KR101160473B1 - 글루탐산 유도체 및 피로글루탐산 유도체의 제조 방법 및신규 제조 중간체 - Google Patents
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Abstract
4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체를 알킬화제에 의해 알킬화하고, 4-보호 하이드록시-4-알킬글루탐산 유도체를 수득한 후, 가수분해 및 보호기의 탈보호 공정을 거쳐 모나틴으로 대표되는 글루탐산 유도체를 제조하는 방법. 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체는 하이드록시프롤린으로부터 용이하게 제조할 수 있다. 또한 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체는 4-위치가 선택적, 입체 선택적으로 알킬화되고, 알킬화 후에는 간편하게 글루탐산 유도체로 변환할 수 있기 때문에, 특히 광학 순도가 높은 모나틴을 효율적으로 제조하기 위해 적합하게 사용할 수 있다.
글루탐산 유도체, 피로글루탐산 유도체, 모나틴, 감미제, 4-보호 하이드록시-4-알킬글루탐산 유도체
Description
본 발명은, 모나틴으로 대표되는 글루탐산 유도체 및 피로글루탐산 유도체의 제조 방법 및 당해 제조 방법에 사용되는 신규 제조 중간체에 관한 것이다.
모나틴으로 대표되는 특정한 글루탐산 유도체는 감미제 또는 의약품 등의 제조 중간체로서의 용도가 기대되는 화합물이다. 모나틴(Monatin)은 남아프리카의 북부 트랜스발(northern Transvaal) 지방에 자생하는 식물 슈렐로치톤 이리시폴리어스(Schlerochiton ilicifolius)의 근피에서 단리된 천연 유래의 아미노산 유도체이고, 블렉가르(R. Vleggaar) 등에 의해, 그 구조는 (2S, 4S)-2-아미노-4-카복시-4-하이드록시-5-(3-인돌릴)펜탄산((2S, 4S)-4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-글루탐산; 화학식 19 참조)으로 보고되어 있다[참조: R. Vleggaar et. Al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 3095-3098(1992)].
또한, 이러한 천연 식물 유래의 모나틴의 (2S, 4S)체의 감미도(감미 강도)는, 동 문헌에 의하면, 수크로오스의 800배 또는 1400배라고 보고되어 있다. 모나틴의 합성법에 관해서는, 몇가지의 방법이 보고되어 있지만 공업적인 제법으로서 적당한 것은 없다[합성예 참조: 남아프리카 공화국 특허 출원 제87/4288호 명세서 (P. J. van Wyk et. al., ZA 87/4288), C. W. Holzapfel et. al., Synthetic Communications, 24(22), 3197-3211 (1994), 미국 특허 제5,994,559호 명세서, K. Nakamura et. al., 0rganic Letters, 2, 2967-2970(2000)].
올리베리아(J. Oliveira) 등[참조: D. J. Oliveira et. al., Tetrahedron Letters, 42, 6793-6796(2001)]은, 화학식 16의 락탐 유도체의 알킬화를 실시한 후에, 가수분해 및 산화 반응으로 처리함으로써, 화학식 17의 보호기가 부착된 모나틴 유도체가 입체 선택적으로 합성되는 것을 보고하고 있다.
상기 화학식 16 및 화학식 17에서,
TBDMS는 t-부틸디메틸실릴 그룹이고,
Cbz는 벤질옥시카보닐 그룹이고,
tBoc는 t-부톡시카보닐 그룹이고,
Et는 에틸 그룹이다.
이러한 방법은 화학식 16의 화합물에 활성 수소가 하나 밖에 없기 때문에 위치 선택적인 알킬화가 가능하지만, 화학식 16의 화합물의 제조에 있어서는, 피로글루탐산 유도체의 카복실 그룹을 일단 환원하여 하이드록시메틸 그룹으로 변환하고, 추가로 보호 하이드록시메틸 그룹으로 변환한 다음에 4-위치로의 하이드록실 그룹의 도입을 실시하고 있으며, 또한 화학식 16의 화합물을 알킬화한 다음에, 보호 하이드록시메틸 그룹을 탈보호하고, 추가로 하이드록시메틸 그룹을 산화하여 다시 카복실 그룹으로 복귀시키는 번잡한 조작을 실시하고 있다.
또한, 산화 반응에 3산화크롬(CrO3)을 사용하고 있지만, 이 시약에는 독성 등의 위험성이 있고, 이를 사용한 반응은 제조법으로서 많은 문제가 있다. 또한, 인돌환은 산화되기 쉽기 때문에, 인돌환을 갖는 화합물에 대한 산화 반응은 제조 공정에 포함하지 않는 편이 바람직하다.
또한, 상기의 예와는 다른 카복실 그룹이 환원되지 않은 피로글루탐산 유도체의 4-위치 알킬화에 관해서는, 예를 들면, 에제쿠에라(J. Ezquerra) 등[참조: J. Org. Chem., 59, 4327-4331,(1994)]가, 화학식 18의 피로글루탐산 유도체의 4-위치를 디알킬화하여, 4,4-디알킬피로글루탐산 유도체를 수득하는 방법을 보고하고 있다.
상기 화학식 18에서,
tBoc 및 Et은 상기에서 정의한 바와 같다.
그러나, 화학식 1의 화합물과 같이 4-위치에 보호된 하이드록실 그룹을 가지고, 또한 카복실 그룹이 환원되지 않은 피로글루탐산 유도체의 4-위치로의 선택적 알킬화에 관해서 보고된 예가 없다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 모나틴으로 대표되는 글루탐산 유도체 및 이의 제조 중간체로서 유용한 화합물을, 효율적으로 간편하게 제조할 수 있는 공업적 생산에 적합한 제조 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 4-위치에 보호된 하이드록실 그룹을 가지고, 카복실 그룹이 환원되지 않은, 화학식 1의 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체에 착안하여, 당해 유도체를 알킬화 반응으로 처리한 경우에도 4-위치로의 위치 및 입체 선택적인 알킬화가 가능한 것을 밝혀냈다.
즉, 화학식 1의 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체에 알킬화제를 작용시켜 알킬화를 실시하는 경우의 반응점으로서는, 2-위치와 4-위치의 2개 위치가 고려되었지만, 본 발명자들의 검토 결과, 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체의 4-위치를 선택적으로 알킬화할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 또한 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체의 4-위치 알킬화는 입체 선택적으로 진행되는 것이 밝혀졌다. 즉, 4-위치 알킬화에 있어서는, 피롤리돈환에 대하여 2-위치의 치환기(-CO2R1)가 나와 있는 면과 반대의 면에서 알킬화가 진행된다. 따라서, 알킬화 반응에 의해서 수득되는 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체의 2-위치와 4-위치의 상대적인 입체 배치는, 모나틴의 4종류의 입체 이성체중, (2S, 4S) 또는 (2R, 4R)-모나틴의 2-위치와 4-위치의 상대적인 입체 배치와 일치하여 대응하는 입체 배치를 갖는 모나틴으로 유도하는 것이 가능하다.
또한 본 발명자들은 알킬화 반응에 의해 수득되는 4-보호 하이드록시-4-치환 글루탐산 유도체가, 락탐의 가수분해 및 보호기의 탈보호를 실시하는 것만으로, 모나틴으로 대표되는 글루탐산 유도체를 간편하게 제조할 수 있는 것을 밝혀냈다.
본 발명자들은 이러한 지견을 바탕으로 본 발명을 완성시켰다. 즉, 본 발명은 이하의 내용을 포함하는 것이다.
[1] 화학식 1의 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 알킬화 반응으로 처리하여, 화학식 2의 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 제조한 후, 당해 유도체를 가수분해 및 탈보호 공정으로 처리함을 특징으로 하는 화학식 3의 글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)의 제조 방법;
상기 화학식 1 내지 화학식 3에서,
R1, R4 및 R5는 각각 독립하여 수소 원자 및 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
R2는 하이드록실 그룹의 보호기이고,
R3은 치환기를 가질 수 있는 탄화수소 그룹 및 치환기를 가질 수 있는 헤테로사이클릭 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
P는 이미노 그룹의 보호기이다.
[2] 화학식 1의 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 알킬화 반응으로 처리함을 특징으로 하는 화학식 2의 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)의 제조 방법;
화학식 1
화학식 2
상기 화학식 1 및 화학식 2에서,
R1은 수소 원자 및 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
R2는 하이드록실 그룹의 보호기이고,
R3은 치환기를 가질 수 있는 탄화수소 그룹 및 헤테로사이클릭 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
P는 이미노 그룹의 보호기이다.
[3] 화학식 2의 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 가수분해 및 탈보호 공정으로 처리함을 특징으로 하는 화학식 3의 글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)의 제조 방법;
화학식 2
화학식 3
상기 화학식 2 및 화학식 3에서,
R1, R4 및 R5는 각각 독립하여 수소 원자 및 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
R2는 하이드록실 그룹의 보호기이고,
R3은 치환기를 가질 수 있는 탄화수소 그룹 및 치환기를 가질 수 있는 헤테로사이클릭 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
P는 이미노 그룹의 보호기이다.
[4] 상기 항목 [1] 또는 [3]에 있어서, R1이 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹이고, R4 및 R5가 수소 원자이고, R2가 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹으로부터 선택된 그룹이고, R3이 탄소수 1 내지 20의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 20의 아릴 그룹, 탄소수 1 내지 20의 아르알킬 그룹 및 탄소수 1 내지 20의 헤테로사이클릭 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이고, P가 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹인 제조 방법.
[5] 상기 항목 [2]에 있어서, R1이 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹이고, R2가 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹으로부터 선택된 그룹이고, R3이 탄소수 1 내지 20의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 20의 아릴 그룹, 탄소수 1 내지 20의 아르알킬 그룹 및 탄소수 1 내지 20의 헤테로사이클릭 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이고, P가 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹인 제조 방법.
[6] 상기 항목 [1] 내지 [3] 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 벤질 그룹 또는 N-보호-3-인돌릴메틸 그룹인 제조 방법.
[7] 상기 항목 [1] 또는 [2]에 있어서, 알킬화 반응이 화학식 4의 알킬화제 의 존재 하에서 이루어지는 제조 방법;
상기 화학식 4에서,
R3은 치환기를 가질 수 있는 탄화수소 그룹 및 치환기를 가질 수 있는 헤테로사이클릭 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
X는 할로겐 원자이다.
[8] 상기 항목 [7]에 있어서, 알킬화 반응이 염기의 존재 하에서 이루어지는 제조 방법.
[9] 상기 항목 [7]에 있어서, 염기가 헥사메틸디실라잔?리튬염, 리튬헥사메틸디실라잔, 헥사메틸디실라잔?칼륨염, 칼륨 헥사메틸디실라잔, 헥사메틸디실라잔?나트륨염, 나트륨 헥사메틸디실라잔, 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸 리튬으로부터 선택된 1종 이상의 염기인 제조 방법.
[10] 상기 항목 [7]에 있어서, 염기의 사용량이 몰 비로, 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체 1몰에 대해 1.0 내지 2.0 몰인 제조 방법.
[11] 화학식 1의 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 화학식 5의 N-보호-3-할로게노메틸인돌과 반응시켜 화학식 6의 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 제조한 후, 당해 유도체를 가수분해 및 탈보호 공정으로 처리함을 특징으로 하는 화학식 7의 모나틴 유도체(염 의 형태를 포함)의 제조 방법;
화학식 1
상기 화학식 1 및 화학식 5 내지 화학식 7에서,
R1, R4 및 R5는 각각 독립하여 수소 원자 및 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
R2는 하이드록실 그룹의 보호기이고,
X는 할로겐 원자이고,
P는 이미노 그룹의 보호기이고,
Y는 인돌릴 그룹의 보호기이다.
[12] 화학식 1의 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 화학식 5의 N-보호-3-할로게노메틸인돌과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 6의 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)의 제조 방법;
화학식 1
화학식 5
화학식 6
상기 화학식 1, 화학식 5 및 화학식 6에서,
R1은 수소 원자 및 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
R2는 하이드록실 그룹의 보호기이고,
X는 할로겐 원자이고,
P는 이미노 그룹의 보호기이고,
Y는 인돌릴 그룹의 보호기이다.
[13] 화학식 6의 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 가수분해 및 탈보호 공정으로 처리함을 특징으로 하는 화학식 7의 모나틴산 유도체(염의 형태를 포함)의 제조 방법;
화학식 6
화학식 7
상기 화학식 6 및 화학식 7에서,
R1, R4 및 R5는 각각 독립하여 수소 원자 및 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
R2는 하이드록실 그룹의 보호기이고,
P는 이미노 그룹의 보호기이고,
Y는 인돌릴 그룹의 보호기이다.
[14] 상기 항목 [11]에 있어서, R1이 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹이고, R4 및 R5가 수소 원자이고, 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹이고, R2가 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹으로부터 선택된 그룹이고, X가 염소원자, 브롬원자, 요오드원자로부터 선택된 그룹이고, P 및 Y가 각각 독립하여 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹인 제조 방법.
[15] 상기 항목 [12]에 있어서, R1이 수소 원자, 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹이고, R2가 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹으로부터 선택된 그룹이고, X가 염소원자, 브롬원자, 요오드원자로부터 선택된 그룹이고, P 및 Y가 각각 독립하여 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹인 제조 방법.
[16] 상기 항목 [13]에 있어서, R1이 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹이고, R4 및 R5가 수소 원자이고, R2가 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹으로부터 선택된 그룹이고, P 및 Y가 각각 독립하여 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹인 제조 방법.
[17] 상기 항목 [11] 또는 [12]에 있어서, 알킬화 반응이 염기의 존재 하에서 이루어지는 제조 방법.
[18] 상기 항목 [17]에 있어서, 염기가 헥사메틸디실라잔?리튬염, 리튬헥사메틸디실라잔, 헥사메틸디실라잔?칼륨염, 칼륨 헥사메틸디실라잔, 헥사메틸디실라잔?나트륨염, 나트륨 헥사메틸디실라잔, 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸 리튬으로부터 선택된 1종 이상의 염기인 제조 방법.
[19] 상기 항목 [17]에 있어서, 염기의 사용량이 몰 비로, 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체 1몰에 대하여 1.0 내지 2.0 몰인 제조 방법.
[20] 화학식 8의 광학 활성 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 화학식 5의 N-보호-3-할로게노메틸인돌과 반응시켜 화학식 9의 광학 활성 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 제조한 후, 당해 유도체를 가수분해 및 탈보호 공정으로 처리함을 특징으로 하는 화학식 10의 광학 활성 모나틴산 유도체(염의 형태를 포함)의 제조 방법;
화학식 5
상기 화학식 8, 화학식 5, 화학식 9 및 화학식 10에서,
R1, R4 및 R5는 각각 독립하여 수소 원자 및 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
R2는 하이드록실 그룹의 보호기이고,
X는 할로겐 원자이고,
P는 이미노 그룹의 보호기이고,
Y는 인돌릴 그룹의 보호기이고,
*는 부제탄소원자인 것을 나타내고,
화학식 8 중의 2-위치의 입체 배치는 R 또는 S이고, 4-위치의 입체 배치는 R, S 또는 RS로서, 화학식 8 중의 2-위치의 입체 배치가 R일 때, 화학식 9 및 화학식 10의 입체 배치는 각각 (2R, 4R)이고, 화학식 8의 2-위치의 입체 배치가 S일 때, 화학식 9 및 화학식 10의 입체 배치는 각각 (2S, 4S)이다.
[21] 화학식 8의 광학 활성 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 화학식 5의 N-보호-3-할로게노메틸인돌과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 9의 광학 활성 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)의 제조 방법;
화학식 8
화학식 5
화학식 9
상기 화학식 8, 화학식 5 및 화학식 9에서,
R1은 수소 원자 및 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
R2는 하이드록실 그룹의 보호기이고,
X는 할로겐 원자이고,
P는 이미노 그룹의 보호기이고,
Y는 인돌릴 그룹의 보호기이고,
*는 부제탄소원자인 것을 나타내고,
화학식 8 중의 2-위치의 입체 배치는 R 또는 S이고, 4-위치의 입체 배치는 R, S 또는 RS로서, 화학식 8 중의 2-위치의 입체 배치가 R일 때, 화학식 9의 입체 배치는 각각 (2R, 4R)이고, 화학식 8의 2-위치의 입체 배치가 S일 때, 화학식 9의 입체 배치는 각각 (2S, 4S)이다.
[22] 화학식 9의 광학 활성 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 가수분해 및 탈보호 공정으로 처리함을 특징으로 하는 화학식 10의 광학 활성 모나틴 유도체(염의 형태를 포함)의 제조 방법;
화학식 9
화학식 10
상기 화학식 9 및 화학식 10에서,
R1, R4 및 R5는 각각 독립하여 수소 원자 및 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
R2는 하이드록실 그룹의 보호기이고,
P는 이미노 그룹의 보호기이고,
Y는 인돌릴 그룹의 보호기이고,
*는 부제탄소원자인 것을 나타내고,
화학식 9의 입체 배치가 (2R, 4R)일 때, 화학식 10의 입체 배치는 (2R, 4R)이고, 화학식 9의 입체 배치가 (2S, 4S)일 때, 화학식 10의 입체 배치는 (2S, 4S)이다.
[23] 상기 항목 [20]에 있어서, R1이 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹이고, R4 및 R5가 각각 수소 원자이고, 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹이고, R2가 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹으로부터 선택된 그룹이고, X가 염소원자, 브롬원자, 요오드원자로부터 선택된 그룹이고, P 및 Y가 각각 독립하여 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹인 제조 방법.
[24] 상기 항목 [21]에 있어서, R1이 수소 원자, 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹이고, R2가 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹으로부터 선택된 그룹이고, X가 염소원자, 브롬원자, 요오드원자로부터 선택된 그룹이고, P 및 Y가 각각 독립하여 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹인 제조 방법.
[25] 상기 항목 [22]에 있어서, R1이 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹이고, R4 및 R5가 각각 수소 원자이고, R2가 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹으로부터 선택된 그룹이고, P 및 Y가 각각 독립하여 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹인 제조 방법.
[26] 상기 항목 [20] 또는 [21]에 있어서, 화학식 8의 광학 활성 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체와 화학식 5의 N-보호-3-할로게노메틸인돌과의 반응이, 염기의 존재 하에서 이루어지는 제조 방법.
[27] 상기 항목 [26]에 있어서, 염기가 헥사메틸디실라잔?리튬염, 리튬헥사메틸디실라잔, 헥사메틸디실라잔?칼륨염, 칼륨 헥사메틸디실라잔, 헥사메틸디실라잔?나트륨염, 나트륨 헥사메틸디실라잔, 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸 리튬으로부터 선택된 1종 이상의 염기인 제조 방법.
[28] 상기 항목 [26]에 있어서, 염기의 사용량이 몰 비로, 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체 1몰에 대하여 1.0 내지 2.0 몰인 제조 방법.
[29] 화학식 11의 (2R)-4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 화학식 15의 N-보호-3-할로게노메틸인돌과 반응시켜 화학식 12의 (2R, 4R)-4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 제조한 후, 당해 유도체를 가수분해 및 탈보호 공정으로 처리함을 특징으로 하는 화학식 13의 (2R, 4R)-모나틴산 유도체(염의 형태를 포함)의 제조 방법;
화학식 5
상기 화학식 11, 화학식 5, 화학식 12 및 화학식 13에 있어서,
R1, R4 및 R5는 각각 독립하여 수소 원자 및 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
R2는 하이드록실 그룹의 보호기이고,
X는 할로겐 원자이고,
P는 이미노 그룹의 보호기이고,
Y는 인돌릴 그룹의 보호기이고,
화학식 11 중의 4-위치의 입체 배치는 R, S 또는 RS이다.
[30] 화학식 11의 (2R)-4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 화학식 5의 N-보호-3-할로게노메틸인돌과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 12의 (2R, 4R)-4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)의 제조 방법;
화학식 11
화학식 5
화학식 12
상기 화학식 11, 화학식 5 및 화학식 12에 있어서,
R1은 수소 원자 및 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
R2는 하이드록실 그룹의 보호기이고,
X는 할로겐 원자이고,
P는 이미노 그룹의 보호기이고,
Y는 인돌릴 그룹의 보호기이고,
화학식 11 중의 4-위치의 입체 배치는 R, S 또는 RS이다.
[31] 화학식 12의 (2R, 4R)-4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 가수분해 및 탈보호 공정으로 처리함을 특징으로 하는 화학식 13의 (2R, 4R)-모나틴 유도체(염의 형태를 포함)의 제조 방법;
화학식 12
화학식 13
상기 화학식 12 및 화학식 13에서,
R1, R4 및 R5는 각각 독립하여 수소 원자 및 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
R2는 하이드록실 그룹의 보호기이고,
P는 이미노 그룹의 보호기이고,
Y는 인돌릴 그룹의 보호기이다.
[32] 상기 항목 [29]에 있어서, R1이 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹이고, R4 및 R5가 각각 수소 원자이고, 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹이고, R2가 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹으로부터 선택된 그룹이고, X가 염소원자, 브롬원자, 요오드원자로부터 선택된 그룹이고, P 및 Y가 각각 독립하여 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹인 제조 방법.
[33] 상기 항목 [30]에 있어서, R1이 수소 원자, 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹이고, R2가 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹으로부터 선택된 그룹이고, X가 염소원자, 브롬원자, 요오드원자로부터 선택된 그룹이고, P 및 Y가 각각 독립하여 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹인 제조 방법.
[34] 상기 항목 [31]에 있어서, R1이 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹이고, R4 및 R5가 수소 원자이고, R2가 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹으로부터 선택된 그룹이고, P 및 Y가 각각 독립하여 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹인 제조 방법.
[35] 상기 항목 [29] 또는 [30]에 있어서, 화학식 11의 (2R)-4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체와 화학식 5의 N-보호-3-할로게노메틸인돌과의 반응이, 염기의 존재 하에서 이루어지는 제조 방법.
[36] 상기 항목 [26]에 있어서, 염기가 헥사메틸디실라잔?리튬염, 리튬헥사메틸디실라잔, 헥사메틸디실라잔?칼륨염, 칼륨 헥사메틸디실라잔, 헥사메틸디실라잔?나트륨염, 나트륨 헥사메틸디실라잔, 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸 리튬으로부터 선택된 1종 이상의 염기인 제조 방법.
[37] 상기 항목 [26]에 있어서, 염기의 사용량이 몰 비로, 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체 1몰에 대하여 1.0 내지 2.0 몰인 제조 방법.
[38] 상기 항목 [29]에 있어서, R1이 메틸 그룹이고, R4 및 R5가 수소 원자이고, R2가 t-부틸디메틸실릴 그룹이고, X가 브롬원자이고, P 및 Y가 t-부톡시카보닐 그룹인 제조 방법.
[39] 상기 항목 [30]에 있어서, R1이 메틸 그룹이고, R2가 t-부틸디메틸실릴 그룹이고, X가 브롬원자이고, P 및 Y가 t-부톡시카보닐 그룹인 제조 방법.
[40] 상기 항목 [31]에 있어서, R1이 메틸 그룹이고, R4 및 R5가 수소 원자이고, R2가 t-부틸디메틸실릴 그룹이고, P 및 Y가 t-부톡시카보닐 그룹인 제조 방법.
[41] 화학식 11의 (2R)-4-하이드록시피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함);
화학식 11
상기 화학식 11에 있어서,
R1은 수소 원자 및 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
R2는 하이드록실 그룹의 보호기이고,
P는 이미노 그룹의 보호기이고,
화학식 11 중의 4-위치의 입체 배치는 R, S 또는 RS이다.
[42] 상기 항목 [41]에 있어서, R1이 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹이고, R2가 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹으로부터 선택된 그룹이고, P가 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹인 (2R)-4-하이드록시피로글루탐산 유도체.
[43] 상기 항목 [41]에 있어서, R1이 메틸 그룹이고, R2가 t-부틸디메틸실릴 그룹이고, P가 t-부톡시카보닐 그룹인 (2R)-4-하이드록시피로글루탐산 유도체.
[44] 화학식 14의 N-t-부톡시카보닐-4-t-부틸디메틸실릴옥시-D-피로글루탐산메틸에스테르;
상기 화학식 14에 있어서,
tBoc은 t-부톡시카보닐 그룹이고,
TBDMS는 t-부틸디메틸실릴 그룹이다.
[45] 화학식 2의 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함);
화학식 2
상기 화학식 2에 있어서,
R1은 수소 원자 및 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
R2는 하이드록실 그룹의 보호기이고,
R3은 치환기를 가질 수 있는 탄화수소 그룹 및 헤테로사이클릭 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
P는 이미노 그룹의 보호기이다.
[46] 상기 항목 [45]에 있어서, R1이 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹이고, R2가 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹으로부터 선택된 그룹이고, R3이 탄소수 1 내지 20의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 20의 아릴 그룹, 탄소수 1 내지 20의 아르알킬 그룹 및 탄소수 1 내지 20의 헤테로사이클릭 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이고, P가 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹인 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체.
[47] 화학식 6의 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함):
화학식 6
상기 화학식 6에서,
R1은 수소 원자 및 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
R2는 하이드록실 그룹의 보호기이고,
P는 이미노 그룹의 보호기이고,
Y는 인돌릴 그룹의 보호기이다.
[48] 상기 항목 [47]에 있어서, R1이 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹이고, R2가 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹으로부터 선택된 그룹이고, P가 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹인 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체.
[49] 화학식 12의 (2R, 4R)-4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함);
화학식 12
상기 화학식 12에서,
R1은 수소 원자 및 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
R2는 하이드록실 그룹의 보호기이고,
P는 이미노 그룹의 보호기이고,
Y는 인돌릴 그룹의 보호기이다.
[50] 상기 항목 [49]에 있어서, R1이 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹이고, R2가 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹으로부터 선택된 그룹이고, P 및 Y가 각각 독립하여 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹인 (2R, 4R)-4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체.
[51] 화학식 15의 N-t-부톡시카보닐-(4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-4-(N-t-부톡시카보닐-3-인돌릴메틸)-D-피로글루탐산메틸에스테르;
상기 화학식 15에 있어서,
tBoc은 t-부톡시카보닐 그룹이고,
TBDMS는 t-부틸디메틸실릴 그룹이다.
또한, 천연형 모나틴은 이의 입체 구조에 있어서 (2S, 4S)체를 나타내는 것 이 공지되어 있지만, 본 명세서에 있어서는, 입체 배치가 다른 동일한 구조식을 갖는 화합물을 모두 포함하여「모나틴」이라고 총칭한다. 또한 개개의 입체 이성체에 관해서는, 이의 입체 이성을 명시하고 「(2S, 4S)-모나틴)」,「(2R, 4R)-모나틴」등으로 칭하는 경우가 있다.
본 발명에 있어서는, 화학식 1의 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체를 알킬화 반응으로 처리하여, 화학식 2의 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체를 제조한 후, 당해 유도체를 가수분해 및 탈보호 공정으로 처리하여, 화학식 3의 글루탐산 유도체를 제조한다.
화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3의 화합물은 염의 형태라도 양호하다. 본 명세서에 있어서, 특별히 언급하지 않는 한, 이러한 화합물에는 염의 형태가 포함되는 것으로 한다. 예를 들면, R1, R4 및 R5의 하나 이상이 수소 원자인 경우, 즉 당해 화합물이 카복실 그룹을 갖는 경우에는, 화학식 1의 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체, 화학식 2의 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체 및 화학식 3의 4-보호 하이드록시-4-치환 글루탐산 유도체(글루탐산 유도체)는 염의 형태라도 양호하다. 염으로서는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아 등의 염기와의 반응에 의한 염, 또는 염산 등의 무기산이나 아세트산 등의 유기산에 의한 산부가염을 들 수 있다.
화학식 1 내지 화학식 3에서, R1, R4 및 R5는 각각 독립하여 수소 원자 및 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이다. R1으로서, 바람직하게는 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택된 그룹을 들 수 있다. R4 및 R5로서, 바람직하게는 수소 원자를 들 수 있다.
화학식 1 및 2에서, R2는 하이드록실 그룹의 보호기이다. 하이드록실 그룹의 보호기로서는, 당업자에게 통상적으로 사용되고 있는 것을 사용할 수 있으며, 예를 들면 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, t-부톡시카보닐 그룹 등을 들 수 있다.
화학식 1 및 2에서, P는 이미노 그룹의 보호기이다. 이미노 그룹의 보호기로서는, 아미노 그룹, 이미노 그룹의 보호기로서 당업자에게 통상적으로 사용되고 있는 것을 사용할 수 있으며, 예를 들면 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, 벤질 그룹 등을 들 수 있다.
화학식 2 및 3에서, R3은 치환기를 가질 수 있는 탄화수소 그룹 및 치환기를 가질 수 있는 헤테로사이클릭 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이다.
탄화수소 그룹으로서는 예를 들면 탄소수 1 내지 20의 탄화수소 그룹을 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 20의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 20의 아릴 그룹, 탄소수 1 내지 20의 아르알킬 그룹 및 탄소수 1 내지 20의 헤테로사이클릭 탄화수소 그룹을 들 수 있다. 헤테로사이클릭 탄화수소 그룹으로서는, 예를 들면 탄소수 1 내지 20의 헤테로사이클릭 탄화수소 그룹을 들 수 있다. 탄화수소 그룹(또는 헤테로사이클릭 탄화수소 그룹)은, 쇄식 구조, 환식 구조 또는 쌍방의 구조 중 어느 구조를 포함하고 있어도 양호하다. 또한 쇄식 구조를 갖는 경우에는, 직쇄상이라도 분지쇄상이라도 양호하다.
치환기를 가질 수 있는 경우의 치환기로서는, 예를 들면 할로겐 원자(요오드원자, 브롬원자, 염소원자, 불소원자 등), 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 3의 알콕시 그룹, 아미노 그룹 등을 들 수 있다. R3의 그룹이 아미노 그룹, 이미노 그룹, 하이드록실 그룹 등의 치환기를 갖는 경우, 당해 치환기는 상술한 바와 같은 아미노 그룹, 이미노 그룹, 하이드록실 그룹 등의 보호기로 보호되어 있어도 양호하다. 또한 R3의 그룹이 인돌릴메틸 그룹과 같이, 이의 골격 내에 인돌릴 그룹을 갖는 경우, 당해 인돌릴 그룹은 상술한 바와 같은 이미노 그룹의 보호기로 보호되어 있어도 양호하다.
R3의 바람직한 그룹으로서는, 예를 들면 벤질 그룹 또는 N-보호-3-인돌릴메틸 그룹 등을 들 수 있다.
R3으로서 N-보호-3-인돌릴메틸 그룹을 사용한 경우, 본 발명은 모나틴의 제조 방법으로서 적합하게 사용된다. N-보호-3-인돌릴메틸 그룹에서의 인돌릴 그룹의 보호기는 상술한 이미노 그룹의 보호기와 동일한 것을 들 수 있다.
본 발명에 사용하는 화학식 1의 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체는, 장(X. Zhang) 등[참조: Tetrahedron Letters 42, 5335-5338(2001)]에 의해 기재된 방법과 동일한 방법, 또는 이에 준하는 방법, 또는 필요에 따라 펩타이드 화학에서 관용되는 합성법을 적용하여, 4-하이드록시프롤린을 출발 원료로 하여 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들면, 4-하이드록시프롤린을 바람직하게는 에스테르화(예를 들면 메틸에스테르화)한 후에, 이의 이미노 그룹에 보호기(예를 들면 t-부톡시카보닐 그룹), 하이드록실 그룹에 보호기(예를 들면 t-부틸디메틸실릴 그룹)를 각각 도입하여, 산화 루테늄 및 과요오드산나트륨을 사용한 산화 반응으로 처리함으로써 목적으로 하는 4-보호 하이드록시피로글루타민 유도체를 수득할 수 있다.
4-하이드록시프롤린으로서는, 목적으로 하는 화합물에 따라, 시스-4-하이드록시-L-프롤린, 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린, 시스-4-하이드록시-D-프롤린, 트랜스-4-하이드록시-D-프롤린의 각 광학 이성체를 사용할 수 있다. 예를 들면, (2S, 4S)-모나틴을 제조하는 경우, 시스 또는 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린을 사용하여(2S)-4-하이드록시피로글루탐산 유도체를 제조하고, 이를 본 발명의 제조 방법의 출발 물질로 하면 양호하며, (2R, 4R)-모나틴을 제조하는 경우, 시스 또는 트랜스-4-하이드록시-D-프롤린을 사용하여 (2R)-4-하이드록시피로글루탐산 유도체를 제조하고, 이를 본 발명의 제조 방법의 출발 물질로 하면 양호하다.
화학식 1의 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체로서는, 예를 들면, R1이 메틸 그룹, R2가 t-부틸디메틸실릴 그룹, P가 t-부톡시카보닐 그룹인 화합물을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한 화학식 2의 4-보호 하이드록시-4-치환 보호 피로글루탐산 유도체로서는, 예를 들면, R1이 메틸 그룹, R2가 t-부틸디메틸실릴 그룹, R3이 N-t-부톡시카보닐-3-인돌릴메틸 그룹 및 P가 t-부톡시카보닐 그룹인 화합물을 바람직한 예로서 들 수 있다.
또한, 2-위치의 입체 화학이 (R)인 화학식 11의 (2R)-4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)는 신규 물질이다.
화학식 1의 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체의 알킬화 반응은, 알킬화제의 존재 하에서 실시할 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서 「알킬화」란, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 부틸 그룹 등의 협의의 알킬 그룹만의 도입을 의미하지 않고, 예를 들면 치환기를 가질 수 있는 탄화수소 잔기의 도입도 포함되며, 구체적으로는 R3의 그룹을 화학식 1의 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체에 도입하는 것을 의미한다. 또한「알킬화제」는, 당해 알킬화에 사용하는 시약을 의미한다. 알킬화제로서는 할로겐화 알킬(염소화 알킬, 브롬화 알킬, 요오드화 알킬 등)을 들 수 있으며, 구체적으로는 화학식 4의 화합물을 들 수 있다.
화학식 4
R3-X
상기 화학식 4에서,
R3은 치환기를 가질 수 있는 탄화수소 그룹 및 치환기를 가질 수 있는 헤테로사이클릭 탄화수소 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
X는 할로겐 원자이다.
R3에 관해서, 보다 상세한 것은 상기에 설명한 바와 같다. X의 할로겐 원자 의 바람직한 것으로서, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있다.
본 발명에 의해 모나틴의 제조를 실시하는 경우, 알킬화제로서는 화학식 5의 N-보호-3-할로게노메틸인돌을 사용할 수 있다.
화학식 5
상기 화학식 5에서,
Y는 인돌릴 그룹의 보호기이고,
X는 할로겐 원자이다.
Y의 인돌릴 그룹의 보호기로서는, 아미노 그룹, 이미노 그룹의 보호기로서 당업자에게 통상적으로 사용되고 있는 것을 사용할 수 있으며, 예를 들면 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, 벤질 그룹 등을 들 수 있다. X의 할로겐 원자에 관해서는 전술한 바와 같다. 화학식 5의 N-보호-3-할로게노메틸인돌로서는, 특히, Y가 t-부톡시카보닐 그룹이고, X가 브롬원자인, N-t-부톡시카보닐-3-브로모메틸인돌이 바람직하다.
본 발명에 있어서의 알킬화 반응에는 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 사용하는 경우의 염기의 예로서는, 헥사메틸디실라잔?리튬염[리튬헥사메틸디실라잔], 헥사메틸디실라잔?칼륨염[칼륨 헥사메틸디실라잔], 헥사메틸디실라잔?나트륨염[나트륨 헥사메틸디실라잔], 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸 리튬 등을 들 수 있다.
사용하는 염기의 사용량은 몰 비로, 출발 물질인 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체 1몰에 대하여 바람직하게는 1.0 내지 2.0몰 정도, 보다 바람직하게는 1.0 내지 1.3 몰 정도를 선택할 수 있다. 출발 물질이 염의 형태 인 것 또는 염의 형태를 포함하는 경우, 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체의 유리체로서의 몰량을 고려하여, 몰 비로 상기 범위를 적절하게 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서의 알킬화 반응은 용매의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직하다. 사용하는 용매는 당해 반응에 불활성인 용매이면 특별히 제한은 되지 않는다. 바람직한 용매로서는, 테트라하이드로푸란, 에테르, 디메톡시에탄, 톨루엔 및 이들의 임의의 혼합 용매를 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 알킬화 반응에 있어서는, HMPA(헥사메틸포스포르아미드) 또는 DMPU(1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논)를 첨가하여 반응을 실시해도 양호하다.
본 발명에 있어서의 알킬화 반응에 있어서는, 사용하는 용매나 첨가물은 될 수 있는 한 수분을 제거한 것을 사용하는 것이 반응 촉진상 바람직하다. 또한, 질소, 아르곤 등의 불활성 가스의 분위기 하에서 실시하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서의 알킬화 반응의 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 0.5 내지 24시간 정도, 보다 바람직하게는 1 내지 5시간 정도를 선택할 수 있다. 반응온도도 특별히 한정되지 않고, 바람직하게는 -80 내지 50℃ 정도, 보다 바람직하게는 -78 내지 30℃ 정도를 선택할 수 있다.
반응 종료 후에는, 추출, 크로마토그래피, 결정 석출 등, 당업자에게 공지된 방법을 적절하게 적용하여 목적물을 단리, 정제할 수 있다. 또한, 화학식 2의 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체는 신규 물질이다.
이렇게 하여 수득되는 화학식 2의 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체는, 가수분해 및 탈보호 공정을 거쳐 화학식 3의 글루탐산 유도체로 유도할 수 있다.
본 발명에 있어서의「가수분해 및 탈보호 공정」이란, 구체적으로는 가수분해 반응 및 보호기의 탈보호 반응을 실시함으로써, 화학식 2의 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체를, 화학식 3의 글루탐산 유도체로 유도하는 공정을 말한다.
가수분해 및 탈보호 공정에서의 가수분해는, 주로 락탐환을 형성하는 결합을 분해하는 반응으로서 정의된다. 또한 가수분해 및 탈보호 공정에서의 탈보호는, 주로 R2의 하이드록실 그룹의 보호기 및 P의 이미노 그룹의 보호기를 탈보호하는 반응으로서 정의된다.
가수분해 반응과 탈보호 반응의 순서에 특별히 한정은 없다. 가수분해가 탈보호 반응을 겸하는 경우(또는 탈보호 반응이 가수분해 반응을 겸하는 경우)가 있지만, 이와 같이 가수분해 반응과 탈보호 반응이 명확히 구별되지 않는 경우도 본 발명에서 말하는 「가수분해 및 탈보호 공정」에 포함시킬 수 있다.
또한, 통상적으로 가수분해에 의한 락탐환의 개환 반응에서는 화학식 3 중의 R5가 수소 원자인 4-위치 카복실 그룹을 생성하지만, 예를 들면, 가수분해를 알콜 용매 존재하에서 실시한 경우, 4-위치의 카복실 그룹이 알콜과의 에스테르가 되는 경우가 있다. 이러한 에스테르가 가수분해 및 탈보호 공정에서 카복실 그룹으로 변환되지 않는 경우, 화학식 3 중의 R5는 알콜 유래의 탄화수소 그룹이 된다.
또한 화학식 2 중의 R1이 탄화수소 그룹일 때, 즉 -COOR1이 알콕시카보닐 그룹일 때, 당해 알콕시카보닐 그룹은 가수분해 및 탈보호 공정을 거친 후, 카복실 그룹으로 변환되는 경우가 있다. 이 경우 화학식 2 중에서 R1이 탄화수소 그룹이더라도, 화학식 3 중의 R4는 수소 원자가 된다. 또한 가수분해 및 탈보호 공정 전에, 알콕시카보닐 그룹을 카복실 그룹으로 변환하는 공정을 포함시킬 수도 있다. 예를 들면, -COOR1이 벤질옥시카보닐 그룹(R1이 벤질 그룹)일 때, 가수분해 및 탈보호 공정에 앞서, 이를 촉매에 의한 수소 첨가 반응에 의해 카복실 그룹(R1이 수소 원자)으로 유도할 수 있다.
화학식 3에서 R2 및/또는 R3이 탄화수소 그룹인 화합물, 즉 화학식 3에서 알콕시카보닐 그룹을 갖는 화합물은, 산 또는 염기에 의한 가수분해 등, 당업자에게 공지된 방법으로, 당해 알콕시카보닐 그룹을 카복실 그룹으로 변환하여, R2 및/또는 R3이 수소 원자인 화합물로 유도할 수 있다.
또, 화학식 2 중의 R3의 그룹이 이의 구조 중에 보호된 이미노 그룹, 보호된 아미노 그룹, 보호된 인돌릴 그룹, 보호된 하이드록실 그룹 등을 가질 때, 이러한 이미노 그룹, 아미노 그룹, 인돌릴 그룹, 하이드록실 그룹 등의 보호기도 가수분해 및 탈보호 공정을 거쳐 탈보호되는 경우가 있다. 따라서, 화학식 3 중의 R3과 화학식 2의 R2는 동일한 그룹을 나타내지 않는 경우가 있다.
가수분해 반응은 염기와의 반응, 산과의 반응, 촉매에 의한 수소 첨가 반응, 불소화물과의 반응 등에 의해서 실시할 수 있다. 또 탈보호 반응도 이러한 반응에 의해 실시할 수 있다.
락탐환의 가수분해 반응은, 바람직하게는 염기에 의한 가수분해 반응이 적용된다. 염기로서는, 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 사용할 수 있다.
염기를 사용하는 경우, 염기의 사용량에 관해서는, 몰 비로 당해 화합물(유리체) 1몰에 대하여, 바람직하게는 1 내지 50몰 정도, 보다 바람직하게는 5 내지 20몰 정도의 염기를 선택할 수 있다. 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체가 염의 형태 인 것 또는 염의 형태를 포함하는 경우, 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체의 유리체로서의 몰량을 고려하여, 몰 비로 상기 범위를 적절하게 선택하여 사용할 수 있다.
가수분해 반응에 사용하는 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 등의 물과 혼합되는 유기 용매와 물의 혼 합 용매를 반응 용매로서 사용할 수 있다.
또, 통상적으로 이러한 가수분해 반응에 의해, 락탐환과 동시에 에스테르 결합도 가수분해되어 화합물 중에 존재하는 알콕시카보닐 그룹은 카복실 그룹으로 변환된다.
가수분해의 반응 시간으로서는, 바람직하게는 1 내지 48시간 정도, 보다 바람직하게는 3 내지 15시간 정도를 선택할 수 있다. 가수분해의 반응 온도로서는, 바람직하게는 O 내지 100℃ 정도, 보다 바람직하게는 20 내지 50℃ 정도를 선택할 수 있다.
상기 화학식 2의 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체의 보호기의 탈보호, 예를 들면 이미노 그룹, 아미노 그룹, 인돌릴 그룹, 하이드록실 그룹 등의 보호기를 제거하기 위해서는, 펩타이드 화학 등에서 통상적으로 채용되는 탈보호 방법을 따르면 양호하다. 예를 들면, 상기에 설명한 가수분해 반응과 동일한 방법으로 실시할 수 있다. 예를 들면, t-부톡시카보닐 그룹이나 t-부틸디메틸실릴 그룹은 산으로, 벤질옥시카보닐 그룹은 촉매에 의한 수소 첨가 반응으로 제거하면 양호하다. 또한, 예를 들면, t-부틸디메틸실릴 그룹만을 탈보호하고자 하는 경우에는, 불소화물을 사용하면 양호하다.
본 발명의 제조 방법에 의해 수득되는 화학식 3의 글루탐산 유도체는 반응 종료후, 추출, 크로마토그래피, 결정 석출 등, 당업자에게 공지된 방법을 적절하게 적용하여 단리, 정제할 수 있다. 바람직하게는 염산 등의 산과의 염, 암모니아 등의 염기와의 염, 나트륨 등의 금속에 의한 염 또는 유리된 형태로 물, 알콜 또는 이들의 혼합 용매로부터 결정 석출하여, 결정으로서 수득할 수 있다.
또한, 글루탐산 유도체가 염의 형태로 수득된 경우에, 염을 유리체로 변환하는 것, 또는 다른 염으로 교환하는 것, 또는 유리체로 수득된 경우에 염의 형태로 변환하는 것은, 당업자에게 공지된 유리체 형성 반응, 다른 염과의 염 형성 반응, 염 교환 반응 등을 적절하게 적용하여 실시할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 있어서의 알킬화 반응은, 목적으로 하는 그룹을 화학식 1의 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체의 4-위치에 선택적으로 반응시킬 수 있으며, 본 반응은 입체 선택적으로 진행된다. 또한, 그 후의 가수분해 및 탈보호 공정을 수득한 후에도 입체 배치가 유지된다. 따라서, 본 발명의 제조 방법은 광학 활성을 갖는 4-보호 하이드록시-4치환 피로글루탐산 유도체, 광학 활성을 갖는 글루탐산 유도체, 특히 광학 활성 모나틴의 제조 방법으로서 매우 유용하다.
예를 들면, 화학식 1의 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체로서 (2S)-4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체를 사용하면, 화학식 19의 (2S, 4S)-모나틴을 선택적으로 제조할 수 있으며, 또한 (2R)-4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체를 사용하면, 화학식 20의 (2R, 4R)-모나틴을 선택적으로 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 당해 실시예에 조금도 한정되는 것이 아니다.
1H-NMR 스펙트럼에 관해서는, Bruker AVANCE400(400MHz)에 의해, MS 스펙트럼에 관해서는, Thermo Quest TSQ700에 의해, 각각 측정하였다.
(실시예 1)
N-t-부톡시카보닐-4-t-부틸디메틸실릴옥시-D-피로글루탐산메틸에스테르의 합성
시스-4-하이드록시-D-프롤린을 출발 원료로 하고, 장(X. Zhang) 등[참조: Tetrahedron Letters, 42, 5335-5338(2001)]의 방법에 준하여, N-t-부톡시카보닐-4-t-부틸디메틸실릴옥시-D-피로글루탐산메틸에스테르를 총 수율 66%로 무색 유상물로서 수득하였다.
(MS 스펙트럼)
ESI-MS: 374.6 (M+H)+, 396.59 (M+Na)+.
(NMR 스펙트럼)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 0.11 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 1.99 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.28 (t, 1H), 4.46 (t, 1H).
(실시예 2)
(2R, 4R)-모나틴의 합성
상기 N-t-부톡시카보닐-4-t-부틸디메틸실릴옥시-D-피로글루탐산메틸에스테르 1.45g(3.9mmol)을 아르곤 분위기 하에서 무수 THF(테트라하이드로푸란) 15ml에 용해하였다. 수득된 용액을 -78℃로 냉각시키고, LHMDS(리튬헥사메틸디실라잔) 2.8ml(4.8mmol; 1.7mmol/ml)을 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 N-t-부톡시카보닐-3-브로모메틸인돌 1.30g(4.2mmol)을 THF 4ml에 용해시킨 용액을 적가하여, -78℃에서 25분, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸 50ml로 2회 추출 조작을 실시하였다. 유기층을 물 50ml 및 포화식염수 50ml로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그 네슘을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 농축시켰다. 잔사를 PTLC(분취 박층 크로마토그래피)로 정제하고 N-t-부톡시카보닐-(4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-4-(N-t-부톡시카보닐-3-인돌릴메틸)-D-피로글루탐산메틸에스테르 1.21g(2.01mmol)을 수득하였다. 1H-NMR 스펙트럼에서는 당해 화합물 이성체 외에 극히 적은 (수%)의 불순물 유래의 피크가 관측되었다.
(MS 스펙트럼)
ESI-MS: 626.0 (M+Na)+.
(NMR 스펙트럼)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 0.14 (s, 3H), 0.30 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.66 (s, 9H), 2.09 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.19 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.16 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 8.17 (brd, 1H).
상기 화합물 544mg(0.90mmol)을 이소프로판올 6ml, THF 3ml 및 물 8ml의 혼합 용매에 용해하고, 0℃로 유지하였다. 반응액에 수산화리튬의 1수화물605mg(14.43mmol)을 첨가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔사에 물 15ml을 첨가하여, 2N-염산으로 용액의 pH값을 3으로 조정하였다. 아세트산에틸 50ml로 2회 추출 조작을 실시하고, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과하여 제거하고, 여 과액을 감압 농축시켰다.
잔사를 포름산 4ml에 용해하고 반응액을 0℃로 유지하였다. 여기에 4N-HCl/디옥산 용액 4ml을 첨가하여 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔사를 물 10ml에 용해시키고, 에테르 20ml과 아세트산에틸 20ml로 세정하였다. 수용액을 2N-NaOH로 중화하여, 약 5분의 1로 농축시킨 후에 에탄올 20ml을 첨가하였다. 수득된 결정을 여과하고 수집하여 건조시키고 (2R, 4R)-모나틴 155mg(0.49mmol)을 나트륨염으로서 수득하였다. 광학 활성 칼럼을 사용하여 HPLC(고속 액체 크로마토그래피)로 광학 이성체의 분석을 실시한 결과, (2R, 4R)-체와 (2R, 4S)-체의 이성체만이 검출되고, 이의 피크 적분치의 비는 98:2이었다.
(MS 스펙트럼)
ESI-MS: 291 (M-H)-.
(NMR 스펙트럼)
1H-NMR (D2O, 400 MHz) δppm:
<(2R, 4R)-모나틴나트륨 염>
1.99 (dd, 1H, J=11.8 Hz, J=15.2 Hz), 2.60 (dd, 1H, J=1.9 Hz, J=15.2 Hz), 3.02 (d, 1H, J=14.6 Hz), 3.22 (d, 1H, J=14.6 Hz), 3.57 (d, 1H, J=10.2 Hz), 7.08 (t, 1H, J=7.2 Hz), 7.15 (t, 1H, J-7.2 Hz), 7.16 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.66 (d, 1H, J=8.0 Hz).
(실시예 3)
(2R, 4R)-4-하이드록시-4-벤질글루탐산의 합성
N-t-부톡시카보닐-3-브로모메틸인돌 대신에, 벤질브로마이드를 사용하는 것 이외에는 실시예 2와 동일하게 하여, N-t-부톡시카보닐-(4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-4-벤질-D-피로글루탐산메틸에스테르를 수율 46.0%로 고체로서 수득하였다. 1H-NMR 스펙트럼에서는 단일의 입체 이성체가 관측되었다.
(MS 스펙트럼)
ESI-MS: 464.8 (M+H)+, 486.8 (M+Na)+.
(NMR 스펙트럼)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 0.13 (s, 3H), 0.29 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.96 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.88 (d, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 7.20-7.31 (m, 5H).
상기 화합물을 사용하여, 실시예 2와 동일하게 하여 (2R, 4R)-4-하이드록시-4-벤질글루탐산의 나트륨염을 57.4%의 수율로 수득하였다. 광학 활성 칼럼을 사용하여 HPLC로 광학 이성체의 분석을 실시한 결과, (2R, 4R)-체와 (2R, 4S)-체의 이성체만이 검출되고, 이의 피크 적분치의 비는 99:1 이상이었다.
(MS 스펙트럼)
ESI-MS: 252 (M-H)-.
(NMR 스펙트럼)
1H-NMR (400 MHz, D2O) δppm:
<(2R, 4R)-4-하이드록시-4-벤질글루탐산나트륨의 염>
1.95 (dd, 1H, J=11.8 Hz, J=15.3 Hz), 2.56 (d, 1H, J=15.2 Hz), 2.81 (d, 1H, J=13.6 Hz), 3.07 (d, 1H, J=13.6 Hz), 3.55 (d, 1H, J=11.8 Hz), 7.19-7.31 (m, 5H).
본 발명에 의하면, 감미제로서 공지된 모나틴으로 대표되는 글루탐산 유도체, 이의 제조 중간체인 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체를 효율적으로 간편하게 제조할 수 있다. 본 발명에 있어서의 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체의 알킬화 반응은, 4-위치 선택적으로, 입체 선택적으로 실시할 수 있기 때문에, 광학 활성을 갖는 글루탐산 유도체, 특히 광학 활성 모나틴의 제조 방법으로서 적합하게 사용할 수 있다.
Claims (53)
- 화학식 1의 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 알킬화 반응으로 처리하여, 화학식 2의 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 제조한 후, 당해 유도체를 가수분해 및 탈보호 공정으로 처리함을 특징으로 하는 화학식 3의 글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)의 제조 방법.화학식 1
화학식 2
화학식 3
상기 화학식 1 내지 화학식 3에 있어서,R1, R4 및 R5는 각각 독립하여 수소 원자 및 C1-C5 알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이고,R2는 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹 중에서 선택된 하이드록실 그룹의 보호기이고,R3은 Y로 보호된 인돌릴C1-C5알킬 그룹 및 C6-C10아릴C1-C5알킬 그룹으로부터 선택되는 그룹이고, 이때 Y는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 그룹이고,P는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 이미노 그룹의 보호기이다. - 화학식 1의 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 알킬화 반응으로 처리함을 특징으로 하는 화학식 2의 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)의 제조 방법.화학식 1
화학식 2
상기 화학식 1 및 화학식 2에서,R1은 수소 원자 및 C1-C5 알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이고,R2는 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹 중에서 선택된 하이드록실 그룹의 보호기이고,R3은 Y로 보호된 인돌릴C1-C5알킬 그룹 및 C6-C10아릴C1-C5알킬 그룹으로부터 선택되는 그룹이고, 이때 Y는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 그룹이고,P는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 이미노 그룹의 보호기이다. - 화학식 2의 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 가수분해 및 탈보호 공정으로 처리함을 특징으로 하는 화학식 3의 글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)의 제조 방법.화학식 2
화학식 3
상기 화학식 2 및 화학식 3에서,R1, R4 및 R5는 각각 독립하여 수소 원자 및 C1-C5 알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이고,R2는 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹 중에서 선택된 하이드록실 그룹의 보호기이고,R3은 Y로 보호된 인돌릴C1-C5알킬 그룹 및 C6-C10아릴C1-C5알킬 그룹으로부터 선택되는 그룹이고, 이때 Y는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 그룹이고,P는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 이미노 그룹의 보호기이다. - 제1항 또는 제3항에 있어서, R1이 C1-C5 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 수소 원자인 제조 방법.
- 제2항에 있어서, R1이 C1-C5 알킬 그룹인 제조 방법.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 벤질 그룹 및 Y로 보호된 3-인돌릴메틸 그룹으로부터 선택되는 그룹이고, 이때 Y가 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질그룹으로부터 선택된 그룹인 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 알킬화 반응이 화학식 4의 알킬화제의 존재 하에서 이루어지는 제조 방법.화학식 4R3-X상기 화학식 4에서,R3은 Y로 보호된 인돌릴C1-C5알킬 그룹 및 C6-C10아릴C1-C5알킬 그룹으로부터 선택되는 그룹이고, 이때 Y는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 그룹이고,X는 할로겐 원자이다.
- 제7항에 있어서, 알킬화 반응이 염기의 존재 하에서 이루어지는 제조 방법.
- 제8항에 있어서, 염기가 헥사메틸디실라잔?리튬염, 리튬 헥사메틸디실라잔, 헥사메틸디실라잔?칼륨염, 칼륨 헥사메틸디실라잔, 헥사메틸디실라잔?나트륨염, 나트륨 헥사메틸디실라잔, 리튬 디이소프로필아미드 및 n-부틸 리튬으로부터 선택된 1종 이상의 염기인 제조 방법.
- 제8항에 있어서, 염기의 사용량이 몰 비로, 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체 1몰에 대하여 1.0 내지 2.0 몰인 제조 방법.
- 화학식 1의 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 화학식 5의 Y로 보호된 3-할로게노메틸인돌과 반응시키고, 화학식 6의 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 제조한 후, 당해 유도체를 가수분해 및 탈보호 공정으로 처리함을 특징으로 하는 화학식 7의 모나틴산 유도체(염의 형태를 포함)의 제조 방법.화학식 1
화학식 5
화학식 6
화학식 7
상기 화학식 1 및 화학식 5 내지 화학식 7에서,R1, R4 및 R5는 각각 독립하여 수소 원자 및 C1-C5 알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이고,R2는 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹 중에서 선택된 하이드록실 그룹의 보호기이고,X는 할로겐 원자이고,P는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 이미노 그룹의 보호기이고,Y는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 인돌릴 그룹의 보호기이다. - 화학식 1의 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 화학식 5의 Y로 보호된 3-할로게노메틸인돌과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 6의 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)의 제조 방법.화학식 1
화학식 5
화학식 6
상기 화학식 1, 화학식 5 및 화학식 6에서,R1은 수소 원자 및 C1-C5 알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이고,R2는 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹 중에서 선택된 하이드록실 그룹의 보호기이고,X는 할로겐 원자이고,P는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 이미노 그룹의 보호기이고,Y는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 인돌릴 그룹의 보호기이다. - 화학식 6의 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 가수분해 및 탈보호 공정으로 처리함을 특징으로 하는 화학식 7의 모나틴산 유도체(염의 형태를 포함)의 제조 방법;화학식 6
화학식 7
상기 화학식 6 및 화학식 7에서,R1, R4 및 R5는 각각 독립하여 수소 원자 및 C1-C5 알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이고,R2는 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹 중에서 선택된 하이드록실 그룹의 보호기이고,P는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 이미노 그룹의 보호기이고,Y는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 인돌릴 그룹의 보호기이다. - 제11항에 있어서, R1이 C1-C5 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 각각 수소 원자 및 C1-C5 알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이고, X가 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자로부터 선택된 그룹인 제조 방법.
- 제12항에 있어서, X가 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자로부터 선택된 그룹인 제조 방법.
- 제13항에 있어서, R1이 C1-C5 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 수소 원자인 제조 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 알킬화 반응이 염기의 존재 하에서 이루어지는 제조 방법.
- 제17항에 있어서, 염기가 헥사메틸디실라잔?리튬염, 리튬헥사메틸디실라잔, 헥사메틸디실라잔?칼륨염, 칼륨 헥사메틸디실라잔, 헥사메틸디실라잔?나트륨염, 나트륨 헥사메틸디실라잔, 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸 리튬으로부터 선택된 1종 이상의 염기인 제조 방법.
- 제17항에 있어서, 염기의 사용량이 몰 비로, 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체 1몰에 대하여 1.0 내지 2.0 몰인 제조 방법.
- 화학식 8의 광학 활성 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 화학식 5의 Y로 보호된 3-할로게노메틸인돌과 반응시켜 화학식 9의 광학 활성 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 제조한 후, 당해 유도체를 가수분해 및 탈보호 공정으로 처리함을 특징으로 하는 화학식 10의 광학 활성 모나틴산 유도체(염의 형태를 포함)의 제조 방법.화학식 8
화학식 5
화학식 9
화학식 10
상기 화학식 8, 화학식 5, 화학식 9 및 화학식 10에서,R1, R4 및 R5는 각각 독립하여 수소 원자 및 C1-C5 알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이고,R2는 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹 중에서 선택된 하이드록실 그룹의 보호기이고,X는 할로겐 원자이고,P는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 이미노 그룹의 보호기이고,Y는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 인돌릴 그룹의 보호기이고,*는 부제탄소원자인 것을 나타내고,화학식 8 중의 2-위치의 입체 배치는 R 또는 S이고, 4-위치의 입체 배치는 R, S 또는 RS로서, 화학식 8 중의 2-위치의 입체 배치가 R일 때, 화학식 9 및 화학식 10의 입체 배치는 각각 (2R, 4R)이고, 화학식 8의 2-위치의 입체 배치가 S일 때, 화학식 9 및 화학식 10의 입체 배치는 각각 (2S, 4S)이다. - 화학식 8의 광학 활성 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 화학식 5의 Y로 보호된 3-할로게노메틸인돌과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 9의 광학 활성 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)의 제조 방법.화학식 8
화학식 5
화학식 9
상기 화학식 8, 화학식 5 및 화학식 9에서,R1은 수소 원자 및 C1-C5 알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이고,R2는 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹 중에서 선택된 하이드록실 그룹의 보호기이고,X는 할로겐 원자이고,P는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 이미노 그룹의 보호기이고,Y는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 인돌릴 그룹의 보호기이고,*는 부제탄소원자인 것을 나타내고,화학식 8 중의 2-위치의 입체 배치는 R 또는 S이고, 4-위치의 입체 배치는 R, S 또는 RS로서, 화학식 8 중의 2-위치의 입체 배치가 R일 때, 화학식 9의 입체 배치는 각각 (2R, 4R)이고, 화학식 8의 2-위치의 입체 배치가 S일 때, 화학식 9의 입체 배치는 각각 (2S, 4S)이다. - 화학식 9의 광학 활성 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 가수분해 및 탈보호 공정으로 처리함을 특징으로 하는 화학식 10의 광학 활성 모나틴 유도체(염의 형태를 포함)의 제조 방법.화학식 9
화학식 10
상기 화학식 9 및 화학식 10에서,R1, R4 및 R5는 각각 독립하여 수소 원자 및 C1-C5 알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이고,R2는 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹 중에서 선택된 하이드록실 그룹의 보호기이고,P는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 이미노 그룹의 보호기이고,Y는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 인돌릴 그룹의 보호기이고,*는 부제탄소원자인 것을 나타내고,화학식 9의 입체 배치가 (2R, 4R)일 때, 화학식 10의 입체 배치는 (2R, 4R)이고, 화학식 9의 입체 배치가 (2S, 4S)일 때, 화학식 10의 입체 배치는 (2S, 4S)이다. - 제20항에 있어서, R1이 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 각각 수소 원자 및 C1-C5 알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이고, X가 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자로부터 선택된 그룹인 제조 방법.
- 제21항에 있어서, X가 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자로부터 선택된 그룹인 제조 방법.
- 제22항에 있어서, R1이 C1-C5 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 각각 수소 원자인 제조 방법.
- 제20항 또는 제21항에 있어서, 화학식 8의 광학 활성 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체와 화학식 5의 Y로 보호된 3-할로게노메틸인돌과의 반응이, 염기의 존재 하에서 이루어지는 제조 방법.
- 제26항에 있어서, 염기가 헥사메틸디실라잔?리튬염, 리튬헥사메틸디실라잔, 헥사메틸디실라잔?칼륨염, 칼륨 헥사메틸디실라잔, 헥사메틸디실라잔?나트륨염, 나트륨 헥사메틸디실라잔, 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸 리튬으로부터 선택된 1종 이상의 염기인 제조 방법.
- 제26항에 있어서, 염기의 사용량이 몰 비로, 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체 1몰에 대하여 1.0 내지 2.0 몰인 제조 방법.
- 화학식 11의 (2R)-4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 화학식 5의 Y로 보호된 3-할로게노메틸인돌과 반응시켜 화학식 12의 (2R, 4R)-4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 제조한 후, 당해 유도체를 가수분해 및 탈보호 공정으로 처리함을 특징으로 하는 화학식 13의 (2R, 4R)-모나틴산 유도체(염의 형태를 포함)의 제조 방법.화학식 11
화학식 5
화학식 12
화학식 13
상기 화학식 11, 화학식 5, 화학식 12 및 화학식 13에서,R1, R4 및 R5는 각각 독립하여 수소 원자 및 C1-C5 알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이고,R2는 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹 중에서 선택된 하이드록실 그룹의 보호기이고,X는 할로겐 원자이고,P는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 이미노 그룹의 보호기이고,Y는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 인돌릴 그룹의 보호기이고,화학식 11 중의 4-위치의 입체 배치는 R, S 또는 RS이다. - 화학식 11의 (2R)-4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 화학식 5의 Y로 보호된 3-할로게노메틸인돌과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 12의 (2R, 4R)-4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)의 제조 방법.화학식 11
화학식 5
화학식 12
상기 화학식 11, 화학식 5 및 화학식 12에서,R1은 수소 원자 및 C1-C5 알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이고,R2는 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹 중에서 선택된 하이드록실 그룹의 보호기이고,X는 할로겐 원자이고,P는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 이미노 그룹의 보호기이고,Y는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 인돌릴 그룹의 보호기이고,화학식 11 중의 4-위치의 입체 배치는 R, S 또는 RS이다. - 화학식 12의 (2R, 4R)-4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함)를 가수분해 및 탈보호 공정으로 처리함을 특징으로 하는 화학식 13의 (2R, 4R)-모나틴 유도체(염의 형태를 포함)의 제조 방법.화학식 12
화학식 13
상기 화학식 12 및 화학식 13에서,R1, R4 및 R5는 각각 독립하여 수소 원자 및 C1-C5 알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이고,R2는 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹 중에서 선택된 하이드록실 그룹의 보호기이고,P는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 이미노 그룹의 보호기이고,Y는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 인돌릴 그룹의 보호기이다. - 제29항에 있어서, R1이 C1-C5 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 각각 수소 원자 및 C1-C5 알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이고, X가 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자로부터 선택된 그룹인 제조 방법.
- 제30항에 있어서, X가 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자로부터 선택된 그룹인 제조 방법.
- 제31항에 있어서, R1이 C1-C5 알킬 그룹이고, R4 및 R5가 수소 원자인 제조 방법.
- 제29항 또는 제30항에 있어서, 화학식 11의 (2R)-4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체와 화학식 5의 Y로 보호된 3-할로게노메틸인돌과의 반응이, 염기의 존재 하에서 이루어지는 제조 방법.
- 제35항에 있어서, 염기가 헥사메틸디실라잔?리튬염, 리튬헥사메틸디실라잔, 헥사메틸디실라잔?칼륨염, 칼륨 헥사메틸디실라잔, 헥사메틸디실라잔?나트륨염, 나트륨 헥사메틸디실라잔, 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸 리튬으로부터 선택된 1종 이상의 염기인 제조 방법.
- 제35항에 있어서, 염기의 사용량이 몰 비로, 4-보호 하이드록시피로글루탐산 유도체 1몰에 대하여 1.0 내지 2.0 몰인 제조 방법.
- 제29항에 있어서, R1이 메틸 그룹이고, R4 및 R5가 수소 원자이고, R2가 t-부틸디메틸실릴 그룹이고, X가 브롬원자이고, P 및 Y가 t-부톡시카보닐 그룹인 제조 방법.
- 제30항에 있어서, R1이 메틸 그룹이고, R2가 t-부틸디메틸실릴 그룹이고, X가 브롬원자이고, P 및 Y가 t-부톡시카보닐 그룹인 제조 방법.
- 제31항에 있어서, R1이 메틸 그룹이고, R4 및 R5가 수소 원자이고, R2가 t-부틸디메틸실릴 그룹이고, P 및 Y가 t-부톡시카보닐 그룹인 제조 방법.
- 삭제
- 삭제
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- 삭제
- 화학식 2의 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함).화학식 2
상기 화학식 2에서,R1은 수소 원자 및 C1-C5 알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이고,R2는 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹 중에서 선택된 하이드록실 그룹의 보호기이고,R3은 Y로 보호된 인돌릴C1-C5알킬 그룹 및 C6-C10아릴C1-C5알킬 그룹으로부터 선택되는 그룹이고, 이때 Y는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 그룹이고,P는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 이미노 그룹의 보호기이다. - 제45항에 있어서, R1이 C1-C5 알킬 그룹인, 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체.
- 화학식 6의 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함).화학식 6
상기 화학식 6에서,R1은 수소 원자 및 C1-C5 알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이고,R2는 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹 중에서 선택된 하이드록실 그룹의 보호기이고,P는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 이미노 그룹의 보호기이고,Y는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 인돌릴 그룹의 보호기이다. - 제47항에 있어서, R1이 C1-C5 알킬 그룹인 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체.
- 화학식 12의 (2R, 4R)-4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체(염의 형태를 포함).화학식 12
상기 화학식 12에서,R1은 수소 원자 및 C1-C5 알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이고,R2는 t-부틸디메틸실릴 그룹, 트리메틸실릴 그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹, 벤질 그룹, t-부틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 t-부톡시카보닐 그룹 중에서 선택된 하이드록실 그룹의 보호기이고,P는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 이미노 그룹의 보호기이고,Y는 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 인돌릴 그룹의 보호기이다. - 제49항에 있어서, R1이 C1-C5 알킬 그룹인 (2R, 4R)-4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체.
- 화학식 15의 N-t-부톡시카보닐-(4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-4-(N-t-부톡시카보닐-3-인돌릴메틸)-D-피로글루탐산메틸에스테르.화학식 15
상기 화학식 15에서,tBoc은 t-부톡시카보닐 그룹이고,TBDMS는 t-부틸디메틸실릴 그룹이다. - 제7항에 있어서, R3이 벤질 그룹 및 Y로 보호된 3-인돌릴메틸 그룹으로부터 선택된 그룹이고, 이때 Y가 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 그룹인 제조 방법.
- 제45항에 있어서, R3이 벤질 그룹 및 Y로 보호된 3-인돌릴메틸 그룹으로부터 선택된 그룹이고, 이때 Y가 t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹으로부터 선택되는 그룹인, 4-보호 하이드록시-4-치환 피로글루탐산 유도체.
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