. в расчете на общую массу адгезивного слоя. Когда адгезивный слой препарата в форме клейкой ленты согласно настоящему изобретению содержит стимулятор индукции клеточного иммунитета, стимулятор индукции клеточного иммунитета предпочтительно содержится в количестве от 0,001 до 30% масс., более предпочтительно от 0,01 до 20% масс. в расчете на общую массу адгезивного слоя.
Адгезив, который должен образовывать адгезивный слой препарата в форме клейкой ленты согласно настоящему изобретению, особым образом не ограничен, и его примеры включают акриловые адгезивы, состоящие из акрилового полимера; каучуковые адгезивы, содержащие каучуковый эластомер, такой как стирол-диен-стироловый блок-сополимер (например, стирол-изопрен-стироловый блок-сополимер, стирол-бутадиен-стироловый блок-сополимер и т.д.), полиизопрен, полиизобутилен, бутилкаучук, полибутадиен и тому подобные; силиконовые адгезивы, такие как силиконовый каучук, диметилсилоксановая основа, дифенилсилоксановая основа и тому подобные; адгезивы на основе простого винилового эфира, такие как простой поливинилметиловый эфир, простой поливинилэтиловый эфир, простой поливинилизобутиловый эфир и тому подобные; адгезивы на основе сложного винилового эфира, такие как сополимер винилацетат-этилен и тому подобные; и сложные полиэфирные адгезивы, состоящие из компонента карбоновой кислоты, такого как диметилтерефталат, диметилизофталат, диметилфталат, и компонента многоатомного спирта, такого как этиленгликоль. Особенно предпочтительным адгезивом является акриловый адгезив, каучуковый адгезив и силиконовый адгезив. Такие адгезивы находятся в адгезивном слое предпочтительно в количестве от 10 до 90% масс., более предпочтительно от 20 до 80% масс., в виде твердого вещества в расчете на общую массу адгезивного слоя.
Примеры акрилового адгезива включают адгезив на основе сложного эфира акриловой кислоты, содержащий в качестве основного компонента полимер, содержащий сложный C2-C18-алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты в качестве первого мономера. Примеры сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономера) включают сложные алкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильной группой является алкильная группа с прямой цепью, разветвленной цепью или циклическая алкильная группа, имеющая от 1 до 18 атомов углерода (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил и т.д.). Предпочтительными являются сложные алкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильной группой является алкильная группа с прямой цепью, разветвленной цепью или циклическая алкильная группа, имеющая от 4 до 18 атомов углерода (например, бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил и т.д.). Кроме того, так как применение мономерного компонента, который снижает температуру стеклования полимера, является подходящим для придания адгезивности при комнатной температуре, более предпочтительными являются сложные алкиловый эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильной группой является алкильная группа с прямой цепью, разветвленной цепью или циклическая алкильная группы, имеющая от 4 до 8 атомов углерода (например, бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил и т.д., предпочтительно бутил, 2-этилгексил и циклогексил, особенно предпочтительно 2-этилгексил). В частности, более предпочтительными являются бутилакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, циклогексилакрилат, циклогексилметакрилат и тому подобные, и среди них наиболее предпочтительным является 2-этилгексилакрилат. Такие сложные алкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты (первый мономерный компонент) можно использовать отдельно или их можно использовать, сочетая по два или больше.
Кроме того, акриловый адгезив может содержать второй мономер сополимеризуемый со сложным алкиловым эфиром (мет)акриловой кислоты, и примеры второго мономера включают мономеры, имеющие функциональную группу, которая может стать точкой поперечного сшивания при использовании поперечно сшивающего агента. Примеры функциональной группы, которая может принимать участие в реакции образования поперечной сшивки, включают гидроксигруппу, карбоксильную группу, группу винила и тому подобные, и предпочтительными являются гидроксигруппа и карбоксильная группа. Конкретные примеры мономера (второго мономерного компонента) включают сложный гидроксиэтиловый эфир (мет)акриловый кислоты, сложный гидроксипропиловый эфир (мет)акриловый кислоты, N-гидроксиалкил(мет)акриламид, (мет)акриловую кислоту, итаконовую кислоту, малеиновую кислоту, малеиновый ангидрид, мезаконовую кислоту, цитраконовую кислоту, глютаконовую кислоту и тому подобные. Среди них наиболее предпочтительными с точки зрения легкой доступности являются акриловая кислота, метакриловая кислота и сложный гидроксиэтиловый эфир акриловой кислоты (в частности, 2-гидроксиэтилакрилат), и наиболее предпочтительной является акриловая кислота. Такие мономеры (второй мономерный компонент) можно использовать отдельно или их можно использовать, сочетая по два или больше.
Кроме того, акриловый адгезив необязательно может содержать третий мономер дополнительно ко второму мономеру. Примеры третьего мономера (третьего мономерного компонента) включают сложные виниловые эфиры, такие как винилацетат, винилпропионат и тому подобные; простые виниловые эфиры, такие как метилвиниловый эфир, этилвиниловый эфир и тому подобные; виниламиды, такие как N-винил-2-пирролидон, N-винилкапролактам и тому подобные; сложные алкоксиэфиры (мет)акриловой кислоты, такие как метоксиэтиловый эфир (мет)акриловой кислоты, этоксиэтиловый эфир (мет)акриловой кислоты, тетрагидрофурфуриловый эфир (мет)акриловой кислоты и тому подобные; содержащие гидроксигруппу мономеры (при использовании в качестве третьего мономерного компонента не является точкой образования поперечной сшивки), такие как гидроксипропил(мет)акрилат, α-гидроксиметилакрилат и тому подобные; производные (мет)акриловой кислоты, имеющие амидную группу, такие как (мет)акриламид, диметил(мет)акриламид, N-бутил(мет)акриламид, N-метилол(мет)акриламид и тому подобные; сложные аминоалкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты, такие как аминоэтиловый эфир (мет)акриловой кислоты, диметиламиноэтиловый эфир (мет)акриловой кислоты, трет-бутиламиноэтиловый эфир (мет)акриловой кислоты и тому подобные; сложные алкоксиалкиленгликолевые эфиры (мет)акриловой кислоты, такие как метоксиэтиленгликолевый эфир (мет)акриловой кислоты, метоксидиэтиленгликолевый эфир (мет)акриловой кислоты, метоксиполиэтиленгликолевый эфир (мет)акриловой кислоты, метоксиполипропиленгликолевый эфир (мет)акриловой кислоты и тому подобные; (мет)акрилонитрилы; мономеры, имеющие сульфоновую кислоту, такие как стиролсульфоновая кислота, аллилсульфоновая кислота, сульфопропил(мет)акрилат, (мет)акрилоилоксинафталинсульфоновая кислота, акриламидметилсульфоновая кислота и тому подобные; и мономеры, содержащие группу винила, такие как винилпиперидон, винилпиримидин, винилпиперазин, винилпиррол, винилимидазол, винилоксазол, винилморфолин и тому подобные. Среди них предпочтительными являются сложные виниловые эфиры и виниламиды, при этом винилацетат является предпочтительным среди сложных виниловых эфиров, и N-винил-2-пирролидон является предпочтительным среди виниламидов. Такие мономеры (третий мономерный компонент) можно использовать отдельно или их можно использовать, сочетая по два или больше.
Когда акриловым адгезивом является сополимер сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) и винилового мономера, имеющего функциональную группу, которая может принимать участие в реакции образования поперечной сшивки (второго мономерного компонента), сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты и виниловый мономер, имеющий функциональную группу, которая может принимать участие в реакции образования поперечной сшивки подвергают сополимеризации смешиванием компонентов в массовом соотношении сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты:виниловый мономер, имеющий функциональную группу, которая может принимать участие в реакции образования поперечной сшивки, предпочтительно, 99-85:1-15, более предпочтительно 99-90:1-10.
Кроме того, когда акриловым адгезивом является сополимер сложного алкилового эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента), винилового мономера, имеющего функциональную группу, которая принимает участие в реакции образования поперечной сшивки (второго мономерного компонента) и другого мономера, отличного от первых двух (третьего мономерного компонента), сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты, виниловый мономер, имеющий функциональную группу, которая принимает участие в реакции образования поперечной сшивки, и другой мономер, отличный от первых двух подвергают сополимеризации, смешивая компоненты в массовом соотношении сложный алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты : виниловый мономер, имеющий функциональную группу, которая принимает участие в реакции образования поперечной сшивки : другой мономер, отличный от первых двух, предпочтительно 40-94:1-15:5-50, более предпочтительно 50-89:1-10:10-40.
Компоненты можно полимеризовать известным способом. Например, мономеры в растворителе, таком как этилацетат, можно подвергать взаимодействию в присутствии инициатора полимеризации (например, бензоилпероксида, азобисизобутиронитрила и т.д.) при 50-70°C в течение 5-48 часов.
Особенно предпочтительными акриловыми адгезивами в настоящем изобретении являются, например, сополимер сложный 2-этилгексиловый эфир акриловой кислоты/акриловая кислота/N-винил-2-пирролидон, сополимер сложный 2-этилгексиловый эфир акриловой кислоты/N-(2-гидроксиэтил)акриламид/N-винил-2-пирролидон, сополимер сложный 2-этилгексиловый эфир акриловой кислоты/сложный 2-гидроксиэтиловый эфир акриловой кислоты/винилацетат и сополимер сложный 2-этилгексиловый эфир акриловой кислоты/акриловая кислота и более предпочтителен сополимер сложный 2-этилгексиловый эфир акриловой кислоты/акриловая кислоты/N-винил-2-пирролидон.
Необязательно такие акриловые адгезивы могут быть подвергнуты физической обработке для образования поперечных сшивок с использованием ультрафиолетового облучения или радиационного облучения, такого как облучение электронным пучком, или химической обработки для образования поперечных сшивок с использованием различных поперечно сшивающих агентов, таких как соединение изоцианата, такое как трехфункциональный изоцианат, органический пероксид, металлоорганическая соль, алкоголят металла, хелатирующее металлы соединение, полифункциональное соединение (полифункциональный агент, образующий внешние поперечные сшивки, мономер для полифункционального внутреннего поперечного сшивания, такой как диакрилат и диметакрилат).
Примеры каучукового адгезива включают каучуковые адгезивы, в которых смешивают каучуковый эластомер, такой как полиизобутилен/полибутеновый эластомер, стирол/диен/стироловый блок-сополимер, стирол/бутадиеновый эластомер, нитриловый эластомер, хлоропреновый эластомер, винилпиридиновый эластомер, полиизобутиленовый эластомер, бутиловый эластомер или изопрен/изобутиленовый эластомер. Из них, с точки зрения растворимости пептида и стимулятора индукции клеточного иммунитета в адгезиве и адгезивности кожи, предпочтительно используют полиизобутилен (PIB), стирол/диен/стироловый блок-сополимер (например, стирол/бутадиен/стироловый блок-сополимер (SBS), стирол/изопрен/стироловый блок-сополимер (SIS) и т.д.) и тому подобные. Также можно использовать смесь из двух или более таких адгезивов.
Кроме того, чтобы достичь подходящей силы адгезии и растворимости лекарственного средства в случае каучукового адгезива, каучуковый адгезив может представлять собой смесь двух или более каучуковых эластомеров из одинаковых или разных мономерных компонентов, которые имеют разные средние молекулярные массы. Например, что касается полиизобутилена, то предпочтительной является смесь полиизобутилена с высокой молекулярной массой, имеющего среднюю молекулярную массу от 150000 до 5500000, полиизобутилена со средней молекулярной массой, имеющего среднюю молекулярную массу от 10000 до 150000, и/или полиизобутилена с низкой молекулярной массой, имеющего среднюю молекулярную массу от 500 до 4000. В данном случае предпочтительно смешивание полиизобутиленов с высокой молекулярной массой, средней молекулярной массой и низкой молекулярной массой в массовом соотношении с высокой молекулярной массой:средней молекулярной массой:низкой молекулярной массой=10-80, предпочтительно 20-70:0-90, предпочтительно 10-80:0-80, предпочтительно 10-60.
В используемом в настоящем описании смысле средняя молекулярная масса означает средневязкостную молекулярную массу, вычисленную из выражения вязкости по Флори, и ее получают, вычисляя индекс Штаудингера (J0), исходя из времени истечения через капилляр 1 вискозиметра Уббелоде при 20°C, используя выражение Шульца-Блашке и используя такое значение J0 в следующем выражении.
(Формула)
J0=ηsp/c(1+0,31 ηsp) (уравнение Шульца-Блашке)
ηsp=t/t0-1
t: время истечения раствора (согласно формуле поправки Хагенбаха-Куэтта)
t0: Время истечения раствора (согласно формуле поправки Хагенбаха-Куэтта)
c: Концентрация раствора (г/см3)
Чтобы придать подходящую адгезивность, в каучуковый адгезив может быть примешан, например, агент, придающий клейкость, такой как канифольная смола, политерпеновая смола, кумарон-инденовая смола, нефтяная смола, терпен-фенольная смола, ксиленовая смола, алициклическая насыщенная углеводородная смола или тому подобные. В смесь могут быть введены один, два или больше видов агентов, придающих клейкость, в количестве 50% масс. или меньше, предпочтительно от 5 до 40% масс. в расчете на общую массу каучукового адгезива.
Примеры силиконового адгезива включают силиконовые адгезивы, состоящие из полиорганосилоксанового адгезива, полидиметилсилоксанового адгезива, полидиметилдифенилсилоксанового адгезива. Наряду с прочими предпочтительно используют коммерчески доступный силиконовый адгезив, такой как BIO PSA из Dow Corning Corporation.
Подложка, которая поддерживает адгезивный слой, особым образом не ограничена, и используют подложку, которая по существу непроницаема для пептида и стимулятора индукции клеточного иммунитета, так что пептид, стимулятор индукции клеточного иммунитета, добавки или тому подобное, которые находятся в адгезивном слое, не будут проходить через подложку и просачиваться на задней поверхности.
В качестве подложки можно использовать, например, одну пленку из полиэфира, полиамида, поли(винилиденхлорида), полиэтилена, полипропилена, поли(винилхлорида), сополимера этилена-этилакрилата, политетрафторэтилена, иономерной смолы, металлической фольги или тому подобного, или многослойную пленку из указанных пленок. В том числе, чтобы получить хорошую адгезивность (способность к заякориванию) между подложкой и адгезивным слоем, предпочтительно, чтобы подложка представляла собой многослойную пленку из непористой полимерной пленки и пористой пленкой, изготовленной из указанного выше материала. В данном случае желательно, чтобы адгезивный слой был образован со стороны пористой пленки. В качестве такой пористой пленки выбрана пористая пленка, которая улучшает заякоривание на адгезивном слое, и конкретные примеры такой пленки включают лист бумаги, тканое полотно, нетканое полотно, трикотажное полотно, лист, который был механически обработан с целью перфорирования, и тому подобные. С точки зрения осуществления технологической обработки и тому подобного из них особенно предпочтительными являются бумажный лист, тканое полотно и нетканое полотно. В качестве пористой пленки, с точки зрения улучшения заякоривания, мягкости и простоты приклеивания препарата в форме клейкой ленты и тому подобного, выбрана пористая пленка, имеющая толщину в диапазоне от 1 до 200 мкм. Кроме того, в случае использования в качестве пористой пленки тканого полотна или нетканого полотна, масса на единицу площади предпочтительно составляет от 5 до 30 г/м2, более предпочтительно от 6 до 15 г/м2.
Примеры наиболее подходящей подложки включают многослойную пленку из полиэфирной пленки (предпочтительно, полиэтилентерефталатной пленки), имеющей толщину от 1,5 до 6 мкм, и нетканого полотна из полиэфира (предпочтительно, полиэтилентерефталата), имеющего массу на единицу площади от 6 до 15 г/м2.
В препарате в форме клейкой ленты согласно настоящему изобретению для того, чтобы защитить поверхность адгезивного слоя до использования, желательно, чтобы на адгезивную поверхность была нанесена защитная удаляемая пленка. Защитная удаляемая пленка особым образом не ограничена, так как ее обрабатывают так, чтобы она обладала свойством, позволяющим ее снимать, и ее можно было снимать с приложением достаточно небольшой силы для отделения. Например, пленка из полиэфира, поли(винилхлорида), поли(винилиденхлорида), полиэтилентерефталата или тому подобного, бумаги, такой как очищенная бумага, пергамин и тому подобная, или многослойная пленка из очищенной бумаги или пергамина и полиолефина может быть обработана адгезивным слоем и использована в качестве защитной удаляемой пленки. Толщина защитной удаляемой пленки предпочтительно составляет от 10 до 200 мкм, более предпочтительно от 25 до 100 мкм. В качестве защитной удаляемой снимаемой пленки с точки зрения изоляционного свойства и стоимости предпочтительным является полиэфирный слой, в частности, слой полиэтилентерефталата. Кроме того, с точки зрения свойств, способствующих облечению обработки, в данном случае предпочтительной является защитная удаляемая пленка, имеющая толщину примерно от 25 до 100 мкм.
Предпочтительно введение субъекту композиции согласно настоящему изобретению в условиях слабого раздражения. Введение в условиях слабого раздражения может быть достигнуто, например, (i) введением субъекту композиции согласно настоящему изобретению в таких условиях введения, когда трансэпидермальная потеря влаги (TEWL) (г/час⋅м2), оцениваемая у модельного животного в случае оценки раздражения кожи, составляет 50 или меньше, (ii) введением субъекту композиции, обеспечивающей уровень TSLP в коже (пг/мг белка) 10000 или меньше, оцениваемый у модельного животного в случае оценки раздражения кожи.
Кроме того, композиция согласно настоящему изобретению при необходимости может содержать добавку. Добавка выбрана, например, из средств для обеспечения изотоничности, антисептиков/бактерицидных средств, антиоксидантов, противовоспалительных средств, солюбилизаторов, суспендирующих средств, наполнителей, средств для корректировки pH, стабилизаторов, стимуляторов всасывания, средств, контролирующих скорость высвобождения, красителей, пластификаторов, поперечно сшивающих агентов, адгезивов и тому подобного, или сочетания двух или более видов указанных средств, в зависимости от совместимости с основным ингредиентом основы, пептидом WT1 и/или модифицированным пептидом WT1 и стимулятором индукции клеточного иммунитета, планируемой схемы введения и тому подобного. Кроме того, в том случае, когда композиция согласно настоящему изобретению представляет собой препарат в форме клейкой ленты, препарат в форме клейкой ленты может содержать в качестве добавки усилитель проницаемости кожи.
В используемом в настоящем описании смысле термин «усилитель проницаемости кожи» означает любое вещество, которое может повысить эффективность проникновения трансдермально вводимого антигена через кожу, по сравнению с эффективностью, получаемой без такого вещества. Усилитель проницаемости кожи особым образом не ограничен, при условии, что он представляет собой жидкость при комнатной температуре (25°C), то есть обладает текучестью при такой температуре и оказывает действие, усиливающее всасывание. Когда усилитель проницаемости кожи представляет собой смесь двух или более веществ, смесь является жидкостью при комнатной температуре (25°C) и оказывает действие, усиливающее всасывание. Усилитель проницаемости кожи может представлять собой органическую жидкость и предпочтительно гидрофобную жидкость с точки зрения ее совместимости с адгезивным слоем.
Примеры усилителей проницаемости кожи включают высшие спирты, такие как олеиловый спирт, октилдодеканол и тому подобные; многоатомные спирты, такие как глицерин, этиленгликоль, полипропиленгликоль и тому подобные; высшие жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, каприловая кислота и тому подобные; сложные эфиры жирных кислот, такие как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, этилолеат и тому подобные; сложные эфиры многоосновных кислот, такие как диэтилсебацат, диизопропиладипат и тому подобные; сложные эфиры многоатомных спиртов и жирных кислот, такие как диглицерилтриизостеарат, эфир моноолеиновой кислоты и сорбитана, эфир дикаприловой кислоты и пропиленгликоля, эфир монолауриновой кислоты и полиэтиленгликоля, эфир тетраолеиновой кислоты и полиоксиэтиленсорбита и тому подобные; простые алкиловые эфиры полиоксиэтилена, такие как лауриловый эфир полиоксиэтилена и тому подобные; углеводороды, такие как сквалан, жидкий парафин и тому подобные; растительные масла, такие как оливковое масло, касторовое масло и тому подобные; силиконовые масла; пирролидоны, такие как N-метилпирролидон, N-додецилпирролидон и тому подобные; сульфоксиды, такие как децилметилсульфоксид и тому подобные, и такие усилители можно использовать отдельно или их можно использовать в виде смесей двух или более видов усилителей.
При использовании каучукового или акрилового адгезива можно применять второй усилитель проницаемости кожи. Конкретные примеры второго усилителя проницаемости кожи включают поливинилпирролидон, кросповидон, полипропиленгликоль, поливиниловый спирт, карбоксивиниловый полимер, гидроксипропилцеллюлозу и тому подобное или их смесь, но не ограничены указанным. В предпочтительном аспекте вторым усилителем проницаемости кожи согласно настоящему изобретению является поливинилпирролидон, кросповидон и/или полипропиленгликоль.
С точки зрения усиления проницаемости кожи для пептида WT1 и/или модифицированного пептида WT1, в качестве усилителя проницаемости кожи предпочтительно используют высший спирт, более конкретно, высший спирт, имеющий от 8 до 18 (предпочтительно от 8 до 14) атомов углерода, сложный эфир жирной кислоты, более конкретно, сложный эфир жирной кислоты, имеющей от 8 до 18 (предпочтительно от 12 до 16) атомов углерода, и одноатомного спирта, имеющего от 1 до 18 атомов углерода, сложный эфир многоатомного спирта и жирной кислоты или тому подобные, в частности, предпочтительно в качестве усилителя проницаемости кожи используют сложный эфир жирной кислоты, в частности, изопропилмиристат, изопропилпальмитат или диэтилсебацат. Количество такого усилителя проницаемости кожи предпочтительно составляет от 0,1% масс. до 70% масс., более предпочтительно от 1% масс. до 65% масс., более предпочтительно от 5% масс. до 60% масс. в расчете на общее количество адгезивного слоя. Когда количество усилителя проницаемости кожи составляет 0,1% масс. или больше, может быть получен высокий эффект стимуляции трансдермального всасывания. Когда количество составляет 70% масс. или меньше, может быть получена высокая способность к трансдермальному всасыванию с подавлением при этом снижения силы адгезии или силы когезии всего адгезивного слоя, и поэтому использование такого количества имеет преимущества.
Терапевтически эффективное количество пептида WT1 и/или модифицированного пептида WT1 может широко варьировать, в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, а также других известных факторов. В общем, удовлетворительный результат может быть получен в случае суточной дозы примерно от 0,1 мкг до 1 г/кг массы тела. Фармакологически приемлемую кислоту или ее фармакологически приемлемую соль вводят одновременно с антигеном или последовательно, и предпочтительным является одновременное введение. Эффективное количество фармакологически приемлемой кислоты или ее фармакологически приемлемой соли может широко варьировать, в зависимости от конкретной используемой кислоты или соли, присутствия или отсутствия совместно используемого стимулятора индукции клеточного иммунитета и тому подобного, и удовлетворительный результат получают в случае дозы от 0,01 мкг до 1 г/кг массы тела. Когда совместно используют стимулятор индукции клеточного иммунитета, стимулятор индукции клеточного иммунитета вводят одновременно с пептидом WT1 и/или модифицированным пептидом WT1 или последовательно, и предпочтительным является одновременное введение. Эффективное количество стимулятора индукции клеточного иммунитета может широко варьировать, в зависимости от конкретного используемого стимулятора индукции клеточного иммунитета, присутствия или отсутствия другого стимулятора индукции клеточного иммунитета и тому подобного, и удовлетворительный результат получают в случае дозы от 0,01 мкг до 1 г/кг массы тела. Эффективное количество хелперного пептида может широко варьировать, в зависимости от другого конкретного используемого ингредиента, его количества и тому подобного, и удовлетворительный результат получают в случае дозы от 0,01 мкг до 1 г/кг массы тела. Суточную дозу можно вводить в виде однократной дозы или несколькими дробными порциями несколько раз, например два раза или больше, например, два, три, четыре или пять раз. Композицию можно применять непрерывно в течение периода времени от 1 минуты до 7 дней на одно введение. Интервал введения соответственно выбран из интервалов от ежедневного введения до введения раз в год (например, ежедневно, раз в 2 дня, раз в 3 дня, раз в 1 неделю, раз в 2 недели, раз в 1 месяц, раз в 3 месяца, раз в 6 месяцев, раз в 1 год) и более длительных интервалов, в зависимости состояния пациента, тяжести злокачественной опухоли, в зависимости от того, с какой целью осуществляют введение: терапевтической или профилактической. В общем, в целях лечения пациента, действительно имеющего тяжелую форму злокачественной опухоли, пептид WT1 и/или модифицированный пептид WT1 вводят с более высокой частотой и в более высокой дозе, а в целях профилактики пациенту, не имеющему злокачественной опухоли, пептид WT1 и/или модифицированный пептид WT1 вводят с более низкой частотой и в более низкой дозе.
В настоящем изобретении физическое раздражение означает любое физическое раздражение, которое вызывает повреждение рогового слоя, включая царапину и соскобы. Например, процедура соскоба липкой лентой, которая удаляет роговой слой, при использовании адгезивной ленты или тому подобного, процедура нанесения повреждения кожи при использовании режущего инструмента и процедура, в которой используют микроиглу, такая как перфорирование рогового слоя тонкой иглой, также относятся к физическому раздражению.
Трансэпидермальная потеря влаги означает количество воды (г), испаряемой с 1 м2 кератина в час. Трансэпидермальную потерю влаги можно легко измерить с помощью устройства для измерения потери влаги в течение короткого периода времени, и такое измерение широко используют в качестве показателя в случае оценки степени повреждения кожи. Также в настоящем изобретении трансэпидермальную потерю влаги используют в качестве показателя уровня физического раздражения.
TSLP (тимусный стромальный лимфопоэтин) является одним из IL-7-подобных цитокинов, которые продуцируются кератиноцитами кожи, тимусом и эпителиальными клетками слизистой оболочки, и как известно, вовлечен в созревание дендритных клеток и дифференцировку T-клеток. В настоящем изобретении TSLP используют в качестве показателя уровня химического раздражения, которое представляет собой раздражение, получаемое в результате действия лекарственного средства.
Настоящее изобретение будет объяснено более подробно и конкретно ниже с использованием примеров. Настоящее изобретение не ограничено объемом примеров.
ПРИМЕРЫ
Препарат в форме крема
Получили препарат в форме крема, содержащий ингредиенты, указанные в следующей далее таблице 2. В частности, пептид Db126 (ограниченный по MHC HLA-A*02-типа пептид) или пептид RYF (ограниченный по MHC HLA-A*24-типа пептид) или пептид AYL (ограниченный по MHC HLA-A*24-типа пептид), стимуляторы индукции клеточного иммунитета, отличные от хелперного пептида, хелперный пептид, фармакологически приемлемую кислоту и необязательно добавку взвешивали в количествах, точно указанных в таблице 2, затем в смесь добавляли 15 частей по массе ДМСО и добавляли основу (крем для основы) до 100 частей по массе, получая препарат в форме крема. В случае препаратов в форме крема согласно примерам или сравнительным примерам, для которых смешиваемые количества специально указаны в таблице 2, в таблице описаны смешиваемые количества соответствующих ингредиентов.
Крем для основы, указанный в таблице 2, готовили внесением в смесь и перемешиванием веществ в соответствии с соотношением, описанным в следующей таблице 1.
Таблица 1 | |
Кремовая основа | |
Белый вазелин | 69,0% масс. |
Моностеарат сорбитана | 0,8% масс. |
Бензиловый спирт | 2,7% масс. |
Цетанол | 2,7% масс. |
Стеариловый спирт | 4,0% масс.% |
Полисорбат 60 | 4,0% масс. |
концентрированный глицерин | 2,7% масс. |
Вода | 14,1% масс. |
Белый вазелин, моностеарат сорбитана, бензиловый спирт, стеариловый спирт, полисорбат 60, концентрированный глицерин и диметилсульфоксид (ДМСО) приобретали из Wako Pure Chemical Industries, Ltd. ТФУ-соль антигенного пептида Db126, ТФУ-соль пептида RYF, ТФУ-соль пептида AYL, уксуснокислую соль антигенного пептида Db126, пептид-25 (Pep25) и пептид-25B (Pep25B) синтезировали химически, очищали, используя ВЭЖХ и использовали. Цетанол и имихимод (IMQ) приобретали из Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. Циклический ди-ГМФ (ц-ди-ГМФ) и циклический ди-АМФ (ц-ди-АМФ) приобретали из Biolog Life Science Institute. Полученный из бактерий Pantoea липополисахарид производства MACROPHI Inc., Pam3CSK4 производства InvivoGen, глюкопиранозил-липид производства InvivoGen (MPLAs), зимозан производства Nacalai Tesque, Inc., поли(I:C) производства InvivoGen, бропиримин производства TOCRIS bioscience, R848 производства InvivoGen, гиалуронат натрия производства Kikkoman Biochemifa Company (микрогиалуроновая кислота FCH), ODN1826 производства InvivoGen, пидотимод производства Santa Cruz Biotechnology, Inc., бестатин производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., гидрохлорид левамизола производства MP Biomedicals, тозилат суплатаста производства TOCRIS bioscience, этодолак производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., и Na-локсопрофен производства Yoshindo Inc. использовали соответствующим образом.
Применяли следующие вещества:
Имихимод: Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., клофибрат: производства LKT Laboratories, Inc., фенофибрат: производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., кверцетин: производства Cayman Chemical Company, берберин (n-гидрат хлорида берберина): производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., носкапин: производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 3,3’-дииндолилметан: производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., ксантон: производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., партенолид: производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., этодолак: производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., локсопрофен (локсопрофен-Na): производства Yoshindo Inc., индометацин: производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., аспирин: производства Sigma-Aldrich, диклофенак (диклофенак натрия): производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., кетопрофен: производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., целекоксиб: производства TOCRIS bioscience, вальдекоксиб: производства TOCRIS bioscience, докозагексаеновую кислоту: производства Cayman Chemical Company, 2’,5’-дидезоксиаденозин: производства BIOMOL International, SCH23390: производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., ропинирол (ропинирол HCl): производства Ragactives, ротиготин: производства STARNASCENS, GW627368X: производства Cayman Chemical Company, сульпростон: производства Cayman Chemical Company, клопростенол: производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., BWA868C: производства Cayman Chemical Company, RO1138452: производства Cayman Chemical Company, лейкотриен B4: производства Cayman Chemical Company, монтелукаст (монтелукаст натрия): производства LG Life Sciences, зилейтон: производства Toronto Research Chemicals, Inc., никотиновую кислоту: производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., глицирризиновую кислоту (глицирризинат дикалия): производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., пирфенидон: производства TOCRIS bioscience, траниласт: производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., дифенгидрамин (гидрохлорид дифенгидрамина): производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., фамотидин: производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., иммепип (дигидробромид иммепипа): производства TOCRIS bioscience, проксифан: производства TOCRIS bioscience, азеластин (гидрохлорид азеластина): производства LKT Laboratories, Inc., циметидин: производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 4-метилгистамин: производства TOCRIS bioscience, оланзапин: производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., йохимбин (гидрохлорид йохимбина): производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., ацетилхолин (хлорид ацетилхолина): производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., метерголин (сложный фенилметиловый эфир метерголина): производства TOCRIS bioscience, клозапин: производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., суматриптан: производства MYUNG IN PHARM. CO., LTD., золмитриптан: производства Cipla, толваптан: производства Sigma-Aldrich, десмопрессин: производства Sigma-Aldrich, оксибутинин (гидрохлорид оксибутинина): производства Sigma-Aldrich, пилокарпин (гидрохлорид пилокарпина): производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., тамсулозин (гидрохлорид тамсулазина): производства Cipla, мидодрин (гидрохлорид мидодрина): производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., пропранолол (гидрохлорид пропранолола): производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., ксилазин: производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., новокинин: производства Sigma-Aldrich, баклофен: производства Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., TRAP-6: производства Bachem, аденозиндифосфат: производства MP Biomedicals, соматостатин-14: производства Bachem, GW405833: производства Sigma-Aldrich, SEW2871: производства Cayman Chemical Company, тримебутин (малеат тримебутина): производства Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., лоперамид (гидрохлорид лоперамида): производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., мелатонин: производства LKT Laboratories, Inc., бифенилинданон A: производства Sigma-Aldrich, L-AP4 (L-2-амино-4-фосфономасляная кислота): производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Получали композитную подложку, в которой многослойный продукт ПЭТ-пленка/ПЭТ-нетканое полотно (площадью 0,7 см2) приклеивали к центральной части адгезивной ленты для фиксации, так чтобы сторона с ПЭТ-пленкой была со стороны ленты. Препарат в форме крема (4 мг) наносили на часть такой композитной подложки, состоящей из нетканого полотна, и полученный продукт использовали в качестве образца для введения в тесте по иммунизации.
Тест иммунизации мышей 1 (препарат в форме крема)
Тест по иммунизации мышей осуществляли, используя препараты в форме крема и модельное животное для иммунологической оценки. Оценку уровня индукции иммунитета осуществляли способом ELISPOT. В частности, на спине мыши выстригали волосы. Мышь оставляли вплоть до заживления у нее повреждения кожи вследствие срезания волос. Затем образец наносили на спину мыши на предварительно определяемый период времени и затем удаляли. Затем мышь оставляли на период времени, составляющий предварительно определяемое количество дней, и оценивали уровень антиген-специфичного клеточного иммунитета. После периода времени, составляющего предварительно определяемое количество дней, рассчитываемого от момента нанесения образца, выделяли селезенку и готовили суспензию клеток селезенки. Клетки селезенки (3×106 клеток/лунку) и антигенный пептид (100 мкМ) вместе со средой для культивирования помещали в лунку планшета ELISPOT, на котором были иммобилизованы антитела против IFN-γ мыши. Планшет культивировали в течение 20 часов в условиях 37°C и 5% CO2. Количество пятен, представляющих IFN-γ-продуцирующие клетки (количество пятен/3×106 клеток) оценивали способом ELISPOT. Во всех случаях 4 мг препарата в форме крема наносили один раз на 24 часа и селезенку выделяли через 6 дней после завершения нанесения.
В примере 3 делали соскоб кожи клейкой лентой (TS) десять раз, используя клейкую ленту DUNPLON (NITTO DENKO CS SYSTEM CORPORATION, No. 375), перед нанесением образца, и в примерах 4 и 5 кожу повреждали микрорезаком (MICRO FEATHER № 7330G, производства FEATHER) и микроиглой (длина иглы 750 мкм Micro Needle Roller System MR75, производства Ostar Beauty), соответственно, перед нанесением.
Кроме того, в некоторых группах также измеряли уровень TSLP в коже мыши после введения, трансэпидермальную потерю влаги у мыши перед введением и проницаемость кожи для антигенного пептида Db126 и имихимода. Мышью, используемой для оценки уровня TSLP, трансэпидермальной потери влаги и проницаемости кожи, была мышь C57BL/6.
(Способ измерения уровня TSLP)
После завершения нанесения образца кожу со спины мыши выделяли и кожу измельчали, используя гомогенизатор (Physcotron, Microtec Co., Ltd.), в растворителе для экстракции (раствор PBS, содержащий ингибитор протеаз (смесь ингибиторов протеаз для общего применения, Sigma-Aldrich) и 10 мкМ индометацина (производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)). Измельченную кожу центрифугировали при 4°C и 9000 g в течение 10 минут, и надосадок извлекали. Количество TSLP в надосадке измеряли в ELISA (набор для ELISA TSLP Quantikine на мышах, R&D Systems). Кроме того, измеряли количество общего белка в надосадке способом BCA (набор для анализа белков Pierce BCA, Thermo Fisher Scientific K.K.), и количество TSLP делили на количество общего белка для стандартизации.
(Измерение трансэпидермальной потери влаги)
Трансэпидермальную потерю влаги измеряли с использованием портативного устройства для измерения потери влаги с системой переключения камер (производства Asahibiomed Co., Ltd., VAPO SCAN AS-VT100RS), осуществляя контакт кожи мыши с устройством в течение 5-15 секунд. Значение, которое измеряли через 10 минут после предварительной обработки кожи мыши, считали трансэпидермальной потерей влаги (TEWL) (г/час⋅м2).
(Тестирование проницаемости кожи мыши)
Проницаемость кожи для антигенного пептида Db126 и имихимода определяли, используя диффузионную ячейку Франца. Кусочек кожи выделяли со спины мыши, на которой волосы были сострижены заранее, закрепляли в диффузионной ячейке Франца (площадь нанесения 4,91 см2), в которой циркулировал фосфатный буфер (изотоничный буфер, pH 7,4) при 37°C. Препарат 0,7 см2 приклеивали на закрепленную кожу, и образец в ячейке собирали через 24 часа. Собранный образец подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии - тандемной масс-спектрометрии, и вычисляли количество антигенного пептида Db126, который проникал через кожу через 24 часа (проникающее количество антигенного пептида Db126, мкг/см2/24 час), и количество имихимода (проникающее количество имихимода, мкг/см2/24 час) на основании предварительно определенной калибровочной кривой.
Результаты теста по иммунизации и результаты измерения уровня TSLP и трансэпидермальной потери влаги показаны в следующей далее таблице 2, наряду с линией мышей, используемой в тесте по иммунизации. «Генетически модифицированная мышь» в таблице 2 означает генетически модифицированную мышь, на которой можно оценивать индукцию клеточного иммунитета пептидом, ограниченным по MHC HLA-A*0201-типа. Кроме того, результаты измерения проницаемости кожи показаны в таблице 3. Кроме того, для сравнения результаты иммунизации с использованием инъекционного препарата, описанного далее (сравнительные примеры 4-8), описаны в конце таблицы.
Таблица 3 | |||
No. | Обработка кожи |
Проникающий антигенный пептид Db126 (мкг/см2/24 часа) | Проникающий имихимод (мкг/см2/24 часа) |
Пример 3 | TS 10 раз | 282 | 10 |
Пример 4 | Микрорезак | 271 | 11 |
Пример 5 | Микроигла | 179 | 6 |
Пример 1 | Нет | 35 | 3 |
Препарат в форме клейкой ленты
Готовили адгезивы для препарата в форме клейкой ленты.
(Полимеризация акрилового адгезива A)
В атмосфере инертного газа 75 частей 2-этилгексилакрилата, 22 части N-винил-2-пирролидона, 3 части акриловой кислоты и 0,2 части азобисизобутиронитрила полимеризовали в растворе при 60°C в этилацетате, получая раствор акрилового адгезива A.
(Полимеризация акрилового адгезива B)
В атмосфере инертного газа 70 частей 2-этилгексилакрилата, 25 частей N-винил-2-пирролидона, 5 частей N-(2-гидроксиэтил)акриламида и 0,2 части азобисизобутиронитрила полимеризовали в растворе при 60°C в этилацетате, получая раствор акрилового адгезива B.
(Получение каучукового адгезива PIB)
В толуоле растворяли 24 части полиизобутилена (Oppanol B200, производства BASF), 36 частей полиизобутилена (Oppanol B12, производства BASF) и 40 частей алициклической нефтяной смолы (Arkon P-100, производства Arakawa Chemical Industries, Ltd.), получая раствор каучукового адгезива PIB.
(Получение SIS-адгезива A)
В толуоле растворяли 60 частей блок-сополимера стирол-изопрен-стирол (SIS5002, производства JSR Corporation) и 40 частей алициклической нефтяной смолы (Arkon P-100, производства Arakawa Chemical Industries, Ltd.), получая раствор SIS-адгезива А.
(Получение SIS-PIB-адгезива A)
В толуоле растворяли 30 частей блок-сополимера стирол-изопрен-стирол (SIS5002, производства JSR Corporation), 30 частей полиизобутилена (Oppanol B100, производства BASF) и 40 частей алициклической нефтяной смолы (Arkon P-100, производства Arakawa Chemical Industries, Ltd.), получая раствор SIS-PIB-адгезива A.
Получали препарат в форме клейкой ленты, показанный в следующей таблице 4. В частности, антигенный пептид Db126, стимулятор индукции клеточного иммунитета, фармакологически приемлемую кислоту и, необязательно, усилитель проницаемости кожи, раствор адгезива и органический растворитель (этилацетат, этанол, толуол и т.д.) в количествах, описанных в таблице 4, вносили в смесь, перемешивали и распределяли на защитной удаляемой пленке так, чтобы толщина после высушивания составляла примерно 80 мкм, и органический растворитель удаляли при высушивании, и приклеивали к подложке, получая препарат в виде клейкой ленты. Раствор адгезива добавляли в смесь так, чтобы в сумме соответствующие ингредиенты и адгезив после сушки для удаления органического растворителя составляли 100 частей по массе. В качестве подложки использовали полиэтилентерефталатную (ПЭТ) пленку (толщиной 25 мкм). Лист полиэтилентерефталата (ПЭТ) (толщиной 75 мкм), обработанный силиконом, использовали в качестве защитной удаляемой пленки. Такой препарат в виде клейкой ленты разрезали, получая кусочек 0,7 см2, и брали для теста иммунизации. Защитную удаляемую пленку снимали непосредственно перед нанесением препарата в форме клейкой ленты.
Источники, из которых приобретали антигенный пептид Db126, стимулятор индукции клеточного иммунитета и фармакологически приемлемую кислоту, были такими же, как в случае препарата в форме крема. Изопропилмиристат (IPM) приобретали из Croda, Япония. WT135 (хелперный пептид hWT135), PADRE (универсальный хелперный пептид) и WT1332 (хелперный пептид WT1332-347) синтезировали химически и очищали, используя ВЭЖХ, перед применением.
Тест иммунизации мышей 2 (препарат в форме клейкой ленты)
Используя полученный таким образом препарат в форме клейкой ленты, осуществляли тест 2 по иммунизации мышей таким же образом, как тест 1 по иммунизации мышей. Препарат наносили один раз на 24 часа/неделю и выделяли селезенку через 6 дней после введения. Генетически модифицированную мышь, которую можно применять для оценки способности индуцировать клеточный иммунитет пептида, ограниченного по MHC HLA-A*0201-типа, использовали в качестве модельного животного для иммунологической оценки.
В примере 69 кожу повреждали микрорезаком (MICRO FEATHER No. 7330G, производства FEATHER) перед нанесением препарата.
В некоторых группах уровень TSLP в коже после нанесения, трансэпидермальную потерю влаги до нанесения и проницаемость кожи для антигенного пептида Db126 и имихимода измеряли таким же образом, как и в тесте иммунизации мышей 1. Мышью, используемой для оценки уровня TSLP, трансэпидермальной потери влаги и проницаемости кожи, была мышь C57BL/6.
Результаты теста иммунизации и результаты измерения уровня TSLP и трансэпидермальной потери влаги показаны в следующей далее таблице 4. Кроме того, результаты измерения проницаемости кожи показаны в таблице 5.
Таблица 5 | |||
No. | Характеристика | Проникающий антигенный пептид Db126 (мкг/см2/24 часа) | Проникающий имихимод (мкг/см2/24 часа) |
Пример 95 | Не содержащая поверхностно-активного вещества клейкая лента | 2,8 | 4,5 |
Пример 96 | Содержащая BL-4,2 клейкая лента | 13,4 | 5,8 |
Жидкий препарат для наружного применения
Готовили жидкий препарат для наружного применения, содержащий композицию, указанную в следующей таблице 6. Антигенный пептид Db126, стимулятор индукции клеточного иммунитета и фармакологически приемлемую кислоту в количествах для смешивания, описанных в таблице 6, и 15 частей по массе ДМСО смешивали, добавляли основу так, чтобы в сумме получить 100 частей по массе, и вещества перемешивали, получая жидкий препарат для наружного применения. Пропиленгликоль (PG) и олеиловый спирт (OA) смешивали так, чтобы соотношение по массе соответствовало соотношению 98:2 или 90:10, получая основу. Получали композитную подложку, в которой часть, состоящая из целлюлозного нетканого полотна (площадью 0,8 см2) приклеивали к центральной части адгезивной ленты для фиксации. Часть композитной подложки, состоящую из нетканого полотна, пропитывали 67 мкл полученного жидкого препарата для наружного применения и использовали в тесте иммунизации.
Источники, из которых приобретали антигенный пептид Db126, стимулятор индукции клеточного иммунитета и фармакологически приемлемую кислоту, были такими же, как в случае препарата в форме крема. Молочную кислоту приобретали из Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Тест иммунизации мышей 3 (жидкий препарат для наружного применения)
Используя жидкий препарат для наружного применения, полученный как описано выше, тест по иммунизации мышей осуществляли таким же образом, как тест по иммунизации мышей 1. Использовали дозу 67 мкл, как описано выше. Жидкий препарат наносили один раз на 24 часа/неделю и селезенку выделяли через 6 дней после завершения нанесения. Использовали мышь C57BL/6.
В некоторых группах уровень TSLP в коже у мыши после нанесения, трансэпидермальную потерю влаги у мыши до нанесения измеряли, используя мышь C57BL/6 таким же образом, как и в тесте иммунизации мышей 1.
Результаты теста иммунизации, результаты измерения уровня TSLP и трансэпидермальной потери влаги показаны в следующей далее таблице 6 с указанием при этом каждой используемой мыши.
Таблица 6 | |||||||||||
Композиция | Хими-ческое раздра-жение | TSLP (пг/мг белка) | Физическое раздражение | TEWL (г/ час·м2) |
Мышь | Результаты иммунизации (среднее количество пятен в ELISPOT) | |||||
Основа | Антигенный пептид | Стимулятор индукции клеточного иммунитета | Кислота | ||||||||
Сравни-тельный пример 17 | PG/OA [98/2] |
Db126(10) | IMQ(10) | PEP(0,3) | Нет | Нет | 174 | Нет | 10 | C57BL/6 | 503 |
Пример 148 | PG/OA [98/2] |
Db126(10) | IMQ(10) | PEP(0,3) | молочная кислота (0,5) |
Нет | 185 | Нет | 10 | C57BL/6 | 595 |
Пример 149 | PG/OA [98/2] |
Db126(10) | IMQ(10) | PEP(0,3) | Салициловая кислота (0,5) |
Нет | Нет | 10 | C57BL/6 | 576 | |
Пример 150 | PG/OA [98/2] |
Db126(10) | IMQ(10) | PEP(0,3) | DL-яблочная кислота (0,5) |
Нет | Нет | 10 | C57BL/6 | 520 | |
Пример 151 | PG/OA [98/2] |
Db126(10) | IMQ(10) | PEP(0,3) | Метансуль-фоновая кислота (0,5) |
Нет | Нет | 10 | C57BL/6 | 540 | |
Пример 152 | PG/OA [98/2] |
Db126(10) | IMQ(10) | PEP(0,3) | малеиновая кислота (0,5) | Нет | Нет | 10 | C57BL/6 | 523 |
Пример 153 | PG/OA [98/2] |
Db126(10) | IMQ(10) | PEP(0,3) | лимонная кислота (0,5) | Нет | Нет | 10 | C57BL/6 | 552 | |
Сравни-тельный пример 18 | PG/OA [90/10] |
Db126(10) | IMQ(10) | PEP(0,3) | Нет | Нанесено (увели-чение доли OA) | 270 | Нет | 10 | C57BL/6 | 435 |
Пример 154 | PG/OA [90/10] |
Db126(10) | IMQ(10) | PEP(0,3) | молочная кислота (0,5) | Нанесено (увели-чение доли OA) | 313 | Нет | 10 | C57BL/6 | 515 |
PG/OA: Смесь пропиленгликоля и олеилового спирта (оба производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Числовое значение, указанное в квадратных скобках [] означает количественное соотношение PG и OA. Пептид Db126 имеет форму соли уксусной кислоты. Числовое значение в круглых скобках () означает долю в смеси (часть (части) по массе) каждого ингредиента. |
Инъекционный препарат
Готовили препараты для интрадермальной инъекции, содержащие композицию, описанную в следующей далее таблице 7. В частности, добавляли физиологический раствор в качестве основы к антигенному пептиду Db126 и монтаниду ISA51VG (производства Freund Corporation), используемому в качестве адъюванта, в количествах в смеси, описанных в таблице 7, получая в сумме 100 частей по массе, и вещества перемешивали, используя гомогенизатор, с получением инъекционного препарата.
Тест иммунизации мышей 4 (инъекционный препарат)
Используя инъекционный препарат, полученный, как описано выше, осуществляли тест по иммунизации мышей таким же образом, как и тест по иммунизации мышей 1. 30 мкл инъекционного препарата вводили один раз в область спины мыши посредством интрадермальной инъекции и выделяли селезенку через 6 дней после введения. Генетически модифицированную мышь, которую можно применять для оценки способности пептида, ограниченного MHC HLA-A*0201-типа, индуцировать клеточный иммунитет, использовали в качестве модельного животного. Результаты теста иммунизации показаны в следующей далее таблице 7.
Таблица 7 | |||||
Основа | Антигенный пептид | Стимулятор индукции клеточного иммунитета | Результаты иммуни-зации (среднее количество пятен в ELISPOT) | Специ-фичный лизис в % (анализ CTL in vivo) | |
Сравнительный пример 4 | Физиологи-ческий раствор | Db126(0,033) | Монтанид ISA51VG (50) | 33 | |
Сравнительный пример 5 | Физиологи-ческий раствор | Db126(0,1) | Монтанид ISA51VG (50) | 28 | |
Сравнительный пример 6 | Физиологи-ческий раствор | Db126(0,33) | Монтанид ISA51VG (50) | 335 | |
Сравнительный пример 7 | Физиологи-ческий раствор | Db126(1) | Монтанид ISA51VG (50) | 347 | |
Сравнительный пример 8 | Физиологи-ческий раствор | Db126(3,3) | Монтанид ISA51VG (50) | 461 | 32 |
Пептид Db126 имеет форму соли уксусной кислоты во всех случаях. Числовое значение в круглых скобках означает долю в смеси (часть (части) по массе) каждого ингредиента. |
Анализ CTL in vivo
Через семь дней после конечной иммунизации клетки селезенки (клетка-мишень или контрольная клетка) трансплантировали согласно следующему способу, селезенку выделяли через 18 часов. Значение специфичного лизиса в % получали, осуществляя измерение FACS.
Способ 1. Сбор клеток селезенки у нативной мыши
Использовали не подвергавшуюся обработке (нативную) мышь, которая представляла собой мышь того же вида, как и мышь, используемая в тесте иммунизации. Селезенку выделяли из нативной мыши и раздавливали, используя предметное стекло, в чашке Петри, содержащей среду RPMI1640. Раздавленную селезенку помещали в пробирку объемом 50 мл и центрифугировали при 10°C и 1100 об/мин в течение 5 минут. Надосадок отбрасывали. В пробирку добавляли 20 мл лизирующего буфера с последующей инкубацией при комнатной температуре в течение 5 минут. В пробирку добавляли 20 мл среды и затем пробирку центрифугировали. В пробирку добавляли среду и полученную смесь пропускали через сито, получая суспензию клеток.
Способ 2. Мечение клеток селезенки антигеном
Клетки селезенки, полученные согласно способу 1, центрифугировали при 10°C и 1100 об/мин в течение 5 минут, надосадок отбрасывали и добавляли буфер HBSS, получая суспензию клеток 2×107 клеток/мл. Суспензию клеток распределяли в две пробирки объемом 50 мл, добавляли 100 мкМ раствор антигена (антиген представлял собой такой же антиген, который использовали в тесте иммунизации) в одну из пробирок, содержащих раствор с клетками, так чтобы конечная концентрация достигала 10 мкМ, получая при этом клетки-мишени. Клетки в другой пробирке считали контрольными. Клетки в обеих пробирках инкубировали при 37°C в течение 1 часа, центрифугировали, надосадок отбрасывали и добавляли среду.
Способ 3. Мечение клеток селезенки CFSE
Клетки, меченые антигеном согласно способу 2, центрифугировали и добавляли 0,1% БСА-PBS до получения 1×107 клеток/мл. К раствору с клетками-мишенями добавляли 5 мМ раствор CFSE до конечной концентрации 10 мкМ, а к раствору с контрольными клетками добавляли 5 мМ раствор CFSE до конечной концентрации 1 мкМ и смесь встряхивали, затем инкубировали при 37°C в течение 10 минут. Затем осуществляли центрифугирование, надосадок отбрасывали и добавляли среду.
Способ 4. Трансплантация клеток селезенки
Клетки, меченые CFSE согласно способу 3, центрифугировали, надосадок отбрасывали и клетки доводили до концентрации 5×107 клеток/мл, используя буфер HBSS. Равные количества раствора с клетками-мишенями и раствора с контрольными клетками смешивали и вводили по 200 мкл иммунизированным мышам через глазничные вены (количество клеток для трансплантации: 1×107 клеток/животное).
Способ 5. Получение клеток селезенки от иммунизированной мыши и измерение FACS
Через восемнадцать часов после трансплантации клеток выделяли селезенку мыши и готовили суспензию клеток селезенки таким же образом, как в способе 1. Затем выявляли CFSE-позитивные клетки, используя FACS, и получали соотношение между клетками с высоким содержанием CFSE (клетки-мишени) и низким содержанием CFSE (контрольные клетки). Цитотоксическую активность оценивали по формуле, показанной ниже. Полученное значение может быть использовано в качестве показателя, свидетельствующего о способности антигенспецифичных клеток-киллеров, индуцированных в результате иммунизации вакцинной композицией, специфично атаковать клетки, которые презентируют антиген в живом организме. Было подтверждено, что композиция согласно настоящему изобретению может индуцировать сильный индуцируемый антигеном клеточный иммунитет.
r=(% клеток с низким содержанием CFSE)/(% клеток с высоким содержанием CFSE)
Специфичный лизис, %=(1-(r_неиммунизированные/r_иммунизированные))×100
В результате сравнения, осуществляемого между сравнительным примером 1 и примером 1, сравнения между сравнительным примером 2 и примером 7, сравнения между сравнительным примером 3 и примером 8, сравнения между сравнительным примером 12 и примером 95, сравнения между сравнительным примером 14 и примером 105, сравнения между сравнительным примером 15 и примером 106, сравнения между сравнительным примером 16 и примером 127, сравнения между сравнительным примером 17 и примерами 148-153 и сравнения между сравнительным примером 18 и примером 154, показано, что клеточный иммунитет был индуцирован и стимулирован при добавлении кислоты.
Кроме того, показано, что клеточный иммунитет был индуцирован разными препаратами в форме клейкой ленты в случае содержания кислоты в смеси (смотри таблицу 4 и фиг. 1 и 2). Показано, что октановая кислота, изостеариновая кислота, декановая кислота, лауриновая кислота, пальмитиновая кислота, изостеариновая кислота, олеиновая кислота, стеариновая кислота и молочная кислота являются предпочтительными, и что особенно сильный клеточный иммунитет был индуцирован при добавлении в смесь декановой кислоты, лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, изостеариновой кислоты, олеиновой кислоты и молочной кислоты. Из них лауриновая кислота, миристиновая кислота, изостеариновая кислота, олеиновая кислота и молочная кислота давали особенно высокие результаты.
Также в случае трансдермальной иммунизации с использованием жидкого препарата добавление кислоты стимулировало индукцию иммунитета. Эффективными были молочная кислота, салициловая кислота, яблочная кислота, метансульфоновая кислота, малеиновая кислота и лимонная кислота. Особенно эффективными были молочная кислота, салициловая кислота, лимонная кислота и метансульфоновая кислота.
Кроме того, также показано, что клеточный иммунитет был сильнее, чем в случае иммунитета, индуцируемого при инъекции (смотри таблицы 4 и 7).
На основании описанных выше результатов было подтверждено, что композиция противораковой вакцины для трансдермального введения для индукции клеточного иммунитета, содержащая (i) пептид WT1 и/или модифицированный пептид WT1 и (ii) фармакологически приемлемую кислоту или ее фармакологически приемлемую соль в качестве первого стимулятора индукции клеточного иммунитета, была эффективной в индукции клеточного иммунитета.
Кроме того, в таблице 2, таблице 4 и таблице 6 также показано, что клеточный иммунитет ослабевает при нанесении физического повреждения на кожу в результате предварительной обработки, такой как соскоб липкой лентой или ранение кожи, или при наличии химического раздражения кожи, вызываемого использованием поверхностно-активного вещества или конкретного вида вещества основы.
Что касается препаратов в форме клейкой ленты, в которых были разные виды органических жирных кислот, то не было выявлено явного соответствия между проникающим через кожу количеством и уровнем индукции иммунитета. Кроме того, было подтверждено, что проникающее через кожу количество Db126 и имихимода увеличивалось в результате предварительной обработки кожи.
При проверке и сравнении с результатом, полученным при тестировании иммунитета, показано, что уровень TSLP, который является показателем раздражения кожи, был повыше, и уровень индукция клеточного иммунитета был снижен при повышении доли OA в жидком препарате PG/OA или добавлении поверхностно-активного вещества в клейкой ленте. На основании полученного результата показано, что важно индуцировать клеточный иммунитет в условиях слабого раздражения.
Показано, что уровень TEWL был повышен при предварительной обработке кожи, и кожный барьер нарушен при физическом раздражении. Полученный результат соответствует тому факту, что количество проникающих через кожу Db126 и имихимода было повышено в случае предварительно обработки кожи в тесте по оценке проницаемости кожи. Однако, несмотря на увеличение проникающего количества, клеточный иммунитет не был повышен, а скорее ослаблен. На основании полученного результата показано, что введение в условиях слабого раздражения более важно для индукции клеточного иммунитета, чем увеличение количества проникающего через кожу антигена и адъюванта.
Claims (11)
1. Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения для применения в индукции клеточного иммунитета, где рак сверхэкспрессирует WT-1, содержащая эффективное количество:
(i) пептида WT1 и/или модифицированного пептида WT1, выбранного из группы, состоящей из пептида Db126, пептида RYF и пептида AYL; и
(ii) первого стимулятора индукции клеточного иммунитета, который представляет собой фармакологически приемлемую кислоту или ее фармакологически приемлемую соль, где кислота выбрана из группы, состоящей из изостеариновой кислоты, декановой кислоты, миристиновой кислоты и яблочной кислоты.
2. Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. 1, в котором композиция предназначена для применения в лечении злокачественной опухоли.
3. Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. 1 или 2, дополнительно содержащая второй стимулятор индукции клеточного иммунитета, выбранный из лиганда TLR, циклического динуклеотида, хелперного пептида, иммуномодулирующего низкомолекулярного лекарственного средства, ингибитора циклооксигеназы, антагониста рецептора простагландина, агониста рецептора простагландина, ингибитора продукции TSLP, ингибитора аденилатциклазы, омега-3 жирной кислоты, агониста PPAR, антагониста рецептора дофамина, агониста рецептора дофамина, агониста рецептора гистамина, антагониста рецептора гистамина, агониста рецептора серотонина, антагониста рецептора серотонина, антагониста рецептора вазопрессина, агониста рецептора вазопрессина, антагониста мускаринового рецептора, агониста мускаринового рецептора, антагониста рецептора адреналина, агониста рецептора адреналина, агониста рецептора ангиотензина, агониста рецептора ГАМК, агониста рецептора тромбина, агониста опиоидного рецептора, агониста рецептора АДФ, антагониста рецептора лейкотриена, агониста рецептора лейкотриена, агониста рецептора мелатонина, агониста рецептора соматостатина, агониста рецептора каннабиноида, агониста рецептора сфингозин-1-фосфата, агониста метаботропного рецептора глутамата, ингибитора фосфолипазы A2, ингибитора продукции TGF-β и ингибитора цитокина Th2 и сочетания двух или более указанных видов.
4. Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. 3, в котором вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является хелперный пептид.
5. Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. 3, в котором вторым стимулятором индукции клеточного иммунитета является сочетание хелперного пептида и, по меньшей мере, одного вещества, выбранного из группы, состоящей из лиганда TLR, циклического динуклеотида, иммуномодулирующего низкомолекулярного лекарственного средства, ингибитора циклооксигеназы, антагониста рецептора простагландина, агониста рецептора простагландина, ингибитора продукции TSLP, ингибитора аденилатциклазы, омега-3 жирной кислоты, агониста PPAR, антагониста рецептора дофамина, агониста рецептора дофамина, агониста рецептора гистамина, антагониста рецептора гистамина, агониста рецептора серотонина, антагониста рецептора серотонина, антагониста рецептора вазопрессина, агониста рецептора вазопрессина, антагониста мускаринового рецептора, агониста мускаринового рецептора, антагониста рецептора адреналина, агониста рецептора адреналина, агониста рецептора ангиотензина, агониста рецептора ГАМК, агониста рецептора тромбина, агониста опиоидного рецептора, агониста рецептора АДФ, антагониста рецептора лейкотриена, агониста рецептора лейкотриена, агониста рецептора мелатонина, агониста рецептора соматостатина, агониста рецептора каннабиноида, агониста рецептора сфингозин-1-фосфата, агониста метаботропного рецептора глутамата, ингибитора фосфолипазы A2, ингибитора продукции TGF-β и ингибитора цитокина Th2.
6. Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по любому из пп. 1-5, которая находится в форме жидкого препарата для наружного применения.
7. Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по любому из пп. 1-5, которую вводят в условиях слабого раздражения.
8. Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. 7, в котором условие слабого раздражения представляет собой состояние, при котором трансэпидермальная потеря влаги (TEWL) у модельного животного в случае оценки раздражения кожи перед введением композиции составляет 50 г/час⋅м2 или меньше.
9. Композиция противораковой вакцины для трансдермального введения по п. 7, в котором условие слабого раздражения представляет собой состояние, при котором уровень TSLP кожи у модельного животного в случае оценки раздражения кожи при осуществлении введения композиции составляет 10000 пг/мг белка или меньше.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013020908 | 2013-02-05 | ||
JP2013-020908 | 2013-02-05 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014102940A RU2014102940A (ru) | 2015-08-10 |
RU2685933C2 true RU2685933C2 (ru) | 2019-04-23 |
Family
ID=50028730
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014102940A RU2685933C2 (ru) | 2013-02-05 | 2014-01-29 | Композиция противораковой вакцины, содержащая пептид wt1, для трансдермального введения |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10071051B2 (ru) |
EP (1) | EP2762152A1 (ru) |
JP (1) | JP6512567B2 (ru) |
KR (1) | KR20140100416A (ru) |
CN (1) | CN103961699B (ru) |
CA (1) | CA2840941A1 (ru) |
RU (1) | RU2685933C2 (ru) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1951281B1 (en) | 2005-10-17 | 2015-04-15 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | Wt1 hla class ii-binding peptides and compositions and methods comprising same |
US9265816B2 (en) | 2006-04-10 | 2016-02-23 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | Immunogenic WT-1 peptides and methods of use thereof |
US20150104413A1 (en) | 2012-01-13 | 2015-04-16 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Immunogenic wt-1 peptides and methods of use thereof |
ES2655031T3 (es) * | 2012-07-02 | 2018-02-16 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Preparación transdérmica de péptido antigénico del cáncer |
HUE052541T2 (hu) | 2013-01-15 | 2021-05-28 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Immunogén WT-1 peptidek és eljárások azok alkalmazására |
US10815273B2 (en) | 2013-01-15 | 2020-10-27 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Immunogenic WT-1 peptides and methods of use thereof |
CN105142656B (zh) | 2013-03-12 | 2019-05-10 | 大日本住友制药株式会社 | 水性液体组合物 |
TW201618790A (zh) * | 2014-10-02 | 2016-06-01 | Nitto Denko Corp | 經皮投與用疫苗醫藥組合物 |
US10525096B2 (en) | 2014-12-11 | 2020-01-07 | International Institute Of Cancer Immunology, Inc. | Immunotherapy for angiogenic disease |
US10130663B2 (en) | 2015-02-11 | 2018-11-20 | The John Hopkins University | Bacteria over-expressing c-di-AMP and therapeutic methods |
CN108136020A (zh) * | 2015-09-29 | 2018-06-08 | 国立大学法人大阪大学 | 白细胞浸润促进剂和肿瘤免疫活化剂 |
US20220193020A1 (en) * | 2019-04-04 | 2022-06-23 | Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation | Pharmaceutical Composition Comprising Trimebutine or Pharmaceutically Acceptable Salt Thereof as an Active Ingredient For Prevention or Treatment of Cancer |
BR112023000906A2 (pt) * | 2020-07-17 | 2023-02-07 | Pharmain Corp | Agonista parcial do receptor v1a e método de uso |
JPWO2022030631A1 (ru) * | 2020-08-07 | 2022-02-10 | ||
WO2024088383A1 (en) * | 2022-10-28 | 2024-05-02 | Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd. | Anti-wt1/hla antibodies and uses thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2192884C2 (ru) * | 2000-11-09 | 2002-11-20 | Государственное учреждение Научно-исследовательский институт клинической иммунологии СО РАМН | Вакцина для стимуляции противоопухолевого иммунитета |
US20050215501A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-09-29 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Methods and products for enhancing epitope spreading |
US20110070251A1 (en) * | 2007-12-05 | 2011-03-24 | International Institute Of Cancer Immunology, Inc. | Cancer vaccine composition |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL105325A (en) | 1992-04-16 | 1996-11-14 | Minnesota Mining & Mfg | Immunogen/vaccine adjuvant composition |
US6764840B2 (en) | 1997-05-08 | 2004-07-20 | Corixa Corporation | Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors |
US6303347B1 (en) | 1997-05-08 | 2001-10-16 | Corixa Corporation | Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors |
US6113918A (en) | 1997-05-08 | 2000-09-05 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors |
JP4422903B2 (ja) | 1998-07-31 | 2010-03-03 | 株式会社癌免疫研究所 | 癌抑制遺伝子wt1の産物に基づく癌抗原 |
IL127331A0 (en) | 1998-11-30 | 1999-09-22 | Yeda Res & Dev | Peptide-based vaccine for influenza |
ATE383375T1 (de) | 2001-03-22 | 2008-01-15 | Int Inst Cancer Immunology Inc | Wti-modifiziertes peptid |
AU2003242305A1 (en) | 2002-06-12 | 2003-12-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Hla-a24-restricted cancer antigen peptide |
WO2004026897A1 (ja) | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Wt1置換型ペプチド |
CN100513563C (zh) | 2003-11-05 | 2009-07-15 | 株式会社国际癌症免疫研究所 | Wt1衍生的hla-dr-结合抗原肽 |
AU2005222626B2 (en) | 2004-03-15 | 2010-05-20 | Karagen Pharmaceuticals, Inc. | A method for inhibiting cancer cell proliferation or increasing cancer cell apoptosis |
ES2341785T3 (es) | 2004-03-31 | 2010-06-28 | International Institute Of Cancer Immunology, Inc. | Peptidos antigenicos del cancer derivados de wt1. |
DE102004049223A1 (de) | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Johannes-Gutenberg-Universität Mainz | Zubereitung zum Impfen, Impfverfahren und Verwendung einer Impf-Zubereitung |
EP1782826A1 (en) | 2005-11-08 | 2007-05-09 | GBF Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH | PQS and c-diGMP and its conjugates as adjuvants and their uses in pharmaceutical compositions |
ES2352855T3 (es) | 2005-11-30 | 2011-02-23 | International Institute Of Cancer Immunology, Inc. | Nuevos compuestos peptídicos del tumor de wilms. |
AU2007218649B2 (en) | 2006-02-22 | 2013-01-10 | International Institute Of Cancer Immunology, Inc. | HLA-A*3303-restricted WT1 peptide and pharmaceutical composition comprising the same |
US20080112974A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-05-15 | Duotol Ab | Method for inducing mucosal humoral and cell-mediated immune responses by sublingual administration of antigens |
JP4925039B2 (ja) | 2006-09-21 | 2012-04-25 | 日東電工株式会社 | 糖材料の調製方法ならびに糖材料、糖材料を含むマイクロニードルおよびマイクロニードルをそなえてなる経皮製剤 |
JP2008127277A (ja) * | 2006-11-16 | 2008-06-05 | Osaka Prefectural Hospital Organization | 免疫賦活化促進剤 |
DK2479275T3 (en) | 2006-12-28 | 2015-12-14 | Int Inst Cancer Immunology Inc | HLA-A * 1101-restricted WT1 peptide or pharmaceutical composition comprising this |
WO2008093772A1 (ja) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | 経皮または経粘膜投与のためのアジュバントおよびこれを含む医薬製剤 |
AR076349A1 (es) * | 2009-04-23 | 2011-06-01 | Int Inst Cancer Immunology Inc | Peptido auxiliar del antigeno del cancer |
ES2655031T3 (es) * | 2012-07-02 | 2018-02-16 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Preparación transdérmica de péptido antigénico del cáncer |
CA2840954A1 (en) | 2013-02-05 | 2014-08-05 | Nitto Denko Corporation | Vaccine composition for transdermal or mucosal administration |
-
2014
- 2014-01-29 US US14/166,950 patent/US10071051B2/en active Active
- 2014-01-29 RU RU2014102940A patent/RU2685933C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-01-29 CN CN201410042896.XA patent/CN103961699B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-01-29 EP EP14000317.9A patent/EP2762152A1/en not_active Withdrawn
- 2014-01-29 KR KR1020140011627A patent/KR20140100416A/ko active IP Right Grant
- 2014-01-29 CA CA2840941A patent/CA2840941A1/en active Pending
- 2014-01-29 JP JP2014014800A patent/JP6512567B2/ja active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2192884C2 (ru) * | 2000-11-09 | 2002-11-20 | Государственное учреждение Научно-исследовательский институт клинической иммунологии СО РАМН | Вакцина для стимуляции противоопухолевого иммунитета |
US20050215501A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-09-29 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Methods and products for enhancing epitope spreading |
US20110070251A1 (en) * | 2007-12-05 | 2011-03-24 | International Institute Of Cancer Immunology, Inc. | Cancer vaccine composition |
Non-Patent Citations (3)
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6512567B2 (ja) | 2019-05-15 |
CA2840941A1 (en) | 2014-08-05 |
EP2762152A1 (en) | 2014-08-06 |
US20140220057A1 (en) | 2014-08-07 |
JP2014169276A (ja) | 2014-09-18 |
CN103961699A (zh) | 2014-08-06 |
CN103961699B (zh) | 2018-11-06 |
KR20140100416A (ko) | 2014-08-14 |
US10071051B2 (en) | 2018-09-11 |
RU2014102940A (ru) | 2015-08-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2685933C2 (ru) | Композиция противораковой вакцины, содержащая пептид wt1, для трансдермального введения | |
RU2687144C2 (ru) | Композиция противораковой вакцины, содержащей пептид wt1, для трансдермального введения | |
RU2697443C2 (ru) | Препарат противораковой вакцины, содержащий пептид wt1, в форме ленты трансдермального введения | |
JP6473292B2 (ja) | ワクチン組成物 | |
JP2014169280A (ja) | 経皮または粘膜投与用ワクチン組成物 | |
EP2762158A1 (en) | E75-vaccine composition for transdermal administration | |
EP3189851A1 (en) | Vaccine pharmaceutical composition for suppressing apoptosis of ctl or inhibiting suppression of induction of ctl |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200130 |