KR101127454B1 - 가공된 알로에 베라 겔을 포함하는 제2형 당뇨병 치료용의약 조성물 - Google Patents
가공된 알로에 베라 겔을 포함하는 제2형 당뇨병 치료용의약 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 가공된 알로에 베라 겔 (processed aloe vera gel, PAG)을 유효성분으로 포함하는 제2형 당뇨병의 예방 또는 치료용 의약 조성물 또는 제2형 당뇨병 개선용 건강기능식품에 관한 것이다.
알로에 베라 겔, 항당뇨 활성, 제2형 당뇨병
Description
당뇨병은 인슐린의 분비와 작용여부에 따라 크게 인슐린 의존성 당뇨병(제1형 당뇨병) 및 인슐린 비의존성 당뇨병(제2형 당뇨병)으로 나뉜다. 이 중, 전체 당뇨병 환자의 약 90%이상이 인슐린 비의존성 당뇨병(제2형 당뇨병)에 속한다. 서구사회에서는 제2형 당뇨병 환자의 수가 급격히 증가하고 있으며, 이는 비만인구의 증가 및 활동성이 적어진 생활습관에 의해 더욱 질환의 발병이 촉발되고 있는 것으로 생각된다. 또한, 최근 통계에 따르면, 2010년까지 전세계적으로 약 2억 2천만 명 가량의 환자가 발생할 것으로 예상되고 있다.
제2형 당뇨병은 말초 인슐린 내성의 증가 및 비정상적인 인슐린 분비 둘 모두를 특징으로 하며, 두 가지 이상의 비정상적인 인슐린 분비가 관찰된다. 또한, 제2형 당뇨병은 진행성 질병이며, 망막증(retinopathy), 백내장(cataract), 신장병(nephropathy), 신경장해(neuropathy) 및 동맥경화증(atherosclerosis) 등의 합병증을 야기한다. 이와 같은 합병증의 발생을 줄이기 위하여 제2형 당뇨병 환자에게는 혈중 글루코즈 레벨을 정상 수치에 가깝게 유지하는 치료가 필요하며, 제2형 당뇨병 환자에게는 혈당 조절을 최적화하고 잠재적으로 정상화시키는 데 치료의 초점이 맞추어져 있다.
그러나, 현재 이용 가능한 경구용 제제는 일부 환자 집단에게서 때때로 부작용을 일으키거나 다른 문제점을 수반하여 이러한 치료를 시도하는데 적합하지 않다.
당뇨병 치료제로서의 효능을 확인하기 위해 사용되는 당뇨병 동물 모델은 인간과 매우 다르기 때문에 동물실험결과를 토대로 인간의 당뇨병을 치료하기 위한 치료제로서의 효능을 예측(animal scale up)하기 어려우며, 특히 인간의 제2형 당뇨병의 본질적인 특질을 대표할 수 있는 단일 모델은 그동안 없는 문제점이 있었다.
알록산 및 스트렙토조토신은 췌장 β세포를 선택적으로 파괴하여 당뇨병을 일으킬 수 있어 인슐린 의존성 당뇨병(제1형 당뇨병)모델로 알려져 있고, 제2형 당뇨병 실험 동물 모델의 경우, 이러한 약물의 제형 및 투여 타이밍을 조작하여 만들 수 있다고 알려져 있다. 그러나, 인간의 제2형 당뇨병의 경우 종종 비만에 의해 야기되는 패턴을 가지고 있기 때문에, 이러한 동물 모델은 개념상 인간에서의 제2형 당뇨병 패턴과는 큰 차이를 보인다. 또한, 유전적 모델로 보통 사용되는, 예컨대 ob/ob 마우스 및 db/db 마우스는 인간에서의 제2형 당뇨병과 상이한 양상을 보이는데, 이는 이들이 인간의 제2형 당뇨병에서는 드문, 렙틴(leptin) 구조적 유전자 (ob) 또는 렙틴 수용체 유전자 (db)에 변이가 있기 때문이다.
본 발명에서는 인간의 제2형 당뇨병 모델과 매우 유사한 DIO 마우스에 대해 가공된 알로에 베라 겔(PAG)이 혈중 글루코즈 및 지방 항상성을 향상시키는 등의 항당뇨 효과가 있다는 사실을 새롭게 밝혔으며, 대사 장애, 특히 구체적으로 제2형 당뇨병이나 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 효과적인 의약 조성물 또는 건강기능식품을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
본 발명은 가공된 알로에 베라 겔 (processed aloe vera gel, PAG)을 유효성분으로 포함하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 의약 조성물 또는 제2형 당뇨병 개선용 건강기능식품에 관한 것으로서, 특수하게 가공된 알로에 베라 겔(PAG)의 경구투여가 인간의 제2형 당뇨병 모델과 매우 유사한 DIO 마우스에 대해 혈중 글루코즈 및 지방 항상성을 향상시키는 효과와 같은 항당뇨 효과를 나타낸다는 사실을 새롭게 발견하여, 가공된 알로에 베라 겔(PAG)을 유효성분으로 포함하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 의약 조성물에 관한 본 발명을 완성하게 되었다.
여기에서 DIO 마우스는 대사장애, 예컨대 고혈당증, 비만 및 인슐린 저항성과 같은 측면에서 인간의 제2형 당뇨병 모델과 매우 흡사하며, 따라서, 본 발명은 가공된 알로에 베라 겔(PAG)이 특히 제2형 당뇨병 모델에서 뛰어난 항당뇨 효과를 나타냄을 밝힌 데에 그 의의가 있다.
순환계에서, 고-지방 섭취 및 자유 지방산의 레벨의 증가로 인하여 인슐린 저항성이 야기될 수 있다. 본 발명의 가공된 알로에 베라 겔(PAG)을 DIO 마우스에 경구 투여한 경우, 혈장 지방 레벨 및 간에서의 트리아실글리세라이드 농도가 감소하는 것으로 나타났다. 이에, 가공된 알로에 베라 겔(PAG)에 의한 혈장 지방 레벨 및 간중의 트리아실글리세라이드 농도의 감소가 인슐린 저항성을 개선시키는지에 대하여 알아 본 결과, 가공된 알로에 베라 겔(PAG)이 간 중의 지방의 독성을 줄여줌으로써 인슐린 저항성을 향상시킬 수도 있음이 나타났다. 본 발명의 알로에 베라 겔(PAG)을 DIO 마우스에 경구 투여한 경우, 혈장 지방 레벨 및 간에서의 트리아실글리세라이드 농도가 감소하는 것으로 나타났다.
알로에 성분이 인간 당뇨병과 스트렙토조토신 또는 알록산으로 유도된 동물의 당뇨병에 유효한 효과가 있다는 사실이 보고된 바 있다.
또한, 혈당강하 다당류인, 아보란 A (arboran A) 및 아보란 B가 알로에 아르보레센스(Aloe arborescens)로부터, "쓴 성분"이라 불리는 성분이 알로에 베라의 삼출물로부터, 알로에 베라의 건조 수액, 분자량이 >3,500 달톤인 두 가지의 상이한 항당뇨 성분이 알로에 아르보레센스의 엽 펄프 및 스킨에서, 알로에 베라의 겔에서 피토스테롤류가 분리된 바 있으며 이들은 항당뇨 활성을 나타냈다. 다른 한편, 상반되는 결과도 보고되었다. 예컨대, 알로에 베라 겔을 경구투여한 경우, 비록 임상시험결과에서는 알로에 베라 겔의 만성 투여가 공복 혈중 글루코즈 및 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 레벨을 감소시키는 것으로 나타났으나 (Bunyapraphatsara N, Yongchaiyudha S, Rungpitarangsi V, Chokechaijaroenporn O. Antidiabetic activity of Aloe vera L. juice. II. Clinical trial in diabetes mellitus patients in combination with glibenclamide. Phytomedicine 1996; 3: 245-8; Yongchaiyudha S, Rungpitarangsi V, Bunyapraphatsara N, Chokechaijaroenporn O. Antidiabetic activity of Aloe vera L. juice. I. Clinical trial in new cases of diabetes mellitus. Phytomedicine 1996; 3: 241-3), 알록산-유도성 당뇨병 래트에서 혈장 글루코즈 레벨이 증가하는 것으로 보고되었다 (Koo MWL. Aloe vera: Antiulcer and antidiabetic effects. Phytother Res 1994; 8: 461-4). 알로에 제제의 이러한 혈당 강하 활성에 대한 상반된 효과는 사용되는 특정 식물부분 및 실험대상 동물의 차이점에 기인하는 것으로 보인다.
본 발명의 가공된 알로에 베라 겔(PAG)은 제2형 당뇨병 모델과 매우 유사한 DIO 마우스에 대해 혈중 글루코즈 및 지방 항상성을 향상시키는 등의 항당뇨 효과가 있으므로, 인간의 대사 장애, 특히 구체적으로 제2형 당뇨병이나 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 효과적인 의약 조성물 또는 건강기능식품을 제공할 수 있다.
본 발명에서 사용 가능한 가공된 알로에 베라 겔 (Processed Aloe vera gel, PAG)은 바람직하게는 알로에 베라 잎의 껍질 부분을 제거한 후 얻은 겔과 셀룰라제(cellulase) 0.5-2.5 g을 실온에서 2-2.5 시간 동안 함께 반응시킨 후, 활성탄 컬럼을 이용하여 안트라퀴논계 화합물 및 기타 색소들을 제거하고 필터를 이용하여 활성탄 컬럼을 제거한 후 건조시킨다.
상기 가공된 알로에 베라 겔(PAG)는 현재 상업적으로 입수할 수 없는 것이며, 가공된 알로에 베라 겔(PAG) 중의 다당류의 함량은 증류수에 대하여 대량 투석시(extensive dialysis) 투석망 내의 잔류 프랙션의 건조량(중량 컷-오프, 3500 달톤)에 기초하여 약 5% 내지 40%이고, 바람직하게는 20% 내지 30%이며, 더욱 바람직하게는 23% 내지 25%이다. 또한, 그 중에는 만노즈(mannose) 및 글루코즈(glucose)가 5-40: 1의 평균몰비로 함유되어 있다.
본 발명의 일 구체예는, 가공된 알로에 베라 겔(PAG)을 유효성분으로 함유하는 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용 의약 조성물이다.
본 발명의 다른 일 구체예는, 가공된 알로에 베라 겔(PAG)을 유효성분으로 함유하는 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 개선용 건강기능식품이다.
본 발명의 다른 일 구체예는, 상기 가공된 알로에 베라 겔(PAG)이 그 중의 다당류의 함량이 약 5% 내지 40%이고, 바람직하게는 20% 내지 30%이며, 더욱 바람직하게는 23% 내지 25%인 것(증류수에 대하여 대량 투석시(extensive dialysis) 투석망 내의 잔류 프랙션의 건조량(중량 컷-오프, 3500 달톤)에 기초하여 측정한 값)이다.
본 발명의 다른 일 구체예는, 상기 가공된 알로에 베라 겔(PAG) 중의 만노즈 및 글루코즈의 평균몰비가 5-40:1인 것이다.
본 명세서에서 정의된 "당뇨병 관련 질환 또는 증상"에는 고혈당증, 고인슐 린혈증, 고지혈증, 인슐린 내성, 글루코즈 대사장애, 비만, 당뇨성 망막증, 황반 변성, 백내장, 당뇨성 신병증, 사구체 경화증, 당뇨성 신경질환, 발기 불능, 월경전 증후군, 혈관 재협착, 궤양성 대장염, 관상동맥질환, 고혈압, 협심증, 심근 경색, 뇌졸중, 피부 또는 결합 조직 질환, 족부 궤양, 대사성 산증, 관절염, 골다공증 및 내당력 장애에 의한 증상이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
"예방"이란 건강한 환자에게 제약 조성물과 같은 제제를 예방적으로 투여하여 본원에서 언급한 질병 및 증상의 발병을 방지하는 것을 의미하는 용어이다. 또한, "예방"이란 치료할 질병, 특히 당뇨병의 전단계에 있는 환자에게 그러한 제제를 예방적으로 투여하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "치료"란 용어는 본원에서 언급한 질병을 치료하는 것 뿐만 아니라, 병용 제제 또는 제약 조성물과 같은 조합 제제를 건강한 환자에게 예방적으로 투여하여 본원에서 언급한 질병 및 증상의 발병을 방지하는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 경구용 조성물은 제약상 허용되는 담체, 희석제, 충진제, 가용화제 또는 유화제 및 당업계에 널리 공지된 염을 비롯한 불활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 병용요법에 사용되는 정제는 당업계에 널리 공지된 고형 담체를 사용하는 통상적인 방법에 따라 제형화 될 수 있다. 본 발명의 병용요법에 사용되는 캡슐제는 젤라틴 또는 셀룰로즈 유도체와 같은 임의의 제약상 허용되는 물질로부터 제조할 수 있다.
실제 사용에 있어서, 본 발명의 가공된 알로에 베라 겔(PAG)을 유효성분으로 포함하는 의약 조성물은 통상적인 제약 조제 기술에 따른 제약 담체와 조합될 수 있다. 담체는, 예를 들어 경구 또는 (정맥내 투여를 비롯한) 비경구 투여에 바람직한 제조에 따라 광범위하게 다양한 형태를 지닐 수 있다.
본 발명의 알로에 베라 겔(PAG)을 유효성분으로 포함하는 의약 조성물은 당뇨병의 치료에 유용하며, 이들 목적을 위해, 본 발명의 조합 제제는 통상적인 무독성의 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 전달체(vehicle)를 포함하는 투여 단위 제형의 형태로 경구적으로, (피하 주사, 정맥 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사 또는 주입 등) 비경구적으로, 또는 직장내로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 각각의 경구용 조성물은 제약상 허용되는 담체를 비롯한 불활성 성분을 추가로 포함한다. 본원에서 사용된 "제약상 허용된 담체"란 조성물, 구체적으로 의약 조성물의 활성 물질을 제외한 성분을 지칭하는 용어이다. 제약상 허용되는 담체의 예로는 결합제, 붕해제, 희석제, 충진제, 활택제, 가용화제 또는 유화제 및 염이 포함된다.
또한, 본 발명의 가공된 알로에 베라 겔(PAG)를 식품에 첨가하여, 제2형 당뇨병이나 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 완화용 건강기능식품을 제조할 수 있다. 이 경우, 건강기능식품이라 함은 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 가능한 식품을 말한다.
약어 정의
PAG (processed Aloe vera gel); 가공된 알로에 베라 겔
T2DM (type 2 diabetes); 제2형 당뇨병
DIO (diet-induced obesity); 식이-유도성 비만
PGZ (pioglitazone); 피오글리타존
RD (regular diet); 보통 식이
HFD (high-fat diet); 고지방 식이
IRI (indexes of insulin resistance); 인슐린 저항 인덱스
IPGTT (intraperitoneal glucose tolerance testing); 복막내 글루코즈 저항성 테스트
이하, 가공된 알로에 베라 겔(PAG)을 함유하는 의약 조성물의 제2형 당뇨병에 대한 혈당강하(hypoglycemic) 및 지질강하(hypolipidemic) 효능에 대한 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다.
그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하고, 구체적으로 설명하기 위해 제시된 것으로 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것으로 이해되어서는 안 된다.
실시예
1.가공된 알로에 베라 겔 (
Processed
Aloe
vera
gel
,
PAG
)의 제조
본 발명의 가공된 알로에 베라 겔(알로콥(Aloecorp, Harlingen, TX, USA)으로부터 제공받음)은, 우선 알로에 베라 잎의 껍질 부분을 제거한 후 얻은 겔과 셀룰라제(cellulase) 0.5-2.5 g을 실온에서 2-2.5 시간 동안 함께 반응시킨 후 88-90℃에서 30-50분 동안 가열하여 반응을 종료시키고, 그 후 활성탄 컬럼을 사용하여 안트라퀴논류 및 기타 색소들을 제거하고, Qiu Z, et al.(Qiu Z, Jones K, Wylie M, Jia Q, Orndorff S. Modified Aloe barbadensis polysaccharide with immunoregulatory activity. Planta Med 2000; 66: 152-6.)에 기재된 방법에 따라 가공하여 제조하였다.
상기 가공된 알로에 베라 겔(PAG)은 현재 상업적으로 입수할 수 없는 것이며, 가공된 알로에 베라 겔(PAG) 중의 다당류의 함량은 증류수에 대하여 대량 투석시(extensive dialysis) 투석망 내의 잔류 프랙션의 건조량(중량 컷-오프, 3500 달톤)에 기초하여 약 23.85±0.35%였다. GAG에서 2 M의 트리플루오로아세트산으로 다당류의 투석을 완료한 후, 단당류 조성물 분석을 한 결과 그 중에는 만노즈(mannose), 글루코즈(glucose), 및 갈락토즈(galactose)가 함유되어 있었다. 만노즈와 갈락토즈 및 글루코즈의 평균 몰비는 8.9:0.3:1이었다. 가공된 알로에 베라 겔(PAG)은 투여 직전에 인산완충용액(PBS)에 용해하여 사용하였다.
실시예
2
제2형 당뇨병 치료 또는 예방용 의약 정제를 다음 조성으로, 이하의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 1에서 제조한 가공된 알로에 베라 겔 50 (중량%)
유당 25
전분 6
스테아르산마그네슘 2
결정셀룰로즈 10
메틸셀룰로즈칼슘 7
가공된 알로에 베라 겔(PAG), 유당, 전분 및 메틸셀룰로즈칼슘의 혼합물에 멸균 정제수를 적절하게 첨가하면서 균일하게 혼화하고, 45℃에서 3시간동안 건조 시켜 수득된 건조물에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 혼합하고, 통상적인 방법에 의해 타정하여 정제를 수득하였다.
실시예
3
제2형 당뇨병 또는 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 완화 또는 개선용 건강기능식품을 다음 조성으로, 이하의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 1에서 제조한 가공된 알로에 베라 겔(PAG, 200:1, 고형분 95%이상) 0.5 (중량%)
아가믹스 1
소르빈산칼륨 0.05
구연산 0.05
정제수 98.4
가공된 알로에 베가 겔, 아가믹스, 소르빈산칼륨 및 구연산을 정제수에 균일하게 교반하면서 용해시키고, 80℃로 가온한 후, 액상 건강기능식품을 수득하였다.
실험예
1.동물 모델 및 실험 방법
4주령의 1주 동안 일반 식이를 시킨 C57BL/6NCrjBgi 수컷 마우스를 실험에 사용하였다 (마우스는 Charles River Laboratory of Animal Science, Orient Co., Seoul, Korea 에서 구입하였다). 마우스는 물과 먹이에 자유롭게 접근할 수 있는 조건인 독립적인 케이지에서 사육되었으며, 온도는 22±2 ℃로 습도는 55±5%로 조절되는 동물 사육공간에서 사육되었다. 마우스는 또한 고-지방 식이(OpenSource diets #D12492; Research Diets Inc., New Brunswick, NJ)를 시켜 비만을 유발시키 거나, 또는 정상적인 식이(OpenSource diets #D12450B; Research Diets Inc.)를 시켰다. 고-지방 식이의 영양학적 성분은 정상적인 식이의 성분과 유사하나, 단지 탄수화물 함량이 낮고 지방의 함량이 높은 점에 차이가 있다.
26주령일 때, 혈중 글루코즈 레벨이 >180 mg/dL인 마우스를 선별하여 제2형 당뇨병 마우스로 분류하고, 이들을 한 그룹당 18마리씩 다섯 개의 그룹으로 나누었다.
한 그룹에는 PBS만을 투여하였고, 이 그룹을 당뇨병 대조군으로 하였으며; 세 그룹에는 각각 25, 50 또는 100 mg/kg의 가공된 알로에 베라 겔(PAG)을 매일 투여하였고; 나머지 한 그룹에는 최근 당뇨병 치료제로서 임상적으로 사용되는 피오글리타존(pioglitazone, PGZ, 2.5 mg/kg, Lilly, USA)을 투여하였다.
마우스의 체중을 칭량하고, 4시간 동안 금식시킨 후 헤어핀-코팅된 튜브를 사용하여 꼬리에서 혈액 샘플을 채취하였다. 실험을 마친 후 마우스를 희생시켜 하대정맥에서 혈액 샘플을 채취하여 혈장 인슐린 및 지방 레벨을 측정하였다. 혈액을 모은 후, 간, 흉선(thymus), 췌장, 신장, 폐, 심장 및 비장은 제거하여, 생리식염수로 헹구고, 즉시 -70℃에 보관하였다. 형태학상의 관찰을 위하여 백색 지방 조직(white adipose tissue)을 부고환주위(periepididymal) 및 신장주위(perirenal) 지방에서 떼어내었다.
실험예
2.식이-유도성 제2형 당뇨병에 대한 가공된 알로에 베라
겔(PAG)의
효과에 대한 실험
확립된 식이-유도성 제2형 당뇨병(T2DM) 과정에 대한 가공된 알로에 베라 겔(PAG)의 효과를 C57BL/6J 마우스 실험을 통해 확인하였다.
C57BL/6J 마우스에게 고-지방 식이를 시켜 T2DM을 유도하였다. 식이-유도성 비만(DIO)를 나타내는, 혈중 글루코즈 레벨이 180 mg/dL 이상인 마우스를 선별하여 가공된 알로에 베라 겔(PAG)의 항당뇨 효능을 시험하였다. 가공된 알로에 베라 겔(PAG)을 DIO 마우스에 8주동안 경구투여한 결과 혈중 글루코즈 농도가 정상 수치로 감소하였다. 또한, 가공된 알로에 베라 겔(PAG)을 투여한 경우, 혈장 인슐린이 현저하게 감소하였다. 복막내 글루코즈 저항 테스트를 통해 가공된 알로에 베라 겔(PAG)의 항당뇨 효능을 또한 확인하였다. 가공된 알로에 베라 겔(PAG)의 투여로 간 및 혈장 중의 트리글리세라이드 레벨이 낮아졌다. 부고환주위 지방대 (periepididymal fat pad)의 조직학적 시험에서 가공된 알로에 베라 겔(PAG)이 지방세포(adipocyte)의 평균크기를 감소시킨 것으로 나타났다. 이러한 결과는 가공된 알로에 베라 겔(PAG)의 경구투여를 통해 고 지방-식이를 실시한 마우스에 있어서 제2형 당뇨병(T2DM)-관련 증상의 진행을 방지할 수 있고, 가공된 알로에 베라 겔(PAG)이 제2형 당뇨병 (T2DM)을 치료하는데 유용할 수 있음을 알 수 있다.
실험예
3.혈중
글루코즈
및 혈장 인슐린
혈중 글루코즈 농도는 글루코미터(glucometer, Optimum, Medisence)를 사용하여 측정하였고, 혈장 인슐린 농도는 인슐린 ELISA 키트(Shibayagi Co., Japan)를 사용하여 측정하였다.
실험예
4.인슐린 저항지수 (
Indexes
of
insulin
resistance
,
IRI
)
인슐린 저항지수는 금식시의 혈중 글루코즈와 혈장 인슐린 레벨 사이의 관계 에 근거하여 하기식을 사용하여 계산하였다:
IRI = 인슐린 (μU/mL) X 글루코즈 (mM) / 22.5.
실험예
4.
복막내
글루코즈
저항성 테스트 (
Intraperitoneal
glucose
tolerance
testing
,
IPGTT
)
하룻밤 동안 금식시킨 마우스에 글루코즈 1.5 g/kg을 복막내 투여하고, 0분(글루코즈 투여 직전), 및 투여 후 30분, 60분 및 120분일 때 꼬리에서 혈액 샘플을 채취하여 혈중 글루코즈 레벨을 측정하였다.
실험예
5.혈장 및 간의 지방 레벨 (
Plasma
and
hepatic
lipid
levels
)
혈액 화학 분석기 (blood chemistry analyzer, Express Plus, Bayer, USA)를 사용하여 혈장 트리글리세라이드 및 총 콜레스테롤 레벨을 측정하였다. 간 중의 트리글리세라이드 레벨을 측정하기 위하여 각 마우스로부터 간 조직 50 mg을 채취하여 PBS 1 mL 중에 넣고 균질화 시킨 후, 4 ℃에서 10 분 동안 3000 rpm으로 원심분리 하였다. 상등액을 모아 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 함량을 측정하였다.
실험예
6.형태학적 시험 (
Histological
examinations
)
각 그룹에서 대표적인 마우스로부터 분리한 부고환주위 지방을 10% 중성 완충 포르말린(neutral buffered formalin)에 넣어 하룻밤 동안 고정시키고, 파라핀에 삽입한 후 얇게 잘라(4 mm) 슬라이드 글라스에 놓았다. 일반적인 형태를 보기위하여 일반적인 방법으로 헤마톡실린(hematoxylin) 및 에오신(eosin) 염색을 하였다. 현미경 사진(micrograph)을 x100에서 촬영하였다 (BX41, Olympus, Tokyo).
통계적 분석 (
Statistical
analysis
)
SPSS 프로그램(version 15.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 사용하여 데이터를 수집하였다. 평균 수치들 사이에서, P <0.05 인 경우가 통계학적으로 유의한 것으로 고려되었다.
실험예
7.가공된 알로에 베라
겔(PAG)이
공복
글루코즈
수치에 미치는 영향
가공된 알로에 베라 겔(PAG)이 제2형 당뇨병과 관련된 증상의 진행에 미치는 영향을 시험하기 위하여, C57BL/6 수컷 마우스에 고-지방 식이(HFD)를 21주 동안 실시하여 제2형 당뇨병 상태를 만들고, 다른 한편에는 일반 식이를 시켰다. 고지방 식이를 실시한 모든 마우스에서 DIO 표현형이 발현하였고, 일반 식이를 실시한 마우스에 비하여 혈중 글루코즈 레벨이 매우 높게 나타났다. 공복 글루코즈 레벨이 180 mg/dL 이상인 DIO 마우스를 선별하여 18마리씩 다섯 그룹의 실험군에 랜덤하게 배치하고, 고-지방 식이에 자유롭게 접근할 수 있는 환경에서 PBS, 다른 용량의 본 발명의 가공된 알로에 베라 겔(PAG, 각각, 25, 50 및 100 mg/kg), 및 PGZ(2.5 mg/kg)를 8주 동안 경구투여하였다. 일반 식이를 시킨 마우스를 정상 대조군으로 하였다. 4시간의 금식 후 매주 꼬리에서 혈액 샘플을 수집하였고, 글루코미터를 사용하여 혈중 글루코즈 레벨을 측정하였다.
PAG 투여 전 DIO 마우스의 평균 공복혈중 글루코즈 레벨은 199.7 ± 21.7 mg/dL이었고, 일반 식이를 실시한 마우스의 경우에는 131.5 ± 13.4 mg/dL이었다. 8주의 처치기간 동안 미처치된 DIO 마우스에서는 점차 공복 혈중 글루코즈 레벨이 상승하여, 266.5 ± 0.7 mg/dL이 되었다. 반면, 가공된 알로에 베라 겔(PAG)을 경구투여한 마우스에서는 공복 혈중 글루코즈 레벨이 용량-의존적으로 현저하게 감소 되었다 (도 1). 도 1은 가공된 알로에 베라 겔(PAG)이 공복 글루코즈 레벨에 미치는 영향을 도시한 것이다 (결과는 평균치±SEM).
가공된 알로에 베라 겔(PAG)의 항-고혈당 효과는 처치 2주일 때 명백히 나타났고, 실험 기간 동안 지속되었다. 8주 동안 100 mg/kg의 가공된 알로에 베라 겔(PAG)을 투여한 DIO 마우스의 평균 공복 혈중 글루코즈 레벨은 127.7 ± 11.4 mg/dL이었고, 일반 식이를 시킨 마우스의 레벨과 크게 다르지 않은 수치였다. 가공된 알로에 베라 겔(PAG)의 혈장 글루코즈를 감소시키는 활성은 100 mg/kg의 용량에서 DIO 마우스에 매일 2.5 mg/kg 용량의 PGZ를 투여한 경우에 나타난 활성에 거의 근접했다. 먹이-섭취 또는 무게에 있어서는 PAG-처리 및 미처리 DIO 마우스간에 처치기간 동안 차이가 관찰되지 않았다.
실험예
8.가공된 알로에 베라
겔(PAG)이
글루코즈
저항성에 미치는 영향
가공된 알로에 베라 겔(PAG)이 글루코즈 저항성에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 8주간의 실험이 끝날 무렵 (희생 3일전), IPGTT 방법을 사용하여 글루코즈 저항성을 테스트하였다. 하룻밤동안 절식시킨 마우스의 혈중 글루코즈 레벨을 그 전에 측정하고, 1.5 g/kg 용량의 글루코즈를 복강내 주사한 후 특정 시간대에 꼬리에서 혈액 샘플을 채취하여 또 한 번 혈중 글루코즈 레벨을 측정하였다 (결과는 평균치±SEM (n=18)).
도2에 나타난 바와 같이, 100 mg/kg 용량의 가공된 알로에 베라 겔(PAG)을 투여받은 DIO 마우스에서는 미처치된 DIO 마우스에 비하여 전체적인 글루코즈 반응에 있어 현저한 향상이 있음을 알 수 있으며, 혈장 글루코즈를 감소시키는 가공된 알로에 베라 겔(PAG)의 효과는 글루코즈 투여 후 처음 1시간동안 관찰되었다.
실험예
9. 혈장 인슐린 레벨 및
IRI
에 대한 가공된 알로에 베라
겔(PAG)의
영향
가공된 알로에 베라 겔(PAG)이 혈장 인슐린 레벨에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 다양한 처치를 받은 후 측정한 혈장 인슐린 레벨을 측정하였다(도 3). 8주간의 실험의 종료 시점에 하대정맥에서 혈액 샘플을 채취하고, 혈장 인슐린 농도를 인슐린 ELISA 키트를 사용하여 측정하였다 (결과는 평균치±SEM (n=18)).
미처치된 DIO마우스의 혈장 인슐린 레벨은 일반 식이를 시킨 마우스의 레벨보다 현저하게 높았다 (4.2배). 8주 동안 가공된 알로에 베라 겔(PAG)을 투여한 DIO 마우스에서는 혈장 인슐린 레벨이 현저하게 감소하는 것으로 나타났다. 측정된 혈장 글루코즈 및 인슐린 레벨을 사용하여 인슐린 저항성에 대한 항상성 모델 평가 지수(homeostatic model assessment values)를 계산하였다 (표1). 미처치된 DIO 그룹의 평균 IRI 지수는 일반 식이 시킨 그룹의 지수보다 8.2배였다. 25, 50 및 100 mg/kg 용량의 가공된 알로에 베라 겔(PAG)을 투여한 DIO 그룹의 IRI 지수는 각각 미처치한 DIO 그룹의 IRI 지수의 31.4, 32.1, 및 31.1 %로 나타났다.
표1. 인슐린 저항 지수 (IRI)
IRI 수치는 하기의 식을 사용하여 계산하였다:
IRI = 인슐린 (μU/mL) X 글루코즈 (mM) / 22.5.
일반 식이를 시킨 마우스와의 비교치, + P＜0.05
미처치 DIO 마우스와의 비교치, *P＜0.05, **P＜0.01.
실험예
10.가공된 알로에 베라
겔(PAG)이
간 및 혈장 지방 프로파일에 미치는 영향
8주간의 실험기간이 종료되는 시점에서 각 그룹의 간 및 혈장의 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 레벨을 측정하였다 (표2). 간 및 혈장중의 트리글리세라이드 레벨은 미처치된 DIO 마우스의 경우 일반 식이를 시킨 마우스에 비하여 현저하게 높게 나타났다 (각각, 178.2±7.1 vs . 52.0±26.0 mg/dL, 128.9±7.0 vs . 83.7±1.5 mg/dL). 가공된 알로에 베라 겔(PAG)을 8주 동안 투여한 후, 간 및 혈장 중의 트리글리세라이드 레벨이 용량-의존적으로 현저하게 감소하였다. 100 mg/kg 용량의 가공된 알로에 베라 겔(PAG)을 투여한 DIO 그룹의 경우 간 및 혈장 중의 트리글리세라이드 레벨은 각각 미처리 DIO 그룹의 51.0 및 72.7 %로 나타났다.
표2. 가공된 알로에 베라 겔(PAG)이 간 (A) 및 혈장 (B)의 트리아실글리세라이드 및 콜레스테롤 함량에 미치는 영향
실험예
11. 가공된 알로에 베라
겔(PAG)이
지방
매스
(
fat
mass
) 및 부고환주변 지방대(
periepididymal
fat
pad
)의 형태에 미치는 영향
실험 종료 시점에 각 실험군의 대표적인 마우스로부터 부고환 지방대를 분리하여, 자르고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색한 현미경 사진으로서, 일반 식이 마우스로부터 분리한 조직의 현미경 (도 4(A)(a)), 미처치 DIO 마우스의 조직 (도 4(A)(b)), 가공된 알로에 베라겔(PAG) 25 mg/kg를 투여한 마우스의 조직 (도 4(A)(c)), PAG 50 mg/kg을 투여한 마우스의 조직 (도 4(A)(d)), PAG 100 mg/kg을 투여한 마우스의 조직 (도 4(A)(e)), 2.5 mg/kg의 PGZ를 투여한 마우스의 조직 (도 4(A)(f))의 현미경 사진을 각각 촬영하였다 (100배 확대 사진). 또한, 지방세포의 평균 사이즈를 측정하였다 (도 4(B)).
미처치한 DIO 그룹 동물의 평균 무게는 일반 식이를 시킨 그룹에 비하여 대략 29.7% 높았으며, 미처치한 DIO 그룹은 일반 식이를 시킨 마우스에 비하여 부고환주위 지방대 매스가 1.3배 증가한 것으로 나타났다. 부고환주위 지방대의 형태학적 분석을 통하여 이러한 결과를 확인하였으며, 이는 미처치한 DIO 마우스의 경우 주로 지방의 축적에 기인하여 부고환주위 지방대의 지방세포 크기가 증가함을 나타낸다 (도 4). 다른 한편, 25, 50 및 100 mg/kg 용량의 가공된 알로에 베라 겔(PAG)을 투여한 마우스의 경우 부고환주위 지방대의 지방세포의 평균 크기가 각각 1.8, 2.8 및 30% 감소하는 것으로 나타났다 (도 4).
고-지방 식이를 시킨 C57BL/6J 마우스에서는 식이성 유도 비만 (DIO) 및 고혈당이 발달한다는 사실이 확립되어 있으며, 이 마우스가 인간의 제2형 당뇨병 모델이 된다. 인간에서 발생하는 것처럼 이 마우스 모델은 유전적 베이스를 가지고 있고, 고-지방 식이에 의해 유도될 수 있는 비만과 연관되어 있으며, 수많은 제2형 당뇨병 증상을 나타낸다. 본 발명의 가공된 알로에 베라 겔(PAG)은 고-지방 식이를 시킨 C57BL/6J 마우스에서 제2형 당뇨병의 진행에 영향을 미쳤다. 이미 중등도 제2형 당뇨병이 발달 (혈중 글루코즈: 180 - 220 mg/dL)된 DIO 마우스에 가공된 알로에 베라 겔(PAG)을 경구투여 하였다. 특히, 이 마우스 모델에 가공된 알로에 베라 겔(PAG)을 투여한 경우, 제2형 당뇨병-관련 증상의 발달이 방지되는 효과가 나타났다.
DIO 마우스에 가공된 알로에 베라 겔(PAG)을 투여한 결과 고지방 식이를 지속적으로 시켰음에도 불구하고 공복 혈중 글루코즈 농도가 정상 레벨로 감소하였다. 가공된 알로에 베라 겔(PAG)의 항-고혈당 효과는 처치 후 2주일 때 명백히 나타났고, 그 후 8주간의 처치 기간 동안 그 효과가 지속되었다. 최근 제2형 당뇨병의 질병 진행에 대한 연구를 보면 말초 조직에서의 인슐린 저항성이 보상 고인슐린혈증(compensatory hyperinsulinemia)을 야기하고, β세포 기능상실(β cell failure)를 야기하는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 발명자들은 가공된 알로에 베라 겔(PAG)이 공복 상태에서 혈장 인슐린 농도를 현저하게 감소시키는 것을 발견하였다. 이러한 결과는 가공된 알로에 베라 겔(PAG)이 혈중 글루코즈 및 인슐린 레벨을 감소시킴으로써 인슐린 민감성(insulin sensitivity)을 증가시킨다는 사실을 나타낸다. 향상된 혈중 글루코즈 항상성은 PAG-처리한 DIO 마우스에서 복막내 글루코즈 저항성 테스트에서도 또한 관찰되었다.
도 1은 가공된 알로에 베라 겔(PAG)이 공복 글루코즈 레벨에 미치는 영향을 도시한 것이다.
결과는 평균치±SEM.
일반 식이시킨 마우스에 대한 상대치 + P＜0.05, ++ P＜0.01.
미처치한 DIO 마우스에 대한 상대치 *P＜0.05, **P＜0.01.
도 2는 가공된 알로에 베라 겔(PAG)이 글루코즈 저항성에 미치는 영향을 도시한 것이다.
결과는 평균치±SEM (n=18).
미처치한 DIO 마우스에 대한 상대치 *P＜0.05, **P＜0.01.
도3은 가공된 알로에 베라 겔(PAG)이 혈장 인슐린 레벨에 미치는 영향을 도시한 것이다.
결과는 평균치±SEM (n=18).
일반 식이시킨 마우스에 대한 상대치 ++ P＜0.01.
미처치한 DIO 마우스에 대한 상대치 *P＜0.05, **P＜0.01.
도4 (A)는 부고환 지방대의 형태를 현미경 사진으로 촬영한 것을 도시한 것이고, (B)는 (A)의 결과로부터 측정된 지방세포의 평균 사이즈를 도시한 것이다.
Claims (7)
- 가공된 알로에 베라 겔(PAG)을 유효성분으로 포함하며,상기 가공된 알로에 베라 겔(PAG) 중의 다당류의 함량은 증류수에 대하여 대량 투석시(extensive dialysis), 투석망 내의 잔류 프랙션의 건조량(중량 컷-오프, 3500 달톤)에 기초하여 20% 내지 30%인 것을 특징으로 하는,제2형 당뇨병의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
- 제1항에 있어서, 가공된 알로에 베라 겔(PAG) 중의 만노즈 및 글루코즈 평균몰비가 5-40:1인 의약 조성물.
- 가공된 알로에 베라 겔(PAG)을 유효성분으로 포함하며,상기 가공된 알로에 베라 겔(PAG) 중의 다당류의 함량은 증류수에 대하여 대량 투석시(extensive dialysis), 투석망 내의 잔류 프랙션의 건조량(중량 컷-오프, 3500 달톤)에 기초하여 20% 내지 30%인 것을 특징으로 하는,제2형 당뇨병의 완화 또는 개선용 건강기능식품.
- 제3항에 있어서, 가공된 알로에 베라 겔(PAG) 중의 만노즈 및 글루코즈 평균몰비가 5-40:1인 건강기능식품.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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| JP2003286185A (ja) * | 2002-03-29 | 2003-10-07 | Daily Foods Kk | アロエベラ圧搾液及び該圧搾液を有効成分とする血糖値降下剤 |
| KR20030087726A (ko) * | 2002-05-09 | 2003-11-15 | 주식회사 남양알로에 | 알로에 베라 겔을 포함하는 독성물질 해독용 조성물 |
-
2008
- 2008-01-25 KR KR1020080007982A patent/KR101127454B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003286185A (ja) * | 2002-03-29 | 2003-10-07 | Daily Foods Kk | アロエベラ圧搾液及び該圧搾液を有効成分とする血糖値降下剤 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101520643B1 (ko) * | 2013-08-08 | 2015-05-15 | 주식회사김정문알로에 | 알로에 베라 겔을 농축한 제2형 당뇨병 예방 및 치료용 의약조성물 |
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