KR101086844B1

KR101086844B1 - 2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸을 제조하는방법

Info

Publication number: KR101086844B1
Application number: KR1020057007963A
Authority: KR
Inventors: 다르마라즈 라마찬드라 라오; 라젠드라 나라얀라오 칸칸
Original assignee: 씨아이피엘에이 엘티디.
Priority date: 2002-11-04
Filing date: 2003-11-03
Publication date: 2011-11-24
Also published as: NZ539953A; CA2505179C; GB2394951A; WO2004041797A1; HRP20050403A2; CN1735604A; AU2003278396A1; EP1562921B1; GB0225701D0; JP2006506412A; AU2003278396B2; DE60321208D1; AP1882A; AP2005003306A0; PL376543A1; ATE396180T1; CA2505179A1; CN100551918C; HRPK20050403B3; MA27534A1

Abstract

프라미펙솔의 제조에 유용한, 2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸은 (i) 브롬을 물 중의 4-아세트아미도-시클로헥사논 용액과 반응시켜 2-브로모-4-아세트아미도-시클로헥사논을 생성시키는 단계; (ii) 단계 (i) 후에 티오우레아를 첨가하여 6-아세틸아미노-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤즈티아졸을 생성시키는 단계; (iii) 단계 (ii) 후에 히드로브롬산 수용액을 첨가하여 2,6-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤즈티아졸 디히드로브로마이드를 생성시키는 단계; 및 (iv) 단계 (iii) 후에 2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤즈티아졸을 분리하는 단계에 의하여 제조된다.

2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸, 프라미펙솔

Description

2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸을 제조하는 방법{Process for preparing 2,6-diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole}

본 발명은 2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸을 제조하는 방법, 프라미펙솔의 생산에 유용한 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 프라미펙솔의 합성에 관한 것이다.

보통 프라미펙솔로 알려진, (S)-4,5,6,7-테트라히드로-N6-프로필-2,6-벤조티아졸디아민 (또는 (S)-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-6-(프로필아미노) 벤조티아졸)은 뇌의 도파민 수용체를 자극하기 위하여, 도파민 작용제 (agonist)로서 초기 및 후기 파킨슨병 모두에 사용된다. 이는 유럽 특허 제0186087호에 개시되어 있다.

유럽특허 제0186087호에는 또한 프라미펙솔을 포함한, 다양한 테트라히드로 벤조티아졸의 합성에 관하여 개시하고 있다. 특히, 하기 반응 경로에 의한 프라미펙솔을 합성하는 방법이 개시되어 있다. 브롬과 4-아세틸아미도-시클로헥사논 사이의 초기 반응은 실온에서, 수시간 동안 교반하면서, 빙초산 중에서 수행된다. 그 후, 환류 조건 하에서 티오우레아를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 6-아세틸아미노-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸-히드로브로마이드의 결정을 침전시킨다. 상기 침전을 여과한 다음, 물과 아세톤으로 세척한다. 다음으로, 상기 결정을 히드로브롬산에 용해시키고 상기 용액을 수 시간 동안 환류시킨다. 다음으로, 상기 용액을 증류에 의하여 농축하고, 잔류물을 메탄올에 용해시켜 2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸-디히드로브로마이드를 형성시킨다. 다음으로, 상기 2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸-디히드로브로마이드를 프라미펙솔로 전환시킨다.

이 합성과정은 하기 반응식에 나타내었다.

이 반응 경로는 각각 다른 조건, 용매, 온도를 등을 필요로 하는 별개의 반응 단계와 관련된다. 이는 불연속 공정과 하나 이상의 분리 단계를 필요로 하기 때문에, 연속 공정과 비교하여 더 긴 처리 시간과, 낮은 수율 (산물이 각 정제 단계 에서 손실된다), 증가된 유출 로드 (effluent load) 및 증가된 용매 사용을 수반한다.

본 발명자들은 이제 상기한 바와 같은 공정에 사용되는 복수의 분리 단계를 회피하는, 4-아세트아미도-시클로헥사논으로부터 2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸을 합성하는 방법을 발견하였다.

본 발명의 일 태양에 따르면, (i) 브롬을 물 중의 4-아세트아미도-시클로헥사논 용액과 반응시켜 2-브로모-4-아세트아미도-시클로헥사논을 생성시키는 단계; (ii) 단계 (i) 후에 티오우레아를 첨가하여 6-아세틸아미노-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤즈티아졸 디히드로브로마이드를 생성시키는 단계; (iii) 단계 (ii) 후에 히드로브롬산 수용액을 첨가하여 2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤즈티아졸을 생성시키는 단계; 및 (iv) 단계 (iii) 후에 2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤즈티아졸 유리 염기를 분리하는 단계를 포함하는, 2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸을 제조하는 방법을 제공한다.

상기 단계 (iii)이 단계 (ii)에서 생성된 6-아세틸아미노-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸을 분리함이 없이 수행되는 것은 본 발명의 중요한 특징이다. 따라서, 상기 전체 반응이 단일 반응용기 내에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 단계 (i) 내지 (iv) 중 적어도 3개의 연속 단계가 단일 반응용기 내에서 수행되는 것이다.

단계 (i) 전에, 상기 방법은 4-아세트아미도-시클로헥사놀을 4-아세트아미도-시클로헥사논으로 산화시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 이 단계는 추후의 단계 (i) 내지 (iv)와 동일한 반응 용기 내에서 수행되어, 추가의 분리단계를 회피할 수 있다.

상기 산화 반응은 예를 들면, 존스 시약, 소듐 히포클로라이트, 망간 디옥사이드, 피리디늄 디크로메이트 또는 포타슘 퍼망간네이트를 포함한, 산화제를 사용하여 수행될 수 있다.

단계 (i)에서, 4-아세트아미도-시클로헥사논 용액과 브롬은 바람직하게는 5 ℃ 내지 70 ℃의 온도, 더욱 바람직하게는 15 ℃ 내지 40 ℃의 온도 및 가장 바람직하게는 약 실온의 온도(대략 25 ℃)에서 반응 용기 내에서 조합된다. 상기 브롬은 바람직하게는, 상기 4-아세트아미도-시클로헥사논 용액에 적가된다. 상기 브롬 및 상기 4-아세트아미도-시클로헥사논 용액이 조합된 후에, 상기 혼합물은 30 ℃ 내지 80 ℃의 온도, 바람직하게는 40 ℃ 내지 50 ℃의 온도, 및 가장 바람직하게는 약 45 ℃로 가열되고, 브롬화가 완료될 때까지 이 온도 또는 이 온도 근처에서 유지된다. 브롬화의 완료는 브롬의 특성 색깔인 갈색이 제거됨으로써 표시된다.

단계 (ii)에서, 상기 온도는, 바람직하게는 50 ℃ 내지 95 ℃의 온도, 더욱 바람직하게는 70 ℃ 내지 90 ℃의 온도, 및 가장 바람직하게는 약 80 ℃로 증가된다.

단계 (iii)에서, 상기 반응 혼합물은 바람직하게는 환류된다.

단계 (iv)에서, 상기 반응 혼합물은 바람직하게는 1 ℃ 내지 35 ℃, 더욱 바람직하게는 5 ℃ 내지 20 ℃ 및 가장 바람직하게는 약 10 ℃로 냉각되고, 다음으로 중화된다. 비록 다른 알칼리물질이 사용될 수 있으나, 일반적으로 중화는 가성 알칼리 용액 (NaOH)으로 수행된다. 중화 후에, 상기 산물, 2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸을 분리한다. 상기 분리는 여과, 원심분리 또는 임의의 다른 적합한 수단에 의하여 수행될 수 있다. 분리 후, 상기 산물은 바람직하게는 찬 물로 세척된다.

상기 출발물질, 4-아세트아미도-시클로헥사논은 4-아세트아미도-시클로헥사놀의 산화에 의하여 편리하게 생성될 수 있다.

상기한 화합물, 2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸은 프라미펙솔 및 관련 화합물의 생산에서 중간체로서 유용하다.

본 발명의 또다른 양상에 따르면, 본 발명의 방법에 따라 2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸을 형성하고 그를 프라미펙솔로 전환하는 단계를 포함하는, 프라미펙솔을 합성하는 방법을 제공한다.

2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸의 프라미펙솔로 전환하는 것은 선행기술에 잘 알려져 있으며, 예를 들면, 미국특허 제4,731,374호에 개시되어 있다. 미국특허 제4,731,374호에 개시된 임의의 방법이 본 발명에 사용될 수 있다.

일 구체예에서, 상기 2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸은 적합한 반응조건 하에서 프로피오닐 브로마이드와 같은, 프로피오닐 할라이드와의 반응에 의하여 프라미펙솔로 전환된다.

2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸과 프라미펙솔 모두는 부재탄소 원자를 가지고 있어 2개의 분별되는 에난티오머로서 존재할 수 있다: S(-) 이소머 및 R(+) 이소머. 그러나, 프라미펙솔의 S(-) 이소머의 약리학적 활성은 보통 R(+) 이소머의 활성 보다 2 배 높고, 프라미펙솔이라는 명칭은 보통은 광학적으로 순수한 S(-) 형태를 의미하는 것으로 사용된다. 본 명세서에 있어서, "2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸 (2,6-diamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazole)"은 개별적으로 R(+) 및 S(-) 에난티오머를 포함하고, 라세미 혼합물을 포함한 그의 임의의 혼합물을 또한 포함하고, "프라미펙솔 (pramipexole)"이라는 용어는 개별적으로 R(+) 및 S(-) 에난티오머 및 또한 라세미 혼합물을 포함한다.

2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸의 라세미 혼합물의 분할은 상기 단계 (iv) 후에 수행될 수 있다. 분할 방법은 당업계에 알려져 있다. 또한, 프라미펙솔 라세미체가 분할전에 생성되어, 원하는 경우, 상기 혼합물을 분할할 수 있다.

프라미펙솔 라세미체의 분할은 Schneider and Mierau (J. Med. Chem. 30,494 (1987))에 개시되어 있다. 이 방법은 기질로서 (±)-4,5,6,7- 테트라히드로-N6-프로필-2,6-벤조티아졸디아민 및 분할제로서 L(+) 타르타릭산을 사용한다. 분할 후에, 광학적으로 활성인 프라미펙솔은 프로피온무수물과의 반응 후에 프로피오닐 중간체의 환원 단계를 포함하는, 상기 디아미노 전구체의 단일 에난티오머의 2 단계 프로필화에 의하여 제조되었다.

본 발명을 이하 실시예를 참조하여 보다 상세하게 설명한다.

실시예 1

실온에서 브롬 (112g)을 500ml 물 중의 4-아세트아미도-시클로헥사논 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 약 45 ℃로 가열하고, 브롬 색이 소실될 때까지 이 온도에서 유지하였다. 여기에, 티오우레아 (125g)를 첨가하고, 혼합물을 약 80 ℃로 가열하였다. 여기에, 수성 히드로브롬산 (100ml)을 첨가하고, 반응용기의 내용물을 환류시켰다. 다음으로, 상기 내용물을 약 10 ℃로 냉각시키고, 가소성 알칼리 액 (caustic lye solution)으로 중화시켰다. 산물, 2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸을 여과에 의하여 분리하고, 찬물로 세척하고 건조하였다. 상기 산물은 회색이 도는 흰색 (off-white)이었고, 수율은 중량으로 약 60g이었다.

실시예 2

아세톤 (1L) 중의 4-아세트아미도-시클로헥사놀 (100g) 용액에 (68.5g 크롬 옥사이드, 105 g 황산 및 400 ml 물로부터 제조된) 존스 시약 (Jones reagent)을 10 내지 15 ℃에서 첨가하였다. 과량의 상기 시약은 이소프로판올 (400 ml)을 첨가하여 중단 (quench)시키고 감압하에서 상기 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 (600 ml)를 첨가하고, 그 내용물을 10 분 동안 교반하고, 하층 수성 부분을 따라 냈다. 에틸 아세테이트를 감압하에서 농축하고, 잔류물을 물 (500 ml)에 용해시켰다. 브롬 (112 g)을 적가하고, 실시예1에 개시한 바와 같이 추가 반응을 수행하였다.

실시예 3

물 (300 ml) 중의 4-아세트아미도-시클로헥사놀 (100 g) 현탁액에 10% 소듐 히포클로라이트 용액 (500ml)을 첨가하고, 그 내용물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 여기에 액체 브롬 (112 g)을 첨가하고, 실시예1에 개시한 바와 같이 추가 반응을 수행하였다.

상기한 본 발명은 변형될 수 있다는 것은 이해될 수 있을 것이다.

본 발명의 합성방법은 중간 화합물을 분리할 필요성이 회피되어, 수율이 더 높고, 공정 시간이 짧다. 더욱이, (초산과 같은) 유기용매가 없기 때문에 비용이 적고, 반응조건은 온순하고, 온순한 조건은 또한 산물 순도에도 긍정적인 영향을 미친다.

Claims

(i) 브롬을 물 중의 4-아세트아미도-시클로헥사논 용액과 반응시켜 2-브로모-4-아세트아미도-시클로헥사논을 생성시키는 단계;

(ii) 티오우레아를 첨가하여 6-아세틸아미노-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤즈티아졸을 생성시키는 단계;

(iii) 히드로브롬산 수용액을 첨가하여 2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤즈티아졸을 생성시키는 단계; 및

(iv) 2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤즈티아졸을 분리하는 단계를 순서대로 포함하는, 2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸을 제조하는 방법으로서,

상기 단계 (iii)은 단계 (i)에서 생성된 2-브로모-4-아세트아미도-시클로헥사논 및 단계 (ii)에서 생성된 6-아세틸아미노-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤즈티아졸을 분리함이 없이 수행되는 것인 방법.
삭제
제1항에 있어서, 단계 (i) 내지 (iv) 중 임의의 3개의 연속 단계가 단일 반응용기 내에서 수행되는 것인 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 단계 (i) 내지 (iv)는 단일 반응용기 내에서 수행되는 것인 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 단계 (i) 전에, 4-아세트아미도-시클로헥사놀을 4-아세트아미도-시클로헥사논으로 산화시키는 단계를 더 포함하는 방법.
제5항에 있어서, 상기 4-아세트아미도-시클로헥사놀을 4-아세트아미도-시클로헥사논으로 산화시키는 단계와 단계 (i) 내지 (iv) 중 3개 이상의 연속 단계가 단일 반응용기 내에서 수행되는 것인 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 단계 (i)에서 물 중의 4-아세트아미도-시클로헥사논 용액과 브롬은 15 ℃ 내지 40 ℃의 온도에서 배합되는 것인 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 브롬 및 상기 4-아세트아미도-시클로헥사논 용액이 배합된 후에, 혼합물은 40 ℃ 내지 50 ℃의 온도로 가열되고, 브롬화가 완료될 때까지 이 온도 또는 이 온도 근처에서 유지되는 것인 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 단계 (ii)에서, 상기 온도는 70 ℃ 내지 90 ℃로 증가되는 것인 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 단계 (iii)은 환류 조건 하에서 수행되는 것인 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 단계 (iii) 후이나 단계 (iv) 전에, 상기 반응 혼합물을 5 ℃ 내지 20 ℃로 냉각시킨 다음, 중화시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 단계 (iv)에서 분리된 상기 2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸을 그의 R(+) 및 S(-) 에난티오머로 분할하고 상기 R(+) 및/또는 S(-) 에난티오머를 회수하는 단계를 더 포함하는 방법.
제1항 또는 제3항에 따른 방법에 따라 2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸을 형성하는 단계 및 그를 프라미펙솔로 전환하는 단계를 포함하는, 프라미펙솔을 합성하는 방법.
제13항에 있어서, 2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸은 프로피오닐 할라이드와의 반응에 의하여 프라미펙솔로 전환되는 것인 방법.
제13항에 있어서, 상기 2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸은 상기 R(+) 에난티오머인 것인 방법.
제13항에 있어서, 상기 2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸은 상기 S(-) 에난티오머인 것인 방법.
제13항에 있어서, 상기 2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸은 라세미 혼합물인 것인 방법.
제14항에 있어서, 상기 프라미펙솔을 그의 R(+) 및 S(-) 에난티오머로 분할하고 상기 R(+) 및/또는 S(-) 에난티오머를 회수하는 단계를 더 포함하는 방법.
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