JPH02311491A

JPH02311491A - ヌクレオシド誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH02311491A
Application number: JP1134186A
Authority: JP
Inventors: Yuusuke Amino; 裕右網野; Toshio Iwagami; 岩上　寿夫
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1989-05-26
Filing date: 1989-05-26
Publication date: 1990-12-27
Also published as: FR2647450A1; US5106962A; FR2647450B1; BE1003113A5

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、抗ウィルス剤等の医薬として有用な２′、３
′−ジデオキシヌクレオシド類の合成中間体であって、
それ自体も抗ウィルス活性を有する２′、３’−ジデヒ
ドロ−２”、３′−ジデオキシヌクレオシド誘導体及び
それを用いた２”、３′−ジデオキシヌクレオシド誘導
体の新規な製造方法に関する。

〔従来の技術〕請求項（１）に記載の式（Ｉ）で示される化合物を弐（
Ｉｌｌ）で示される２”、３’−ジデヒドロ−２′。

３′−ジデオキシヌクレオシド誘導体に変換する方法と
しては、（１）　　Ｚｎ　−ＡｃＯＨを用いる方法（Ｍ、　Ｊ、
　Ｒｏｂｉｎｓ　ｅｔａｌ、、　ＴｅＬｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　Ｌｅｔｔ、、　２５　、３６７（１９８４）：Ｂ、
　Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ａｃｔａ、
　Ｃｈｅｍ、　５ｃａｎｄ、。

Ｂａ６　２５Ｈ１９８２）　；　Ｊ、　Ｃｈａｔｔｏｐ
ａｄｈｙａｙａ　ｅｔ　ａｌ、。

Ａｃｔａ、　Ｃｈｅｎ＋、　５ｃａｎｄ、、　８４０　
２５１（１９８２））、（２）　　Ｃｒ（ＯＡｃ）ｚｅ
ｎｚを用いる方法（Ｔ、　Ｃ，ＪａｉｎｅＬ　ａｌ、、
　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　３９　３０（１９７
４）　）、（３）電極還元による方法（Ｔ、　Ａｄａｃ
ｈｉ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｊ、　　Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｗ、　ｉｉ、　　１４０４
（１９７９）　）等が知られている。

しかし、（１）の方法では反応後の亜鉛錯体の除去に難
点があり、（２）の方法では試薬の調製が難しく、また
分離が困難な幾つかの副生物を生じる。また、（３）の
方法では、特殊な反応装置が必要とされる等の難点があ
る。

〔発明が解決しようとする課題」本発明の課題は、式（１）で示される化合物から式（Ｉ
ＩＩ）で示される２′，３′−ジデヒドロ−２’、３′
−ジデオキシヌクレオシド誘導体を複雑な反応装置や合
成工程を要せずに簡便かつ高選択的に製造できる方法を
提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者は、前記の課題を達成すぺ（鋭意検討した結果
、ヌクレオシドから容易に得られる下記化合物（１）を適当な溶媒中、塩基の存在下、電子供与が可能な反応
条件下に下記構造で示されるビオロゲン（Ｎ、Ｎ’−ジ
アルキル−４，４′−ジピリジニウム塩）〔■〕を反応させることにより、下記の２′，３′−ジデヒド
ロ−２′，３′−ジデオキシヌクレオシド類が選択的か
つ高収率で得られ、副生物としては、ごく少量の下記構
造を有する化合物（ＩＶ）ＯＸが生ずるのみであることを見出し、この発見に基づき、
本発明を完成するに至った。

ただし、上記式中、Ｒ１は炭素数１〜１２のアシル基又
はスルホニル基を、Ｒｔは水素原子、炭素数１〜１２の
アシル基、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１
８のアラルキル基又はシリル基を、Ｒ３は炭素数１〜２
０のアルキル基又は炭素数６〜２０のアラルキル基を、
Ｘ、Ｙはともに同−又は異なるハロゲン原子を、Ｂは糖
残基に１位置で結合しているプリン塩基、１位置で結合
しているピリミジン塩基、１位置で結合しているイミダ
ゾール塩基又は１位置で結合しているトリアゾール塩基
を、それぞれ表す。

Ｒ１のアシル基の例としては、アセチル基、プロピオニ
ル基、ベンゾイル基等を挙げることができる。スルホニ
ル基としては、トシル基、メシル基等が挙げられる。

Ｒ２のアシル基の例としては、アセチル基、プロピオニ
ル基、ベンゾイル基等が、アルキル基の例としては、メ
チル基、エチル基、プロピオニル基等が、また、アラル
キル基の例としては、ベンジル基、フェニルエチル基、
フェニルプロピオニル基等が挙げられる。シリル基の例
としては、Ｌ−ブチルジメチルシリル基等を挙げるごと
もできる。

Ｒ３のアルキル基の例としては、メチル基、プロピル基
、ヘプチル基、オクチル基、ドデシル基等が、アラルキ
ル基の例としては、ベンジル基、フェニルエチル基、フ
ェニルプロピオニル基等が挙げられる。

χ、Ｙのハロゲン原子は塩素、臭素又はヨウ素が好適で
ある。

Ｂのプリン塩基としては、アデノシン、グアノシン、ヒ
ボキサンチン、キサンチン、６−クロロプリン、６−メ
ルカプトプリン、６−メチルチオプリン、２．６−ジク
ロロプリン、２−クロロプリン、２．６−リアミツプリ
ン、２−アミノ−６−クロロプリン、２−アミノプリン
等が例示できる。

ピリミジン塩基としては、ウラシル、シトシン。

チミン、５−フルオロウラシル、５−クロロウラシル、
５−ヨードウラシル、５−エチルウラシル。

オロチア酸等が、イミダゾール塩基としては、５−アミ
ノ−４−イミダゾールカルボキサミド等が、また、トリ
アゾール塩基としては１．２．４−）リアゾール−３−
カルボキサミド等が例示できる。必要な場合、塩基部分
のアミノ基等は保護されていてもよい。

前記化合物（１）は例えばそれ自体公知の方法（Ｊ、　
Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、　Ｓ５Ｌ、　４０２５
（１９７３）参照）を利用して、ヌクレオシド類より調
製することができる。

化合物（ＩＩ）も、公知の方法（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ
ｍ。

Ｓｏｃ、、　利鉦、　６２１７（１９８４）参照〕に従
って合成することができる。化合物（ｎ）は、適当な化
合物から電子を受けとりカチオンラジカルとなり、これ
が他の化合物に対し電子供与体として働くことが知られ
ている。これを用いてアルデヒド、ケトン。

ケトエステル、アゾベンゼン、ビシナルシバライド、ニ
トロアルカン等を還元した例はあるが、ビシナルブロモ
アセテートに応用し、オレフィンを得たのは初めての例
である。

溶媒としては、有機溶剤と水の２層系の溶剤を用いるこ
とが望ましい。ここで有機溶剤としては塩化メチレン、
酢酸エチル、アセトニトリル等が用いられる。具体例と
して、種々の有機溶剤を用いた反応結果を表１に示した
。

有機溶剤と水（７：３）の混合溶媒中、９−（２，５−
ジアセチル−３−ブロモー３−デオキシ−β−Ｄ−キシ
ロフラノシル）アデニンに０．５当量のへブチルビオロ
ゲン（Ｎ、Ｎ′−ジヘプチル−４．４′−ピリジニウム
ジブロミド；以下Ｃ７ｖと略記する。）を反応させたと
き、生成物として５′−〇−アセチルー２′，３′−ジ
デヒドロ−２’、３′−ジデオキシアデノシンが得られ
る。この結果をＨＰＬＣで解析した。

塩基として、Ｋ２ＣＯ３を６当量、ＮａｚＳｌｏ、を１
０当量用い、アルゴン雰囲気下に室温で１５時間反応し
た。

表！に見られるように、いくつかの有機溶剤の使用が有
効であるが、副生物が少ない等の点で塩化メチレンが、
次いで酢酸エチルが優れていた。

表　　■ （注）反応条件：アルゴン雰囲気下、有機溶剤−水（７
：　３．　ｖ／ｖ　、　２４　ｍＭ　）、　Ｃ７Ｖ　（
０，５ｅＱ）＋　ＮａｚＳｌｏ４（１０ｅｑ）、　Ｋ２
ＣＯ３（６ｅｑ）　、室温；攪拌、１５時間。

１）　９−＜　２’；５’−０−ジアセチル−３′−ブ
ロモ−３１−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ア
デニン２）Ｎ、Ｎ’−ジヘプチルー４，４′−ジビリジニウム
　ジブロミド３）５′−０−アセチル−２′、３”−ジデヒドロ−２
”、３’−ジデオキシアデノシン４）　ＨＰＬＣによる
面積比より算出ＨＰ　Ｌ　Ｃ条件：カラム、　ＹＭＣ−Ｐａｃｋ　Ａ−
３１２０Ｏ５（６φｍｍＸ　１５０ｍｍ）　　；溶離液
、２０％アセトニトリル；流量、　　１．６ｍ１７’＋
ｉｎ　；検出波長２６０ｎｍ５）９−（５’−〇−ジアセチルー３７−ブロモー３７
−ゾオキシーβ−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン６）加水分解が進行。

塩基としては、Ｋ、Ｃｏ、、ＮａｚＣＯｓ等の無機塩又
は、トリエチルアミン等の有機塩基が用いられ、基質に
対し２〜１０当量用いることが望ましい。

電子供与体としては、ＮａｚＳｌｏ４を用いることが経
済性、操作性の点から有利である。基質に対し２〜１０
当量用いることが望ましい。また、ＮａｚＳｚＯａＯ代
わりにＮａ２ＥＤＴＡ−−Ｒｕ（ｂｐｙ）　”を加え、
光照射を行なう方法、水素雰囲気下にパラジウム−炭素
を加える方法も可能である。

化合物（ｎ）の触媒としての能力を調べるために、９−
　＜　２’、’ｓ′−ｏ−ジアセチル−３′−ブロモ−
３′−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン
に対し、種々のモル比で、Ｃ１νを反応させ、ＨＰＬＣ
で解析した結果を表■に示した。

ＣＨ，Ｃ１，−水（７：３）中で、ｃｔｖのモル比を変
化させた他、反応条件は表Ｉと同様である。

表■中、０．１当量、０．５当量のＣ，Ｖを用いた反応
結果よりわかるように、この反応は、触媒的に進行する
ことが示されたが、この反応条件下では、反応を完結さ
せるためには１当量以上のＣ？Ｖが必要であった。

表　　　■ （注）反応条件：アルゴン雰囲気下、０１１□Ｃ１２−
水（７：　３．　ｖ／ｖ　、　２４ｍＭ）　、　Ｎａｚ
Ｓｚ０４（１０ｅｑ）　、　Ｋ２ＣＯ：ｌ　　（６ｅｑ
）　、室温；撹拌。

１５時間。

次に化合物（ＩＩ）の置換基Ｒ３の効果を調べるために
、９−　＜　２’：５’−０−ジアセチル−３７−ブロ
モー３１−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデ
ニンに種々の化合物（ＩＩ）を反応させた結果を表■に
示した。

反応はアルゴン雰囲気下ＣＬＣｆｚ−水（７：３）の混
合溶媒中で行なった。まず０．５当量の〔■〕。

１０当量のＮａｔＳ、０．、　６当量のにＩＣＯ３の存
在下に室温で１５時間攪拌した後、さらに０．２〜０．
３当量の（ｎ）、２当量のＮａｚＳｚＯａおよび２当量
のＫｚＣ（ｈを追加し、２４時間反応した。生成物の５
′−〇−アセチルー２′、３’−ジデヒドロ−２′、３
’−ジデオキシアデノシンをシリカゲルＰＴＬＣで精製
して収率を求めた。

表■に見られるように、Ｒ３としてメチル基（Ｃ，Ｖ　
）、プロピル基（Ｃ３Ｖ　＞、オクチル基（Ｃ，Ｖ　）
　、　　ドデシル基（Ｃ＋ｚＶ　）を持つ化合物（ＩＩ
）がＣ７ｖと同様に、いずれも高い選択性と収率で目的
の５′−〇−アセチルー２′，３′−ジデヒドロ−２”
、３’−ジデオキシアデノシンを与えることが明らかに
なった。

表　　　■ （注）反応条件：アルゴン雰囲気下、ＣＨｚＣｌｚ−水
（７：　３．　ｖ／ｖ　、　２４ｍＭ）　、　Ｃ，ν（
０，５ｅｑ）　、　ＮａｚＳｘＯ４（１，０ｅｑ）　、
にｚｃＱ３（６ｅｑ）加え、室温、１５時間、その後、
Ｃ，ＶＯ，２〜０．３　ｅｑ）　、　Ｎａ、５２０４（
２ｓｑ）、　Ｋ２ＣＯ。

（２ｅｑ）加え、室温、２４時間攪拌。

１）　Ｃ＋Ｖ　（Ｎ、Ｎ　”−ジメチ／Ｌ／−４，４”
−ジピリジニウム　ジクロリド）　、　Ｃ，Ｖ　（Ｎ、
Ｎ’　−ジプロピル−４，４゛−ジピリジニウムジブロ
ミド）　、　　Ｃ，Ｖ　（Ｎ、Ｎ′−ジオクチル−４，
４′　−ジピリジニウム　ジプロミド）。

Ｃ，、Ｖ　（Ｎ、Ｎ　′−シトデシ／！／−４，４’−
ジビリジニウムジプロミド）２）車路収率。

次に、この反応を種々のヌクレオシド誘導体に応用した
結果を表■に示した。

反応条件は、表■の例と同様であるが基質として、９−
　＜　ｚｓｓ’−ｏ−ジアセチル−３′−ブロモ−３′
−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニンの他
、９−　＜　２：ｓ’−ｏ−ジアセチル−３′−ブロモ
−３７−ゾオキシーβ−Ｄ−キシロフラノシル）ヒボキ
サンチンと９−　（３；ｓ’−ｏ−ジアセチル−２′−
ブロモ−２′−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）
ヒボキサンチンの混合物および、３′。

５′−ジー０−アセチル−２′−ブロモ−２′−デオキ
シウリジンを用い、５′−〇−アセチルー２′、３”−
ジデヒドロ−２′、３’−ジデオキシアデノシン、５′
−〇−アセチルー２′，３′−ジデヒドロ−２’、３”
−ジデオキシイノシン、５′−〇−アセチルー２′、３
’−ジデヒドロ−２′、３’−ジデオキシウリジンを得
た。

核酸塩基の種類、２’、３′−位の異性体の種類に関係
な（、この反応が進行することが示された。

表　　　■ （注）反応条件二表■と同じ１）　Ａｎ　、　ＨＸＲ：　９−　（２’（３３，５’
−０−ジアセチル−３’（２）−ブロモ−３’（２）−
デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル〕ヒポキサンＵ　
　　　＋チン、　ＡＢＩＩＲ：３　．５′−ジーＯ−アセチルー
２′−ブロモ−２′−デオキシウリジン２）　ＡｃＤＨ
−ロＤＩ：５’−０−アセチル−２′，３′−ジデヒド
ロ−２′，３′−ジデオキシイノシン、　ＡｃＤｌｌ−
ＤＤν　：５′−０−アセチルー２′、３’−ジデヒド
ロ−２′、３′−ジデオキシウリジン３）９−［５’−０−アセチル−３’（２５−ブロモ−
３’（２５−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル］ヒ
ポキサンチン、５′−アセチル−２′−ブロモ−２′−
デオキシウリジンこのようにして得られた５′−〇−ア
セチルー２”、３’−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオ
キシヌクレオシドは、パラジウム触媒等を用いる水素添
加反応を行ない、５′−〇−アセチルー２′，３′−ジ
デオキシヌクレオシドに導くことができた。

なお、以上の方法により製造される２”、３’−ジデヒ
ドロ−２′、３”−ジデオキシヌクレオシド誘導体は、
常法の還元工程に付すことにより、２”、３′−ジデオ
キシヌクレオシド誘導体を得ることができる。例えば、
パラジウム触媒の存在下、接触水素添加による還元方法
などがある。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明方法を具体的に説明する。

実施例１５′−〇−アセチルー２′，３′−ジデヒドロ−２′，
３′−ジデオキシアデノシンの製造塩化メチレン３５ｍ
１と水１５ｍ１の混合溶液に、９−（２１５−〇−ジア
セチルー３′−ブロモー３′−デオキシ−β−Ｄ−キシ
ロフラノシル）アデニン５００ｍｇ　（１，２１ｍ　ｍ
ｏｌ）と、ＮａｘＳｚＯ４２，０９ｇ　（１２，０ｍ　
ｍｏｌ）　、　ＫｚＣＯｚ　９９５ｍｇ（７，２ｍ　ｍ
ｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下にしばら（攪拌した。

Ｎ、Ｎ’−ジヘプチルー４．４′−ジピリジニウムジブ
ロミド　３０８　ｍ　ｇ　（０，６ｍｍｏｌ）を加え、
２８゛Ｃで１５時間撹拌した。さらにＮａ２５ｚ０４４
１　Ｂｍｇ、　ＫｚＣＣｈ　３３０ｍｇ、　　Ｎ、Ｎ’
−ジヘフチルー４．４′−ジピリジニウムジブロミド　
１８５ｍｇ（０，３６ｎｒ　ｍｏｌ）を追加し、２４時
間撹拌した。塩化メチレン５０ｍ１を加え、分層し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

ろ過　ｍ縮径、シリカゲルＰＴＬＣ（Ｗｈａｔｍａｎ　
ＰＬＫ−５Ｆ、　酢酸エチル−メタノール（８；１）で
展開〕で精製して、５′−アセチル−２′，３′−ジデ
ヒドロ−２′、３′−ジデオキシアデノシン２７６Ｂ（
８３％）を得た。

実施例２５′−〇−アセチルー２′、３’−ジデヒドロ−２′、
３′−ジデオキシイノシンの製造９−　＜　２：ｓ’−
ｏ−ジアセチル−３′−ブロモ−３′−デオキシ−β−
Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキサンチンと９−（３１５
′−Ｏ−ジアセチル−２７−ブロモ−２′−デオキシ−
β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒボキサンチンの混合物４
７５ｍｇ（１，１４ｍ　ｍｏｌ）を用い、実施例（１）
と同様にして反応を行ない、５′−〇−アセチルー２′
，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキシイノシン
２４６ｍｇ（７８％）を得た。

実施例３５′−〇−アセチルー２’、３′−ジデヒドロ−２′、
３’−ジデオキシウリジンの製造３′、５′−ジー０−
アセチル−２′−ブロモ−２′−デオキシウリジン４５
０ｍｇ　（１，１５ｍｍｏｌ）を用い実施例（１）と同
様に反応を行ない、５′−〇−アセチルー２′，３′−
ジデヒドロ−２’、３′−ジデオキシウリジン１８３ｍ
ｇ　（６４％）を得た。

実施例４５′−０−アセチル−２′，３′−ジデオキシアデノシ
ンの製造９−　（２，５−０−ジアセチル−３−ブロモ−３−ゾ
オキシーβ−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン１．５０
　ｇ　（３，６２ｍｍｏｌ）、　　Ｎ、Ｎ’−ジヘプチ
ルー４．４′−ジピリジニウム　ジプロミド　９４６ｍ
ｇ（１，８４ｍｍｏｌ）、　　ｌ　０％−パラジウム炭
素（水分含１５０％）１．１３ｇ、トリエチルアミン２
．５ｍｆ（１８，１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１２０
ｍｊ２に加え、水素雰囲気下に室温で２時間攪拌した。

ＩＩＰＬＣによる分析では、原料が消失し、５′−〇−
アセチルー２′，３′−ジデヒドロ−２′、３”−ジデ
オキシアデノシン（８５％）、５′−０−アセチル−２
′、３’−ジデオキシアデノシン（１１％）。

２’、５’−ジー０−アセチル−３′−デオキシアデノ
シン（３％）が生成していた。

反応液に１０％−パラジウム炭素０８５ｇを加え、水素
雰囲気下に６時間攪拌した。

触媒をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した後、シリカゲ
ルＰＴＬＣで精製して、５′−〇−アセチルー２’、３
”−ジデオキシアデノシン０．６９　ｇ（６９％）を得
だ。

〔発明の効果〕

以上説明したように、本発明によれば、薬理活性物質の
重要な製造中間体である、２′、３’−ジデヒドロ−２
’、３′−ジデオキシヌクレオシト°誘導体を高い純度
と収率で得ることができる。

また本発明は、１．２−ジオールのオレフィン−・の一
般的な変換方法となりうる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記構造を分子内に有する化合物〔 I 〕▲数式
、化学式、表等があります▼〔 I 〕を、溶媒中で塩基の存在下に電子供与が可能な反応条件
を用いて、下記構造を有するビオロゲン（Ｎ，Ｎ′−ジ
アルキル−４，４′−ジピリジニウム塩）〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕と反応させることを特徴とする式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕で示される構造を分子内に有する２′，３′−ジデヒド
ロ−２′，３′−ジデオキシヌクレオシド誘導体の製造
方法。ただし、上記式中、Ｒ＾１は炭素数１〜１２のアシル基
又はスルホニル基を、Ｒ＾２は水素原子、炭素数１〜１
２のアシル基、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６
〜１８のアラルキル基又はシリル基を、Ｒ＾３は炭素数
１〜２０のアルキル基又は炭素数６〜２０のアラルキル
基を、Ｘ、Ｙはともに同一又は異なるハロゲン原子を、
Ｂは糖残基に１位置で結合しているプリン塩基、１位置
で結合しているピリミジン塩基、１位置で結合している
イミダゾール塩基又は１位置で結合しているトリアゾー
ル塩基を、それぞれ表す。
（２）電子供与が可能な反応条件として、系中にＮａ＿
２Ｓ＿２Ｏ＿４を加えるか、又はＮａ＿２ＥＤＴＡ−Ｒ
ｕ（ｂｐｙ）＾２＾＋を加えて光照射を行なうか、又は
水素雰囲気下にパラジウム炭素を加える請求項（１）の
製造方法。
（３）溶媒として有機溶剤と水との混合溶媒を用いる請
求項（２）の製造方法。
（４）有機溶媒として塩化メチレン又は酢酸エチル又は
アセトニトリルを用いる請求項（３）の製造方法。
（５）塩基として炭酸塩又は酢酸塩、好ましくは炭酸カ
リウム又は炭酸ナトリウムあるいは、トリエチルアミン
等の有機塩基を用いる請求項（３）の製造方法。
（６）接触水素添加のパラジウム触媒として、パラジウ
ム炭素、Ｐｄ−ＢａＣＯ＿３、Ｐｄ−ＢａＳＯ＿３を用
いる請求項（１）の製造方法。
（７）請求項（１）記載の方法により得られる２′，３
′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキシヌクレオシド
誘導体を還元工程に付すことを特徴とする２′，３′−
ジデオキシヌクレオシド誘導体の製造方法。