KR101074149B1 - 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물, 상기 컨쥬게이트 화합물을 함유하는, 치매 (파킨슨씨병, 알츠하이머병 등)와 같은 뇌신경질환, 당뇨병, 심혈관계 질환, 심장질환, 뇌졸중, 고지혈증, 백내장, 류마티즘, 암 등의 예방 또는 치료에 유용한 약학 조성물, 항산화용 건강보조식품 조성물 및 피부의 미백, 항산화, 항노화 효과를 갖는 피부 외용제 조성물 등 상기 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
폴리페놀, 컨쥬게이트 화합물, 항산화, 부티릴콜린에스터라제 저해제

Description

신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 및 그의 용도 {NOVEL POLYPHENOL-POLYPHENOL CONJUGATED COMPOUNDS AND USES OF THE SAME}
본 발명은 항산화제인 폴리페놀과 폴리페놀을 링커 (linker)로 연결하여 컨쥬게이트시킨 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 (conjugated compounds), 폴리페놀과 폴리페놀을 직접 결합하여 연결하여 컨쥬게이트시킨 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물, 및 상기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물들을 함유하는 약학 조성물, 건강보조식품 조성물 및 피부 외용제 조성물 등 상기 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물들의 용도에 관한 것이다.
당업계에서 폴리페놀은 항산화제로서 공지되어 있다. 항산화제란 체내에 생성된 활성산소를 제거하는 기능을 갖는 것으로서, 활성산소는 반응성이 높아 정상세포를 산화시킴으로써, 암 등의 질병을 일으키거나 인체가 노화되게 한다.
항산화제로서 공지된 폴리페놀 화합물은 식물체에 들어있는 것으로 페놀 성분을 하나 이상 함유하는 화합물 전체를 통칭하는 이름이다. 식물체에 함유되어 있는 폴리페놀 화합물은 수천 종에 달할 정도로 많다. 적당히 마시면 혈관과 심장건강에 도움이 된다고 알려진 적포도주에만도 포도에서 유래된 수십 종류의 폴리페 놀 화합물이 들어 있다. 폴리페놀 화합물이 많이 들어 있는 식물체로는 녹차, 맥주, 포도(포도주), 올리브유, 카카오(초콜릿), 호두, 땅콩, 사과, 석류, 배, 딸기, 멜론, 브로콜리, 양배추, 셀러리, 양파, 파슬리 등이 있다.
폴리페놀 화합물은 크게 플라보노이드(flavonoid)계와 타닌(tannin)계로 나뉜다. 플라보노이드계는 붉은색, 분홍색, 담황색을 나타내는 색소로 딸기, 버찌의 적갈색 성분과 포도, 핑크체리, 딸기, 팥의 붉은색 성분, 가지와 블루베리에 있는 적자색 성분 등이 이에 해당한다. 좀 더 구체적으로 말하면 수수나 파슬리에 들어 있는 아피제닌(apigenin), 양파, 아스파라거스, 메밀에 들어 있는 퀘르세틴(quercetin), 밀감, 오렌지 등 감귤류의 헤스페리딘(hesperidin)과 나린진(naringine), 콩에 들어 있는 이소플라본(isoflavone) 등이 플라보노이드계다.
타닌은 주로 식물의 잎이나 줄기, 뿌리, 열매 등에 널리 분포되어 있다. 특히 감, 밤, 녹차나 덜 익은 과일에 많이 함유돼 있으며 떫은맛을 내는 수용성 타닌과 떫은맛이 없는 불용성 타닌이 있다. 타닌은 원래 무색이지만 공기에 접촉하면 짙은 갈색, 흑색, 홍색으로 변하는 불안정한 물질이다. 타닌계의 대표적인 성분으로 녹차, 감, 사과, 배, 복숭아, 포도, 카카오, 연근 등에 들어있는 카테킨(catechin)과 커피의 클로로겐산(chlorogenic acid)이 있다.
폴리페놀 화합물은 최근 많은 주목을 받는 이유는 인체에 유익한 많은 효능을 갖기 때문이다. 폴리페놀 화합물의 가장 두드러진 역할은 항산화제로서의 역할이다. 항산화제란 말 그대로 인체의 산화를 막아주는 물질이다. 잘못된 식생활이나 스트레스를 받으면 체내에 활성산소가 생긴다. 이때 생긴 활성산소는 반응성이 커 정상세포를 산화, 암 등의 질병을 일으키거나 인체가 노화되게 한다. 폴리페놀 화합물은 인체를 산화시키는 활성산소의 공격으로부터 인체를 보호해 젊고 건강한 삶을 살게 해 준다.
또한, 폴리페놀 화합물은 콜레스테롤 저하작용, 시력개선 효과, 혈관보호 기능, 항궤양 기능, 발암 억제, 동맥경화 예방, 이상지방대사의 억제, 혈전 예방, 항알레르기, 항바이러스, 항균, 충치 예방, 돌연변이 방지효과 등 생리활성 성분이 있다. 최근 폴리페놀 화합물이 노인들에게 주로 나타나는 알츠하이머병과 파킨슨병 예방에 효과가 있으며 적당한 와인은 치매를 예방한다는 연구결과가 있다. 한편 콩에 들어 있는 이소플라본은 여성호르몬 작용을 하는 폴리페놀 화합물로 폐경기 여성의 골다공증 예방에 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
그러나, 안정성, 제형 안정정, 효능 등을 향상시켜 시너지 효과를 나타내는 새로운 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물에 대하여 아직 보고된 것이 없다.
이에, 본 발명자들은 안정성, 제형 안정정, 효능 등을 향상시켜 시너지 효과를 나타내는 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물을 개발하고자 연구한 결과, 폴리페놀과 폴리페놀이 링커에 의하여 결합되거나 또는 링커의 사용 없이 직접 결합된 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물을 합성하는데 성공하였다. 따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 항산화제인 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물, 및 상기 컨쥬게이트 화합물들을 함유하는 약학 조성물, 건강보조식품 조성물 및 피부 외용제 조성물 등 상기 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물들의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면은, 하기 화학식 1로 나타내는 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물을 제공한다:
하기 화학식 1의 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트(conjugated) 화합물:
[화학식 1]
P1-L-P2
상기 식에서,
L은 -HN(CH2)2-O-(CH2)2-O- 또는 -O-(CH2)2-O-(CH2)2NH-로 표시되는 링커(linker)를 나타내며:
P1 및 P2는 폴리페놀류 화합물에서 유도되는 아실기임.
본 발명의 일 구현예에서 상기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물은 하기 화학식 2로 나타낼 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112009022806607-pat00001
상기 식에서,
R1, R2, R5, R8 및 R12 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, OH, 아실옥시 또는 알콕시이고;
R3, R9 및 R10 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 또는 아실이고;
R4 및 R11 는 각각 독립적으로 H, OH, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 아실옥시, -NH2, 또는 -NO2이고;
R6 및 R7는 각각 독립적으로 단일 결합, 알킬렌, 또는 알케닐렌임.
상기 치환기들의 비제한적 예로서,
R1, R2, R5, R8 및 R12 은 각각 독립적으로 H, C1~C6 알킬, 치환된 C1~C6 알킬, OH, C1~C6 아실옥시 또는 C1~C6 알콕시이고;
R3, R9 및 R10 는 각각 독립적으로 H, C1~C6 알킬, 치환된 C1~C6 알킬, C2~C6 알케닐, 치환된 알케닐, C2~C6 알키닐, 치환된 C2~C6 알키닐, 또는 C1~C6 아실이고;
R4 및 R11 는 각각 독립적으로 H, OH, C1~C6 알킬, 치환된 C1~C6 알킬, C1~C6 아실옥시 또는 C1~C6 알콕시, -NH2, 또는 -NO2이고;
R6 및 R7 는 각각 독립적으로 단일 결합, C1~C6 알킬렌, 또는 C2~C6 알케닐렌일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물을 유효성분으로 함유하는 항산화 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물을 유효성분으로 함유하는, 치매 (파킨슨씨병, 알츠하이머병 등)와 같은 뇌신경질환, 당뇨병, 심혈관계 질환, 심장질환, 뇌졸중, 고지혈증, 백내장, 류마티즘, 암 등의 예방 또는 치료에 유용한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물을 유효성분으로 함유하는, 항산화용 건강보조식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물을 유효성분으로 함유하는, 피부의 미백, 항산화, 및 항노화 효과를 갖는 피부 외용제 조성물을 제공한다.
본 발명에 따라, 상기 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물이 제공되며, 상기 신규 컨쥬게이트 화합물들은 시너지 효과를 나타낼 수 있어, 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 조성물은, 치매 (파킨슨씨병, 알츠하이머병 등)와 같은 뇌신경질환, 당뇨병, 심혈관계 질환, 심장질환, 뇌졸중, 고지혈증, 백내장, 류마티즘, 암 등의 예방 또는 치료에 유용한 약학 조성물, 항산화용 건강보조식품 조성물 및 피부의 미백, 항산화, 항노화 효과를 갖는 피부 외용제 조성물 등으로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물은 하기 화학식 1으로 나타낼 수 있다:
[화학식 1]
P1-L-P2
상기 식에서,
L은 -HN(CH2)2-O-(CH2)2-O- 또는 -O-(CH2)2-O-(CH2)2NH-로 표시되는 링커(linker)를 나타내며:
P1 및 P2는 폴리페놀류 화합물에서 유도되는 아실기임.
상기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물에 있어서 P1 및 P2은 폴리페놀류 화합물에서 유도되는 하나 이상의 페놀기를 포함하는 아실기를 나타내며, 이 경우 폴리페놀은, 예를 들면, 하기로 부터 선택될 수 있다:
a) 갈릭산, 페룰릭산 (ferulic acid), 시린지산 (syringic acid) 등 또는 그들의 에스터 또는 아미드
b) 4-히드록시-3-니트로 벤조산 및 그들의 유도체, 그들의 염, 에스테르 또는 아미드
c) 카페인 산 등 또는 그들의 에스테르 또는 아미드,
d) 플라보노이드
e) 카르노즈산 또는 카르노졸
f) 선택적으로 치환된 2,5-디하이드록시벤조산 또는 (2,5-디하이드록시페닐) 알킬렌카르보시산 및 그들의 유도체, 특히 그들의 염, 에스테르 또는 아미드,
g) 탄닌.
본원에서, 용어 "알킬"은 불포화가 없이 탄소 및 수소를 함유하는 라디칼을 의미한다. 알킬 라디칼은 직쇄(선형) 또는 분지쇄(가지형)일 수 있다. 예시적인 알 킬 라디칼에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 헥실, t-부틸, sec-부틸 등이 포함되며 이에 한정되지 않는다. 저급 알킬기는 C1~C10 알킬기(예컨대, 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 주쇄에 1~10 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기)이다. 알킬기는 임의로 치환될 수 있다. 치환될 경우, 알킬기는 임의의 특정 결합 포인트에서(임의의 소정 탄소 원자에서) 하기 열거된 바와 같은 치환기가 4 개 이하로 치환될 수 있다. 히드록실기, 카르복실레이트, 옥소, 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, I), 할로알킬 (예컨대, CCl3 또는 CF3), 알킬옥시카르보닐(-C(O)R), 알킬카르보닐옥시(-OCOR), 카바모일(-NHCOOR- 또는 -OCONHR-), 우레아(-NHCONHR-), 티올, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, C1~C6 알킬티오, 아릴티오, C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, 아릴옥시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, C3~C6 시클로알킬, C3~C6 시클로알킬옥시, C2~C6 알케닐, C3~C6 알키닐, 아릴, 아미노카르보닐, C1~C6 알킬카르보닐, C3~C6 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, C1~C6 알콕시카르보닐, C3~C6 시클로알킬옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, C1~C6 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로시클릴기 등과 같은 하나 이상의 성분으로 치환될 수 있다. 한편, 알킬기가 알킬기로 치환되는 경우, 이것은 "분지쇄형 알킬기"와 같은 의미로 사용된다. 바람직한 알킬기는 1~6 개의 탄소 원자를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은 알킬렌은 화학식 (CH2)n의 가교결합 알킬기를 의미한다. 예를 들어, CH2, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 등이 포함된다.
본원에서 사용될 때, 용어 "알케닐"은 상기한 알킬과 길이 및 치환 가능성에서 유사하지만, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 불포화 지방족기를 의미한다. 예컨대, 용어 "알케닐"에는 직쇄 알케닐기(예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐), 분지쇄 알케닐기, 시클로알케닐(예컨대, 지환식)기(예컨대, 시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐기가 포함된다.
또한, 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알케닐기를 더 포함한다. 구체적인 예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 주쇄에 6 개 이하의 탄소 원자를 가진다(예컨대, 직쇄의 경우 C2~C6, 분지쇄의 경우 C3~C6). 유사하게, 시클로알케닐기는 고리 구조에 3~8 개의탄소 원자를 가질 수 있고, 더욱 바람직하게는 5~6 개의 탄소를 가질 수 있다. 용어 "C2~C6 알케닐"은 2~6 개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐기를 포함한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "아실"은 아실 라디칼(R'CO-)을 의미한다. 상기 R'는 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐,알콕시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아 노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐,설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 치환될 수 있는 아릴 (하나 이상의 히드록시기 또는 아세틸옥시기로 치환될 수 있는 페닐 등), 또는 헤테로아릴 등을 포함한다.
본원에서, 용어 "아릴"은 1, 2 또는 3 개의 고리를 갖는 방향족 탄소환식 또는 헤테로방향족 성분을 의미한다. 아릴기는 탄소환식이거나 또는 방향족 고리 내에 임의로 1~4 개의 헤테로 원자(예를 들어, 질소(N), 황(S) 또는 산소(O))를 함유할 수 있으며, 이를 "헤테로아릴"이라고도 한다.
예시적인 아릴기는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴나졸리닐, 티아졸릴, 벤조티오페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 티오페닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 아릴기는 히드록실기, 할로겐, 티올, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, C1~C6 알킬티오, 아릴티오, C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, 아릴옥시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, C3~C6 시클로알킬, C3~C6 시클로알킬옥시, C2~C6 알케닐, C2~C6 알키닐, 아릴, 카르복실레이트, 아미노카르보닐, C1~C6 알킬카르보닐, C3~C6 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 아릴카 르보닐, 아릴옥시카르보닐, C1~C6 알콕시카르보닐, C3~C6 시클로알킬옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, C1~C6 알콕시카르보닐, C1~C6 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로시클릴기 등과 같은 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "알콕시"는 -O-알킬기(여기서, 알킬은 상기에서 정의된 바와 같음)를 의미한다. 알콕시기는 산소 가교를 통하여 주쇄, 아릴 또는 헤테로아릴기에 결합된다. 알콕시기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있으나 직쇄형이 바람직하다. 예로는 메톡시, 에틸옥시, 프로폭시, 부틸옥시, t-부틸옥시, i-프로폭시등이 포함된다. 바람직한 알콕시기는 1~6 개의 탄소 원자를 함유하고, 특히 바람직한 알콕시기는 1~3 개의 탄소 원자를 함유한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 VIIa 족 원소, 예컨대, 염소(Cl), 브롬(Br), 플루오르(F) 또는 요오드(I)를 포함한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소 원자가 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자에 공유 결합된 화합물을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 질소가 하나 이상의 추가의 알킬기에 결합된 화합물 및 기를 포함한다. 용어 "디알킬아미노"는 질소 원자가 2 개 이상의 추가의 알킬기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 각각 질소가 1 또는 2 개 이상의 아릴기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 1 개 이상의 알킬기 및 1 개 이상의 아릴기에 결합된 아미노기를 의미한다.
용어 "알킬아미노알킬"은 알킬기에도 결합된 질소 원자에 결합되어 있는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 의미한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"는 이중결합으로 산소 원자에 결합된 탄소를 함유하는 성분 및 화합물을 포함한다. 카르보닐을 함유하는 성분의 예에는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등이 포함된다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물은 하기 화학식 2로 나타낼 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112009022806607-pat00002
상기 식에서,
R1, R2, R5, R8 및 R12 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, OH, 아실옥시 또는 알콕시이고;
R3, R9 및 R10 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알 케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 또는 아실이고;
R4 및 R11 는 각각 독립적으로 H, OH, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 아실옥시, -NH2, 또는 -NO2이고;
R6 및 R7는 각각 독립적으로 단일 결합, 알킬렌, 또는 알케닐렌임.
상기 치환기들의 비제한적 예로서,
R1, R2, R5, R8 및 R12 은 각각 독립적으로 H, C1~C6 알킬, 치환된 C1~C6 알킬, OH, C1~C6 아실옥시 또는 C1~C6 알콕시이고;
R3, R9 및 R10 는 각각 독립적으로 H, C1~C6 알킬, 치환된 C1~C6 알킬, C2~C6 알케닐, 치환된 알케닐, C2~C6 알키닐, 치환된 C2~C6 알키닐, 또는 C1~C6 아실이고;
R4 및 R11 는 각각 독립적으로 H, OH, C1~C6 알킬, 치환된 C1~C6 알킬, C1~C6 아실옥시 또는 C1~C6 알콕시, -NH2, 또는 -NO2이고;
R6 및 R7 는 각각 독립적으로 단일 결합, C1~C6 알킬렌, 또는 C2~C6 알케닐렌일 수 있다.
상기 본 발명에 따른 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 구체적인 화합물로서 하기의 예시 화합물을 들 수 있으나, 상기 본 발명의 화합물이 이에 제한 되는 것은 아니다:
Figure 112009022806607-pat00003
Figure 112009022806607-pat00004
Figure 112009022806607-pat00005
Figure 112009022806607-pat00006
Figure 112009022806607-pat00007
Figure 112009022806607-pat00008
Figure 112009022806607-pat00009
Figure 112009022806607-pat00010
Figure 112009022806607-pat00011
Figure 112009022806607-pat00012
Figure 112009022806607-pat00013
본 발명에 따른 상기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 화합물들은, 이후 설명하는 바와 같이, 공지된 방법 및/또는 유기합성 분야의 기술에 근간한 다양한 방법들에 의해 제조될 수 있으며, 하기의 제조방법들은 일부 예시에 지나지 않으며, 그 이외의 방법들도 존재할 수 있음은 물론이다.
예를 들어, 상기 화학식 1 및 2의 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 화합물들은 하기와 같은 반응식으로 합성될 수 있다:
Figure 112009022806607-pat00014
경우에 따라 상기 반응 생성물을 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정과 크로 마토그래피를 이용하여 분리 정제할 수 있다.
상기 화학식 1 내지 3의 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 화합물들을 포함하는 하나의 바람직한 약학적으로 허용 가능한 형태는 약학 조성물 중의 형태를 포함하여 결정 형태이다. 염 및 용매화물의 경우에 추가적인 이온 및 용매 잔기는 또한 무독성이어야 한다. 본 발명의 화합물은 상이한 동질이상 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 상기와 같은 모든 형태들을 포함하고자 한다.
상기 본 발명에 따른 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 화합물, 그의 염, 그의 용매화물 또는 전구약물은 우수한 항산화효과, 아세틸콜린에스테라제 억제 작용. 부틸콜린에스테라제 억제 작용, 티로시나제 억제 작용 효과를 나타낸다.
이에, 본 발명의 다른 측면은, AChE 관련 질병 또는 증상의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 상기 본 발명에 따른 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 화합물 또는 그의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 질병 또는 증상의 치료, 개선 또는 예방 방법에 관한 것이다. 본 발명의 구현 예에 의하여, 상기 본 발명에 따른 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물을 유효성분으로 함유하는, 치매 (파킨슨씨병, 알츠하이머병 등)와 같은 뇌신경질환, 당뇨병, 심혈관계 질환, 심장질환, 뇌졸중, 고지혈증, 백내장, 류마티즘, 암 등의 예방 또는 치료에 유용한 약학 조성물을 제공된다.
본 발명은 환자에게 투여하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 유도체, 전구약물 또는 입체이성체를 약학적으로 허용 가능한 담 체, 보강제 또는 비히클과 함께 포함하는 약학 조성물을 또한 제공한다.
약학 조성물의 예로는 경구, 국소 또는 비 경구 투여용의 임의의 고체(정제, 환제, 캡슐, 미립 등) 또는 액체(용액, 현탁액 또는 유화액) 조성물이 있다.
바람직한 실시태양에서 상기 약학 조성물은 고체 또는 액체의 경구 형태이다. 경구 투여에 적합한 투여형은 정제, 캡슐, 시럽 또는 용액일 수 있으며 당해 분야에 공지된 통상적인 부형제, 예를 들어 결합제, 예를 들어 시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트, 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들어 락토오즈, 당, 옥수수 전분, 인산 칼슘, 솔비톨 또는 글리신; 타정 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘; 붕해제, 예를 들어 전분, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 미정질 셀룰로즈; 또는 약학적으로 허용 가능한 습윤제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트를 함유할 수 있다.
고체 경구 조성물을 통상적인 블렌딩, 충전 또는 타정 방법에 의해 제조할 수 있다. 반복되는 블렌딩 공정을 사용하여 유효약제를 다량의 충전제를 사용하는 상기 조성물 전체에 분배시킬 수 있다. 상기와 같은 공정은 당해 분야에 통상적이다. 정제를 예를 들어 습식 또는 건식 과립화에 의해 제조하고 임의로 통상적인 제약 관행에 널리 공지된 방법에 따라, 특히 장코팅제를 사용하여 코팅시킬 수 있다.
상기 약학 조성물은 또한 비 경구 투여에 적합할 수 있다, 예를 들어 적합한 단위 투여형의 멸균 용액, 현탁액 또는 동결건조된 제품일 수 있다. 적합한 부형제, 예를 들어 벌크화제, 완충제 또는 계면활성제를 사용할 수 있다. 언급된 제형 들을 표준 방법, 예를 들어 스페인 및 미국 약전 및 유사한 참조 교본에 개시되거나 언급된 방법들을 사용하여 제조할 것이다.
본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여는 임의의 적합한 방법, 예를 들어 정맥 내 주입, 경구 제제, 및 복강 내 및 정맥 내 투여에 의할 수 있다. 경구 투여가 환자의 편리성 및 치료하려는 질병의 만성적인 특성으로 인해 바람직하다. 일반적으로는 본 발명 화합물의 유효 투여량은 선택된 화합물의 상대 효능, 치료 중인 질환의 중증도, 및 환자의 체중에 따라 변할 것이다. 그러나, 유효 화합물은 전형적으로는 하루에 1 회 이상, 예를 들어 하루에 1, 2, 3 또는 4 회 투여될 것이며, 전형적인 총 1일 용량 범위는 0.1 내지 1000 ㎎/㎏/일이다. 환자의 연령 및 조건, 및 투여 경로에 따라 상기 용량에 대한 통상적인 변화가 필요할 수 있음을 알 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 측면은, 상기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물을 유효성분으로 함유하는, 항산화용 건강보조식품 조성물을 제공한다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
또한, 본 발명의 또 다른 측면은, 상기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물을 유효성분으로 함유하는, 피부의 미백, 항산화, 및 항노화 효과를 갖는 피부 외용제 조성물을 제공한다.
또한, 상기 피부 외용제 조성물은 본 발명에 따른 상기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 함량이 피부 외용제 조성물 전체에 대해서 동결건조중량 기준 0.001~30.0 중량%일 수 있다. 상기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 함량이 0.001 중량% 미만인 경우에는 피부개선 효과가 거의 없으며, 30.0 중량% 이상인 경우에는 함유량 증가에 대한 효과 증대 정도가 미미하여 경제적이지 못하다.
또한, 상기 피부 외용제 조성물의 제형은 화장수, 젤, 수용성 리퀴드, 크림, 에센스, 팩, 수중유(O/W)형 및 유중수(W/O)형 중에서 선택될 수 있다.
이하 실시예를 참조하여 본 발명을 더욱 자세히 설명하지만, 이들 실시예는 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
제조예 1: 중간체 제조
Figure 112009022806607-pat00015
4-(2-(2- 하이드록시에톡시 ) 에틸카바모일 )-2- 메톡시페닐 아세테이트 [4-(2- (2-hydroxyethoxy)ethylcarbamoyl)-2-methoxyphenyl acetate] (S2)
Figure 112009022806607-pat00016
2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-아세톡시-3-메톡시벤조에이트(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl 4-acetoxy-3-methoxybenzoate, S1) (100 mg, 0.33 mmol)를 MC (Methylene Chlroride)에 녹인 후, 여기에 -20℃ 상태를 유지하며 2-(2-아미노에톡시)-에탄올(2-(2-aminoethoxy)-ethanol (65 ㎕, 0.65 mmol)을 천천히 적가하여 넣어 주었다. 약 1-2 시간 반응 후 감압하여 용매를 제거하였다. 다시 MC로 재용해 한 후 1 N HCl로 층을 분리하고, 유기층에 무수 MgSO4를 넣은 후 여과한 다음 용매를 감압하여 제거하고 헥산(Hexane)으로 재결정하여 상기 S2 화합물 (750 mg, 78% 수율)을 얻었다.
TLCMC:MeOH (9:1, v:v) Rf=0.54),1H NMR (CDCl3, 400MHz) d 7.613(d, J=15.6, 1H), 7.092(d, 1H), 7.076(s, 1H), 7.041(d, 1H), 6.371(d, J=15.6, 1H), 3.884(t, 2H), 3.874(s, 2H), 3.809(t, 2H),3.638(t, 2H), 3.620(t, 2H), 2.338(s, 3H)
제조예 2 : 중간체 제조
4-( 클로로카르보닐 )-2,6-디메톡시페닐아세테이트[4-( chlorocarbonyl )-2,6-dimethoxyphenyl acetate ]
Figure 112009022806607-pat00017
4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조산(4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoic acid, S3) (100 mg, 0.41 mmol)를 MC에 녹인 후, 여기에 싸이오닐 클로라이드(thionyl chloride : SOCl2) (36 ㎕, 0.49 mmol)을 천천히 적가하여 넣어 주었다. 환류 상태에서 3~4 시간 반응 후 감압하여 용매를 제거하였다. 다시 MC로 재용해 한 후 1 N NaOH로 층을 분리한 후, 유기층에 무수 MgSO4를 넣어 주었다. 필터한 다음 용매를 감압하여 제거하여 갈색 고체화합물로서 상기 S4 화합물(82 mg, 75% 수율)을 얻었다.
TLCMC:MeOH (9:1, v:v) Rf=0.99),1H NMR (CDCl3, 400MHz) d 7.39(s, 2H) 3.89(s, 6H) 2.28(s, 3H).
제조예 3 : 중간체 제조
(E)-4-(3- 클로로 -3- 옥소프로프 -1- 에닐 )-2- 메톡시페닐 아세테이트[(E)-4-(3-chloro-3-oxoprop-1-enyl)-2-methoxyphenyl acetate ] ( S6 )
Figure 112009022806607-pat00018
( S5 ) ( S6 )
3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴산 [3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl) acrylic acid, S5] (320 mg, 1.4 mmol)를 MC에 녹인 후, 여기에 싸이오닐 클로라이드 (300 ㎕, 4.1 mmol)를 천천히 적가하여 넣어 주었다. 환류 상태에서 3~4 시간 반응 후 감압하여 용매를 제거하였다. 다시 MC로 재용해 한후 1 N NaOH로 층을 분리한 후, 유기층에 무수 MgSO4를 넣어 주었다. 이어서 필터한 다음 용매를 감압하여 제거하여 갈색 고체 화합물로서 상기 S6 화합물(300 mg, 86%)을 얻었다.
TLCMC:MeOH (9:1, v:v) Rf=0.99), 1H NMR (CDCl3, 400MHz) d 7.81(d, J=18.2, 2H) 7.19(d, 2H) 1.17(d, 1H) 6.48(d, J=10.8, 2H) 3.88(s, 3H) 2.33(s, 3H)
실시예 1: 하기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 제조
[화학식 1]
Figure 112009022806607-pat00019
4-((E)-3-(2-(2-((E)-3-(4- 아세톡시 -3- 메톡시페틸 ) 아실로일옥시 ) 에톡시 ) 에틸아미노 )-3- 옥소프로프 -1- 에닐 )-1,2- 페닐렌 디아세테이트[4-((E)-3-(2-(2-((E)-3-(4- acetoxy -3-methoxyphenyl)acryloyloxy)ethoxy)ethylamino)-3-oxoprop-1-enyl)-1,2-phenylene diacetate ]
50 mL 2-구 둥근플라스크에 (E)-4-(3-(2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노)-3-옥소프로프-1-에닐)-1,2-페닐렌 디아세테이트 [(E)-4-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino)-3-oxoprop-1-enyl)-1,2-phenylene diacetate](250 mg, 0.71 mmol)을 20 mL MC에 녹인 후, DMAP (4-Dimethylaminopyridine, 220 mg, 1.8 mmol)을 넣고 4℃로 유지하였다.
(E)-4-(3-클로로-3-옥소프로프-1-에닐)-2-메톡시페닐 아세테이트 [(E)-4-(3-chloro-3-oxoprop-1-enyl)-2-methoxyphenyl acetate](220 mg, 0.85 mmol)을 1 mL MC에 녹인 후 앞 용액에 천천히 넣어 주었다. 4℃ 상태에서 5 시간 반응 후, 5 mL 2 N NaOH를 가하여 반응을 종결하였다. 15 mL MC를 이용하여 3 차례 추출하였다. 2 N HCl과 포화 소금물을 이용하여 유기층을 씻어주고, 유기층을 무수 MgSO4로 수분을 제거한 뒤 필터하고 용매를 감압하고 제거하여 갈색 오일 화합물로서 상기 화합물 1(96 mg, 86%)을 얻었다.
1 H NMR (CDCl3, 400MHz) 2.294(s, 3H), 2.324(s, 6H), 3.611(t, 2H), 3.670(t, 2H), 3.787(t, 2H), 3.842(s, 3H), 4.405(t, 2H), 6.391(d, J=16, 1H), 6.446(d, J=15.6, 1H), 6.998(d, 1H), 7.048(d, 1H), 7.096(d, 1H), 7.173(d, 1H), 7.269(s, 1H), 7.347(d, 1H), 7.577(d, J=15.6, 1H), 7.682(d, J=15.6, 1H)
실시예 2 : 하기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 제조
[화학식 2]
Figure 112009022806607-pat00020
(E)-2-(2-((E)-3-(3,4- 디히드록시페닐 ) 아크릴아미도 ) 에톡시 )에틸 3-(4-히드록시-3- 메톡시페닐 ) 아크릴레이트 [(E)-2-(2-((E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)acrylamido)ethoxy)ethyl 3-(4- hydroxy -3- methoxyphenyl ) acrylate ]
25 mL 2-구 둥근플라스크에 4-((E)-3-(2-(2-((E)-3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)-아크릴로일옥시)에톡시)에틸아미노)-3-옥소프로프-1-에닐)-1,2-페닐렌 디아세테이트[4-((E)-3-(2-(2-((E)-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)-acryloyloxy)ethoxy)ethylamino)-3-oxoprop-1-enyl)-1,2-phenylene diacetate] (50 mg, 0.088 mmol)을 5 mL MeOH에 녹인 후, 히드라진 모노히드레이트 (hydrazine monohydrate, 20 ㎕, 0.40 mmol)을 넣어 주었다. 상온에서 3~4 시간 반응 후, 10 mL 에틸 아세테이트 (EA)를 가하여 반응을 종결시켰다. 5 mL 포화 (NH4)2SO4와 5 mL 포화 소금물을 이용하여 유기층을 씻어 주었다. 그 후 Na2SO4로 수분을 제거한 뒤 필터하고 용매를 감압하고 제거하여 오일 화합물로서 상기 화합물 2(42 mg)을 정량적인 수율로 얻었다.
1 H NMR (DMSO, 400MHz) 3.480(t, 2H), 3.644(t, 2H), 3.722(s, 3H), 3.995(q, 2H), 4.207(t, 2H), 6.336(d, J=15.6, 1H), 6.487(d, J=16, 1H), 6.682(s, 1H), 6.723(s, 1H), 6.744(d, 1H), 6.887(d, 1H), 7.081(d, 1H), 7.206(d, J=15.6, 1H), 7.297(d, 1H), 7.532 (d, J=15.6, 1H)
실시예 3 : 하기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 제조
[화학식 3]
Figure 112009022806607-pat00021
(E)-4-(3-(2-(2-(4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조일옥시)에톡시)에틸아미도)-3-옥소프로프-1-에닐)-1,2-페닐렌 디아세테이트[(E)-4-(3-(2-(2-(4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyloxy)ethoxy)ethylamino)-3-oxoprop-1-enyl)-1,2-phenylene diacetate ]
50 mL 2-구 둥근플라스크에 (E)-4-(3-(2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노)-3-옥소프로프-1-에닐)-1,2-페닐렌 디아세테이트 [(E)-4-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino)-3-oxoprop-1-enyl)-1,2-phenylene diacetate](370 mg, 1.1 mmol)을 20 mL MC에 녹인 후, DMAP (230 mg, 2.0 mmol)을 넣고 4℃로 유지하였다.
4-(클로로카르보닐)-2,6-디메톡시페닐 아세테이트 (4-(chlorocarbonyl)-2,6-dimethoxyphenyl acetate) (330 mg, 1.3 mmol)을 1 mL MC에 녹인 후 앞 용액에 천천히 넣어 주었다. 4℃ 상태에서 5 시간 반응 후, 5 mL 2 N NaOH를 가하여 반응을 종결하였다. 15 mL MC를 이용하여 3 차례 추출하였다. 2 N HCl과 포화 소금물을 이용하여 유기층을 씻어주고, 유기층을 무수 MgSO4로 수분을 제거한 뒤 필터하고 용매를 감압하고 제거하여 갈색 고체 화합물로서 상기 화합물 3(75 mg, 92%)을 얻었다.
1 H NMR (CDCl3, 400MHz) 2.300(s, 3H), 2.306(s, 3H), 2.349(s, 3H), 3.585(q, 2H), 3.672(t, 2H), 3.828(t, 2H), 3.840(s, 6H), 4.524(t, 2H), 6.344(d, J=15.6,1H), 7.205(s, 1H), 7.314(d, 1H), 7.328(s, 2H), 7.363(d, 1H), 7.582(d, J=15.6, 1H)
실시예 4 : 하기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 제조
[화학식 4]
Figure 112009022806607-pat00022
(E)-2-(2-(3-(3,4- 디히드록시페닐 ) 아크릴아미도 ) 에톡시 )에틸 4-히드록시-3,5-디메톡시벤조에이트[(E)-2-(2-(3-(3,4-dihydroxyphenyl)acrylamido)ethoxy)ethyl 4- hydroxy -3,5- dimethoxybenzoate ]
25 mL 2-구 둥근플라스크에 (E)-4-(3-(2-(2-(4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조일옥시)-에톡시)에틸아미노)-3-옥소프로프-1-에닐)-1,2-페닐렌 디아세테이트 [(E)-4-(3-(2-(2-(4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyloxy)-ethoxy)ethylamino)-3-oxoprop-1-enyl)-1,2-phenylene diacetate] (50 mg, 0.087 mmol)을 5 mL MeOH에 녹인 후, 히드라진 모노히드레이트 (20 ㎕, 0.40 mmol)을 넣어 주었다. 상온에서 3~4시간 반응 후, 10 mL 에틸 아세테이트 (EA)를 가하여 반응을 종결시켰다. 5 mL 포화 (NH4)2SO4와 5 mL 포화 소금물을 이용하여 유기층을 씻어 주었다. 그 후 Na2SO4로 수분을 제거한 뒤 필터하고 용매를 감압하고 제거하여 오일화합물로서 상기 화합물 4(40 mg, 70%)을 얻었다.
1 H NMR (DMSO, 400MHz) 3.616(t, 2H), 3.811(t, 2H), 3.823(s, 6H), 4.104(q, 2H), 4.429(t, 2H), 6.418(d, J=15.6, 1H), 6.808(s, 1H), 6.890(d, 1H), 6.992(d, 1H), 7.276(s, 2H), 7.303(d, J=15.6, 1H)
실시예 5 : 하기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 제조
[화학식 5]
Figure 112009022806607-pat00023
4-((E)-3-(2-(2-((E)-3-(3,4- 디아세톡시페닐 ) 아크릴아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )-3- 옥소프로프 -1- 에닐 )-1,2- 페닐렌 디아세테이트 [4-((E)-3-(2-(2-((E)-3-(3,4- diacetoxyphenyl ) acrylamido ) ethoxy ) ethoxy )-3-oxoprop-1-enyl)-1,2-phenylene diacetate ]
50 mL 2-구 둥근플라스크에 (E)-4-(3-(2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노)-3-옥소프로프-1-에닐)-1,2-페닐렌 디아세테이트 [(E)-4-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino)-3-oxoprop-1-enyl)-1,2-phenylene diacetate](380 mg, 1.1 mmol)을 20 mL MC에 녹인 후, DMAP (140 mg, 1.2 mmol)을 넣고 4℃로 유지하였다.
(E)-4-(3-클로로-3-옥소프로프-1-에닐)-1,2-페닐렌 디아세테이트[(E)-4-(3-chloro-3-oxoprop-1-enyl)-1,2-phenylene diacetate] (360 mg, 1.3 mmol)을 1 mL MC에 녹인후 앞 용액에 천천히 넣어 주었다. 4℃ 상태에서 5 시간 반응 후, 5 mL 2 N NaOH를 가하여 반응을 종결하였다. 15 mL MC를 이용하여 3 차례 추출하였다. 2 N HCl과 포화 소금물을 이용하여 유기층을 씻어주고, 유기층을 무수 MgSO4로 수분을 제거한 뒤 필터하고 용매를 감압하고 제거하여 고체화합물로서 상기 화합물 5(61 mg, 90%)을 얻었다.
1 H NMR (CDCl3, 400MHz) 2.302(s, 6H), 2.332(s, 3H), 2.268(s, 3H), 3.616(m, 4H), 3.662(t, 2H), 4.258(t, 2H), 6.382(d, J=15.6, 2H), 7.233(s, 2H), 7.296(d, 2H), 7.345(d, 3H), 7.601(d, J=15.6, 2H)
실시예 6 : 하기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 제조
[화학식 6]
Figure 112009022806607-pat00024
(E)-2-(2-(3-(4- 아세톡시 -3- 메톡시페닐 ) 아크릴아미도 ) 에톡시 )에틸 4- 아세톡 시-3,5-디메톡시벤조에이트 [(E)-2-(2-(3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acrylamido)ethoxy)ethyl 4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoate]
50 mL 2-구 둥근플라스크에 (E)-4-(3-(2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노)-3-옥소프로프-1-에닐)-2-메톡시페닐 아세테이트 [(E)-4-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino)-3-oxoprop-1-enyl)-2-methoxyphenyl acetate](180 mg, 0.61mmol)을 20 mL MC에 녹인 후, DMAP(88 mg, 0.73 mmol)를 넣고 4℃로 유지하였 다.
4-(클로로카르보닐)-2,6-디메톡시페닐 아세테이트 [4-(chlorocarbonyl)-2,6-dimethoxyphenyl acetate] (234mg, 0.91 mmol)을 2 mL MC에 녹인 후 앞 용액에 천천히 넣어 주었다. 4℃ 상태에서 2 시간 반응 후, 5 mL 2 N NaOH를 가하여 반응을 종결하였다. 15 mL MC를 이용하여 3 차례 추출하였다. 5 mL 2 N HCl과 5 mL 포화소금물을 이용하여 유기층을 씻어주고, 유기층을 무수 MgSO4로 수분을 제거하고 필터하였다. 그 후 Mg2SO4로 수분을 제거한 뒤 필터하고 용매를 감압하고 제거하여 고체 화합물로서 상기 화합물 6(1.0g, 92%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 2.322(s, 3H), 2.346(s, 3H), 3.591(q, 2H), 3.691(t, 2H), 3.818(s, 6H), 3.861(s, 3H), 3.918(t, 2H), 4.520(t, 2H), 6.353(d, J=15.6, 1H), 7.033(s, 1H), 7.060(s, 2H), 7.323(s, 2H), 7.586(d, J=15.6, 1H)
실시예 7 : 하기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 제조
[화학식 7]
Figure 112009022806607-pat00025
(E)-2-(2-(3-(4-히드록시-3- 메톡시페닐 ) 아크릴아미도 ) 에톡시 )에틸 4-히드록시-3,5- 디메톡시벤조에 이트 [(E)-2-(2-(3-(4- hydroxy -3- methoxyphenyl ) acrylamido ) ethoxy ) ethyl 4- hydroxy -3,5- dimethoxybenzoate ]
50 mL 2-구 둥근플라스크에 (E)-2-(2-(3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴-아미도)에톡시)에틸 4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조에이트[(E)-2-(2-(3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acryl-amido)ethoxy)ethyl 4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoate] (0.1g, 0.183mmol)을 20 mL MeOH에 녹인 후, 히드라진 모노히드레이트 (20 ㎕, 0.40mmol)을 넣어 주었다. 상온에서 3~4 시간 반응 후, 10 mL 에틸 아세테이트(EA)를 가하여 반응을 종결시켰다. 5 mL 포화 (NH4)2SO4와 5 mL 포화 소금물을 이용하여 유기층을 씻어 주었다. 그 후 Na2SO4로 수분을 제거한 뒤 필터하고 용매를 감압하고 제거하여 고체 화합물로서 상기 화합물 7(82 mg, 97%)을 얻었다.
1 H NMR (CDCl3, 400MHz) 3.625(q, 2H), 3.695(t, 2H), 3.845(t, 2H), 3.893(s, 6H), 3.901(s, 3H), 4.500(t, 2H), 6.227(d, J=15.6, 1H), 6.904(s, 2H), 6.953(s, 1H), 7.320(s, 2H), 7.534(d, J=15.6, 1H)
실시예 8 : 하기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 제조
[화학식 8]
Figure 112009022806607-pat00026
(E)-5-(2-(2-(3-(4- 아세톡시 -3- 메톡시페닐 ) 아크릴로일옥시 ) 에톡시 ) 에틸카르 바모일)벤젠-1,2,3-트리일 트리아세테이트 [(E)-5-(2-(2-(3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acryloyloxy)ethoxy)ethylcarbamoyl)benzene-1,2,3-triyl triacetate]
50 mL 2-구 둥근플라스크에 (E)-3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴산 [(E)-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acrylic acid](180 mg, 0.75 mmol)을 2 mL MC에 녹인 후, EDC(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, 160 mg, 0.81 mmol)을 넣고 4℃로 유지하였다. 5-(2-(2-히드록시에톡시)에틸카르바모일)벤젠-1,2,3-트리일 트리아세테이트 [5-(2-(2-hydroxyethoxy)ethylcarbamoyl)benzene-1,2,3-triyl triacetate] (260 mg, 0.68 mmol)와 DMAP (42 mg, 0.34 mmol)을 MC 5 mL에 녹여 4℃ 상태에서 2 시간 반응 후, 5 mL 2 N NaOH를 가하여 반응을 종결하였다. 15 mL MC를 이용하여 3 차례 추출하였다. 5 mL 2 N HCl과 5 mL 포화소금물을 이용하여 유기층을 씻어주고, 유기층을 무수 MgSO4로 수분을 제거하고 필터하였다. 그 후 Mg2SO4로 수분을 제거한 뒤 필터하고 용매를 감압하고 제거하였다. 실리카 칼럼 크로마토그래피(Silica column chromatography) [only EA]을 이용하여 오일 화합물 로서 상기 화합물 8(0.24g, 55%)을 얻었다.
1 H NMR (CDCl3, 400MHz) 2.046 (s, 3H), 2.069(s, 3H), 2.097(s, 6H), 3.649(m, 2H), 3.824(t, 2H), 3.858(t, 2H), 3.885(s, 3H), 4.095(t, 2H), 6.488(d, J=16, 1H), 7.114(s, 1H), 7.590(s, 2H), 7.630(d, J=16, 1H), 7.566(s, 2H)
실시예 9 : 하기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 제조
[화학식 9]
5-(2-(2-(4- 아세톡시 -3,5- 디메톡시벤조일옥시 ) 에톡시 ) 에틸카르바모일 )벤젠-1,2,3-트리일 트리아세테이트 [5-(2-(2-(4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyloxy)ethoxy)ethylcarbamoyl)benzene-1,2,3-triyl triacetate]
50 mL 2-구 둥근플라스크에 5-(2-(2-히드록시에톡시)에틸카르바모일)벤젠-1,2,3-트리일 트리아세테이트[5-(2-(2-hydroxyethoxy)ethylcarbamoyl)benzene-1,2,3-triyl triacetate] (150 mg, 0.39 mmol)을 20 mL MC에 녹인 후, DMAP (72 mg, 0.59 mmol)를 넣고 4℃로 유지하였다. 4-(클로로카르보닐)-2,6-디메톡시페닐 아세테이트[4-(chlorocarbonyl)-2,6-dimethoxyphenyl acetate] (110 mg, 0.43mmol) 을 2 mL MC에 녹인 후 앞 용액에 천천히 넣어 주었다. 4℃ 상태에서 2 시간 반응 후, 5 mL 2 N NaOH를 가하여 반응을 종결하였다. 15 mL MC를 이용하여 3 차례 추출하였다. 5 mL 2 N HCl과 5 mL 포화소금물을 이용하여 유기층을 씻어주고, 유기층을 무수 MgSO4로 수분을 제거하고 필터하였다. 그 후 Mg2SO4로 수분을 제거한 뒤 필터하고 용매를 감압하고 제거하여 고체 화합물로서 상기 화합물 9(110 mg, 47%)을 얻었다.
1 H NMR (CDCl3, 400MHz) 2.210(s, 3H), 2.299(d, J=7.2, 6H), 2.375(s, 3H), 3.648(m, 2H), 3.847(s, 6H), 3.890(t, 2H), 4.234(t, 2H), 4.515(t, 2H), 7.320(s, 2H), 7.425(s, 2H)
실시예 10 : 하기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 제조
[화학식 10]
Figure 112009022806607-pat00028
(E)-5-(2-(2-(3-(3,4- 디아세톡시페닐 ) 아크릴로일옥시 ) 에톡시 ) 에틸카르바모일 )벤젠-1,2,3-트리일 트리아세테이트 [(E)-5-(2-(2-(3-(3,4-diacetoxyphenyl)acryloyloxy)ethoxy)ethylcarbamoyl)benzene-1,2,3-triyl triacetate ]
50 mL 2-구 둥근플라스크에 5-(2-(2-히드록시에톡시)에틸카르바모일)벤젠-1,2,3-트리일 트리아세테이트[5-(2-(2-hydroxyethoxy)ethylcarbamoyl)benzene-1,2,3-triyl triacetate] (300 mg, 0.78 mmol)을 20 mL MC에 녹인 후, DMAP (140 mg, 1.2 mmol)를 넣고 4℃로 유지하였다.
(E)-4-(3-클로로-3-옥소프로프-1-에닐)-1,2-페닐렌 디아세테이트[(E)-4-(3-chloro-3-oxoprop-1-enyl)-1,2-phenylene diacetate] (265 mg, 0.94 mmol)을 2 mL MC에 녹인 후 앞 용액에 천천히 넣어 주었다. 4℃ 상태에서 2 시간 반응 후, 5 mL 2 N NaOH를 가하여 반응을 종결하였다. 15 mL MC를 이용하여 3 차례 추출하였다. 5 mL 2 N HCl과 5 mL 포화소금물을 이용하여 유기층을 씻어주고, 유기층을 무수 MgSO4로 수분을 제거하고 필터하였다. 그 후 Mg2SO4로 수분을 제거한 뒤 필터하고 용매를 감압하고 제거하여 고체 화합물로서 상기 화합물 10(270 mg, 55%)을 얻었다.
1 H NMR (CDCl3, 400MHz) 2.255(s, 3H), 2.315(d, J=7.2, 6H), 2.324(s, 6H), 3.586(m, 2H), 3.762(t, 2H), 4.257(t, 2H), 4.400(t, 2H), 6.468(d, J=15.6, 1H), 7.325(s, 3H), 7.365(s, 2H), 7.478(d, J=15.6, 1H)
실시예 11 : 하기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 제조
[화학식 11]
Figure 112009022806607-pat00029
2-(2-(4- 아세톡시 -3,5- 디메톡시벤즈아미도 ) 에톡시 )에틸 4- 아세톡시 -3,5- 디메톡시벤조에이트 [2-(2-(4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzamido)ethoxy)ethyl 4- acetoxy -3,5- dimethoxybenzoate ]
50 mL 2-구 둥근플라스크에 4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸카르바모일)-2,6-디메톡시페닐 아세테이트[4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethylcarbamoyl)-2,6-dimethoxyphenyl acetate] (250 mg, 0.78 mmol)을 20 mL MC에 녹인 후, DMAP (104 mg, 0.86 mmol)를 넣고 4℃로 유지하였다.
4-(클로로카르보닐)-2,6-디메톡시페닐 아세테이트 [4-(chlorocarbonyl)-2,6-dimethoxyphenyl acetate] (240 mg, 0.93 mmol)을 2 mL MC에 녹인 후 앞 용액에 천천히 넣어 주었다. 4℃ 상태에서 2 시간 반응 후, 5 mL 2 N NaOH를 가하여 반응을 종결하였다. 15 mL MC를 이용하여 3 차례 추출하였다. 5 mL 2 N HCl과 5 mL 포화소금물을 이용하여 유기층을 씻어주고, 유기층을 무수 MgSO4로 수분을 제거하고 필터하였다. 그 후 Mg2SO4로 수분을 제거한 뒤 필터하고 용매를 감압하고 제거하여 고체 화합물로서 상기 화합물 11(240 mg, 56.%)을 얻었다.
1 H NMR (CDCl3, 400MHz) 2.343(s, 3H), 2.347(s, 3H), 3.666(t, 2H), 3.723(t, 2H), 3.823(s, 6H), 3.836(t, 2H), 3.849(s, 6H), 4.525(t, 2H), 7.066(s, 2H), 7.287(s, 2H)
효과 실험
이하, 본 발명에 따른 상기 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 화합물의 항산화 효과, 콜린에스테라세 억제 효과, 엘라스타제 효소 저해, 티로시나제 저해 효과 등을 시험하였다. 대조군으로서 공유결합 전의 단일 물질을 사용하였고 효소 활성도는 실험마다 정해진 방법에 의하여 체크하였다.
시험예 1: 항산화 활성측정
항산화 활성은 DPPH 라디칼 소거활성을 검색하는 Blois 방법을 이용하였고, 구체적인 실험방법은 다음과 같다. 우선 DPPH 2 mg에 15 ml의 에탄올을 가하여 녹인 DPPH 원액을 100 ㎕취하고 DMSO 500 ㎕와 에탄올 3000 ㎕를 혼합하여 최종으로 초기흡광도(B)를 보기 위한 DPPH용액을 만들었다. 준비된 DPPH 용액 450 ㎕를 석영 cuvette 안에 넣고 518 nm에서 초기 흡광도를 측정하였다. 이 때 초기 흡광도가 0.94~0.97 범위에 오도록 알맞게 조절하되, 만약 흡광도가 0.94~0.97의 범위를 벗어나게 될 경우, 즉 초기 흡광도가 0.97 이상이 되면 에탄올을 더 넣어 희석하여 측정하고, 0.94 보다 낮으면 DPPH 원액을 더 넣어 초기흡광도가 0.94~0.97 사이의 값을 갖도록 조절하였다. 초기 흡광도가 알맞게 조절되면 메탄올에 녹인 시료 50 ㎕를 흡광도 값이 맞춰진 DPPH 용액이 들어있는 cuvette에 넣고 518 nm에서 10초 간격으로 10분 동안 측정하였다. 이때의 항산화 활성은 감소(reduction) %로 표기하며 다음과 같은 방법으로 계산하였다:
항산화 활성(△A) = B(초기 흡광도) - C(시료를 넣은 용액의 흡광도)
여기서 B는 초기흡광도인 0.94~0.97이며, C는 10 분 동안 측정한 가장 낮은 흡광도를 말한다. 이렇게 구해진 △A는 다시 아래와 같은 계산식에 의해 감소(%)로 바꾸어 주었다. 이 때 감소(%)값이 80~90%의 정도의 우수한 라디칼 소거 효과를 보이면 IC50을 측정하였다. IC50 감소활성 보일 때의 시료 농도를 말하며, 이 값의 측정은 시료의 초기농도인 100 ㎍/㎖, 50 ㎍/㎖, 50 ㎍/㎖, 10 ㎍/㎖, 1 ㎍/㎖등으로 희석하여 각각의 농도에 따른 감소%를 구한 후 마이크로소프트(Microsoft)사의 오리진 프로그램(Origin program)을 이용하여 IC50 값을 얻었다.
시험예 2: 엘라스타제 ( Ealstase ) 효소 저해시험( In Vitro )
상기 실시예에서 제조된 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 화합물에 대하여, 엘라스타제 저해효과를 측정하기 위하여 상기 추출물이 피부탄력 개선에 중요인자로 작용하는 엘라스타제 효소 활성을 억제하는 역할을 하는지를 시험하였다.
합성기질 Methoxysuccinyl-Ala-Ala-Ala-Pro-p-Nitroanilide(8.0 mM, 25 ㎕)을 5 ㎍/ml의 인간호중구 유래 엘라스타제 함유 0.1M Hepes 완충액(pH 7.4, 0.5M NaCl 함유) 25 ㎕ 및 상기 비교예 및 실시예의 시료와 함께 37℃에서 30 분간 반응시키고, 그 후 분해생성물인 4-니트로아닐린(Nitroaniline) 생성량을 마이크로플레 이트 리더로 405 nm에서 흡광도를 측정하였다. 또한, 효소저해율을 다음 수학식 1에 따라 산출하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112009022806607-pat00030
A : 시료 미첨가시의 흡광도, B: 시료첨가시의 흡광도
하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 상기 실시예에서 제조된 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 중에서 카페익산-페룰릭산 컨쥬게이트 화합물은 각각의 개별 폴리페놀 화합물에 비하여 엘라스타제 저해활성에서 현저한 효과를 나타내었다.
시험예 3: 아세틸콜린에스테라제 ( ACheE ) 억제(소 적혈구로부터)
상기 실시예에서 제조된 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 화합물에 대하여, AChE 억제 활성을 문헌[Ellman, G.L.; Courtney, K.D.; Andres, B.; Featherstone, R.M. Biochem. Pharmacol. 1961, 7, 88-95]에 보고된 비색 측정 방법에 의해 30℃에서 평가하였다. 분석 용액은 0.1 M 포스페이트 완충액(pH 8), 0.3 mM 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산)(DTNB, 엘만 시약), 0.02 단위의 AChE(Sigma Chemical Co., 소 적혈구로부터), 및 효소 반응의 기질로서 0.5 mM 아세틸티오콜린 요오다이드로 이루어졌다. 상기 시험 화합물을 상기 분석 용액에 가하고 30℃에서 5 분 동안 상기 효소와 예비 배양하였다. 상기 기간 후에, 상기 기질을 가하였다. 405 nm에서의 흡광도 변화를 미세플레이트 판독기 디지스 캔(Digiscan) 340T를 사용하여 5 분간 기록하고, 반응 속도를 비교하고, 시험 화합물의 존재로 인한 억제%를 계산하였다. 상기 반응 속도는 최소한 3 회 측정치를 사용하여 계산하였으며, 시험 화합물의 존재로 인한 억제%는 상기 화합물이 없는 대조군에 대해 계산하였다. 50%의 AChE 억제를 생성시키는 화합물 농도(IC50)를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 상기 실시예에서 제조된 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 중에서 @CA-@SA와 아세틸 작용기를 제거한 CA-SA에서 각각의 개별 폴리페놀 화합물에 비하여 아세틸콜린에스테라제(ACheE) 억제 활성에서 현저한 효과를 나타내었다.
시험예 4: 부티릴콜린에스테라제 ( BuChE ) 억제(인간 혈청으로부터)
상기 실시예에서 제조된 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 화합물에 대하여, BuChE 억제 활성을 엘만에 의해 보고된 비색 측정 방법에 의해 30 ℃에서 평가하였다. 분석 용액은 인간 혈청으로부터의 부티릴콜린에스테라제 0.01 단위, 0.1M 나트륨 포스페이트 완충액(pH 8), 0.3 mM 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산)(DTNB, 엘만 시약), 및 효소 반응의 기질로서 0.5 mM 부티릴티오콜린 요오다이드로 이루어졌다. 효소 활성을, 405 ㎚에서의 흡광도를 미세플레이트 판독기 디지스캔 340T를 사용하여 5 분간 측정함으로써 측정하였다. 시험 화합물을 30 ℃에서 10 분 동안 상기 효소와 예비 배양하였다. 상기 반응 속도는 최소한 3 회 측정치를 사용하여 계산하였다. IC50은 억제제가 없는 경우에 대해 효소 활성을 50% 감 소시키는 각 화합물의 농도로서 정의된다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 상기 실시예에서 제조된 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 중에서 @CA-@FA, CA-FA, @CA-@SA, @FA-@SA 등에서 각각의 개별 폴리페놀 화합물에 비하여 부티릴콜린에스테라제(BuChE) 억제 활성에서 현저한 효과를 나타내었다.
시험예 5: 티로시나아제 억제 효과 측정 실험
상기 실시예에서 제조된 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 화합물에 대하여, 티로시나아제 억제 효과를 측정하였다.
티로신(Tyrosine)으로부터 멜라닌을 형성하는 일련된 산화반응에서 티로시나아제는 처음 티로신이 도파(Dopa)로 산화되는 과정과 다음 단계인 도파가 도파퀴논 (Dopaquinone)으로 산화되는 과정의 두 단계의 반응을 촉진하는 효소이다. 피검물질에 의해 티로시나아제 활성을 억제하여 흡광도가 감소하는 정도를 공시험액의 흡광도와 비교하여 파장 490 nm에서 흡광도를 측정한다.
사용한 시약으로서는 2,2-디(4-터트-옥틸페닐)-1-피크릴히드라질 프리 라디칼 (2,2-Di(4-tert-octylphenyl)-1-picrylhydrazyl free radical) (Aldrich Chem. Co., M.W.=618.76) 0.1 mM 용액으로서 61.88 mg을 메탄올에 용해하여 100 ㎖로 한다.
측정방법으로서
① 96-웰 플레이트에 0.1 mM DPPH 용액 0.15 ㎖에 시료용액 0.15 ㎖를 가하 여 빨리 교반하고 25℃에서 10분간의 배양을 개시한다.
② 그 후 560 nm에서의 흡광도 St를 측정한다.
③ 공시험은 시료용액 대신에 증류수를 사용한 것을 상기와 똑같이 조작해 흡광도 Bt를 측정한다.
④ 역시, 시료용액의 블랭크(Blank)는 0.1 mM DPPH 용액 대신에 메탄올을 사용해 똑같이 조작하여 흡광도 Bo를 측정한다.
효과의 결과는 하기 수학식에 의하여 산출하였으며, 결과는 표 4와 같다:
억제율(%) = 〔1-(St-So)/(Bt-Bo)〕X 100
St : 시료용액의 자유라디칼 소거 후의 560 nm에서의 흡광도
Bt : 공시험용액의 자유라디칼 소거 후의 560 nm에서의 흡광도
So : 시료용액의 자유라디칼 무첨가시 반응 전의 560 nm에서의 흡광도
Bo : 공시험용액의 자유라디칼 무첨가시 반응 전의 560 nm에서의 흡광도.
상기 시험예들의 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 상기 실시예에서 제조된 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 중에서 @CA-@FA와 @CA-@SA등에서 각각의 개별 폴리페놀 화합물에 비하여 티로시나아제 억제 활성에서 현저한 효과를 나타내었다.
Figure 112009022806607-pat00031
[상기 표 1에서 약자 의미 및 화합물들의 구조]
Figure 112009022806607-pat00032
상기 표 1에 기재된 상기 화합물 번호 1 내지 화합물 8은 상기 실시예 1 내지 8에 기재한 화합물 번호 1 내지 8과 동일하다.
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 실시예에서 제조된 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물은 0.1 mg/ml 농도에서 각각의 개별 폴리페놀 을 단독으로 사용하였을 때 보다 일반적으로 우수한 부티릴콜린에스테라제 억제 효과를 나타냈다. 아세틸콜린에스테라제 억제 효과에서는 화합물 번호 3, 화합물 번호 4가 대조군 보다 높은 활성을 보였다. 특히 화합물 번호 1, 2는 BChE/AChE 저해 비율이 높아서 부티릴콜린에스테라제 억제 효과에 선택성이 높은 것으로 나타나고 있다. 이것은 알츠하이머 환자의 뇌에 부티릴콜린에스터라제 활성이 높게 나오는 것으로 보고되어 있으므로 선택적 약물 개발에 도움이 될 것이다. 전반적으로 부티릴콜린에스테라제 억제 효과에서는 폴리페놀의 히드록실 작용기가 아세틸 잔기로 보호된 것의 활성이 높은 경향을 보이고 있다. 티로시나제 저해 효과에서도 일반적으로 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 활성도가 높게 나타나고 있다. 특히 화합물 번호 1, 화합물 번호 3은 높은 티로시나제 저해 효과를 나타내고 있다. 폴리페놀과 폴리페놀이 결합된 화합물의 분자량은 폴리페놀에 비해 약 2배로 증가한다. DPPA 에세이를 통한 항산화 효과는 주로 폴리페놀의 자유 하드록실 기에 의하여 유발되므로 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 항산화 효과가 전반적으로 낮게 나오고 있다. 그렇지만 화합물 번호 2 화합물은 89.6%의 비교적 높은 항산화 활성을 나타내고 있다. 상기 2번 화합물은 엘라스타제 효소 저해 효과를 나타내었다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는, 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트(conjugated) 화합물:
    [화학식 2]
    Figure 112011019824101-pat00033
    상기 식에서,
    L은 -HN(CH2)2-O-(CH2)2-O- 또는 -O-(CH2)2-O-(CH2)2NH-로 표시되는 링커(linker)를 나타내고;
    R1, R2, R5, R8 및 R12 은 각각 독립적으로 H, C1~C6 알킬, OH, C1~C6 아실옥시 또는 C1~C6 알콕시이고;
    R3, R9 및 R10 는 각각 독립적으로 H, C1~C6 알킬, C2~C6 알케닐, C2~C6 알키닐, 또는 C1~C6 아실이고;
    R4 및 R11 는 각각 독립적으로 H, OH, C1~C6 알킬, C1~C6 아실옥시 또는 C1~C6 알콕시, -NH2, 또는 -NO2이고;
    R6 및 R7 는 각각 독립적으로 단일 결합, C1~C6 알킬렌, 또는 C2~C6 알케닐렌임.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는, 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물:
    Figure 112009022806607-pat00034
    Figure 112009022806607-pat00035
    Figure 112009022806607-pat00036
    Figure 112009022806607-pat00037
    Figure 112009022806607-pat00038
    Figure 112009022806607-pat00039
    Figure 112009022806607-pat00040
    Figure 112009022806607-pat00041
    Figure 112009022806607-pat00042
    Figure 112009022806607-pat00043
    Figure 112009022806607-pat00044
  5. 제 1 항 또는 제 4 항에 따른 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 또는 그의 약제학적 염을 유효성분으로 함유하는 뇌신경질환, 당뇨병, 심혈관계 질환, 심장질환, 뇌졸중, 고지혈증, 백내장, 류마티즘, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제 1 항 또는 제 4 항에 따른 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물을 유효성분으로 함유하는 항산화용 건강보조식품 조성물.
  7. 제 1 항 또는 제 4 항에 따른 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물을 유효성분으로 함유하는 피부외용제 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 피부외용제 조성물은 항산화, 노화방지, 주름완화, 미백, 자극 완화 및 여드름 방지 기능을 갖는 것인, 피부외용제 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 피부외용제 조성물은 화장수, 젤, 수용성 리퀴드, 크림, 에센스, 팩, 수중유(O/W)형 또는 유중수(W/O)형의 제형의 화장료 조성물 중에서 선택되는 것인, 피부외용제 조성물.
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