KR101095467B1 - 액티브알로에 디엠(ＡＣＴＩＶａｌｏ ｅ ＤＭ), 또는 액티브알로에 디엠(ＡＣＴＩＶａｌｏ ｅ ＤＭ) 및 크롬(Ｃｒ)의 혼합물을 포함하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 의약 조성물 - Google Patents
액티브알로에 디엠(ＡＣＴＩＶａｌｏ ｅ ＤＭ), 또는 액티브알로에 디엠(ＡＣＴＩＶａｌｏ ｅ ＤＭ) 및 크롬(Ｃｒ)의 혼합물을 포함하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 의약 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 또는 액티브알로에 디엠((ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr) 혼합물을 유효성분으로 포함하는 제2형 당뇨병, 또는 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 예방 또는 치료용 의약 조성물 또는 건강기능식품에 관한 것이다.
액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 알로에 베라 겔, 크롬, 제2형 당뇨병, 항당뇨 활성
Description
본 발명은 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 또는 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr) 혼합물을 유효성분으로 포함하는 제2형 당뇨병, 또는 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 예방 또는 치료용 의약 조성물 또는 건강기능식품에 관한 것이다.
당뇨병은 대사성 만성 질환으로써 세계적으로 발병 빈도가 지속적으로 증가하는 추세이고, 통계에 따르면 당료병 환자 수는 2010년에 약 2억 2천만 명에 이를 것으로 예상된다. 당뇨병은 인슐린의 분비와 작용 여부에 따라 크게 인슐린 의존성 당뇨병(제1형 당뇨병) 및 인슐린 비의존성 당뇨병(제2형 당뇨병)으로 분류되는데, 인슐린의 작용 및 반응성의 이상으로 인한 제2형 당뇨병이 전체 환자의 90% 이상을 차지하여 이에 대한 효과적인 치료 및 예방책이 요구된다.
제2형 당뇨병의 발병 기전은 명확히 밝혀진 바 없으나, 간에서의 당 생성 과다, 인슐린 저항성, 근육과 지방 세포 등에서 당 처리 능력 감소 등의 특징을 나타내는 복합적인 질병이다. 특히 정상 체중보다 과체중인 경우 약 13%정도 발병률이 높고, 미국에서는 제2형 당뇨병 환자의 85%가 비만으로 나타나 비만이 당뇨병의 주요 원인인 것으로 알려져 있다.
제2형 당뇨병은 말초 인슐린 내성의 증가 및 비정상적인 인슐린 분비 둘 모두를 특징으로 한다. 또한, 제2형 당뇨병은 진행성 질병이며, 망막증(retinopathy), 백내장(cataract), 신장병(nephropathy), 신경장해(neuropathy) 및 동맥경화증(atherosclerosis) 등의 합병증을 야기한다. 이와 같은 합병증의 발생을 줄이기 위하여 제2형 당뇨병 환자에게는 혈당 수준을 정상 수치에 가깝게 유지하는 치료가 필요하며, 제2형 당뇨병 환자에게는 혈당 조절을 최적화하고 잠재적으로 정상화시키는 데 치료의 초점이 맞추어져 있다.
현재 혈당 조절을 목표로 하는 제2형 당료병의 치료제로써 바이구아니드 계열의 메트포민, PPARγ를 활성화시키는 티아졸리딘디온 계열의 피오글리타존 및 로지글리타존, 소장에서 탄수화물 흡수를 지연시켜주는 α-글루코시다제 억제제들, 그리고 췌장 β-세포에서 인슐린 분비를 조절하는 설포닐우레아 및 비-설포닐우레아등의 경구용 제제들이 사용되고 있다. 그러나 이러한 약물들은 소화장애, 간독성등의 부작용이 보고된 바 있어 안전성 측면에서 문제점을 야기시킬 수 있는 단점이 있다. 따라서 안전성이 입증된 천연물로부터 당뇨병이나 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 효과적인 의약 조성물 또는 건강기능식품의 개발이 필 요하다.
알로에는 백합목 백합과의 한 속으로서 스테로이드, 사포닌을 비롯한 다양한 성분뿐만 아니라 알로에틴, 알로미틴 등의 활성 성분을 포함하여 살균, 항암, 피로회복등의 효과가 알려져 있다. 또한 알로에 성분이 인간 당뇨병과 스트렙토조토신 또는 알록산으로 유도된 동물의 당뇨병에 유효한 효과가 있다는 사실이 보고된 바 있다.
당뇨병 치료제로서의 효능을 확인하기 위해 사용되는 당뇨병 동물 모델은 인간과 매우 다르기 때문에 동물실험결과를 토대로 인간의 당뇨병을 치료하기 위한 치료제로서의 효능을 예측(animal scale up)하기 어려우며, 특히 인간의 제2형 당뇨병의 본질적인 특질을 대표할 수 있는 단일 모델은 그 동안 없는 문제점이 있었다.
알록산 및 스트렙토조토신은 췌장 β세포를 선택적으로 파괴하여 당뇨병을 일으킬 수 있어 인슐린 의존성 당뇨병(제1형 당뇨병)모델로 알려져 있고, 제2형 당뇨병 실험 동물 모델의 경우, 이러한 약물의 제형 및 투여 타이밍을 조작하여 만들 수 있다고 알려져 있다. 그러나, 인간의 제2형 당뇨병의 경우 대부분 비만에 의해 야기되는 패턴을 가지고 있기 때문에, 이러한 동물 모델은 개념상 인간에서의 제2형 당뇨병 패턴과는 큰 차이를 보인다. 또한, 유전적 모델로 보통 사용되는, 예컨대 ob/ob 마우스 및 db/db 마우스는 인간에서의 제2형 당뇨병과 상이한 양상을 보이는데, 이는 이들이 인간의 제2형 당뇨병에서는 드문, 렙틴(leptin) 구조적 유전자 (ob) 또는 렙틴 수용체 유전자 (db)에 변이가 있기 때문이다. 따라서 고지방 사 료의 섭취에 의해 당뇨 및 비만이 유발되어 인슐린 내성을 나타내는 식이유도 비만형(DIO) 마우스가 제2형 당뇨병의 연구에 최적의 동물모델로서 제안되고 있다. (Comuzzie and Allison, 1998 등 1992; smith 등, 2000a; Ghibaudi 등 2002)
본 발명에서는 인간의 제2형 당뇨병 모델과 매우 유사한 DIO 마우스에 대해 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 또는 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr) 혼합물이 혈당 및 지방 대사의 항상성을 향상시키는 등의 항당뇨 효과가 있다는 사실을 새롭게 밝혔으며, 대사 장애, 특히 구체적으로 제2형 당뇨병이나 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 효과적인 의약 조성물 또는 건강기능식품을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 또는 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr)의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 제2형 당뇨병, 또는 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 예방 또는 치료용 의약 조성물 또는 건강기능식품을 제공한다.
본 발명자들은 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 또는 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr) 혼합물의 경구투여가 인간의 제2형 당뇨병 모델과 매우 유사한 DIO 마우스에 대해 혈당 및 지방 대사의 항상성을 향상시키는 효과와 같은 항당뇨 효과를 나타낸다는 사실을 새롭게 발견하였고, 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 또는 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr)의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 의약 조성물에 관한 연구를 거듭하여 본 발명을 완성하였다.
여기에서 DIO 마우스는 대사장애, 예컨대 고혈당증, 비만 및 인슐린 저항성과 같은 측면에서 인간의 제2형 당뇨병 모델과 매우 흡사하므로, 본 발명은 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 또는 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr)의 혼합물이 특히 제2형 당뇨병 모델에서 뛰어난 항당뇨 효과를 나타냄을 밝힌 데에 그 의의가 있다.
제2형 당뇨병의 치료에 있어서, 체내 혈당 및 인슐린 민감성 조절 능력 향상이 중요하다. 본 발명의 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 또는 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr)의 혼합물을 정상 마우스에 비하여 체내 혈당 및 인슐린 수준이 매우 높은 DIO 마우스에 경구 투여한 경우, 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 또는 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr)의 혼합물을 투여하지 않은 DIO 마우스와 비교하여 체내 혈당 및 인슐린 수준이 유의하게 감소한 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명의 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 또는 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr)의 혼합물이 체내 혈당 및 인슐린 민감성의 조절 능력을 향상시키는 것을 새롭게 밝혔다.
순환계에서 고지방 섭취로 인한 지방의 축적 및 자유 지방산의 수준의 증가로 인슐린 저항성이 야기될 수 있다. 따라서 체내 지방 수준을 감소시키는 것은 제2형 당뇨병 치료에 효과적인 방법이다. 본 발명의 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 또는 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr)의 혼합물을 DIO 마우스에 경구 투여한 경우, 혈장 및 간에서의 트리아실글리세라이드 농도가 감소하는 것으로 나타났고, 이러한 감소가 인슐린 저항성을 개선시키는지에 대하여 알아본 결과, 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 또는 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr)의 혼합물이 인슐린 저항성을 향상시킬 수 있음이 나타났다.
간은 체내 혈당 및 지방 수준을 조절하는 기관으로써 간 기능 이상은 당뇨병을 유도할 수 있으며, 정상 범위라도 간기능 수치가 높으면 당뇨병의 위험이 높은 것으로 알려져 있다. 혈청 GOT 및 GPT의 활성치는 간 손상, 지방간, 간염등 간 기능 이상을 나타내는 대표적인 간기능 지표이다. 본 발명의 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 또는 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr)의 혼합물은 높아진 DIO 마우스의 간기능 수치에 대한 대표적인 지표인 GOT 및 GPT 수치를 유의하게 감소시켰다.
11β-디하이드로게네이즈(11β-dehydrogenase1, 11β-HSD1)는 인슐린 민감성 관련 유전자로서 그 발현의 증가로 인하여 인슐린 저항성 및 비만이 유도되고, 글리세롤-3-포스페이트 아실트랜스퍼레이즈(glycerol-3-phosphate acyltransferase, GPAT)는 지방대사 관련 유전자로서, 지방세포 및 간 등의 여러 조직에서 글리세롤 지질 합성의 첫 단계에 관여하는 것으로 알려져 있다. 본 발명의 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 또는 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr)의 혼합물은 DIO 마우스의 간에서 증가된 상기 유전자 발현 수준을 현저하게 감소시켰다.
본 발명의 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 또는 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr)의 혼합물은 제2형 당뇨병 모델과 매우 유사한 DIO 마우스에 대해 혈당 및 지방 항상성 향상, 간 기능 개선을 통한 항당뇨 효과가 있 으므로, 인간의 대사 장애, 특히 구체적으로 제2형 당뇨병이나 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 효과적인 의약 조성물 또는 건강기능식품을 제공할 수 있다.
본 발명의 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM)은 알로에신을 2 중량% 이상 함유하는 알로에 베라 추출물로서, 알로에 베라(Aloe vera) 잎을 세척하고 이를 자른 후 섬유소를 제거한 후 여기에 용매로 추출액을 얻고, 이를 여과 및 감압 농축한 농축액을 60 내지 100℃에 1 내지 30분간 노출시켜 살균한 후 여과 및 건조하여 수득할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM)은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올로 추출하여 수득한다.
본 발명의 다른 구체예에서 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM)은 20 내지 90℃, 바람직하게는 30 내지 90℃, 더욱 바람직하게는 40 내지 80℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 추출하여 수득한다.
본 발명의 다른 구체예에서 추출용매는 알로에 베라 중량의 3 내지 6배량을 사용하는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명자들은 본 발명의 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 또는 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr) 혼합물이 인간의 제2형 당뇨병 모델과 매우 유사한 DIO 마우스에서 혈당 및 지방 항상성을 향상시킴으로써 항당뇨 효과를 나타 낸다는 사실을 새롭게 발견하였고, 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 또는 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr)의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 의약 조성물에 관한 연구를 거듭하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 구체예는, 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM)을 유효성분으로 함유하는 제2형 당뇨병, 또는 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
본 발명의 다른 일 구체예는, 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr)의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 제2형 당뇨병, 또는 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
본 발명의 다른 일 구체예는, 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM)을 유효성분으로 함유하는 제2형 당뇨병, 또는 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 개선용 건강기능식품이다.
본 발명의 다른 일 구체예는, 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr)의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 제2형 당뇨병, 또는 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 개선용 건강기능식품이다.
본 명세서에서 정의된 "당뇨병 관련 질환 또는 증상"에는 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 인슐린 내성, 글루코즈 대사장애, 비만, 당뇨성 망막증, 황반 변성, 백내장, 당뇨성 신병증, 사구체 경화증, 당뇨성 신경질환, 발기 불능, 월경전 증후군, 혈관 재협착, 궤양성 대장염, 관상동맥질환, 고혈압, 협심증, 심근 경 색, 뇌졸중, 피부 또는 결합 조직 질환, 족부 궤양, 대사성 산증, 관절염, 골다공증 및 내당능 장애에 의한 증상이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
"예방"이란 건강한 환자에게 제약 조성물과 같은 제제를 예방적으로 투여하여 본원에서 언급한 질병 및 증상의 발병을 방지하는 것을 의미하는 용어이다. 또한, "예방"이란 치료할 질병, 특히 당뇨병의 전단계에 있는 환자에게 그러한 제제를 예방적으로 투여하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "치료"란 용어는 본원에서 언급한 질병을 치료하는 것뿐만 아니라, 병용 제제 또는 제약 조성물과 같은 조합 제제를 건강한 환자에게 예방적으로 투여하여 본원에서 언급한 질병 및 증상의 발병을 방지하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 "가공된 알로에 베라 겔(PAG)"은 껍질을 제거한 알로에 베라 겔을 셀룰라제(cellulase)로 처리하고 색소를 제거한 후 Qiu Z, et al.(Qiu Z, Jones K, Wylie M, Jia Q, Orndorff S. Modified Aloe barbadensis polysaccharide with immunoregulatory activity. Planta Med 2000; 66: 152-6.)에 기재된 방법에 따라 가공하여 제조된 조성물이다.
본원에서 사용된 용어 "알로에 시료"는 가공된 알로에 베라 겔(PAG), 알로에신(ALS), 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 또는 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr)의 혼합물을 포함하는 모든 실험대상 시료를 의미한다.
본 발명에 따른 경구용 조성물은 제약상 허용되는 담체, 희석제, 충진제, 가용화제 또는 유화제 및 당업계에 널리 공지된 염을 비롯한 불활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 병용요법에 사용되는 정제는 당업계에 널리 공지된 고형 담체를 사용하는 통상적인 방법에 따라 제형화 될 수 있다. 본 발명의 병용요법에 사용되는 캡슐제는 젤라틴 또는 셀룰로즈 유도체와 같은 임의의 제약상 허용되는 물질로부터 제조할 수 있다.
실제 사용에 있어서, 본 발명의 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 또는 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr)의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 의약 조성물은 통상적인 제약 조제 기술에 따른 제약 담체와 조합될 수 있다. 담체는, 예를 들어 경구 또는 (정맥내 투여를 비롯한) 비경구 투여에 바람직한 제조에 따라 광범위하게 다양한 형태를 지닐 수 있다.
본 발명의 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 또는 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr)의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 의약 조성물은 당뇨병의 치료에 유용하며, 이들 목적을 위해, 본 발명의 조합 제제는 통상적인 무독성의 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 전달체(vehicle)를 포함하는 투여 단위 제형의 형태로 경구적으로, (피하 주사, 정맥 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사 또는 주입 등) 비경구적으로, 또는 직장내로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 각각의 경구용 조성물은 제약상 허용되는 담체를 비롯한 불활성 성분을 추가로 포함한다. 본원에서 사용된 "제약상 허용된 담체"란 조성물, 구체적으로 의약 조성물의 활성 물질을 제외한 성분을 지칭하는 용어이다. 제약상 허용되는 담체의 예로는 결합제, 붕해제, 희석제, 충진제, 활택제, 가용화제 또는 유화제 및 염이 포함된다.
또한, 본 발명의 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 또는 액티브알로에 디 엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr)의 혼합물을 식품에 첨가하여, 제2형 당뇨병이나 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 완화용 건강기능식품을 제조할 수 있다. 이 경우, 건강기능식품이라 함은 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 가능한 식품을 말한다.
약어 정의
PAG (processed Aloe vera gel); 가공된 알로에 베라 겔
ALS (aloesin); 알로에신
T2DM (type 2 diabetes); 제2형 당뇨병
DIO (diet-induced obesity); 식이유도 비만형
PGZ (pioglitazone); 피오글리타존
RD (regular diet); 보통 식이
HFD (high-fat diet); 고지방 식이
IRI (indexes of insulin resistance); 인슐린 저항 인덱스
TG (Trigliceride); 트리글리세리드
11β-HSD1 (11β-dehydrogenase1); 11β-디하이드로게네이즈
GPAT (glycerol-3-phosphate acyltransferase); 글리세롤-3-포스페이트 아실트랜스퍼레이즈
이하, 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 또는 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr)의 혼합물을 함유하는 의약 조성물의 제2형 당뇨병에 대한 혈당 강하(hypoglycemic), 지질 강하(hypolipidemic), 혈중 인슐린 수준 조절 및 간기능 수치 개선 효능에 대한 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다.
그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하고, 구체적으로 설명하기 위해 제시된 것으로 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것으로 이해되어서는 안 된다.
실시예
1.
액티브알로에
디엠
(
ACTIValoe
DM
) 의 제조
본 발명의 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM)은 하기와 같은 공정으로 제조되었다. 알로에 베라(Aloe vera) 잎을 세척하고 이를 자른 후 섬유소를 제거한 후, 여기에 알로에 베라 시료 무게의 3 내지 6배 량의 에탄올을 부어 60℃에서 3~8시간 동안 추출하였다. 이를 여과하고, 감압 농축한 농축액을 90℃에 3 내지 3.5분간 노출시킨 후 여과하고 -15℃에서 18~48시간 동안 건조시켜 알로에신을 2 중량% 이상 함유하는 알로에 베라 추출물인 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM)을 수득하였다.
실시예
2. 제2형 당뇨병 치료 또는 예방용 의약 정제의 제조
제2형 당뇨병 치료 또는 예방용 의약 정제를 다음 조성으로, 이하의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 1에서 제조한 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 또는 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr)의 혼합물 - 50 중량%
유당 - 25 중량%
전분 - 6 중량%
스테아르산마그네슘 - 2 중량%
결정셀룰로즈 - 10 중량%
메틸셀룰로즈칼슘 - 7 중량%
액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 또는 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr)의 혼합물, 유당, 전분 및 메틸셀룰로즈칼슘의 혼합물에 멸균 정제수를 적절하게 첨가하면서 균일하게 혼합하고, 45℃에서 3시간동안 건조시켜 수득된 건조물에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 혼합하고, 통상적인 방법에 의해 타정하여 정제를 수득하였다.
실시예
3. 건강기능성 식품 제조
제2형 당뇨병 또는 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 완화 또는 개선용 건강기능식품을 다음 조성으로, 이하의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 1에서 제조한 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 또는 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr)의 혼합물(200:1, 고형분 95%이상) - 0.5 중량%
아가믹스 - 1 중량%
소르빈산칼륨 - 0.05 중량%
구연산 - 0.05 중량%
정제수 - 98.4 중량%
액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 또는 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr)의 혼합물, 아가믹스, 소르빈산칼륨 및 구연산을 정제수에 균일하게 교반하면서 용해시키고, 80℃로 가온한 후, 액상 건강기능식품을 수득하였다.
실험예
1.
DIO
마우스의 제작 및 알로에 시료의 투여
4주령의 C57BL/6NCrOri 수컷 마우스를 7일간 순화시킨 후 5주령부터 28주령까지 정상적인 식이(13 kcal % Fat PicoLab Rodent Diet 5053; PMI Lab Diet, USA)를 시키거나 고지방 식이(D12492-Rodent Diet with 60 Kcal% Fat; Research Diets Inc., New Brunswick, NJ, USA)로 비만을 유발시켰다. 고지방 사료의 영양학적 성분은 정상 사료의 성분과 유사하나, 단지 탄수화물 함량이 낮고 지방의 함량이 높은 점에 차이가 있다. 마우스는 물과 먹이에 자유롭게 접근할 수 있는 조건인 독립적인 케이지에서 사육되었으며, 온도22±2 ℃, 상대습도 50±10% 조건의 SPF 동물 시설에서 사육되었다. 28주령일 때, 정상 사료를 투여한 보통 식이(RD)군을 제외한 고지방 사료를 투여한 군을 평균 혈당이 170 mg/dL가 되도록 마우스를 선별하여 고지방 식이(HFD)군으로 분류하고, 이들을 한 그룹당 20마리씩 총 여섯 개의 그룹으로 나누었다.
고지방 식이군의 한 그룹에는 살린만을 투여하여 이 그룹을 당뇨병 대조군으로 하였고; 네 그룹에는 각각 가공된 알로에 베라 겔(PAG) 100 mg/kg(+PAG군), 알 로에신(ALS) 2 mg/kg(+ALS군), 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 100 mg/kg(+ACTIValoe DM군), 및 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 100mg/kg + 크롬(Cr) 1mg/kg(+ACTIValoe DM+Cr군)을 투여하였고; 나머지 한 그룹은 최근 당뇨병 치료제로서 임상적으로 사용되는 피오글리타존 (pioglitazone(PGZ), Lilly, USA)을 2.5 mg/kg(+PGZ군) 투여하였으며, 각 시료는 8주 동안 매일 경구 투여하였다.
실험예
2.
액티브알로에
디엠
(
ACTIValoe
DM
), 또는
액티브알로에
디엠(
ACTIValoe
DM
) 및 크롬(
Cr
)의 혼합물이 공복 혈당 수치에 미치는 영향
혈당은 알로에 시료를 투여한 8주 동안 7-10일에 한 번씩 측정하였다. 측정 4시간 전에 절식시키고 미정맥을 통해 채취한 혈액을 혈당측정기(Optimum Medisense Co, USA)를 사용하여 한 마리당 3회 혈당을 측정하고 그 평균을 개체의 혈당으로 기록하였다.
그 결과 RD군의 경우 137 mg/dL에서 139 mg/dL 범위로 거의 변화가 없었으나 HFD군의 경우 170 mg/dL에서 8주 후 176 mg/dL로 증가하였다. 그러나 당뇨가 유도된 마우스의 +PAG, +ALS, +ACTIValoe DM, +ACTIValoe DM+Cr 및 +PGZ군의 경우 혈당이 약 170 mg/dL에서 각각 약 160 mg/dL, 158 mg/dL, 152 mg/dL, 144 mg/dL 및 140 mg/dL로 감소하여 알로에 시료에 혈당 강하 능력이 있었고, 특히 +ACTIValoe DM+Cr군은 +PGZ군과 비교하여 별다른 차이가 없을 정도로 혈당이 강하하였다(도 1).
실험예
3.
액티브알로에
디엠
(
ACTIValoe
DM
), 또는
액티브알로에
디 엠(
ACTIValoe
DM
) 및 크롬(
Cr
)의 혼합물이
내당능
장애에 미치는 영향
알로에 시료가 내당능 장애(glucose tolerance)에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 8주간의 실험이 끝날 무렵(희생 3일전) 내당능을 테스트하였다. 각 군당 10마리씩 선별하여 16시간 절식시킨 후 미정맥에서 채혈 후 혈당 측정기로 혈당을 측정하여 공복 전의 혈당치로 정의하고 각 군에 75mg/ml의 포도당 용액을 1회용 주사기를 이용하여 각각의 마우스에 1.5mg 글루코스/kg 단위로 복강 투여한 후 30, 60, 90, 120 및 150 분 간격으로 미정맥에서 채혈하여 혈당 농도 변화를 측정하였다.
그 결과, 알로에 시료 투여군에서 HFD군에 비하여 보다 빠르게 혈당이 감소하는 것을 확인할 수 있었고, 이를 통해 알로에 시료에 의해 내당능 장애가 개선되는 것으로 확인되었다(표 1 및 도 2). 특히 120분에서 HFD군의 경우 296mg/dL로 152mg/dL인 RD군에 비하여 2배 가까운 혈당 수치를 보였으나, +ACTIValoe DM+Cr군은 192mg/dL로 HFD군보다 100mg/dL정도 낮게 측정되어 빠르게 혈당이 감소됨을 알 수 있었고, 동시간에 211mg/dL로 측정된 양성 대조군인 +PGZ 보다도 개선된 효과를 나타내어 가장 우수한 내당능 장애 개선 효과를 확인하였다.
실험예
4.
액티브알로에
디엠
(
ACTIValoe
DM
), 또는
액티브알로에
디엠(
ACTIValoe
DM
) 및 크롬(
Cr
)의 혼합물이 혈장 인슐린 양 및 인슐린 저항성에 미치는 영향
8주 동안 알로에 시료를 투여한 후 인슐린 및 인슐린 저항성에 어떠한 영향을 미치는지 알아보았다. 혈장 인슐린 농도는 인슐린 ELISA 키트(Shibayagi Co., Japan)를 사용하여 측정하였다. RD군의 경우 2.35 ng/ml이었고 HFD군의 경우 6.97 ng/ml로 높게 나타났으나 +PAG, +ALS, + ACTIValoe DM 및 + ACTIValoe DM +Cr군의 경우 각각 3.81 ng/ml, 3.49 ng/ml, 3.65 ng/ml, 3.61 ng/ml로 HFD군에 비해 절반으로 인슐린 분비량이 감소되었다(도 3).
인슐린 저항지수(IRI)는 금식시의 혈당 및 혈장 인슐린 분비량 사이의 관계에 근거하여 하기식을 사용하여 계산하였다.
IRI = 인슐린 (μU/mL) X 혈당 (mM) / 22.5
HFD군의 경우 68.110±3.5로 RD군에 비하여 388% 증가하여 인슐린 저항성이 매우 높은 것으로 나타난 반면, +ALS군이 33.108±1.7로 비만군과 비교하여 인슐린 저항성이 52%, +PAG군은 30.006±1.4로 56%, +ACTIValoe DM 군은 30.173±1.2로 56%로 감소되었으며, 특히 +ACTIValoe DM+Cr군이 28.243±1.5로 59% 감소되어 단일 시료 투여군에 비해 감소폭이 큰 것으로 나타났다(도 4).
실험예
5.
액티브알로에
디엠
(
ACTIValoe
DM
), 또는
액티브알로에
디엠(
ACTIValoe
DM
) 및 크롬(
Cr
)의 혼합물이 혈액 및 간의
트리글리세리드
수준에 미치는 영향
알로에 시료가 체내 지방의 항상성 조절에 미치는 영향을 조사하기 위하여 혈액 및 간의 트리글리세리드(TG) 수준을 확인하였다. 8주 동안 알로에 시료를 투여한 후 각 마우스의 심장으로부터 채혈하였고, 간 조직 50 mg을 채취하여 PBS 1 mL 중에 넣고 균질화 시킨 후 4 ℃에서 10 분 동안 3000 rpm으로 원심분리 하여 상등액을 모았다. 화학 분석기 (chemistry analyzer, Express Plus, Bayer, USA)를 이용하여 혈장 및 간의 트리글리세리드 수준을 측정하였다.
혈중 TG 농도는 RD군이 53.36 mg/dL로 정상 수준이었으나 HFD군은 108.53 mg/dL로 나타났다. HFD군과 비교하여 알로에 투여군인 +ALS, +PAG, +ACTIValoe DM군에서 각각 37%, 32%, 36%씩 감소하였고, 특히 +ACTIValoe DM+Cr 군의 경우 46% 감소하여 정상 수준으로 개선되는 효과를 보였다(도 5).
간의 TG 농도는 RD군에서 68 mg/dL로 정상인 반면 HFD군의 경우 314 mg/dl로 매우 높게 나타났다. 알로에 시료를 투여한 군에서는 HFD군과 비교하여 각각 +ALS군 약 17%, +PAG군 35%, +ACTIValoe DM군 16%, +ACTIValoe DM+Cr군 30%씩 TG 양이 감소된 것으로 나타났으며, 이는 알로에 시료가 간 내 트리글리세리드 합성을 억제했음을 알 수 있다(도 6).
실험예
6.
액티브알로에
디엠
(
ACTIValoe
DM
), 또는
액티브알로에
디엠(
ACTIValoe
DM
) 및 크롬(
Cr
)의 혼합물이
간수치에
미치는 영향
8주 동안 알로에 시료를 투여한 후 각 마우스의 심장으로부터 채혈하여 화학 분석기로 대표적인 간기능 지표인 GOT(Glutamate Oxaloacetate Transaminase) 및 GTP(Glutamate Pyruvate Transaminase) 수치를 측정하였다.
HFD군에서 GOT는 약 200IU/L, GPT는 약 250IU/L로 RD군에 비하여 매우 높은 수준이었으나, 알로에 시료를 투여한 군에서는 유의한 감소 경향을 보여 알로에 시료가 간 독성을 나타내지 않고, 고지방식에 의해 손상되는 간을 보호해 주는 것으로 나타났다. 특히 GPT 수치의 경우 +ACTIValoe DM+Cr군에서 감소폭이 크게 나타나 HFD군에 비하여 절반 이하의 수준을 보였다 (도 7a 및 7b).
실험예
7.
액티브알로에
디엠
(
ACTIValoe
DM
), 또는
액티브알로에
디엠(
ACTIValoe
DM
) 및 크롬(
Cr
)의 혼합물이 간 및 부고환 주변 지방 조직의 형태에 미치는 영향
각 그룹에서 대표적인 마우스로부터 분리한 간 및 부고환 주변 지방을 10% 중성 완충 포르말린(neutral buffered formalin)에 넣어 하룻밤 동안 고정시키고, 파라핀에 삽입한 후 얇게 잘라(4 mm) 슬라이드 글라스에 놓았다. 일반적인 형태를 보기 위하여 헤마톡실린-에오신(hematoxylin-eosin) 염색을 하고 현미경 사진(micrograph)을 x100에서 촬영하였다 (BX41, Olympus, Tokyo).
간에서는 RD군(도 8a의 (A))과 비교하여 HFD군(도 8a의 (B))에서 지방량이 현저하게 증가하였으나, 알로에 시료의 투여로 인하여 그 양이 유의하게 감소한 것으로 나타났다. 특히 +ACTIValoe DM+Cr(도 8a의 (G))군의 경우, 간에서 RD군의 수준까지 회복된 형태를 보였다(도 8a). 또한 부고환에서 지방 세포의 크기를 비교한 결과 비대해진 HFD군(도 8b의 (B))에서의 지방 세포의 크기가 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM)(도 8b의 (F)), 및 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 크롬(Cr) 혼합물(도 8b의 (G))의 투여에 의해 유의하게 감소하는 것을 관찰하였다(도 8b).
실험예
8.
액티브알로에
디엠
(
ACTIValoe
DM
), 또는
액티브알로에
디엠(
ACTIValoe
DM
) 및 크롬(
Cr
)의 혼합물이 간에서 11β-
HSD1
및
GPAT
의 발현에 미치는 영향
알로에 시료에 의한 분자적 수준의 변화를 조사하기 위하여 간에서 11β-HSD1 및 GPAT의 발현을 RT-PCR로 확인하였다. 간으로부터 총 RNA를 분리(RNeasy Mini kit, QIAGEN, USA)하여 일반적인 방법으로 cDNA를 합성한 후 표 2의 프라이머를 이용하여 중합 효소 연쇄 반응(PCR)을 하였으며 GAPDH를 대조군으로 사용하였다.
그 결과 RD 군과 비교하여 HFD 군에서 증가한 11β-HSD1 및 GPAT의 mRNA발현이 알로에 시료의 투여에 의해 현저하게 감소하였음을 확인하였다. 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 및 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 Cr의 혼합물을 처리함에 따라, 11β-HSD1의 경우 두 가지 시료 모두에서 PGZ군보다 매우 우수한 HFD군 대비 감소된 발현을 보였고, GPAT의 경우 PGZ군은 HFD군 대비 약91%의 발현으로 GPAT의 mRNA 발현 감소 효과가 거의 없게 나타난 반면, 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM), 및 액티브알로에 디엠(ACTIValoe DM) 및 Cr의 혼합물을 처리한 경우에는 각각 약 24 및 21%의 감소를 나타내어, 생체 대사 관련 유전자 조절 효과가 뛰어난 것으로 나타났다(표 3, 9a 및 9b)
(평균± SD (n=20). RD에 대해 ++ P<0.01, HFD에 대해 *p<0.05, ** p<0.01)
도 1은 알로에 복합 시료가 혈당 수준에 미치는 영향을 도시한 것이다.
결과는 평균치±SD
미처치한 DIO 마우스에 대한 상대치 *P＜0.05, **P＜0.01.
도 2는 알로에 복합 시료가 내당능 장애에 미치는 영향을 도시한 것이다.
결과는 평균치±SEM (n=20).
미처치한 DIO 마우스에 대한 상대치 *P＜0.05, **P＜0.01.
도 3은 알로에 복합 시료가 혈청 인슐린에 미치는 영향을 도시한 것이다.
결과는 평균치±SEM (n=20).
일반 식이시킨 마우스에 대한 상대치 ++ P＜0.01.
미처치한 DIO 마우스에 대한 상대치 **P＜0.01.
도 4는 알로에 복합 시료가 인슐린 저항성에 미치는 영향을 도시한 것이다.
일반 식이시킨 마우스에 대한 상대치 ++ P＜0.01.
미처치한 DIO 마우스에 대한 상대치 **P＜0.01.
도 5는 알로에 복합 시료가 혈액의 트리글리세리드 수준에 미치는 영향을 도 시한 것이다.
일반 식이시킨 마우스에 대한 상대치 ++ P＜0.01.
미처치한 DIO 마우스에 대한 상대치 *P＜0.05, **P＜0.01.
도 6은 알로에 복합 시료가 간의 트리글리세리드 수준에 미치는 영향을 도시한 것이다.
일반 식이시킨 마우스에 대한 상대치 + P＜0.05.
미처치한 DIO 마우스에 대한 상대치 *P＜0.05.
도 7은 알로에 복합 시료가 간수치(GOT 및 GPT)에 미치는 영향을 도시한 것이다.
일반 식이시킨 마우스에 대한 상대치 ++ P＜0.01.
미처치한 DIO 마우스에 대한 상대치 *P＜0.05, **P＜0.01.
도 8은 알로에 복합 시료가 간(도 8a) 및 부고환 주변(도 8b) 지방 조직의 형태에 미치는 영향을 도시한 것이다(각각 (A)RD군. (B)HFD군, (C)PGZ군, (D)+ALS군, (E)+PAG군, (F)+ACTIValoe DM군, (G)+ACTIValoe DM+Cr군).
도 9는 알로에 복합 시료가 간에서 11β-HSD1(도 9a) 및 GPAT(도 9b)의 발현 에 미치는 영향을 도시한 것이다.
일반 식이시킨 마우스에 대한 상대치 + P＜0.05++ P＜0.01.
미처치한 DIO 마우스에 대한 상대치 *P＜0.05, **P＜0.01.
일반 식이시킨 마우스에 대한 상대치 + P＜0.05++ P＜0.01.
미처치한 DIO 마우스에 대한 상대치 *P＜0.05, **P＜0.01.
Claims (6)
- 알로에베라를 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출하여 수득하며, 알로에신을 2 중량% 이상 함유하는 알로에 베라 추출물; 및 크롬(Cr)을 유효성분으로 포함하는 제2형 당뇨병, 또는 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 당뇨병 관련 질환 또는 증상은 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 인슐린 내성, 글루코즈 대사장애, 비만, 당뇨성 망막증, 황반 변성, 백내장, 당뇨성 신병증, 사구체 경화증, 당뇨성 신경질환, 발기 부전, 월경전 증후군, 혈관 재협착, 궤양성 대장염, 관상동맥질환, 고혈압, 협심증, 심근 경색, 뇌졸중, 피부 및 결합 조직 질환, 족부 궤양, 대사성 산증, 관절염, 골다공증 및 내당능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 증상인 의약 조성물.
- 알로에베라를 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출하여 수득하며, 알로에신을 2 중량% 이상 함유하는 알로에 베라 추출물; 및 크롬(Cr)을 유효성분으로 포함하는 제2형 당뇨병, 또는 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 완화 또는 개선용 건강기능식품.
- 삭제
- 제4항에 있어서, 당뇨병 관련 질환 또는 증상은 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 인슐린 내성, 글루코즈 대사장애, 비만, 당뇨성 망막증, 황반 변성, 백내장, 당뇨성 신병증, 사구체 경화증, 당뇨성 신경질환, 발기 부전, 월경전 증후군, 혈관 재협착, 궤양성 대장염, 관상동맥질환, 고혈압, 협심증, 심근 경색, 뇌졸중, 피부 및 결합 조직 질환, 족부 궤양, 대사성 산증, 관절염, 골다공증 및 내당능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 증상인 건강기능식품.
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| KR1020090070236A KR101095467B1 (ko) | 2009-07-30 | 2009-07-30 | 액티브알로에 디엠(ＡＣＴＩＶａｌｏ ｅ ＤＭ), 또는 액티브알로에 디엠(ＡＣＴＩＶａｌｏ ｅ ＤＭ) 및 크롬(Ｃｒ)의 혼합물을 포함하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 의약 조성물 |
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| KR20210154312A (ko) | 2020-06-11 | 2021-12-21 | 주식회사 리우에이치 | 생지황을 포함하는 당뇨 개선 및 치료용 한약 배합 추출물, 그의 제조방법 |
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