KR101197674B1 - １１-베타 하이드록시스테로이드 탈수소효소 저해제로서의 ｎ-2 아다만타닐-２-페녹시-아세트아미드 유도체 - Google Patents

１１-베타 하이드록시스테로이드 탈수소효소 저해제로서의 ｎ-2 아다만타닐-２-페녹시-아세트아미드 유도체 Download PDF

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거스타프 헨리 마리아 윌렘센스
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Abstract

일반식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성질체:
Figure 112007023170813-pct00089
상기식에서, n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
Z는 O, S, NR6, SO 또는 SO2를 나타내며;
R1은 수소, 시아노, 하이드록시, 또는 할로로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고;
R2는 수소, C1 - 4알킬, 또는 C1 - 4알킬옥시-를 나타내며;
R3는 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시-를 나타내거나, R2와 결합된 R3는 함께 -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) 및 -CR10= (d) (여기서, m은 1 또는 2를 나타내고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬 중에서 선택된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼을 형성하고;
R4는 수소, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, NR11R12, 또는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬옥시-를 나타내거나, R4는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내며;
R5는 수소, 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, -NR13R14, 또는 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR15R16 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고;
R6는 수소를 나타내며;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내며;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타낸다.

Description

１１-베타 하이드록시스테로이드 탈수소효소 저해제로서의 Ｎ-2 아다만타닐-２-페녹시-아세트아미드 유도체 {N-2 ADAMANTANYL-2-PHENOXY-ACETAMIDE DERIVATIVES AS 11-BETA HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE INHIBITORS}
대사 증후군은 서방 세계뿐만 아니라 아시아 및 개발도상국에서 발병률이 증가하고 있는 질환이다. 이는 비만, 특히 중심성 또는 내장형 비만, 제 2 형 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 동맥경화증, 관상동맥성 심장병 및 궁극적으로는 만성신부전증을 특징으로 한다 (문헌 참조: CT. Montague et al. (2000), Diabetes, 49, 883-888).
글루코코르티코이드 및 11β-HSD1은 지방 간질 세포의 성숙 지방 세포로의 분화에 있어 중요한 인자로 공지되어 있다. 비만 환자의 내장 간질 세포에서, 11β-HSD1 mRNA 수준은 피하 조직과 비교하여 증가되어 있다. 또한, 트랜스제닉 마우스에서 11β-HSD1의 지방조직에서의 과잉 발현은 지방 조직, 내장형 비만, 인슐린 감수성, 제 2 형 당뇨병, 고지혈증 및 과식증에서 코르티코스테론의 증가와 관련이 있다 (문헌 참조: H. Masuzaki et al. (2001), Science, 294, 2166-2170). 따라서, 11β-HSD1이 내장형 비만 및 대사 증후군의 발달에 관여할 것이다.
11β-HSD1을 저해함으로써 지방 간질 세포의 분화는 감소하고 증식은 증가하 게 된다. 또한, 글루코코르티코이드 결핍 (부신절제술)은 식욕부진 및 체중감량을 촉진시키는 인슐린 및 렙틴의 능력을 증진시키고, 이 효능은 글루코코르티코이드 투여에 의해 역전된다 (참조 문헌: P.M. Stewart et al. (2002), Trends Endocrin. Metabol, 13, 94-96). 이들 데이터는 11β-HSD1에 의한 코르티손의 증진된 재활성화로 인해 비만을 악화시킬 수 있고, 또한 비만 환자의 지방 조직에서 이 효소를 저해하는 데 유익할 수 있는 것을 시시하고 있다.
비만은 또한 심혈관계 위험성과도 관련이 있다. 남성 및 여성 모두에서 코르티솔 배출률 및 HDL 콜레스테롤 사이에는 중요한 관계가 있고, 이는 글루코코르티코이드가 심혈관계 위험성의 중요한 성분을 조절하는 것을 시사한다. 이와 마찬가지로, 대동맥 경직 또한 노인의 내장 지방증과 관련이 있다.
감소된 11β-HSD1 활성 효과의 영향은 내인성 활성 글루코코르티코이드의 혈장 중 농도가 증가된 11β-HSD1 녹아웃 마우스에 의해 두드러지나, 이것에도 불구하고 스트레스 및 비만에 의해 유도된 인슐린 내성으로부터 보호된다. 또한, 이들 녹아웃 마우스는 항동맥경화성 플라스미드 지질 프로파일을 나타내고, 연령과 관련된 인지 장해 감소로부터 혜택을 본다.
글루코코르티코이드 및 녹내장
글루코코르티코이드는 외인성으로 투여될 경우 및 쿠싱 증후군 (Cushing's syndrome)에서처럼 그의 생산이 증가되는 특정 조건하에서 안내압을 증가시켜 녹내장의 위험을 증가시킨다. 코르티코스테로이드 유발 안내압의 증가는 섬유주 그물 및 그의 세포내 기질의 글루코코르티코이드 유발 변화에 기인한 방수 유출에 대한 내성 증가로 인한 것이다. Zhou 등 (참조: Int J Mol Med (1998) 1, 339-346)은 또한 코르티코스테로이드가 장기 배양된 소 전부 (organ-cultured bovine anterior segment)의 섬유주 그물에서의 I형 및 IV형 콜라겐뿐만 아니라 파이브로넥틴의 양을 증가시킨다고 보고한 바 있다.
11β-HSD1은 각막 상피의 기저 세포 및 무색소 상피 세포에서 발현된다. 글루코코르티코이드 수용체 mRNA는 섬유주 그물에서만 검출되는 반면, 무색소 상피세포에서 글루코코르티코이드-, 무기질 코르티코이드 수용체 및 11β-HSD1에 대한 mRNA가 존재하였다. 환자에게 카르베녹솔론을 투여함으로써 내안압은 현저히 감소된 바 (참조 문헌: S. Rauz et al. (2001), Invest. Ophtalmol. Vis. Science, 42, 2037-2042), 이는 녹내장 치료에 HSD1-저해제가 작용한다는 것을 시사한다.
따라서, 본 발명에 의해 해결하고자 하는 근본적인 과제는 11β-HSD1에 대하여 고도의 선택성을 갖는 효능 있는 11β-HSD 저해제, 및 과잉 코르티솔 형성과 관련된 병상, 즉 대사 증후군, 제 2 형 당뇨병, 내당능 이상 (IGT), 공복시 혈당 이상 (IFG), 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 당뇨병, 비만과 관련된 심혈관 질환, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 근질환, 골다공증, 신경 변성 및 정신 장애, 스트레스 관련 장애 및 녹내장 등의 활성 글루코코르티코이드의 레벨 저하가 요구되는 질환을 치료함에 있어서의 이의 용도를 확인하는 것이었다. 이하에 나타낸 바와 같이, 일반식 (I)의 2-아다만타닐아세트아미드는 특히 과잉 코르티솔 형성과 관련된 병상의 치료용 약제의 제조에 있어서의 약제로서 유용한 것으로 판명되었다.
문헌 [참조: Salim S.S. et al., J. Chem. Eng. Data (1984), 29, 229-231) 에는 신규한 N-(3-메틸-2-퀴녹살로일)아미노알콜의 합성에 대하여 개시되어 있고, 특히 2-퀴녹살린카르복사미드, 3-메틸-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일-이 개시되어 있다. 상기 퀴녹살린의 1,4-디옥사이드는 항균 활성을 지니는 것으로 나타나있고, 모체의 퀴녹살린은 항균제로서 불활성을 나타내었다.
PCT 국제 특허 공개 제WO 01/23399호 (Masamune H. et al.)에는 아데노신 수용체, 항당뇨병약, 효소 저해제로서의 뉴클레오시드의 제조 및 허혈 치료용 중간체로서 N-2-아다만틸-2-페녹시-아세트아미드가 개시되어 있다. 특히 문헌 [참조: scheme IV, p41, and the examples 70, 73, B32 and B35] 참조
그러나, 상술한 어떠한 참조 문헌에도 본 발명의 N-2-아다만틸-아세트아미드 유도체의 치료 용도가 개시되어 있지 않다.
PCT 국제 특허 공개 제WO 2004/056745호 (Linders J. et al.)에는 11-β 하이드록시스테로이드 탈수소효소 저해제로서의 아다만틸 아세트아미드의 용도가 개시되어 있다. 상기 공보에 개시된 화합물과 비교하여, 본 발명의 화합물은 이는 하기 일반식 (I)에서 -Z-로 나타내는 추가의 헤테로 원자를 포함한다는 점에서 다르다. 이러한 헤테로 원자의 존재는 특정의 골격 형태 (하기에서 굵게 나타냄)와 함께, 11-β 하이드록시스테로이드 탈수소효소 저해제로서의 아다만틸아세트아미드의 전체 활성을 상당히 향상시켰다 (도 1).
도 1은 PCT 특허 공개 제WO 2004/056745호에 개시된 비사이클릭 아다만틸아세트아미드와, 본원의 원의 비사이클릭 에테르와, 본원의 단일 에테르의 세포 3T3- L1 활성 (pIC50 값 -하기의 실시예 C 참조)의 비교를 제공한다.
11β-HSD1 단독 또는 글루코코르티코이드 수용체 작용약 또는 혈압강하제와 병용한 이것의 활성을 조절하기 위한 치환 아미드의 약제학적 용도는 PCT 특허 공개 제WO 2004/089470호, 제WO 2004/089415호 및 제WO 2004/089416호에 개시되어 있다. 상기 특허 공보에는 본원의 범위 내의 단 하나의 화합물, 즉 N-아다만탄-2-일-2-o-톨릴옥시-아세트아미드가 개시되어 있고, 따라서 본원의 제 1 및 추가의 의약 용도 클레임으로부터 거부된다. 의약용으로서 전술되지 않았으나, 본원의 범위 내의 다른 화합물들은 하기와 같다:
Cas 번호 CA 인덱스 네임
[721907-95-5] 아세트아미드, N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일-2-[3-(트리플루오로메틸)-페녹시]- (9CI)
[701966-64-5] 아세트아미드, 2-[4-(1-메틸프로필)페녹시]-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[693829-07-1] 부탄아미드, 2-페녹시-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[693264-73-2] 아세트아미드, 2-(2-브로모-4-에틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[690979-00-1] 아세트아미드, N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일-2- (2,3,5-트리메틸페녹시)- (9CI)
[667874-33-1] 아세트아미드, 2-(2,3-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[638150-96-6] 아세트아미드, 2-(2,4-디브로모-6-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[638150-94-4] 아세트아미드, 2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[638150-88-6] 아세트아미드, 2-(3,5-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[638150-85-3] 아세트아미드, 2-(2-클로로페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[638150-82-0] 아세트아미드, 2-[4-(1,1-디메틸에틸)페녹시]-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[638150-79-5] 아세트아미드, 2-[(4-클로로페닐)티오]-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[593240-71-2] 아세트아미드, 2-[5-메틸-2-(1-메틸에틸)페녹시]-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[593240-69-8] 아세트아미드, 2-(4-에틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[496921-25-6] 아세트아미드, 2-(2,5-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[461446-43-5] 아세트아미드, 2-(3,4-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[438477-86-2] 아세트아미드, 2-(2,4-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[433948-36-8] 아세트아미드, 2-(4-브로모-2-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[433947-37-6] 아세트아미드, 2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[432539-68-9] 아세트아미드, 2-[4-(1-메틸에틸)페녹시]-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[430462-84-3] 아세트아미드, 2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[429631-57-2] 아세트아미드, 2-(4-클로로-3-메틸페녹시)-N-트리사이클 로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[429626-19-7] 아세트아미드, 2-(4-메톡시페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일-(9CI)
[426250-14-8] 프로판아미드, 2-(2,4-디클로로페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[424814-81-3] 아세트아미드, 2-(2-브로모-4-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[424814-50-6] 아세트아미드, 2-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[424814-18-6] 아세트아미드, 2-(4-브로모-3-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[405076-76-8] 아세트아미드, 2-(2,4-디클로로페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[405076-63-3] 아세트아미드, 2-페녹시-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[339060-39-8] 아세트아미드, 2-(4-브로모페녹시)-N-트리사이클 로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[332399-46-9] 아세트아미드, 2-(4-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[305341-04-2] 아세트아미드, 2-(3-브로모페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[298701-43-6] 아세트아미드, 2-(4-클로로페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
[351418-76-3] 아세트아미드, 2-(3-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
따라서, 제 1 측면에 있어서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성질체에 관한 것이다:
Figure 112007023170813-pct00001
상기식에서, n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
Z는 O, S, NR6, SO 또는 SO2를 나타내며;
R1은 수소, 시아노, 하이드록시, 또는 할로로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고;
R2는 수소, C1 - 4알킬, 또는 C1 - 4알킬옥시-를 나타내며;
R3는 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시-를 나타내거나, R2와 결합된 R3는 함께 -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) 및 -CR10= (d) (여기서, m은 1 또는 2를 나타내고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬 중에서 선택된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼을 형성하고;
R4는 수소, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, NR11R12, C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, 또는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬옥시-를 나타내거나, R4는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내며;
R5는 수소, 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, Het1, -NR13R14, -0-(C=O)-NR21R22, -O-(C=O)-C1 - 4알킬, 카보닐-NR23R24, 또는 하이드록시, 할로, 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR15R16 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내거나, R5는 하이드록시, 할로, 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR17R18 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬옥시를 나타내거나, R5는 하나 이상의 아미노, 하이드록시, Het3 또는 할로 치환기로 치환된 -O-(C=O)-C1 - 4알킬을 나타내고;
R6는 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내며;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시카보닐- 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 6알킬-SO2-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-SO2-, Ar1-SO2-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, C1 - 4알킬옥시카보닐- 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내며, 여기서 C1 - 6알킬-SO2-, C1 - 4알킬옥시카보닐- 또는 C1 - 4알킬카보닐-은 각각 독립적으로 할로, C1 - 4알킬옥시카보닐-, NR19R20 및 Het2 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시카보닐- 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내며;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시카보닐- 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내고;
R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐-, 또는 할로 또는 하이드록시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 -4알킬을 나타내며;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, Ar2, 또는 할로 또는 하이드록시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬카보닐, Het4, 또는 할로 또는 하이드록시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내며;
Het1은 피롤리닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 하기 일반식의 라디칼:
Figure 112007023170813-pct00002
또는
Figure 112007023170813-pct00003
(여기서, Ri은 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내고, o는 1 또는 2를 나타낸다)을 나타내고;
Het2는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 피롤리디닐을 나타내며;
Het3은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 피롤리디닐을 나타내고;
Het4는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 피롤리디닐을 나타내며;
Ar1은 C1 - 4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
Ar2는 C1 - 4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
단, 약제로서 사용하기 위해서는 상기 일반식 (I)의 화합물은 N-아다만틸-2-일-2-오르토-톨릴옥시-아세트아미드 이외의 것이다.
또 하나의 측면에 있어서, 본 발명은 예를 들면, 비만, 당뇨병, 비만과 관련된 심혈관 질환, 치매, 인지, 골다공증 및 녹내장 등의 과잉 코르티솔 형성과 관련된 병상을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 상술한 화합물의 용도를 제공한다.
또한 본 발명의 목적은 R1, R2, R3, R13, R14, R15, R16, R17, R18, Z 및 n이 상기에서 정의한 바와 같고; R5가 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시카보닐-, 하이드록시카보닐, -NR13R14, 또는 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR15R16 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내거나, R5가 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR17R18 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬옥시를 나타내거나, 특히 R5가 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시카보닐-, 하이드록시카보닐, -NR13R14, 또는 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR15R16 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내는 일반식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성질체를 제공하는 것이다.
상술한 정의 및 이하에서 사용되는 바와 같이, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도의 일반명이고; C1 - 4알킬은 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸에틸 등의 1 내지 4개의 탄소 원자를 지닌 직쇄 및 분기쇄의 포화 탄화수소 라디칼을 정의하며; C1 - 6알킬은 C(1-4)알킬에 정의된 기, 및 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 등의 1 내지 6개의 탄소 원자를 지닌 직쇄 및 분기쇄의 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고; C1 - 4알킬옥시는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 1-메틸에틸옥시, 2-메틸프로필옥시 등의 1 내지 4개의 탄소 원자를 지닌 직쇄 또는 분기쇄의 포화 탄화수소 라디칼을 정의한다.
상술한 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 부가염은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료상 활성인 무독성 산부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 후자는 편리하게 이러한 적절한 산으로 염기 형태를 처리함으로써 수득될 수 있다. 적절한 산의 예로는 할로겐화수소산 등의 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들면 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산 (즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등을 들 수 있다.
상술한 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 부가염은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료상 활성인 무독성 염기 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 이러한 염기 부가염 형태의 예로는 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘 염, 및 예를 들면, 암모니아, 알킬아민, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등의 아미노산 등의 약제학적으로 허용가능한 아민과의 염이다.
역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 산 또는 염기 형태로 전환될 수 있다.
상기에서 사용된 용어 "부가염"은 또한 일반식 (I)의 화합물뿐만 아니라, 이의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물로는 예를 들면 수산화물, 알콜레이트 등이 있다.
상기에서 사용된 용어 "입체화학적 이성질체"는 일반식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 가능한 상이한 이성질체 및 입체 배좌 (conformational) 형태로 정의된다. 달리 지정하거나 지시하지 않는 한, 화합물의 화학 명칭은 기본 분자 구조의 모든 다이어스테레오머, 거울상 이성질체 및/또는 배좌 이성질체 (conformer)를 포함하는, 모든 가능한 입체화학적 및 입체배좌적 이성질체의 혼합물을 나타낸다. 순수한 형태 또는 서로 혼합된 일반식 (I)의 화합물의 모든 입체화학적 이성질체도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
일반식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
특정 그룹의 화합물은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (I)의 화합물이다:
(i) n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
(ii) Z는 O, S, NR6, SO 또는 SO2를 나타내며;
(iii) R1은 수소, 시아노, 하이드록시, 또는 할로로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고;
(iv) R2는 수소, C1 - 4알킬, 또는 C1 - 4알킬옥시-를 나타내며;
(v) R3는 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시-를 나타내거나, R2와 결합된 R3는 함께 -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) 및 -CR10= (d) (여기서, m은 1 또는 2를 나타내고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬 중에서 선택된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼을 형성하고;
(vi) R4는 수소, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, NR11R12, 또는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬옥시-를 나타내거나, R4는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내며;
(vii) R5는 수소, 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, -NR13R14, 또는 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR15R16 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내거나; 특히 R5는 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, -NR13R14, 또는 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR15R16 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고;
(viii) R6는 수소를 나타내며;
(ix) R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬- 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내고;
(x) R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬- 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내며;
(xi) R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타낸다.
제 1 그룹의 화합물은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (I)의 화합물로 구성된다;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
Z는 O, S, NR6, SO 또는 SO2를 나타내며;
R1은 수소, 시아노, 하이드록시, 또는 할로로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고;
R2는 수소, C1 - 4알킬, 또는 C1 - 4알킬옥시-를 나타내며;
R3는 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시-를 나타내거나, R2와 결합된 R3는 함께 -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) 및 -CR10= (d) (여기서, m은 1 또는 2를 나타내고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬 중에서 선택된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼을 형성하고;
R4는 수소, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, NR11R12, 또는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬옥시-를 나타내거나, R4는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내며;
R5는 수소, 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, -NR13R14, 또는 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR15R16 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내거나, R5는 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR17R18 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬옥시를 나타내거나; 특히 R5는 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, -NR13R14, 또는 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR15R16 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내거나, R5는 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR17R18 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 -4알킬옥시를 나타내고;
R6는 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내며;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내며;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내며;
단, 약제로서 사용하기 위해서는 상기 화합물은 N-아다만틸-2-일-2-오르토-톨릴옥시-아세트아미드 이외의 것이다.
제 2 그룹의 화합물은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (I)의 화합물로 구성된다:
(i) n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
(ii) Z는 O, S, NR6, SO 또는 SO2를 나타내며;
(iii) R1은 수소, 시아노, 하이드록시, 또는
(iv) 할로로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고;
(v) R2는 수소, C1 - 4알킬, 또는 C1 - 4알킬옥시-를 나타내며;
(vi) R3는 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시-를 나타내거나, R2와 결합된 R3는 함께 -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) 및 -CR10= (d) (여기서, m은 1 또는 2를 나타내고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬 중에서 선택된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼을 형성하고;
(vii) R4는 수소, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, NR11R12, C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, 또는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬옥시-를 나타내거나, R4는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내며;
(viii) R5는 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, Het1, -NR13R14, -0-(C=O)-NR21R22, -O-(C=O)-C1 - 4알킬, 카보닐-NR23R24, 또는 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR15R16 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내거나, R5는 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR17R18 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬옥시를 나타내거나, R5는 하나 이상의 Het3 또는 할로 치환기로 치환된 -O-(C=O)-C1 - 4알킬을 나타내고;
(ix) R6는 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내며;
(x) R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시카보닐- 또는 C1-4알킬카보닐-; 특히 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내고;
(xi) R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 6알킬-SO2-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-SO2-, Ar1-SO2-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, C1 - 4알킬옥시카보닐- 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내며, 여기서 C1 - 6알킬-SO2-, C1 - 4알킬옥시카보닐- 또는 C1 - 4알킬카보닐-은 각각 독립적으로 할로, C1 - 4알킬옥시카보닐-, NR19R20 및 Het2 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
(xii) R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시카보닐- 또는 C1 - 4알킬카보닐-; 특히 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내며;
(xiii) R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시카보닐- 또는 C1 - 4알킬카보닐-; 특히 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내고;
(xiv) R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬카보닐, 또는 할로 또는 하이드록시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된; 특히 하이드록시로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내며;
(xv) R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, Ar2, 또는 할로 또는 하이드록시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된; 특히 하이드록시로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고;
(xvi) R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬카보닐, Het4, 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내며;
(xvii) Het1은 피롤리닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 하기 일반식의 라디칼:
Figure 112007023170813-pct00004
또는
Figure 112007023170813-pct00005
(여기서, Ri은 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내고, o는 1 또는 2를 나타낸다)을 나타내고; 특히 Het1은 하기 일반식의 라디칼:
Figure 112007023170813-pct00006
또는
Figure 112007023170813-pct00007
(여기서, Ri은 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내고, o는 1 또는 2를 나타낸다)을 나타내며;
(xviii) Het2는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 피롤리디닐을 나타내고; 특히 Het2는 모르폴리닐을 나타내며;
(xix) Het3은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 피롤리디닐을 나타내고; 특히 Het3은 모르폴리닐을 나타내며;
(xx) Het4는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 피롤리디닐을 나타내고; 특히 Het4는 피페리디닐을 나타내며;
(xxi) Ar1은 C1 - 4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
(xxii) Ar2는 C1 - 4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
제 3 그룹의 화합물은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (I)의 화합물로 구성된다:
(i) n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
(ii) Z는 O, S, NR6, SO 또는 SO2를 나타내며;
(iii) R1은 수소, 시아노, 하이드록시, 또는
(iv) 할로로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고;
(v) R2는 수소, C1 - 4알킬, 또는 C1 - 4알킬옥시-를 나타내며;
(vi) R3는 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시-를 나타내거나, R2와 결합된 R3는 함께 -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) 및 -CR10= (d) (여기서, m은 1 또는 2를 나타내고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬 중에서 선택된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼을 형성하고;
(vii) R4는 수소, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, NR11R12, 또는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬옥시-를 나타내거나, R4는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내며;
(viii) R5는 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, -NR13R14, 또는 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR15R16 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내거나, R5는 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR17R18 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬옥시를 나타내고;
(ix) R6는 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내며;
(x) R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내고;
(xi) R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내며;
(xii) R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내고;
(xiii) R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타낸다.
목적으로 하는 화합물 그룹은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (I)의 화합물로 구성된다:
(i) n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
(ii) Z는 O, S, NR6 또는 SO2; 특히 O 또는 NR6를 나타내며;
(iii) R1은 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내고;
(iv) R2는 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내며;
(v) R3는 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시-를 나타내거나, R2와 결합된 R3는 함께 -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) 및 -CR10= (d) (여기서, m은 1 또는 2를 나타내고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬 중에서 선택된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼을 형성하고;
(vi) R4는 수소, 할로, 하이드록시, 아미노, NR11R12, C1 - 4알킬옥시-, C1 - 4알킬옥시카보닐-, 하이드록시카보닐-, 또는 1개 또는 가능하다면 2개 또는 3개의 할로 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내며;
(vii) R5는 수소, 할로, 아미노, 페닐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, Het1, -NR13R14, -O-(C=O)-C1 - 4알킬 또는 카보닐-NR23R24을 나타내거나, R5는 NR17R18 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬옥시를 나타내거나, R5는 할로 또는 Het3로 치환된 -O-(C=O)-C1 - 4알킬을 나타내고;
(viii) R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내며;
(ix) R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 6알킬-SO2-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-SO2-, Ar1-SO2-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, C1 - 4알킬옥시카보닐- 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내며, 여기서 C1 - 6알킬-SO2-, C1 - 4알킬옥시카보닐- 또는 C1 - 4알킬카보닐-은 각각 독립적으로 할로, C1 - 4알킬옥시카보닐-, NR19R20 및 Het2 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
(x) R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1 - 4알킬을 나타내며;
(xi) R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
(xii) R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 Ar2를 나타내며;
(xiii) R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소 또는 Het4를 나타내고;
(xiv) Het1은 하기 일반식의 라디칼:
Figure 112007023170813-pct00008
또는
Figure 112007023170813-pct00009
(여기서, Ri은 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내고, o는 1 또는 2를 나타낸다)을 나타내며;
(xv) Het2는 모르폴리닐을 나타내고;
(xvi) Het3은 모르폴리닐을 나타내며;
(xvii) Het4는 피페리디닐을 나타내고;
(xviii) Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
단, 약제로서 사용하기 위해서는 상기 일반식 (I)의 화합물은 N-아다만틸-2-일-2-오르토-톨릴옥시-아세트아미드 이외의 것이다.
목적으로 하는 또 하나의 화합물 그룹은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (I)의 화합물로 구성된다:
(i) n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
(ii) Z는 O, S 또는 SO2; 특히 O를 나타내며;
(iii) R1은 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내고;
(iv) R2는 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내며;
(v) R3는 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시-를 나타내거나, R2와 결합된 R3는 함께 -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) 및 -CR10= (d) (여기서, m은 1 또는 2를 나타내고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬 중에서 선택된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼을 형성하고;
(vi) R4는 수소, 하이드록시, 아미노, NR11R12, C1 - 4알킬옥시-, 또는 1개 또는 가능하다면 2개 또는 3개의 할로 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내며;
(vii) R5는 수소 또는 하이드록시; 특히 하이드록시를 나타내고;
(viii) R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타낸다.
목적으로 하는 다른 화합물 그룹은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (I)의 화합물로 구성된다:
(i) n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
(ii) R1은 수소를 나타내며;
(iii) R2와 결합된 R3는 함께 -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) 및 -CR10= (d) (여기서, m은 1 또는 2를 나타내고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬 중에서 선택된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼을 형성하고;
(iv) R4는 수소, 할로, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시- 또는 C1 - 4알킬을 나타내고; 특히 R4는 메틸, 에틸, 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 브로모를 나타내며;
(v) R5는 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, -NR13R14, 또는 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR15R16 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내거나, R5는 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR17R18 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬옥시를 나타내거나, 특히 R5는 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, -NR13R14, 또는 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR15R16 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내거나; 특히 R5는 수소 또는 하이드록시; 특히 하이드록시를 나타내고;
(vi) R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내며;
(vii) R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내고;
(viii) R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타낸다.
목적으로 하는 또 하나의 화합물 그룹은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (I)의 화합물로 구성된다:
(i) n은 1 또는 2이고;
(ii) R1은 C1 - 4알킬, 특히 메틸을 나타내고;
(iii) R2는 C1 - 4알킬, 특히 메틸을 나타내며;
(iv) R3는 수소를 나타내고;
(v) R4는 수소, 할로, NR11R12, C1 - 4알킬옥시- 또는 C1 - 4알킬을 나타내며; 특히 R4는 메틸, 에틸, 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 브로모를 나타내고;
(vi) R5는 수소, 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, -NR13R14, 또는 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR15R16 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내거나, R5는 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR17R18 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬옥시를 나타내거나; 특히 R5는 수소, 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, -NR13R14, 또는 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR15R16 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내거나, R5는 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR17R18 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬옥시를 나타내거나; 특히 R5는 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, -NR13R14, 또는 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR15R16 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내거나; 특히 R5는 수소 또는 하이드록시; 특히, 하이드록시 또는 아미노를 나타내며;
(vii) R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내거나; 특히 R11 및 R12는 메틸을 나타내고;
(viii) R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 6알킬-SO2-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-SO2-, Ar1-SO2-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, C1 - 4알킬옥시카보닐- 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내며, 여기서 C1 - 6알킬-SO2-, C1 - 4알킬옥시카보닐- 또는 C1 - 4알킬카보닐-은 각각 독립적으로 할로, C1 - 4알킬옥시카보닐-, NR19R20 및 Het2 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 특히 R13은 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내며, R14는 C1 - 4알킬, C1 - 6알킬-SO2-, 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-SO2-를 나타내고; 특히 R13은 수소 또는 메틸을 나타내며, R14는 메틸, 메틸-SO2-, 에틸-SO2-, 또는 모노- 또는 디(메틸)아미노-SO2-를 나타내고;
(ix) R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내며; 특히 R17 및 R18은 메틸을 나타내고;
(x) R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내며; 특히 R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 하이드록시에틸을 나타내고;
(xi) R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 Ar2를 나타내고; 특히 R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸페닐을 나타내며;
(xii) R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소 또는 Het4를 나타내고; 특히 R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소 또는 피페리디닐을 나타내며;
(xiii) Het2는 모르폴리닐을 나타내고;
(xiv) Het3은 모르폴리닐을 나타내며;
(xv) Het4는 피페리디닐을 나타내고;
(xvi) Ar1은 C1 - 4알킬로 치환된 페닐을 나타내며;
(xxii) Ar2는 C1 - 4알킬로 치환된 페닐을 나타낸다.
또한, 본 발명은 Z가 O를 나타내는 일반식 (I)의 화합물 (이하, 일반식 (Ii)의 화합물이라 함), 이의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성질체를 제공하는 것을 목적으로 한다:
Figure 112007023170813-pct00010
상기식에서, n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
R1은 수소, 시아노, 하이드록시, 또는 할로로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고;
R2는 수소, C1 - 4알킬, 또는 C1 - 4알킬옥시-를 나타내며;
R3는 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시-를 나타내거나, R2와 결합된 R3는 함께 -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) 및 -CR10= (d) (여기서, m은 1 또는 2를 나타내고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬 중에서 선택된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼을 형성하고;
R4는 수소, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, NR11R12, C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, 또는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬옥시-를 나타내거나, R4는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내며;
R5는 수소, 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, Het1, -NR13R14, -0-(C=O)-NR21R22, -O-(C=O)-C1 - 4알킬, 카보닐-NR23R24, 또는 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR15R16 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내거나, R5는 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR17R18 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬옥시를 나타내거나, R5는 하나 이상의 아미노, 하이드록시, Het3 또는 할로 치환기로 치환된 -O-(C=O)-C1 - 4알킬을 나타내고;
R6는 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내며;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시카보닐- 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 6알킬-SO2-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-SO2-, Ar1-SO2-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, C1 - 4알킬옥시카보닐- 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내며, 여기서 C1 - 6알킬-SO2-, C1 - 4알킬옥시카보닐- 또는 C1 - 4알킬카보닐-은 각각 독립적으로 할로, C1 - 4알킬옥시카보닐-, NR19R20 및 Het2 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시카보닐- 또는 C1 - 4알킬카보닐-; 특히 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내며;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시카보닐- 또는 C1 - 4알킬카보닐-; 특히 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내고;
R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬카보닐, 또는 할로 또는 하이드록시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된; 특히 하이드록시로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내며;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, Ar2, 또는 할로 또는 하이드록시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된; 특히 하이드록시로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬카보닐, Het4, 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내며;
Het1은 피롤리닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 하기 일반식의 라디칼:
Figure 112007023170813-pct00011
또는
Figure 112007023170813-pct00012
(여기서, Ri은 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내고, o는 1 또는 2를 나타낸다)을 나타내고; 특히 Het1은 하기 일반식의 라디칼:
Figure 112007023170813-pct00013
또는
Figure 112007023170813-pct00014
(여기서, Ri은 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내고, o는 1 또는 2를 나타낸다)을 나타내며;
Het2는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 피롤리디닐을 나타내고; 특히 Het2는 모르폴리닐을 나타내며;
Het3은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 피롤리디닐을 나타내고; 특히 Het3은 모르폴리닐을 나타내며;
Het4는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 피롤리디닐을 나타내고; Het4는 피페리디닐을 나타내며;
Ar1은 C1 - 4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
Ar2는 C1 - 4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
단, 일반식 (Ii)의 화합물은:
아세트아미드, N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]- (9CI)
아세트아미드, 2-[4-(1-메틸프로필)페녹시]-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
부탄아미드, 2-페녹시-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-(2-브로모-4-에틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일-2-(2,3,5-트리메틸페녹시)- (9CI)
아세트아미드, 2-(2,3-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-(2,4-디브로모-6-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-(3,5-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-(2-클로로페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-[4-(1,1-디메틸에틸)페녹시]-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-[(4-클로로페닐)티오]-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-[5-메틸-2-(1-메틸에틸)페녹시]-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-(4-에틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-(2,5-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-(3,4-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-(2,4-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-(4-브로모-2-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-[4-(1-메틸에틸)페녹시]-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-(4-클로로-3-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-(4-메톡시페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
프로판아미드, 2-(2,4-디클로로페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-(2-브로모-4-메틸페녹시)-N-트리사이클[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-(4-브로모-3-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-(2,4-디클로로페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-페녹시-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-(4-브로모페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-(4-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-(3-브로모페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-(4-클로로페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
아세트아미드, 2-(3-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
N-아다만탄-2-일-2-o-톨릴옥시-아세트아미드 이외의 것이거나;
또는 R5가 상기 일반식 (Ii)의 화합물에서 수소를 나타내는 경우에는, R1 및 R2는 C1 - 4알킬을 나타낸다.
특히, n이 1, 2, 3, 또는 4이고;
R1이 수소, 시아노, 하이드록시, 또는 할로로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고;
R2가 수소, C1 - 4알킬, 또는 C1 - 4알킬옥시-를 나타내며;
R3가 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시-를 나타내거나, R2와 결합된 R3가 함께 -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) 및 -CR10= (d) (여기서, m은 1 또는 2를 나타내고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬 중에서 선택된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼을 형성하고;
R4가 수소, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, NR11R12, 또는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬옥시-를 나타내거나, R4가 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내며;
R5가 수소, 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, -NR13R14, 또는 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR15R16 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내거나, R5가 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR17R18 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬옥시를 나타내거나; 특히 R5가 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, -NR13R14, 또는 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR15R16 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내거나, R5가 하이드록시카보닐, 페닐, C1 - 4알킬옥시 또는 NR17R18 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 -4알킬옥시를 나타내고;
R6가 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내며;
R11 및 R12가 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내고;
R13 및 R14가 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내며;
R15 및 R16가 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내는 일반식 (Ii)의 화합물이며; 단, R5가 상기 일반식 (Ii)의 화합물에서 수소를 나타내는 경우에는, R1 및 R2는 C1 - 4알킬을 나타낸다.
특히 바람직한 그룹의 화합물은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (I)의 화합물이다:
(i) n은 1, 2 또는 3이고, 특히 n은 1이며;
(ii) Z는 O, S, NR6, SO 또는 SO2를 나타내고; 특히 Z는 O를 나타내며;
(iii) R1은 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내고; 특히 R1은 C1 - 4알킬을 나타내며; 특히 메틸을 나타내고;
(iv) R2는 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내며; 특히 R2는 C1 - 4알킬을 나타내고; 특히 메틸을 나타내며;
(v) R3는 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내고; 특히 R3는 C1 - 4알킬을 나타내며; 특히 메틸을 나타내거나; R2와 결합된 R3는 함께 -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) 및 -CR10= (d) (여기서, m은 1 또는 2를 나타내고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬 중에서 선택된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼을 형성하고;
(vi) R4는 수소, 할로, NR11R12, 하이드록시카보닐, C1 - 4알킬옥시-, 또는 1개 또는 가능하다면 2개 또는 3개의 할로 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고; 특히 R4는 Cl, F, Br, 디메틸아미노, 메틸카보닐아민, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내며;
(vii) R5는 수소, 아미노, 하이드록시, Het1 또는 -NR13R14을 나타내고; 특히 R5는 아미노, 하이드록시, 메틸술포닐아민, 에틸술포닐아민, 디메틸아민술포닐아민, 하이드록시카보닐, 3-메틸-2-옥소-피롤리디닐 또는 2-옥소-옥사졸리디닐을 나타내고;
(viii) R11은 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내고; 특히 R11은 수소 또는 메틸을 나타내며;
(ix) R12는 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬카보닐-을 나타내고;
(x) R13은 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내고; 특히 R13은 수소 또는 메틸을 나타내며;
(xi) R14는 C1 - 4알킬, C1 - 6알킬-SO2-, 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-SO2-를 나타내고;
Het1은 피롤리닐, 옥사졸릴 또는 하기 일반식의 라디칼:
Figure 112007023170813-pct00015
또는
Figure 112007023170813-pct00016
을 나타낸다.
더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식 (I)의 화합물은 하기 화합물로 구성되는 그룹 중에서 선택된다:
2,3-디하이드로-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일-1,4-벤조디옥신-2-카복사미드,
N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-2-(2-메틸페녹시)-프로판아미드,
N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-2-(4-메틸페녹시)-프로판아미드,
2-(3,5-디메틸페녹시)-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로판아미드,
N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-3-메틸-2-벤조푸란카복사미드,
3,4-디하이드로-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2H-1-벤조피란-2-카복사미드,
2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13, 7]데스-2-일]-2-메틸-프로판아미드,
6-플루오로-3,4-디하이드로-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-(2R)-2H-1-벤조피란-2-카복사미드,
N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-벤조푸란카복사미드,
2,3-디하이드로-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-벤조푸란카복사미드,
N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로][3.3.1.13,7]데스-2-일]-7-메톡시-2-벤조푸란카복사미드,
N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-2-[(4-메틸페닐)아미노]-프로판아미드,
3,4-디하이드로-6-하이드록시-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복사미드,
2-[(4-클로로페닐)술포닐]-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로판아미드,
2-[(4-클로로페닐)티오]-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로판아미드,
2,2-디플루오로-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-(3-메틸페녹시)-아세트아미드,
2-(3,5-디메틸페녹시)-2-메틸-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일-프로판아미드,
N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-2-(3-메틸페녹시)-프로판아미드,
3,4-디하이드로-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-6-메틸-2H-1,4-벤족사진-2-카복사미드,
N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-(3-메톡시페녹시)-2-메틸-프로판아미드,
2-(2-브로모페녹시)-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로판아미드,
2-(3,5-디메톡시페녹시)-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로판아미드,
2-[3-(디메틸아미노)페녹시]-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로판아미드,
2-[3-(아세틸아미노)페녹시]-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로판아미드,
N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)-페녹시]-프로판아미드,
2-[(4-클로로페닐)술피닐]-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로판아미드,
2-(4-클로로-페녹시)-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로피온아미드,
N-[(1R,3S)-5-아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-(2-클로로-페녹시)-2-메틸-프로피온아미드,
N-[(1R,3S)-5-아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-2-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온아미드,
N-[(1R,3S)-5-아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온아미드,
N-[(1R,3S)-5-아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-프로피온아미드,
N-[(1R,3S)-5-아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온아미드,
N-[(1R,3S)-5-아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-2-o-톨릴옥시-프로피온아미드,
N-[(1R,3S)-5-아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-(2-클로로-4-메톡시-페녹시)-2-메틸-프로피온아미드,
N-[(1R,3S)-5-아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-(4-플루오로-2-메톡시-페녹시)-2-메틸-프로피온아미드,
(3R,5S)-4-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피오닐아미노]트리사이클로-[3.3.1.13,7]데칸-1-카르복실산,
2-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-N-[(1R,3S)-5-(디메틸아미노)술포닐아미노트리사이클로-[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로피온아미드,
2-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-2-메틸-N-[(1R,3S)-5-(3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]]-프로피온아미드,
N-[(1R,3S)-5-메탄술포닐아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-2-(3-트리플루오로- 메틸-페녹시)-프로피온아미드,
N-[(1R,3S)-5-(디메틸아미노)술포닐아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온아미드,
N-[(1R,3S)-5-에탄술포닐아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온아미드,
2-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-N-[(1R,3S)-5-메탄술포닐아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로피온아미드,
2-(3-브로모-페녹시)-N-[(1R,3S)-5-메탄술포닐아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로피온아미드,
2-(4-클로로-페녹시)-N-[(1R,3S)-5-메탄술포닐아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로피온아미드, 및
2-(3-브로모-페녹시)-2-메틸-N-[(1R,3S)-5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-프로피온아미드.
보다 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식 (I)의 화합물은 하기 화합물로 구성되는 그룹 중에서 선택된다:
2,3-디하이드로-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-1,4-벤조디옥신-2-카복사미드,
N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-2-(2-메틸페녹시)-프로판아미드,
N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-2-(4-메틸페녹시)-프로판아미드,
2-(3,5-디메틸페녹시)-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로판아미드,
N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-3-메틸-2-벤조푸란-카복사미드,
3,4-디하이드로-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2H-1-벤조피란-2-카복사미드,
2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13, 7]데스-2-일]-2-메틸-프로판아미드,
2-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-N-[(1R,3S)-5-메탄술포닐아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로피온아미드,
2-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-N-[(1R,3S)-5-(디메틸아미노)술포닐아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로피온아미드,
2-(4-클로로-페녹시)-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로피온아미드,
N-[(1R,3S)-5-(디메틸아미노)술포닐아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온아미드,
N-[(1R,3S)-5-메탄술포닐아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온아미드,
N-[(1R,3S)-5-아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-(2-클로로-페녹시)-2-메틸-프로피온아미드,
N-[(1R,3S)-5-아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-2-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온아미드,
N-[(1R,3S)-5-에탄술포닐아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온아미드,
(3R,5S)-4-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피오닐아미노]- 트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르복실산,
N-[(1R,3S)-5-아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온아미드,
2-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-2-메틸-N-[(1R,3S)-5-(3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]]-프로피온아미드,
2-(3-브로모-페녹시)-2-메틸-N-[(1R,3S)-5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]]-프로피온아미드,
2-(3-브로모-페녹시)-N-[(1R,3S)-5-메탄술포닐아미노-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로피온아미드, 또는
2-(4-클로로-페녹시)-N-[(1R,3S)-5-메탄술포닐아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로피온아미드.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 특히, 비만, 당뇨병, 비만과 관련된 심혈관 질환, 스트레스 및 녹내장 등의 과잉 코르티솔 형성과 관련된 병상의 치료 또는 예방에 있어서의 약제로서 사용하기 위한 상술한 그룹의 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명의 또 하나의 측면은 비만, 당뇨병, 비만과 관련된 심혈관 질환, 스트레스 및 녹내장 등의 과잉 코르티솔 형성과 관련된 병상을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 상술한 그룹의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
PCT 국제 특허 공개 제WO 2004/089416호는 예를 들면, 인슐린 내성, 이상지질혈증, 비만 및 고혈압의 치료에 있어서, 특히 고혈압의 치료에 있어서의 11β-HSD1 저해제 및 혈압강하제의 투여를 포함하는 병용 요법의 이점을 제공한다. 따라서, 본 발명의 목적은 혈압강하제, 예를 들면 알프레놀롤, 알테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 비소프롤롤푸머레이트, 에스몰롤, 아세부텔롤, 아세부톨롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 네비볼롤, 테르타톨롤, 옥스프레놀롤, 아무솔라룰, 카르베딜롤, 라베탈롤, S-알테놀롤, OPC-1085, 퀴나프릴, 리시노프릴, 에날라프릴, 카프토프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 트란돌라프릴, 포시노프릴, 라미프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 이미다프릴, 모엑시프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 조페노프릴, S-5590, ㅍ파시도트릴, 훽스트-마리온 루셀 (Hoechst-Marion Roussel) : 100240 (EP00481522), 오마파트릴라트, 게모파트릴라트 및 GW-660511, 니페디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬, 암로디핀, 니트렌디핀, 베라파밀, 라시디핀, 레르카니디핀, 아라니디핀, 실니디핀, 클레비디핀, 아젤니디핀, ㅂ바르니디핀, 에포노디핀, 이아시디핀, 이에밀디핀, 이에르카니디핀, 마니디핀, 닐바디핀, 프라니디핀, 푸르니디핀, 독사조신, 우라피딜, 프라조신, 테라조신, 부나조신 및 OPC-28326, 벤드로플루메타지드, 클로로탈리돈, 하이드로클로로티아지드 및 클로파미드, 부메타니드, 푸로세미드, 토라세미드, 아밀로리드, 스피로놀락톤, ABT-546, 암브리세탄, 아트라센탄, SB-234551, CI-1034, S-0139, YM-598, 보센탄, J-104133, 알리스키렌, OPC-21268, 톨바탄, SR-121463, OPC-31260, 네시리타이드, 이르베사르탄, 칸데사르탄실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄, 텔리사르탄, 에프로사르탄, 칸데사르탄, CL-329167, 에프로사르탄, 이오사르탄, 올메사르탄, 프라토사르탄, TA-606, YM-358, 페놀도팜, 케탄세린, 나프토피딜, N-0861, FK-352, KT2-962, 에카도트릴, LP-805, MYD-37, 놀로미롤, 오마코르, 트레프로스티닐, 베라프로스트, 에크라프로스트, PST-2238, KR-30450, PMD-3117, 인다파미데스, CGRP-유니젠, 구아닐산 시클라아제 촉진제, 하이드랄라진, 메티도파, 도카르파민, 목소니딘, 코아프로벨 (CoAprovel), 및 몬도바이오텍 (MondoBiotech)-811와의 병용 요법에 있어서의 상술한 그룹의 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 상기 측면에 있어서, 본 발명의 11β-HSD1 저해제와 혈압강하제의 병용을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
PCT 국제 특허 공개 제WO 2004/089415호는 글루코코르티코이드 수용체 작용약 요법 시에 일어나는 바람직하지 않은 부작용을 감소시키고, 구성성분으로서 염증을 갖는 다수의 형태의 암, 질환 및 장애를 치료하기 위한 11β-HSD1 저해제 및 글루코코르티코이드 수용체 작용약의 투여를 포함하는 병용 요법의 이점을 제공한다. 특히, 쿠싱병, 쿠싱 증후군, 알레르기 염증 질환의 증상에 있어서의 글루코코르티코이드 수용체 작용약 요법의 부작용, 호흡기계 질환의 글루코코르티코이드 수용체 작용약 치료의 부작용, 염증성 장질환의 글루코코르티코이드 수용체 작용약 치료의 부작용; 면역계, 결합 조직 및 관절 이상의 글루코코르티코이드 수용체 작용약 치료의 부작용; 내분비적 질환의 글루코코르티코이드 수용체 작용약 치료의 부작용; 혈액병의 글루코코르티코이드 수용체 작용약 치료의 부작용; 암, 화학요법으로 인한 오심 구토의 글루코코르티코이드 수용체 작용약 치료의 부작용, 근육 및 신경근 접합부 질환의 글루코코르티코이드 수용체 작용약 치료의 부작용; 수술과 관련하여 글루코코르티코이드 수용체 작용약 치료의 부작용; 이식 수술; 뇌농양, 구기/구토, 감염, 칼슘과잉혈증, 부신피질과형성, 자기면역성 감염, 척수 질환, 낭상 동맥류의 글루코코르티코이드 수용체 작용약 치료의 부작용을 감소시키는데 있어서의 11β-HSD1 저해제와의 병용 요법의 이점을 제공한다.
본 발명의 11β-HSD1 화합물과 글루코코르티코이드 수용체 작용약의 병용이 유리한 증상의 예로는 쿠싱병, 쿠싱 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 낭포성 섬유증, 폐기종, 기관지염, 과민성 폐장염, 호산구성 폐염, 폐섬유증, 크론병, 궤양성 대장염, 반응성 관절염, 류머티스성 관절염, 셰그렌 증후군, 전신 홍반성 낭창, 루푸스 신염, 헤노흐 쉰라인 (Henoch-Schnlein) 자반병, 베게너 육아종증 (Wegener's granulomatosis), 측두 동맥염, 전신성 경화증, 맥관염, 사르코이도시스, 피부근염-다발성 근염, 심상성 천포창, 갑상성 기능 항진증, 저알도스테론증, 뇌하수체 기능저하증, 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증, 발작성 야간 혈색소요증, 척수 종양 압박증, 뇌종양, 급성 림프아구성 백혈병, 호지킨병 (Hodgkin's disease), 화학요법으로 인한 오심, 중증 근무력증, 유전성 근질환, 듀센형 근디스트로피 (Duchenne muscular dystrophy), 외상, 수술후 스트레스, 수술 스트레스, 신장 이식, 간이식, 폐이식, 췌도 이식, 혈간세포이식, 골수 이식, 심장 이식, 부신 이식, 기관 이식, 장 이식, 각막 이식, 피부 이식, 각막 형성술, 렌즈 삽입술, 뇌농양, 구역질/구토, 감염, 칼슘과잉혈증, 부신피질과형성, 자기면역성 감염, 척수 질환, 및 낭상 동맥류를 들 수 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 본 발명의 화합물과 글루코코르티코이드 수용체 작용약의 상기 병용을 포함하는 약제학적 제제뿐만 아니라, 글루코코르티코이드 수용체 작용약과의 병용 요법에 있어서의 상술한 그룹의 화합물을 제공하는 것이다. 글루코코르티코이드 수용체 작용약은 예를 들면, 베타메타손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 베클로메타손, 부틱시코르트, 클로베타솔, 플루니솔리드, 플루카티손 (및 유사체), 모메타손, 트리암시놀론아세토나이드, 트리암시놀론헥사아세토나이드 GW-685698, NXC-1015, NXC-1020, NXC-1021, NS-126, P-4112, P-4114, RU-24858 및 T-25 계열로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 N-2-아다만틸-2-페녹시-아세트아미드 유도체 (이하, 일반식 (I')의 화합물이라 함)은 일반적으로 당해 기술분야의 공지된 조건하에서 적절한 할로겐화알킬 (II)을 일반식 (III)의 알콜로 처리함으로써 제조된다 (반응도식 1). 이 반응은 할로겐화 및 페놀을 직접 Me2SO 중에서 고체 KOH와 혼합하거나, CH2Cl2 중에서 HgO 및 HBF4와 혼합함으로써 행해진다. 또는, 이하의 실시예에 기재된 바와 같이, 반응성 아로사이드 (aroxide)는 수소화나트륨의 존재하에 디옥산 등의 적절한 용매 중에서 할로겐화물과 페놀을 혼합함으로써 직접 반응 혼합물로 얻어진다. 반응 온도 및 반응 시간은 출발물질 또는 시약에 따라 변화될 수 있지만, 통상 60℃ 내지 120℃의 범위, 전형적으로 90℃의 온도에서 하룻밤 동안 행해진다.
반응도식 1
Figure 112007023170813-pct00017
상기식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 일반식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, X는 할로 원자, 특히 클로로 또는 브로모를 나타낸다.
상기 일반식 (II)의 적절한 할로겐화알킬은 일반적으로 하이드록시벤조트리아졸 (HOBt)의 존재 또는 부재하에 예를 들면 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 (DCC), N,N'-카보닐디이미다졸 (CDI), POCl3, TiCl4, 설퍼 클로라이드 플루오라이드 (SO2ClF) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 (EDCI) 등의 커플링 시약의 존재하에 2-아다만틸-아민 (IV)과 적절한 카르복실산 (V)의 축합에 의해 제조된다 (반응도식 2). 본 반응은 전형적으로 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 3 시간 (2 내지 8 시간) 교반함으로써 행해진다.
반응도식 2
Figure 112007023170813-pct00018
상기식에서, R1, R2 및 R5는 상기 일반식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, X는 할로 원자, 특히 클로로 또는 브로모를 나타낸다.
본 발명의 N-2-아다만틸-2-페녹시-아세트아미드 유도체 (일반식 (I'))의 제법과 마찬가지로, Z가 S, SO, SO2 또는 NR6인 화합물은 예를 들면 문헌 [참조: "Advanced Organic Chemistry" Jerry March - John Wiley & Sons, Inc. - third edition - New York - Section 0.38 - page 360-361; Section 0.42 - page 363 and Section 0.45 - page 364-365]에 기재된 것과 같은 당해 기술분야에 공지된 절차를 이용하여, 일반식 (II)의 할로겐화알킬과 대응하는 벤조티올, 벤자민 또는 벤젠술핀산과의 반응에 의해 제조된다.
일반식 (I")의 비사이클릭아다만틸-아미드 유도체는 유기화학 분야의 숙련가에 의해 통상 사용되고, 예를 들면, 문헌 [참조: "Introduction to organic chemistry" Streitweiser and Heathcock - Macmillan Publishing Co., Inc. - second edition - New York - Section 24.7 (part A) p.753-756]에 기재된 각종 표준 합성 프로세스에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 아미드는 적절한 카르복실산 (VI)과 일반식 (VII)의 아미노-아다만틸 유도체 사이의 염기 촉매 친핵성 첨가 반응 (반응도식 3) 또는 적절한 아민이 대응하는 할로겐화아실 (반응도식 4), 무수물 또는 에스테르와 반응하여 요구된 아미드를 얻는 친핵성 치환 반응을 통해 제조될 수 있다.
산을 아민에 커플링하는 경우 (상술한 반응도식 2에서와 같이), 하이드록시벤조트리아졸 (HOBt)의 존재 또는 부재하에 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 (DCC), N,N'-카보닐디이미다졸 (CDI), POCl3, TiCl4, 설퍼 클로라이드 플루오라이드 (SO2ClF) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 (EDCI) 등의 표준 커플링 시약이 사용된다. 일반적으로, 염기 촉매 반응 조건하에 일반식 (VI)의 카르복실산을 일반식 (VII)의 아미노-아다만틸 유도체에 첨가하면, 이의 약산 및 염기와 평형 상태에 있는 아민 염을 생성시킨다. 일반식 (I")의 아미드의 생성에 있어서 평형 상태가 되게 하도록, 카보디이미드, 예를 들면 DCC 및 CDI 등의 탈수소화제가 반응 혼합물에 가해진다.
반응도식 3
Figure 112007023170813-pct00019
상기식에서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 일반식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에 있어서, 카르복실산은 예를 들면, 염화티오닐 또는 염화옥살릴과의 반응에 의해 대응하는 할로겐화물로 전환된다. 이어서, 상기 할로겐화아실 (VIII)은 쇼텐-바우만 방법 (Schotten-Baumann method) 등의 당해 기술 분야의 공지된 반응 절차를 이용하여, 일반식 (VII)의 아미노-아다만틸 유도체에 가해져서, 일반식 (I")의 아미드를 수득한다.
반응도식 4
Figure 112007023170813-pct00020
일반식 (VI)의 카르복실산은 용이하게 얻을 수 있는 것으로, 예를 들면 시판되거나 (Aldrich Chemicals), 또는 시판되지 않는 경우에는 유기 화학 분야의 숙련가에게 공지된 직접 전환을 이용하는 입수가능한 전구물질로부터 용이하게 제조될 수 있다.
상기 화합물에 대하여 Z가 O를 나타내고, R2와 결합된 R3가 식 (a) 또는 (b)로 나타내는 2가 라디칼을 나타내는 일반식 (I)의 화합물에 있어서, 일반식 (VI)의 비사이클릭 카르복실산은 비등 아세톤 중에서 일반식 (IX)의 방향족 1,2-디하이드록시 또는 1,2-아미노-하이드록시-벤조-유도체와 2,3-디브로모-에틸-프로피오네이트의 커플링에 의해 제조된다. 이어서, 이렇게 하여 얻어진 에스테르 (X)의 산성 또는 염기성 가수분해로, 일반식 (VI)의 비사이클릭 카르복실산 중간체가 얻어진다.
반응도식 5
Figure 112007023170813-pct00021
상기식에서, Ri는 하이드록시 또는 아미노를 나타내고, R2, R3, 및 R4는 상기 일반식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
상기와 마찬가지로, R1 및 R2가 메틸인 상술한 본 발명의 화합물 (이하, 일반식 (I''')의 화합물이라 한다)은 반응도식 6에 따라 제조될 수 있다. 제 1 단계에 있어서, 2-브로모-2-메틸프로판산에틸 에스테르 [CAS No 600-00-0]는 예를 들면, 문헌 [참조: "Advanced Organic Chemistry" Jerry March - John Wiley & Sons, Inc. - third edition - New York - Section 0.38 - page 360-361; Section 0.42 - page 363 and Section 0.45 - page 364-365]에 기재된 바와 같은 당해 기술분야의 공지된 절차를 이용하여, 대응하는 벤조티올, 벤자민 또는 벤젠술핀산 이온과 반응한다. 이어서, 이렇게 하여 얻어진 중간체 (XI)를, 하이드록시벤조트리아졸 (HOBt)의 존재하 또는 부재하에 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 (DCC), N,N'-카보닐디이미다졸 (CDI), POCl3, TiCl4, 설퍼 클로라이드 플루오라이드 (SO2ClF) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 (EDCI) 등의 표준 커플링 시약을 사용하여 적절한 아미노아다만틸 (VII)과 커플링함으로써, 일반식 (I''')의 화합물을 얻는다.
반응도식 6
Figure 112007023170813-pct00022
상기식에서, Z, R3, R4, 및 R5는 상기 일반식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
하기의 실험 부분에 상세히 제공되는 바와 같이, 대부분의 R5 대체물은 이하의 반응도식에 도식적으로 나타낸 당해 기술분야에 공지된 전환반응을 이용하여, 일반식 (I'''')의 하이드록실을 전환시킴으로써 얻어진다. 상기 식에서,
R은 하나 이상의 아미노, 하이드록시, Het3 또는 할로 치환기로 임의로 치환되는 C1 - 4알킬 (여기서, Het3는 상기 일반식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.)을 나타내고;
R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1 - 4알킬 (여기서, C1 - 4알킬은 할로, C1 - 4알킬옥시카보닐, NR19R20 및 Het2 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, R19, R20 및 Het2는 상기 일반식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다)을 나타내며;
R28 및 R29는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내고;
R30은 수소 또는 C1 - 4알킬 (여기서, C1 - 4알킬은 할로, C1 - 4알킬옥시카보닐, NR19R20 및 Het2 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, R19, R20 및 Het2는 상기 일반식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다)을 나타내며;
R31은 C1 - 6알킬 (여기서, C1 - 6알킬은 할로, C1 -4알킬옥시카보닐, NR19R20 및 Het2 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, R19, R20 및 Het2는 상기 일반식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다)을 나타내고;
Z, R1, R2, R3, R4, R13, R14, n, o, 및 Ri은 상기 일반식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
Figure 112007023170813-pct00023
상술한 합성 방법 중 어느 것을 이용하는 일반식 (I)의 화합물의 또 다른 합성예는 이하의 실험 부분에 제공된다.
필요에 따라, 이하의 하나 이상의 추가의 단계를 임의의 순서로 행할 수 있다:
(i) 남아 있는 보호기(들)를 제거하는 단계;
(ii) 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 보호 형태를 일반식 (I)의 또 다른 화합물 또는 이의 보호 형태로 전환시키는 단계;
(iii) 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 보호 형태를 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 보호 형태의 N-옥사이드, 염, 4급 아민 또는 용매화물로 전환시키는 단계;
(iv) 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 보호 형태의 N-옥사이드, 염, 4급 아민 또는 용매화물을 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 보호 형태로 전환시키는 단계;
(v) 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 보호 형태의 N-옥사이드, 염, 4급 아민 또는 용매화물을 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 보호 형태의 다른 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 용매화물로 전환시키는 단계; 및
(vi) 일반식 (I)의 화합물이 (R) 및 (S) 거울상 이성질체의 혼합물로서 얻어질 경우, 이 혼합물을 분해해서 원하는 거울상 이성질체를 얻는 단계.
당해 기술분야의 숙련가에 의해, 상술한 방법에 있어서, 중간화합물의 작용기가 보호기에 의해 블록될 필요가 있을 수 있다는 것이 이해될 것이다.
보호하고자 하는 작용기는 하이드록시, 아미노 및 카르복실산을 포함한다. 하이드록시를 위한 적절한 보호기는 트리알킬실릴기 (예: tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 벤질 및 테트라하이드로피라닐을 포함한다. 아미노를 위한 적절한 보호기는 tert-부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐을 포함한다. 카르복실산을 위한 적절한 보호기는 C(1-6)알킬 또는 벤질 에스테르를 포함한다.
작용기의 보호 및 탈보호는 반응 단계 전후에 행해질 수 있다.
보호기의 사용은 문헌 [참조: 'Protective Group in Organic Synthesis' 2nd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience (1991)]에 충분히 기술되어 있다.
또한, 일반식 (I)의 화합물 중 N 원자는 예를 들면, 2-프로판온, 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아미드 등의 적절한 용매 중에서 CH3-I를 사용하여 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 메틸화될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 당해 기술분야에 공지된 이하의 작용기 전환 방법에 따라 서로 전환될 수 있고, 그 몇몇 예들이 상기에 기술되어 있다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 3가 질소를 이의 N-옥사이드 형태로 전환시키기 위한 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 대응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 통상 일반식 (I)의 출발 물질을 3-페닐-2-(페닐설포닐)옥사지리딘 또는 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 행해질 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들면, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 과산화물 (예: 과산화나트륨, 과산화칼륨); 적절한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 예를 들면, 벤젠카보퍼옥시산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥시산 (예: 3-클로로벤젠카보퍼옥시산), 퍼옥소알칸산 (예: 퍼옥소아세트산), 알킬하이드로퍼옥사이드 (예: t-부틸하이드로퍼옥사이드)를 포함한다. 적절한 용매는 예를 들면, 물, 저급 알칸올 (예: 에탄올 등), 탄화수소 (예: 톨루엔), 케톤 (예: 2-부타논), 할로겐화 탄화수소 (예: 디클로로메탄) 및 이들 용매들의 혼합물을 포함한다.
일반식 (I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성질체는 당해 기술분야에 공지된 방법을 적용시켜 수득할 수 있다. 다이어스테레오머는 예를 들면, 선택적 결정화 및 크로마토그래프법, 예로서, 향류 분배법, 액체 크로마토그래피 등의 물리적 방법에 의해 분리될 수 있다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물 일부 및 중간체 일부는 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 화합물 및 상기 중간체의 순수한 입체화학적 이성질체는 당해 기술분야에 공지된 방법을 적용하여 얻어질 수 있다. 예를 들면, 다이어스테레오머는 예를 들면, 선택적 결정화 및 크로마토그래프법, 예로서, 향류 분배법, 액체 크로마토그래피 등의 물리적 방법에 의해 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 먼저, 예를 들면, 키랄산 등의 적절한 분할제를 사용하여 라세미 혼합물을 다이어스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물로 전환시킨 다음에; 예를 들면, 선택적 결정화 또는 크로마토그래프법, 예로서, 향류 분배법, 액체 크로마토그래피 등의 방법에 의해 다이어스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물을 물리적으로 분리한 후; 최종적으로 상기 분리된 다이어스테레오머 염 또는 화합물을 대응하는 거울상 이성질체로 전환시켜 라세미 혼합물로부터 얻어질 수 있다. 순수한 입체화학적 이성질체는 또한 개입 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 중간체 및 출발 물질의 순수한 입체화학적 이성질체로부터 얻어질 수 있다.
일반식 (I)의 화합물 및 중간체의 거울상 이성질체를 분리하는 다른 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다.
상술한 반응 절차에 사용된 중간체 및 출발물질의 일부는 공지된 화합물이며, 또한 시판되거나 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약리학적 특성을 지니므로 유용하다. 따라서, 이들은 특히 과잉 코르티솔 형성과 관련된 병상, 즉 대사 증후군, 제 2 형 당뇨병, 내당능 이상 (IGT), 공복시 혈당 이상 (IFG), 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 당뇨병, 비만과 관련된 심혈관 질환, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 근질환, 골다공증, 신경 변성 및 정신 장애, 스트레스 관련 장애 및 녹내장 등의 활성 글루코코르티코이드의 레벨 저하가 요구되는 질환을 치료하는 약제로서 사용될 수 있다. 특히, 예를 들면, 비만, 당뇨병, 제 2 형 당뇨병, 비만과 관련된 심혈관 질환, 스트레스 및 녹내장 등의 병상을 치료하는 약제로서 사용될 수 있다.
이하 실험 부분에서 기술하는 바와 같이, 11β-HSD1-환원효소 활성 (코르티손을 코르티솔로 전환)에 대한 본 화합물의 저해 효과는 재조합 11β-HSD1 효소를 사용하는 효소 분석에서 HPLC 정제 및 정량화법을 사용하여 코르티손의 코르티솔로의 전환을 측정함으로써 시험관 내에서 입증되었다. 11β-HSD1-환원효소 저해는 또한 11β-HSD1을 발현시키는 세포를 시험하고자 하는 화합물과 접촉시키고, 이들 세포의 세포 배지에서 코르티솔의 형성에 대한 상기 화합물의 효과를 평가하는 것을 포함하는 세포 기초 분석으로 시험관 내에서 입증되었다. 본 발명의 분석에 바람직하게 사용되는 세포는 마우스 섬유아세포 3T3-L1 세포, HepG2 세포, 돼지 신장 세포, 특히 LCC-PK1 세포 및 래트 간장 세포로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.
따라서, 본 발명은 요법에 사용되는 일반식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성질체를 제공한다. 특히, 과잉 코르티솔 형성과 관련된 병상, 즉 대사 증후군, 제 2 형 당뇨병, 내당능 이상 (IGT), 공복시 혈당 이상 (IFG), 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 당뇨병, 비만과 관련된 심혈관 질환, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 근질환, 골다공증, 신경 변성 및 정신 장애, 스트레스 관련 장애 및 녹내장 등의 활성 글루코코르티코이드의 레벨 저하가 요구되는 질환을 치료하기 위해 제공한다. 특히, 예를 들면, 비만, 당뇨병, 제 2 형 당뇨병, 비만과 관련된 심혈관 질환, 스트레스 및 녹내장 등의 병상을 치료하기 위해 제공한다.
본 발명의 화합물의 유용성을 고려하여, 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물, 예를 들면 과잉 코르티솔 형성과 관련된 병상을 앓고 있는 인간을 포함하여 포유동물의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 인간을 포함하여 온혈동물에게 본 발명의 화합물의 유효량을 전신 또는 국소 투여하는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명의 목적은 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공하는 것이다. 특히, 예를 들면, 대사 증후군, 제 2 형 당뇨병, 내당능 이상 (IGT), 공복시 혈당 이상 (IFG), 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 당뇨병, 비만과 관련된 심혈관 질환, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 근질환, 골다공증, 신경 변성 및 정신 장애, 스트레스 관련 장애 및 녹내장, 특히 비만, 당뇨병, 비만과 관련된 심혈관 질환, 스트레스 및 녹내장 등의 과잉 코르티솔 형성과 관련된 병상을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물을 사용하는 것이다.
본 명세서에서 활성 성분으로도 불리우는, 치료 효과를 얻기 위해 요구되는 본 발명의 화합물의 양은 물론 특정 화합물, 투여 경로, 복용자의 연령 및 상태, 및 치료 중인 특정 질환 또는 질병에 따라 다를 것이다. 적절한 1일 투여량은 0.001 ㎎/㎏ 내지 500 ㎎/㎏ 체중, 특히 0.005 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏ 체중일 것이다. 치료 방법은 또한 활성 성분을 1일 1회 내지 4회 섭취 요법으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
활성 성분을 단독으로 투여할 수 있지만, 약제학적 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성을 나타내고 복용자에게 유해하지 않다는 점에서 "허용가능"하여야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약학 분야에 잘 알려져 있는 방법, 예를 들면, 문헌 [참조: Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture)]에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 활성성분으로서의 치료학적 유효량의 특정 화합물은 염기 또는 부가염 형태로, 투여를 위해 필요한 제제의 형태에 따라 다종 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 친밀히 혼합된다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여, 경피 투여 또는 비경구적 투여 등의 전신 투여; 또는 흡입제, 코 스프레이, 안약 또는 크림, 겔, 샴푸 등을 통해서와 같은 국소 투여에 적절한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들면, 경구 제형의 조성물을 제조함에 있어서, 예를 들면, 현탁제, 시럽, 엘릭시르 및 용액 등의 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분제, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등의 고체 담체와 같은 통상의 약제학적 매질 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 이들의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구용 단위 제형을 나타내고, 이 경우에 고체 약제학적 담체가 두드러지게 사용된다. 비경구 조성물에 대해서는, 담체는 예를 들면 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함될 수도 있으나, 통상적으로 적어도 대부분은 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들면, 주사제는 담체가 식염수, 글루코스 용액, 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 주사용 현탁제도 제조될 수 있고, 이 경우에 적당한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 임의로 어떤 성질을 갖는 적절한 첨가제와 소량의 비율로 혼합된 침투촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 포함하고, 상기 첨가제는 피부에 심각한 악영향을 끼치지 않는다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 원하는 조성물을 제조하는데 유용할 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법, 예를 들면 경피 패치, 스팟 온 (spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다. 국소 적용을 위한 적절한 조성물로는 예를 들면, 크림, 젤리, 드레싱, 샴푸, 팅크제, 페이스트, 연고, 고약, 분제 등과 같은 약물을 국소 투여하기 위하여 통상적으로 사용되는 모든 조성물을 들 수 있다. 상기 조성물의 적용은 예를 들면, 질소, 이산화탄소, 프레온과 같은 추진제를 사용한 에어로졸, 또는 펌프 스프레이, 드롭, 로션 등과 같은 추진제를 사용하지 않는 에어로졸, 또는 면봉으로 적용될 수 있는 농축된 조성물과 같은 반고체에 의해 될 수 있다. 특히 고약, 크림, 젤리, 연고 등의 반고체 조성물이 편리하게 사용될 것이다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상술한 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 복용 단위 형태는 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 협력하여 원하는 치료 효과를 산출하도록 계산된 소정량의 활성성분을 함유한다. 이러한 복용 단위 형태의 예로는 정제 (분할정 또는 코팅정을 포함), 캡슐, 환약, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사제 또는 주사용 현탁제, 티스푼펄 (teaspoonful), 테이블스푼펄 (tablespoonful) 등, 및 이들의 분리된 다중회분 (segregated multiples)이 있다.
약제학적 조성물에서 일반식 (I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증진시키기 위하여 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이들의 유도체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알콜 등의 공용매는 약제학적 조성물에서 일반식 (I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선시킬 수 있다. 수성 조성물의 제조에 있어서, 대상 화합물의 부가 염은 이들의 증가된 수용성으로 인해 분명히 더욱 적합하다.
도 1은 PCT 특허 공개 제WO 2004/056745호에 개시된 비사이클릭 아다만틸 아세트아미드와, 본원의 비사이클릭 에테르와, 본원의 단일 에테르의 세포 3T3-L1 활 성 (pIC50 값 -하기의 실시예 C 참조)의 비교를 나타낸다.
실험 부분
이하에 기재된 절차에 있어서, 하기 약어가 사용되었다: "DIPE"는 디이소프로필에테르를 나타내고; "EtOAc"는 에틸아세테이트를 나타내며; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고; "TEA"는 N,N-디에틸에탄아민을 나타내며; "DMAP"는 N,N-디메틸-4-피리딘아민을 나타내고; "EDCI"는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드를나타내며; "HOBt"는 하이드록시벤조트리아졸을 나타내고; "NMM"은 4-메틸모르폴린을 나타내며; "DIPCDI"는 N,N'-디이소프로필-카보디이미드를 나타내고; "DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 나타낸다.
엑스트렐루트 (Extrelut)TM는 Merck KgaA (Darmstadt, Germany)의 제품으로, 규조토를 포함하는 숏 컬럼이다. 슈펠코 (Supelco)는 미리 포장된 실리카 겔 액체 크로마토그래피 컬럼이다.
몇몇 화학 약품에 관해서는 화학식이 사용되었다. 예를 들면, 디클로로메탄에 대해서는 CH2Cl2, 메탄올에 대해서는 CH3OH, 염산에 HCl, 황산에 대해서는 H2SO4, 탄산수소나트륨에 대해서는 NaHCO3가 사용되었다.
A. 중간체의 제조
실시예 A.1
Figure 112007023170813-pct00024
, 중간체 1의 제조
4-클로로-2-메틸페놀 [1570-64-5] (0.0049 mol)을 디옥산 (15 ml) 중에서 교반하였다. 수소화나트륨 (0.0049 mol)을 가해, 얻어진 혼합물을 30분간 교반하였다. 2-브로모-2-메틸프로판산, 1,1-디메틸에틸에스테르 [23877-12-5] (0.005 mol)를 가해, 얻어진 반응 혼합물을 6O℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물 (5 ml)을 가하였다. 혼합물 디클로로메탄으로 세정하였다. 층을 분리하였다. 수층 was HCl로 산성화한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 세정하고, 엑스트렐루트를 통해 여과하여, 여액을 증발시켰다. 잔사를 글래스 필터 (용리제: CH2Cl2) 상의 실리카 겔 (슈펠코) 상에서 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 중간체 1을 0.145 g 수득하였다.
실시예 A.2
Figure 112007023170813-pct00025
, 중간체 2의 제조
디클로로메탄 (50 ml) 중의 2-브로모-2-메틸-프로판산 [2052-01-9] (0.01 mol), N-(에틸카본이미도일)-N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민, 일염산염 [25952-53-8] (0.011 mol) 및 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (0.011 mol)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음, N,N-디에틸에탄아민 (0.03 mol)을 가한 후, 트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-2-아민, 염산염 [10523-68-9] (0.013 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 교반한 다음, 15% 시트르산 용액, 5% NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세정하였다. 건조 후에, 용매를 증발시켜, 중간체 2를 2.5 g 수득하였다.
실시예 A.3
a)
Figure 112007023170813-pct00026
, 중간체 3 및
Figure 112007023170813-pct00027
, 중간체 4의 제조
2,3-디브로모프로판산, 에틸에스테르 (0.05 mol)을, 2-프로판온 (250 ml) 중의 2-아미노페놀 (0.046 mol) 및 탄산칼륨 (0.135 mol)의 현탁액에 가한 다음, 반응 혼합물 주말에 걸쳐서 교반, 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜, 중간체 3 [22244-22-0]과 중간체 4 [177202-60-7]의 혼합물을 수득하였다.
b)
Figure 112007023170813-pct00028
, 중간체 5의 제조
탄산칼륨 (0.03 mol) 및 요오도메탄 (0.03 mol)을 2-프로판온 중의 중간체 3와 중간체 4 (0.01 mol)의 혼합물의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반, 환류시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여, 2-프로판온으로 세정하고, 여액을 증발시켰다. 얻어진 잔사를 (3.2 g) 2-프로판올 (50 ml) 및 DIPE (50 ml)에 용 해시켰다. 그 다음에, 용액을 물 및 염수로 세정한 후, 다시 농축시켜, 중간체 5 [54442-28-3]를 1.9 g 수득하였다.
c)
Figure 112007023170813-pct00029
, 중간체 6의 제조
염산 및 2-프로판올 중의 중간체 5 [54442-28-3] (0.0086 mol)의 용액을 3 시간 동안 교반, 환류시켰다. 그 다음에, 반응 혼합물을 빙수로 냉각, 희석시켰다. pH 8에 이를 때까지 수산화칼륨을 가하고, 혼합물 EtOAC 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 수층을 HCl로 산성화하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 혼합하고, 염수로 세정한 후, 농축시켜 중간체 6 [212578-38-6]을 수득하였다.
실시예 A.4
a)
Figure 112007023170813-pct00030
, 중간체 7의 제조
5-(페닐메톡시)-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸온[167856-60-2] (1.5 g)을 에탄올 (25 ml)에 용해시켰다. 하이드록실아민, 염산염 (0.9 g)을 가한 후, 2N KOH (10 ml)를 가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 휘발물을 증발에 의해 제거시켜, 잔사를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정, 건조 (MgSO4), 증발시켜, 중간체 7을 1.4 g 수득하였다.
b)
Figure 112007023170813-pct00031
, 중간체 8의 제조
중간체 7을 7M NH3/MeOH (40 ml)에 용해시키고, 레이니 니켈 (0.5 g)을 가해, 얻어진 혼합물을 14℃에서 수소화하였다. 혼합물을 여과, 증발시켜, 이의 시스 이성질체와 트란스 이성질체의 1:1 혼합물로서의 중간체 8을 1.3 g 수득하였다.
B. 화합물의 제조
실시예 B.1
Figure 112007023170813-pct00032
, 화합물 1의 제조
1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (0.0007 mol)을, 디클로로메탄 (10 ml) 및 DMF (5 ml) 중의 중간체 1 (0.0006 mol)의 용액에 가해, 얻어진 혼합물을 10분간 교반하였다. 그 다음에, N'-(에틸카본이미도일)-N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민, 일염산염 [25952-53-8] (0.0007 mol)을 가해, 얻어진 혼합물을 20분간 교반하였다. (1α,3α,4α,5β,7α)-4-아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-올 [62058-03-1] (0.0007 mol)의 첨가 후에, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 15% 시트르산 용액 및 Na2CO3 용액으로 세정하였다. 유기층을 엑스트렐루트를 통해 건조시키고, 용매를 증발시켜, 화합물 1을 0.17O g 수득하였다.
실시예 B.2
Figure 112007023170813-pct00033
, 화합물 2의 제조
수소화나트륨 (60%)(0.0009 mol)을, 디옥산 (5 ml) 중의 3,5-디메틸페놀 (0.00098 mol)의 교반 용액에 가하였다. 중간체 2 (0.0011 mol)를 가하기 전에, 혼합물을 45분간 교반하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 교반한 다음, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물 (2 ml)을 가해, 얻어진 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리, 건조, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (슈펠코) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2). 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 수산화칼륨 용액으로 2회 세정하였다. 유기층을 분리, 건조, 여과시키고, 용매를 증발시켜, 화합물 2를 0.175 g 수득하였다.
실시예 B.3
Figure 112007023170813-pct00034
, 화합물 3의 제조
디클로로메탄 (5 ml) 및 DMF (5 ml) 중의 2-[(p-클로로페닐)술포닐]-2-메틸프로피온산 [28361-38-8] (0.00028 mol)의 혼합물을 교반시킨 후, 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (O.OOO33 mol)을 가하였다. 그 다음에, 혼합물을 10분간 교반하여, N-(에틸카본이미도일)-N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민, 일염산염 [25952-53-8] (O.OOO33 mol)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 10분간 교반한 후, (1α,3α,4α,5β,7α)-4-아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-올 [62058-03-1] (O.OOO33 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2). 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 화합물 3을 0.094 g 수득하였다.
실시예 B.4
a)
Figure 112007023170813-pct00035
, 화합물 4의 제조
디클로로메탄 (5 ml), DMF (5 ml) 및 DIPEA (0.5 ml) 중의 2-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸프로판산 [17413-74-0] (0.0007 mol)의 혼합물을 교반한 후, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨, 헥사플루오로포스페이트 (1-), 3-옥사이드 (HBTU) (0.0075 mol)을 가하였다. 15분간 교반한 후에, (1α,3α,4α,5β,7α)-4-아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-올 [62058-03-1] (0.00075 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 하룻밤 동안 교반시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, 용액을 15% 시트르산 용액 및 탄산나트륨 용액로 세정하였다. 유기층을 분리, 건조, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 (슈펠코) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 디클로로메탄). 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 화합물 4를 0.164 g 수득하였다.
b)
Figure 112007023170813-pct00036
, 화합물 5의 제조
디클로로메탄 (15 ml) 중의 화합물 4 (0.00043 mol)의 혼합물을 - 50℃에서 교반한 후, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산 (0.0005 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 탄산나트륨 용액으로 세정하였다. 유기층을 엑스트렐루트를 통해 여과에 의해 건조시키고, 용매를 증발시켜, 화합물 5를 0.13 g 수득하였다.
실시예 B.5
Figure 112007023170813-pct00037
, 화합물 6의 제조
N-(에틸카본이미도일)-N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민, 일염산염 [25952-53-8] (0.0022 mol) 및 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (0.0022 mol)을, DMF (25 ml) 중의 중간체 6 [212578-38-6] (0.002 mol)의 용액에 가해, 얻어진 혼합물을 교반하여, 가온하였다 (40℃). 그 다음에, 고온 DMF 중의 4-아미노-(1α,3α,4α,5β,7α)트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-올 [62058-03-1] (0.0024 mol)을 가해, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 부은 후, EtOAc로 추 출하였다. 얻어진 추출물을 물 및 염수로 세정한 다음, 건조시키고 농축시켜서, 화합물 6을 0.040 g 수득하였다.
실시예 B.6
Figure 112007023170813-pct00038
, 화합물 7의 제조
1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (0.001 mol)을, 디클로로메탄 (5 ml) 및 DMF (5 ml) 중의 3-메틸벤조푸란카르복실산 [24673-56-1] (0.0009 mol)의 교반 혼합물에 가하였다. 혼합물을 10분간 교반한 후, N-(에틸- 카본이미도일)-N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민, 일염산염 [25952-53-8] (0.001 mol)을 가하였다. (1α,3α,4α,5β,7α)-4-아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-올 [62058-03-1] (0.001 mol)을 가하기 전에, 얻어진 혼합물을 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, (폴리스티릴메틸)-트리메틸암모늄 비카보네이트 (1 g; Novabiochem Cat. No.: 01-64-0419) 및 메틸이소시아네이트 폴리스티렌 (1 g; Novabiochem Cat. No.: 01-64-0169)을가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 진탕시켜, 여과시킨다. 여액을 증발시킨 후, 얻어진 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 90/10). 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 화합물 7을 0.144 g 수득하였다.
실시예 B.7
Figure 112007023170813-pct00039
, 화합물 29의 제조
화합물 (1) () (0.00026 mol)과 아세토니트릴 (2 ml)의 혼합물을 교반하였다. H2SO4 (0.05 ml)를 적가하여, 반응 혼합물 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 부었다. 혼합물을 Na2CO3 용액으로 중화하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리,건조,여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (슈펠코) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2). 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 화합물 29를 0.057 g 수득하였다.
실시예 B.8
Figure 112007023170813-pct00040
, 화합물 30의 제조
화합물 32 () (0.1 g)와, CH2Cl2 (10 ml)와, TEA (2 ml)의 혼합물을 교반하였다. N,N'-디메틸아미노술포닐클로라이드 (0.15 ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. DMAP (촉매량)를 가해, 혼합물 45℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하여, 15% 시트르산 용액으로 세정하였다. 유기층을 분리, 건조, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (슈펠코) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 99/1). 생성물 분획을 수 집하고 용매를 증발시켜, 화합물 30을 0.046 g 수득하였다.
실시예 B.9
a)
Figure 112007023170813-pct00041
, 화합물 31의 제조
화합물 (1) () (0.005 mol)과 클로로아세토니트릴 (5 ml)의 혼합물을 교반하였다. H2SO4 (0.5 ml)를 가해, 혼합물을 주말에 걸쳐서 교반하였다. H2SO4 (0.5 ml)를 가해, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 부었다. 혼합물을 Na2CO3 용액으로 중화하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리, 건조, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과, 건조하여, 화합물 31을 1.9 g (84%) 수득하였다.
b)
Figure 112007023170813-pct00042
, 화합물 32의 제조
혼합물 of 화합물 31 () (0.0042 mol), 티오우레아 (0.006 mol), 에탄올 (20 ml) 및 아세트산 (4 ml) was 하룻밤 동안 교반, 환류시켰다. 혼합물 was poured out into 물. 혼합물을 Na2CO3 용액으로 중화하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리, 건조, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과, 건조하여, 화합물 32를 1 g (63.6%) 수득하였다.
실시예 B.10
Figure 112007023170813-pct00043
, 화합물 33의 제조
화합물 32 () (0.00026 mol)와, CH2Cl2 (10 ml)와, TEA (1 ml)의 혼합물을 교반하였다. 메탄술포닐클로라이드 (0.0006 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. DMAP (촉매량)을 가하였다. 혼합물을 수세하였다. 유기층을 분리, 건조, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 화합물 33을 0.027g 수득하였다.
실시예 B.11
Figure 112007023170813-pct00044
, 화합물 34의 제조
2-메틸-N-o-톨릴-알라닌 [117755-95-0] (0.006 mol), EDCI (0.009 mol), HOBt (0.009 mol), NMM (0.024 mol) 및 CH2Cl2 (80 ml)의 혼합물에, DMF (20 ml) 중의 (1α,3α,4α,5β,7α)-4-아미노-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-올 [62058-03-1] (0.006 mol)의 용액을 10분 후에 가하였다. 반응 혼합물을 N2 기류하에 20℃에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 규조토를 포함하는 컬럼에 부었다. 그 다음에, 컬럼을 CH3OH/CH2C12 5/95로 세정하였다. 여액을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래 피로 정제하여 (용리제: CH3OH(2-3%)/CH2Cl2), 화합물 34를 0.89 g (44%) 수득하였다.
실시예 B.12
Figure 112007023170813-pct00045
, 화합물 35의 제조
화합물 34 (0.009 mol)을 CH2Cl2 (30 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 N2 기류하에 -70℃로 냉각하였다. (N-에틸에탄아미네이토)트리플루오로-황 [38078-09-0] (0.002 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (30 ml)으로 세정하여, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔을 통해 여과시켰다. 침전물을 디에틸에테르로 처리하여, 화합물 35를 0.20O g 수득하였다.
실시예 B.13
a)
Figure 112007023170813-pct00046
, 화합물 36의 제조
화합물 27 (0.00146 mol)과 브롬화수소산 (48%) (15 ml)의 혼합물을 하룻밤 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발 건조시켰다. 반응을 반복하여, 화합물 36 (조제)을 얻었다.
b)
Figure 112007023170813-pct00047
, 화합물 37의 제조
화합물 36 (조제)과 아세트아미드 (적량)의 혼합물을 48 시간 동안 130℃로 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 30 분간 교반한 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리, 건조하고 (Na2SO4), 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔사 (여전히, 출발물질 A)를 CH3CN에 용해시켰다. 아세트아미드 (적량)를 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브의 시일드관에서 170℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 부었다. 혼합물 30 분간 교반한 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리, 건조하고 (Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헥산/EtOAc 50/50 내지 0/100). 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 화합물 37을 0.07 g 수득하였다.
실시예 B.14
Figure 112007023170813-pct00048
, 화합물 38의 제조
화합물 (1) () (0.00026 mol) 및 시아노-아세트산, 메틸에스테르 (2 ml)의 혼합물을 교반하였다. H2SO4 (0.05 ml)를 적가하여, 반응 혼합물 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 부었다. 혼합물을 Na2CO3 용액으로 중화하였다. 혼합물 을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리, 건조, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (슈펠코) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2). 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 화합물 38을 0.066 g 수득하였다.
실시예 B.15
Figure 112007023170813-pct00049
, 화합물 39의 제조
화합물 32 () (0.00013 mol)와 디하이드로-2(3H)-푸라논 (1.5 ml)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 240℃에서 5000 초간 교반하였다. 혼합물을 냉각하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (슈펠코) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 100/0 내지 0/100). 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (슈펠코) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2). 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 화합물 39를 0.108 g (45%) 수득하였다.
실시예 B.16
a)
Figure 112007023170813-pct00050
, 화합물 13의 제조
2-메틸-2-(4-메틸페녹시)프로판산 [23438-11-1] (0.015 mol)와 DMF (100 ml) 의 의 혼합물에, HOBt (0.0165 mol)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. EDCI (0.0165 mol)를 가해, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. (1α,3α,4α,5β,7α)-4-아미노-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-올 [62058-03-1] (0.0165 mol)을 가해, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 100/0 내지 98/2). 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 화합물 13을 0.29O g (54%) 수득하였다.
b)
Figure 112007023170813-pct00051
, 화합물 40의 제조
CH2Cl2 (15 ml) 중의 화합물 13 (0.00466 mol) 및 브로모아세트산 (0.00513 mol)의 혼합물에, 5℃에서 DMAP (0.200 g)를 가하였다. CH2Cl2 (3 ml) 중의 DIPCDI (0.00606 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 온도가 실온에 이를 때까지 교반하였다. 과량의 브로모아세트산 (0.00513 mol), DMAP (0.200 g) 및 DIPCDI (0.00606 mol)을 5℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 온도가 실온에 이를 때까지 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 침전물을 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 100/0 내지 98.4/1.6). 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 다시 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 100/0 내지 98.4/1.6). 생성물 분획을 수집하고 용매를 증 발시켜, 화합물 40를 0.842 g (37%) 수득하였다.
c)
Figure 112007023170813-pct00052
, 화합물 41의 제조
화합물 40 (0.00174 mol), 모르폴린 (0.00209 mol), 탄산칼륨 (0.00348 mol), 아세토니트릴 (20 ml) 및 요오드화칼륨 (촉매량)의 혼합물을 50℃에서 2 시간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시켜, 수세하였다. 유기층을 분리, 건조 (MgSO4), 여과시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사를 2-프로판올 및 DIPE로 결정화하였다 . 침전물을 여과하고, 2-프로판올로 세정하여 건조시켜, 화합물 41을 0.290 g (33%) 수득하였다.
실시예 B.17
Figure 112007023170813-pct00053
, 화합물 42의 제조
화합물 31 (0.00022 mol), 아세토니트릴 (10 ml) 및 탄산나트륨 (0.06 g)의 혼합물을 교반하였다. 2-(메틸아미노)에탄올 [109-83-1] (0.0003 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (슈펠코) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2). 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 화합물 42를 0.031 g 수득하였다.
실시예 B.18
a)
Figure 112007023170813-pct00054
, 화합물 43의 제조
2-(3-클로로페녹시)-2-메틸-프로판산 [17413-73-9] (0.010 mol)과 CH2Cl2 (70 ml)의 혼합물에, HOBt (0.012 mol)를 실온에서 가하였다. 혼합물을 HOBt가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. EDCI (0.012 mol)를 가해, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. (1α,3α,4α,5β,7α)-4-아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1올 [62058-03-1] (0.012 mol)을 가해, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시켜, 15% 시트르산 용액, 1M Na2CO3 및 물로 세정하였다. 유기층을 분리, 건조 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 100/0 내지 98/2). 2개의 생성물 분획 그룹을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과, 건조하여, 화합물 43을 1.97 g 수득하였다.
b)
Figure 112007023170813-pct00055
, 화합물 44의 제조
DMF (8 ml) 및 톨루엔 (2 ml) 중의 화합물 43 (0.00055 mol) 및 3-클로로-N,N'-디메틸-1-프로판아민, 염산염 [5407-04-5] (0.000826 mol)의 혼합물에, 광유 (60%) (0.0165 mol) 중의 수소화나트륨의 분산액을 90 분간에 걸쳐서 네 부분으로 나눠 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24 시간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 물을 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리, 건조 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 화합물 44를 0.038 g (15%) 수득하였다.
실시예 B.19
Figure 112007023170813-pct00056
, 화합물 45의 제조
화합물 32 () (0.00026 mol), CH2Cl2 (3 ml) 및 탄산나트륨 (0.1 g)의 혼합물을 교반하였다. 카보노클로리딕 애시드 (carbonochloridic acid), 에틸 에스테르 [541-41-3](0.001 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주말에 걸쳐서 교반하였다. 혼합물을 수세하였다. 혼합물 엑스트렐루트를 통해 여과하여, 여액을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (슈펠코) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2). 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 화합물 45를 0.1 g 수득하였다.
실시예 B.20
Figure 112007023170813-pct00057
, 화합물 46의 제조
화합물 32 () (0.1 g), 파라폴름알데히드 (0.1 g), 백금 담지 활성탄 (5%) (0.010 g), 티오펜 (0.1 ml), 메탄올 (40 ml) 및 수소 (1 당량)의 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 여액을 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 현탁시켜, 수세하였다. 혼합물을 엑스트렐루트 필터를 통해 여과하여, 여액을 증발시켰다. 잔사를 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 화합물 46을 0.038 g 수득하였다.
실시예 B.21
Figure 112007023170813-pct00058
, 화합물 47의 제조
화합물 13 () (0.00058 mol), 1-이소시아네이토-4-메틸-벤젠 [622-58-2] (0.000758 mol), 클로로트리메틸실란 [75-77-4] (0.000058 mol) 및 1,2-디클로로에탄 (5 ml)의 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (슈펠코). 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 화합물 47을 0.045 g (16%) 수득하였다.
실시예 B.22
Figure 112007023170813-pct00059
, 화합물 48 및
Figure 112007023170813-pct00060
, 화합물 52의 제조
2-메틸-2-(4-메틸페녹시)프로판산 [23438-11-1](0.004 mol), CH2Cl2 (25 ml) 및 DMF (7 ml)의 혼합물을 교반하였다. HOBt (0.004 mol)를 가해, 혼합물을 용해될 때까지 교반하였다. EDCI (0.004 mol)를 가해, 혼합물 30분간 교반하였다. CH2Cl2 (25 ml) 및 DMF (7 ml) 중의 중간체 8 (0.0027 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시켜, Na2CO3 용액으로 세정하였다. 유기층을 분리, 건조, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (Biotage) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/헥산/EtOAc 50/48/2). 2개의 생성물 분획 그룹을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 화합물 48을 0.4 g, 화합물 52를 0.175 g 수득하였다.
실시예 B.23
Figure 112007023170813-pct00061
, 화합물 49의 제조
2-메틸-2-(4-메틸페녹시)프로판산 [23438-11-1] (0.004 mol), CH2Cl2 (25 ml) 및 DMF (7 ml)의 혼합물을 교반하였다. HOBt (0.004 mol)를 가해, 혼합물을 용해될 때까지 교반하였다. EDCI (0.004 mol)를 가해, 혼합물 30분간 교반하였다. CH2Cl2 (25 ml) 및 DMF (7 ml) 중의 5-페닐-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-2-아민 [733695-05-1] (0.0035 mol) 의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, Na2CO3 용액으로 세정하였다. 유기층을 분리, 건조, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/EtOAc 98/2). 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과, 건조하여, 화합물 49를 얻었다.
실시예 B.24
a)
Figure 112007023170813-pct00062
, 화합물 50의 제조
H2SO4 (30 ml)를 얼음에서 교반시켰다. 포름산 (30 ml) 중의 화합물 (1) (0.00265 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 5 일간 교반하였다. 그 다음 에, 혼합물을 60℃에서 3 일간 고반하였다. 과량의 H2SO4 (10 ml)를 60℃에서 가하였다. 혼합물을 얼음에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 2회 수세하여, 건조시켜 여과하여, 용매를 증발시켜, 화합물 50을 0.8 g 수득하였다.
b)
Figure 112007023170813-pct00063
, 화합물 51의 제조
화합물 50 (0.00024 mol), CH2Cl2 (5 ml) 및 DMF (2 ml)의 혼합물을 교반하였다. HOBt (0.00025 mol)를 가하였다. EDCI (0.00025 mol)를 가해, 혼합물을 1 시간 교반하였다. 1-피페리딘아민 (0.00025 mol)을 가해, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리, 세정, 건조, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2). 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 화합물 51을 0.051 g 수득하였다.
표 F-1은 상기 실시예 중 하나에 따라 제조된 화합물을 나타낸다.
(표 F-1)
Figure 112007023170813-pct00064
Figure 112007023170813-pct00065
Figure 112007023170813-pct00066
Figure 112007023170813-pct00067
Figure 112007023170813-pct00068
Figure 112007023170813-pct00069
Figure 112007023170813-pct00070
Co. No.: 화합물 번호; Ex.: 실시예
표 F-2는 용매로서 CDCl3를 사용하는 본 발명의 화합물에 대한 1H NMR 화학 시프트를 제공한다.
(표 F-2)
Figure 112007023170813-pct00071
Figure 112007023170813-pct00072
Co. No.: 화합물 번호; NMR data: NMR 데이터; adamantane: 아다만탄; aromatic: 방향족; mixture: 혼합물
추가 화합물 동정
LCMS 법:
HPLC 그래디언트는 40℃로 설정된 컬럼히터를 구비한 워터즈 얼라이언스 (Waters Alliance) HT 2790 시스템에 의해 제공되었다. 컬럼으로부터의 유량을 포지티브 및 네가티브 이온화 모드로 작동되는 일렉트로스프레이 이온화 공급원을 갖춘 워터즈 996 포토다이오드 어레이 (PDA) 검출기 및 워터즈-마이크로매스 (Micromass) ZQ 질량분석계에 분할하였다.
역상 HPLC를 1.6 ml/min의 유량으로 엑스테라 (Xterra) MS C18 컬럼 (3.5 mm, 4.6 × 100 mm) 상에서 행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM 아세트산암모늄 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 이용하여, 6.5분 이내에 100% A에서 50% B 및 50% C로, 1분 이내에 100% B로, 1 분간 100% B로 그래디언트 조건을 행하여, 1.5 분간 100% A로 다시 평형을 유지하였다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다.
표: 체류 시간 (RT (분)) 및 MH+로서의 분자량
Figure 112007023170813-pct00073
Figure 112007023170813-pct00074
Figure 112007023170813-pct00075
Compound No.: 화합물 번호
C. 약리학적 실시예
실시예 C1 : 11β- 하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 및 타입 2에 대한 화합물의 효능을 시험하기 위한 세포 분석
11β-HSD1 활성에 대한 효능은 분화된 3T3-L1 세포 및 래트의 간세포에서 측정하였다.
마우스 섬유아세포 3T3-L1 세포 (ATCC-CL-173)를 12개의 웰 플레이트에 16500 세포/㎖의 밀도로 파종하고, 습기가 있는 5% CO2 분위기 중에서 37℃에서 (10% 가열 불활성된 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민 및 25 ㎎ 겐타마이신으로 보충된) DMEM 배지 중에서 7일간 성장시켰다. 배지를 1주에 2회 교체하였다. 섬유아세포는 2 ㎍/㎖ 인슐린, 55 ㎍/㎖ IBMX 및 39.2 ㎍/㎖ 덱사메타손을 함유하는 성장 배지 중 습기가 있는 5% CO2 분위기 중에서 37℃에서 지방세포로 분화되었다.
수컷 래트로부터의 1차 간세포를 250000 세포/웰의 밀도로 통상적인 팔콘 (Falcon) 12개의 웰 플레이트 상에 파종하고, 16시간 동안 37℃에서 습기가 있는 5% CO2 분위기 중에서 5% Nu-혈청, 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 0.25 ㎍/㎖ 앰포테리신 B, 50 ㎍/㎖ 겐타마이신설페이트, 5 ㎍/㎖ 인슐린 및 392 ng/㎖ 덱사메타손을 함유하는 DMEM-HAM's F12 배지에서 인큐베이션시켰다. 시험 화합물로 미리 4시간 동안 인큐베이션시킨 후, 0.5μCi 3H-코르티손 또는 데하이드로코르티코스테론을 3T3-L1 배양액에 가하였다. 1시간 후 배지를 15 ㎖ 디에틸에테르를 사용하여 엑스트렐루트3-컬럼 상에서 추출하고, 상술한 바와 같이 추출물을 HPLC로 분석하였다.
11β-HSD2 활성에 대한 효능을 HepG2 및 LCC-PK1-세포에서 연구하고, HepG2- 세포 (ATCC HB-8065)를 12개의 웰 플레이트에 100,000 세포/㎖의 밀도로 파종하고, 10% 가열 불활성된 소 태아 혈청, 2 mM L-글루타민 및 중탄산나트륨으로 보충된 MEM-Rega-3 배지 중 37℃에서 습기가 있는 5% CO2 분위기 중에서 성장시켰다. 배지는 1주에 2회 교체하였다.
돼지 신장 세포 (LCC-PK1, ATCC CRL-1392)를 12개의 웰 플레이트에 150,000 세포/㎖의 밀도로 파종하고, Earls 변성 염 용액, 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 10% 소 태아 혈청을 보충한 배지 (Medium) 199 중에서 37℃에서 습기가 있는 5% CO2 분위기 중에서 성장시켰다. 배지는 1주에 2회 교체하였다.
실험 시작 24시간 전, 배지를 10% 목탄 스트립트 (stripped) 소 태아 혈청을 함유하는 배지로 교체하였다.
시험 화합물로 미리 4시간 동안 인큐베이션시킨 후, 0.5μCi 3H-코르티솔 또는 코르티코스테론을 배양액에 가하였다. 1시간 후, 배지를 15 ㎖ 디에틸에테르로 엑스트렐루트t3-컬럼 상에서 추출하고, 그 추출물을 상술한 바와 같이 HPLC에 의해 분석하였다.
효소적 분석에서와 같이, 시험하는 화합물을 저장액으로부터 취하여, 10-5 M 내지 10-10M 범위의 최종 농도에서 시험하였다. 이렇게 하여 얻어진 용량 반응 곡선으로부터 pIC50 값을 산출하여, 하기와 같이 스코어하였다: 스코어 1 = pIC50 값 < 5, 스코어 2 = 5 내지 6 범위의 pIC50 값, 스코어 3 = pIC50 값 > 6. 이렇게 하여 얻어진 결과 중 일부를 하기 표에 요약한다 (하기 표에서 NT는 시험되지 않았음을 나타낸다).
Figure 112007023170813-pct00076
Figure 112007023170813-pct00077
Figure 112007023170813-pct00078
Compound Number: 화합물 번호; cellular: 세포; score: 스코어
D. 조성물 실시예
하기 제제는 본 발명에 따른 동물 및 인간 피검자에게 전신 또는 국소 투여에 적합한 통상의 약제학적 조성물을 예시한다.
본 실시예를 통해 사용되는 "활성성분" (A.I.)은 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 부가염에 관한 것이다.
실시예 D.1 : 필름 코팅 정제
정제 코어의 제조
A.I. (100 g), 락토스 (570 g) 및 전분 (200 g)의 혼합물을 잘 혼합한 후, 약 200 ㎖의 물 중의 도데실황산나트륨 (5 g) 및 폴리비닐피롤리돈 (10 g)의 용액으로 습윤화시켰다. 습윤 분말 혼합물을 체질하고, 건조시켜, 다시 체질하였다. 그 다음에, 미결정질 셀룰로스 (100 g) 및 경화 식물유 (15 g)를 가했다. 전체를 잘 혼합하고, 정제로 압착시켜, 각각 활성성분 10 ㎎을 포함하는 10,000개의 정제를 얻었다.
코팅
변성 에탄올 (75 ㎖) 중의 메틸셀룰로스 (10 g)의 용액에 CH2Cl2 (150 ㎖) 중의 에틸셀룰로스 (5 g)의 용액을 가하였다. 그 다음에, CH2Cl2 (75 ㎖) 및 1,2,3-프로판트리올 (2.5 ㎖)을 가하였다. 폴리에틸렌글리콜 (10 g)을 용융시켜, 디클로로메탄 (75 ㎖) 중에 용해시켰다. 후자 용액을 전자 용액에 첨가한 후, 옥타데칸산마그네슘 (2.5 g), 폴리비닐피롤리돈 (5 g) 및 농축된 착색 현탁액 (30 ㎖)을 첨가하고, 전체를 균질화하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물로 코팅 장치에서 정제 코어를 코팅하였다.

Claims (19)

  1. 약제로 사용되기 위한 일반식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 입체화학적 이성질체:
    Figure 112012020865996-pct00091
    상기식에서, n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Z는 O, S 또는 SO2를 나타내며;
    R1은 수소, 시아노, 하이드록시, 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬, 또는 R3가 R2와 함께 결합하여 -CR10= 의 3가 라디칼을 형성하는 경우 결합을 나타내고;
    R2는 수소, C1-4알킬, 또는 C1-4알킬옥시-를 나타내며;
    R3는 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시-를 나타내거나, 또는 R3는 R2와 함께 결합하여 -O-CH2-, -NR7-CH2-, -(CR8R9)m- 및 -CR10= (여기서, m은 1 또는 2를 나타내고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 중에서 선택된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 또는 3가 라디칼을 형성하고;
    R4는 수소, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, NR11R12, C1-4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, 또는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬옥시-를 나타내거나, R4는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
    R5는 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1-4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, Het1, -NR13R14, -0-(C=O)-NR21R22, -O-(C=O)-C1-4알킬, 카보닐-NR23R24, 또는 하이드록시, 할로, 하이드록시카보닐, 페닐, C1-4알킬옥시 또는 NR15R16 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나, R5는 하이드록시, 할로, 하이드록시카보닐, 페닐, C1-4알킬옥시 또는 NR17R18 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬옥시를 나타내거나, R5는 하나 이상의 아미노, 하이드록시, Het3 또는 할로 치환기로 치환된 -O-(C=O)-C1-4알킬을 나타내고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐- 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-6알킬-SO2-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-SO2-, Ar1-SO2-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐- 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내며, 여기서 C1-6알킬-SO2-, C1-4알킬옥시카보닐- 또는 C1-4알킬카보닐-은 각각 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시카보닐-, NR19R20 및 Het2 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐- 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내며;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐- 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내고;
    R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐-, 또는 할로 또는 하이드록시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
    R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, Ar2, 또는 할로 또는 하이드록시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬카보닐, Het4, 또는 할로 또는 하이드록시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
    Het1은 피롤리닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 하기 일반식의 라디칼:
    Figure 112012020865996-pct00092
    또는
    Figure 112012020865996-pct00093
    (여기서, Ri은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고, o는 1 또는 2를 나타낸다)을 나타내고;
    Het2는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 피롤리디닐을 나타내며;
    Het3은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 피롤리디닐을 나타내고;
    Het4는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 피롤리디닐을 나타내며;
    Ar1은 C1-4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    Ar2는 C1-4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, n이 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Z가 O, S 또는 SO2를 나타내며;
    R1이 수소, 시아노, 하이드록시, 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬, 또는 R3가 R2와 함께 결합하여 -CR10= 의 3가 라디칼을 형성하는 경우 결합을 나타내고;
    R2가 수소, C1-4알킬, 또는 C1-4알킬옥시-를 나타내며;
    R3가 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시-를 나타내거나, 또는 R3는 R2와 함께 결합하여 -O-CH2-, -NR7-CH2-, -(CR8R9)m- 및 -CR10= (여기서, m은 1 또는 2를 나타내고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 중에서 선택된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 또는 3가 라디칼을 형성하고;
    R4가 수소, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, NR11R12, 또는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개,2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬옥시-를 나타내거나, R4는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
    R5가 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1-4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, -NR13R14, 또는 하이드록시카보닐, 페닐, C1-4알킬옥시 또는 NR15R16 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나, R5는 하이드록시카보닐, 페닐, C1-4알킬옥시 또는 NR17R18 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬옥시를 나타내고;
    R11 및 R12가 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내고;
    R13 및 R14가 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내며;
    R15 및 R16이 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내고;
    R17 및 R18이 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내는 약제로 사용되기 위한 화합물.
  3. 일반식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 입체화학적 이성질체:
    Figure 112012020865996-pct00094
    상기식에서, n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Z는 O, S 또는 SO2를 나타내며;
    R1은 수소, 시아노, 하이드록시, 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬, 또는 R3가 R2와 함께 결합하여 -CR10= 의 3가 라디칼을 형성하는 경우 결합을 나타내고;
    R2는 수소, C1-4알킬, 또는 C1-4알킬옥시-를 나타내며;
    R3는 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시-를 나타내거나, R3는 R2와 함께 결합하여 -O-CH2-, -NR7-CH2-, -(CR8R9)m- 및 -CR10= (여기서, m은 1 또는 2를 나타내고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 중에서 선택된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 또는 3가 라디칼을 형성하고;
    R4는 수소, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, NR11R12, C1-4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, 또는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬옥시-를 나타내거나, R4는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
    R5는 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1-4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, Het1, -NR13R14, -0-(C=O)-NR21R22, -O-(C=O)-C1-4알킬, 카보닐-NR23R24, 또는 하이드록시카보닐, 페닐, C1-4알킬옥시 또는 NR15R16 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나, R5는 하이드록시카보닐, 페닐, C1-4알킬옥시 또는 NR17R18 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬옥시를 나타내거나, R5는 하나 이상의 Het3 또는 할로 치환기로 치환된 -O-(C=O)-C1-4알킬을 나타내고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-6알킬-SO2-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-SO2-, Ar1-SO2-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐- 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내며, 여기서 C1-6알킬-SO2-, C1-4알킬옥시카보닐- 또는 C1-4알킬카보닐-은 각각 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시카보닐-, NR19R20 및 Het2 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐- 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내며;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐- 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내고;
    R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬카보닐, 또는 할로 또는 하이드록시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
    R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, Ar2, 또는 할로 또는 하이드록시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬카보닐, Het4, 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
    Het1은 피롤리닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 하기 일반식의 라디칼:
    Figure 112012020865996-pct00095
    또는
    Figure 112012020865996-pct00096
    (여기서, Ri은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고, o는 1 또는 2를 나타낸다)을 나타내고;
    Het2는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 피롤리디닐을 나타내며;
    Het3은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 피롤리디닐을 나타내고;
    Het4는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 피롤리디닐을 나타내며;
    Ar1은 C1-4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    Ar2는 C1-4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
  4. 제 3 항에 있어서, n이 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Z가 O, S 또는 SO2를 나타내며;
    R1이 수소, 시아노, 하이드록시, 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬, 또는 R3가 R2와 함께 결합하여 -CR10= 의 3가 라디칼을 형성하는 경우 결합을 나타내고;
    R2가 수소, C1-4알킬, 또는 C1-4알킬옥시-를 나타내며;
    R3가 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시-를 나타내거나, R3는 R2와 함께 결합하여 -O-CH2-, -NR7-CH2-, -(CR8R9)m- 및 -CR10= (여기서, m은 1 또는 2를 나타내고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 중에서 선택된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 또는 3가 라디칼을 형성하고;
    R4가 수소, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, NR11R12, 또는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬옥시-를 나타내거나, R4는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
    R5가 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1-4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, -NR13R14, 또는 하이드록시카보닐, 페닐, C1-4알킬옥시 또는 NR15R16 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나, R5는 하이드록시카보닐, 페닐, C1-4알킬옥시 또는 NR17R18 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬옥시를 나타내고;
    R11 및 R12가 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내고;
    R13 및 R14가 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내며;
    R15 및 R16이 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내고;
    R17 및 R18이 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내는 화합물.
  5. 일반식 (Ii)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 입체화학적 이성질체:
    Figure 112012020865996-pct00097
    상기식에서, n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    R1은 수소, 시아노, 하이드록시, 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬, 또는 R3가 R2와 함께 결합하여 -CR10= 의 3가 라디칼을 형성하는 경우 결합을 나타내고;
    R2는 수소, C1-4알킬, 또는 C1-4알킬옥시-를 나타내고;
    R3는 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시-를 나타내거나, R3는 R2와 함께 결합하여 -O-CH2-, -NR7-CH2-, -(CR8R9)m- 및 -CR10= (여기서, m은 1 또는 2를 나타내고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 중에서 선택된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 또는 3가 라디칼을 형성하며;
    R4는 수소, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, NR11R12, C1-4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, 또는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬옥시-를 나타내거나, R4는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R5는 수소, 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1-4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, Het1, -NR13R14, -0-(C=O)-NR21R22, -O-(C=O)-C1-4알킬, 카보닐-NR23R24, 또는 하이드록시카보닐, 페닐, C1-4알킬옥시 또는 NR15R16 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나, R5는 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐, 페닐, C1-4알킬옥시 또는 NR17R18 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬옥시를 나타내거나, R5는 하나 이상의 아미노, 하이드록시, Het3 또는 할로 치환기로 치환된 -O-(C=O)-C1-4알킬을 나타내며;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐- 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내며;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-6알킬-SO2-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-SO2-, Ar1-SO2-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐- 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내고, 여기서 C1-6알킬-SO2-, C1-4알킬옥시카보닐- 또는 C1-4알킬카보닐-은 각각 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시카보닐-, NR19R20 및 Het2 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐- 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내고;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐- 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내며;
    R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬옥시카보닐-, C1-4알킬카보닐, 또는 할로 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, Ar2, 또는 할로 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬카보닐, Het4, 또는 할로 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    Het1은 피롤리닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 하기 일반식의 라디칼:
    Figure 112012020865996-pct00098
    또는
    Figure 112012020865996-pct00099
    (여기서, Ri은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고, o는 1 또는 2를 나타낸다)을 나타내며;
    Het2는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 피롤리디닐을 나타내고;
    Het3은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 피롤리디닐을 나타내며;
    Het4는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 피롤리디닐을 나타내고;
    Ar1은 C1-4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
    Ar2는 C1-4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    단, 상기 일반식 (Ii)의 화합물은:
    아세트아미드, N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]- (9CI)
    아세트아미드, 2-[4-(1-메틸프로필)페녹시]-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    부탄아미드, 2-페녹시-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-(2-브로모-4-에틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일-2-(2,3,5-트리메틸페녹시)- (9CI)
    아세트아미드, 2-(2,3-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-(2,4-디브로모-6-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-(3,5-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-(2-클로로페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-[4-(1,1-디메틸에틸)페녹시]-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-[5-메틸-2-(1-메틸에틸)페녹시]-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-(4-에틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-(2,5-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-(3,4-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-(2,4-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-(4-브로모-2-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-[4-(1-메틸에틸)페녹시]-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-(4-클로로-3-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-(4-메톡시페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    프로판아미드, 2-(2,4-디클로로페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-(2-브로모-4-메틸페녹시)-N-트리사이클[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-(4-브로모-3-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-(2,4-디클로로페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-페녹시-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-(4-브로모페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-(4-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-(3-브로모페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-(4-클로로페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI)
    아세트아미드, 2-(3-메틸페녹시)-N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일- (9CI),
    N-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일-2-벤조푸란카복사미드, 및
    N-아다만탄-2-일-2-o-톨릴옥시-아세트아미드 이외의 것이다.
  6. 제 5 항에 있어서, n이 1, 2, 3, 또는 4이고;
    R1이 수소, 시아노, 하이드록시, 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬, 또는 R3가 R2와 함께 결합하여 -CR10= 의 3가 라디칼을 형성하는 경우 결합을 나타내고;
    R2가 수소, C1-4알킬, 또는 C1-4알킬옥시-를 나타내고;
    R3가 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시-를 나타내거나, R3는 R2와 함께 결합하여 -O-CH2-, -NR7-CH2-, -(CR8R9)m- 및 -CR10= (여기서, m은 1 또는 2를 나타내고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 중에서 선택된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 또는 3가 라디칼을 형성하며;
    R4가 수소, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, NR11R12, 또는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬옥시-를 나타내거나, R4는 하이드록시 및 할로 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R5가 수소, 할로, 시아노, 아미노, 페닐, 하이드록시, C1-4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, -NR13R14, 또는 하이드록시카보닐, 페닐, C1-4알킬옥시 또는 NR15R16 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나, R5는 하이드록시카보닐, 페닐, C1-4알킬옥시 또는 NR17R18 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬옥시를 나타내고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내며;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내고;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내고;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내며;
    단, R5가 상기 일반식 (Ii)의 화합물에서 수소를 나타내는 경우에는, R1 및 R2는 C1-4알킬을 나타내는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기식에서, n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Z는 O, S 또는 SO2를 나타내며;
    R1은 수소, C1-4알킬, 또는 R3가 R2와 함께 결합하여 -CR10= 의 3가 라디칼을 형성하는 경우 결합을 나타내고;
    R2는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내며;
    R3는 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시-를 나타내거나, R3는 R2와 함께 결합하여 -O-CH2-, -NR7-CH2-, -(CR8R9)m- 및 -CR10= (여기서, m은 1 또는 2를 나타내고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 중에서 선택된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 또는 3가 라디칼을 형성하고;
    R4는 수소, 할로, 하이드록시, 아미노, NR11R12, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬옥시카보닐-, 하이드록시카보닐-, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
    R5는 할로, 아미노, 페닐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, Het1, -NR13R14, -O-(C=O)-C1-4알킬 또는 카보닐-NR23R24을 나타내거나, R5는 NR17R18 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬옥시를 나타내거나, R5는 할로 또는 Het3로 치환된 -O-(C=O)-C1-4알킬을 나타내고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내며;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-6알킬-SO2-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-SO2-, Ar1-SO2-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐- 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내며, 여기서 C1-6알킬-SO2-, C1-4알킬옥시카보닐- 또는 C1-4알킬카보닐-은 각각 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시카보닐-, NR19R20 및 Het2 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-4알킬을 나타내며;
    R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소 또는 Het4를 나타내고;
    Het1은 하기 일반식의 라디칼:
    Figure 112012020865996-pct00100
    또는
    Figure 112012020865996-pct00101
    (여기서, Ri은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고, o는 1 또는 2를 나타낸다)을 나타내며;
    Het2는 모르폴리닐을 나타내고;
    Het3은 모르폴리닐을 나타내며;
    Het4는 피페리디닐을 나타내고;
    Ar1는 C1-4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내는, 약제로 사용되기 위한 화합물.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기식에서, n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Z는 O, S 또는 SO2를 나타내며;
    R1은 수소, C1-4알킬, 또는 R3가 R2와 함께 결합하여 -CR10= 의 3가 라디칼을 형성하는 경우 결합을 나타내고;
    R2는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내며;
    R3는 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시-를 나타내거나, R3는 R2와 함께 결합하여 -O-CH2-, -NR7-CH2-, -(CR8R9)m- 및 -CR10= (여기서, m은 1 또는 2를 나타내고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 중에서 선택된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 또는 3가 라디칼을 형성하고;
    R4는 수소, 하이드록시, 아미노, NR11R12, C1-4알킬옥시-, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
    R5는 하이드록시를 나타내고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내는, 약제로 사용되기 위한 화합물.
  9. 제 5항에 있어서,
    상기식에서, n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    R1은 수소, C1-4알킬, 또는 R3가 R2와 함께 결합하여 -CR10= 의 3가 라디칼을 형성하는 경우 결합을 나타내고;
    R3는 R2와 함께 결합하여 -O-CH2-, -NR7-CH2-, -(CR8R9)m- 및 -CR10= (여기서, m은 1 또는 2를 나타내고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 중에서 선택된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 또는 3가 라디칼을 형성하고;
    R4는 수소, 할로, 하이드록시, C1-4알킬옥시- 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R5는 수소, 아미노 또는 하이드록시를 나타낸다.
  10. 제 9 항에 있어서, n이 1, 2, 3, 또는 4이고;
    R1이 수소, 또는 R3가 R2와 함께 결합하여 -CR10= 의 3가 라디칼을 형성하는 경우 결합을 나타내고;
    R3는 R2와 함께 결합하여 -O-CH2-, -NR7-CH2-, -(CR8R9)m- 및 -CR10= (여기서, m은 1 또는 2를 나타내고, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 중에서 선택된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 또는 3가 라디칼을 형성하고;
    R4가 수소, 할로, 하이드록시, C1-4알킬옥시- 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R5가 수소 또는 하이드록시를 나타내는 화합물.
  11. 제 5항에 있어서,
    상기식에서, n은 1, 2 또는 3이고;
    R1은 C1-4알킬을 나타내며;
    R2는 C1-4알킬을 나타내고;
    R3는 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시-를 나타내며;
    R4는 수소, 할로, NR11R12, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R5는 수소, 할로, 아미노, 페닐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, Het1, -NR13R14, -0-(C=O)-NR21R22, -O-(C=O)-C1-4알킬, 카보닐-NR23R24, 또는 NR17R18로 임의로 치환된 C1-4알킬옥시를 나타내거나, R5는 하나 이상의 Het3 또는 할로 치환기로 치환된 -O-(C=O)-C1-4알킬을 나타내고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-6알킬-SO2-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-SO2-, Ar1-SO2-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐- 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내고, 여기서 C1-6알킬-SO2-, C1-4알킬옥시카보닐- 또는 C1-4알킬카보닐-은 각각 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시카보닐-, NR19R20 및 Het2 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
    R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 Ar2를 나타내며;
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소 또는 Het4를 나타내며;
    Het2는 모르폴리닐을 나타내며;
    Het3은 모르폴리닐을 나타내고;
    Het4는 피페리디닐을 나타내며;
    Ar1은 C1-4알킬로 치환된 페닐을 나타내고;
    Ar2는 C1-4알킬로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, n이 1 또는 2이고;
    R1이 C1-4알킬을 나타내고;
    R2가 C1-4알킬을 나타내고;
    R3가 수소를 나타내며;
    R4가 수소, 할로, NR11R12, C1-4알킬옥시- 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R5가 수소 또는 하이드록시를 나타내며;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐-을 나타내는 화합물.
  13. 제 5 항에 있어서, 2,3-디하이드로-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-1,4-벤조디옥신-2-카복사미드,
    N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-2-(2-메틸페녹시)-프로판아미드,
    N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-2-(4-메틸페녹시)-프로판아미드,
    2-(3,5-디메틸페녹시)-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로판아미드,
    N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-3-메틸-2-벤조푸란-카복사미드,
    3,4-디하이드로-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2H-1-벤조피란-2-카복사미드,
    2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로판아미드,
    2-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-N-[(1R,3S)-5-메탄술포닐아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로피온아미드,
    2-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-N-[(1R,3S)-5-(디메틸아미노)술포닐아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로피온아미드,
    2-(4-클로로-페녹시)-N-[(1R,3S)-5-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로피온아미드,
    N-[(1R,3S)-5-(디메틸아미노)술포닐아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온아미드,
    N-[(1R,3S)-5-메탄술포닐아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온아미드,
    N-[(1R,3S)-5-아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-(2-클로로-페녹시)-2-메틸-프로피온아미드,
    N-[(1R,3S)-5-아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-2-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온아미드,
    N-[(1R,3S)-5-에탄술포닐아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온아미드,
    (3R,5S)-4-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피오닐아미노]-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르복실산,
    N-[(1R,3S)-5-아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온아미드,
    2-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-2-메틸-N-[(1R,3S)-5-(3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]]-프로피온아미드,
    2-(3-브로모-페녹시)-2-메틸-N-[(1R,3S)-5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]]-프로피온아미드,
    2-(3-브로모-페녹시)-N-[(1R,3S)-5-메탄술포닐아미노-트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로피온아미드, 및
    2-(4-클로로-페녹시)-N-[(1R,3S)-5-메탄술포닐아미노트리사이클로[3.3.1.13,7]데스-2-일]-2-메틸-프로피온아미드로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  14. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성성분으로서 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 비만, 당뇨병, 비만과 관련된 심혈관 질환, 치매, 인지장애, 골다공증, 스트레스 및 녹내장으로 구성되는 군에서 선택되는 과잉 코르티솔 형성과 관련된 질병을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  15. 약제학적으로 허용가능한 담체가 유효한 11β-HSD1 저해량의 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항의 화합물과 친밀하게 혼합되는 것을 특징으로 하는, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  16. 삭제
  17. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 비만, 당뇨병, 비만과 관련된 심혈관 질환, 치매, 인지장애, 골다공증, 스트레스 및 녹내장으로 구성되는 군에서 선택되는 과잉 코르티솔 형성과 관련된 질병을 치료하기 위한 약제.
  18. 혈압강하제와 조합하여 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 인슐린 내성, 이상지질혈증, 비만 및 고혈압을 치료하기 위한 약제.
  19. 글루코코르티코이드 수용체 작용약과 조합하여 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체 작용약 요법 시에 일어나는 바람직하지 않은 부작용을 감소시키고, 암 또는 염증을 치료하기 위한 약제.
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