JP2014510698A - アトバコンの製造方法 - Google Patents

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Abstract

本明細書ではアトバコンの新規製造方法が開示されており、該方法は１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオンと４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボアルデヒドの反応を含む。さらに、本発明はアトバコンの製造に有用な新規中間体を開示する。

Description

本発明は、アトバコンの新規な製造方法に関する。特に、本発明はアトバコンの製造に有用な新規な中間体に関する。
アトバコン、２−［トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン（式（Ｉ）の化合物）
Figure 2014510698
 は、ニューモシスチス・カリニ (Pneumocystis carinii) 感染の治療および予防に有用な医薬である。アトバコンは、ニューモシスチス・カリニ、プラスモジウム (Plasmodia)、トキソプラズマ (Toxoplasma gondii) の急増虫体 (tachyzoite) およびシスト (cyst) 型に対し、（動物内で、および、イン・ビトロで）強い活性を有する。感受性のある寄生虫での阻害効果に起因して、アトバコンはミトコンドリア電子伝達並びにＡＴＰおよびピリミジン生合成のような平行プロセスに選択的に影響を与えることにより作動しうる。
アトバコンは、ニューモシスチス・カリニ感染の治療および予防を示す２５０ｍｇの錠剤および経口懸濁液として、メプロン（商標）(Mepron(R)) の商品名の下、米国で市販薬として許可されている。それは、また、熱帯熱原虫 (plasmodium falciparum malaria) の治療および予防のために、商品名マラロン（商標）(Malarone(R))である塩酸プログアニルとの組み合わせでも利用可能である。
欧州特許 No. 123238 は、アトバコンを含んでいる、２−置換−３−ヒドロキシ−Ｉ，４−ナフトキノン (2-substituted-3-hydroxy-l,4-naphthoquinones) は、ヒトマラリア寄生虫プラスモジウム・ファルシパラム (Plasmodium falciparum) および、コクシジウム症の原因細菌である、鶏盲腸コクシジウム（Ｅ．テネラ） (E. tenella) およびＥ．アセルブリナ (E.acervulina) のようなアイメリア (Eimeria) 種に対しても作用するといわれている、と開示する。
米国特許 No. 5053432 および欧州特許 No. 123238 は、アトバコンの製造方法を記載する（スキーム１）。本特許において記載された方法は、硝酸銀および過硫酸アンモニウムの存在下で２−クロロ−１，４−ナフトキノンと４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシ酸での反応により開始し、次いでエーテルでの抽出が行われる。この方法は、重要なラジカルカップリング段階で生じた低い収率に起因して、全体的に低い収率となる。
Figure 2014510698
アトバコンの製造方法は、また、下記スキーム２で示されるように、Tetrahedron Letters, Vol. 39, 7629-7632 (1998) でも報告された。この方法により、硝酸銀、過硫酸アンモニウムおよび相間移動触媒の存在下で、オキサレートと２−クロロ−１，４−ナフトキノンを反応することによりアトバコンのシスおよびトランス異性体の混合物が準備される。アトバコンへの変換はメタノール中の水酸化カリウムでの処理により達成され、アセトニトリルからの再結晶化が行われた。
Figure 2014510698
前記の開示された方法には、アセトニトリルからの再結晶による精製を必要とするというような、幾つかの欠点がある。それはまた、重要なラジカルカップリング段階で低い収率となることに起因して全体的に低い収率になってしまう。
それゆえ、本発明の目的は、先行技術の欠点のないアトバコンの合成のための別の方法を開発することである。
本明細書に記載の方法は、最終生産物アトバコンの全体的な収率を増大させることを含む、より単純な反応工程による先行技術に対する利点を提示する。本明細書に記載の方法は、また、高価でかつ最終生産物が銀で汚染されうる硝酸銀（重金属）の使用も含まない。また、薬剤中の銀の量は保健機関により厳重に管理されている。
本発明の方法はアセトニトリルのような非常に好ましくない物質の使用が避けられ、環境への影響が最小化される。
好ましくない試薬の使用を避けて高価でない試薬を用いることにより、アトバコンをより高い収率で提供する改良された方法が依然として必要とされている。本発明はそのような方法を提供する。
本発明はアトバコンの製造のための新規方法を提供し、該方法は、１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン（式（ＩＩＩ）の化合物）と４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（式（ＩＶ）の化合物）との反応を含んでなり、新規中間体である（３Ｚ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチリデン｝−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン（式（ＩＩ）の化合物）を製造し、それは分子内再配置 (internal rearrangement) を経てアトバコン（式（Ｉ）の化合物）を製造する。
Figure 2014510698
別の面によれば、本発明は新規中間体（ＩＩ）、（Ｖ）および（ＶＩ）も提供し、アトバコンの製造にそれらを使用する。
Figure 2014510698
発明の具体的説明
本発明によれば、アトバコンの製造方法を提供し、該方法は以下の工程を含んでなる：
スキーム４
ａ） （３Ｚ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチリデン｝−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン（式（ＩＩ）の化合物）の変換によるアトバコン（式（Ｉ）の化合物）の製造
Figure 2014510698
 または、
ｂ） （３Ｚ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）クロロヘキシル］メチリデン｝−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン（式（ＩＩ）の化合物）の変換による、メチル２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−オキソプロパノイル｝ベンゾエート（式（Ｖ）の化合物）または３−｛［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］アセチル｝−３−（メチルオキシ）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（式（ＶＩ）の化合物）を経由してのアトバコン（式（Ｉ）の化合物）の製造
Figure 2014510698
スキーム５
本発明は、さらに、中間体の製造のための方法を提供する：
ｃ） １Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン（式ＩＩＩの化合物）と４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（式（ＩＶ）の化合物）を反応することによる、（３Ｚ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチリデン｝−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン（式ＩＩの化合物）の製造；
Figure 2014510698
スキーム６
ｄ）メチル４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（式（ＶＩＩ）の化合物）のＤＩＢＡＬ還元による４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（式（ＩＶ）の化合物）の製造；
Figure 2014510698
 または、
ｅ）メチル４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（式（ＶＩＩ）の化合物）の還元／スワーン酸化による、（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）メタノール（式（ＶＩＩＩ）の化合物）を経由しての４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（式（ＩＶ）の化合物）の製造；
Figure 2014510698
 または、
ｆ）４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（式（ＩＸ）の化合物）とオキサリルクロリドを反応し、次いで、４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボニルクロリド（式（Ｘ）の化合物）のパラジウム触媒による水素化による、４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（式（ＩＶ）の化合物）の製造；
Figure 2014510698
スキーム７
ｇ）無水フタル酸（式（ＸＩＩ）の化合物）とマロン酸（式（ＸＩＩＩ）の化合物）を反応させることによる、２−アセチル安息香酸（式（ＸＩ）の化合物）の製造；
Figure 2014510698
 ｈ）ハロゲン化剤の存在下で、２−アセチル安息香酸（式（ＸＩ）の化合物）を処理することによる、１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン（式ＩＩＩの化合物）の製造；
Figure 2014510698
特に明記しない限り、本発明のそれぞれの面は独立している。それにもかかわらず、当業者は本明細書に記載の面の全置換は本発明の範囲内であることを理解するであろう。さらに、本発明は、本明細書に記載の適切であり、利便性があり、かつ、例示された面の全ての組み合わせを包含することが理解されるだろう。
一つの側面によれば、本発明は式（ＩＩ）の化合物：（３Ｚ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチリデン｝−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン；
Figure 2014510698
 を含んでなる。
一つの側面によれば、本発明は式（ＩＩａ）の化合物：（３Ｚ）−３−｛［トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチリデン｝−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン；
Figure 2014510698
 を含んでなる。
一つの側面によれば、本発明は式（Ｖ）の化合物：メチル２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−オキソプロパノイル｝ベンゾエート；
Figure 2014510698
 を含んでなる。
一つの側面によれば、本発明は式（ＶＩ）の化合物：３−｛［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］アセチル｝−３−（メチルオキシ）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン；
Figure 2014510698
 を含んでなる。
式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物はシスまたはトランス異性体として存在しうると理解される。シスおよびトランス異性体の両者およびそれらの混合物は本発明に従って任意の比率で使用されうる。一般的には、化合物が異性体の混合物の形態で存在しているときには、トランス異性体は約５０％の量で存在しうるか、または、主要な（predominant）異性体として存在するが、シス異性体が主要である混合物の使用もまた本発明の範囲に含まれる。
Figure 2014510698
 シス、トランスまたは混合物のいずれかの式（ＩＩ）の化合物はスキーム５ｃ）に記載の方法で製造されうる。
一つの側面によれば、方法ａ）は適切な求核剤／塩基の存在下で進行する。別の側面によれば、前記求核剤／塩基はナトリウム・メトキシド（ＮａＯＭｅ）である。別の側面によれば、前記求核剤／塩基はナトリウム・エトキシド（ＮａＯＥｔ）である。
一つの側面によれば、方法ａ）は適切な求核剤の存在下で進行する。別の側面によれば、前記求核剤はナトリウム・メトキシド（ＮａＯＭｅ）である。別の側面によれば、前記求核剤はナトリウム・エトキシド（ＮａＯＥｔ）である。
一つの側面によれば、方法ａ）は適切な塩基の存在下で進行する。別の側面によれば、前記塩基はナトリウム・メトキシド（ＮａＯＭｅ）である。別の側面によれば、前記塩基はナトリウム・エトキシド（ＮａＯＥｔ）である。
一つの側面によれば、方法ａ）は適切な溶媒の存在下で進行する。別の側面によれば、前記溶媒はメタノールである。別の側面によれば、前記溶媒はトルエンである。別の側面によれば、前記溶媒はエタノールである。
一つの側面によれば、方法ａ）は適切な酸の存在下で進行する。別の側面によれば、前記酸は酢酸（ＡｃＯＨ）である。別の側面によれば、前記酸は塩酸（ＨＣｌ）である。別の側面によれば、前記酸はリン酸（Ｈ３ＰＯ４）である。別の側面によれば、前記酸は硫酸（Ｈ２ＳＯ４）である。
一つの側面によれば、方法ａ）は１０℃〜３０℃の温度で進行する。別の側面によれば、前記温度は２０℃である。一つの側面によれば、方法ａ）は４０℃〜６０℃の温度で進行する。別の側面によれば、方法ａ）は３０℃〜４０℃の温度で進行する。別の側面によれば、前記温度は５０℃である。
Figure 2014510698
 一つの側面によれば、方法ｂ）は適切な求核剤／塩基の存在下で進行する。別の側面によれば、前記求核剤／塩基はＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）である。別の側面によれば、前記求核剤／塩基はナトリウム・メトキシドである。
一つの側面によれば、方法ｂ）は適切な求核剤の存在下で進行する。別の側面によれば、前記求核剤はＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）である。別の側面によれば、前記求核剤はナトリウム・メトキシドである。
一つの側面によれば、方法ｂ）は適切な塩基の存在下で進行する。別の側面によれば、前記塩基はＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）である。別の側面によれば、前記塩基はナトリウム・メトキシドである。
一つの側面によれば、方法ｂ）は適切な溶媒の存在下で進行する。別の側面によれば、前記溶媒はメタノールである。別の側面によれば、前記溶媒はトルエンである。
一つの側面によれば、方法ｂ）は適切な酸の存在下で進行する。別の側面によれば、前記酸はリン酸である。別の側面によれば、前記酸は酢酸（ＡｃＯＨ）である。別の側面によれば、前記酸は塩酸（ＨＣｌ）である。
一つの側面によれば、方法ｂ）は２０℃〜３０℃の温度で進行する。別の側面によれば、前記温度は室温である。
Figure 2014510698
 式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム７、方法ｈ）で記載の方法により製造されうる。
シス、トランスまたは混合物のいずれかである式（ＩＶ）の化合物は、スキーム６、方法ｄ、ｅ）またはｆ）に記載の方法により製造されうる。
一つの側面によれば、方法ｃ）は適切な触媒の存在下で進行する。別の側面によれば、前記触媒はイソブチルアミンである。別の側面によれば、前記触媒はモルホリンである。別の側面によれば、前記触媒は酢酸アンモニウムである。
一つの側面によれば、方法ｃ）は適切な塩基の存在下で進行する。別の側面によれば、前記塩基はイソブチルアミンである。別の側面によれば、前記塩基はモルホリンである。別の側面によれば、前記塩基は酢酸アンモニウムである。
一つの側面によれば、方法ｃ）は適切な溶媒の存在下で進行する。別の側面によれば、前記溶媒は酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）である。別の側面によれば、前記溶媒は酢酸（ＡｃＯＨ）である。別の側面によれば、前記溶媒は酢酸イソプロピルである。
一つの側面によれば、方法ｃ）は適切な酸の存在下で進行する。別の側面によれば、前記酸は酢酸（ＡｃＯＨ）である。
一つの側面によれば、方法ｃ）は２０℃〜６０℃の温度で進行する。別の側面によれば、前記温度は４０℃である。
Figure 2014510698
シス、トランスまたは混合物のいずれかである式（ＶＩＩ）の化合物は市販のものであるか、または、当業者に公知の方法で製造されうる。
一つの側面によれば、方法ｄ）は適切な還元剤の存在下で進行する。別の側面によれば、前記還元剤は水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）である。
一つの側面によれば、方法ｄ）は適切な溶媒の存在下で進行する。別の側面によれば、前記溶媒はジクロロメタン（ＤＣＭ）である。別の側面によれば、前記溶媒はトルエンである。別の側面によれば、前記溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
一つの側面によれば、方法ｄ）は適切な酸の存在下で進行する。別の側面によれば、前記酸は塩酸である。別の側面によれば、前記酸は硫酸である。別の側面によれば、前記酸はリン酸である。
一つの側面によれば、方法ｄ）は（−８０℃）〜（−７０℃）の温度で進行する。別の側面によれば、前記温度は−７８℃である。別の側面によれば、方法ｃ）は０℃〜２０℃の温度で進行する。別の側面によれば、前記温度は１０℃である。
Figure 2014510698
 一つの側面によれば、方法ｅ）は適切な溶媒の存在下で進行する。別の側面によれば、前記溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。別の側面によれば、前記溶媒は酢酸エチルである。別の側面によれば、前記溶媒はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。
一つの側面によれば、方法ｅ）は適切な酸の存在下で進行する。別の側面によれば、前記酸は塩酸である。別の側面によれば、前記酸は硫酸である。別の側面によれば、前記酸はリン酸である。
一つの側面によれば、方法ｅ）は適切な還元剤の存在下で進行する。別の側面によれば、前記還元剤は水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）である。
一つの側面によれば、方法ｅ）は適切な塩基の存在下で進行する。別の側面によれば、前記塩基はトリエチルアミンである。
一つの側面によれば、方法ｅ）は−１０℃〜３０℃の温度で進行する。別の側面によれば、前記温度は１０℃である。
Figure 2014510698
シス、トランスまたは混合物のいずれかである式（ＩＸ）の化合物は市販のものであるか、または、当業者に公知の方法で製造されうる。
一つの側面によれば、方法ｆ）は適切な溶媒の存在下で進行する。別の側面によれば、前記溶媒は酢酸エチルである。
一つの側面によれば、方法ｆ）は適切な塩素化剤の存在下で進行する。別の側面によれば、前記塩素化剤は塩化オキサリルである。別の側面によれば、前記塩素化剤は塩化チオニルである。
一つの側面によれば、方法ｆ）は適切な水素化剤の存在下で進行する。別の側面によれば、前記水素化剤は水素ガスである。
一つの側面によれば、方法ｆ）は適切な触媒の存在下で進行する。別の側面によれば、前記触媒はパラジウム（Ｐｄ）炭素である。別の側面によれば、前記触媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
一つの側面によれば、方法ｆ）は２０℃〜３０℃の温度で進行する。別の側面によれば、前記温度は室温である。
一つの側面によれば、方法ｆ）は適切な塩基の存在下で進行する。別の側面によれば、前記塩基は２，６−ルチジンである。別の側面によれば、前記塩基はキナルジンである。
Figure 2014510698
式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物は市販のものであるか、または、当業者に公知の方法で製造されうる。
一つの側面によれば、方法ｇ）は適切な塩基の存在下で進行する。別の側面によれば、前記塩基はトリエチルアミンである。
一つの側面によれば、方法ｇ）は適切な溶媒の存在下で進行する。別の側面によれば、前記溶媒はトリエチルアミンである。
一つの側面によれば、方法ｇ）は７０℃〜９０℃の温度で進行する。別の側面によれば、前記温度は８０℃である。
一つの側面によれば、方法ｇ）は２０℃〜３０℃の温度で進行する。別の側面によれば、前記温度は２５℃である。
一つの側面によれば、方法ｇ）は適切な酸の存在下で進行する。別の側面によれば、前記酸は塩酸である。別の側面によれば、前記酸は硫酸である。別の側面によれば、前記酸はリン酸である。
Figure 2014510698
式（ＸＩ）の化合物は市販のものであるか、または、当業者に公知の方法もしくはスキーム７、方法ｇ）に記載の方法で製造されうる。
一つの側面によれば、方法ｈ）はハロゲン化剤の存在下で進行する。別の側面によれば、前記ハロゲン化剤は臭素化剤である。別の側面によれば、ハロゲン化剤は臭素（Ｂｒ２）または臭化水素酸（ＨＢｒ）である。別の側面によれば、ハロゲン化剤は臭化水素酸（ＨＢｒ）である。別の側面によれば、ハロゲン化剤は臭素（Ｂｒ２）である。別の側面によれば、ハロゲン化剤は塩素化剤である。別の側面によれば、ハロゲン化剤はＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）である。
一つの側面によれば、方法ｈ）は適切な溶媒の存在下で進行する。別の側面によれば、前記溶媒はクロロベンゼンである。別の側面によれば、前記溶媒はプロパン−２−オールである。
別の側面によれば、方法ｈ）は水の存在下で進行する。
一つの側面によれば、方法ｈ）は３０〜４０℃の温度で進行する。別の側面によれば、前記温度は３０℃である。別の側面によれば、前記温度は還流である。別の側面によれば、前記温度は６０℃である。
定義
ｈ 時間
ＣＬＲ 制御されたラボリアクター（ジャケット型ベッセル）
ＲＭ 反応混合物
１Ｈ ＮＭＲスペクトラはBruker Ultrashield DPX 400 (400 MHz) スペクトロメーターから取得した。サンプルはＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３に溶解し、化学シフトは溶媒残留ピークに対してｐｐｍで報告された。結合定数（Ｊ）の単位はヘルツ数（Ｈｚ）である。***パターンは明らかな多重度を示し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｄｄ（複合二重線(double doublet)）、ｄｔ（複合三重線(double triplet)）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）として指定される。
１３Ｃ ＮＭＲスペクトラはBruker Ultrashield DPX 400 (400 MHz) スペクトロメーターから取得した。サンプルはＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３に溶解し、化学シフトは溶媒残留ピークに対してｐｐｍで報告された。結合定数（Ｊ）の単位はヘルツ数（Ｈｚ）である。***パターンは明らかな多重度を示し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｄｄ（複合二重線(double doublet)）、ｄｔ（複合三重線(double triplet)）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）として指定される。
化合物はACD/Name PRO 6.02 chemical naming software (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada)を用いて名前を付けた。
化合物の製造が本明細書においてどのように表されるかにかかわらず、中間体の具体的なバッチ（または２以上のバッチの混合物）が製造の次の段階に使用されることの推断はされえない。当業者の本発明の理解に役立つように、本実施例および中間体はそれらの製造のために適した合成経路を説明することを目的とする。
本発明は、さらに、以下の限定されるものではない実施例で説明される。
実施例１：２−アセチル安息香酸（式（ＸＩ）の化合物）の製造
Figure 2014510698
 無水フタル酸（式（ＸＩＩ）の化合物）（２．３Ｋｇ，１ｅｑ）（市販品）、マロン酸（式（ＸＩＩＩ）の化合物）（３８９ｇ）（市販品）およびトリエチルアミン（３．２Ｌ）の攪拌された混合物が８０℃に加熱された。さらに、マロン酸（５×３８９ｇ、全量で１．９４ｋｇ）の一部が１５分間隔で添加され、該反応混合物が８０℃で１０時間維持された。４Ｍ塩酸（１２．２Ｌ）が加えられ、前記反応物は２５℃で冷却される前にさらに３０分間攪拌され、その結果として生じるスラリーをろ過した。得られた湿り気のある固形物は標題化合物（１．７３ｋｇ、６８％）を得るために５０℃、真空内で乾燥される前に水（２ｘ４Ｌ）で洗浄された。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.97 (3H, s, CH 3), 4.13 (1H, br s, OH) 7.52 - 7.63 (2H, m, CH Ar), 7.69 - 7.73 (1H, t, CH Ar), 7.84 - 7.86 (1H, d, CH Ar); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 26.0, 106.6, 122.1, 125.4, 126.0, 130.5, 134.8, 149.8 および 169.3。
実施例２：１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン（式（ＩＩＩ）の化合物）の製造
Figure 2014510698
 ２−アセチル安息香酸（式（ＸＩ）の化合物）（１．００Ｋｇ、６．０９ｍｏｌ）およびクロロベンゼン（１０．０Ｌ）の攪拌された混合物が酢酸（５５ｍＬ）および臭素（３１０ｍＬ）中の５．５モルの臭化水素酸で処理され、約３０℃に温められた。３時間後に、水（１０．０Ｌ）が加えられ、該反応は加熱還流された。３時間後に、反応は６０℃に冷却され、さらに、有機相が除かれた。水相はクロロベンゼン（２．０Ｌ）で抽出され、混合した有機相は約３．０Ｌまで減圧下で濃縮された。プロパン−２−オール（５．０Ｌ）が添加され、そのスラリーは、ろ過されプロパン−２−オール（２．０Ｌ）で洗浄される前に０℃に冷却された。その結果として生じる固体が５０℃、真空内で乾燥され、標題化合物（７３６ｇ、７５％）が生じた。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.14 (2H, s, H-9), 7.82 - 7.91 (2H, m, H-2 and 3), 8.08 - 8.10 (1H, m, H-1), 8.28 - 8.30 (1H, m, H-4); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 73.4, 125.6, 128.0, 130.9, 131.8, 134.7, 135.9, 161.4 および 189.5。
実施例３：（３Ｚ）−３−｛［トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチリデン｝−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン（式（ＩＩａ）の化合物）：

ステージ１：トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（式（ＩＶａ）の化合物）の製造
Figure 2014510698
実施例３Ａ：ステージ１
酢酸エチル（６０ｍＬ）中でのトランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（式（ＩＸａ）の化合物）（４−ＣＰＣＣＡ）（１０．０ｇ，４１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、触媒のＤＭＦ（２０μＬ）が添加された。塩化オキサル（５．５８ｇ，４４．０ｍｍｏｌ）が３０分に渡って滴下され、該混合物は全ての固体が溶解するまで５５℃で攪拌され完全な溶解がＨＰＬＣで決定された。該混合物は低容量（４０ｍＬ）になるまで蒸留され、２，６−ルチジン（６．８ｍＬ，５８．６ｍｍｏｌ）で希釈された。乾式活性炭（０．５ｇ）が添加され、混合物は室温で１５分間混合された。乾燥炭素粉末上の１０％ｗ／ｗＰｄが添加され、該混合物は、完全な反応（１８時間）まで５０ｐｓｉの水素ガスの下、攪拌された。その結果として生じる標題化合物を含む混合物は濾過され、そして、分析や精製をせずに次の工程で用いられた。
実施例３Ｂ：ステージ１
酢酸エチル（４２０ｍＬ）中に触媒ＤＭＦ（０．１１４ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）が共に入ったトランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（式（ＩＸａ）の化合物）（４−ＣＰＣＣＡ）（７０．０ｇ、２９３ｍｍｏｌ）の懸濁液が５５℃に加熱され、塩化オキサリル（２７．０ｍＬ、３０８ｍｍｏｌ）が添加され、次いで酢酸エチル（４２ｍＬ）のライン洗浄(a line wash)が行われた。この混合物は全ての固体が溶解し、該反応が完結するまで５５℃で攪拌された。該混合物は低容量（２１０ｍＬ）になるまで蒸留され、２０℃に冷却され、キナルジン（５５．３ｍＬ、４０９ｍｍｏｌ）が添加され、次いで酢酸エチル（４２ｍＬ）のライン洗浄(a line wash)が行われた。該混合物は５％Ｐｄ／Ｃ（５．６ｇ、０．０８ｗｔ）を含有する水素化ベッセルに移され、次いで酢酸エチル（３５０ｍＬ）のライン洗浄(a line wash)が行われた。該反応混合物は、完全に反応が行われるまで２０℃で水素ガスの下攪拌された。該反応物は触媒を除去するために濾過され、酢酸エチル（１５４ｍＬ）で洗浄され、そして、分析や精製をせずに次の工程で用いられた。
ステージ２：（３Ｚ）−３−｛［トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチリデン｝−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン（式（ＩＩａ）の化合物）の製造
Figure 2014510698
実施例３Ａ：ステージ２
ステージ１で得られた濾過物はイソブチルアミン（１．２５ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン（式（ＩＩＩ）の化合物）（６．５２ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）で処理した。酢酸（７０ｍＬ）が添加され、該混合物が４０℃まで温められ、完全に反応が完結するまで（３ｈｒｓ）、Ｎ２（ｇ）の下で攪拌された。該混合物は周囲温度まで冷却され、水（７０ｍＬ）が滴下して添加された。該生成物は濾過により集められ、無色の固体としての標題化合物（１１．７ｇ、７６％）を提供するために、５０℃、真空内で乾燥する前に水（２５ｍＬ）およびイソプロパノール（２５ｍＬ）で洗浄した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1.38-1.48 (2H, m, H-12a and H-16a), 1.53-1.64 (2H, m, H-13a and H-15a), 1.92-1.98 (4H, m, H-12b, H-13b H-15b and H-16b), 2.48-2.56 (1H, m, H-14), 2.88-3.00 (1H, m, H-11), 6.40 (1H, d, J = 10.0, H-10), 7.14 (2H, m, H-18 and 22), 7.27 (2H, m, H-19 and 21), 7.86-7.91 (2H, m, H-2 and H-3), 8.25 (1H, m, H-1), 8.34 (1H, m, H-4); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 31.3, 32.7, 33.8, 42.3, 126.1, 127.4, 128.1, 128.2, 128.3, 128.6, 129.0, 129.9, 135.1, 135.3, 145.5, 146.0, 176.4 および 194.1。
実施例３Ｂ：ステージ２
ステージ１で得られた混合物は２０℃でベッセルに添加され、次に酢酸エチル（４２ｍＬ）で洗浄している１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン（式（ＩＩＩ）の化合物）（４５．５ｇ、２８１ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（２１０ｍＬ）およびイソブチルアミン（８．６５ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）が添加され、酢酸エチル（４２ｍＬ）のライン洗浄(a line wash)が行われた。該混合物は４０℃で加熱され、この温度で反応が終了するまで攪拌され、２０℃まで冷却された。該生成物は濾過により集められ、７０℃での真空内で乾燥する前にイソプロパノール（２ｘ１７５ｍＬ）で洗浄された。収量＝７７−７８％。得られた物質は実施例３Ａで得られたものと分光的に同一であった。
実施例４：アトバコン、２−［トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオン（式（Ｉ）の化合物）の製造
Figure 2014510698
実施例４Ａ
メタノール中の２５ｗ％ナトリウム・メトキシド（７６．６ｇ、０．３５４ｍｏｌ）がメタノール（６００ｍＬ）中の（３Ｚ）−３−｛［トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチリデン｝−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン（式（ＩＩａ）の化合物）（１００ｇ、０．２７６ｍｏｌ）の懸濁液に２０℃で攪拌して添加された。該固体は迅速に溶解し、その結果として生じる暗赤色の溶液がＮ２（ｇ）の下で２０℃、１８時間、または、アトバコンに完全に変換されるまで攪拌された。水（２１．３ｇ）の中の酢酸溶液（８５．０ｇ、１．４２ｍｏｌ）は混合物に攪拌して添加され、鮮黄色の固体の沈殿が生じた。該固体は濾過により集められ、メタノール（２５０ｍｌ）で洗浄され、そして乾燥され、鮮黄色の固体として標題化合物が生じた（９１．１２ｇ、９１％）：1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.48-1.64 (2H, m, 2 x cyclohexyl CH ax), 1.71-1.78 (2H, m, 2 x cyclohexyl CH eq ), 1.92-2.02 (2H, m, 2 x cyclohexyl CH eq), 2.13-2.25 (2H, m, 2 x cyclohexyl CH ax), 2.64 (1H, m, CHPhCl), 3.17 (1H, m, CHC=C(OH)), 7.18 (2H, d, CH Ar), 7.27 (2H, d, CH Ar), 7.48 (1H, s, OH), 7.68 (1H, m, CH Ar), 7.76 (1H, m, CH Ar), 8.08 (1H, d, CH Ar) and 8.14 (1H, d, CH Ar); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 29.2, 34.4, 34.5, 43.3, 126.1, 127.0, 127.3, 128.2, 128.4, 129.2, 131.5, 132.9, 133.2, 135.0, 146.1, 153.0, 181.8。
実施例４Ｂ
（３Ｚ）−３−｛［トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチリデン｝−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン（式（ＩＩａ）の化合物）（１５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）は、Ｎ２下、メタノール（９０ｍＬ、６ｖｏｌ）でスラリーとされ、ナトリウム・メトキシド（２５％、１１．２２ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）が添加された。該溶液は２９時間静置された。２５０ｍｌＣＬＲには酢酸（１２．００ｍＬ、０．８ｖｏｌ）、水（３．００ｍＬ、０．２ｖｏｌ）およびメタノール（４５．０ｍＬ、３ｖｏｌ）が入れられた。そして、ＲＭは周囲温度でベッセルにポンプ経由で添加された。該スラリーは周囲温度でおよそ６０分間攪拌され、固体が集められた。該固体は（ａ）水−メタノール（１：１、３０ｍｌ、２ｖｏｌ）、（ｂ）水−メタノール（１：１、３０ｍｌ、２ｖｏｌ）および（ｃ）メタノール（３０ｍｌ、２ｖｏｌ）で洗浄された。該固体は（ａ）吸引で、および、（ｂ）およそ５０℃での真空内で乾燥することにより、標題化合物が生じた（１３．６８ｇ、９１％）。得られた物質は実施例４Ａで得られたものと分光的に同一であった。
実施例５：（３Ｚ）−３−｛［トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチリデン｝−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン（式（ＩＩａ）の化合物）の製造
Figure 2014510698
ステージ１：トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（式（ＩＶａ）の化合物）の製造
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のメチルトランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（式（ＶＩＩａ）の化合物）（２５．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アルゴン下、−７８℃で、ジクロロメタン（１１０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）中の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）の１Ｍ溶液が添加され、該混合物は９０分間攪拌された。さらに５ｍＬのＤＩＢＡＬが添加された。メタノール（１２５ｍＬ）が攪拌しながら加えられ、該混合物は−１０℃まで温められた。そして、１Ｍ塩酸溶液（２５０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）が攪拌しながら添加された。水相はジクロロメタン（２５０ｍＬ）で抽出され、該混合した有機相は水（２ｘ１２５ｍＬ）で２回洗浄された。有機相は真空下で７５ｍＬの容量になるまで濃縮され、その残渣は酢酸エチル（１２５ｍＬ）を添加することで希釈され、そして該混合物は７５ｍＬの容量になるまで濃縮された。その結果として生じる標題の化合物を含有する混合物は、分析や精製をせずに次の工程で用いられた。
ステージ２：（３Ｚ）−３−｛［トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチリデン｝−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン（式（ＩＩａ）の化合物）の製造
ステージ１から結果として生じる攪拌された混合物に、アルゴンの下周囲温度で、酢酸（１２５ｍＬ）、１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン（式（ＩＩＩ）の化合物）（１６２ｇ、１００ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（７．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）が添加された。そして、該反応混合物は７０℃に加熱され、２時間蒸留された。その結果生じるスラリーは周囲温度にまで冷却され、水（７５ｍＬ）が添加された。該スラリーは周囲温度で３０分間攪拌され、そして、濾過された。該濾過固形物はtert−ブチルメチルエーテル（６２．５ｍＬ）で洗浄され、乾燥され、黄色の固体（２４．８ｇ）として標題の化合物が生じた。得られた物質は実施例３、ステージ２で得られたものと分光的に同一であった。
実施例６：（３Ｚ）−３−｛［トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチリデン｝−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン（式（ＩＩａ）の化合物）の製造
ステージ１：トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（式（ＩＶａ）の化合物）の製造
Figure 2014510698
０℃で、アルゴン下で、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中のメチルトランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（式（ＶＩＩａ）の化合物）の攪拌された溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）が添加され、該反応混合物が３０分間攪拌された。該反応混合物は０℃に冷却され、１Ｍ塩酸溶液（５００ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）が添加され、該混合物は５分間攪拌された。該水相は酢酸エチル（２５０ｍＬ）で分離、抽出され、そして、混合した有機物は水で２回洗浄された（２ｘ１２５ｍＬ）。その結果として生じる有機物が真空下で１５０ｍＬの容量まで濃縮された。その残渣は酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈され、該混合物は真空下で１５０ｍＬの容量まで濃縮された。その残渣は酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈され、該混合物は真空下で１５０ｍＬの容量まで濃縮された。その残渣は酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈され、該混合物は真空下で１５０ｍＬの容量まで濃縮された。その結果として生じる攪拌された混合物に、アルゴンの下周囲温度で、ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１１２ｍＬ、８０４ｍｍｏｌ）が添加された。該混合物は０℃にまで冷却され、そして、ピリジン−三酸化硫黄コンプレックス（６４ｇ、４０２ｍｍｏｌ）が４等分で添加され、該反応混合物は２時間、０と２０℃の間で攪拌された。酢酸エチル（４００ｍＬ）が添加され、該混合物は攪拌しながら０℃に冷却され、そして、１Ｍ塩酸溶液（４００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）が添加された。その結果として生じる混合物は周囲温度で５分間攪拌され、有機相が分離され、酢酸エチル（５００ｍＬ）の添加により希釈され、そして、水（２５０ｍＬ）で洗浄された。その結果として生じる有機物は真空下で２００ｍＬの容量まで濃縮され、その残渣は酢酸エチル（５００ｍＬ）の添加により希釈され、その後、２００ｍＬの容量まで濃縮される。その結果として生じる標題の化合物を含有する混合物は、分析や精製をせずに次の工程で用いられた。
ステージ２：（３Ｚ）−３−｛［トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチリデン｝−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン（式（ＩＩａ）の化合物）の製造
ステージ１から結果として生じる攪拌された混合物に、アルゴンの下周囲温度で、酢酸（２５０ｍＬ）、１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン（式（ＩＩＩ）の化合物）（３２．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１７．５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）が添加された。該反応混合物は４時間４０℃まで加熱され、そして、室温まで冷却され、一晩中攪拌された。水（２５０ｍＬ）が添加され、該スラリーが周囲温度で１５分間攪拌され、その後濾過された。該濾過固形物はtert−ブチルメチルエーテルで２回洗浄され（２ｘ１２５ｍＬ）、乾燥され、黄色の固体（６２．４ｇ）として標題の化合物が生じた。得られた物質は実施例３、ステージ２で得られたものと分光的に同一であった。
実施例７ａ：トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボアルデヒド亜硫酸塩複合体（式（ＩＶｂ）の化合物）の製造
Figure 2014510698
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中のトランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（式（ＩＶａ）の化合物）（トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサン カルボン酸からの製造のための量的変換を仮定しての、約９．３３ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液には、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびナトリウム・メタ重亜硫酸塩（４．３８ｇ、０．５５ｅｑ）が加えられた。結果として生じるスラリーは５１℃まで加熱され、この温度で４５分間攪拌され、該スラリーは２０℃まで、１時間をかけて冷却され、その後、３０分間保持された。該スラリーは濾過され、該固形物はＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄された。該生成物は脱水され(de-liquored)その後減圧下４５℃のオーブンで乾燥され、無色の固体としての標題の化合物（１１．０４ｇ、８１％）が生じた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δH 1.10-1.43 (4H, m, CH-アルキル), 1.70-1.80 (3H, m, CH-アルキル), 1.87-1.94 (1H, m, CH-アルキル), 2.12-2.21 (1H, m, CH-アルキル) 2.37-2.47 (1H, m, OH), 3.67 (1H, m, H-6), 4.79 (1H, m, H-9), 7.20-7.34 (4H, m, H-1 および H-2)。
実施例７ｂ：トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（式（ＩＶａ）の化合物）の製造
トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボアルデヒド亜硫酸塩複合体（式（ＩＶｂ）の化合物）（６．０ｇ）、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および炭酸ナトリウム（２．１４ｇ）のスラリーは室温で攪拌された。相は一晩静置して分離した。有機物は水（３０ｍＬ）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して無色の固体（２．６０ｇ）が生じた。1H NMR (400MHz, CDCl3): δH 1.37-1.53 (4H, m, H-6ax, 7ax, 9ax および 10ax), 2.00-2.02 (2H, m, H-7eq および 9eq), 2.11-2.14 (2H, m, H-6eq および 10eq), 2.25-2.33 (1H, m, H-8), 2.45-2.51 (1H, m, H-5), 7.11-7.15 (2H, m) and 7.25-7.28 (2H, m, H-1, 2, 3 and 4), 9.68 (1H, s, H-11); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 26.2, 32.9, 43.2, 49.8, 128.1, 128.5, 131.8, 145.1 および 204.3。
実施例８：メチル２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−オキソプロパノイル｝ベンゾエート（式（Ｖ）の化合物）の製造。
Figure 2014510698
ステージ１
トルエン（６０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の（３Ｚ）−３−｛［トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチリデン｝−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン（式（ＩＩａ）の化合物）（５．０ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（６７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液は７０℃に加熱され、７ｈの間この温度で攪拌され、周囲温度まで冷却され１６ｈ攪拌された。溶媒は真空下で除去され、tert-ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈され、これも真空下で除去され鮮黄色の油／ガムである標題の化合物（５．８２ｇ、１０７％）が結果として生じた。
ステージ２
ステージ１からの黄色の油／ガム（２．８ｇ）を取り、メタノール（２０ｍＬ）を添加し、該混合物を粉砕することで、固体のメチル２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−オキソプロパノイル｝ベンゾエート（式（Ｖ）の化合物）を得た。結果として生じるオフ・ホワイト(off-white)の固体が、真空下で濾過され、メタノール（５ｍＬ）で洗浄され、そして乾燥されて集められた（１．８０ｇ、６４％回収）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1.16-1.28 (2H, m, 2 x シクロヘキシル CH ax), 1.42-1.55 (2H, m, 2 x シクロヘキシル CH ax), 1.70-2.05 (5H, m, 4 x シクロヘキシル CH および CHCH2C(O)), 2.44-2.54 (1H, m, CHPhCl), 2.95 (2H, d, CHCH2C(O)), 3.87 (3H, s, CH3), 7.12 (2H, d, CH Ar), 7.24 (2H, d, CH Ar), 7.48 (1H, d, CH Ar), 7.58 (1H, dd, CH Ar), 7.67 (1H, dd, CH Ar), 7.99 (1H, d, CH Ar); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 32.7, 33.2, 34.0, 43.5, 43.6, 52.8, 128.2, 128.4, 129.0, 129.3, 129.4, 131.1, 131.4, 133.2, 138.9, 145.9, 167.1, 194.2 および 198.4。
実施例９：アトバコン、２−［トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオン（式（Ｉ）の化合物）の製造
Figure 2014510698
大量のメチル２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−オキソプロパノイル｝ベンゾエート（式（Ｖ）の化合物）（３．０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の黄色の油／ガムがメタノール（１８ｍＬ）で希釈および攪拌されることにより、白い固体が沈殿した。該スラリーはメタノール（２．０２ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）中のナトリウム・メトキシドの２５％溶液で処理されることで、固体は溶解し始め赤色溶液が形成された。該溶液は２３ｈ室温で攪拌され、５Ｍリン酸（１．８ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）の滴下添加によりクエンチされ、結果として生じる黄色いスラリーが室温にて２４ｈ攪拌された。該黄色の懸濁液は濾過され、残りはメタノール（４ｍＬ＋５ｍＬ）、温水（２ｘ９ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥し、鮮黄色の固体としての標題化合物を生じた（２．３０ｇ、８３％）。得られた物質は実施例４で得られたものと分光的に同一であった。
実施例１０：３−｛［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］アセチル｝−３−（メチルオキシ）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（式（ＶＩ）の化合物）の製造
Figure 2014510698
（（３Ｚ）−３−｛［トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチリデン｝−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン）（式（ＩＩａ）の化合物）（３．０ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）がメタノール（６０ｍＬ）で懸濁され、該攪拌された混合物は２５．５ｈ還流加熱された。該溶液は周囲まで冷却され、該溶媒は真空下で除去され、残渣はtert-ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解され、白い結晶が晶出し始めた。該混合物は一晩中周囲環境下で静置し、そして、真空下での濾過により固体が集められ、tert-ブチルメチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄され、そして乾燥され、白い結晶としての標題化合物が生じた（０．４８ｇ、１４．７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 0.98-1.15 (2H, m, 2 x シクロヘキシル CH ax), 1.36-1.51 (2H, m, 2 x シクロヘキシル CH eq ), 1.70-1.98 (5H, m, 4 x シクロヘキシル CH および CHCH2C(O)), 2.34-2.46 (1H, m, CHPhCl), 2.55 および 2.73 (2H, 2 x dd, CHCH2C(O)), 3.24 (3H, s, CH3), 7.08 (2H, d, CH Ar), 7.24 (2H, d, CH Ar), 7.58 (1H, d, CH Ar), 7.64 (1H, dd, CH Ar), 7.75 (1H, dd, CH Ar), 7.94 (1H, d, CH Ar); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 32.7, 32.9, 33.1, 33.8, 33.9, 43.5, 44.6, 52.1, 107.5, 124.2, 126.0, 127.6, 128.2, 128.4, 131.5, 131.6, 134.9, 142.72, 145.7, 167.8 および 201.1。
実施例１１：アトバコン、２−［トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオン（式（Ｉ）の化合物）の製造
Figure 2014510698
メタノール中のナトリウム・メトキシド（０．２１ｍＬ、０．９０５ｍｍｏｌ）の２５％溶液が、メタノール（２ｍＬ）中の３−｛［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］アセチル｝−３−（メチルオキシ）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（式（ＶＩ）の化合物）の懸濁液（０．３０ｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）に室温で添加された。１８ｈ室温で攪拌し、該固体は徐々に溶解し赤色溶液を生じ、５Ｍリン酸（０．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の滴下添加によりクエンチされ、結果として生じる黄色のスラリーが室温で２４ｈ攪拌された。該黄色の懸濁液は濾過され、残渣はメタノール（２ｘ１ｍＬ）、温水（２ｘ１ｍＬ）で洗浄され、その後、乾燥され、鮮黄色固体としての標題化合物（０．２１ｇ、７６％）が生じた。得られた物質は実施例４で得られたものと分光的に同一であった。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物であるアトバコン：
    Figure 2014510698
     の製造方法であって、
    ｉ．（３Ｚ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチリデン｝−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン（式（ＩＩ）の化合物）のアトバコン（式（Ｉ）の化合物）への変換：
    Figure 2014510698
     を含んでなる、方法。
  2. ｉｉ．１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン（式（ＩＩＩ）の化合物）と４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（式（ＩＶ）の化合物）を反応することにより、（３Ｚ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチリデン｝−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン（式ＩＩの化合物）を製造する工程をさらに含んでなる、請求項１に記載された、式（Ｉ）の化合物であるアトバコンの製造方法。
    Figure 2014510698
  3. ｉｉｉ．４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（式（ＩＸ）の化合物）とオキサリルクロリドを反応し、次いで、４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボニルクロリド（式（Ｘ）の化合物）の水素化により、４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（式（ＩＶ）の化合物）を製造する工程をさらに含んでなる、請求項１または２に記載された、式（Ｉ）の化合物であるアトバコンの製造方法。
    Figure 2014510698
  4. ｉｖ．２−アセチル安息香酸（式（ＸＩ）の化合物）を適切なハロゲン化剤で処理し、得られる中間体を環化することにより、１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン（式（ＩＩＩ）の化合物）を製造する工程をさらに含んでなる、請求項１〜３のいずれかに記載された、式（Ｉ）の化合物であるアトバコンの製造方法。
    Figure 2014510698
  5. ｖ．無水フタル酸（式（ＸＩ）の化合物）とマロン酸（式（ＸＩＩ）の化合物）とを反応させることにより、２−アセチル安息香酸（式（ＸＩ）の化合物）を製造する工程をさらに含んでなる、請求項１〜４のいずれかに記載された、式（Ｉ）の化合物であるアトバコンの製造方法。
    Figure 2014510698
  6. 求核剤／塩基の存在下で前記反応が進行する、請求項１に記載の方法。
  7. 求核剤／塩基がナトリウム・メトキシド（ＮａＯＭｅ）である、請求項６に記載の方法。
  8. 触媒または塩基の存在下で前記反応が進行する、請求項２に記載の方法。
  9. 前記触媒または塩基がモルホリンである、請求項８に記載の方法。
  10. 前記触媒または塩基がイソブチルアミンである、請求項８に記載の方法。
  11. 水素化剤がＰｄ／Ｃおよび乾燥した活性炭である、請求項３に記載の方法。
  12. 式（ＩＩ）の化合物：（３Ｚ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチリデン｝−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４（３Ｈ）−ジオン。
    Figure 2014510698
  13. 式（Ｖ）の化合物：メチル２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−オキソプロパノイル｝ベンゾエート。
    Figure 2014510698
  14. 式（ＶＩ）の化合物：３−｛［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］アセチル｝−３−（メチルオキシ）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン。
    Figure 2014510698
  15. アトバコンの製造における式（ＩＩ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物の使用。
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