JPH07173153A - １−［２−アミノ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−オキソペンチル］ピペリジン誘導体、その製法およびその合成中間体としての使用法 - Google Patents
１−［２−アミノ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−オキソペンチル］ピペリジン誘導体、その製法およびその合成中間体としての使用法Info
- Publication number
- JPH07173153A JPH07173153A JP6218670A JP21867094A JPH07173153A JP H07173153 A JPH07173153 A JP H07173153A JP 6218670 A JP6218670 A JP 6218670A JP 21867094 A JP21867094 A JP 21867094A JP H07173153 A JPH07173153 A JP H07173153A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- alkyl
- hydrogen atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗血栓活性を有する化合物の合成に有用な１
−［２−アミノ−５−［１−（トリフェニルメチル）−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−オキソペンチ
ル］ピペリジン誘導体、その製法およびその合成中間体
としての使用法を提供する。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物は、抗血栓活性を有する化合物の合成
に有用である。
−［２−アミノ−５−［１−（トリフェニルメチル）−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−オキソペンチ
ル］ピペリジン誘導体、その製法およびその合成中間体
としての使用法を提供する。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物は、抗血栓活性を有する化合物の合成
に有用である。
Description
【０００１】本発明の対象は１−［２−アミノ−５−
［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル］−１−オキソペンチル］ピペリジン誘導体、
その製法およびその合成中間体としての使用法である。
［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル］−１−オキソペンチル］ピペリジン誘導体、
その製法およびその合成中間体としての使用法である。
【０００２】本発明の化合物は式（I）：
【化８】 ［式中、Ｒ1は、水素原子または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
基を表し；Ｒ2は、水素原子、または（Ｃ1−Ｃ4）アル
コキシカルボニル基、またはカルボキシル基、またはカ
ルボン酸ナトリウム基、または−ＣＨ2ＯＲ4基（式中Ｒ
4は、水素原子、または（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは
（Ｃ1−Ｃ4）アシル基である）、または−ＣＯＮＲ5Ｒ6
基、または−ＣＮ4Ｒ5基（式中Ｒ5は、水素原子または
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、Ｒ6は、水素原子または（Ｃ1
−Ｃ4）アルキルまたはヒドロキシルまたは（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシフェニ
ル基である）を表し；Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基
を表す］で示される。
基を表し；Ｒ2は、水素原子、または（Ｃ1−Ｃ4）アル
コキシカルボニル基、またはカルボキシル基、またはカ
ルボン酸ナトリウム基、または−ＣＨ2ＯＲ4基（式中Ｒ
4は、水素原子、または（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは
（Ｃ1−Ｃ4）アシル基である）、または−ＣＯＮＲ5Ｒ6
基、または−ＣＮ4Ｒ5基（式中Ｒ5は、水素原子または
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、Ｒ6は、水素原子または（Ｃ1
−Ｃ4）アルキルまたはヒドロキシルまたは（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシフェニ
ル基である）を表し；Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基
を表す］で示される。
【０００３】式（Ｉ）で示される好ましい本発明の化合
物は、Ｒ1が水素原子または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を
表し；Ｒ2が、カルボキシル基、またはエトキシカルボ
ニル基、またはヒドロキシカルボキシアミド基、または
ヒドロキシメチル基、または１Ｈ−テトラゾリル基を表
し；Ｒ3が、メチルまたはエチル基を表すものが好まし
い。
物は、Ｒ1が水素原子または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を
表し；Ｒ2が、カルボキシル基、またはエトキシカルボ
ニル基、またはヒドロキシカルボキシアミド基、または
ヒドロキシメチル基、または１Ｈ−テトラゾリル基を表
し；Ｒ3が、メチルまたはエチル基を表すものが好まし
い。
【０００４】本発明の化合物は、置換基により３つの不
斉中心を持つ。
斉中心を持つ。
【０００５】ピペリジル基の優先配置は［２Ｒ，４Ｒ］
である。
である。
【０００６】中央のアミノ酸部分
【化９】 の不斉炭素の優先配置は［Ｓ］である。
【０００７】本発明の化合物は遊離塩基または酸との付
加塩の形で存在し得る。
加塩の形で存在し得る。
【０００８】式（Ｉ）で示される化合物は、本願出願人
による欧州特許出願ＥＰ０５６５３９６号に記載されて
いるような抗血栓活性を有する化合物の合成に有用であ
る。
による欧州特許出願ＥＰ０５６５３９６号に記載されて
いるような抗血栓活性を有する化合物の合成に有用であ
る。
【０００９】本発明の化合物は下記の反応式１に示した
方法によって合成することができる。
方法によって合成することができる。
【００１０】式（ＩＩ）のアルコールを、ジメチルホル
ムアミド／ジクロロメタンの混合物中で塩化チオニルと
反応させ、得られた化合物をジメチルホルムアミドまた
はベンゼンのような溶媒中８０℃の温度で、トリフェニ
ルホスフィンと反応させ、式（ＩＩＩ）のトリフェニル
メチルホスホニウムクロライドを得、これを式（ＩＶ）
の化合物と反応させる。この反応は、テトラヒドロフラ
ンのような溶媒中、ｎ−ブチルリチュウムの存在下−７
０℃の温度で行う。二重結合部でのでシス／トランス混
合物の形の式（Ｖ）の化合物を得る。次に、式（Ｖ）の
化合物をベンゼンのような溶媒中で、塩化水素ガスと反
応させて式（ＶＩ）の化合物を得、この化合物をＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基およびベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのような
カプリング剤の存在下、式（ＶＩＩ）の化合物と反応さ
せて式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。次に、式（ＶＩＩ
Ｉ）の化合物を接触水素添加して式（Ｉ）の化合物を得
る。
ムアミド／ジクロロメタンの混合物中で塩化チオニルと
反応させ、得られた化合物をジメチルホルムアミドまた
はベンゼンのような溶媒中８０℃の温度で、トリフェニ
ルホスフィンと反応させ、式（ＩＩＩ）のトリフェニル
メチルホスホニウムクロライドを得、これを式（ＩＶ）
の化合物と反応させる。この反応は、テトラヒドロフラ
ンのような溶媒中、ｎ−ブチルリチュウムの存在下−７
０℃の温度で行う。二重結合部でのでシス／トランス混
合物の形の式（Ｖ）の化合物を得る。次に、式（Ｖ）の
化合物をベンゼンのような溶媒中で、塩化水素ガスと反
応させて式（ＶＩ）の化合物を得、この化合物をＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基およびベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのような
カプリング剤の存在下、式（ＶＩＩ）の化合物と反応さ
せて式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。次に、式（ＶＩＩ
Ｉ）の化合物を接触水素添加して式（Ｉ）の化合物を得
る。
【化１０】
【００１１】出発化合物は市販されているかまたは文献
に記載されており、文献に記載の方法または当業者に周
知の方法によって製造することができる。
に記載されており、文献に記載の方法または当業者に周
知の方法によって製造することができる。
【００１２】即ち、式（ＩＩ）の化合物は欧州特許第０
２４２９７３号に記載の方法やGriffith R.K.らのSynt
hesis, １９８３， ５７６に記載の方法に類似した方
法によって製造することができる。式（ＩＶ）の化合物
の中には、Valerio R.M.らのSynthesis， １９８８，
７８６に記載されているものもある。式（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル基ま
たはカルボキシル基である）のピペリジン類の製造法は
欧州特許第０００８７４６号に記載されている。式（Ｖ
ＩＩ）で示されるその他のピぺリジン類の製造法は、本
願出願人の欧州特許出願ＥＰ０５６２３９６号に記載さ
れている。式（Ｖ）の化合物の製造法は、本願出願人に
よる欧州特許出願ＥＰ０５６２３９６号に記載されてい
る。
２４２９７３号に記載の方法やGriffith R.K.らのSynt
hesis, １９８３， ５７６に記載の方法に類似した方
法によって製造することができる。式（ＩＶ）の化合物
の中には、Valerio R.M.らのSynthesis， １９８８，
７８６に記載されているものもある。式（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル基ま
たはカルボキシル基である）のピペリジン類の製造法は
欧州特許第０００８７４６号に記載されている。式（Ｖ
ＩＩ）で示されるその他のピぺリジン類の製造法は、本
願出願人の欧州特許出願ＥＰ０５６２３９６号に記載さ
れている。式（Ｖ）の化合物の製造法は、本願出願人に
よる欧州特許出願ＥＰ０５６２３９６号に記載されてい
る。
【００１３】下記実施例は本発明のいくつかの化合物の
製造法を説明するものである。微量分析、ＩＲおよびＮ
ＭＲスペクトルによって得られた化合物の構造を確認し
た。
製造法を説明するものである。微量分析、ＩＲおよびＮ
ＭＲスペクトルによって得られた化合物の構造を確認し
た。
【００１４】実施例１ ［２Ｒ−［１（２Ｓ），２α，４β］］−［１−［２−
アミノ−１−オキソ−５−［１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペンチル］−４
−メチルピペリジン−２−イル］メチルアセテート塩酸
塩
アミノ−１−オキソ−５−［１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペンチル］−４
−メチルピペリジン−２−イル］メチルアセテート塩酸
塩
【００１５】１．１． トリフェニル［［１−（トリフ
ェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチ
ル］ホスホニウムクロライド トリフェニルホスフィン７７．７ｇ（２９６ミリモル）
を４−（クロロメチル）−１−（トリフェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾール１０５．５ｇ（２９４ミリモル）
のジメチルホルムアミド溶液（６７０ｍｌ）に加える。
この混合物を８０℃で３時間加熱する。溶媒を留去し、
粗生成物をエーテルに取りすりつぶす。沈殿を漉過し、
５酸化リンで真空乾燥する。黄色結晶の生成物１６２ｇ
を得る。 融点 ＝ ２１０℃ 収率 ＝ ８９％
ェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチ
ル］ホスホニウムクロライド トリフェニルホスフィン７７．７ｇ（２９６ミリモル）
を４−（クロロメチル）−１−（トリフェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾール１０５．５ｇ（２９４ミリモル）
のジメチルホルムアミド溶液（６７０ｍｌ）に加える。
この混合物を８０℃で３時間加熱する。溶媒を留去し、
粗生成物をエーテルに取りすりつぶす。沈殿を漉過し、
５酸化リンで真空乾燥する。黄色結晶の生成物１６２ｇ
を得る。 融点 ＝ ２１０℃ 収率 ＝ ８９％
【００１６】１．２． １，１−ジメチルエチル（Ｓ，
Ｅ）−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル］ペンタ−４−エノエート トリフェニル［［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル］メチル］ホスホニウムクロラ
イド５０．９３ｇ（８２０ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン溶液（３３３ｍｌ）をアルゴン下、三首丸底フラス
コに入れる。ｎ−ブチルリチュウム１．６Ｍ（８２０ミ
リモル）のヘキサン溶液（５１．２ｍｌ）を−７０℃で
滴下する。−７０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を−
７０℃に冷やしたテトラヒドロフラン中の１，１−ジメ
チルエチル（Ｓ）−４−オキソ−２−［［（フェニルメ
トキシ）カルボニル］アミノ］ブタノエート０．２５３
Ｍのテトラヒドロフラン溶液（６８３ミリモル）２７０
ｍｌに急速に注ぐ。混合物を一夜かけて室温にもどす。
この混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液２８０ｍｌで加
水分解する。水相を有機相から分離し、酢酸エチル１４
０ｍｌで２回抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発乾固する。シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチルのグラディエントで
溶出）で精製する。シスおよびトランスオレフィンの混
合物を得る。 シス形は： 融点 ＝ ６６℃ Ｒf ＝ ０．３０［ヘキサン／酢酸エチル（６０／４
０）］ トランス形は： Ｒf ＝ ０．１５［ヘキサン／酢酸エチル（６０／４
０）］ 収率 ＝ ４０％
Ｅ）−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル］ペンタ−４−エノエート トリフェニル［［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル］メチル］ホスホニウムクロラ
イド５０．９３ｇ（８２０ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン溶液（３３３ｍｌ）をアルゴン下、三首丸底フラス
コに入れる。ｎ−ブチルリチュウム１．６Ｍ（８２０ミ
リモル）のヘキサン溶液（５１．２ｍｌ）を−７０℃で
滴下する。−７０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を−
７０℃に冷やしたテトラヒドロフラン中の１，１−ジメ
チルエチル（Ｓ）−４−オキソ−２−［［（フェニルメ
トキシ）カルボニル］アミノ］ブタノエート０．２５３
Ｍのテトラヒドロフラン溶液（６８３ミリモル）２７０
ｍｌに急速に注ぐ。混合物を一夜かけて室温にもどす。
この混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液２８０ｍｌで加
水分解する。水相を有機相から分離し、酢酸エチル１４
０ｍｌで２回抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発乾固する。シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチルのグラディエントで
溶出）で精製する。シスおよびトランスオレフィンの混
合物を得る。 シス形は： 融点 ＝ ６６℃ Ｒf ＝ ０．３０［ヘキサン／酢酸エチル（６０／４
０）］ トランス形は： Ｒf ＝ ０．１５［ヘキサン／酢酸エチル（６０／４
０）］ 収率 ＝ ４０％
【００１７】１．３． （Ｓ，Ｅ）−２−［［（フェニ
ルメトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［１−（トリ
フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−
４−ペンテン酸 前段階で得たトランス形化合物３．９ｇ（６．３７ミリ
モル）をベンゼン８０ｍｌに入れ、飽和に達するまで０
℃で塩酸ガスを通す。次にこの混合物を室温で４時間撹
拌し、蒸発乾固する。残留物をジクロロメタン２０ｍｌ
に取り、アンモニアで中和し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９０／１
０）混合物で溶出）で精製する。生成物３ｇを得る。 融点 ＝ １８０℃（分解）
ルメトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［１−（トリ
フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−
４−ペンテン酸 前段階で得たトランス形化合物３．９ｇ（６．３７ミリ
モル）をベンゼン８０ｍｌに入れ、飽和に達するまで０
℃で塩酸ガスを通す。次にこの混合物を室温で４時間撹
拌し、蒸発乾固する。残留物をジクロロメタン２０ｍｌ
に取り、アンモニアで中和し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９０／１
０）混合物で溶出）で精製する。生成物３ｇを得る。 融点 ＝ １８０℃（分解）
【００１８】１．４． フェニルメチル［２Ｒ−［１
（１Ｓ），２α，４β］］−［１−［［２−（アセチル
オキシ）メチル−４−メチルピペリジン−１−イル］カ
ルボニル］−４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル］ブタン−３−エンイル］カ
ルバメート 前段階で得た化合物１．６７ｇ（３ミリモル）、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン１．５ｍｌ、ベンゾトリ
アゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート１．５ｇ（３．
３ミリモル）を０℃で、（２Ｒ−トランス）−４−メチ
ルピペリジン−２−イル）メチルアセテート・トリフル
オロアセテート（２：１）１．１４ｇ（３ミリモル）の
ジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）に加える。この混合物
を一夜室温に置き、次に酢酸エチル１００ｍｌに注ぐ。
０．１Ｎ塩酸溶液１００ｍｌ、炭酸水素ナトリウム飽和
溶液１００ｍｌおよび塩化ナトリウム飽和溶液１００ｍ
ｌで連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
乾固する。固形生成物１．４ｇを得る。 融点 ＝ ５９℃
（１Ｓ），２α，４β］］−［１−［［２−（アセチル
オキシ）メチル−４−メチルピペリジン−１−イル］カ
ルボニル］−４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル］ブタン−３−エンイル］カ
ルバメート 前段階で得た化合物１．６７ｇ（３ミリモル）、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン１．５ｍｌ、ベンゾトリ
アゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート１．５ｇ（３．
３ミリモル）を０℃で、（２Ｒ−トランス）−４−メチ
ルピペリジン−２−イル）メチルアセテート・トリフル
オロアセテート（２：１）１．１４ｇ（３ミリモル）の
ジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）に加える。この混合物
を一夜室温に置き、次に酢酸エチル１００ｍｌに注ぐ。
０．１Ｎ塩酸溶液１００ｍｌ、炭酸水素ナトリウム飽和
溶液１００ｍｌおよび塩化ナトリウム飽和溶液１００ｍ
ｌで連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
乾固する。固形生成物１．４ｇを得る。 融点 ＝ ５９℃
【００１９】１．５． ［２Ｒ−［１（２Ｓ），２α，
４β］］−［１−［２−アミノ−１−オキソ−５−［１
−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル］ペンチル］−４−メチルピペリジン−２−イル］
メチルアセテート塩酸塩 前段階で得た化合物１．３ｇ（１．８ミルモル）をパー
ル（Parr）フラスコに入れ、エタノール３０ｍｌおよび
１０％パジウム／活性炭０．４ｇを加える。５０ｐｓｉ
で８時間水素添加し、次に混合物をろ過し、触媒を吸収
乾燥する。ろ液を集め蒸発乾固する。残留物を０．１Ｎ
塩酸のイソプロパノール溶液（２０ｍｌ）にとり、蒸発
乾固する。塩酸塩の形の生成物１．１２ｇを得る。 Ｒf ＝ ０．５５［メチル・イソブチル・ケトン／酢
酸／水（６０／２０／２０）］
４β］］−［１−［２−アミノ−１−オキソ−５−［１
−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル］ペンチル］−４−メチルピペリジン−２−イル］
メチルアセテート塩酸塩 前段階で得た化合物１．３ｇ（１．８ミルモル）をパー
ル（Parr）フラスコに入れ、エタノール３０ｍｌおよび
１０％パジウム／活性炭０．４ｇを加える。５０ｐｓｉ
で８時間水素添加し、次に混合物をろ過し、触媒を吸収
乾燥する。ろ液を集め蒸発乾固する。残留物を０．１Ｎ
塩酸のイソプロパノール溶液（２０ｍｌ）にとり、蒸発
乾固する。塩酸塩の形の生成物１．１２ｇを得る。 Ｒf ＝ ０．５５［メチル・イソブチル・ケトン／酢
酸／水（６０／２０／２０）］
【００２０】実施例２ エチル［２Ｒ−［１（２Ｓ），２α，４β］］−１−
［２−アミノ−１−オキソ−５−［１−（トリフェニル
メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペンチル］
−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート塩酸塩
［２−アミノ−１−オキソ−５−［１−（トリフェニル
メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペンチル］
−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート塩酸塩
【００２１】２．１． エチル［２Ｒ−［１（２Ｓ），
２α，４β］］−４−メチル−１−［１−オキソ−２−
［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−５−
［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル］ペンタ−４−エンイル］ピペリジン−２−カ
ルボキシレート 実施例１．３に記載の方法によって得た化合物２．９ｇ
（５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
２．５ｍｌ、次にベンゾトリアゾール−１−イルオキシ
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェート２．３ｇ（５．２ミリモル）を、エチル
（２Ｒ−トランス）−４−メチルピペリジン−２−カル
ボキシレート１．７８ｇ（５ミリモル）のジクロロメタ
ン溶液（２０ｍｌ）に０℃で加える。この混合物を一夜
室温に置き、次に酢酸エチル１００ｍｌに注ぐ。０．１
Ｎ塩酸溶液１００ｍｌ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液１
００ｍｌおよび塩化ナトリウム飽和溶液１００ｍｌで連
続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固す
る。固形生成物２．４ｇを得る。 融点 ＝ ６０−６５℃
２α，４β］］−４−メチル−１−［１−オキソ−２−
［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−５−
［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル］ペンタ−４−エンイル］ピペリジン−２−カ
ルボキシレート 実施例１．３に記載の方法によって得た化合物２．９ｇ
（５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
２．５ｍｌ、次にベンゾトリアゾール−１−イルオキシ
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェート２．３ｇ（５．２ミリモル）を、エチル
（２Ｒ−トランス）−４−メチルピペリジン−２−カル
ボキシレート１．７８ｇ（５ミリモル）のジクロロメタ
ン溶液（２０ｍｌ）に０℃で加える。この混合物を一夜
室温に置き、次に酢酸エチル１００ｍｌに注ぐ。０．１
Ｎ塩酸溶液１００ｍｌ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液１
００ｍｌおよび塩化ナトリウム飽和溶液１００ｍｌで連
続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固す
る。固形生成物２．４ｇを得る。 融点 ＝ ６０−６５℃
【００２２】２．２． エチル［２Ｒ−［１（２Ｓ），
２α，４β］］−１−［２−アミノ−１−オキソ−５−
［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル］ペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カ
ルボキシレート塩酸塩 前段階で得た化合物１．６５ｇ（２．３ミリモル）、エ
タノール３０ｍｌおよび１０％パラジウム／活性炭０．
６６ｇをパールフラスコに入れる。５０ｐｓｉで４時
間、冷却しつつ水素添加をし、この混合物をろ過し、触
媒を吸収乾燥する。ろ液を集め減圧下で蒸発乾固する。
残留物を０．１Ｎ塩酸のイソプロパノール溶液（２３ｍ
ｌ）に取り蒸発乾固する。塩酸塩の形の生成物１．５ｇ
を得る。 融点 ＝ ９８℃
２α，４β］］−１−［２−アミノ−１−オキソ−５−
［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル］ペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カ
ルボキシレート塩酸塩 前段階で得た化合物１．６５ｇ（２．３ミリモル）、エ
タノール３０ｍｌおよび１０％パラジウム／活性炭０．
６６ｇをパールフラスコに入れる。５０ｐｓｉで４時
間、冷却しつつ水素添加をし、この混合物をろ過し、触
媒を吸収乾燥する。ろ液を集め減圧下で蒸発乾固する。
残留物を０．１Ｎ塩酸のイソプロパノール溶液（２３ｍ
ｌ）に取り蒸発乾固する。塩酸塩の形の生成物１．５ｇ
を得る。 融点 ＝ ９８℃
【００２３】本発明の化合物は、式（１）：
【化１１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記定義と同じであり、
Ａrはジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基で置換された１
−ナフチル基、または６，７−ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ−１−ナフチル基、または３位が（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル基で置換された８−キノリル基、または３位が（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル基で置換された１，２，３，４−テト
ラヒドロ−８−キノリル基、または１Ｈ−インダゾール
−７−イル基を表す］で示される化合物の合成に有用で
ある。本発明の化合物から式（１）の化合物を合成する
方法を、反応式２に記載する。式（Ｉ）（式中、Ｒ1、
Ｒ2およびＲ3は前記定義と同じ）の化合物を式ＡｒＳＯ
2Ｃｌ（Ａｒは前記定義と同じ）の化合物と反応させ、
得られる式（２）の化合物を酢酸存在下、加熱しつつ脱
保護する。
Ａrはジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基で置換された１
−ナフチル基、または６，７−ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ−１−ナフチル基、または３位が（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル基で置換された８−キノリル基、または３位が（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル基で置換された１，２，３，４−テト
ラヒドロ−８−キノリル基、または１Ｈ−インダゾール
−７−イル基を表す］で示される化合物の合成に有用で
ある。本発明の化合物から式（１）の化合物を合成する
方法を、反応式２に記載する。式（Ｉ）（式中、Ｒ1、
Ｒ2およびＲ3は前記定義と同じ）の化合物を式ＡｒＳＯ
2Ｃｌ（Ａｒは前記定義と同じ）の化合物と反応させ、
得られる式（２）の化合物を酢酸存在下、加熱しつつ脱
保護する。
【化１２】 実施例Ａはこの合成法を例示するものである。
【００２４】実施例Ａ ［２Ｒ−［１（２Ｓ，３Ｓ），２α，４β］］−１−
［５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−
［［（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
ール−８−イル）スルホニル］アミノ］−１−オキソペ
ンチル］−４−メチルピペリジン−２−メタノール Ａ．１． ［２Ｒ−［１（２Ｓ，３Ｓ），２α，４
β］］−［４−メチル−１−［２−［［（３−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノール−８−イル）ス
ルホニル］アミノ］−１−オキソ−５−［１−（トリフ
ェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペン
チル］ピペリジン−２−イル］メチルアセテート Ａ．１．１． （Ｓ）−３−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−８−スルホン酸クロライド Ａ．１．１．１． メチル（Ｓ）−α−メチル−２−ニ
トロベンゼンプロパノエート
［５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−
［［（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
ール−８−イル）スルホニル］アミノ］−１−オキソペ
ンチル］−４−メチルピペリジン−２−メタノール Ａ．１． ［２Ｒ−［１（２Ｓ，３Ｓ），２α，４
β］］−［４−メチル−１−［２−［［（３−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノール−８−イル）ス
ルホニル］アミノ］−１−オキソ−５−［１−（トリフ
ェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペン
チル］ピペリジン−２−イル］メチルアセテート Ａ．１．１． （Ｓ）−３−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−８−スルホン酸クロライド Ａ．１．１．１． メチル（Ｓ）−α−メチル−２−ニ
トロベンゼンプロパノエート
【００２５】メチル（Ｒ）−３−ヨード−２−メチルプ
ロパノエート９．５ｇ（４２ミリモル）を窒素雰囲気
下、撹拌しつつＺｎ（Ｃｕ）カプル（couple）４．４ｇ
およびジメチルアセトアミド５．５ｍｌを含有するベン
ゼン９０ｍｌに入れる。室温で１５分間撹拌し、次に６
０℃で３時間加熱する。次に混合物を室温にもどし、ビ
ス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）酢酸パラジウム１ｇ
のベンゼン２ｍｌ懸濁液、次に１−ヨード−２−ニトロ
ベンゼン７．５ｇ（３０ミリモル）のベンゼン２０ｍｌ
溶液を加える。混合物を加熱し、６０℃で１時間置き、
酢酸エチル１００ｍｌを加え、次に反応混合物をセライ
トでろ過する。ろ液を１Ｎ塩酸１００ｍｌ、次に水１０
０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢
酸エチル（９０／１０）の混合物で溶出）で精製する。
油状生成物３ｇを得、これをそのまま次の段階に用い
る。 Ａ．１．１．２． （Ｓ）−３−メチル−３，４−ジヒ
ドロキノール−２（１Ｈ）−オン
ロパノエート９．５ｇ（４２ミリモル）を窒素雰囲気
下、撹拌しつつＺｎ（Ｃｕ）カプル（couple）４．４ｇ
およびジメチルアセトアミド５．５ｍｌを含有するベン
ゼン９０ｍｌに入れる。室温で１５分間撹拌し、次に６
０℃で３時間加熱する。次に混合物を室温にもどし、ビ
ス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）酢酸パラジウム１ｇ
のベンゼン２ｍｌ懸濁液、次に１−ヨード−２−ニトロ
ベンゼン７．５ｇ（３０ミリモル）のベンゼン２０ｍｌ
溶液を加える。混合物を加熱し、６０℃で１時間置き、
酢酸エチル１００ｍｌを加え、次に反応混合物をセライ
トでろ過する。ろ液を１Ｎ塩酸１００ｍｌ、次に水１０
０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢
酸エチル（９０／１０）の混合物で溶出）で精製する。
油状生成物３ｇを得、これをそのまま次の段階に用い
る。 Ａ．１．１．２． （Ｓ）−３−メチル−３，４−ジヒ
ドロキノール−２（１Ｈ）−オン
【００２６】方法１ 前段階で得た生成物３ｇ（１４ミリモル）をメタノール
４０ｍｌに入れ、酸化白金１００ｍｇを加える。５０ｐ
ｓｉの圧力下、パールフラスコ中で、８時間水素添加を
行い、次にこの混合物をろ過し、触媒を吸収乾燥し、ろ
液を蒸発乾固する。残留物を取り出し、エーテル中です
り砕く。これをエチルエーテルから再結晶する。結晶生
成物１．５ｇを得る。 融点 ＝ １１７−１１９℃
４０ｍｌに入れ、酸化白金１００ｍｇを加える。５０ｐ
ｓｉの圧力下、パールフラスコ中で、８時間水素添加を
行い、次にこの混合物をろ過し、触媒を吸収乾燥し、ろ
液を蒸発乾固する。残留物を取り出し、エーテル中です
り砕く。これをエチルエーテルから再結晶する。結晶生
成物１．５ｇを得る。 融点 ＝ １１７−１１９℃
【００２７】方法２ メチル（Ｒ）−３−ヨード−２−メチルプロパノエート
３１ｇ（１３５ミリモル）を窒素雰囲気下、撹拌しつ
つ、Ｚｎ（Ｃｕ）カプル１９．７５ｇおよびジメチルア
セトアミド２０．３ｍｌを含有するベンゼン３１０ｍｌ
に入れる。この混合物を６０℃で３時間加熱し、次に室
温に冷やす。ビス（トリ−Ｏ−トリホスフィン）酢酸バ
ラジウム２．９２ｇを１度に入れ、次に２−ヨードアニ
リン１９．７５ｇ（９０ミリモル）のベンゼン５０ｍｌ
溶液を加える。この混合物を５０℃で１時間加熱し、次
に室温にもどす。セライトでろ過し、酢酸エチル１００
ｍｌで２回洗浄し、ろ液を集める。このろ液を１Ｎ塩酸
１００ｍｌ溶液で２回、炭酸水素ナトリウム飽和溶液１
００ｍｌ、塩化ナトリウム飽和溶液５０ｍｌで連続して
洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタンで溶出）によって精製する。生成物４．９ｇを
得る。 融点 ＝ １１８−１２０℃
３１ｇ（１３５ミリモル）を窒素雰囲気下、撹拌しつ
つ、Ｚｎ（Ｃｕ）カプル１９．７５ｇおよびジメチルア
セトアミド２０．３ｍｌを含有するベンゼン３１０ｍｌ
に入れる。この混合物を６０℃で３時間加熱し、次に室
温に冷やす。ビス（トリ−Ｏ−トリホスフィン）酢酸バ
ラジウム２．９２ｇを１度に入れ、次に２−ヨードアニ
リン１９．７５ｇ（９０ミリモル）のベンゼン５０ｍｌ
溶液を加える。この混合物を５０℃で１時間加熱し、次
に室温にもどす。セライトでろ過し、酢酸エチル１００
ｍｌで２回洗浄し、ろ液を集める。このろ液を１Ｎ塩酸
１００ｍｌ溶液で２回、炭酸水素ナトリウム飽和溶液１
００ｍｌ、塩化ナトリウム飽和溶液５０ｍｌで連続して
洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタンで溶出）によって精製する。生成物４．９ｇを
得る。 融点 ＝ １１８−１２０℃
【００２８】Ａ．１．１．３． （Ｓ）−３−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン 前段階で得た化合物０．８ｇ（５ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン６ｍｌに入れ、ホウ素１Ｍのテトラヒドロフ
ラン１７．５ｍｌ溶液を窒素雰囲気下０℃で加える。混
合物を１時間加熱還流し、水５ｍｌをゆっくりと加え
る。この反応混合物のｐＨを、１Ｎ塩酸溶液を用いて１
に調節し、２時間加熱還流する。この混合物を冷やし、
留去し、残留物を酢酸エチル５０ｍｌに取り、炭酸水素
ナトリウム溶液５０ｍｌで２回洗浄する。これを硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。得られる残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン
で溶出）で精製する。油状生成物０．６ｇを得、これを
このまま次の段階に用いる。 ［α］D ＝ ＋７９゜（ｃ ＝ ３，メタノール）
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン 前段階で得た化合物０．８ｇ（５ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン６ｍｌに入れ、ホウ素１Ｍのテトラヒドロフ
ラン１７．５ｍｌ溶液を窒素雰囲気下０℃で加える。混
合物を１時間加熱還流し、水５ｍｌをゆっくりと加え
る。この反応混合物のｐＨを、１Ｎ塩酸溶液を用いて１
に調節し、２時間加熱還流する。この混合物を冷やし、
留去し、残留物を酢酸エチル５０ｍｌに取り、炭酸水素
ナトリウム溶液５０ｍｌで２回洗浄する。これを硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。得られる残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン
で溶出）で精製する。油状生成物０．６ｇを得、これを
このまま次の段階に用いる。 ［α］D ＝ ＋７９゜（ｃ ＝ ３，メタノール）
【００２９】Ａ．１．１．４． （Ｓ）−５−メチル−
５，６−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−チアゾロ［５，４，３
−ｉｊ］キノール−２−オン トルエン４０．５ｍｌおよびクロロカルボニルスルフェ
ニルクロライドを窒素雰囲気下に置き、撹拌する。反応
混合物を−５０℃に冷やし、前段階で得た化合物３．５
ｇ（２３ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルベンゼンア
ミン３．２４ｇ（２８ミリモル）のトルエン１３０ｍｌ
溶液の混合物をゆっくりと加える。この混合物を室温に
もどし、トルエン１００ｍｌを加え、これを８０℃で３
時間加熱する。この混合物を冷やし、１Ｎ塩酸溶液１０
０ｍｌで２回、次にＮａＣｌ飽和溶液１００ｍｌで洗浄
する。これを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固す
る。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタンで溶出）によって精製する。生成
物４．３ｇを得る。 融点 ＝ ５４−５６℃
５，６−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−チアゾロ［５，４，３
−ｉｊ］キノール−２−オン トルエン４０．５ｍｌおよびクロロカルボニルスルフェ
ニルクロライドを窒素雰囲気下に置き、撹拌する。反応
混合物を−５０℃に冷やし、前段階で得た化合物３．５
ｇ（２３ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルベンゼンア
ミン３．２４ｇ（２８ミリモル）のトルエン１３０ｍｌ
溶液の混合物をゆっくりと加える。この混合物を室温に
もどし、トルエン１００ｍｌを加え、これを８０℃で３
時間加熱する。この混合物を冷やし、１Ｎ塩酸溶液１０
０ｍｌで２回、次にＮａＣｌ飽和溶液１００ｍｌで洗浄
する。これを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固す
る。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタンで溶出）によって精製する。生成
物４．３ｇを得る。 融点 ＝ ５４−５６℃
【００３０】Ａ．１．１．５． （Ｓ）−８，８’−ジ
チオビス（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン） 前段階で得た化合物１．４ｇ（６．８ミリモル）を３Ｎ
アルコール性水酸化カリウム１４ｍｌに取り、６時間加
熱還流する。反応混合物を水５０ｍｌに注ぎ、この混合
物のｐＨを塩酸で４−５に調節する。この混合物をエー
テルで抽出し、エーテル相を集め、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発乾固する。残留物をベンゼン５０ｍｌに取
り、アルミナ１０ｇを加える。この混合物を空気にさら
しつつ１８時間撹拌し、アルミナをろ過しジクロロメタ
ンで洗浄する。ろ液を集め蒸発乾固する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢
酸エチル（９５／５）混合物で溶出）で精製する。黄色
生成物０．８ｇを得る。 融点 ＝ ７８−８０℃
チオビス（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン） 前段階で得た化合物１．４ｇ（６．８ミリモル）を３Ｎ
アルコール性水酸化カリウム１４ｍｌに取り、６時間加
熱還流する。反応混合物を水５０ｍｌに注ぎ、この混合
物のｐＨを塩酸で４−５に調節する。この混合物をエー
テルで抽出し、エーテル相を集め、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発乾固する。残留物をベンゼン５０ｍｌに取
り、アルミナ１０ｇを加える。この混合物を空気にさら
しつつ１８時間撹拌し、アルミナをろ過しジクロロメタ
ンで洗浄する。ろ液を集め蒸発乾固する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢
酸エチル（９５／５）混合物で溶出）で精製する。黄色
生成物０．８ｇを得る。 融点 ＝ ７８−８０℃
【００３１】Ａ．１．１．６． （Ｓ）−３−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−スルホン
酸 前段階で得た化合物０．８ｇ（４．５ミリモル）を９５
％硫酸溶液４．５１ｇ中で溶解し、反応混合物を氷冷槽
に入れ、３５％過酸化水素１．４９ｍｌをゆっくりと加
える。水、続いて氷を、この反応混合物に加え、得られ
る沈殿をろ過する。これを氷冷水５ｍｌ、エーテル２０
ｍｌで３回、氷冷メタノール１０ｍｌで連続して洗浄す
る。最後に、エーテルですすぎ、釜で減圧乾燥する。生
成物０．５ｇを得る。 融点 ＝ ２５５℃（分解） ［α］D ＝ ＋３８゜［ｃ ＝ ０．２，メタノール
／水（５０／５０）］
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−スルホン
酸 前段階で得た化合物０．８ｇ（４．５ミリモル）を９５
％硫酸溶液４．５１ｇ中で溶解し、反応混合物を氷冷槽
に入れ、３５％過酸化水素１．４９ｍｌをゆっくりと加
える。水、続いて氷を、この反応混合物に加え、得られ
る沈殿をろ過する。これを氷冷水５ｍｌ、エーテル２０
ｍｌで３回、氷冷メタノール１０ｍｌで連続して洗浄す
る。最後に、エーテルですすぎ、釜で減圧乾燥する。生
成物０．５ｇを得る。 融点 ＝ ２５５℃（分解） ［α］D ＝ ＋３８゜［ｃ ＝ ０．２，メタノール
／水（５０／５０）］
【００３２】Ａ．１．１．７ （Ｓ）−３−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−スルホン
酸クロライド トリフェニルホスフィン１．０７ｇをジクロロメタン
７．５ｍｌ中０℃で溶解させる。塩化スルフリル０．３
ｍｌを窒素雰囲気下、０℃で滴下し、次にこの混合物を
室温にもどす。前段階で得た酸０．４７ｇ（２．１ミリ
モル）、トリエチルアミン０．３ｍｌおよびジクロロメ
タン１２ｍｌをゆっくりと加える。室温で１時間撹拌
し、次に反応混合物をペンタン２００ｍｌに注ぐ。これ
をろ過し、ろ液を蒸発乾固し、残留物をペンタン１００
ｍｌに取り、蒸発乾固する。生成物０．４ｇを得、これ
をそのまま次の段階に用いる。
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−スルホン
酸クロライド トリフェニルホスフィン１．０７ｇをジクロロメタン
７．５ｍｌ中０℃で溶解させる。塩化スルフリル０．３
ｍｌを窒素雰囲気下、０℃で滴下し、次にこの混合物を
室温にもどす。前段階で得た酸０．４７ｇ（２．１ミリ
モル）、トリエチルアミン０．３ｍｌおよびジクロロメ
タン１２ｍｌをゆっくりと加える。室温で１時間撹拌
し、次に反応混合物をペンタン２００ｍｌに注ぐ。これ
をろ過し、ろ液を蒸発乾固し、残留物をペンタン１００
ｍｌに取り、蒸発乾固する。生成物０．４ｇを得、これ
をそのまま次の段階に用いる。
【００３３】Ａ．１．２． ［２Ｒ−［１（２Ｓ，３
Ｓ），２α，４β］］−［４−メチル−１−［２−
［［（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
ール−８−イル）スルホニル］アミノ］−１−オキソ−
５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル］ペンチル］ピペリジン−２−イル］酢酸
メチル前記の方法で得た（Ｓ）−３−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−８−スルホン酸クロラ
イド０．４ｇ（２ミリモル）のジクロロメタン１０ｍｌ
溶液およびジクロロメタン１０ｍｌ中のトリエチルアミ
ン０．３８ｍｌを実施例１で得られる化合物０．６ｇ
（０．９ミリモル）に０℃で加える。この混合物を一夜
室温で撹拌し、次に、０．２Ｎ塩酸溶液１０ｍｌ、炭酸
水素ナトリウム飽和溶液１０ｍｌ、塩化ナトリウム飽和
溶液１０ｍｌで連続して洗浄する。反応混合物をろ過
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン／エタノール（９６／４）混合物で溶出）で精製す
る。生成物０．９６ｇを得る。 融点 ＝ ４９℃
Ｓ），２α，４β］］−［４−メチル−１−［２−
［［（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
ール−８−イル）スルホニル］アミノ］−１−オキソ−
５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル］ペンチル］ピペリジン−２−イル］酢酸
メチル前記の方法で得た（Ｓ）−３−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−８−スルホン酸クロラ
イド０．４ｇ（２ミリモル）のジクロロメタン１０ｍｌ
溶液およびジクロロメタン１０ｍｌ中のトリエチルアミ
ン０．３８ｍｌを実施例１で得られる化合物０．６ｇ
（０．９ミリモル）に０℃で加える。この混合物を一夜
室温で撹拌し、次に、０．２Ｎ塩酸溶液１０ｍｌ、炭酸
水素ナトリウム飽和溶液１０ｍｌ、塩化ナトリウム飽和
溶液１０ｍｌで連続して洗浄する。反応混合物をろ過
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン／エタノール（９６／４）混合物で溶出）で精製す
る。生成物０．９６ｇを得る。 融点 ＝ ４９℃
【００３４】Ａ．２． ［２Ｒ−［１（２Ｓ，３Ｓ），
２α，４β］］−［１−［５−（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）−２−［［３−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノール−８−イル）スルホニル］アミノ］
−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−
イル］酢酸メチル 前段階で得た化合物０．６５ｇ（０．７４ミリモル）を
酢酸１０ｍｌに入れる。水２ｍｌおよびテトラヒドロフ
ラン８ｍｌを加え、この混合物を次に８０℃で１時間加
熱する。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノー
ル（９０／１０）混合物で溶出）によって精製する。生
成物０．４ｇを得る。 融点 ＝ ４７℃
２α，４β］］−［１−［５−（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）−２−［［３−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノール−８−イル）スルホニル］アミノ］
−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−
イル］酢酸メチル 前段階で得た化合物０．６５ｇ（０．７４ミリモル）を
酢酸１０ｍｌに入れる。水２ｍｌおよびテトラヒドロフ
ラン８ｍｌを加え、この混合物を次に８０℃で１時間加
熱する。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノー
ル（９０／１０）混合物で溶出）によって精製する。生
成物０．４ｇを得る。 融点 ＝ ４７℃
【００３５】Ａ．３． ［２Ｒ−［１（２Ｓ，３Ｓ），
２α，４β］］−１−［５−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）−２−［［（３−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノール−８−イル）スルホニル］アミノ］
−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−
メタノール 前段階で得た化合物０．４ｇ（０．７５ミリモル）をメ
タノール２ｍｌに入れ、０℃に冷やし、１Ｎ水酸化ナト
リウム溶液１．５ｍｌを滴下する。この混合物を０℃で
２時間撹拌し、メタノールを留去し、残留物をジクロロ
メタン／水（５０／５０）混合物に懸濁させる。有機相
を取り、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。残
留物を１Ｎ塩酸溶液に取り、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（０．０１Ｎ塩酸およびアセトニトリルのグ
ラジエント（アセトニトリル０から１００％）で溶出）
によって精製する。生成物を含む部分を集め、凍結乾燥
する。生成物０．３ｇを得る。 融点 ＝ ９０℃ ［α］D ＝ ＋１１０゜（ｃ ＝ ０．２， メタノ
ール） このようにして得た化合物は抗血栓性の特質を持ち、本
願出願人による欧州特許出願ＥＰ０５６５３９６号に記
載されている。
２α，４β］］−１−［５−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）−２−［［（３−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノール−８−イル）スルホニル］アミノ］
−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−
メタノール 前段階で得た化合物０．４ｇ（０．７５ミリモル）をメ
タノール２ｍｌに入れ、０℃に冷やし、１Ｎ水酸化ナト
リウム溶液１．５ｍｌを滴下する。この混合物を０℃で
２時間撹拌し、メタノールを留去し、残留物をジクロロ
メタン／水（５０／５０）混合物に懸濁させる。有機相
を取り、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。残
留物を１Ｎ塩酸溶液に取り、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（０．０１Ｎ塩酸およびアセトニトリルのグ
ラジエント（アセトニトリル０から１００％）で溶出）
によって精製する。生成物を含む部分を集め、凍結乾燥
する。生成物０．３ｇを得る。 融点 ＝ ９０℃ ［α］D ＝ ＋１１０゜（ｃ ＝ ０．２， メタノ
ール） このようにして得た化合物は抗血栓性の特質を持ち、本
願出願人による欧州特許出願ＥＰ０５６５３９６号に記
載されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フレデリック・ガリ フランス78170ラ・セル・サン・クルド、 レジダンス・ドゥ・ロランジェリー３番
Claims (5)
- 【請求項１】 式（I）： 【化１】 ［式中、Ｒ1は、水素原子または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
基を表し；Ｒ2は、水素原子、または（Ｃ1−Ｃ4）アル
コキシカルボニル基、またはカルボキシル基、またはカ
ルボン酸ナトリウム基、または−ＣＨ2ＯＲ4基（式中Ｒ
4は、水素原子、または（Ｃ1-Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ
1−Ｃ4）アシル基である）、または−ＣＯＮＲ5Ｒ6基、
または−ＣＮ4Ｒ5基（式中Ｒ5は、水素原子または（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル基、Ｒ6は、水素原子または（Ｃ1−
Ｃ4）アルキルまたはヒドロキシルまたは（Ｃ1−Ｃ4）
アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシフェニル基で
ある）を表し；Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表
す］で示される化合物およびそれらの酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ1が、水素原子または（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキル基であり；Ｒ2が、カルボキシル基、またはエト
キシカルボニル基、またはヒドロキシカルボキシアミド
基、またはヒドロキシメチル基、または１Ｈ−テトラゾ
リル基であり；Ｒ3が、メチルまたはエチル基であるこ
とを特徴とする請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 ピペリジル基の優先配置が［２Ｒ，４
Ｒ］であり、中央のアミノ酸部分 【化２】 の不斉炭素の優先配置が［Ｓ］であることを特徴とする
請求項１または２のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項４】 式（Ｖ）： 【化３】 ［式中、Ｒ1は請求項１と同意義］で示される化合物を
脱保護して式（ＶＩ）： 【化４】 で示される化合物を得、この化合物を式（ＶＩＩ）： 【化５】 ［式中、Ｒ2およびＲ3は請求項１と同意義］で示される
ピペリジンと反応させて、式（ＶＩＩＩ）： 【化６】 で示される化合物を得、この化合物を接触水素添加する
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。 - 【請求項５】 式（１）： 【化７】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１と同意義であ
り、Ａｒは、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基で置換さ
れた１−ナフチル基、または６，７−ジ（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルコキシ−１−ナフチル基、または３位が（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル基で置換された８−キノリル基、または３位が
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で置換された１，２，３，４−
テトラヒドロ−８−キノリル基、または１Ｈ−インダゾ
ール−７−イル基を表す］で示される化合物を製造する
にあたり、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合
物を出発物質として使用する、式（１）で示される化合
物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9310906 | 1993-09-14 | ||
| FR9310906A FR2710066B1 (fr) | 1993-09-14 | 1993-09-14 | Dérivés de 1-[2-amino-5-[1-(triphénylméthyl-1H-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]piperidine, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07173153A true JPH07173153A (ja) | 1995-07-11 |
Family
ID=9450829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6218670A Pending JPH07173153A (ja) | 1993-09-14 | 1994-09-13 | １−［２−アミノ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−オキソペンチル］ピペリジン誘導体、その製法およびその合成中間体としての使用法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5476942A (ja) |
| EP (1) | EP0643047A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07173153A (ja) |
| KR (1) | KR950008507A (ja) |
| CA (1) | CA2131963A1 (ja) |
| FI (1) | FI944228A (ja) |
| FR (1) | FR2710066B1 (ja) |
| IL (1) | IL110963A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016523940A (ja) * | 2013-07-09 | 2016-08-12 | ユーティカルズ・エスピーエーＥｕｔｉｃａｌｓ Ｓｐａ | 光学的に純粋な（ｒ）および（ｓ）３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの生物学的触媒合成、ならびに、抗血栓性の（２１ｒ）−および（２１ｓ）−アルガトロバンを調製するためのキラルシントンとしてのその使用 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2728570B1 (fr) | 1994-12-23 | 1997-04-11 | Synthelabo | Derives de 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino)pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CA2238081A1 (en) * | 1995-11-22 | 1997-05-29 | S. Jane Desolms | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US6127366A (en) * | 1995-11-22 | 2000-10-03 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| FR2749584B1 (fr) * | 1996-06-11 | 1998-07-10 | Synthelabo | Derives de 1-oxo-2-(1h-imidazol-4-yl)pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2756285B1 (fr) * | 1996-11-22 | 1998-12-18 | Synthelabo | Derives de n-(imidazolylbutyle)benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CN1968932A (zh) | 2004-06-18 | 2007-05-23 | 惠氏公司 | 制备6－烷基－5－芳基磺酰基－二氢菲啶的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE48623B1 (en) * | 1978-08-31 | 1985-03-20 | Mitsubishi Chem Ind | Alpha-(n-arylsulfonyl-l-argininamides,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these substances |
| FR2649110B1 (fr) * | 1989-06-29 | 1994-10-21 | Adir | Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2689130B1 (fr) * | 1992-03-30 | 1994-05-27 | Synthelabo | Derives de 1-[2 (arylsulfonylamino)ethyl-1-oxo] piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
-
1993
- 1993-09-14 FR FR9310906A patent/FR2710066B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-09-05 EP EP94401963A patent/EP0643047A1/fr not_active Withdrawn
- 1994-09-13 JP JP6218670A patent/JPH07173153A/ja active Pending
- 1994-09-13 CA CA002131963A patent/CA2131963A1/fr not_active Abandoned
- 1994-09-13 KR KR1019940023084A patent/KR950008507A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-09-13 IL IL11096394A patent/IL110963A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-13 FI FI944228A patent/FI944228A/fi unknown
- 1994-09-14 US US08/305,663 patent/US5476942A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016523940A (ja) * | 2013-07-09 | 2016-08-12 | ユーティカルズ・エスピーエーＥｕｔｉｃａｌｓ Ｓｐａ | 光学的に純粋な（ｒ）および（ｓ）３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの生物学的触媒合成、ならびに、抗血栓性の（２１ｒ）−および（２１ｓ）−アルガトロバンを調製するためのキラルシントンとしてのその使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2710066A1 (fr) | 1995-03-24 |
| FI944228A0 (fi) | 1994-09-13 |
| US5476942A (en) | 1995-12-19 |
| KR950008507A (ko) | 1995-04-17 |
| EP0643047A1 (fr) | 1995-03-15 |
| FR2710066B1 (fr) | 1995-10-20 |
| FI944228A (fi) | 1995-03-15 |
| IL110963A (en) | 1998-12-06 |
| IL110963A0 (en) | 1994-11-28 |
| CA2131963A1 (fr) | 1995-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0798807B2 (ja) | イミダゾール誘導体類の合成中間体 | |
| JPH06228094A (ja) | シス，エンド−２−アザビシクロアルカン−３−カルボン酸誘導体およびその製法 | |
| WO2004067494A1 (ja) | グルタミン酸誘導体及びピログルタミン酸誘導体の製造方法並びに新規製造中間体 | |
| JP2003513974A (ja) | イミダゾリジノン系αｖ−インテグリン拮抗薬の製造方法および製造用中間体 | |
| JP2691442B2 (ja) | 新規なプロリン誘導体 | |
| JPH07304770A (ja) | 新規ベンゾアゼピノン誘導体 | |
| JPH07173153A (ja) | １−［２−アミノ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−オキソペンチル］ピペリジン誘導体、その製法およびその合成中間体としての使用法 | |
| KR100766578B1 (ko) | 레바미피드의 제조방법 | |
| JPH06145148A (ja) | 新規ベンズアゼピノン誘導体 | |
| US5552410A (en) | 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline-8-sulphonic acid chlorides and acids, their preparation and their use as synthetic intermediates | |
| US6407241B1 (en) | Process and intermediates for the preparation of imidazolidinone αv integrin antagonists | |
| US5808088A (en) | Preparation of mibefradil via an acetamide anion | |
| JP7379381B2 (ja) | リナグリプチンおよびその塩の製造のための中間体およびプロセス | |
| KR20020019895A (ko) | [Ｓ-(Ｒ*,Ｓ*)-β-[[[1-[1-옥소-3-(4-피페리디닐)프로필]-3-피페리디닐]카보닐]아미노]-3-피리딘 프로판산 및유도체의 제조방법 | |
| US4876343A (en) | Process for statine and statine analogs | |
| DE69533002T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten von Inhibitoren Von Enkephalinase und Angiotensin konvertierendem Enzym und Zwischenprodukte davon | |
| JP3699769B2 (ja) | ペプチド型化合物 | |
| US5061808A (en) | 2-oxo-1-pyrrolidine carboxylic acid esters | |
| JP4057088B2 (ja) | ピロリジン誘導体の製造方法 | |
| JP2004504405A (ja) | 化学的方法 | |
| JP3209679B2 (ja) | ジスルフィド化合物およびその製造法 | |
| FR2710067A1 (fr) | Procédé de préparation de 2-amino-5-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopentylpipéridine. | |
| KR100469030B1 (ko) | 시사프라이드의 합성방법 | |
| KR100408431B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로허용가능한 염의 제조 방법 | |
| JP3144921B2 (ja) | ベンジルエステル誘導体及びその製造方法 |