KR101241085B1 - Xanthine derivatives, PI3K inhibitoring composition and composition used in diseases linked to PI3K comprising the same - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물 및 이의 약학적으로 수용 가능한 염에 관한 것으로서, 이를 포함하는 PI3K저해제 조성물 및 PI3K와 관련된 질환을 치료하기 위한 조성물은 비정상적 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 질병 및 질환, 특히, 암, 면역 질환, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 물질대사질환, 내분비 질환 및 신경성 질환과 관련된 PI3K 의 저해제와 상기 질환의 치료제로 사용 가능하다.
[화학식 1]

상기 [화학식 1]에서,
R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기이다The present invention relates to a xanthine compound represented by the following [Formula 1] and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the PI3K inhibitor composition and the composition for treating a disease related to PI3K are treated with abnormal cell growth, function or behavior. It can be used as an inhibitor of PI3K associated with the diseases and diseases caused, in particular, cancer, immune diseases, cardiovascular diseases, viral infections, inflammations, metabolic diseases, endocrine diseases and neurological diseases and therapeutic agents for such diseases.
[Formula 1]

In [Formula 1],
R ₁ and R ₂ are each independently a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heteroaryl group.

Description

잔틴 유도체, 이를 포함하는 ＰＩ３Ｋ 저해제 조성물 및 ＰＩ３Ｋ와 연관된 질환 치료에 사용되는 조성물 {Xanthine derivatives, PI3K inhibitoring composition and composition used in diseases linked to PI3K comprising the same}Xanthine derivatives, PI3K inhibitoring composition and composition used in diseases linked to PI3K comprising the same}

본 발명은 잔틴 유도체, 이를 포함하는 포스파티딜이노시톨(phosphatidyl inositol) 3-키나제(이하, "PI3K"로 약칭함.) 저해제 조성물 및 PI3K와 연관된 질환의 치료에 사용되는 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a xanthine derivative, a phosphatidyl inositol 3-kinase (hereinafter abbreviated as "PI3K") containing the same, an inhibitor composition and a composition for use in the treatment of diseases associated with PI3K.

포스파티딜이노시톨(본원에서는 "PI"로 축약)은 세포막에서 발견되는 수많은 인지질 중 하나이다. 최근에는 PI가 세포내 신호 형질도입에서 중요한 역할을 하는 것이 분명해졌다. 1980년대 후반, PI3 키나제(PI3K)는 포스파티딜이노시톨의 이노시톨 링의 3번 위치를 인산화하는 효소인 것으로 밝혀졌다(D. Whitman et al, 1988, Nature, 332, 664)Phosphatidyl inositol (abbreviated herein as "PI") is one of the numerous phospholipids found in cell membranes. Recently, it has become clear that PI plays an important role in intracellular signal transduction. In the late 1980s, PI3 kinase (PI3K) was found to be an enzyme that phosphorylates position 3 of the inositol ring of phosphatidylinositol (D. Whitman et al, 1988, Nature, 332, 664).

PI3K는 본래 단일 효소인 것으로 간주되었으나, 현재는 PI3K에 수많은 아형이 존재하는 것이 명백해졌다. 각각의 아형은 활성도를 조절하기 위한 독자적인 매카니즘을 보유한다. PI3Ks의 세 가지 주요 클래스는 이들의 생체내 기질 특이성을 기준으로 분류되었다. (B.Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci, 22, 267) 클래스 ⅠPI3Ks의 기질은 PI, PI 4-포스페이트(PI4P) 및 PI 4,5-비포스페이트(PI (4,5)P2)이다. 클래스 Ⅰ PI3Ks는 이들의 활성 매카니즘 측면에서 추가로 두 그룹, 클래스 Ⅰa 및 클래스 Ⅰb으로 분리된다. 클래스 Ⅰa PI3K는 티로신 키나제 커플된 수용체로부터 신호를 전달하는 PI3K p110α, p110β 및 p110δ 아형을 포함한다. 클래스 Ⅰb PI3K는 G 단백질 커플된 수용체로 활성화된 p110r 아형을 포함한다. PI 및 PI(4)P는 클래스 Ⅱ PI3Ks에 대한 기질로 알려져 있다. 클래스 Ⅱ PI3Ks는 C 말단에 C2 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 PI3K C2α, C2β 및 C2r아형을 포함한다. 클래스 Ⅲ PI3Ks에 대한 기질은 단독 PI이다. PI3K 아형에서, 클래스 Ⅰa 아형은 가장 광범위하게 사용되어 온 것으로 조사되었다.PI3K was originally considered to be a single enzyme, but now it is evident that numerous subtypes exist in PI3K. Each subtype has its own mechanism for regulating activity. Three major classes of PI3Ks were classified based on their in vivo substrate specificity. (B. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci, 22, 267) Substrates of class IPI3Ks are PI, PI 4-phosphate (PI4P) and PI 4,5-biphosphate (PI (4,5) P2). Class I PI3Ks are further divided into two groups, Class Ia and Class Ib, in terms of their active mechanism. Class Ia PI3Ks include the PI3K p110α, p110β and p110δ subtypes that carry signals from tyrosine kinase coupled receptors. Class Ib PI3Ks include a p110r subtype activated with G protein coupled receptors. PI and PI (4) P are known as substrates for class II PI3Ks. Class II PI3Ks include the PI3K C2α, C2β and C2r subtypes, which feature a C2 domain at the C terminus. The substrate for class III PI3Ks is PI alone. In the PI3K subtype, the Class Ia subtype has been investigated to be the most widely used.

클래스 Ⅰa의 세 가지 아형은 촉매 110 kDa 서브유닛(subunit)의 헤테로다이머(heterodimer) 및 85 kDa 또는 55 kDa의 제어 서브유닛이다. 제어 서브유닛은 SH2 도메인을 포함하고, 티로신 키나제 활성을 가진 성장 인자 수용체 또는 발암유전자 생성물에 의해 인산화된 티로신 잔기에 결합하여, 지질 기질의 인산화를 수행하는 p110 촉매성 서브유니트의 PI3K 활성을 유도한다. 따라서, Ia형 아형은 세포 증식 및 발암현상과 관련이 있는 것으로 파악된다.Three subtypes of class Ia are the heterodimer of the catalyst 110 kDa subunit and the control subunit of 85 kDa or 55 kDa. The control subunit contains the SH2 domain and binds to tyrosine residues phosphorylated by growth factor receptors or oncogene products with tyrosine kinase activity, inducing PI3K activity of the p110 catalytic subunit, which performs phosphorylation of lipid substrates. . Thus, type Ia subtypes are believed to be associated with cell proliferation and carcinogenesis.

Class II의 효소는 PI, PI(4)P를 기질로 하고, PI3KC2α, C2β, C2γ 서브 타입을 포함한다. C 말단에 C2 도메인을 갖고, Class I의 효소로 인정되는 조절 서브유닛은 지금까지 발견되지 않았다.Class II enzymes are based on PI, PI (4) P, and include the PI3KC2α, C2β, C2γ subtypes. Regulatory subunits with C2 domains at the C terminus and recognized as Class I enzymes have not been found to date.

Class III의 효소는 PI만을 기질로서 하고, 효모로부터 단리된 Vps34의 인간 호모로그인 인간 Vps34와 p150이 상호 작용하여, 막 수송의 제어에 관여하고 있다는 보고가 있다.It is reported that class III enzymes use only PI as a substrate and human Vps34, p150, a human homolog of Vps34 isolated from yeast, is involved in the control of membrane transport.

이들 PI3K의 녹아웃 마우스를 이용한 해석에 의해, Class Ia의 p110δ는 T-cell, B-cell의 분화나 기능 등에 Class Ib의 p110γ는 호중구 유주, 비만 세포(mast cell), 혈소판, 심근세포의 이상에 관여하고 있는 것이 보고되어 있다. (Phosphoinositide 3-kinase signaling-which way to target Trends in Pharmacological Science, 24(7), 366-376 (2003))Analysis of these PI3K knockout mice shows that p110δ of Class Ia is different from T-cell and B-cell differentiation and function, and that p110γ of Class Ib is neutrophils, mast cells, platelets and cardiomyocytes. Involvement has been reported. (Phosphoinositide 3-kinase signaling-which way to target Trends in Pharmacological Science, 24 (7), 366-376 (2003))

이들 결과에 기초하여 class I의 p110δ, p110γ를 표적으로 함으로써, 자기 면역 질환, 염증, 천식, 심장 질환 등에 대한 유용성이 기대되고 있다.By targeting p110δ and p110γ of class I based on these results, usefulness against autoimmune diseases, inflammation, asthma, heart disease and the like is expected.

최근 많은 암종(특히, 난소암, 대장암, 유암 등)에 있어서, p110α를 코딩하는 유전자 PIK3CA의 증폭, 변이에 의한 항상적 활성화, 그에 따라 단백 수준에 있어서의 p110α의 고발현이 보고되고 있고, 이들에 의해 서바이벌 시그널의 항상적 활성화에 의한 아포토시스(apoptosis)의 억제가 암화의 메카니즘의 일부분을 담당한다고 알려져 있다.(High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science, 304, 554, (2004))Recently, in many carcinomas (particularly, ovarian cancer, colorectal cancer, and carcinoma), amplification of p110α encoding gene PIK3CA, constant activation by mutation, and thus high expression of p110α at protein levels have been reported. Inhibition of apoptosis by the constant activation of survival signals is known to play part of the mechanism of cancerization. (High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers.Science, 304, 554, (2004) )

또한, PI3K의 프로덕트 중 하나인 PI(3,4,5)P3을 기질로 하는 인지질 포스파타아제인 PTEN의 결실, 변이도 암에 있어서 수많이 보고되고 있다. PTEN은 PI(3,4,5)P3을 기질로서 이용함으로써, PI3K의 억제 인자(suppressor)로서 기능하기 때문에, PTEN의 결실, 변이는 PI3K 시그널에 있어서의 PI3K의 활성화로 연결된다고 알려져 있다.In addition, deletions and mutations of PTEN, a phospholipid phosphatase based on PI (3,4,5) P3, one of the products of PI3K, have been reported in cancer. Since PTEN functions as a suppressor of PI3K by using PI (3,4,5) P3 as a substrate, deletion and mutation of PTEN is known to be linked to activation of PI3K in the PI3K signal.

이러한 이유로, PI3K 활성이 향상된 암에 있어서, 특히 p110α의 활성을 억제함으로써, 유용한 항암 작용이 얻어질 것으로 기대되고 있다.For this reason, it is expected that useful anticancer action is obtained in cancers with enhanced PI3K activity, in particular by inhibiting the activity of p110α.

이와 같이 면역 질환 영역, 항염증제 영역, 항암제 영역 등에서 높은 유용성이 기대되는 PI3K 저해제로는 특이적 저해제로서 하기의 구조식을 가지는 LY294002(H Yano et al., J. Biol. Chem., 268, 25846, 1993), 워트만닌(WO 9105784) 등이 알려져 있다.As such, PI3K inhibitors, which are expected to have high utility in immune disease, anti-inflammatory and anti-cancer areas, are LY294002 (H Yano et al., J. Biol. Chem., 268, 25846, 1993) having the following structural formula as specific inhibitors. ), Wortmannin (WO 9105784) and the like are known.

[LY294002] [워트만닌][LY294002] [Wartmannin]

최근, 그 밖에도 다수의 PI3K 저해 작용을 갖는 화합물이 보고되고 있지만, 지금까지는 의약품으로서 항암제 등의 임상 시험에 제공되는 것은 존재하지 않고, PI3K 저해 작용에 기초하는 항암 작용 등에 대해서는 실험적인 것에 그치고 있어, 임상적으로 사용할 수 있는 PI3K 저해 작용을 갖는 항암제 등의 조기 개발이 요망되고 있는 실정이다.Recently, a number of other compounds having a PI3K inhibitory activity have been reported, but until now, there is no drug provided in clinical trials such as an anticancer agent as a drug, and the anticancer action based on the PI3K inhibitory action is experimental. There is a need for early development of anticancer drugs having clinically usable PI3K inhibitory effects.

이에 대하여, 후술하는 본 발명의 화합물인 잔틴 유도체는 종래 알려져 있지 않고, 추가로 이 유도체의 PI3K 저해 작용을 갖는 항암제 등으로서의 유용성도 알려져 있지 않다.On the other hand, the xanthine derivative which is a compound of this invention mentioned later is not known conventionally, and also the usefulness of this derivative as an anticancer agent etc. which have a PI3K inhibitory effect is not known.

따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 첫 번째 과제는 상기 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염을 제공하는 것이다.Accordingly, the first problem to be solved by the present invention is to provide a xanthine compound represented by the above [Formula 1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

본 발명이 해결하고자 하는 두 번째 과제는 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 상기 [화학식 1]에 따르는 화합물을 함유하는 PI3K 저해제 조성물과 PI3K와 관련된 질환을 치료하는 조성물을 제공하는 것이다.The second problem to be solved by the present invention is to provide a PI3K inhibitor composition containing a compound according to the formula [1] as an active ingredient together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent and a composition for treating diseases associated with PI3K.

본 발명이 해결하고자 하는 세 번째 과제는 상기 [화학식 1]에 따른 화합물의 형광 발광 특징으로 이용하여 PI3K 키나제를 모니터링하는 방법과 상기 화합물의 분포를 모니터링하는 방법을 제공하는 것이다.The third problem to be solved by the present invention is to provide a method for monitoring the PI3K kinase and a method for monitoring the distribution of the compound using the fluorescence emission characteristics of the compound according to [Formula 1].

본 발명은 상기 첫 번째 과제를 달성하기 위하여,The present invention to achieve the first object,

하기 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염을 제공한다.It provides a xanthine compound represented by the following [Formula 1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[화학식 1][Formula 1]

상기 [화학식 1]에서,In the above formula (1)

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기이다.R ₁ and R ₂ are each independently a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heteroaryl group.

본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 12의 아릴기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 24의 헤테로아릴기일 수 있다.According to an embodiment of the present invention, R ₁ and R ₂ may each independently be a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms or a substituted or unsubstituted heteroaryl group having 5 to 24 carbon atoms.

본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R₁의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 알킬기, 알콕시기 및 할로겐기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.According to another embodiment of the present invention, the aryl group or heteroaryl group of R ₁ may be optionally substituted, the substituent may be one or more selected from the group consisting of alkyl, alkoxy and halogen groups.

본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R₂의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 아세트아미드기, 술폰아미드기, 벤젠술폰아미드기 및 아닐린기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.According to another embodiment of the present invention, the aryl group or heteroaryl group of R ₂ may be optionally substituted, the substituent is one selected from the group consisting of acetamide group, sulfonamide group, benzenesulfonamide group and aniline group It may be abnormal.

본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R₁은 하기 [구조식 1]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있고, 상기 R₂는 하기 [구조식 2]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.According to another embodiment of the present invention, R ₁ may be any one selected from the group represented by the following [Formula 1], and R ₂ is any one selected from the group represented by the following [Formula 2]. Can be.

[구조식 1][Structural formula 1]

[구조식 2][Formula 2]

본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 본 발명에 따른 [화학식 1]의 화합물은 구체적으로 하기 화합물들 중 어느 하나일 수 있다.According to a preferred embodiment of the present invention, the compound of [Formula 1] according to the present invention may be specifically any one of the following compounds.

8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6 (3H, 7H)-디온;8- (4- (dimethylamino) phenyl) -7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine-2,6 (3H, 7H) -dione;

N-(4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H -퓨린-8-일)페닐)아세트아미드;N- (4- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) phenyl) Acetamide;

N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H -퓨린-8-일)피리딘-2-일)메테인술폰아미드;N- (5- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) pyridine- 2-yl) methanesulfonamide;

N-(3-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H -퓨린-8-일)페닐)메테인술폰아미드;N- (3- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) phenyl) Methanesulfonamide;

N-(4-(7-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드 로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드;N- (4- (7- (3-fluorophenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) phenyl Acetamide;

메틸-4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드 로-1H-퓨린-8-일)페닐카바메이트;Methyl-4- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) phenylcarba Mate;

N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로 -1H-퓨린-8-일)아세트아미드-3-일)벤젠술폰아미드;N- (5- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) acetamide -3-yl) benzenesulfonamide;

N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로 -1H-퓨린-8-일)아세트아미드-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;N- (5- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) acetamide -3-yl) -4-methylbenzenesulfonamide;

N-(4-(1,3-디메틸-2,6-디옥소-7-p-톨릴-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드;N- (4- (1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7-p-tolyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) phenyl) acetamide;

8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H, 7H)-디온;8- (4- (dimethylamino) phenyl) -7- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine-2,6 (3H, 7H) -dione;

N-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트 라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드;N- (4- (7- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine- 8-yl) phenyl) acetamide;

8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6 (3H, 7H)-디온;8- (4- (dimethylamino) phenyl) -7- (3-fluorophenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine-2,6 (3H, 7H) -dione;

1-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트 라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)-3-메틸유레아;1- (4- (7- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine- 8-yl) phenyl) -3-methylurea;

N-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트 라히드로-1H-퓨린-8-일)-2-메톡시페닐)아세트아미드;N- (4- (7- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine- 8-yl) -2-methoxyphenyl) acetamide;

N-(4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H -퓨린-8-일)페닐)메탈술폰아미드; 및N- (4- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) phenyl) Metal sulfonamides; And

N-(3-메톡시-4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라 히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드;N- (3-methoxy-4- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra hydro-1H-purine-8 -Yl) phenyl) acetamide;

본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 잔틴 화합물은 약학적으로 수용 가능한 염을 형성할 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the xanthine compound may form a pharmaceutically acceptable salt.

상기 약학적으로 수용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산,말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 에탄설폰산, 아스파르트산 및 글루탐산으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.The pharmaceutically acceptable salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoro acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, Maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid and glutamic acid.

본 발명은 상기 두 번째 과제를 달성하기 위하여,According to another aspect of the present invention,

상기 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 상기 [화학식 1]의 잔틴 화합물을 함유하는 PI3K저해제 조성물과 PI3K 관련 질환을 치료하는 조성물을 제공한다.Provided are a PI3K inhibitor composition containing a xanthine compound of Formula 1 as an active ingredient together with the pharmaceutically acceptable carrier or diluent and a composition for treating a PI3K related disease.

또한, 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 상기 [화학식 1]에 따르는 화합물을 함유하는 조성물은 PI3 키나제와 관련이 있는 증식성 질환, 면역 질환, 심혈관 질환, 신경성 질환, 염증성 질환, 내분비 질환 및 바이러스 감염 질환을 치료하기 위한 조성물을 제공한다.In addition, the composition containing the compound according to the above formula (1) as an active ingredient together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent is a proliferative disease, immune disease, cardiovascular disease, neurological disease, inflammatory disease, endocrine associated with PI3 kinase Provided are compositions for treating diseases and viral infectious diseases.

본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 증식성 질환은 암이고, 상기 암은 뇌종양, 신장암, 위암, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 폐암, 결장암, 전립선암, 난소암, 간암, 대장암, 복막암, 복막전이암 및 췌장암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.According to one embodiment of the invention, the proliferative disease is cancer, the cancer is brain tumor, kidney cancer, stomach cancer, skin cancer, bladder cancer, breast cancer, uterine cancer, lung cancer, colon cancer, prostate cancer, ovarian cancer, liver cancer, colon cancer, Peritoneal cancer, peritoneal metastasis cancer and pancreatic cancer may be any one selected from the group consisting of.

본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 면역질환은 류마티스 관절염, 자가면역성 악성 빈혈 및 I형 당뇨병으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.According to another embodiment of the present invention, the immune disease may be any one selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, autoimmune pernicious anemia and type I diabetes.

본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 심혈관 질환은 심근경색, 고혈압 및 협심증으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.According to another embodiment of the present invention, the cardiovascular disease may be any one selected from the group consisting of myocardial infarction, hypertension and angina pectoris.

본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 신경성 질환은 신경성 위염 또는 과민성 대장 증후군일 수 있다.According to another embodiment of the present invention, the neurological disease may be neurological gastritis or irritable bowel syndrome.

본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 염증성 질환은 퇴행성 관절염 또는 부비동염일 수 있고, 상기 내분비 질환은 당뇨병일 수 있다.According to another embodiment of the present invention, the inflammatory disease may be degenerative arthritis or sinusitis, and the endocrine disease may be diabetes.

본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 바이러스 감염 질환은 에이즈, 조류독감 및 신종플루로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.According to another embodiment of the present invention, the viral infection disease may be any one selected from the group consisting of AIDS, bird flu and swine flu.

본 발명은 상기 세 번째 과제를 달성하기 위하여,In order to achieve the third object,

상기 [화학식 1]에 따른 화합물의 형광 발광 특징을 이용하여 PI3K 키나제를 모니터링하는 방법과 상기 화합물의 분포를 모니터링하는 방법을 제공한다.It provides a method for monitoring the PI3K kinase and a method for monitoring the distribution of the compound using the fluorescence emission characteristics of the compound according to [Formula 1].

본 발명에 따른 [화학식 1] 잔틴 화합물의 치환기 및 용어에 대한 정의에서,In the definition of the substituent and terminology of the [Formula 1] xanthine compound according to the present invention,

용어 ‘알킬’은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 “포화 알킬(saturated alkyl)”이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 “불포화 알킬(unsaturated alkyl)”일 수 있다. “알케닐(alkenyl)”은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, “알키닐(alkynyl)”은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 알콕시와 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.The term 'alkyl' means aliphatic hydrocarbon radicals. Alkyl may be “saturated alkyl” that does not include alkenyl or alkynyl moieties, or “unsaturated alkyl” that includes at least one alkenyl or alkynyl moiety. "Alkenyl" refers to a group containing at least one carbon-carbon double bond, and "alkynyl" refers to a group containing at least one carbon-carbon triple bond. Alkyl may be branched or straight chain, respectively, when used alone or in combination, such as alkoxy.

알킬 그룹은 달리 정의하지 않는 한 1 내지 6 개의 탄소 원자들을 가지는 저급 알킬일 수도 있고, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 알킬기일 수 있다.The alkyl group may be lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise defined, preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.

전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 탄소수 1 내지 4의 알킬은 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 그룹에서 선택된다.Typical alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, ethenyl, propenyl, butenyl and the like. For example, alkyl having 1 to 4 carbon atoms has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and consists of methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl and t-butyl Is selected.

용어‘알콕시’는 달리 정의하지 않는 한 1 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알킬옥시를 말하고, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 알콕시기일 수 있다.The term "alkoxy" refers to alkyloxy having 1 to 10 carbon atoms unless otherwise defined, and preferably may be an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.

용어 ‘아릴(aryl)’은 공유 파이 전자계를 가지는 적어도 하나의 환을 포함하며, 예를 들어 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소 원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹을 포함한다. 즉, 본 명세서에서 아릴은 달리 정의하지 않는 한 페닐, 나프틸 등과 바이아릴을 포함할 수 있다.The term 'aryl' includes at least one ring having a shared pi electron system and includes, for example, a monocyclic or fused polycyclic (ie rings that divide adjacent pairs of carbon atoms) groups. . That is, aryl in the present specification may include aryl, phenyl, naphthyl and the like unless otherwise defined.

용어 ‘헤테로아릴’은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고, 바람직하게는 N을 1개 이상 포함하는 헤테로 아릴일 수 있다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 비사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.The term “heteroaryl” may be heteroaryl containing one to four heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, preferably including one or more N, unless otherwise defined. Examples of monocyclic heteroaryl include thiazole, oxazole, thiophene, furan, pyrrole, imidazole, isoxazole, isothiazole, pyrazole, triazole, triazine, thiadiazole, tetrazole, oxadia Sol, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine and similar groups, but is not limited thereto. Examples of bicyclic heteroaryl include indole, indolin, benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzisoxazole, benzthiazole, benzthiadiazole, benztriazole, quinoline, isoquinoline, purine , Furypyridine and similar groups, but are not limited to these.

본 발명에 따른 화합물에서, 용어 '할로겐기'의 구체적인 예로는 플루오르(F), 클로린(Cl), 브롬(Br) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 플루오르(F)일 수 있다.In the compound according to the present invention, specific examples of the term 'halogen group' include fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br), and the like, and preferably fluorine (F).

상기 "치료"라 함은 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.By "treatment" is meant to stop or delay the progression of the disease when used in subjects with symptoms of onset.

상기“약학적 조성물”은 본 발명의 화합물과 함께 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. The "pharmaceutical composition" may include a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient, or combination thereof as necessary with the compound of the present invention.

상기“담체(carrier)”라 함은 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 물질을 의미한다.The term "carrier" refers to a substance that facilitates the addition of a compound into a cell or tissue.

상기“희석제(diluent)”라 함은 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 물질로 정의된다.The term "diluent" is defined as a substance that not only stabilizes the biologically active form of a compound of interest, but also is diluted in water to dissolve the compound.

상기“약학적으로 허용되는”이라 함은 화합물의 생물학적 활성과 물성을 손상시키지 않는 성질을 의미한다. The term "pharmaceutically acceptable" means a property that does not impair the biological activity and physical properties of the compound.

기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.Other terms and abbreviations used herein may be interpreted as meanings commonly understood by those skilled in the art to which the present invention belongs unless otherwise defined.

본 발명에 따른 잔틴 화합물 및 이의 약학적 수용 가능한 염은 PI3K, AKT, c-KIT 키나제에 대한 저해제로서 비정상적 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 질환, 특히, 암, 면역 질환, 심혈관 질환, 바이러스감염 질환, 염증성 질환, 내분비 질환 및 신경성 질환을 치료하는데 사용할 수 있고, 잔틴 화합물의 형광 발광 특징을 이용하여 PI3K 키나제를 모니터링할 수 있으며, 화합물의 분포를 모니터링할 수도 있다.Xanthine compounds according to the invention and their pharmaceutically acceptable salts are inhibitors against PI3K, AKT, c-KIT kinase which are caused by abnormal cell growth, function or behavior, in particular cancer, immune disease, cardiovascular disease, viral infection It can be used to treat diseases, inflammatory diseases, endocrine diseases and neurological diseases, and the fluorescence properties of the xanthine compounds can be used to monitor PI3K kinase and monitor the distribution of the compounds.

도 1은 LY294002 화합물과 본 발명에 따른 잔틴 화합물의 PI3K 저해효과 측정를 각각의 투입량에 따라 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 잔틴화합물에 UV(365nm)를 비춘 경우에 형광 발광 이미지이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 잔틴 화합물의 농도에 따른 형광 광도와 방출 스펙트럼의 파장을 나타낸 그래프이다.1 is a graph showing the PI3K inhibitory effect of the LY294002 compound and the xanthine compound according to the present invention according to each dose.
FIG. 2 is a fluorescence image when UV (365 nm) is reflected on a xanthine compound according to an embodiment of the present invention.
3 is a graph showing fluorescence luminescence and emission spectrum wavelengths according to concentrations of xanthine compounds according to an embodiment of the present invention.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.

PI3K Class Ia의 p110δ는 T-cell, B-cell의 분화나 기능 등에 관여하고, Class Ib의 p110γ는 호중구 유주, 비만 세포(mast cell), 혈소판, 심근세포의 이상에 관여하는 것으로 알려져 있다. 또한, p110δ, p110γ는 면역 질환, 염증, 천식, 심장 질환에 관여하고, 특히 최근 많은 암종(특히, 난소암, 대장암, 유암 등)에 있어서, p110α의 발현이 관여하는 것으로 알려져 있다.It is known that p110δ of PI3K Class Ia is involved in differentiation or function of T-cells and B-cells, and p110γ of Class Ib is involved in neutrophils, mast cells, platelets and cardiomyocytes. In addition, p110δ and p110γ are involved in immune diseases, inflammation, asthma, and heart diseases, and in particular, in recent years, it is known that p110α expression is involved in many carcinomas (particularly, ovarian cancer, colorectal cancer, and breast cancer).

이에 따라 PI3K 특이적 저해제로서 다양한 피리딘 유도체 화합물과 LY294002, 워트만닌 등의 화합물이 알려져 있으나, PI3K 활성 저해를 위하여는 많은 양의 투여가 필요한 문제점이 있었다.Accordingly, various pyridine derivative compounds, compounds such as LY294002 and wortmannin are known as PI3K specific inhibitors, but there is a problem that a large amount of administration is required for PI3K activity inhibition.

본 발명의 일 실시예에 의하면, 본 발명에 따른 하기 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염은 적은 양의 투여로도 생물학적 검사에서 PI3K 키나제의 저해 활성효가 우수하고, 팬(pan) 억제제로서 α, β, γ 및 δ를 비롯한 p110 이소형을 억제할 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the xanthine compound represented by the following [Formula 1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is excellent in inhibitory activity of PI3K kinase in a biological test even with a small amount of administration, As pan inhibitors it is possible to inhibit the p110 isotypes including α, β, γ and δ.

[화학식 1][Formula 1]

상기 [화학식 1]에서,In the above formula (1)

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기일 수 있고, 바람직하게는, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 12의 아릴기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 탄소수 5 내지 24의 헤테로아릴기일 수 있으며, 보다 바람직하게는, R₁은 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 알콕시기 및 할로겐기 중에서 1종 이상으로 치환될 수 있고, R₂는 아세트아미드기, 술폰아미드기, 벤젠술폰아미드기 및 아닐린기 중에서 1 종 이상으로 치환될 수 있다.R ₁ and R ₂ may each independently be a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heteroaryl group, and preferably, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms or a substituted or unsubstituted group. It may be a heteroaryl group having 5 to 24 carbon atoms, more preferably, R ₁ may be substituted with one or more of an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms and a halogen group, R ₂ is It can be substituted by 1 or more types from an acetamide group, a sulfonamide group, a benzene sulfonamide group, and an aniline group.

본 발명이 이에 의해서 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이나, 본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]의 화합물은 구체적으로 하기 화합물들 중 어느 하나일 수 있다.It will be apparent to those skilled in the art that the present invention is not limited thereto, but according to a preferred embodiment of the present invention, the compound of [Formula 1] according to the present invention is specifically It can be either.

8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6 (3H, 7H)-디온;8- (4- (dimethylamino) phenyl) -7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine-2,6 (3H, 7H) -dione;

N-(4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H -퓨린-8-일)페닐)아세트아미드;N- (4- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) phenyl) Acetamide;

N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H -퓨린-8-일)피리딘-2-일)메테인술폰아미드;N- (5- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) pyridine- 2-yl) methanesulfonamide;

N-(3-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H -퓨린-8-일)페닐)메테인술폰아미드;N- (3- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) phenyl) Methanesulfonamide;

N-(4-(7-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드 로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드;N- (4- (7- (3-fluorophenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) phenyl Acetamide;

메틸-4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드 로-1H-퓨린-8-일)페닐카바메이트;Methyl-4- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) phenylcarba Mate;

N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로 -1H-퓨린-8-일)아세트아미드-3-일)벤젠술폰아미드;N- (5- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) acetamide -3-yl) benzenesulfonamide;

N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로 -1H-퓨린-8-일)아세트아미드-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;N- (5- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) acetamide -3-yl) -4-methylbenzenesulfonamide;

N-(4-(1,3-디메틸-2,6-디옥소-7-p-톨릴-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드;N- (4- (1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7-p-tolyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) phenyl) acetamide;

8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H, 7H)-디온;8- (4- (dimethylamino) phenyl) -7- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine-2,6 (3H, 7H) -dione;

N-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트 라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드;N- (4- (7- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine- 8-yl) phenyl) acetamide;

8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6 (3H, 7H)-디온;8- (4- (dimethylamino) phenyl) -7- (3-fluorophenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine-2,6 (3H, 7H) -dione;

1-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트 라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)-3-메틸유레아;1- (4- (7- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine- 8-yl) phenyl) -3-methylurea;

N-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트 라히드로-1H-퓨린-8-일)-2-메톡시페닐)아세트아미드;N- (4- (7- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine- 8-yl) -2-methoxyphenyl) acetamide;

N-(4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H -퓨린-8-일)페닐)메탈술폰아미드; 및 N- (4- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) phenyl) Metal sulfonamides; And

N-(3-메톡시-4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라 히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드;N- (3-methoxy-4- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra hydro-1H-purine-8 -Yl) phenyl) acetamide;

본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염은 p110 이소형 중 하나의 선택적 억제에 의하여 p110 이소형 선택적 억제제가 될 수 있고, 상기 화합물은 Ib형보다 Ia형 PI3 키나제에 대해 선택적이고, 바람직하게는 상기 화합물은 p110δ 이소폼, 예컨대 p110γ보다 p110δ에 대해 선택적일 수 있다.According to a preferred embodiment of the present invention, the xanthine compound represented by the above [Formula 1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a p110 isotype selective inhibitor by the selective inhibition of one of the p110 isotype, the compound Is more selective for type Ia PI3 kinase than type Ib, and preferably the compound is more selective for p110δ over p110δ isoforms, such as p110γ.

본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염의 PI3K 키나제의 저해활성효는 종래 PI3K 키나제의 저해 화합물인 LY294002와 비교하여 실험하고, PI3K는 Signachem사(Richmond, BC, CANADA)의 포스파티딜이노시톨-4,5-비스인산(PI(4,5)P2) 배지에서 반응완충액과 본 발명에 따른 화합물을 함께 배양하여 측정할 수 있다. 이에 대해서는 후술하기로 한다.Inhibitory activity of the PI3K kinase of the xanthine compound represented by the above [Formula 1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is tested in comparison with LY294002, which is an inhibitory compound of the conventional PI3K kinase, and PI3K is manufactured by Signachem (Richmond, BC, CANADA) phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PI (4,5) P2) medium can be measured by incubating the reaction buffer and the compound according to the present invention together. This will be described later.

본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 약학적으로 수용 가능한 염은 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 황산, 염산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산과, 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 젖산, 말론산, 말산, 살리실산, 숙신산, 옥살산, 프로피온산, 아스파르탄산, 글루탐산, 구연산 등과 같은 유기산과, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산 부가염일 수 있고, 유리 카르복시 치환체를 포함하는 본 발명에 따르는 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물은 상기의 산 부가염 및 나트륨, 칼슘 및 암모늄의 염일 수 있으며, 약학적으로 수용 가능한 염기 부가염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염과, 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염과, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸) 메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸 아민 등과 같은 유기염일 수 있다.According to another embodiment of the present invention, the pharmaceutically acceptable salt is an acid forming a non-toxic acid addition salt containing a pharmaceutically acceptable anion, for example sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, Inorganic acids such as hydroiodic acid, tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, lactic acid, malonic acid, malic acid, salicylic acid, succinic acid, oxalic acid, propionic acid, aspartic acid, glutamic acid, Acid addition salts formed by organic acids such as citric acid and the like, and sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid and the like, and according to the present invention comprising free carboxyl substituents. The xanthine compound represented by [Formula 1] may be the above acid addition salts and salts of sodium, calcium and ammonium, and may be pharmaceutically Possible base addition salts, for example alkali or alkaline earth metal salts formed with lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, and the like, amino acid salts such as lysine, arginine, guanidine, dicyclohexylamine, N-methyl-D Organic salts such as -glucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, diethanolamine, choline, triethyl amine and the like.

본 발명에 따른 [화학식 1]의 잔틴 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있으며, 염의 제조는 별도의 설명이 없이도 상기 [화학식 1]의 구조를 바탕으로 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있다.The xanthine compound of Formula 1 according to the present invention may be converted to its salt by a conventional method, and the preparation of the salt may be easily carried out by those skilled in the art based on the structure of Formula 1 without further explanation. Can be.

이하에서 별도의 설명이 없는 한, [화학식 1]의 잔틴 화합물에는 약학적으로 수용 가능한 그의 염이 포함되며, 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 설명의 편의를 위하여, 본 명세서에서는 이들을 [화학식 1]의 화합물로 간단히 표현한다.Unless otherwise stated below, the xanthine compound of Formula 1 includes pharmaceutically acceptable salts thereof, all of which are to be construed as being within the scope of the present invention. For convenience of description, these are simply expressed as compounds of [Formula 1].

본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 본 발명에 따른 잔틴 화합물은 PI3 키나제의 저해제로서, 특히 Ia형 PI3 키나제의 저해제로서 사용될 수 있으므로, PI3 키나제와 관련이 있는 비정상적인 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 증식성 질환, 면역 질환, 심혈관 질환, 신경성 질환, 염증성 질환, 내분비 질환 및 바이러스 감염 질환을 치료하는데 사용할 수 있다.According to another embodiment of the invention, the xanthine compound according to the invention can be used as an inhibitor of PI3 kinase, in particular as an inhibitor of type Ia PI3 kinase, resulting in abnormal cell growth, function or behavior associated with PI3 kinase. It can be used to treat proliferative diseases, immune diseases, cardiovascular diseases, neurological diseases, inflammatory diseases, endocrine diseases and viral infectious diseases.

본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 상기 증식성 질환은 암이고, 상기 암은 백혈병, 뇌종양, 신장암, 위암, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 폐암, 결장암, 전립선암, 난소암, 간암, 대장암, 복막암, 복막전이암 및 췌장암일 수 있고, 상기 면역 질환은 류마티스 관절염, 자가면역성 악성 빈혈, I형 당뇨병일 수 있으며, 상기 심혈관 질환은 심근경색, 고혈압 및 협심증일 수 있고, 상기 신경성 질환은 신경성 위염, 과민성 대장 증후군일 수 있으며, 상기 염증성 질환은 퇴행성 관절염, 부비동염일 수 있고, 내분비 질환은 당뇨병일 수 있으며, 바이러스 감염 질환은 에이즈, 조류독감, 신종플루일 수 있다.According to a preferred embodiment of the present invention, the proliferative disease is cancer, the cancer is leukemia, brain tumor, kidney cancer, stomach cancer, skin cancer, bladder cancer, breast cancer, uterine cancer, lung cancer, colon cancer, prostate cancer, ovarian cancer, liver cancer, colon Cancer, peritoneal cancer, peritoneal metastasis cancer and pancreatic cancer, the immune disease may be rheumatoid arthritis, autoimmune pernicious anemia, type I diabetes, the cardiovascular disease may be myocardial infarction, hypertension and angina pectoris, the neurological disease May be neurological gastritis, irritable bowel syndrome, the inflammatory disease may be degenerative arthritis, sinusitis, the endocrine disease may be diabetes, and the viral infection disease may be AIDS, bird flu, swine flu.

본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 본 발명에 따른 잔틴 화합물은 용매 하에서 특정 파장에 노출시에 형광 발광되는 특징을 가지며, 이를 이용하여 잔틴 화합물이 세포내에서 PI3K 키나제를 저해하는 기작을 모니터링할 수 있고, 흡수된 화합물이 분포되는 과정을 모니터링할 수 있다.According to another embodiment of the present invention, the xanthine compound according to the present invention is characterized by fluorescence upon exposure to a specific wavelength in a solvent, by using this to monitor the mechanism by which the xanthine compound inhibits PI3K kinase in the cell. And the process by which the absorbed compound is distributed.

본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 디클로로메탄 용매에 본 발명에 따른 화합물을 투입하고, 용액 상태에 UV(Vilber Lourmat UV)램프를 사용하여 UV(365nm)를 비추게 되면 형광 발광을 하게 되고 이를 이용하여 PI3K배지 및 세포내에서 본 발명에 따른 잔틴 화합물의 PI3K 키나제 저해와 화합물의 분포를 모니터링할 수 있다.According to a preferred embodiment of the present invention, when the compound according to the present invention is added to a dichloromethane solvent and UV (365 nm) is illuminated using a UV (Vilber Lourmat UV) lamp in a solution state, it emits fluorescent light and uses the same. PI3K kinase inhibition and distribution of the compounds of the xanthine compounds according to the invention in the PI3K medium and cells can be monitored.

도 1에서 본 발명의 일 실시예에 따른 잔틴 화합물에 UV(365nm)를 비춘 경우에 형광 발광하는 모습을 확인할 수 있다.In FIG. 1, it can be seen that fluorescent light is emitted when UV (365 nm) is reflected on the xanthine compound according to the exemplary embodiment of the present invention.

본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 본 발명에 따른 잔틴 화합물은 농도에 따라 형광 방출 스펙트럼의 파장 최대값의 이동 없이 농도에 비례하여 형광을 띤다. 따라서, 화합물이 PI3K와 결합한 후 적절한 파장의 빛에 노출되었을 때 방출되는 형광을 이용하면 세포내의 PI3K 키나제의 모니터링이 가능하며, 또한 흡수된 화합물이 분포되는 과정을 모니터링할 수 있다.According to a preferred embodiment of the present invention, the xanthine compound according to the present invention fluoresces in proportion to the concentration without shifting the wavelength maximum value of the fluorescence emission spectrum according to the concentration. Therefore, the fluorescence emitted when the compound is bound to PI3K and then exposed to light of an appropriate wavelength enables monitoring of the intracellular PI3K kinase and also monitors the distribution of the absorbed compound.

본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 본 발명에 따른 잔틴 화합물의 농도별 상대형광강도 측정에서, 흡광도 측정은 Jasco사의 V-530모델을 사용하였고, 형광강도 측정은, Shimatzu사의 RF-5301PC를 사용하였다.According to a preferred embodiment of the present invention, in the relative fluorescence intensity measurement of the xanthine compound according to the present invention, the absorbance was measured by Jasco's V-530 model, the fluorescence intensity was measured by Shimatzu's RF-5301PC .

흡광도 측정시, 용매는 디클로로메탄을 사용할 수 있고, 형광측정은 흡광도가 최대로 나오는 파장인 322nm를 이용할 수 있으며, fluoroscein을 0.1N NaOH에 녹여서 측정한 것과 비교하여 상대형광으로 측정할 수 있다.For absorbance measurement, dichloromethane may be used as the solvent, and fluorescence measurement may use 322 nm, the wavelength at which the absorbance is maximized, and the relative fluorescence may be measured by dissolving fluoroscein in 0.1 N NaOH.

도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 잔틴 화합물의 농도에 따른 형광 광도와 방출 스펙트럼의 파장을 나타낸 그래프로서, 형광 방출 스펙트럼의 파장 최대값의 이동 없이 본 발명에 따른 잔틴 화합물의 농도에 비례하여 형광을 띠는 특징을 확인할 수 있다.2 is a graph showing fluorescence luminescence and emission spectrum wavelengths according to the concentration of xanthine compound according to an embodiment of the present invention, in proportion to the concentration of the xanthine compound according to the present invention without shifting the wavelength maximum value of the fluorescence emission spectrum. Fluorescent features can be identified.

본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 [화학식 1] 화합물의 제조방법을 설명한다.In order to help the understanding of the present invention will be described a method for preparing the compound of [Formula 1].

하기 테오필린 전구체를 사용하여, 이 전구체로부터 출발하여 7N 자리에 여러 붕소산과의 챈-램 가교 커플링을 실행하고, 8C 자리에는 팔라듐을 촉매로 하는 C-H 결합 활성화 커플링으로 각각 R₁ 및 R₂아릴 그룹을 도입하여, 본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물을 제조할 수 있다.The following theophylline precursors were used to carry out Chan-Ram crosslinking coupling with several boronic acids at 7N site starting from this precursor, and R ₁ and R ₂ aryl, respectively, at 8C site as CH bond activation coupling catalyzed by palladium. By introducing a group, a xanthine compound represented by [Formula 1] according to the present invention can be prepared.

[테오필린 전구체] [화학식 1][Theophylline precursor] [Formula 1]

구체적으로, 7N 자리의 유도체 합성은, 다양한 아릴붕소산과 아세트산 구리(Ⅱ), 피리딘을 사용하는 챈-램 타입의 커플링 반응을 이용하고, 디클로로 메탄을 용매로 하며 용매의 끓는점(40℃)으로 가열하고 교반하여 7N 자리에 R₁을 치환시키고, 8C 자리에 아릴을 도입하는 반응에는 아세트산팔라듐(Ⅱ)을 촉매로 사용하며 요오드화구리(I), 탄산세슘을 N,N'-디메틸포름아미드에 녹여 140℃로 가열하고 밀폐관(sealed tube)에서 반응시켜서 8C 자리에 R₂를 치환시켜서 제조할 수 있다.Specifically, the synthesis of the derivative of 7N site, using a Chan-lam type coupling reaction using a variety of arylboronic acid, copper acetate (II), pyridine, dichloromethane as a solvent to the boiling point of the solvent (40 ℃) Palladium acetate (II) is used as a catalyst in the reaction of heating and stirring to substitute R ₁ at the 7N site and aryl at the 8C site, and copper (I) iodide and cesium carbonate are added to N, N'-dimethylformamide. It can be prepared by dissolving and heating to 140 ° C. and reacting in a sealed tube to displace R ₂ at the 8C site.

상기 R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 6내지 12의 아릴기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 24의 헤테로아릴기일 수 있다.R ₁ and R ₂ may each independently be a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms or a substituted or unsubstituted heteroaryl group having 2 to 24 carbon atoms.

본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 [화학식 1]의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 [화학식 1]의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.Those skilled in the art can prepare the compound of [Formula 1] by various methods based on the structure of [Formula 1], all of these methods are included in the scope of the present invention Should be interpreted as

즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 [화학식 1]의 화합물을 제조할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해되고, [화학식 1] 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것으로 제한되는 것은 아니다.
That is, the compound of [Formula 1] may be prepared by arbitrarily combining various synthesis methods described in the present specification or disclosed in the prior art, which is understood to be within the scope of the present invention, and the method for preparing the compound of Formula 1 is It is not limited to what is described.

본 발명의 바람직한 일 실시예에 의하면, 버퍼 용액에 용해되어 있는 염을 희석제로 사용하고, 통상 사용되는 버퍼 용액은 인간 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 버퍼 식염수일 수 있다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키지 않는다.According to a preferred embodiment of the present invention, the salt dissolved in the buffer solution is used as a diluent, and the buffer solution usually used may be phosphate buffer saline that mimics the salt form of the human solution. Since buffer salts can control the pH of the solution at low concentrations, the buffer diluent does not modify the biological activity of the compound.

본 발명의 화합물은 약학적으로 또는 수의학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제를 또한 함유하는 약학적 또는 수의학적 조성물로 사용하기 위해 제형화할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 통상적인 방법에 따라 일반적으로 제조하여, 약학적으로 또는 수의학적으로 적절한 형태로 투여할 수 있다.The compounds of the present invention may be formulated for use as pharmaceutical or veterinary compositions also containing a pharmaceutically or veterinarily acceptable carrier or diluent. The composition according to the present invention can be generally prepared according to a conventional method, and can be administered in a pharmaceutically or veterinarily appropriate form.

본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 정제, 캡슐, 당-코팅, 필름-코팅 정제, 액체 용액 또는 현탁액의 형태와 같은 경구적으로 투여할 수 있고, 또는 피하나 근육 내로 또는 정맥 내로 주사 또는 주입의 방법을 통하여 비경구적으로 투여할 수도 있다.According to a preferred embodiment of the invention, it can be administered orally, such as in the form of tablets, capsules, sugar-coated, film-coated tablets, liquid solutions or suspensions, or by injection or infusion into subcutaneous or intramuscularly or intravenously. It can also be administered parenterally via the method.

환자의 연령, 체중 및 상태와 투여 경로를 비롯한 각종 요인에 따라 투여량은 결정될 수 있다. 1일 투여용량은 광범위한 한도치 내에서 변할 수 있으며, 각각의 개별 경우에서 개인적 요건에 맞게 조정될 수 있다. 그러나 일반적으로, 본 화합물을 성인에게 단독 투여하는 경우, 투여 경로별로 채택된 투여용량은 0.0001 내지 50 mg/kg 체중이며, 0.001 내지 10 mg/kg 체중의 범위에서 예를 들면 0.01 내지 1 mg/kg 체중으로 할 수 있다.Dosage can be determined by various factors, including the age, weight and condition of the patient and the route of administration. The daily dosage may vary within wide limits and may be adjusted to individual requirements in each individual case. In general, however, when the present compound is administered alone to an adult, the dosage administered by route of administration is 0.0001 to 50 mg / kg body weight, for example in the range of 0.001 to 10 mg / kg body weight, for example, 0.01 to 1 mg / kg You can lose weight.

이러한 투여용량은 예를 들면 1일 1 내지 5회 제공할 수 있다. 정맥내 주사의 경우, 적절한 1일 용량은 0.0001내지 1 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.0001 내지 0.1 mg/kg 체중이다. 1일 투여용량은 단일 투여분으로서 또는 분할 용량 스케줄에 따라 투여할 수 있다.
Such dosages may be given, for example, 1 to 5 times a day. For intravenous injections, a suitable daily dose is 0.0001 to 1 mg / kg body weight, preferably 0.0001 to 0.1 mg / kg body weight. The daily dose may be administered as a single dose or according to a divided dose schedule.

이하, 본 발명의 바람직한 실시예와 PI3K저해 활성효를 들어 발명을 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이에 의하여 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to preferred embodiments of the present invention and PI3K inhibitory activity. However, these examples are intended to illustrate the present invention in more detail, it will be apparent to those skilled in the art that the scope of the present invention is not limited thereby.

<제조예><Production Example>

본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물은 하기의 제조절차에 따라 제조하였다.The xanthine compound represented by [Formula 1] according to the present invention was prepared according to the following preparation procedure.

테오필린 유도체(1당량), 아릴브로마이드(1.5당량), 요오드화구리(I)(3당량), 아세트산팔라듐(Ⅱ)(0.2당량), 탄산세슘(2.5당량)을 밀폐관(sealed tube)에 넣고 무수 디메틸폼아마이드(DMF)를 넣었다. 혼합물은 130~140^oC에서 24시간 동안 질소하에서 가열하였다. 반응 종료 후 혼합물은 팔라듐을 제거하기 위해 셀라이트하에서 필터하였고, 디클로로메탄(DCM)과 물로 추출한 후 황산 마그네슘으로 물을 제거하였다. 혼합물은 저압 하에서 용매를 날린 후, 재결정이나 컬럼크로마토그래피로 원하는 생성물을 얻었다.
Theophylline derivative (1 equiv), arylbromide (1.5 equiv), copper iodide (I) (3 equiv), palladium acetate (II) (0.2 equiv) and cesium carbonate (2.5 equiv) were placed in a sealed tube and dried Dimethylformamide (DMF) was added. The mixture was heated under nitrogen at 130-140 ^° C. for 24 hours. After completion of the reaction, the mixture was filtered under celite to remove palladium, extracted with dichloromethane (DCM) and water, and then removed with magnesium sulfate. The mixture was blown off under low pressure, and then recrystallized or column chromatography gave the desired product.

<실시예> 상기 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물의 합성.EXAMPLES Synthesis of xanthine compound represented by the above [Formula 1].

<실시예 1> 8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온의 합성.Example 1 Synthesis of 8- (4- (dimethylamino) phenyl) -7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine-2,6 (3H, 7H) -dione.

[반응식 1][Reaction Scheme 1]

상기 [반응식 1]에 따라, 7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(40mg,0.14mmol), 4-브로모-N,N-디메틸아닐린(42mg, 0.21mmol)을 넣고 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 그 후, 디클로로메탄과 헥산을 이용한 재결정을 통해 8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온을 얻었다. (수율: 78%)According to [Scheme 1], 7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine-2,6 (3H, 7H) -dione (40 mg, 0.14 mmol), 4-bromo- N, N-dimethylaniline (42 mg, 0.21 mmol) was added thereto, and the reaction was performed according to the preparation example. Then, 8- (4- (dimethylamino) phenyl) -7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine-2,6 (3H, by recrystallization with dichloromethane and hexane 7H) -dione was obtained. (Yield 78%)

1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 3.01 (6H, s), 3.33 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.50 (2H, d), 6.92 (2H, d), 7.23 (2H, d), 7.32 (2H, d); C₂₂H₂₄N₅O₃[M+H]+에 대한 HRMS (EI+) m/z: 계산: 406.1879, 발견: 406.1879.
1 H NMR δ (300 MHz, CDCl 3): 3.01 (6H, s), 3.33 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.50 (2H, d ), 6.92 (2H, d), 7.23 (2H, d), 7.32 (2H, d); HRMS (EI +) for C ₂₂ H ₂₄ N ₅ O ₃ [M + H] &lt; + &gt; m / z: Calculation: 406.1879, found: 406.1879.

<실시예 2> N-(4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드의 합성.Example 2 N- (4- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-8 Synthesis of -yl) phenyl) acetamide.

[반응식 2][Reaction Scheme 2]

상기 [반응식 2]에 따라, 7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (50 mg, 0.17 mmol) 과 N-(4-브로모페닐)아세트아미드 (56 mg, 0.26 mmol)를 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이후 반응 혼합물을 클로로포름과 디에틸에테르로 재결정하여 N-(4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드 18mg 을 얻었다. (수율: 25%)According to [Scheme 2], 7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine-2,6 (3H, 7H) -dione (50 mg, 0.17 mmol) and N- (4 Bromophenyl) acetamide (56 mg, 0.26 mmol) was carried out according to the above preparation. The reaction mixture was then recrystallized from chloroform and diethyl ether to give N- (4- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra 18 mg of hydro-1H-purin-8-yl) phenyl) acetamide were obtained. (Yield 25%)

1H NMR δ (300 MHz, CDCl₃): 2.16 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.93 (2H, d, J= 9 Hz), 7.21 (2H, d, J= 9 Hz), 7.45 (4H, m); C₂₂H₂₁N₅O₄에 대한 HR-MS (EI+) m/z [M+H]⁺: 420.1672, 발견: 420.1668.
1 H NMR δ (300 MHz, CDCl ₃ ): 2.16 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.93 (2H, d, J = 9 Hz) , 7.21 (2H, doublet, J = 9 Hz), 7.45 (4H, m); HR-MS (EI +) for C ₂₂ H ₂₁ N ₅ O ₄ m / z [M + H] ⁺ : 420.1672, found: 420.1668.

<실시예 3> N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트 라히드로-1H-퓨린-8-일)피리딘-3-일)메테인술폰아미드의 합성.Example 3 N- (5- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine- Synthesis of 8-yl) pyridin-3-yl) methanesulfonamide.

[반응식 3]Scheme 3

상기 [반응식 3]에 따라, 7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.07g, 0.245mmol)에 N-(5-브로모피리딘-3-일)메테인술폰아미드(0.092g, 0.367mmol)을 넣고 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이 후, 플래시 실리카 젤 컬럼크로마토그래피를 통해 N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)피리딘-3-일)메테인술폰아미드 64mg을 수득하였다. (수율: 57%)According to [Scheme 3], 7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine-2,6 (3H, 7H) -dione (0.07 g, 0.245 mmol) in N- (5 Bromopyridin-3-yl) methanesulfonamide (0.092 g, 0.367 mmol) was added thereto and the reaction was carried out according to the preparation example. Subsequently, N- (5- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro was obtained through flash silica gel column chromatography. 64 mg of -1H-purin-8-yl) pyridin-3-yl) methanesulfonamide were obtained. (Yield 57%)

1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 2.91(3H, s), 3.35(3H, s), 3.68(3H, s), 3.83(3H, s), 6.76(1H, bs), 6.88(2H, d), 7.22(2H, d), 7.58(1H, s), 8.37(1H, bs), 8.52(1H, bs)
1 H NMR δ (300 MHz, CDCl 3): 2.91 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.76 (1H, bs), 6.88 (2H, d ), 7.22 (2H, d), 7.58 (1H, s), 8.37 (1H, bs), 8.52 (1H, bs)

<실시예 4> N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)피리딘-2-일)메테인술폰아미드의 합성.Example 4 N- (5- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-8 Synthesis of -yl) pyridin-2-yl) methanesulfonamide.

[반응식 4][Reaction Scheme 4]

상기 [반응식 4]에 따라, 7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6-(3H,7H)-디온(0.08g,0.279mmol)에 N-(5-브로모피리딘-2-일)-N-(메틸술폰)메테인 술폰아미드(0.138g, 0.419mmol)을 넣고 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이 후, 플래시 실리카 젤 컬럼크로마토그래피를 통해 N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)피리딘-2-일)메테인술폰아미드 90mg을 수득하였다. (수율: 71%)According to [Scheme 4], 7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine-2,6- (3H, 7H) -dione (0.08 g, 0.279 mmol) was added to N- ( 5-Bromopyridin-2-yl) -N- (methylsulfon) methane sulfonamide (0.138 g, 0.419 mmol) was added thereto and the reaction was carried out according to the preparation example. Subsequently, N- (5- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro was obtained through flash silica gel column chromatography. 90 mg of -1H-purin-8-yl) pyridin-2-yl) methanesulfonamide were obtained. (Yield 71%)

1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 3.13(3H, s), 3.34(3H, s), 3.66(3H, s), 3.84(3H, s), 6.96(2H, d), 7.10(1H, bd), 7.21(2H, d), 7.74(1H, d), 8.54(1H, s), 9.08(1H, bs)
1 H NMR δ (300 MHz, CDCl 3): 3.13 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.96 (2H, d), 7.10 (1H, bd ), 7.21 (2H, d), 7.74 (1H, d), 8.54 (1H, s), 9.08 (1H, bs)

<실시예 5> N-(3-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)메테인술폰아미드의 합성.Example 5 N- (3- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-8 Synthesis of -yl) phenyl) methanesulfonamide.

[반응식 5]Scheme 5

상기 [반응식 5]에 따라, 7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6 (3H,7H)-디온(0.1g, 0.349mmol)에 N-(3-브로모페닐)-N-(메틸술폰)메테인술폰아미 드(0.172g, 0.524mmol)을 넣고 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이 후, 플래시 실리카 젤 컬럼크로마토그래피를 통해 N-(3-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)메테인술폰아미 드 92mg을 수득하였다. (수율: 58%)According to [Scheme 5], N- (3 in 7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine-2,6 (3H, 7H) -dione (0.1 g, 0.349 mmol) Bromophenyl) -N- (methylsulfon) methanesulfonamide (0.172g, 0.524mmol) was added thereto, and the reaction was carried out according to the preparation example. Subsequently, N- (3- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro was obtained through flash silica gel column chromatography. 92 mg of −1 H-purin-8-yl) phenyl) methanesulfonamide were obtained. (Yield: 58%).

1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 2.85(3H, s), 3.35(3H, s), 3.67(3H, s), 3.85(3H, s), 6.59(1H, s), 6.96(2H, d), 7.21(2H, d), 7.24(2H, d), 7.31(1H, d)
1 H NMR δ (300 MHz, CDCl 3): 2.85 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.59 (1H, s), 6.96 (2H, d ), 7.21 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.31 (1H, d)

<실시예 6> N-(4-(7-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드의 합성.Example 6 N- (4- (7- (3-fluorophenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-8 Synthesis of -yl) phenyl) acetamide.

[반응식 6][Reaction Scheme 6]

상기 [반응식 6]에 따라, 7-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6 (3H,7H)-디온(36mg, 0.132mmol)에 N-(4-브로모페닐)아세트아미드(42mg, 0.197 mmol)를 넣고 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이 후, 플래시 실리카 젤 컬럼크로마토그래피를 통해 N-(4-(7-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드를 수득하였다. (수율: 48%)According to the above Reaction Scheme 6, 7- (3-fluorophenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine-2,6 (3H, 7H) -dione (36 mg, 0.132 mmol) in N- (4- Bromophenyl) acetamide (42 mg, 0.197 mmol) was added thereto, and the reaction was carried out according to the preparation example. Subsequently, N- (4- (7- (3-fluorophenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro was obtained through flash silica gel column chromatography. -1H-purin-8-yl) phenyl) acetamide was obtained. (Yield 48%)

1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 2.14(3H, s), 3.43(3H, s), 3.67(3H, s), 7.02(1H, dt), 7.10(1H, d), 7.17(1H, td), 7.37(5H, dd); C₂₁H₁₉FN₅O₃[M+H]+에 대한 HRMS (EI+) m/z: 계산: 408.1472, 발견: 408.1465
1 H NMR δ (300 MHz, CDCl 3): 2.14 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.67 (3H, s), 7.02 (1H, dt), 7.10 (1H, d), 7.17 (1H, td ), 7.37 (5H, doublet of double); HRMS (EI +) for C ₂₁ H ₁₉ FN ₅ O ₃ [M + H] + m / z: calcd: 408.1472, found: 408.1465

<실시예 7> 메틸-4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)페닐카바메이트의 합성.Example 7 Methyl-4- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-8- (1) Synthesis of Phenyl Carbamate.

[반응식 7][Reaction Scheme 7]

상기 [반응식 7]에 따라, 7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H, 7H)-디온(35mg, 0.125mmol)에 N-(5-브로모피리딘-3-일)-N-(메틸술폰)메틸술폰아 미드(42mg, 0.184mmol)을 넣고 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이 후, 플래시 실리카 젤 컬럼크로마토그래피를 통해 메틸 4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)페닐카바메이트를 수득하였다. (수율: 51%)According to [Scheme 7], 7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine-2,6 (3H, 7H) -dione (35 mg, 0.125 mmol) in N- (5- Bromopyridin-3-yl) -N- (methylsulfon) methylsulfonamide (42mg, 0.184mmol) was added thereto and the reaction was carried out according to the preparation example. Subsequently, methyl 4- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H via flash silica gel column chromatography -Purin-8-yl) phenylcarbamate was obtained. (Yield 51%)

1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 2.26 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.67 (3H, s), 7.15 (2H, d, J= 9Hz), 7.21 (2H, d, J= 9Hz), 7.41 (4H, s); C₂₁H₁₈N₅O₄[M-OMe]+에 대한 LRMS (EI+) m/z: 계산: 404.1, 발견: 404.1.
1 H NMR δ (300 MHz, CDCl 3): 2.26 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.67 (3H, s), 7.15 (2H, d, J = 9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 9 Hz), 7.41 (4H, s); LRMS (EI +) for C ₂₁ H ₁₈ N ₅ O ₄ [M-OMe] + m / z: calculated: 404.1, found: 404.1.

<실시예 8> N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)아세트아미드-3-일)벤젠술폰아미드의 합성.Example 8 N- (5- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-8 Synthesis of -yl) acetamide-3-yl) benzenesulfonamide.

[반응식 8][Reaction Scheme 8]

상기 [반응식 8]에 따라, 7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H, 7H)-디온(100mg, 0.367mmol)에 N-(5-브로모아세트아미드-3-일)-N-(페닐술폰)벤젠 술폰아미드(250mg, 0.551mmol)을 넣고 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이 후, 플래시 실리카 젤 컬럼크로마토그래피를 통해 N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)아세 트아미드-3-일)벤젠술폰아미드를 수득하였다. (수율: 60%)According to [Scheme 8], 7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine-2,6 (3H, 7H) -dione (100 mg, 0.367 mmol) in N- (5- Bromoacetamide-3-yl) -N- (phenylsulfon) benzene sulfonamide (250 mg, 0.551 mmol) was added thereto, and the reaction was carried out according to the preparation example. Thereafter, N- (5- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro was obtained through flash silica gel column chromatography. -1H-purin-8-yl) acetamide-3-yl) benzenesulfonamide was obtained. (Yield 60%)

1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 3.35 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.93 (2H, d, J= 9 Hz), 7.17 (2H, d, J= 6 Hz), 7.54 (1H, t, J= 9 Hz), 7.66 (2H, d, J= 9 Hz), 7.72 (1H, t, J= 3 Hz), 8.81 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.42 (1H, d, J= 3 Hz); C₂₅H₂₃N₆O₅S [M+H]+에 대한 HRMS (EI+) m/z: 계산: 519.1450, 발견: 519.1460.1 H NMR δ (300 MHz, CDCl 3): 3.35 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.93 (2H, d, J = 9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 6 Hz), 7.54 (1H, t, J = 9 Hz), 7.66 (2H, d, J = 9 Hz), 7.72 (1H, t, J = 3 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.42 (1H, doublet, J = 3 Hz); HRMS (EI +) for C ₂₅ H ₂₃ N ₆ 0 ₅ S [M + H] + m / z: calcd: 519.1450, found: 519.1460.

<실시예 9> N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)아세트아미드-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드의 합성.Example 9 N- (5- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-8 Synthesis of -yl) acetamide-3-yl) -4-methylbenzenesulfonamide.

[반응식 9]Scheme 9

상기 [반응식 9]에 따라, 7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H, 7H)-디온(100mg, 0.349mmol)에 N-(5-브로모아세트아미드-3-일)-N-(페닐술폰)벤젠 술폰아미드(252mg, 0.524mmol)을 넣고 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이 후, 플래시 실리카 젤 컬럼크로마토그래피를 통해 N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)아세 트아미드-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드를 수득하였다. (수율: 42%)According to [Scheme 9], 7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine-2,6 (3H, 7H) -dione (100 mg, 0.349 mmol) in N- (5- Bromoacetamide-3-yl) -N- (phenylsulfon) benzene sulfonamide (252 mg, 0.524 mmol) was added thereto and the reaction was carried out according to the preparation example. Thereafter, N- (5- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro was obtained through flash silica gel column chromatography. -1H-purin-8-yl) acetamide-3-yl) -4-methylbenzenesulfonamide was obtained. (Yield 42%)

1H NMR δ (300 MHz, DMSO-d6)): 2.33 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.52 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.97 (2H, d, J= 3 Mz), 7.29 (2H, d, J= 3 Mz), 7.31 (2H, d, J= 9 Mz), 7.54 (2H, d, J= 9 Mz), 7.67 (1H, t, J= 3 Mz), 8.14 (1H, s), 8.21 (1H, s), 10.64 (1H, s); for C₂₆H₂₅N₆O₅S[M+H]+에 대한 HRMS (EI+) m/z: 계산: 533.1607, 발견: 533.1595.
1 H NMR δ (300 MHz, DMSO-d6)): 2.33 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.52 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.97 (2H, d, J = 3 Mz), 7.29 (2H, d, J = 3 Mz), 7.31 (2H, d, J = 9 Mz), 7.54 (2H, d, J = 9 Mz), 7.67 (1H, t, J = 3 Mz) , 8.14 (1 H, s), 8.21 (1 H, s), 10.64 (1 H, s); HRMS (EI &lt; + &gt;) m / z for for C ₂₆ H ₂₅ N ₆ 0 ₅ S [M + H] +: calcd: 533.1607, found: 533.1595.

<실시예 10> N-(4-(1,3-디메틸-2,6-디옥소-7-p-톨릴-2,3,6,7-테트라 히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드의 합성.Example 10 N- (4- (1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7-p-tolyl-2,3,6,7-tetra hydro-1 H-purin-8-yl) phenyl Synthesis of Acetamide.

[반응식 10][Reaction Scheme 10]

상기 [반응식 10]에 따라, 1,3-디메틸-7-p-톨릴-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (150 mg, 0.55 mmol) 과 N-(4-브로모페닐)-아세트아미드 (176 mg, 0.83 mmol)를 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다.이후 CH2Cl2:MeOH, 50:1조건의 컬럼크로마토그래피를 통해 N-(4-(1,3-디메틸-2,6-디옥소-7-p-톨릴-2,3,6,7-테트라 히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드 143 mg을 얻었다.(수율: 64%)According to the above Reaction Scheme 10, 1,3-dimethyl-7-p-tolyl-1H-purine-2,6 (3H, 7H) -dione (150 mg, 0.55 mmol) and N- (4-bromophenyl ) -Acetamide (176 mg, 0.83 mmol) was subjected to the reaction according to the preparation example. The mixture was then subjected to N- (4- (1,3-dimethyl-2) by column chromatography using CH 2 Cl 2: MeOH, 50: 1. 143 mg of, 6-dioxo-7-p-tolyl-2,3,6,7-tetra hydro-1H-purin-8-yl) phenyl) acetamide was obtained. (Yield: 64%)

1H NMR δ (300 MHz, DMSO-D6): 2.03 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.53 (3H, s), 7.28 (4H, m), 7.30 (2H, d, J= 8 Hz), 7.50 (2H, d, J= 8 Hz); C₂₂H₂₂N₅O₃에 대한 HR-MS (EI+) m/z [M+H]+: 404.1722, 발견: 404.1695.
1 H NMR δ (300 MHz, DMSO-D6): 2.03 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.53 (3H, s), 7.28 (4H, m), 7.30 (2H , d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz); HR-MS (EI +) for C ₂₂ H ₂₂ N ₅ O ₃ m / z [M + H] &lt; + &gt;: 404.1722, found: 404.1695.

<실시예 11> 8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린e-2,6(3H,7H)-디온의 합성.Example 11 8- (4- (dimethylamino) phenyl) -7- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine e-2,6 (3H, 7H )-Synthesis of Dion.

[반응식 11][Reaction Scheme 11]

상기 [반응식 11]에 따라, 7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린e-2,6(3H,7H)-디온(0.055g, 0.181 mmol) 과 4-브로모-N,N-디메틸아닐린 (0.054g, 0.271 mmol)를 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이후 CH2Cl2:MeOH, 20:1조건의 컬럼크로마토그래피를 통해 8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린e-2,6(3H,7H)-디온 41mg을 수득 하였다. (수율: 53%)According to [Scheme 11], 7- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine e-2,6 (3H, 7H) -dione (0.055 g, 0.181 mmol) ) And 4-bromo-N, N-dimethylaniline (0.054 g, 0.271 mmol) were carried out according to the preparation examples. Subsequently, CH 2 Cl 2: MeOH, 8- (4- (dimethylamino) phenyl) -7- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-1H- 41 mg of purine e-2,6 (3H, 7H) -dione was obtained. (Yield 53%)

1H NMR δ (300 MHz, CDCl3-D): 2.96(6H, s), 3.34(3H, s), 3.67(3H, s), 3.93(3H, s), 6.53(2H d), 7.00(1H, t), 7.09(2H, m), 7.32(2H, d).
1 H NMR δ (300 MHz, CDCl3-D): 2.96 (6H, s), 3.34 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.53 (2H d), 7.00 (1H, t), 7.09 (2H, m), 7.32 (2H, d).

<실시예 12> N-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드의 합성.Example 12 N- (4- (7- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro- Synthesis of 1H-purin-8-yl) phenyl) acetamide.

[반응식 12][Reaction Scheme 12]

상기 [반응식 12]에 따라, 7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린e-2,6(3H,7H)-디온(0.200mg, 0.0.675mmol)과 N-(4-브로모페닐)아세트아미드 (0.211g, 0.986mmol)를 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이후 CH2Cl2:MeOH, 15:1조건의 컬럼크로마토그래피를 통해 N-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일) 페닐)아세트아미드 168mg을 얻었다. (수율: 57%)According to the above Scheme 12, 7- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine e-2,6 (3H, 7H) -dione (0.200 mg, 0.0. 675 mmol) and N- (4-bromophenyl) acetamide (0.211 g, 0.986 mmol) were reacted according to the preparation examples. Subsequently, CH 2 Cl 2: MeOH, N- (4- (7- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2 through column chromatography at 15: 1 conditions 168 mg of 3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) phenyl) acetamide was obtained. (Yield 57%)

1H NMR δ (300 MHz, CDCl3-D): 2.17(3H, s), 3.37(3H, s), 3.65(3H,s), 3.94(3H, s), 6.96(1H, t), 7.05(2H, m), 7.40(2H, d), 7.40(1H, s), 7.43(2H, d)
1 H NMR δ (300 MHz, CDCl3-D): 2.17 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.96 (1H, t), 7.05 (2H , m), 7.40 (2H, d), 7.40 (1H, s), 7.43 (2H, d)

<실시예 13> 8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린e-2,6(3H,7H)-디온의 합성.Example 13 Synthesis of 8- (4- (dimethylamino) phenyl) -7- (3-fluorophenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine e-2,6 (3H, 7H) -dione .

[반응식 13][Reaction Scheme 13]

상기 [반응식 13]에 따라, 7-(7-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.8g, 2.917mmol)과 4-브로모-N,N-디메틸아닐린(0.875g, 4.376 mmol)를 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이후 THF:CH2Cl2, 1:30조건의 컬럼크로마토그래피를 통해 8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(3-플루오로 페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린e-2,6(3H,7H)-디온 704mg을 얻었다.(수율: 57%)According to Scheme 13, 7- (7- (3-fluorophenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine-2,6 (3H, 7H) -dione (0.8 g, 2.917 mmol) and 4 -Bromo-N, N-dimethylaniline (0.875 g, 4.376 mmol) was reacted according to the above preparation example, and then 8- (4- (dimethyl) via THF: CH2Cl2, column chromatography at 1:30. 704 mg of amino) phenyl) -7- (3-fluorophenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine e-2,6 (3H, 7H) -dione were obtained. (Yield: 57%)

1H NMR δ (300 MHz, CDCl3-D): 2.95(6H, s), 3.34(3H, s), 3.67(3H, s), 6.50(2H, d), 7.05(1H, dt), 7.17(2H, t), 7.28(2H, d), 7.41(1H, q).
1 H NMR δ (300 MHz, CDCl3-D): 2.95 (6H, s), 3.34 (3H, s), 3.67 (3H, s), 6.50 (2H, d), 7.05 (1H, dt), 7.17 (2H , t), 7.28 (2H, d), 7.41 (1H, q).

<실시예 14> 1-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)-3-메틸유레아의 합성.Example 14 1- (4- (7- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro- Synthesis of 1H-purin-8-yl) phenyl) -3-methylurea.

[반응식 14][Reaction Scheme 14]

상기 [반응식 14]에 따라, 7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.18g,0.592mmol)과 1-(4-브로모페닐)-3-메틸유레아(0.203g, 0.8 87mmol)를 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이후 CH2Cl2:MeOH, 20:1조건의 컬럼크로마토그래피를 통해 1-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)-3-메틸유레아 166mg을 수득하였다. (수율: 62%)According to the above [Scheme 14], 7- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine-2,6 (3H, 7H) -dione (0.18 g, 0.592 mmol) And 1- (4-bromophenyl) -3-methylurea (0.203 g, 0.8 87 mmol) were carried out according to the preparation examples. After CH 2 Cl 2: MeOH, 1- (4- (7- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2 through column chromatography at 20: 1 conditions 166 mg of 3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) phenyl) -3-methylurea were obtained. (Yield 62%)

1H NMR δ (300 MHz, DMSO-D6): 2.60(3H, d), 3.16(3H, s), 3.52(3H, s), 3.89(3H, s), 6.10(1H, d), 7.13(1H, dd), 7.21(1H, t), 7.27(2H, d), 7.34(2H, d), 7.44(1H, dd), 8.74(1H, s)
1 H NMR δ (300 MHz, DMSO-D6): 2.60 (3H, d), 3.16 (3H, s), 3.52 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.10 (1H, d), 7.13 (1H , dd), 7.21 (1H, t), 7.27 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.44 (1H, dd), 8.74 (1H, s)

<실시예 15> N-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-2-메톡시페닐)아세트아미드의 합성.Example 15 N- (4- (7- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro- Synthesis of 1H-purin-8-yl) -2-methoxyphenyl) acetamide.

[반응식 15][Reaction Scheme 15]

상기 [반응식 15]에 따라, N-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디 메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-2-메톡시페닐)아세트아미드(0.055g, 0.181mmol)과 N-(4-브로모-2-메톡시페닐)아세트아미드(0.054g, 0.271 mmol)를 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이후 CH2Cl2:MeOH, 20:1조건의 컬럼크로마토그래피를 통해 N-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3, 6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-2-메톡시페닐)아세트아 미드 41mg을 수득하였다.(수율: 53%)According to [Scheme 15], N- (4- (7- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7 Tetrahydro-1H-purin-8-yl) -2-methoxyphenyl) acetamide (0.055 g, 0.181 mmol) and N- (4-bromo-2-methoxyphenyl) acetamide (0.054 g, 0.271 mmol) was carried out according to the above preparation. Subsequently, CH 2 Cl 2: MeOH, N- (4- (7- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2 through column chromatography at 20: 1 conditions 41 mg of 3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) -2-methoxyphenyl) acetamide were obtained. (Yield: 53%)

1H NMR δ (300 MHz, CDCl3-D): 2.17(3H, s), 3.35(3H, s), 3.68(3H, s), 3.79(3H, s), 3.92(3H, s), 6.91(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.03(1H, t), 7.07(1H, s), 7.11(1H, d), 7.78(1H, s), 8.25(1H, d)
1 H NMR δ (300 MHz, CDCl3-D): 2.17 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.91 (1H , dd), 6.99 (1H, d), 7.03 (1H, t), 7.07 (1H, s), 7.11 (1H, d), 7.78 (1H, s), 8.25 (1H, d)

<실시예 16> N-(4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)메탈술폰아미드의 합성.Example 16 N- (4- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-8 Synthesis of -yl) phenyl) metalsulfonamide.

[반응식 16][Reaction Scheme 16]

상기 [반응식 16]에 따라, 7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H, 7H)-디온(20mg, 0.07mmol)에 N-(4-브로모페닐)메탄술폰아미드(35mg, 0.14mmol)을 넣고 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이 후, 플래시 실리카 젤 컬럼크로마토그래피를 통해 N-(4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)메탈술폰아미드 15mg을 얻었다.(수율: 47%)According to the above Reaction Scheme 16, 7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine-2,6 (3H, 7H) -dione (20 mg, 0.07 mmol) in N- (4- Bromophenyl) methanesulfonamide (35mg, 0.14mmol) was added thereto, and the reaction was carried out according to the preparation example. Subsequently, N- (4- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro was subjected to flash silica gel column chromatography. 15 mg of -1H-purin-8-yl) phenyl) metalsulfonamide was obtained (yield: 47%).

1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 3.03 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.58 (1H, s), 6.96 (2H, d), 7.09 (2H, d), 7.23 (2H, d), 7.48 (2H, d);
1 H NMR δ (300 MHz, CDCl 3): 3.03 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.58 (1H, s), 6.96 (2H, d ), 7.09 (2H, d), 7.23 (2H, d), 7.48 (2H, d);

<실시예 17> N-(3-메톡시-4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드의 합성.Example 17 N- (3-methoxy-4- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro- Synthesis of 1H-purin-8-yl) phenyl) acetamide.

[반응식 17][Reaction Scheme 17]

상기 [반응식 17]에 따라, 7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H, 7H)-디온(100mg, 0.35 mmol)에 N-(4-브로모-3-메톡시페닐)아세트아미드 (117 mg, 0.52mmol)을 넣고 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이 후, 플래시 실리카 젤 컬럼크로마토그래피를 통해 N-(3-메톡시-4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드 77mg을 수득하였다. (수율: 45%)According to [Scheme 17], 7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine-2,6 (3H, 7H) -dione (100 mg, 0.35 mmol) in N- (4- Bromo-3-methoxyphenyl) acetamide (117 mg, 0.52 mmol) was added thereto, and the reaction was carried out according to the preparation example. Subsequently, N- (3-methoxy-4- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6 via flash silica gel column chromatography 77 mg of 7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) phenyl) acetamide were obtained. (Yield 45%)

1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 2.12 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.78 (2H, d), 6.82 (2H, dd), 7.09 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.41 (1H, s), 7.70 (1H, s);
1 H NMR δ (300 MHz, CDCl 3): 2.12 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.78 (2H, d ), 6.82 (2H, doublet), 7.09 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.41 (1H, s), 7.70 (1H, s);

치환기의 종류에 따라서 치환기의 구조 및 물성의 차이가 있기는 하나 그럼에도 불구하고, 상기의 실시예에 기재되어 있지 않은 치환기를 포함하는 화합물에 대해서도 상기의 본 발명에 따른 실시예의 반응 원리 및 조건이 적용될 수 있으며, 따라서 당업자라면 실시예의 개시 내용 및 당업계의 상식에 기초하여 이들 치환기 포함 화합물을 용이하게 실시할 수 있다는 점은 자명할 것이다.
Although there are differences in the structure and physical properties of the substituents depending on the type of the substituents, nevertheless, the reaction principles and conditions of the above-described embodiments of the present invention may also be applied to a compound including a substituent which is not described in the above examples. It will be apparent to those skilled in the art that these substituent-containing compounds may be readily implemented based on the disclosure of the examples and common sense in the art.

상기 실시예 1 내지 17에 따른 본 발명의 구체적인 화합물을 아래 [표 1]에 나타내었다.Specific compounds of the present invention according to Examples 1 to 17 are shown in Table 1 below.

구 조rescue 이 름name 1One

8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온8- (4- (dimethylamino) phenyl) -7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine-2,6 (3H, 7H) -dione 22

N-(4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드.N- (4- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) phenyl) Acetamide. 33

N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)피리딘-3-일)메테인술폰아미드N- (5- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) pyridine- 3-yl) methanesulfonamide 44

N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)피리딘-2-일)메테인술폰아미드N- (5- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) pyridine- 2-yl) methanesulfonamide 55

N-(3-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)메테인술폰아미드N- (3- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) phenyl) Methanesulfonamide 66

N-(4-(7-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드N- (4- (7- (3-fluorophenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) phenyl) Acetamide 77

메틸-4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)페닐카바메이트Methyl-4- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) phenylcarbamate 88

N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)아세트아미드-3-일)벤젠술폰아미드N- (5- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) acetamide -3-yl) benzenesulfonamide 99

N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)아세트아미드-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드.N- (5- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) acetamide -3-yl) -4-methylbenzenesulfonamide. 1010

N-(4-(1,3-디메틸-2,6-디옥소-7-p-톨릴-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드
N- (4- (1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7-p-tolyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) phenyl) acetamide
1111

8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린e-2,6(3H,7H)-디온8- (4- (dimethylamino) phenyl) -7- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine e-2,6 (3H, 7H) -dione 1212

N-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드N- (4- (7- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-8 -Yl) phenyl) acetamide 1313

8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린e-2,6(3H,7H)-디온8- (4- (dimethylamino) phenyl) -7- (3-fluorophenyl) -1,3-dimethyl-1H-purine e-2,6 (3H, 7H) -dione 1414

1-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)-3-메틸유레아1- (4- (7- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-8 -Yl) phenyl) -3-methylurea 1515

N-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-2-메톡시페닐)아세트아미드N- (4- (7- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-8 -Yl) -2-methoxyphenyl) acetamide 1616

N-(4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)메틸술폰아미드N- (4- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) phenyl) Methylsulfonamide 1717

N-(3-메톡시-4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐) 아세트아미드N- (3-methoxy-4- (7- (4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-8 -Yl) phenyl) acetamide

<실험예 1> PI3K 저해 활성효 측정.Experimental Example 1 Measurement of PI3K Inhibitory Activity.

본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 구제적인 화합물에 대한 PI3K 저해 활성효에 대한 측정은 아래와 같이 실시하였다.Measurement of the PI3K inhibitory activity of the control compound represented by [Formula 1] according to the present invention was carried out as follows.

본 발명에 따른 PI3K 저해제의 생물학적, 생화학적 저해효과의 척도를 측정하기 위하여 PI3Ka 활성은 PI3-키나아제 ELISA 키트(Echelon Bioscience Inc., Salt Lake City, UT, USA)를 사용하여 측정하였다.PI3Ka activity was measured using a PI3-kinase ELISA kit (Echelon Bioscience Inc., Salt Lake City, UT, USA) to measure the scale of biological and biochemical inhibitory effects of PI3K inhibitors according to the present invention.

PI3K는 Signachem사(Richmond, BC, CANADA)의 포스파티딜이노시톨-4,5-비스인산(PI(4,5)P2) 배지를 사용하였고, 상기 배지에 반응완충액(reaction buffer)을 상기 실시예에 의해서 합성된 화합물과 함께 3시간 동안 배양시키고, PI3Ka 활성은 PI(4,5)P2가 PI(3,4,5)P3로 바뀌는 과정을 통해 측정하였다. 측정된 결과는 아래 [표 2]에 IC₅₀으로 나타내었다.PI3K was used phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PI (4,5) P2) medium of Signachem (Richmond, BC, CANADA), and the reaction buffer was added to the medium according to the above example. Incubated with the synthesized compound for 3 hours, PI3Ka activity was measured by the process of changing the PI (4,5) P2 to PI (3,4,5) P3. The measured results are shown as IC ₅₀ in [Table 2] below.

IC₅₀은 효소 혹은 세포의 활성이 50%로 억제될 때 사용한 화합물의 몰농도이다.IC ₅₀ is the molarity of the compound used when the activity of the enzyme or cell is inhibited by 50%.

구분division IC₅₀ IC ₅₀ 구분division IC₅₀ IC ₅₀ 실시예 2Example 2 <1 ㎛<1 μm 실시예 12Example 12 <1 ㎛<1 μm 실시예 3Example 3 <1 ㎛<1 μm 실시예 13Example 13 <1 ㎛<1 μm 실시예 10Example 10 <1 ㎛<1 μm -- --

상기 실험예 1 및 표 2에서, 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물은 PI(4,5)P2가 PI(3,4,5)P3로 변형되는 정도를 50% 억제함에 있어서 종래의 PI3-키나아제 저해제와 달리 1 ㎛이하의 적은 양으로도 PI3-키나아제 저해효과가 있음을 확인할 수 있다.
In Experimental Example 1 and Table 2, the xanthine compound represented by [Formula 1] according to the present invention inhibits the degree to which PI (4,5) P2 is modified to PI (3,4,5) P3 by 50%. In contrast to the conventional PI3-kinase inhibitor, it can be seen that there is a PI3-kinase inhibitory effect even in a small amount of less than 1 ㎛.

<비교예 1> LY294002와 본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 잔틴화합물의 PI3K 저해효과 측정.Comparative Example 1 Measurement of the PI3K inhibitory effect of LY294002 and the xanthine compound represented by [Formula 1] according to the present invention.

상기 실험예 1에서 포스파티딜이노시톨-4,5-비스인산(PI(4,5)P2) 배지에 상기 실시예에 의해서 합성된 화합물 대신에 LY294002 화합물을 사용한 것을 제외하고는 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 측정하였다.The same method as Experimental Example 1, except that LY294002 compound was used instead of the compound synthesized in Example 1 in the phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PI (4,5) P2) medium in Experimental Example 1. Measured by.

LY294002 화합물의 양을 각각 0.1㎛, 1㎛, 10㎛ 투입하여 PI(4,5)P2가 PI(3,4,5)P3로 변형되는 정도를 측정하여 PI3K 저해효과를 측정하였으며, 상기 실시예 2에 의해서 합성된 본 발명에 따른 잔틴 화합물의 양을 각각 0.1㎛, 1㎛, 10㎛ 투입하여 PI(4,5)P2가 PI(3,4,5)P3로 변형되는 정도를 측정하여 PI3K 저해효과를 측정하였다. 이에 대한 측정 결과를 아래 [표 3]에 나타내었다. 도 1은 상기의 측정 결과를 나타낸 그래프이다.The amount of LY294002 compound was added to 0.1 μm, 1 μm, and 10 μm, respectively, to determine the degree of PI (4,5) P2 transformation to PI (3,4,5) P3. The amount of the xanthine compound synthesized according to the present invention according to the present invention was added to 0.1 μm, 1 μm, and 10 μm, respectively, to measure the degree to which PI (4,5) P2 was transformed into PI (3,4,5) P3. Inhibitory effect was measured. The measurement results for this are shown in [Table 3] below. 1 is a graph showing the above measurement results.

LY294002LY294002 PI(3,4,5)P3 변형PI (3,4,5) P3 variant 실시예 2 Example 2 PI(3,4,5)P3 변형PI (3,4,5) P3 variant 0.1㎛0.1 μm 79%79% 0.1㎛0.1 μm 56%56% 1㎛1 탆 42%42% 1㎛1 탆 24%24% 10㎛10 탆 14%14% 10㎛10 탆 4%4%

상기 비교예 1, 표 3 및 도 1에서, LY294002 화합물은 0.1㎛ 투입시 PI(3,4,5)P3 변형정도가 79%로서, PI3K 저해 정도가 21%에 불과하나, 본 발명에 따른 실시예 2에 의해서 합성된 잔틴 화합물은 0.1㎛ 투입시 PI(3,4,5)P3 변형정도가 56%로서, PI3K 저해효가 48%를 보여 PI3K 저해효과가 우수함을 알 수 있다.
In Comparative Example 1, Table 3 and Figure 1, the LY294002 compound has a degree of PI (3,4,5) P3 strain of 79% at 0.1 μm injection, only 21% of PI3K inhibition, according to the present invention The xanthine compound synthesized in Example 2 had a PI (3,4,5) P3 modification degree of 56% and a PI3K inhibitory effect of 48% when 0.1 μm was added, indicating that the PI3K inhibitory effect was excellent.

<실험예 2> 본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물의 농도별에 대한 상대형광강도 측정Experimental Example 2 Relative Fluorescence Intensity Measurement of Xanthine Compounds Concentrated by [Formula 1] According to the Present Invention

본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물의 농도별에 대한 상대형광강도 측정에서 흡광도 측정은 Jasco사의 V-530모델을 사용하였고, 형광강도 측정은, Shimatzu사의 RF-5301PC를 사용하였으며, 흡광도 측정시 디클로로메탄 용매에 잔틴 화합물을 녹여서 측정하였다. 형광측정은 흡광도가 최대로 나오는 파장인 322nm를 이용하였고, fluoroscein을 0.1N NaOH에 녹여서 측정한 것과 비교하여 상대형광으로 측정하였다.In the relative fluorescence intensity measurement for the concentration of the xanthine compound represented by [Formula 1] according to the present invention, the absorbance was measured using Jasco's V-530 model, and the fluorescence intensity was measured by Shimatzu's RF-5301PC. The absorbance was measured by dissolving a xanthine compound in a dichloromethane solvent. Fluorescence was measured using 322 nm, the maximum absorbance wavelength, and measured by relative fluorescence compared to that measured by dissolving fluoroscein in 0.1N NaOH.

상기 실시예 2에 따라 합성된 잔틴 화합물에 대한 농도별 상대형광강도 측정값을 도 3에 나타내었다.The relative fluorescence intensity measured values of the xanthine compounds synthesized according to Example 2 are shown in FIG. 3.

또한, 상기 실시예2, 6, 12에 따라 제조된 잔틴 화합물을 각각 디클로케메탄 용매 하에서 UV로 비춘 경우의 흡수 및 방출 형광 파장의 최대값과 형광수율을 [표 4]에 나타내었다.In addition, the maximum value and the fluorescence yield of the absorption and emission fluorescence wavelengths when the xanthine compound prepared according to Examples 2, 6, and 12 were irradiated with UV in a dicloketethane solvent, respectively, are shown in [Table 4].

구분division 흡수최대파장(nm)Absorption maximum wavelength (nm) 방출최대파장(nm)Maximum emission wavelength (nm) 형광수율(%)Fluorescence yield (%) 실시예 2Example 2 322322 410410 0.0130.013 실시예 6Example 6 321321 419419 0.0530.053 실시예 12Example 12 348348 428428 0.0340.034

상기 실험예 2, 표 3 및 도 3에서, 본 발명에 따른 잔틴 화합물은 농도에 따라 형광 방출 스펙트럼의 파장 최대값의 이동 없이 농도에 비례하여 형광을 띠는 것을 알 수 있으며, 이에 따라 화합물이 PI3K와 결합한 후 특정 파장의 빛에 노출되었을 때 방출되는 형광을 이용하면 세포내의 PI3K 키나제의 모니터링이 가능하며, 또한 흡수된 화합물이 분포되는 과정을 모니터링할 수 있음을 알 수 있다.In Experimental Example 2, Table 3 and Figure 3, it can be seen that the xanthine compound according to the present invention fluoresces in proportion to the concentration without shifting the wavelength maximum value of the fluorescence emission spectrum according to the concentration, accordingly the compound is PI3K Using the fluorescence emitted when exposed to light of a specific wavelength after combined with, it is possible to monitor the intracellular PI3K kinase and to monitor the distribution of the absorbed compound.

Claims (17)

하기 [화학식 2], [화학식 3], [화학식 10], [화학식 12] 또는 [화학식 13]으로 표시되고, PI3K 키나제를 저해하는 것을 특징으로 하는 잔틴 유도체 화합물.
[화학식 2] [화학식 3]

[화학식 10] [화학식 12]

[화학식 13]

A xanthine derivative compound represented by the following [Formula 2], [Formula 3], [Formula 10], [Formula 12] or [Formula 13], and inhibiting PI3K kinase.
[Formula 2] [Formula 3]

[Formula 10] [Formula 12]

[Chemical Formula 13]

삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete

Images