JP4052523B2 - ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体、その中間体及び合成 - Google Patents
ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体、その中間体及び合成 Download PDFInfo
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Description
本発明は、ピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物及びその合成に有用な中間体の合成方法に関する。
ピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物は、プロテインキナーゼ、例えば酵素Janus Kinase(JAK3)の強力な阻害剤であり、幅広い免疫疾患の治療に有用である。かかる疾患は、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、I型糖尿病、及び糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クーロン病、アルツハイマー病及び白血病由来の合併症を含むがこれらに限定されない。当該化合物は、慢性又は急性の臓器移植拒絶(同種移植及び異種移植)の治療及び予防に有用である。
上記のピロロピリミジン化合物、具体的には、3-{(3R,4R)-4-メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ})-ピペリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピオニトリルの従来の合成は、全て、収率が低く、4-クロロピロロピリミジンと求核試薬、具体的には、(3R,4R)-1-ベンジル-N,4-ジメチルピペリジン-3-アミン及びその塩、とのカップリングが遅いことが問題であった。
4位に脱離基を有するピロロピリミジン骨格への除去可能な活性基の導入は、求核試薬、特に(3R,4R)-1-ベンジル-N,4-ジメチルピペリジン-3-アミン及びその塩との反応についての収率及び反応時間を顕著に改善する、ことが驚くべきことに見出された。上記の合成法の1局面を実施する点で有用である鍵中間体、2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの合成は、既に記載されている(Saxene, S. K.他, J. Med. Chem., 31, 1501, 1988; 収率26.5%;WO 04021979; 収率41%)。しかしながら、その文献に記載の合成は、所望の生成物の収率が低かった。出発物質、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4ジオールとの反応に使用される、オキシ塩化リン及びトリアルキルアミン塩基の量を注意深く調節することにより、所望の生成物を著しく改善された収率で得ることができる。
の活性化ピロロピリミジン化合物を、下記式IIIa:
のアミン又はその塩と、塩基存在下でカップリングして、下記式IVaのカップリング生成物を得るステップを含む、式IVa:
のアシル化剤で、場合により塩基の存在下で、アシル化され、式Iaの化合物を与える。
L1は、脱離基、好ましくはクロロ、ヨード、ブロモ及びフルオロ、最も好ましくはクロロであり;
X2は、活性基、好ましくはベンジル、SO2Ar、CO2R'及びCOArであり;Arは、場合によりO、NR'及びSからなる群より選ばれる1〜6のヘテロ原子を含むC3−C12の芳香族基であり、当該Ar基は、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ニトロ及びシアノからなる群より選ばれる1〜3個の基で場合により置換されていてもよく;R'は、(C1−C6)アルキル及びベンジルからなる群より選ばれ;好ましくはX2はトシル基(p-トルエンスルホニル基;-SO2C6H4CH3)である。]
の活性化ピロロピリミジン化合物を、下記式IIIa:
のアミン又はその塩と、塩基、好ましくはアルカリ又はトリアルキルアミン塩基、より好ましくは炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム、最も好ましくは炭酸カリウム、の存在下でカップリングして、式IVb:
a) 芳香族溶媒、好ましくはトルエン中で、2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオールをオキシ塩化リンと反応させ、第一温度、好ましくは約0℃〜約50℃、最も好ましくは約25℃で第一溶液を形成し;
b) 当該第一溶液の第一温度を第二温度、好ましくは約40℃〜約100℃、最も好ましくは約75℃に昇温し;
c) 当該第二の温度で当該第一溶液に三級アミン塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンを添加して、当該第二温度で第二溶液を形成し;及び
d) 当該第二溶液の当該第二温度を、第一の時間、好ましくは約1時間〜約24時間、最も好ましくは約16時間に、第三温度、好ましくは約75℃〜約125℃、最も好ましくは約105℃に昇温する、
ことを含み;
出発物質の2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオールに対して、当該オキシ塩化リンは、約1.5〜約6等量で存在し、かつ当該第三級アミン塩基は、約1.0〜約8.0等量で存在する。
で表されるエナンチオ過剰ピペリジンの製造法は、以下のステップを含む:
下記式Xd:
で表されるベンジルピリジニウム塩を、水素又は水素源の存在下に、ロジウム、イリジウム又はルテニウム触媒、及びキラルホスフィンリガンドで不斉水素化する。触媒は、好ましくは、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネートであり、キラルホスフィンリガンドは、好ましくは、(R)-(-)-1-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-t-ブチルホスフィン、(R)-(-)-1-[(S)-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-t-ブチルホスフィン又は(R)-(-)-1-[(S)-2-ジ-(p-トリフルオロメチルフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-t-ブチルホスフィンである。
で表されるエナンチオ過剰ピペリジンの製造法は、以下のステップを含む:
下記式Xh:
で表されるテトラヒドロピリジンを、水素又は水素源の存在下に、ロジウム、イリジウム又はルテニウム触媒、及びキラルホスフィンリガンドで不斉水素化する。触媒は、好ましくは、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネートであり、キラルホスフィンリガンドは、好ましくは、(R)-(-)-1-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-t-ブチルホスフィン、(R)-(-)-1-[(S)-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-t-ブチルホスフィン又は(R)-(-)-1-[(S)-2-ジ-(p-トリフルオロメチルフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-t-ブチルホスフィンである。
本明細書で用いる用語「窒素保護基」又は「アミノ保護基」は、本明細書に参考文献としてその全体が援用される、"Protective Groups in Organic Synthesis" 第2版, T.W. Greene and P.G.M. Wutz, Wiley Interscience (1991)、特に第218-222頁に記載の基を含む、と当業者には理解できるだろう。好適な保護基の例は、ベンジル、カルボベンジルオキシ、t-ブトキシカルボニル(BOC)9-フルオレニル-メチレンオキシカルボニル及びアルルオキシカルボニルを含むがこれらに限定されない。
以下のスキームは、本発明の化合物の製造を示す。他に特定しない限り、反応スキーム及び以下の考察中の全てのR基、L、X1、X2及びP基は、前に定義したとおりである。
不斉水素化による、エナンチオ過剰(3R,4R)-1-ベンジル-N,4-ジメチルピペリジン-3-アミンの製造
ステップA:洗浄済みの乾燥した窒素でパージした500 mLフラスコに、(4-メチル-ピリジン-3-イル)-カルバミン酸メチルエステル(25.0 g、150 mmol)、トルエン(250 mL)及びベンジルブロミド(28.3 g、165 mmol)を加えて、1-ベンジル-3-メトキシカルボニルアミノ-4-メチル-ピリジニウムブロミドを調製した。反応は少なくとも20時間、110℃で加熱した。20〜25℃に冷却した後、反応を濾過し、得られた固体をトルエン(100 mL)で洗浄した。僅かに窒素を充填しながら、40〜50℃で少なくとも12時間減圧乾燥した後、(1-ベンジル-4-メチル-ピリジン-3-イル)-カルバミン酸メチルエステルブロミド(48.6 g、144 mmol)を96.1%(NMRによると95%より高い純度)の収率で単離した。
メチル 1-ベンジル-4-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イルカルバメート
ベンジルクロリド(2.1 mL、18.3 mmol)を、(4-メチル-ピリジン-3-イル)-カルバミン酸メチルエステル(3.16 g、19.0 mmol)のトルエン(15 mL)のスラリーに、80℃で加えた。10分後に均一な反応混合物が得られ、30分後には固体が沈殿した。このスラリーを80℃で16時間攪拌し、室温まで冷却した。固体を濾過し、トルエンで洗浄した。乾燥後、生成物を灰色固体(4.17 g、78%)として単離した。
メチル 1-ベンジル-4-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イルカルバメートの不斉水素化による、エナンチオ過剰(3R,4R)-1-ベンジル-N,4-ジメチルピペリジン-3-アミンの製造
メチル 1-ベンジル-4-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イルカルバメート(150 mg、0.557 mmol)、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート(13 mg、0.0288 mmol、Strem Chemical Co. Newburyport, Massachusettsから入手)及び(R)-(-)-1-[(S)-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-t-ブチルホスフィン(32 mg、0.033 mmol、Solvias, Basel, Switzerlandから入手)を反応容器に加えた。固体を窒素でパージし(5回、90 psi)、脱ガスしたTHF(2 ml)及び脱ガスしたエタノール(1 ml)を加えた。混合物を窒素でパージし(5回、90 psi)、次いで水素でパージした(1回、210 psi)。反応混合物を70℃まで加熱し、水素で200 psiまで加圧した。48時間後、混合物を30℃まで冷却し、窒素でパージした(5回、90 psi)。GC-MS分析のためにアリコートを採った。上記GC-MS又はキラルHPLCにより、同様の分析を行った。
3-{(3R,4R)-4-メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピオニトリルの合成
洗浄済みの乾燥した、窒素でパージした250 mLフラスコに、ラセミのシス-(3R,4R)-1-ベンジル-N,4-ジメチルピペリジン-3-アミンビス塩酸塩(20.0 g、38.7 mmol)、ジ-p-トルオイル-L-酒石酸(L-DPTT)(15.9 g、41.2 mmol)及びメタノール(100 ml)を加えた。30℃以下の温度を維持する速度で、水酸化ナトリウム水溶液(水100 mlに5.5 g、137.3 mmol)を反応に加えた。反応を70〜80℃で加熱し、少なくとも60分間、この温度を維持した。少なくとも4時間で、反応を5〜15℃まで冷却し、少なくとも12時間、この温度を維持した。固体を濾過し、MeOH:水(60 ml)の1:1混合物で洗浄した。湿ったケーキを250 mlフラスコに戻し、メタノール(100 ml)及び水(100 ml)を入れた。反応を70〜80℃で加熱し、この温度を少なくとも120分間維持した。少なくとも4時間で、反応を5〜15℃まで冷却し、この温度を少なくとも12時間維持した。固体を濾過し、MeOH:水(60 ml)の1:1混合物で洗浄した。湿ったケーキの純度(99.4%ee)を確認し、更にrepulpの必要がないことを確実にした。僅かに窒素を充填しながら、少なくとも24時間、40〜50℃で減圧乾燥した後、標題化合物(11.9 g、28.9 mmol)を42.1%の収率で単離した。GC(Cyslosil Bカラム 30 m×径0.25 mm;入口温度 250℃;流速 2.0 ml/分;15分操作;160℃等温法)によれば、98.6%エナンチオ過剰率、0.63%トランス異性体であった。
N-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-2-クロロ-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(式IVd)の製造
洗浄済みの乾燥した、窒素でパージした500 mLフラスコに、上で合成した2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(20.0 g、0.106 mmol)、ビス-(3R,4R)-(1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル)-メチルアミンジ-p-トルイル-L-酒石酸(20g、0.106 mmol)、炭酸カリウム(44.6 g、0.319 mmol)及び水(200 ml)を加えた。反応容器を最低10時間、95〜105℃まで加熱し、その後、20〜30℃まで冷却し、少なくとも3時間維持した。得られた固体を濾過により単離し、水(60 ml)で洗浄し、50℃で乾燥し、39.5 g(100%)の標題化合物を得た。
メチル-[(3R,4R)-4-メチル-ピペリジン-3-イル]-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミンの製造
洗浄済みの乾燥した、窒素でパージした500 mLフラスコに、20 wt% Pd(OH)2/C(水酸化パラジウム炭素)(5.0 g、50%水分)、水(200 ml)及びN-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-2-クロロ-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(50.0 g、0.135 mmol)を加えた。反応容器を50 psiの窒素で3回パージし、50 psiの窒素で3回パージした。パージ後直ちに、反応容器を70〜75℃に加熱し、連続供給により、50 psiの水素で加圧した。水素が少なくとも1時間消費されなくなるまで、水素の取り込みを監視した。反応容器を20〜30℃に冷却し、50 psiの窒素で3回パージした。反応混合物を水でぬらしたセライトで濾過し、次の操作のため、洗浄済みの乾燥した窒素でパージした500 mlのフラスコに移した。
4-クロロ-7-(トルエン-4-スルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの製造
洗浄済みの乾燥した、窒素でパージした反応容器に、アセトン(87.5 ml)、p-トルエンスルホニルクロリド(17.1 g、0.09 mmol)及び4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(25.0 g、0.16 mmol)を加えた。反応容器を-5.0〜5.0℃まで冷却し、2.5 Mの水酸化ナトリウム(78.1 ml)を5.0℃以下の温度を維持できる速度で加えた。反応容器を20〜30℃に昇温し、少なくとも5時間攪拌した。得られた固体を濾過により分離し、アセトン/水(1:1、各25 ml)で洗浄した。僅かに窒素を充填しながら、40〜50℃で、減圧で少なくとも12時間乾燥後、44.9 g(90.1%)の標題化合物を単離した。
[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル]-メチル-[7-(4-メチル-ベンゼンスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]アミンの製造
洗浄済みの乾燥した、窒素でパージした反応容器に、4-クロロ-7-(トルエン-4-スルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(25.12 g、0.082 mmol)、ビス-(3R,4R)-(1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル)-メチルアミンジ-p-トルオイル-L-酒石酸(40.31 g、0.041 mmol)、炭酸カリウム(34.2 g、0.245 mol)及び水(125.6 ml)を加えた。混合物を少なくとも10時間、95〜105℃に加熱した後、45〜55℃まで冷却した。アセトニトリル(25 ml)を加え、スラリーを少なくとも1時間、45〜55℃に維持した。混合物を20〜30℃に更に冷却し、少なくとも5時間攪拌した。得られた固体を濾過により単離し、水(50 ml)で洗浄した。乾燥後、32.8 g(82.1%)の標題化合物を単離した。
[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル]-メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミンの製造
洗浄済みの窒素でパージした反応容器に、50%水酸化ナトリウム水溶液(210 ml)及び(1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル)-メチル-[7-(トルエン-4-スルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-アミン(30.0 g、0.061 mmol)を加えた。混合物を少なくとも5時間、95〜105℃に加熱した後、70〜90℃まで冷却し、水(300 ml)を加えた。スラリーを少なくとも1.5時間、室温まで冷却し、1時間室温で維持した。固体を濾過により単離し、水(120.0 ml)で洗浄し、25.2 gの標題化合物をwater wetとして得た。
メチル-[(3R,4R)-4-メチル-ピペリジン-3-イル]-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミンの製造
洗浄済みの乾燥した、窒素でパージした2 L水素化反応容器に、20 wt% Pd(OH)2/C(24.0 g、50%水分)、水(160 ml)、イソプロパノール(640 ml)、(1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル)-メチル-[7-(トルエン-4-スルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-アミン(160.0 g、0.48 mmol)及び酢酸(28.65 g、0.48 mmol)を加えた。反応容器を50 psiの窒素で3回パージし、50 psiの窒素で3回パージした。パージ後直ちに、反応容器を45〜55℃に加熱し、連続供給により、50 psiの水素で加圧した。水素が少なくとも1時間消費されなくなるまで、水素の取り込みを監視した。反応容器を20〜30℃に冷却し、50 psiの窒素で3回パージした。反応混合物を水でぬらしたセライトで濾過し、濾液を洗浄済みの乾燥した、窒素でパージした容器に移した。水酸化ナトリウム(39.33 g)の水(290 ml)の溶液を加え、混合物を少なくとも1時間攪拌し、75〜90℃に加熱した。イソプロパノールを蒸留により除いた。反応混合物を20〜30℃に冷却し、2-メチルテトラヒドロフラン(1.6 L)を加えた。水層を除き、2-メチルテトラヒドロフランをトルエン(1.6 L)で置換した。最終体積が800 mlになるまで、蒸留を継続した。スラリーを20〜30℃に冷却し、少なくとも7時間維持した。得られた固体を濾過により単離し、トルエン(480 ml)で洗浄した。僅かに窒素を充填しながら、少なくとも24時間、40〜50℃で減圧乾燥した後、102.3 g(87.3%)の標題化合物を単離した。
3-{(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]-ピペリジン-1-イル}-3-オキソ-プロピオニトリルの製造
洗浄済みの乾燥した、窒素でパージした1.0 L反応容器に、メチル-(4-メチル-ピペリジン-3-イル)-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン(32.0 g、0.130 mol)、トルエン(160 ml)、エチルシアノ酢酸(88.53 g、0.783 mol)及びトリエチルアミン(26.4 g、0.261 mmol)を加えた。反応を100℃に加熱し、24時間維持した。反応を水(160 ml)で洗浄した。有機層を10 mlの体積まで濃縮し、水(20 ml)を加えた。残渣のトルエンを蒸留によって除き、混合物を室温まで冷却した。アセトン(224 ml)を加え、クエン酸(27.57 g、0.144 mmol)の水溶液(76 ml)を加えた。得られたスラリーを7時間攪拌した。固体を濾過により単離し、アセトン(96 ml)で洗浄し、減圧乾燥し、42.85 g(65.3%)の標題化合物を得た。
酸クロリドによる、3-{(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]-ピペリジン-1-イル}-3-オキソ-プロピオニトリルの別途製造
洗浄済みの乾燥した、窒素でパージした反応容器に、シアノ酢酸(2.30 g、27.0 mmol)、メチレンクロリド(20 ml)、オキサリルクロリド(3.36 g、26.5 mmol)及びDMF(1滴)を加えた。少なくとも40分間、反応を室温で攪拌した。次いで、反応を-15〜−10℃に冷却し、維持した。別の乾燥済の窒素でパージした反応容器に、メチル-(4-メチル-ピペリジン-3-イル)-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン(1.3 g、5.3 mmol)、DMF(7 ml)及びトリエチルアミン(5.5 g、54.0 mmol)を加えた。均一な混合物が得られるまで反応を攪拌した。次いで、5℃以下の温度を維持しながら、混合物をゆっくりと酸クロリドに加えた。反応を-10〜5℃で30分間攪拌し、次いで室温まで上げ、少なくとも1時間維持した。酢酸エチル(30 ml)を加え、溶液を飽和炭酸ナトリウム(2×30 ml)で洗浄した。揮発物質を蒸留によって除き、残渣をアセトン(27 ml)及び水(5 ml)に溶解した。クエン酸(1.02g、5.3 mmol)を加え、得られた固体を少なくとも12時間攪拌した。固体を濾過し、アセトン(3 ml)及び水(5 ml)で洗浄後、減圧乾燥し、2.0 g(74%)の標題化合物を得た。
3-{(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]-ピペリジン-1-イル}-3-オキソ-プロピオニトリルクエン酸塩の製造
洗浄済みの乾燥した、窒素でパージした500 ml反応容器に、メチル-(4-メチル-ピペリジン-3-イル)-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン(1.3 g、5.3 mmol)、DMF(7 ml)及びトリエチルアミン(25.0 g、0.102 mmol)及びメチレンクロリド(250 ml)を加えた。少なくとも2.5時間、混合物を室温で攪拌した。洗浄済みの乾燥した、窒素でパージした1L反応容器に、シアノ酢酸(18.2 g、0.214 mol)、メチレンクロリド(375 ml)及びトリエチルアミン(30.1 ml、0.214 mol)を加えた。混合物を1時間で、-15.0〜-5.0℃に冷却し、トリメチルアセチルクロリド(25.6 ml、0.204 mmol)を0℃の温度を維持する速度で加えた。反応を少なくとも2.5時間維持し、その後、アミン溶液を0℃の温度が維持する速度で加えた。1時間攪拌後、混合物を室温まで上げ、1 M水酸化ナトリウム(125 ml)を加えた。有機層を水(125 ml)で洗浄した。500 mlの体積及び55〜65℃の温度が得られるまで、メチレンクロリド溶液をアセトンで置換した。水を混合物に加え、その間、55〜65℃の温度に維持した。クエン酸(20.76 g、0.107 mmol)の水溶液(25.0 ml)を加え混合物を室温に冷却した。反応容器を少なくとも5時間攪拌し、次いで得られた固体を濾過により単離し、アセトン(2×75 ml)で洗浄し、フィルターに移した。洗浄済みの乾燥した、窒素でパージした1 L反応容器に、2Bエタノール(190 ml)及び水(190 ml)と共に、当該塩を入れた。スラリーを75〜85℃で少なくとも4時間加熱した。混合物を20〜30℃に冷却し、更に4時間攪拌した。固体を濾過により単離し、2Bエタノール(190 ml)で洗浄した。僅かに窒素を充填しながら、50℃で減圧乾燥機で乾燥させた後、34.6 g(67.3%)の標題化合物を単離した。
2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの製造
7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオール(10.0 g、66.2 mmol)及びトルエン(30 ml)を入れた反応容器を攪拌した。オキシ塩化リン(18.5 ml、198.5 mmol)を加え、反応容器を70℃まで上げた。ジイソプロピルエチルアミン(23.0 ml、132.3 mmol)を2.5時間で加え、発熱をコントロールした。塩基の添加完了後、反応容器を106℃に加熱し、その温度で16時間攪拌した。混合物を25℃に冷却し、ゆっくりと、水(230 ml)及び酢酸エチル(12 ml)を含むフラスコに添加し、室温で終夜攪拌した。セライトで濾過後、層を分離し、水層を酢酸エチル(3×75 ml)で抽出した。有機層を併せ、飽和食塩水(100 ml)で洗浄した。Darco KBB(1.24 g)を有機層に加え、セライトで濾過し、硫酸ナトリウム(10.0 g)で乾燥させた。溶液を減圧濃縮し、標題化合物を得た(収率52%)。
Claims (48)
- 下記式IIa:
の活性化ピロロピリミジン化合物を、下記式IIIa:
のアミン又はその塩と、塩基存在下でカップリングして、下記式IVaのカップリング生成物を得るステップを含む、式IVa:
で表される化合物の製造方法。 - 前記X1活性基が、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、CO2R’、COCO2R’、SO2Ar及びCOArからなる群より選ばれ;ここで、Arは、O、NR'及びSからなる群より選ばれる1〜6のヘテロ原子を含んでもよいC3−C12の芳香族基であり、当該Ar基は、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ニトロ及びシアノからなる群より選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよく;R'は、(C1−C6)アルキル及びベンジルからなる群より選ばれる、請求項1記載の方法。
- 前記L1脱離基が、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロからなる群より選ばれる、請求項1記載の方法。
- 前記L1がクロロである、請求項4記載の方法。
- 前記X1がクロロである、請求項3記載の方法。
- 前記塩基が、アルカリ塩基及びトリアルキルアミン塩基からなる群より選ばれる、請求項1記載の方法。
- 前記塩基が、炭酸カリウムである、請求項7記載の方法。
- Pがベンジル、又はそのフェニル環上でC 1 −C 6 アルキル、-CF 3 、OMe、 NO 2 及びCNから成る群から選ばれる1以上の基により置換されたベンジルである、請求項1記載の方法。
- 前記活性基がクロロであり、かつ前記窒素保護基がベンジルである、請求項2記載の方法。
- 前記クロロ活性化基及びベンジル保護基の除去が、水素又はギ酸及びその塩からなる群より選ばれる水素源及び触媒の存在下で行われる、請求項10記載の方法。
- 前記触媒が、水酸化パラジウム、パラジウムカーボン及び白金カーボンからなる群より選ばれる、請求項11記載の方法。
- Pがベンジルである、請求項13又は14記載の方法。
- X1がクロロである、請求項1記載の方法。
- 下記式IIb:
の活性化ピロロピリミジン化合物を、下記式IIIa:
のアミン又はその塩と、塩基存在下でカップリングするステップを含む、式IVb:
で表される化合物の製造方法。 - 前記塩基が、アルカリ塩基及びトリアルキルアミン塩基からなる群より選ばれる、請求項18記載の方法。
- 前記塩基が、炭酸カリウムである、請求項20記載の方法。
- L1がクロロである、請求項18記載の方法。
- 前記X2が、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、ベンジル、SO2Ar、CO2R’及びCOArからなる群より選ばれ;ここで、Arは、場合によりO、NR'及びSからなる群より選ばれる1〜6のヘテロ原子を含むC3−C12の芳香族基であり、当該Ar基は、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ニトロ及びシアノからなる群より選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよく;R'は、(C1−C6)アルキル及びベンジルからなる群より選ばれる、請求項18記載の方法。
- 前記X2活性化基がトシル基であり、かつアルカリ塩基によって除去される、請求項19記載の方法。
- 前記アルカリ塩基が水酸化ナトリウムである、請求項24記載の方法。
- Pがベンジルである、請求項26又は27記載の方法。
- 前記触媒が、水酸化パラジウム、パラジウムカーボン及び白金カーボンからなる群より選ばれる、請求項29記載の方法。
- 前記触媒が、水酸化パラジウムである、請求項30記載の方法。
- 前記酸が酢酸である、請求項29記載の方法。
- 2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの合成方法であって、以下のステップ:
a) 芳香族溶媒中で、2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオールをオキシ塩化リンと反応させ、0〜50℃の第一温度で第一溶液を形成し;
b) 当該第一溶液の第一温度を40〜100℃の第二温度に昇温し;
c) 当該第二の温度で当該第一溶液に三級アミン塩基を添加して、当該第二温度で第二溶液を形成し;及び
d) 当該第二溶液の当該第二温度を、75〜125℃の第三温度に昇温する、
ことを含み、
出発物質の2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオールに対して、当該オキシ塩化リンは、1.5〜6等量の量で存在し、かつ当該第三級アミン塩基は、1.0〜8.0等量の量で存在する、前記方法。 - 前記オキシ塩化リンは、2.0〜3.0等量の量で存在し、かつ前記三級アミン塩基は、1.1〜2.0等量の量で存在する、請求項34記載の方法。
- 前記オキシ塩化リンは、3.0等量の量で存在し、かつ前記三級アミン塩基は、2.0等量の量で存在する、請求項35記載の方法。
- 下記式:
で表されるエナンチオ過剰ピペリジン又はその薬学的に許容される塩の製造法であって、以下のステップ:
下記式Xd:
で表されるベンジルピリジニウム塩を、水素又はギ酸及びその塩からなる群より選ばれる水素源の存在下に、ロジウム、イリジウム又はルテニウム触媒、及び(R)-(-)-1-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-t-ブチルホスフィン、(R)-(-)-1-[(S)-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-t-ブチルホスフィン及び(R)-(-)-1-[(S)-2-ジ-(p-トリフルオロメチルフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-t-ブチルホスフィンからなる群より選ばれるキラルホスフィンリガンドで不斉水素化する、
ことを含む、前記方法。 - 前記ロジウム触媒が、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネートである、請求項37記載の方法。
- X-がブロモである、請求項40記載の方法。
- 下記式:
で表されるエナンチオ過剰ピペリジン又はその薬学的に許容される塩の製造法であって、以下のステップ:
下記式Xh:
で表されるテトラヒドロピリジンを、水素又はギ酸及びその塩からなる群より選ばれる水素源の存在下に、ロジウム、イリジウム又はルテニウム触媒、及び(R)-(-)-1-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-t-ブチルホスフィン、(R)-(-)-1-[(S)-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-t-ブチルホスフィン及び(R)-(-)-1-[(S)-2-ジ-(p-トリフルオロメチルフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-t-ブチルホスフィンからなる群より選ばれるキラルホスフィンリガンドで不斉水素化する、
ことを含む、前記方法。 - 前記ロジウム触媒が、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネートである、請求項42記載の方法。
- aは0ではなく、かつ、前記エナンチオ過剰ピペリジン又はその薬学的に許容される塩が、シス配置である、請求項37又は42記載の方法。
- aは0ではなく、かつ、前記エナンチオ過剰ピペリジン又はその薬学的に許容される塩が、3R,4R配置である、請求項37又は42記載の方法。
- 下記式Ia:
a) 下記式:
で表されるベンジルピリジニウム塩を形成し;
b)水素又はギ酸及びその塩からなる群より選ばれる水素源の存在下に、ロジウム、イリジウム又はルテニウム触媒、及び(R)-(-)-1-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-t-ブチルホスフィン、(R)-(-)-1-[(S)-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-t-ブチルホスフィン及び(R)-(-)-1-[(S)-2-ジ-(p-トリフルオロメチルフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-t-ブチルホスフィンからなる群より選ばれるキラルホスフィンリガンドで不斉水素化して、下記式:
で表されるエナンチオ過剰化合物を形成し;
c) 前記エナンチオ過剰化合物を水素化アルミニウムリチウムで還元して、下記式:
で表されるアミンを形成し;
d) 前記アミンを、下記式:
で表される活性化ピロロ[2,3-d]ピリミジンと反応させ、そして、形成された生成物から当該活性基を除去して、下記式:
で表される保護ピペリジンを形成し;並びに
e) 前記保護ピペリジンを脱保護し、下記式:
で表される化合物と反応させること、
を含む、前記方法。 - 下記式Ia:
a) 下記式:
で表されるベンジルピリジニウム塩を形成し;
b) 前記ベンジルピリジニウム塩をNaBH4で還元して、下記式:
のテトラヒドロピリジニル化合物を形成し;
c) 前記テトラヒドロピリジニル化合物を、水素又はギ酸及びその塩からなる群より選ばれる水素源の存在下に、ロジウム、イリジウム又はルテニウム触媒、及び(R)-(-)-1-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-t-ブチルホスフィン、(R)-(-)-1-[(S)-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-t-ブチルホスフィン及び(R)-(-)-1-[(S)-2-ジ-(p-トリフルオロメチルフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-t-ブチルホスフィンからなる群より選ばれるキラルホスフィンリガンドで不斉水素化して、下記式:
で表されるエナンチオ過剰化合物を形成し;
d) 前記エナンチオ過剰化合物を、水素化アルミニウムリチウムで還元して、下記式:
で表されるアミンを形成し;
e) 前記アミンを、下記式:
で表される活性化ピロロ[2,3-d]ピリミジンと反応させ、そして、形成された生成物から当該活性基を除去して、下記式:
で表される保護ピペリジンを形成し;並びに
f) 前記保護ピペリジンを脱保護し、下記式:
で表される化合物と反応させること、
を含む、前記方法。
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