KR101074149B1

KR101074149B1 - Novel polyphenol-polyphenol conjugated compounds and uses of the same

Info

Publication number: KR101074149B1
Application number: KR1020090032884A
Authority: KR
Inventors: 박정호; 전어진; 이보현; 우연지; 신용순
Original assignee: 한밭대학교 산학협력단
Priority date: 2009-04-15
Filing date: 2009-04-15
Publication date: 2011-10-17
Also published as: KR20100114382A

Abstract

본 발명은 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물, 상기 컨쥬게이트 화합물을 함유하는, 치매 (파킨슨씨병, 알츠하이머병 등)와 같은 뇌신경질환, 당뇨병, 심혈관계 질환, 심장질환, 뇌졸중, 고지혈증, 백내장, 류마티즘, 암 등의 예방 또는 치료에 유용한 약학 조성물, 항산화용 건강보조식품 조성물 및 피부의 미백, 항산화, 항노화 효과를 갖는 피부 외용제 조성물 등 상기 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 용도를 제공하는 것이다. The present invention relates to novel polyphenol / polyphenol conjugate compounds, brain neurological diseases such as dementia (Parkinson's disease, Alzheimer's disease, etc.) containing the conjugate compounds, diabetes, cardiovascular diseases, heart disease, stroke, hyperlipidemia, cataracts, A pharmaceutical composition useful for the prevention or treatment of rheumatism, cancer, etc., a dietary supplement composition for antioxidant, and a skin external preparation composition having a skin whitening, antioxidant, and anti-aging effect, and the like, are provided for the use of the novel polyphenol / polyphenol conjugate compound. will be.

폴리페놀, 컨쥬게이트 화합물, 항산화, 부티릴콜린에스터라제 저해제 Polyphenols, conjugate compounds, antioxidants, butyrylcholinesterase inhibitors

Description

신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 및 그의 용도 {NOVEL POLYPHENOL-POLYPHENOL CONJUGATED COMPOUNDS AND USES OF THE SAME}New Polyphenol / Polyphenol Conjugate Compounds and Their Uses {NOVEL POLYPHENOL-POLYPHENOL CONJUGATED COMPOUNDS AND USES OF THE SAME}

본 발명은 항산화제인 폴리페놀과 폴리페놀을 링커 (linker)로 연결하여 컨쥬게이트시킨 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 (conjugated compounds), 폴리페놀과 폴리페놀을 직접 결합하여 연결하여 컨쥬게이트시킨 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물, 및 상기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물들을 함유하는 약학 조성물, 건강보조식품 조성물 및 피부 외용제 조성물 등 상기 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물들의 용도에 관한 것이다.The present invention is a novel polyphenol / polyphenol conjugated compounds conjugated by linking the polyphenols and polyphenols of the antioxidant as a linker (linker), a novel conjugated conjugated by direct linking polyphenols and polyphenols A polyphenol / polyphenol conjugate compound, and a pharmaceutical composition containing the polyphenol / polyphenol conjugate compounds, a dietary supplement composition and a topical skin composition, the use of the novel polyphenol / polyphenol conjugate compounds.

당업계에서 폴리페놀은 항산화제로서 공지되어 있다. 항산화제란 체내에 생성된 활성산소를 제거하는 기능을 갖는 것으로서, 활성산소는 반응성이 높아 정상세포를 산화시킴으로써, 암 등의 질병을 일으키거나 인체가 노화되게 한다. Polyphenols are known in the art as antioxidants. Antioxidants have the function of removing the free radicals generated in the body, the active oxygen is highly reactive to oxidize normal cells, causing diseases such as cancer or aging the human body.

항산화제로서 공지된 폴리페놀 화합물은 식물체에 들어있는 것으로 페놀 성분을 하나 이상 함유하는 화합물 전체를 통칭하는 이름이다. 식물체에 함유되어 있는 폴리페놀 화합물은 수천 종에 달할 정도로 많다. 적당히 마시면 혈관과 심장건강에 도움이 된다고 알려진 적포도주에만도 포도에서 유래된 수십 종류의 폴리페 놀 화합물이 들어 있다. 폴리페놀 화합물이 많이 들어 있는 식물체로는 녹차, 맥주, 포도(포도주), 올리브유, 카카오(초콜릿), 호두, 땅콩, 사과, 석류, 배, 딸기, 멜론, 브로콜리, 양배추, 셀러리, 양파, 파슬리 등이 있다. Polyphenol compounds known as antioxidants are those that are found in plants and collectively refer to all compounds that contain one or more phenolic components. There are many polyphenol compounds in plants. Red wine, which is known to help blood vessels and heart health when consumed in moderation, contains dozens of polyphenolic compounds derived from grapes. Plants rich in polyphenolic compounds include green tea, beer, grapes (wine), olive oil, cacao (chocolate), walnuts, peanuts, apples, pomegranates, pears, strawberries, melon, broccoli, cabbage, celery, onions, parsley, etc. There is this.

폴리페놀 화합물은 크게 플라보노이드(flavonoid)계와 타닌(tannin)계로 나뉜다. 플라보노이드계는 붉은색, 분홍색, 담황색을 나타내는 색소로 딸기, 버찌의 적갈색 성분과 포도, 핑크체리, 딸기, 팥의 붉은색 성분, 가지와 블루베리에 있는 적자색 성분 등이 이에 해당한다. 좀 더 구체적으로 말하면 수수나 파슬리에 들어 있는 아피제닌(apigenin), 양파, 아스파라거스, 메밀에 들어 있는 퀘르세틴(quercetin), 밀감, 오렌지 등 감귤류의 헤스페리딘(hesperidin)과 나린진(naringine), 콩에 들어 있는 이소플라본(isoflavone) 등이 플라보노이드계다.Polyphenol compounds are largely divided into flavonoids and tannins. Flavonoids include red, pink, and pale yellow pigments, which include reddish brown components of strawberries and cherries, red components of grapes, pink cherries, strawberries, red beans, and reddish violet components of branches and blueberries. More specifically, citrus hesperidin, naringine, and soy in citrus fruits such as apigenin, onion, asparagus, buckwheat, quercetin, citrus, and orange in sorghum and parsley. Isoflavones are flavonoids.

타닌은 주로 식물의 잎이나 줄기, 뿌리, 열매 등에 널리 분포되어 있다. 특히 감, 밤, 녹차나 덜 익은 과일에 많이 함유돼 있으며 떫은맛을 내는 수용성 타닌과 떫은맛이 없는 불용성 타닌이 있다. 타닌은 원래 무색이지만 공기에 접촉하면 짙은 갈색, 흑색, 홍색으로 변하는 불안정한 물질이다. 타닌계의 대표적인 성분으로 녹차, 감, 사과, 배, 복숭아, 포도, 카카오, 연근 등에 들어있는 카테킨(catechin)과 커피의 클로로겐산(chlorogenic acid)이 있다.Tannins are widely distributed in the leaves, stems, roots and fruits of plants. In particular, persimmons, chestnuts, green tea and unripe fruits are found in many varieties, including astringent water-soluble tannins and insoluble tannins. Tannins are originally colorless, but are unstable substances that turn dark brown, black and red upon contact with air. Representative components of the tannins include catechin (catechin) contained in green tea, persimmon, apple, pear, peach, grape, cacao, lotus root and chlorogenic acid of coffee.

폴리페놀 화합물은 최근 많은 주목을 받는 이유는 인체에 유익한 많은 효능을 갖기 때문이다. 폴리페놀 화합물의 가장 두드러진 역할은 항산화제로서의 역할이다. 항산화제란 말 그대로 인체의 산화를 막아주는 물질이다. 잘못된 식생활이나 스트레스를 받으면 체내에 활성산소가 생긴다. 이때 생긴 활성산소는 반응성이 커 정상세포를 산화, 암 등의 질병을 일으키거나 인체가 노화되게 한다. 폴리페놀 화합물은 인체를 산화시키는 활성산소의 공격으로부터 인체를 보호해 젊고 건강한 삶을 살게 해 준다.The reason why the polyphenol compound has received a lot of attention in recent years is that it has many effects that are beneficial to the human body. The most prominent role of polyphenol compounds is as an antioxidant. Antioxidants are literally substances that block the body's oxidation. Incorrect diet or stress creates free radicals in the body. The free radicals generated at this time are highly reactive, causing normal cells to oxidize, cause diseases such as cancer, or age the human body. Polyphenol compounds protect the body from the attack of free radicals that oxidize the body, leading to a young and healthy life.

또한, 폴리페놀 화합물은 콜레스테롤 저하작용, 시력개선 효과, 혈관보호 기능, 항궤양 기능, 발암 억제, 동맥경화 예방, 이상지방대사의 억제, 혈전 예방, 항알레르기, 항바이러스, 항균, 충치 예방, 돌연변이 방지효과 등 생리활성 성분이 있다. 최근 폴리페놀 화합물이 노인들에게 주로 나타나는 알츠하이머병과 파킨슨병 예방에 효과가 있으며 적당한 와인은 치매를 예방한다는 연구결과가 있다. 한편 콩에 들어 있는 이소플라본은 여성호르몬 작용을 하는 폴리페놀 화합물로 폐경기 여성의 골다공증 예방에 효과가 있는 것으로 알려져 있다.In addition, the polyphenol compound has cholesterol lowering effect, vision improvement effect, vascular protection function, anti-ulcer function, inhibition of carcinogenesis, prevention of arteriosclerosis, suppression of abnormal fat metabolism, prevention of thrombus, anti-allergy, antiviral, antibacterial, caries prevention, mutation It has physiologically active ingredients, such as a protective effect. Recently, polyphenol compounds have been shown to be effective in preventing Alzheimer's and Parkinson's disease, which are common in older people. Meanwhile, isoflavones in soybean are polyphenolic compounds that act as female hormones and are known to be effective in preventing osteoporosis in postmenopausal women.

그러나, 안정성, 제형 안정정, 효능 등을 향상시켜 시너지 효과를 나타내는 새로운 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물에 대하여 아직 보고된 것이 없다.However, no reports have yet been reported for new polyphenol / polyphenol conjugate compounds that improve the stability, formulation stability, efficacy and the like, resulting in synergistic effects.

이에, 본 발명자들은 안정성, 제형 안정정, 효능 등을 향상시켜 시너지 효과를 나타내는 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물을 개발하고자 연구한 결과, 폴리페놀과 폴리페놀이 링커에 의하여 결합되거나 또는 링커의 사용 없이 직접 결합된 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물을 합성하는데 성공하였다. 따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 항산화제인 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물, 및 상기 컨쥬게이트 화합물들을 함유하는 약학 조성물, 건강보조식품 조성물 및 피부 외용제 조성물 등 상기 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물들의 용도를 제공하는 것이다.Accordingly, the present inventors have studied to develop a polyphenol / polyphenol conjugate compound exhibiting synergistic effects by improving stability, formulation stability, efficacy, etc., and thus, polyphenol and polyphenol are combined by a linker or without using a linker. Successful synthesis of novel polyphenol / polyphenol conjugate compounds directly bonded. Accordingly, the problem to be solved by the present invention is a novel polyphenol / polyphenol conjugate compound which is an antioxidant, and the novel polyphenol / polyphenol such as pharmaceutical composition, dietary supplement composition and external application composition containing the conjugate compounds To provide the use of conjugate compounds.

본 발명의 일 측면은, 하기 화학식 1로 나타내는 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물을 제공한다:One aspect of the present invention provides a novel polyphenol / polyphenol conjugate compound represented by Formula 1 below:

하기 화학식 1의 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트(conjugated) 화합물:Polyphenol / polyphenol conjugated compound of Formula 1

[화학식 1][Formula 1]

P₁-L-P₂ P ₁ -LP ₂

상기 식에서, Where

L은 -HN(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O- 또는 -O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂NH-로 표시되는 링커(linker)를 나타내며: L represents a linker represented by -HN (CH ₂ ) ₂ -O- (CH ₂ ) ₂ -O- or -O- (CH ₂ ) ₂ -O- (CH ₂ ) ₂ NH-:

P₁ 및 P₂는 폴리페놀류 화합물에서 유도되는 아실기임.P ₁ And P ₂ is an acyl group derived from a polyphenolic compound.

본 발명의 일 구현예에서 상기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물은 하기 화학식 2로 나타낼 수 있다:In one embodiment of the present invention, the polyphenol / polyphenol conjugate compound may be represented by the following Chemical Formula 2:

[화학식 2][Formula 2]

상기 식에서,Where

R¹, R², R⁵, R⁸ 및 R¹² 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, OH, 아실옥시 또는 알콕시이고;R ¹ , R ² , R ⁵ , R ⁸ And each R ^{12 is} independently H, alkyl, substituted alkyl, OH, acyloxy or alkoxy;

R³, R⁹ 및 R¹⁰ 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 또는 아실이고;R ³ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently H, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, or acyl;

R⁴ 및 R¹¹ 는 각각 독립적으로 H, OH, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 아실옥시, -NH₂, 또는 -NO₂이고;R ⁴ and R ¹¹ are each independently H, OH, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, alkoxy, acyloxy, —NH ₂ , or —NO ₂ ;

R⁶ 및 R⁷는 각각 독립적으로 단일 결합, 알킬렌, 또는 알케닐렌임.R ⁶ and R ⁷ are each independently a single bond, alkylene, or alkenylene.

상기 치환기들의 비제한적 예로서, As a non-limiting example of the substituents,

R¹, R², R⁵, R⁸ 및 R¹² 은 각각 독립적으로 H, C₁~C₆ 알킬, 치환된 C₁~C₆ 알킬, OH, C₁~C₆ 아실옥시 또는 C₁~C₆ 알콕시이고; R ¹ , R ² , R ⁵ , R ⁸ And R ¹² are each independently H, C ₁ ~ C ₆ Alkyl, substituted C ₁ to C ₆ Alkyl, OH, C ₁ to C ₆ Acyloxy or C ₁ to C ₆ Alkoxy;

R³, R⁹ 및 R¹⁰ 는 각각 독립적으로 H, C₁~C₆ 알킬, 치환된 C₁~C₆ 알킬, C₂~C₆ 알케닐, 치환된 알케닐, C₂~C₆ 알키닐, 치환된 C₂~C₆ 알키닐, 또는 C₁~C₆ 아실이고;R ³ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently H, C ₁ to C ₆ Alkyl, substituted C ₁ to C ₆ Alkyl, C ₂ ~ C ₆ Alkenyl, substituted alkenyl, C ₂ to C ₆ Alkynyl, substituted C ₂ to C ₆ Alkynyl, or C ₁ to C ₆ Acyl;

R⁴ 및 R¹¹ 는 각각 독립적으로 H, OH, C₁~C₆ 알킬, 치환된 C₁~C₆ 알킬, C₁~C₆ 아실옥시 또는 C₁~C₆ 알콕시, -NH₂, 또는 -NO₂이고;R ⁴ and R ¹¹ are each independently H, OH, C ₁ to C ₆ Alkyl, substituted C ₁ to C ₆ Alkyl, C ₁ to C ₆ Acyloxy or C ₁ to C ₆ Alkoxy, -NH ₂ , or -NO ₂ ;

R⁶ 및 R⁷ 는 각각 독립적으로 단일 결합, C₁~C₆ 알킬렌, 또는 C₂~C₆ 알케닐렌일 수 있다.R ⁶ and R ⁷ Are each independently a single bond, C ₁ to C ₆ Alkylene, or C ₂ to C ₆ Alkenylene.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물을 유효성분으로 함유하는 항산화 조성물을 제공한다.Another aspect of the present invention provides an antioxidant composition containing the novel polyphenol / polyphenol conjugate compound as an active ingredient.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물을 유효성분으로 함유하는, 치매 (파킨슨씨병, 알츠하이머병 등)와 같은 뇌신경질환, 당뇨병, 심혈관계 질환, 심장질환, 뇌졸중, 고지혈증, 백내장, 류마티즘, 암 등의 예방 또는 치료에 유용한 약학 조성물을 제공한다.Another aspect of the present invention is a brain neurological disease such as dementia (Parkinson's disease, Alzheimer's disease, etc.), diabetes, cardiovascular disease, heart disease, stroke, hyperlipidemia, containing the polyphenol / polyphenol conjugate compound as an active ingredient It provides a pharmaceutical composition useful for the prevention or treatment of cataracts, cataracts, rheumatism, cancer and the like.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물을 유효성분으로 함유하는, 항산화용 건강보조식품 조성물을 제공한다.Another aspect of the invention provides an antioxidant dietary supplement composition containing the polyphenol / polyphenol conjugate compound as an active ingredient.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물을 유효성분으로 함유하는, 피부의 미백, 항산화, 및 항노화 효과를 갖는 피부 외용제 조성물을 제공한다.Another aspect of the present invention provides a skin external preparation composition having the skin whitening, antioxidant, and anti-aging effects, containing the polyphenol / polyphenol conjugate compound as an active ingredient.

본 발명에 따라, 상기 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물이 제공되며, 상기 신규 컨쥬게이트 화합물들은 시너지 효과를 나타낼 수 있어, 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 조성물은, 치매 (파킨슨씨병, 알츠하이머병 등)와 같은 뇌신경질환, 당뇨병, 심혈관계 질환, 심장질환, 뇌졸중, 고지혈증, 백내장, 류마티즘, 암 등의 예방 또는 치료에 유용한 약학 조성물, 항산화용 건강보조식품 조성물 및 피부의 미백, 항산화, 항노화 효과를 갖는 피부 외용제 조성물 등으로 사용될 수 있다.According to the present invention, the novel polyphenol / polyphenol conjugate compound is provided, and the novel conjugate compounds may exhibit a synergistic effect, so that the composition containing the compound as an active ingredient includes dementia (Parkinson's disease, Alzheimer's disease). Pharmaceutical compositions useful for the prevention or treatment of cerebral neurological diseases, diabetes, cardiovascular diseases, heart diseases, stroke, hyperlipidemia, cataracts, rheumatism, cancer, etc., health supplements composition for antioxidant and whitening, antioxidant, anti-aging of skin It can be used as a skin external composition, etc. having an effect.

본 발명의 일 측면에 있어서, 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물은 하기 화학식 1으로 나타낼 수 있다:In one aspect of the invention, the novel polyphenol / polyphenol conjugate compound may be represented by Formula 1:

[화학식 1][Formula 1]

P₁-L-P₂ P ₁ -LP ₂

상기 식에서, Where

상기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물에 있어서 P₁ 및 P₂은 폴리페놀류 화합물에서 유도되는 하나 이상의 페놀기를 포함하는 아실기를 나타내며, 이 경우 폴리페놀은, 예를 들면, 하기로 부터 선택될 수 있다:P ₁ in the polyphenol / polyphenol conjugate compound And P ₂ represents an acyl group comprising at least one phenol group derived from a polyphenolic compound, in which case the polyphenol can be selected from, for example:

a) 갈릭산, 페룰릭산 (ferulic acid), 시린지산 (syringic acid) 등 또는 그들의 에스터 또는 아미드a) gallic acid, ferulic acid, syringic acid, etc. or their esters or amides

b) 4-히드록시-3-니트로 벤조산 및 그들의 유도체, 그들의 염, 에스테르 또는 아미드 b) 4-hydroxy-3-nitrobenzoic acid and derivatives thereof, salts, esters or amides thereof

c) 카페인 산 등 또는 그들의 에스테르 또는 아미드,c) caffeic acid or the like or esters or amides thereof;

d) 플라보노이드d) flavonoids

e) 카르노즈산 또는 카르노졸e) carnoic acid or carnosol

f) 선택적으로 치환된 2,5-디하이드록시벤조산 또는 (2,5-디하이드록시페닐) 알킬렌카르보시산 및 그들의 유도체, 특히 그들의 염, 에스테르 또는 아미드,f) optionally substituted 2,5-dihydroxybenzoic acid or (2,5-dihydroxyphenyl) alkylenecarbolic acid and derivatives thereof, in particular their salts, esters or amides,

g) 탄닌.g) tannins.

본원에서, 용어 "알킬"은 불포화가 없이 탄소 및 수소를 함유하는 라디칼을 의미한다. 알킬 라디칼은 직쇄(선형) 또는 분지쇄(가지형)일 수 있다. 예시적인 알 킬 라디칼에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 헥실, t-부틸, sec-부틸 등이 포함되며 이에 한정되지 않는다. 저급 알킬기는 C₁~C₁₀ 알킬기(예컨대, 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 주쇄에 1~10 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기)이다. 알킬기는 임의로 치환될 수 있다. 치환될 경우, 알킬기는 임의의 특정 결합 포인트에서(임의의 소정 탄소 원자에서) 하기 열거된 바와 같은 치환기가 4 개 이하로 치환될 수 있다. 히드록실기, 카르복실레이트, 옥소, 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, I), 할로알킬 (예컨대, CCl₃ 또는 CF₃), 알킬옥시카르보닐(-C(O)R), 알킬카르보닐옥시(-OCOR), 카바모일(-NHCOOR- 또는 -OCONHR-), 우레아(-NHCONHR-), 티올, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, C₁~C₆ 알킬티오, 아릴티오, C₁~C₆ 알킬, C₁~C₆ 알콕시, 아릴옥시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, C₃~C₆ 시클로알킬, C₃~C₆ 시클로알킬옥시, C₂~C₆ 알케닐, C₃~C₆ 알키닐, 아릴, 아미노카르보닐, C₁~C₆ 알킬카르보닐, C₃~C₆ 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, C₁~C₆ 알콕시카르보닐, C₃~C₆ 시클로알킬옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, C₁~C₆ 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로시클릴기 등과 같은 하나 이상의 성분으로 치환될 수 있다. 한편, 알킬기가 알킬기로 치환되는 경우, 이것은 "분지쇄형 알킬기"와 같은 의미로 사용된다. 바람직한 알킬기는 1~6 개의 탄소 원자를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은 알킬렌은 화학식 (CH₂)n의 가교결합 알킬기를 의미한다. 예를 들어, CH₂, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- 등이 포함된다.As used herein, the term "alkyl" means a radical containing carbon and hydrogen without unsaturation. Alkyl radicals may be straight (linear) or branched (branched). Exemplary alkyl radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, hexyl, t-butyl, sec-butyl, and the like. Lower alkyl groups are C ₁ to C ₁₀ alkyl groups (eg, alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms in a straight or branched chain alkyl backbone). Alkyl groups may be optionally substituted. When substituted, the alkyl group may be substituted with up to four substituents as listed below at any particular point of attachment (at any given carbon atom). Hydroxyl groups, carboxylates, oxo, halogens (eg F, Cl, Br, I), haloalkyls (eg CCl ₃ or CF ₃ ), alkyloxycarbonyl (-C (O) R), alkylcarbons carbonyl oxy (-OCOR), carbamoyl (-NHCOOR- or -OCONHR-), urea (-NHCONHR-), thiol, cyano, nitro, amino, acylamino, C ₁ ~ C ₆ alkylthio, arylthio, C ₁ to C ₆ alkyl, C ₁ to C ₆ alkoxy, aryloxy, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, C ₃ to C ₆ cycloalkyl, C ₃ to C ₆ cycloalkyloxy, C ₂ to C ₆ alkenyl , C ₃ -C ₆ alkynyl, aryl, aminocarbonyl, C ₁ -C ₆ alkylcarbonyl, C ₃ -C ₆ cycloalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, arylcarbonyl, aryloxycarbonyl, C _To be substituted with one or more components such as ₁ to C ₆ alkoxycarbonyl, C ₃ to C ₆ cycloalkyloxycarbonyl, heterocyclyloxycarbonyl, C ₁ to C ₆ alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclyl groups, and the like. Can be. On the other hand, when the alkyl group is substituted with an alkyl group, it is used in the same sense as the "branched chain alkyl group". Preferred alkyl groups contain 1-6 carbon atoms. Alkylene as used herein refers to a crosslinked alkyl group of formula (CH ₂ ) n. For example, CH ₂ , -CH ₂ CH _2- , -CH ₂ CH ₂ CH ₂ -and the like.

본원에서 사용될 때, 용어 "알케닐"은 상기한 알킬과 길이 및 치환 가능성에서 유사하지만, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 불포화 지방족기를 의미한다. 예컨대, 용어 "알케닐"에는 직쇄 알케닐기(예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐), 분지쇄 알케닐기, 시클로알케닐(예컨대, 지환식)기(예컨대, 시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐기가 포함된다.As used herein, the term "alkenyl" refers to an unsaturated aliphatic group that is similar in length and substitution to an alkyl as described above but contains one or more carbon-carbon double bonds. For example, the term “alkenyl” includes straight chain alkenyl groups (eg, ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, desenyl), branched alkenyl groups, cycloalkenyl (Eg, alicyclic) groups (eg, cyclopropenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl), alkyl or alkenyl substituted cycloalkenyl groups, and cycloalkyl or cycloalkenyl substituted Alkenyl groups are included.

또한, 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알케닐기를 더 포함한다. 구체적인 예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 주쇄에 6 개 이하의 탄소 원자를 가진다(예컨대, 직쇄의 경우 C₂~C₆, 분지쇄의 경우 C₃~C₆). 유사하게, 시클로알케닐기는 고리 구조에 3~8 개의탄소 원자를 가질 수 있고, 더욱 바람직하게는 5~6 개의 탄소를 가질 수 있다. 용어 "C₂~C₆ 알케닐"은 2~6 개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐기를 포함한다.The term "alkenyl" further includes alkenyl groups that include oxygen, nitrogen, sulfur or phosphorus atoms to replace one or more hydrocarbon backbone carbons. In specific examples, straight or branched alkenyl groups have up to 6 carbon atoms in the main chain (eg, C ₂ to C _{6 for} straight chains and C ₃ to C _{6 for} branched chains). Similarly, cycloalkenyl groups may have from 3 to 8 carbon atoms in the ring structure, more preferably from 5 to 6 carbons. The term “C ₂ to C ₆ alkenyl” includes alkenyl groups containing 2 to 6 carbon atoms.

본원에서 사용될 때, 용어 "아실"은 아실 라디칼(R'CO-)을 의미한다. 상기 R'는 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐,알콕시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아 노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐,설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 치환될 수 있는 아릴 (하나 이상의 히드록시기 또는 아세틸옥시기로 치환될 수 있는 페닐 등), 또는 헤테로아릴 등을 포함한다.As used herein, the term "acyl" refers to an acyl radical (R'CO-). R 'is an alkyl group, alkynyl group, halogen, hydroxyl, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, carboxylate, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkoxycarbonyl , Aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, alkylthiocarbonyl, alkoxy, phosphate, phosphonato, phosphineato, cyano, amino (alkylamino, dialkylamino, arylamino, dia Arylamino and alkylarylamino), acylamino (including alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, carbamoyl and ureido), amidino, imino, sulfhydryl, alkylthio, arylthio, thiocarboxylate , Sulfate, alkylsulfinyl, sulfonato, sulfamoyl, sulfonamido, nitro, trifluoromethyl, cyano, azido, heterocyclyl, alkylaryl, or aryl which may be substituted Phenyl, etc.) group which may be substituted with a hydroxy group or an acetyloxy, or the like heteroaryl.

본원에서, 용어 "아릴"은 1, 2 또는 3 개의 고리를 갖는 방향족 탄소환식 또는 헤테로방향족 성분을 의미한다. 아릴기는 탄소환식이거나 또는 방향족 고리 내에 임의로 1~4 개의 헤테로 원자(예를 들어, 질소(N), 황(S) 또는 산소(O))를 함유할 수 있으며, 이를 "헤테로아릴"이라고도 한다.As used herein, the term "aryl" means an aromatic carbocyclic or heteroaromatic component having 1, 2 or 3 rings. The aryl group may be carbocyclic or optionally contain 1 to 4 heteroatoms (eg, nitrogen (N), sulfur (S) or oxygen (O)) in the aromatic ring, also referred to as "heteroaryl".

예시적인 아릴기는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴나졸리닐, 티아졸릴, 벤조티오페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 티오페닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 아릴기는 히드록실기, 할로겐, 티올, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, C₁~C₆ 알킬티오, 아릴티오, C₁~C₆ 알킬, C₁~C₆ 알콕시, 아릴옥시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, C₃~C₆ 시클로알킬, C₃~C₆ 시클로알킬옥시, C₂~C₆ 알케닐, C₂~C₆ 알키닐, 아릴, 카르복실레이트, 아미노카르보닐, C₁~C₆ 알킬카르보닐, C₃~C₆ 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 아릴카 르보닐, 아릴옥시카르보닐, C₁~C₆ 알콕시카르보닐, C₃~C₆ 시클로알킬옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, C₁~C₆ 알콕시카르보닐, C₁~C₆ 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로시클릴기 등과 같은 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있다.Exemplary aryl groups are phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrrolyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, quinazolyl Nil, thiazolyl, benzothiophenyl, furanyl, imidazolyl, thiophenyl, and the like. The aryl group is hydroxyl group, halogen, thiol, cyano, nitro, amino, acylamino, C ₁ -C ₆ alkylthio, arylthio, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, aryloxy, alkylcar Carbonyloxy, arylcarbonyloxy, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyloxy, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, aryl, carboxylate, aminocarbonyl , C ₁ -C ₆ alkylcarbonyl, C ₃ -C ₆ cycloalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, arylcarbonyl, aryloxycarbonyl, C ₁ -C ₆ alkoxycarbonyl, C ₃ -C ₆ optionally a cycloalkyloxy-carbonyl, heterocyclyl-oxy-carbonyl, aryloxy-carbonyl, C ₁ ~ C ₆ alkoxycarbonyl, at least one substituent such as a C ₁ ~ C ₆ alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclyl group- Can be substituted.

본원에서 사용될 때, 용어 "알콕시"는 -O-알킬기(여기서, 알킬은 상기에서 정의된 바와 같음)를 의미한다. 알콕시기는 산소 가교를 통하여 주쇄, 아릴 또는 헤테로아릴기에 결합된다. 알콕시기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있으나 직쇄형이 바람직하다. 예로는 메톡시, 에틸옥시, 프로폭시, 부틸옥시, t-부틸옥시, i-프로폭시등이 포함된다. 바람직한 알콕시기는 1~6 개의 탄소 원자를 함유하고, 특히 바람직한 알콕시기는 1~3 개의 탄소 원자를 함유한다. As used herein, the term "alkoxy" means an -O-alkyl group, where alkyl is as defined above. Alkoxy groups are bonded to the main chain, aryl or heteroaryl groups via oxygen bridges. Alkoxy groups may be straight or branched, but straight chains are preferred. Examples include methoxy, ethyloxy, propoxy, butyloxy, t-butyloxy, i-propoxy and the like. Preferred alkoxy groups contain 1 to 6 carbon atoms, and particularly preferred alkoxy groups contain 1 to 3 carbon atoms.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 VIIa 족 원소, 예컨대, 염소(Cl), 브롬(Br), 플루오르(F) 또는 요오드(I)를 포함한다.The term "halogen" or "halo" includes group VIIa elements such as chlorine (Cl), bromine (Br), fluorine (F) or iodine (I).

본원에서 사용될 때, 용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소 원자가 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자에 공유 결합된 화합물을 포함한다.As used herein, the term “amine” or “amino” includes compounds wherein the nitrogen atom is covalently bonded to one or more carbon or heteroatoms.

용어 "알킬아미노"는 질소가 하나 이상의 추가의 알킬기에 결합된 화합물 및 기를 포함한다. 용어 "디알킬아미노"는 질소 원자가 2 개 이상의 추가의 알킬기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 각각 질소가 1 또는 2 개 이상의 아릴기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 1 개 이상의 알킬기 및 1 개 이상의 아릴기에 결합된 아미노기를 의미한다.The term "alkylamino" includes compounds and groups in which nitrogen is bonded to one or more additional alkyl groups. The term "dialkylamino" includes groups wherein the nitrogen atom is bonded to two or more additional alkyl groups. The terms "arylamino" and "diarylamino" each include groups in which nitrogen is bonded to one or more aryl groups. The term "alkylarylamino", "alkylaminoaryl" or "arylaminoalkyl" means an amino group bonded to at least one alkyl group and at least one aryl group.

용어 "알킬아미노알킬"은 알킬기에도 결합된 질소 원자에 결합되어 있는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 의미한다.The term "alkylaminoalkyl" means an alkyl, alkenyl or alkynyl group bonded to a nitrogen atom which is also bonded to an alkyl group.

본원에서 사용될 때, 용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"는 이중결합으로 산소 원자에 결합된 탄소를 함유하는 성분 및 화합물을 포함한다. 카르보닐을 함유하는 성분의 예에는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등이 포함된다.As used herein, the term "carbonyl" or "carboxy" includes components and compounds containing carbon bonded to an oxygen atom by a double bond. Examples of the component containing carbonyl include aldehydes, ketones, carboxylic acids, amides, esters, anhydrides and the like.

[화학식 2][Formula 2]

상기 식에서,Where

R³, R⁹ 및 R¹⁰ 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알 케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 또는 아실이고;R ³ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently H, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, or acyl;

상기 본 발명에 따른 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 구체적인 화합물로서 하기의 예시 화합물을 들 수 있으나, 상기 본 발명의 화합물이 이에 제한 되는 것은 아니다:Specific compounds of the polyphenol / polyphenol conjugate compounds according to the present invention include the following exemplary compounds, but the compounds of the present invention are not limited thereto.

본 발명에 따른 상기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 화합물들은, 이후 설명하는 바와 같이, 공지된 방법 및/또는 유기합성 분야의 기술에 근간한 다양한 방법들에 의해 제조될 수 있으며, 하기의 제조방법들은 일부 예시에 지나지 않으며, 그 이외의 방법들도 존재할 수 있음은 물론이다.The polyphenol / polyphenol conjugate compound compounds according to the present invention may be prepared by various methods based on known methods and / or techniques in the field of organic synthesis, as will be described later, Are only some examples, and other methods may be present.

예를 들어, 상기 화학식 1 및 2의 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 화합물들은 하기와 같은 반응식으로 합성될 수 있다:For example, the polyphenol / polyphenol conjugate compound compounds of Formulas 1 and 2 may be synthesized by the following scheme:

경우에 따라 상기 반응 생성물을 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정과 크로 마토그래피를 이용하여 분리 정제할 수 있다.If desired, the reaction product may be separated and purified using conventional methods such as recrystallization and chromatography.

상기 화학식 1 내지 3의 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 화합물들을 포함하는 하나의 바람직한 약학적으로 허용 가능한 형태는 약학 조성물 중의 형태를 포함하여 결정 형태이다. 염 및 용매화물의 경우에 추가적인 이온 및 용매 잔기는 또한 무독성이어야 한다. 본 발명의 화합물은 상이한 동질이상 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 상기와 같은 모든 형태들을 포함하고자 한다.One preferred pharmaceutically acceptable form comprising the polyphenol / polyphenol conjugate compound compounds of Formulas 1 to 3 is a crystalline form, including a form in a pharmaceutical composition. In the case of salts and solvates additional ionic and solvent moieties should also be nontoxic. The compounds of the present invention may exist in different homogeneous forms, and the present invention is intended to include all such forms.

상기 본 발명에 따른 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 화합물, 그의 염, 그의 용매화물 또는 전구약물은 우수한 항산화효과, 아세틸콜린에스테라제 억제 작용. 부틸콜린에스테라제 억제 작용, 티로시나제 억제 작용 효과를 나타낸다. The novel polyphenol / polyphenol conjugate compound compounds, salts thereof, solvates or prodrugs thereof according to the present invention have excellent antioxidant effect, acetylcholinesterase inhibitory effect. It exhibits a butylcholinesterase inhibitory effect and a tyrosinase inhibitory effect.

이에, 본 발명의 다른 측면은, AChE 관련 질병 또는 증상의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 상기 본 발명에 따른 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 화합물 또는 그의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 질병 또는 증상의 치료, 개선 또는 예방 방법에 관한 것이다. 본 발명의 구현 예에 의하여, 상기 본 발명에 따른 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물을 유효성분으로 함유하는, 치매 (파킨슨씨병, 알츠하이머병 등)와 같은 뇌신경질환, 당뇨병, 심혈관계 질환, 심장질환, 뇌졸중, 고지혈증, 백내장, 류마티즘, 암 등의 예방 또는 치료에 유용한 약학 조성물을 제공된다.Thus, another aspect of the invention comprises administering to a patient in need of treatment of an AChE related disease or condition a therapeutically effective amount of the novel polyphenol / polyphenol conjugate compound compound according to the invention or a pharmaceutical composition thereof. A method of treating, ameliorating or preventing a disease or condition. According to an embodiment of the present invention, a neurological disease such as dementia (Parkinson's disease, Alzheimer's disease, etc.) containing the novel polyphenol / polyphenol conjugate compound according to the present invention as an active ingredient, diabetes, cardiovascular disease, heart Pharmaceutical compositions useful for the prevention or treatment of diseases, strokes, hyperlipidemia, cataracts, rheumatism, cancer and the like are provided.

본 발명은 환자에게 투여하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 유도체, 전구약물 또는 입체이성체를 약학적으로 허용 가능한 담 체, 보강제 또는 비히클과 함께 포함하는 약학 조성물을 또한 제공한다.The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, derivative, prodrug or stereoisomer thereof, with a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle for administration to a patient. do.

약학 조성물의 예로는 경구, 국소 또는 비 경구 투여용의 임의의 고체(정제, 환제, 캡슐, 미립 등) 또는 액체(용액, 현탁액 또는 유화액) 조성물이 있다.Examples of pharmaceutical compositions include any solid (tablet, pill, capsule, particulate, etc.) or liquid (solution, suspension or emulsion) composition for oral, topical or non-oral administration.

바람직한 실시태양에서 상기 약학 조성물은 고체 또는 액체의 경구 형태이다. 경구 투여에 적합한 투여형은 정제, 캡슐, 시럽 또는 용액일 수 있으며 당해 분야에 공지된 통상적인 부형제, 예를 들어 결합제, 예를 들어 시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트, 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들어 락토오즈, 당, 옥수수 전분, 인산 칼슘, 솔비톨 또는 글리신; 타정 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘; 붕해제, 예를 들어 전분, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 미정질 셀룰로즈; 또는 약학적으로 허용 가능한 습윤제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트를 함유할 수 있다.In a preferred embodiment the pharmaceutical composition is in oral form in a solid or liquid. Suitable dosage forms for oral administration may be tablets, capsules, syrups or solutions and conventional excipients known in the art, for example binders such as syrup, gum arabic, gelatin, sorbitol, tragacanth, or polyvinyl Pyrrolidone; Fillers such as lactose, sugars, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine; Tableting lubricants such as magnesium stearate; Disintegrants such as starch, polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycolate or microcrystalline cellulose; Or pharmaceutically acceptable wetting agents, such as sodium lauryl sulfate.

고체 경구 조성물을 통상적인 블렌딩, 충전 또는 타정 방법에 의해 제조할 수 있다. 반복되는 블렌딩 공정을 사용하여 유효약제를 다량의 충전제를 사용하는 상기 조성물 전체에 분배시킬 수 있다. 상기와 같은 공정은 당해 분야에 통상적이다. 정제를 예를 들어 습식 또는 건식 과립화에 의해 제조하고 임의로 통상적인 제약 관행에 널리 공지된 방법에 따라, 특히 장코팅제를 사용하여 코팅시킬 수 있다.Solid oral compositions can be prepared by conventional blending, filling or tableting methods. Repeated blending processes can be used to dispense the active agent throughout the composition using a large amount of filler. Such processes are common in the art. Tablets can be prepared, for example, by wet or dry granulation and optionally coated according to methods well known in conventional pharmaceutical practice, in particular with enteric coatings.

상기 약학 조성물은 또한 비 경구 투여에 적합할 수 있다, 예를 들어 적합한 단위 투여형의 멸균 용액, 현탁액 또는 동결건조된 제품일 수 있다. 적합한 부형제, 예를 들어 벌크화제, 완충제 또는 계면활성제를 사용할 수 있다. 언급된 제형 들을 표준 방법, 예를 들어 스페인 및 미국 약전 및 유사한 참조 교본에 개시되거나 언급된 방법들을 사용하여 제조할 것이다.The pharmaceutical composition may also be suitable for non-oral administration, for example it may be a sterile solution, suspension or lyophilized product in a suitable unit dosage form. Suitable excipients can be used, for example bulking agents, buffers or surfactants. The formulations mentioned will be prepared using standard methods such as those disclosed or referred to in the Spanish and US Pharmacopoeia and similar reference texts.

본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여는 임의의 적합한 방법, 예를 들어 정맥 내 주입, 경구 제제, 및 복강 내 및 정맥 내 투여에 의할 수 있다. 경구 투여가 환자의 편리성 및 치료하려는 질병의 만성적인 특성으로 인해 바람직하다. 일반적으로는 본 발명 화합물의 유효 투여량은 선택된 화합물의 상대 효능, 치료 중인 질환의 중증도, 및 환자의 체중에 따라 변할 것이다. 그러나, 유효 화합물은 전형적으로는 하루에 1 회 이상, 예를 들어 하루에 1, 2, 3 또는 4 회 투여될 것이며, 전형적인 총 1일 용량 범위는 0.1 내지 1000 ㎎/㎏/일이다. 환자의 연령 및 조건, 및 투여 경로에 따라 상기 용량에 대한 통상적인 변화가 필요할 수 있음을 알 것이다.Administration of the compounds or compositions of the present invention can be by any suitable method, for example, by intravenous infusion, oral preparations, and by intraperitoneal and intravenous administration. Oral administration is preferred due to the convenience of the patient and the chronic nature of the disease to be treated. In general, the effective dosage of a compound of the invention will vary depending on the relative potency of the compound selected, the severity of the disease being treated, and the weight of the patient. However, the active compounds will typically be administered at least once a day, for example once, two, three or four times a day, with a typical total daily dose range of 0.1 to 1000 mg / kg / day. It will be appreciated that conventional changes to this dose may be necessary depending on the age and condition of the patient and the route of administration.

또한, 본 발명의 또 다른 측면은, 상기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물을 유효성분으로 함유하는, 항산화용 건강보조식품 조성물을 제공한다. In addition, another aspect of the present invention provides a dietary supplement for antioxidant, containing the polyphenol / polyphenol conjugate compound as an active ingredient.

상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.There is no particular limitation on the kind of food. Examples of the food to which the above substances can be added include dairy products including meat, sausage, bread, chocolate, candy, snack, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gums, ice cream, various soups, drinks, tea, Alcoholic beverages, and vitamin complexes, all of which include healthy foods in a conventional sense.

또한, 본 발명의 또 다른 측면은, 상기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물을 유효성분으로 함유하는, 피부의 미백, 항산화, 및 항노화 효과를 갖는 피부 외용제 조성물을 제공한다.In addition, another aspect of the present invention provides a skin external preparation composition having the skin whitening, antioxidant, and anti-aging effects, containing the polyphenol / polyphenol conjugate compound as an active ingredient.

또한, 상기 피부 외용제 조성물은 본 발명에 따른 상기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 함량이 피부 외용제 조성물 전체에 대해서 동결건조중량 기준 0.001~30.0 중량%일 수 있다. 상기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 함량이 0.001 중량% 미만인 경우에는 피부개선 효과가 거의 없으며, 30.0 중량% 이상인 경우에는 함유량 증가에 대한 효과 증대 정도가 미미하여 경제적이지 못하다.In addition, the topical skin composition may be 0.001 to 30.0% by weight of the total lyophilized weight of the polyphenol / polyphenol conjugate compound according to the present invention with respect to the entire skin topical composition. When the content of the polyphenol / polyphenol conjugate compound is less than 0.001% by weight, there is almost no skin improvement effect, and when the content of the polyphenol / polyphenol conjugate is 30.0% by weight or more, the degree of increase in the effect of increasing the content is not economical.

또한, 상기 피부 외용제 조성물의 제형은 화장수, 젤, 수용성 리퀴드, 크림, 에센스, 팩, 수중유(O/W)형 및 유중수(W/O)형 중에서 선택될 수 있다. In addition, the formulation of the external preparation composition for skin may be selected from a lotion, gel, water-soluble liquid, cream, essence, pack, oil-in-water (O / W) type and water-in-oil (W / O) type.

이하 실시예를 참조하여 본 발명을 더욱 자세히 설명하지만, 이들 실시예는 본 발명을 한정하는 것은 아니다.The present invention is described in more detail with reference to the following Examples, which, however, do not limit the invention.

제조예 1: 중간체 제조Preparation Example 1 Intermediate Preparation

4-(2-(2-4- (2- (2- 하이드록시에톡시Hydroxyethoxy )) 에틸카바모일Ethylcarbamoyl )-2-)-2- 메톡시페닐Methoxyphenyl 아세테이트 [4-(2- (2-hydroxyethoxy)ethylcarbamoyl)-2-methoxyphenyl acetate] (S2) Acetate [4- (2- (2-hydroxyethoxy) ethylcarbamoyl) -2-methoxyphenyl acetate] (S2)

2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-아세톡시-3-메톡시벤조에이트(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl 4-acetoxy-3-methoxybenzoate, S1) (100 mg, 0.33 mmol)를 MC (Methylene Chlroride)에 녹인 후, 여기에 -20℃ 상태를 유지하며 2-(2-아미노에톡시)-에탄올(2-(2-aminoethoxy)-ethanol (65 ㎕, 0.65 mmol)을 천천히 적가하여 넣어 주었다. 약 1-2 시간 반응 후 감압하여 용매를 제거하였다. 다시 MC로 재용해 한 후 1 N HCl로 층을 분리하고, 유기층에 무수 MgSO₄를 넣은 후 여과한 다음 용매를 감압하여 제거하고 헥산(Hexane)으로 재결정하여 상기 S2 화합물 (750 mg, 78% 수율)을 얻었다.2,5-dioxopyrrolidin-1-yl 4-acetoxy-3-methoxybenzoate (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl 4-acetoxy-3-methoxybenzoate, S1) (100 mg, 0.33 mmol) After dissolving in MC (Methylene Chlroride), 2- (2-aminoethoxy) -ethanol (65 µl, 0.65 mmol) was slowly added dropwise while maintaining the temperature at -20 ° C. After dissolving again with MC, the layers were separated with 1 N HCl, anhydrous MgSO ₄ was added to the organic layer, filtered, and the solvent was removed under reduced pressure and recrystallized with hexane (Hexane) to obtain the S2 compound ( 750 mg, 78% yield).

TLCMC:MeOH (9:1, v:v) Rf=0.54),¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) d 7.613(d, J=15.6, 1H), 7.092(d, 1H), 7.076(s, 1H), 7.041(d, 1H), 6.371(d, J=15.6, 1H), 3.884(t, 2H), 3.874(s, 2H), 3.809(t, 2H),3.638(t, 2H), 3.620(t, 2H), 2.338(s, 3H)TLCMC: MeOH (9: 1, v: v) Rf = 0.54), ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) d 7.613 (d, J = 15.6, 1H), 7.092 (d, 1H), 7.076 (s, 1H ), 7.041 (d, 1H), 6.371 (d, J = 15.6, 1H), 3.884 (t, 2H), 3.874 (s, 2H), 3.809 (t, 2H), 3.638 (t, 2H), 3.620 ( t, 2H), 2.338 (s, 3H)

제조예Manufacturing example 2 : 중간체 제조 2: Intermediate Preparation

4-(4-( 클로로카르보닐Chlorocarbonyl )-2,6-디메톡시페닐아세테이트[4-() -2,6-dimethoxyphenylacetate [4- ( chlorocarbonylchlorocarbonyl )-2,6-dimethoxyphenyl ) -2,6-dimethoxyphenyl acetateacetate ] ]

4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조산(4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoic acid, S3) (100 mg, 0.41 mmol)를 MC에 녹인 후, 여기에 싸이오닐 클로라이드(thionyl chloride : SOCl₂) (36 ㎕, 0.49 mmol)을 천천히 적가하여 넣어 주었다. 환류 상태에서 3~4 시간 반응 후 감압하여 용매를 제거하였다. 다시 MC로 재용해 한 후 1 N NaOH로 층을 분리한 후, 유기층에 무수 MgSO₄를 넣어 주었다. 필터한 다음 용매를 감압하여 제거하여 갈색 고체화합물로서 상기 S4 화합물(82 mg, 75% 수율)을 얻었다.After dissolving 4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoic acid (S3) (100 mg, 0.41 mmol) in MC, thionyl chloride (SOCl ₂ ) was added thereto. ) (36 μl, 0.49 mmol) was added dropwise slowly. After the reaction at reflux for 3-4 hours to remove the solvent under reduced pressure. After re-dissolution with MC again, the layer was separated with 1N NaOH, and anhydrous MgSO ₄ was added to the organic layer. After filtering, the solvent was removed under reduced pressure to obtain the S4 compound (82 mg, 75% yield) as a brown solid compound.

TLCMC:MeOH (9:1, v:v) Rf=0.99),¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) d 7.39(s, 2H) 3.89(s, 6H) 2.28(s, 3H).TLCMC: MeOH (9: 1, v: v) Rf = 0.99), ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) d 7.39 (s, 2H) 3.89 (s, 6H) 2.28 (s, 3H).

제조예Manufacturing example 3 : 중간체 제조 3: manufacturing intermediate

(E)-4-(3-(E) -4- (3- 클로로Chloro -3--3- 옥소프로프Oxoprop -1--One- 에닐Enil )-2-)-2- 메톡시페닐Methoxyphenyl 아세테이트[(E)-4-(3-chloro-3-oxoprop-1-enyl)-2-methoxyphenyl Acetate [(E) -4- (3-chloro-3-oxoprop-1-enyl) -2-methoxyphenyl acetateacetate ] (] ( S6S6 ))

( ( S5S5 ) () ( S6S6 ))

3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴산 [3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl) acrylic acid, S5] (320 mg, 1.4 mmol)를 MC에 녹인 후, 여기에 싸이오닐 클로라이드 (300 ㎕, 4.1 mmol)를 천천히 적가하여 넣어 주었다. 환류 상태에서 3~4 시간 반응 후 감압하여 용매를 제거하였다. 다시 MC로 재용해 한후 1 N NaOH로 층을 분리한 후, 유기층에 무수 MgSO₄를 넣어 주었다. 이어서 필터한 다음 용매를 감압하여 제거하여 갈색 고체 화합물로서 상기 S6 화합물(300 mg, 86%)을 얻었다. 3- (4-acetoxy-3-methoxyphenyl) acrylic acid [3- (4-acetoxy-3-methoxyphenyl) acrylic acid, S5] (320 mg, 1.4 mmol) was dissolved in MC, and then thionyl chloride was added thereto. (300 μl, 4.1 mmol) was slowly added dropwise. After the reaction at reflux for 3-4 hours to remove the solvent under reduced pressure. After re-dissolving with MC again, the layer was separated with 1 N NaOH, and anhydrous MgSO ₄ was added to the organic layer. Then filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give the S6 compound (300 mg, 86%) as a brown solid compound.

TLCMC:MeOH (9:1, v:v) Rf=0.99), ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) d 7.81(d, J=18.2, 2H) 7.19(d, 2H) 1.17(d, 1H) 6.48(d, J=10.8, 2H) 3.88(s, 3H) 2.33(s, 3H)TLCMC: MeOH (9: 1, v: v) Rf = 0.99), ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) d 7.81 (d, J = 18.2, 2H) 7.19 (d, 2H) 1.17 (d, 1H) 6.48 (d, J = 10.8, 2H) 3.88 (s, 3H) 2.33 (s, 3H)

실시예 1: 하기 폴리페놀/폴리페놀 Example 1: the following polyphenols / polyphenols 컨쥬게이트Conjugate 화합물의 제조 Preparation of compounds

[화학식 1][Formula 1]

4-((E)-3-(2-(2-((E)-3-(4-4-((E) -3- (2- (2-((E) -3- (4- 아세톡시Acetoxy -3--3- 메톡시페틸Methoxypetyl )) 아실로일옥시Acyloyloxy )) 에톡시Ethoxy )) 에틸아미노Ethylamino )-3-) -3- 옥소프로프Oxoprop -1--One- 에닐Enil )-1,2-) -1,2- 페닐렌Phenylene 디아세테이트[4-((E)-3-(2-(2-((E)-3-(4- Diacetate [4-((E) -3- (2- (2-((E) -3- (4- acetoxyacetoxy -3-methoxyphenyl)acryloyloxy)ethoxy)ethylamino)-3-oxoprop-1-enyl)-1,2-phenylene -3-methoxyphenyl) acryloyloxy) ethoxy) ethylamino) -3-oxoprop-1-enyl) -1,2-phenylene diacetatediacetate ]]

50 mL 2-구 둥근플라스크에 (E)-4-(3-(2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노)-3-옥소프로프-1-에닐)-1,2-페닐렌 디아세테이트 [(E)-4-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino)-3-oxoprop-1-enyl)-1,2-phenylene diacetate](250 mg, 0.71 mmol)을 20 mL MC에 녹인 후, DMAP (4-Dimethylaminopyridine, 220 mg, 1.8 mmol)을 넣고 4℃로 유지하였다. (E) -4- (3- (2- (2-hydroxyethoxy) ethylamino) -3-oxoprop-1-enyl) -1,2-phenylene di in a 50 mL 2-neck round flask Acetate [(E) -4- (3- (2- (2-hydroxyethoxy) ethylamino) -3-oxoprop-1-enyl) -1,2-phenylene diacetate] (250 mg, 0.71 mmol) in 20 mL MC After thawing, DMAP (4-Dimethylaminopyridine, 220 mg, 1.8 mmol) was added thereto and maintained at 4 ° C.

(E)-4-(3-클로로-3-옥소프로프-1-에닐)-2-메톡시페닐 아세테이트 [(E)-4-(3-chloro-3-oxoprop-1-enyl)-2-methoxyphenyl acetate](220 mg, 0.85 mmol)을 1 mL MC에 녹인 후 앞 용액에 천천히 넣어 주었다. 4℃ 상태에서 5 시간 반응 후, 5 mL 2 N NaOH를 가하여 반응을 종결하였다. 15 mL MC를 이용하여 3 차례 추출하였다. 2 N HCl과 포화 소금물을 이용하여 유기층을 씻어주고, 유기층을 무수 MgSO₄로 수분을 제거한 뒤 필터하고 용매를 감압하고 제거하여 갈색 오일 화합물로서 상기 화합물 1(96 mg, 86%)을 얻었다.(E) -4- (3-chloro-3-oxoprop-1-enyl) -2-methoxyphenyl acetate [(E) -4- (3-chloro-3-oxoprop-1-enyl) -2 -methoxyphenyl acetate] (220 mg, 0.85 mmol) was dissolved in 1 mL MC and slowly added to the previous solution. After 5 hours of reaction at 4 ° C, 5 mL 2 N NaOH was added to terminate the reaction. Extracted three times using 15 mL MC. The organic layer was washed with 2N HCl and saturated brine, the organic layer was dried with anhydrous MgSO ₄ , filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 1 (96 mg, 86%) as a brown oil compound.

¹ H NMR (CDCl₃, 400MHz) 2.294(s, 3H), 2.324(s, 6H), 3.611(t, 2H), 3.670(t, 2H), 3.787(t, 2H), 3.842(s, 3H), 4.405(t, 2H), 6.391(d, J=16, 1H), 6.446(d, J=15.6, 1H), 6.998(d, 1H), 7.048(d, 1H), 7.096(d, 1H), 7.173(d, 1H), 7.269(s, 1H), 7.347(d, 1H), 7.577(d, J=15.6, 1H), 7.682(d, J=15.6, 1H) ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) 2.294 (s, 3H), 2.324 (s, 6H), 3.611 (t, 2H), 3.670 (t, 2H), 3.787 (t, 2H), 3.842 (s, 3H) , 4.405 (t, 2H), 6.391 (d, J = 16, 1H), 6.446 (d, J = 15.6, 1H), 6.998 (d, 1H), 7.048 (d, 1H), 7.096 (d, 1H) , 7.173 (d, 1H), 7.269 (s, 1H), 7.347 (d, 1H), 7.577 (d, J = 15.6, 1H), 7.682 (d, J = 15.6, 1H)

실시예Example 2 : 하기 폴리페놀/폴리페놀 2: the following polyphenol / polyphenol 컨쥬게이트Conjugate 화합물의 제조 Preparation of compounds

[화학식 2][Formula 2]

(E)-2-(2-((E)-3-(3,4-(E) -2- (2-((E) -3- (3,4- 디히드록시페닐Dihydroxyphenyl )) 아크릴아미도Acrylamido )) 에톡시Ethoxy )에틸 3-(4-히드록시-3-) Ethyl 3- (4-hydroxy-3- 메톡시페닐Methoxyphenyl )) 아크릴레이트Acrylate [(E)-2-(2-((E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)acrylamido)ethoxy)ethyl 3-(4-[(E) -2- (2-((E) -3- (3,4-dihydroxyphenyl) acrylamido) ethoxy) ethyl 3- (4- hydroxyhydroxy -3--3- methoxyphenylmethoxyphenyl )) acrylateacrylate ]]

25 mL 2-구 둥근플라스크에 4-((E)-3-(2-(2-((E)-3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)-아크릴로일옥시)에톡시)에틸아미노)-3-옥소프로프-1-에닐)-1,2-페닐렌 디아세테이트[4-((E)-3-(2-(2-((E)-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)-acryloyloxy)ethoxy)ethylamino)-3-oxoprop-1-enyl)-1,2-phenylene diacetate] (50 mg, 0.088 mmol)을 5 mL MeOH에 녹인 후, 히드라진 모노히드레이트 (hydrazine monohydrate, 20 ㎕, 0.40 mmol)을 넣어 주었다. 상온에서 3~4 시간 반응 후, 10 mL 에틸 아세테이트 (EA)를 가하여 반응을 종결시켰다. 5 mL 포화 (NH₄)₂SO₄와 5 mL 포화 소금물을 이용하여 유기층을 씻어 주었다. 그 후 Na₂SO₄로 수분을 제거한 뒤 필터하고 용매를 감압하고 제거하여 오일 화합물로서 상기 화합물 2(42 mg)을 정량적인 수율로 얻었다.In a 25 mL two-necked round flask, 4-((E) -3- (2- (2-((E) -3- (4-acetoxy-3-methoxyphenyl) -acryloyloxy) ethoxy ) Ethylamino) -3-oxoprop-1-enyl) -1,2-phenylene diacetate [4-((E) -3- (2- (2-((E) -3- (4-) acetoxy-3-methoxyphenyl) -acryloyloxy) ethoxy) ethylamino) -3-oxoprop-1-enyl) -1,2-phenylene diacetate] (50 mg, 0.088 mmol) in 5 mL MeOH, followed by hydrazine monohydrate ( hydrazine monohydrate, 20 μl, 0.40 mmol) was added. After 3-4 hours of reaction at room temperature, 10 mL ethyl acetate (EA) was added to terminate the reaction. The organic layer was washed with 5 mL saturated (NH ₄ ) ₂ SO ₄ and 5 mL saturated brine. Thereafter, water was removed with Na ₂ SO ₄ , filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 2 (42 mg) as an oil compound in quantitative yield.

¹ H NMR (DMSO, 400MHz) 3.480(t, 2H), 3.644(t, 2H), 3.722(s, 3H), 3.995(q, 2H), 4.207(t, 2H), 6.336(d, J=15.6, 1H), 6.487(d, J=16, 1H), 6.682(s, 1H), 6.723(s, 1H), 6.744(d, 1H), 6.887(d, 1H), 7.081(d, 1H), 7.206(d, J=15.6, 1H), 7.297(d, 1H), 7.532 (d, J=15.6, 1H) ¹ H NMR (DMSO, 400 MHz) 3.480 (t, 2H), 3.644 (t, 2H), 3.722 (s, 3H), 3.995 (q, 2H), 4.207 (t, 2H), 6.336 (d, J = 15.6 , 1H), 6.487 (d, J = 16, 1H), 6.682 (s, 1H), 6.723 (s, 1H), 6.744 (d, 1H), 6.887 (d, 1H), 7.081 (d, 1H), 7.206 (d, J = 15.6, 1H), 7.297 (d, 1H), 7.532 (d, J = 15.6, 1H)

실시예 3 : 하기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 제조Example 3 Preparation of the Following Polyphenol / Polyphenol Conjugate Compounds

[화학식 3](3)

(E)-4-(3-(2-(2-(4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조일옥시)에톡시)에틸아미도)-3-옥소프로프-1-에닐)-1,2-페닐렌 디아세테이트[(E)-4-(3-(2-(2-(4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyloxy)ethoxy)ethylamino)-3-oxoprop-1-enyl)-1,2-phenylene (E) -4- (3- (2- (2- (4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyloxy) ethoxy) ethylamido) -3-oxoprop-1-enyl) -1 , 2-phenylene diacetate [(E) -4- (3- (2- (2- (4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyloxy) ethoxy) ethylamino) -3-oxoprop-1-enyl) -1, 2-phenylene diacetatediacetate ]]

50 mL 2-구 둥근플라스크에 (E)-4-(3-(2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노)-3-옥소프로프-1-에닐)-1,2-페닐렌 디아세테이트 [(E)-4-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino)-3-oxoprop-1-enyl)-1,2-phenylene diacetate](370 mg, 1.1 mmol)을 20 mL MC에 녹인 후, DMAP (230 mg, 2.0 mmol)을 넣고 4℃로 유지하였다. (E) -4- (3- (2- (2-hydroxyethoxy) ethylamino) -3-oxoprop-1-enyl) -1,2-phenylene di in a 50 mL 2-neck round flask Acetate [(E) -4- (3- (2- (2-hydroxyethoxy) ethylamino) -3-oxoprop-1-enyl) -1,2-phenylene diacetate] (370 mg, 1.1 mmol) was added to 20 mL MC. After thawing, DMAP (230 mg, 2.0 mmol) was added thereto and maintained at 4 ° C.

4-(클로로카르보닐)-2,6-디메톡시페닐 아세테이트 (4-(chlorocarbonyl)-2,6-dimethoxyphenyl acetate) (330 mg, 1.3 mmol)을 1 mL MC에 녹인 후 앞 용액에 천천히 넣어 주었다. 4℃ 상태에서 5 시간 반응 후, 5 mL 2 N NaOH를 가하여 반응을 종결하였다. 15 mL MC를 이용하여 3 차례 추출하였다. 2 N HCl과 포화 소금물을 이용하여 유기층을 씻어주고, 유기층을 무수 MgSO₄로 수분을 제거한 뒤 필터하고 용매를 감압하고 제거하여 갈색 고체 화합물로서 상기 화합물 3(75 mg, 92%)을 얻었다.4- (chlorocarbonyl) -2,6-dimethoxyphenyl acetate (4- (chlorocarbonyl) -2,6-dimethoxyphenyl acetate) (330 mg, 1.3 mmol) was dissolved in 1 mL MC and slowly added to the previous solution. . After 5 hours of reaction at 4 ° C, 5 mL 2 N NaOH was added to terminate the reaction. Extracted three times using 15 mL MC. The organic layer was washed with 2 N HCl and saturated brine, the organic layer was dried with anhydrous MgSO ₄ , filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 3 (75 mg, 92%) as a brown solid compound.

¹ H NMR (CDCl₃, 400MHz) 2.300(s, 3H), 2.306(s, 3H), 2.349(s, 3H), 3.585(q, 2H), 3.672(t, 2H), 3.828(t, 2H), 3.840(s, 6H), 4.524(t, 2H), 6.344(d, J=15.6,1H), 7.205(s, 1H), 7.314(d, 1H), 7.328(s, 2H), 7.363(d, 1H), 7.582(d, J=15.6, 1H) ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) 2.300 (s, 3H), 2.306 (s, 3H), 2.349 (s, 3H), 3.585 (q, 2H), 3.672 (t, 2H), 3.828 (t, 2H) , 3.840 (s, 6H), 4.524 (t, 2H), 6.344 (d, J = 15.6,1H), 7.205 (s, 1H), 7.314 (d, 1H), 7.328 (s, 2H), 7.363 (d , 1H), 7.582 (d, J = 15.6, 1H)

실시예 4 : 하기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 제조Example 4 Preparation of the Following Polyphenol / Polyphenol Conjugate Compounds

[화학식 4][Formula 4]

(E)-2-(2-(3-(3,4-(E) -2- (2- (3- (3,4- 디히드록시페닐Dihydroxyphenyl )) 아크릴아미도Acrylamido )) 에톡시Ethoxy )에틸 4-히드록시-3,5-디메톡시벤조에이트[(E)-2-(2-(3-(3,4-dihydroxyphenyl)acrylamido)ethoxy)ethyl 4-) Ethyl 4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoate [(E) -2- (2- (3- (3,4-dihydroxyphenyl) acrylamido) ethoxy) ethyl 4- hydroxyhydroxy -3,5--3,5- dimethoxybenzoatedimethoxybenzoate ]]

25 mL 2-구 둥근플라스크에 (E)-4-(3-(2-(2-(4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조일옥시)-에톡시)에틸아미노)-3-옥소프로프-1-에닐)-1,2-페닐렌 디아세테이트 [(E)-4-(3-(2-(2-(4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyloxy)-ethoxy)ethylamino)-3-oxoprop-1-enyl)-1,2-phenylene diacetate] (50 mg, 0.087 mmol)을 5 mL MeOH에 녹인 후, 히드라진 모노히드레이트 (20 ㎕, 0.40 mmol)을 넣어 주었다. 상온에서 3~4시간 반응 후, 10 mL 에틸 아세테이트 (EA)를 가하여 반응을 종결시켰다. 5 mL 포화 (NH₄)₂SO₄와 5 mL 포화 소금물을 이용하여 유기층을 씻어 주었다. 그 후 Na₂SO₄로 수분을 제거한 뒤 필터하고 용매를 감압하고 제거하여 오일화합물로서 상기 화합물 4(40 mg, 70%)을 얻었다.(E) -4- (3- (2- (2- (4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyloxy) -ethoxy) ethylamino) -3-oxopro in a 25 mL 2-neck round flask Ph-1-enyl) -1,2-phenylene diacetate [(E) -4- (3- (2- (2- (4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyloxy) -ethoxy) ethylamino) -3- oxoprop-1-enyl) -1,2-phenylene diacetate] (50 mg, 0.087 mmol) was dissolved in 5 mL MeOH, and then hydrazine monohydrate (20 μl, 0.40 mmol) was added thereto. After 3-4 hours of reaction at room temperature, 10 mL of ethyl acetate (EA) was added to terminate the reaction. The organic layer was washed with 5 mL saturated (NH ₄ ) ₂ SO ₄ and 5 mL saturated brine. Thereafter, water was removed with Na ₂ SO ₄ , filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 4 (40 mg, 70%) as an oil compound.

¹ H NMR (DMSO, 400MHz) 3.616(t, 2H), 3.811(t, 2H), 3.823(s, 6H), 4.104(q, 2H), 4.429(t, 2H), 6.418(d, J=15.6, 1H), 6.808(s, 1H), 6.890(d, 1H), 6.992(d, 1H), 7.276(s, 2H), 7.303(d, J=15.6, 1H) ¹ H NMR (DMSO, 400 MHz) 3.616 (t, 2H), 3.811 (t, 2H), 3.823 (s, 6H), 4.104 (q, 2H), 4.429 (t, 2H), 6.418 (d, J = 15.6 , 1H), 6.808 (s, 1H), 6.890 (d, 1H), 6.992 (d, 1H), 7.276 (s, 2H), 7.303 (d, J = 15.6, 1H)

실시예 5 : 하기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 제조Example 5 Preparation of the Following Polyphenol / Polyphenol Conjugate Compounds

[화학식 5][Chemical Formula 5]

4-((E)-3-(2-(2-((E)-3-(3,4-4-((E) -3- (2- (2-((E) -3- (3,4- 디아세톡시페닐Diacetoxyphenyl )) 아크릴아미도Acrylamido )) 에톡시Ethoxy )) 에톡시Ethoxy )-3-) -3- 옥소프로프Oxoprop -1--One- 에닐Enil )-1,2-) -1,2- 페닐렌Phenylene 디아세테이트Diacetate [4-((E)-3-(2-(2-((E)-3-(3,4- [4-((E) -3- (2- (2-((E) -3- (3,4- diacetoxyphenyldiacetoxyphenyl )) acrylamidoacrylamido )) ethoxyethoxy )) ethoxyethoxy )-3-oxoprop-1-enyl)-1,2-phenylene ) -3-oxoprop-1-enyl) -1,2-phenylene diacetatediacetate ]]

50 mL 2-구 둥근플라스크에 (E)-4-(3-(2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노)-3-옥소프로프-1-에닐)-1,2-페닐렌 디아세테이트 [(E)-4-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino)-3-oxoprop-1-enyl)-1,2-phenylene diacetate](380 mg, 1.1 mmol)을 20 mL MC에 녹인 후, DMAP (140 mg, 1.2 mmol)을 넣고 4℃로 유지하였다. (E) -4- (3- (2- (2-hydroxyethoxy) ethylamino) -3-oxoprop-1-enyl) -1,2-phenylene di in a 50 mL 2-neck round flask Acetate [(E) -4- (3- (2- (2-hydroxyethoxy) ethylamino) -3-oxoprop-1-enyl) -1,2-phenylene diacetate] (380 mg, 1.1 mmol) was added to 20 mL MC. After thawing, DMAP (140 mg, 1.2 mmol) was added thereto and maintained at 4 ° C.

(E)-4-(3-클로로-3-옥소프로프-1-에닐)-1,2-페닐렌 디아세테이트[(E)-4-(3-chloro-3-oxoprop-1-enyl)-1,2-phenylene diacetate] (360 mg, 1.3 mmol)을 1 mL MC에 녹인후 앞 용액에 천천히 넣어 주었다. 4℃ 상태에서 5 시간 반응 후, 5 mL 2 N NaOH를 가하여 반응을 종결하였다. 15 mL MC를 이용하여 3 차례 추출하였다. 2 N HCl과 포화 소금물을 이용하여 유기층을 씻어주고, 유기층을 무수 MgSO₄로 수분을 제거한 뒤 필터하고 용매를 감압하고 제거하여 고체화합물로서 상기 화합물 5(61 mg, 90%)을 얻었다.(E) -4- (3-chloro-3-oxoprop-1-enyl) -1,2-phenylene diacetate [(E) -4- (3-chloro-3-oxoprop-1-enyl) -1,2-phenylene diacetate] (360 mg, 1.3 mmol) was dissolved in 1 mL MC and slowly added to the front solution. After 5 hours of reaction at 4 ° C, 5 mL 2 N NaOH was added to terminate the reaction. Extracted three times using 15 mL MC. The organic layer was washed with 2N HCl and saturated brine, the organic layer was dried with anhydrous MgSO ₄ , filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 5 (61 mg, 90%) as a solid compound.

¹ H NMR (CDCl₃, 400MHz) 2.302(s, 6H), 2.332(s, 3H), 2.268(s, 3H), 3.616(m, 4H), 3.662(t, 2H), 4.258(t, 2H), 6.382(d, J=15.6, 2H), 7.233(s, 2H), 7.296(d, 2H), 7.345(d, 3H), 7.601(d, J=15.6, 2H) ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) 2.302 (s, 6H), 2.332 (s, 3H), 2.268 (s, 3H), 3.616 (m, 4H), 3.662 (t, 2H), 4.258 (t, 2H) , 6.382 (d, J = 15.6, 2H), 7.233 (s, 2H), 7.296 (d, 2H), 7.345 (d, 3H), 7.601 (d, J = 15.6, 2H)

실시예 6 : 하기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 제조Example 6: Preparation of the following polyphenol / polyphenol conjugate compounds

[화학식 6][Formula 6]

(E)-2-(2-(3-(4-(E) -2- (2- (3- (4- 아세톡시Acetoxy -3--3- 메톡시페닐Methoxyphenyl )) 아크릴아미도Acrylamido )) 에톡시Ethoxy )에틸 4-Ethyl 4- 아세톡Acetock 시-3,5-디메톡시벤조에이트 [(E)-2-(2-(3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acrylamido)ethoxy)ethyl 4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoate]Ci-3,5-dimethoxybenzoate [(E) -2- (2- (3- (4-acetoxy-3-methoxyphenyl) acrylamido) ethoxy) ethyl 4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoate]

50 mL 2-구 둥근플라스크에 (E)-4-(3-(2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노)-3-옥소프로프-1-에닐)-2-메톡시페닐 아세테이트 [(E)-4-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino)-3-oxoprop-1-enyl)-2-methoxyphenyl acetate](180 mg, 0.61mmol)을 20 mL MC에 녹인 후, DMAP(88 mg, 0.73 mmol)를 넣고 4℃로 유지하였 다. To a 50 mL 2-necked round flask, (E) -4- (3- (2- (2-hydroxyethoxy) ethylamino) -3-oxoprop-1-enyl) -2-methoxyphenyl acetate [ (E) -4- (3- (2- (2-hydroxyethoxy) ethylamino) -3-oxoprop-1-enyl) -2-methoxyphenyl acetate] (180 mg, 0.61 mmol) was dissolved in 20 mL MC and then DMAP (88 mg, 0.73 mmol) was added and maintained at 4 ° C.

4-(클로로카르보닐)-2,6-디메톡시페닐 아세테이트 [4-(chlorocarbonyl)-2,6-dimethoxyphenyl acetate] (234mg, 0.91 mmol)을 2 mL MC에 녹인 후 앞 용액에 천천히 넣어 주었다. 4℃ 상태에서 2 시간 반응 후, 5 mL 2 N NaOH를 가하여 반응을 종결하였다. 15 mL MC를 이용하여 3 차례 추출하였다. 5 mL 2 N HCl과 5 mL 포화소금물을 이용하여 유기층을 씻어주고, 유기층을 무수 MgSO₄로 수분을 제거하고 필터하였다. 그 후 Mg₂SO₄로 수분을 제거한 뒤 필터하고 용매를 감압하고 제거하여 고체 화합물로서 상기 화합물 6(1.0g, 92%)을 얻었다.4- (chlorocarbonyl) -2,6-dimethoxyphenyl acetate [4- (chlorocarbonyl) -2,6-dimethoxyphenyl acetate] (234 mg, 0.91 mmol) was dissolved in 2 mL MC and slowly added to the previous solution. After 2 hours of reaction at 4 ° C, 5 mL 2 N NaOH was added to terminate the reaction. Extracted three times using 15 mL MC. The organic layer was washed with 5 mL 2 N HCl and 5 mL saturated brine, and the organic layer was filtered with anhydrous MgSO ₄ and filtered. Thereafter, water was removed with Mg ₂ SO ₄ , filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 6 (1.0 g, 92%) as a solid compound.

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) 2.322(s, 3H), 2.346(s, 3H), 3.591(q, 2H), 3.691(t, 2H), 3.818(s, 6H), 3.861(s, 3H), 3.918(t, 2H), 4.520(t, 2H), 6.353(d, J=15.6, 1H), 7.033(s, 1H), 7.060(s, 2H), 7.323(s, 2H), 7.586(d, J=15.6, 1H) ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) 2.322 (s, 3H), 2.346 (s, 3H), 3.591 (q, 2H), 3.691 (t, 2H), 3.818 (s, 6H), 3.861 (s, 3H) , 3.918 (t, 2H), 4.520 (t, 2H), 6.353 (d, J = 15.6, 1H), 7.033 (s, 1H), 7.060 (s, 2H), 7.323 (s, 2H), 7.586 (d , J = 15.6, 1H)

실시예 7 : 하기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 제조Example 7: Preparation of the following polyphenol / polyphenol conjugate compounds

[화학식 7][Formula 7]

(E)-2-(2-(3-(4-히드록시-3-(E) -2- (2- (3- (4-hydroxy-3- 메톡시페닐Methoxyphenyl )) 아크릴아미도Acrylamido )) 에톡시Ethoxy )에틸 4-히드록시-3,5-Ethyl 4-hydroxy-3,5- 디메톡시벤조에Dimethoxybenzo 이트 [(E)-2-(2-(3-(4-Ite [(E) -2- (2- (3- (4- hydroxyhydroxy -3--3- methoxyphenylmethoxyphenyl )) acrylamidoacrylamido )) ethoxyethoxy )) ethylethyl 4- 4- hydroxyhydroxy -3,5--3,5- dimethoxybenzoatedimethoxybenzoate ]]

50 mL 2-구 둥근플라스크에 (E)-2-(2-(3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴-아미도)에톡시)에틸 4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조에이트[(E)-2-(2-(3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acryl-amido)ethoxy)ethyl 4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoate] (0.1g, 0.183mmol)을 20 mL MeOH에 녹인 후, 히드라진 모노히드레이트 (20 ㎕, 0.40mmol)을 넣어 주었다. 상온에서 3~4 시간 반응 후, 10 mL 에틸 아세테이트(EA)를 가하여 반응을 종결시켰다. 5 mL 포화 (NH₄)₂SO₄와 5 mL 포화 소금물을 이용하여 유기층을 씻어 주었다. 그 후 Na₂SO₄로 수분을 제거한 뒤 필터하고 용매를 감압하고 제거하여 고체 화합물로서 상기 화합물 7(82 mg, 97%)을 얻었다.In a 50 mL 2-necked round flask, (E) -2- (2- (3- (4-acetoxy-3-methoxyphenyl) acryl-amido) ethoxy) ethyl 4-acetoxy-3,5- Dimethoxybenzoate [(E) -2- (2- (3- (4-acetoxy-3-methoxyphenyl) acryl-amido) ethoxy) ethyl 4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoate] (0.1 g, 0.183 mmol) After dissolving in 20 mL MeOH, hydrazine monohydrate (20 μl, 0.40 mmol) was added. After 3-4 hours of reaction at room temperature, 10 mL ethyl acetate (EA) was added to terminate the reaction. The organic layer was washed with 5 mL saturated (NH ₄ ) ₂ SO ₄ and 5 mL saturated brine. Thereafter, water was removed with Na ₂ SO ₄ , filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 7 (82 mg, 97%) as a solid compound.

¹ H NMR (CDCl₃, 400MHz) 3.625(q, 2H), 3.695(t, 2H), 3.845(t, 2H), 3.893(s, 6H), 3.901(s, 3H), 4.500(t, 2H), 6.227(d, J=15.6, 1H), 6.904(s, 2H), 6.953(s, 1H), 7.320(s, 2H), 7.534(d, J=15.6, 1H) ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) 3.625 (q, 2H), 3.695 (t, 2H), 3.845 (t, 2H), 3.893 (s, 6H), 3.901 (s, 3H), 4.500 (t, 2H) , 6.227 (d, J = 15.6, 1H), 6.904 (s, 2H), 6.953 (s, 1H), 7.320 (s, 2H), 7.534 (d, J = 15.6, 1H)

실시예 8 : 하기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 제조Example 8 Preparation of the Following Polyphenol / Polyphenol Conjugate Compounds

[화학식 8] [Formula 8]

(E)-5-(2-(2-(3-(4-(E) -5- (2- (2- (3- (4- 아세톡시Acetoxy -3--3- 메톡시페닐Methoxyphenyl )) 아크릴로일옥시Acryloyloxy )) 에톡시Ethoxy )) 에틸카르Ethylcarr 바모일)벤젠-1,2,3-트리일 트리아세테이트 [(E)-5-(2-(2-(3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acryloyloxy)ethoxy)ethylcarbamoyl)benzene-1,2,3-triyl triacetate]Barmoyl) benzene-1,2,3-triyl triacetate [(E) -5- (2- (2- (3- (4-acetoxy-3-methoxyphenyl) acryloyloxy) ethoxy) ethylcarbamoyl) benzene-1, 2,3-triyl triacetate]

50 mL 2-구 둥근플라스크에 (E)-3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴산 [(E)-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)acrylic acid](180 mg, 0.75 mmol)을 2 mL MC에 녹인 후, EDC(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, 160 mg, 0.81 mmol)을 넣고 4℃로 유지하였다. 5-(2-(2-히드록시에톡시)에틸카르바모일)벤젠-1,2,3-트리일 트리아세테이트 [5-(2-(2-hydroxyethoxy)ethylcarbamoyl)benzene-1,2,3-triyl triacetate] (260 mg, 0.68 mmol)와 DMAP (42 mg, 0.34 mmol)을 MC 5 mL에 녹여 4℃ 상태에서 2 시간 반응 후, 5 mL 2 N NaOH를 가하여 반응을 종결하였다. 15 mL MC를 이용하여 3 차례 추출하였다. 5 mL 2 N HCl과 5 mL 포화소금물을 이용하여 유기층을 씻어주고, 유기층을 무수 MgSO₄로 수분을 제거하고 필터하였다. 그 후 Mg₂SO₄로 수분을 제거한 뒤 필터하고 용매를 감압하고 제거하였다. 실리카 칼럼 크로마토그래피(Silica column chromatography) [only EA]을 이용하여 오일 화합물 로서 상기 화합물 8(0.24g, 55%)을 얻었다.In a 50 mL two-necked round flask, (E) -3- (4-acetoxy-3-methoxyphenyl) acrylic acid [(E) -3- (4-acetoxy-3-methoxyphenyl) acrylic acid] (180 mg, 0.75 mmol) was dissolved in 2 mL MC, and then EDC (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, 160 mg, 0.81 mmol) was added thereto and maintained at 4 ° C. 5- (2- (2-hydroxyethoxy) ethylcarbamoyl) benzene-1,2,3-triyl triacetate [5- (2- (2-hydroxyethoxy) ethylcarbamoyl) benzene-1,2,3 -triyl triacetate] (260 mg, 0.68 mmol) and DMAP (42 mg, 0.34 mmol) were dissolved in 5 mL of MC and reacted at 4 ° C. for 2 hours. 5 mL 2 N NaOH was added to terminate the reaction. Extracted three times using 15 mL MC. The organic layer was washed with 5 mL 2 N HCl and 5 mL saturated brine, and the organic layer was filtered with anhydrous MgSO ₄ and filtered. Thereafter, water was removed with Mg ₂ SO ₄ , filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Compound 8 (0.24 g, 55%) was obtained as an oil compound using silica column chromatography [only EA].

¹ H NMR (CDCl₃, 400MHz) 2.046 (s, 3H), 2.069(s, 3H), 2.097(s, 6H), 3.649(m, 2H), 3.824(t, 2H), 3.858(t, 2H), 3.885(s, 3H), 4.095(t, 2H), 6.488(d, J=16, 1H), 7.114(s, 1H), 7.590(s, 2H), 7.630(d, J=16, 1H), 7.566(s, 2H) ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) 2.046 (s, 3H), 2.069 (s, 3H), 2.097 (s, 6H), 3.649 (m, 2H), 3.824 (t, 2H), 3.858 (t, 2H) , 3.885 (s, 3H), 4.095 (t, 2H), 6.488 (d, J = 16, 1H), 7.114 (s, 1H), 7.590 (s, 2H), 7.630 (d, J = 16, 1H) , 7.566 (s, 2H)

실시예 9 : 하기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 제조Example 9 Preparation of the Following Polyphenol / Polyphenol Conjugate Compounds

[화학식 9][Formula 9]

5-(2-(2-(4-5- (2- (2- (4- 아세톡시Acetoxy -3,5--3,5- 디메톡시벤조일옥시Dimethoxybenzoyloxy )) 에톡시Ethoxy )) 에틸카르바모일Ethylcarbamoyl )벤젠-1,2,3-트리일 트리아세테이트 [5-(2-(2-(4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyloxy)ethoxy)ethylcarbamoyl)benzene-1,2,3-triyl triacetate]) Benzene-1,2,3-triyl triacetate [5- (2- (2- (4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyloxy) ethoxy) ethylcarbamoyl) benzene-1,2,3-triyl triacetate]

50 mL 2-구 둥근플라스크에 5-(2-(2-히드록시에톡시)에틸카르바모일)벤젠-1,2,3-트리일 트리아세테이트[5-(2-(2-hydroxyethoxy)ethylcarbamoyl)benzene-1,2,3-triyl triacetate] (150 mg, 0.39 mmol)을 20 mL MC에 녹인 후, DMAP (72 mg, 0.59 mmol)를 넣고 4℃로 유지하였다. 4-(클로로카르보닐)-2,6-디메톡시페닐 아세테이트[4-(chlorocarbonyl)-2,6-dimethoxyphenyl acetate] (110 mg, 0.43mmol) 을 2 mL MC에 녹인 후 앞 용액에 천천히 넣어 주었다. 4℃ 상태에서 2 시간 반응 후, 5 mL 2 N NaOH를 가하여 반응을 종결하였다. 15 mL MC를 이용하여 3 차례 추출하였다. 5 mL 2 N HCl과 5 mL 포화소금물을 이용하여 유기층을 씻어주고, 유기층을 무수 MgSO₄로 수분을 제거하고 필터하였다. 그 후 Mg₂SO₄로 수분을 제거한 뒤 필터하고 용매를 감압하고 제거하여 고체 화합물로서 상기 화합물 9(110 mg, 47%)을 얻었다.5- (2- (2-hydroxyethoxy) ethylcarbamoyl) benzene-1,2,3-triyl triacetate [5- (2- (2-hydroxyethoxy) ethylcarbamoyl in a 50 mL 2-neck round flask ) benzene-1,2,3-triyl triacetate] (150 mg, 0.39 mmol) was dissolved in 20 mL MC, and then DMAP (72 mg, 0.59 mmol) was added thereto and maintained at 4 ° C. 4- (chlorocarbonyl) -2,6-dimethoxyphenyl acetate [4- (chlorocarbonyl) -2,6-dimethoxyphenyl acetate] (110 mg, 0.43 mmol) was dissolved in 2 mL MC and slowly added to the previous solution. . After 2 hours of reaction at 4 ° C, 5 mL 2 N NaOH was added to terminate the reaction. Extracted three times using 15 mL MC. The organic layer was washed with 5 mL 2 N HCl and 5 mL saturated brine, and the organic layer was filtered with anhydrous MgSO ₄ and filtered. Thereafter, water was removed with Mg ₂ SO ₄ , filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 9 (110 mg, 47%) as a solid compound.

¹ H NMR (CDCl₃, 400MHz) 2.210(s, 3H), 2.299(d, J=7.2, 6H), 2.375(s, 3H), 3.648(m, 2H), 3.847(s, 6H), 3.890(t, 2H), 4.234(t, 2H), 4.515(t, 2H), 7.320(s, 2H), 7.425(s, 2H) ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) 2.210 (s, 3H), 2.299 (d, J = 7.2, 6H), 2.375 (s, 3H), 3.648 (m, 2H), 3.847 (s, 6H), 3.890 ( t, 2H), 4.234 (t, 2H), 4.515 (t, 2H), 7.320 (s, 2H), 7.425 (s, 2H)

실시예 10 : 하기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 제조Example 10 Preparation of the Following Polyphenol / Polyphenol Conjugate Compounds

[화학식 10][Formula 10]

(E)-5-(2-(2-(3-(3,4-(E) -5- (2- (2- (3- (3,4- 디아세톡시페닐Diacetoxyphenyl )) 아크릴로일옥시Acryloyloxy )) 에톡시Ethoxy )) 에틸카르바모일Ethylcarbamoyl )벤젠-1,2,3-트리일 트리아세테이트 [(E)-5-(2-(2-(3-(3,4-diacetoxyphenyl)acryloyloxy)ethoxy)ethylcarbamoyl)benzene-1,2,3-triyl ) Benzene-1,2,3-triyl triacetate [(E) -5- (2- (2- (3- (3,4-diacetoxyphenyl) acryloyloxy) ethoxy) ethylcarbamoyl) benzene-1,2,3- triyl triacetatetriacetate ]]

50 mL 2-구 둥근플라스크에 5-(2-(2-히드록시에톡시)에틸카르바모일)벤젠-1,2,3-트리일 트리아세테이트[5-(2-(2-hydroxyethoxy)ethylcarbamoyl)benzene-1,2,3-triyl triacetate] (300 mg, 0.78 mmol)을 20 mL MC에 녹인 후, DMAP (140 mg, 1.2 mmol)를 넣고 4℃로 유지하였다. 5- (2- (2-hydroxyethoxy) ethylcarbamoyl) benzene-1,2,3-triyl triacetate [5- (2- (2-hydroxyethoxy) ethylcarbamoyl in a 50 mL 2-neck round flask ) benzene-1,2,3-triyl triacetate] (300 mg, 0.78 mmol) was dissolved in 20 mL MC, and then DMAP (140 mg, 1.2 mmol) was added thereto and maintained at 4 ° C.

(E)-4-(3-클로로-3-옥소프로프-1-에닐)-1,2-페닐렌 디아세테이트[(E)-4-(3-chloro-3-oxoprop-1-enyl)-1,2-phenylene diacetate] (265 mg, 0.94 mmol)을 2 mL MC에 녹인 후 앞 용액에 천천히 넣어 주었다. 4℃ 상태에서 2 시간 반응 후, 5 mL 2 N NaOH를 가하여 반응을 종결하였다. 15 mL MC를 이용하여 3 차례 추출하였다. 5 mL 2 N HCl과 5 mL 포화소금물을 이용하여 유기층을 씻어주고, 유기층을 무수 MgSO₄로 수분을 제거하고 필터하였다. 그 후 Mg₂SO₄로 수분을 제거한 뒤 필터하고 용매를 감압하고 제거하여 고체 화합물로서 상기 화합물 10(270 mg, 55%)을 얻었다.(E) -4- (3-chloro-3-oxoprop-1-enyl) -1,2-phenylene diacetate [(E) -4- (3-chloro-3-oxoprop-1-enyl) -1,2-phenylene diacetate] (265 mg, 0.94 mmol) was dissolved in 2 mL MC and slowly added to the front solution. After 2 hours of reaction at 4 ° C, 5 mL 2 N NaOH was added to terminate the reaction. Extracted three times using 15 mL MC. The organic layer was washed with 5 mL 2 N HCl and 5 mL saturated brine, and the organic layer was filtered with anhydrous MgSO ₄ and filtered. Thereafter, water was removed with Mg ₂ SO ₄ , filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 10 (270 mg, 55%) as a solid compound.

¹ H NMR (CDCl₃, 400MHz) 2.255(s, 3H), 2.315(d, J=7.2, 6H), 2.324(s, 6H), 3.586(m, 2H), 3.762(t, 2H), 4.257(t, 2H), 4.400(t, 2H), 6.468(d, J=15.6, 1H), 7.325(s, 3H), 7.365(s, 2H), 7.478(d, J=15.6, 1H) ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) 2.255 (s, 3H), 2.315 (d, J = 7.2, 6H), 2.324 (s, 6H), 3.586 (m, 2H), 3.762 (t, 2H), 4.257 ( t, 2H), 4.400 (t, 2H), 6.468 (d, J = 15.6, 1H), 7.325 (s, 3H), 7.365 (s, 2H), 7.478 (d, J = 15.6, 1H)

실시예 11 : 하기 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 제조Example 11 Preparation of the Following Polyphenol / Polyphenol Conjugate Compounds

[화학식 11][Formula 11]

2-(2-(4-2- (2- (4- 아세톡시Acetoxy -3,5--3,5- 디메톡시벤즈아미도Dimethoxybenzamido )) 에톡시Ethoxy )에틸 4-Ethyl 4- 아세톡시Acetoxy -3,5--3,5- 디메톡시벤조에이트Dimethoxybenzoate [2-(2-(4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzamido)ethoxy)ethyl 4- (2- (2- (4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzamido) ethoxy) ethyl 4- acetoxyacetoxy -3,5--3,5- dimethoxybenzoatedimethoxybenzoate ]]

50 mL 2-구 둥근플라스크에 4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸카르바모일)-2,6-디메톡시페닐 아세테이트[4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethylcarbamoyl)-2,6-dimethoxyphenyl acetate] (250 mg, 0.78 mmol)을 20 mL MC에 녹인 후, DMAP (104 mg, 0.86 mmol)를 넣고 4℃로 유지하였다.4- (2- (2-hydroxyethoxy) ethylcarbamoyl) -2,6-dimethoxyphenyl acetate [4- (2- (2-hydroxyethoxy) ethylcarbamoyl) -2 in a 50 mL 2-neck round flask , 6-dimethoxyphenyl acetate] (250 mg, 0.78 mmol) was dissolved in 20 mL MC, and then DMAP (104 mg, 0.86 mmol) was added thereto and maintained at 4 ° C.

4-(클로로카르보닐)-2,6-디메톡시페닐 아세테이트 [4-(chlorocarbonyl)-2,6-dimethoxyphenyl acetate] (240 mg, 0.93 mmol)을 2 mL MC에 녹인 후 앞 용액에 천천히 넣어 주었다. 4℃ 상태에서 2 시간 반응 후, 5 mL 2 N NaOH를 가하여 반응을 종결하였다. 15 mL MC를 이용하여 3 차례 추출하였다. 5 mL 2 N HCl과 5 mL 포화소금물을 이용하여 유기층을 씻어주고, 유기층을 무수 MgSO₄로 수분을 제거하고 필터하였다. 그 후 Mg₂SO₄로 수분을 제거한 뒤 필터하고 용매를 감압하고 제거하여 고체 화합물로서 상기 화합물 11(240 mg, 56.%)을 얻었다.4- (chlorocarbonyl) -2,6-dimethoxyphenyl acetate [4- (chlorocarbonyl) -2,6-dimethoxyphenyl acetate] (240 mg, 0.93 mmol) was dissolved in 2 mL MC and slowly added to the previous solution. . After 2 hours of reaction at 4 ° C, 5 mL 2 N NaOH was added to terminate the reaction. Extracted three times using 15 mL MC. The organic layer was washed with 5 mL 2 N HCl and 5 mL saturated brine, and the organic layer was filtered with anhydrous MgSO ₄ and filtered. Thereafter, water was removed with Mg ₂ SO ₄ , filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 11 (240 mg, 56.%) as a solid compound.

¹ H NMR (CDCl₃, 400MHz) 2.343(s, 3H), 2.347(s, 3H), 3.666(t, 2H), 3.723(t, 2H), 3.823(s, 6H), 3.836(t, 2H), 3.849(s, 6H), 4.525(t, 2H), 7.066(s, 2H), 7.287(s, 2H) ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) 2.343 (s, 3H), 2.347 (s, 3H), 3.666 (t, 2H), 3.723 (t, 2H), 3.823 (s, 6H), 3.836 (t, 2H) , 3.849 (s, 6H), 4.525 (t, 2H), 7.066 (s, 2H), 7.287 (s, 2H)

효과 실험Effect experiment

이하, 본 발명에 따른 상기 신규 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 화합물의 항산화 효과, 콜린에스테라세 억제 효과, 엘라스타제 효소 저해, 티로시나제 저해 효과 등을 시험하였다. 대조군으로서 공유결합 전의 단일 물질을 사용하였고 효소 활성도는 실험마다 정해진 방법에 의하여 체크하였다.Hereinafter, the antioxidant effect, cholinesterase inhibitory effect, elastase enzyme inhibition, tyrosinase inhibitory effect, etc. of the novel polyphenol / polyphenol conjugate compound compounds according to the present invention were tested. As a control, a single substance before covalent bonding was used, and the enzyme activity was checked by a predetermined method for each experiment.

시험예Test Example 1: 항산화 활성측정 1: Antioxidant Activity Measurement

항산화 활성은 DPPH 라디칼 소거활성을 검색하는 Blois 방법을 이용하였고, 구체적인 실험방법은 다음과 같다. 우선 DPPH 2 mg에 15 ml의 에탄올을 가하여 녹인 DPPH 원액을 100 ㎕취하고 DMSO 500 ㎕와 에탄올 3000 ㎕를 혼합하여 최종으로 초기흡광도(B)를 보기 위한 DPPH용액을 만들었다. 준비된 DPPH 용액 450 ㎕를 석영 cuvette 안에 넣고 518 nm에서 초기 흡광도를 측정하였다. 이 때 초기 흡광도가 0.94~0.97 범위에 오도록 알맞게 조절하되, 만약 흡광도가 0.94~0.97의 범위를 벗어나게 될 경우, 즉 초기 흡광도가 0.97 이상이 되면 에탄올을 더 넣어 희석하여 측정하고, 0.94 보다 낮으면 DPPH 원액을 더 넣어 초기흡광도가 0.94~0.97 사이의 값을 갖도록 조절하였다. 초기 흡광도가 알맞게 조절되면 메탄올에 녹인 시료 50 ㎕를 흡광도 값이 맞춰진 DPPH 용액이 들어있는 cuvette에 넣고 518 nm에서 10초 간격으로 10분 동안 측정하였다. 이때의 항산화 활성은 감소(reduction) %로 표기하며 다음과 같은 방법으로 계산하였다:Antioxidant activity was used Blois method to detect the DPPH radical scavenging activity, the specific experimental method is as follows. First, 100 ml of the dissolved DPPH solution was added to 2 mg of DPPH and 15 ml of ethanol, and 500 µl of DMSO and 3000 µl of ethanol were mixed to finally prepare DPPH solution for initial absorbance (B). 450 μl of the prepared DPPH solution was placed in a quartz cuvette and the initial absorbance was measured at 518 nm. At this time, the initial absorbance is appropriately adjusted so as to be in the range of 0.94 to 0.97, but if the absorbance is out of the range of 0.94 to 0.97, that is, the initial absorbance is 0.97 or more, dilute with ethanol, and if it is lower than 0.94, DPPH Additional stock solution was added to adjust the initial absorbance to have a value between 0.94 and 0.97. When the initial absorbance was appropriately adjusted, 50 µl of the sample dissolved in methanol was placed in a cuvette containing DPPH solution with absorbance values and measured at 518 nm for 10 minutes at 10 second intervals. Antioxidant activity at this time was expressed as reduction% and calculated by the following method:

항산화 활성(△A) = B(초기 흡광도) - C(시료를 넣은 용액의 흡광도) Antioxidant activity (ΔA) = B (initial absorbance)-C (absorbance of the sampled solution)

여기서 B는 초기흡광도인 0.94~0.97이며, C는 10 분 동안 측정한 가장 낮은 흡광도를 말한다. 이렇게 구해진 △A는 다시 아래와 같은 계산식에 의해 감소(%)로 바꾸어 주었다. 이 때 감소(%)값이 80~90%의 정도의 우수한 라디칼 소거 효과를 보이면 IC50을 측정하였다. IC50 감소활성 보일 때의 시료 농도를 말하며, 이 값의 측정은 시료의 초기농도인 100 ㎍/㎖, 50 ㎍/㎖, 50 ㎍/㎖, 10 ㎍/㎖, 1 ㎍/㎖등으로 희석하여 각각의 농도에 따른 감소%를 구한 후 마이크로소프트(Microsoft)사의 오리진 프로그램(Origin program)을 이용하여 IC₅₀ 값을 얻었다.Where B is the initial absorbance of 0.94-0.97 and C is the lowest absorbance measured for 10 minutes. The calculated ΔA was converted back to the decrease (%) by the following equation. At this time, when the reduction (%) value showed an excellent radical scavenging effect of about 80 to 90%, the IC 50 was measured. The concentration of the sample at the time of IC50 reduction activity is measured, and the measurement of this value is performed by diluting to the initial concentration of the sample, 100 ㎍ / mL, 50 ㎍ / mL, 50 ㎍ / mL, 10 ㎍ / mL, 1 ㎍ / mL, respectively. After calculating the% decrease according to the concentration of the IC ₅₀ value was obtained using the Microsoft original program (Origin program).

시험예Test Example 2: 2: 엘라스타제Elastase (( EalstaseEalstase ) 효소 저해시험(Enzyme Inhibition Test InIn VitroVitro ) )

상기 실시예에서 제조된 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 화합물에 대하여, 엘라스타제 저해효과를 측정하기 위하여 상기 추출물이 피부탄력 개선에 중요인자로 작용하는 엘라스타제 효소 활성을 억제하는 역할을 하는지를 시험하였다.For the polyphenol / polyphenol conjugate compound compound prepared in the above example, it is determined whether the extract serves to inhibit the elastase enzyme activity which acts as an important factor for improving skin elasticity in order to measure the elastase inhibitory effect. Tested.

합성기질 Methoxysuccinyl-Ala-Ala-Ala-Pro-p-Nitroanilide(8.0 mM, 25 ㎕)을 5 ㎍/ml의 인간호중구 유래 엘라스타제 함유 0.1M Hepes 완충액(pH 7.4, 0.5M NaCl 함유) 25 ㎕ 및 상기 비교예 및 실시예의 시료와 함께 37℃에서 30 분간 반응시키고, 그 후 분해생성물인 4-니트로아닐린(Nitroaniline) 생성량을 마이크로플레 이트 리더로 405 nm에서 흡광도를 측정하였다. 또한, 효소저해율을 다음 수학식 1에 따라 산출하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 25 μl of 0.1 M Hepes buffer containing 5 μg / ml of human neutrophil-derived elastase (pH 7.4, 0.5 M NaCl) in a synthetic substrate Methoxysuccinyl-Ala-Ala-Ala-Pro-p-Nitroanilide (8.0 mM, 25 μl) And reacted with the samples of Comparative Examples and Examples for 30 minutes at 37 ° C., and then measured the absorbance at 405 nm using a microplate reader to produce 4-nitroaniline as a decomposition product. In addition, the enzyme inhibition rate was calculated according to the following equation 1, the results are shown in Table 1 below.

A : 시료 미첨가시의 흡광도, B: 시료첨가시의 흡광도A: absorbance at sample addition, B: absorbance at sample addition

하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 상기 실시예에서 제조된 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 중에서 카페익산-페룰릭산 컨쥬게이트 화합물은 각각의 개별 폴리페놀 화합물에 비하여 엘라스타제 저해활성에서 현저한 효과를 나타내었다.As shown in Table 1 below, the caffeic acid-ferulic acid conjugate compound among the polyphenol / polyphenol conjugate compounds prepared in the Examples showed a remarkable effect on elastase inhibitory activity compared to the individual polyphenol compounds. It was.

시험예Test Example 3: 3: 아세틸콜린에스테라제Acetylcholinesterase (( ACheEACheE ) 억제(소 적혈구로부터)) Suppression (from bovine erythrocytes)

상기 실시예에서 제조된 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 화합물에 대하여, AChE 억제 활성을 문헌[Ellman, G.L.; Courtney, K.D.; Andres, B.; Featherstone, R.M. Biochem. Pharmacol. 1961, 7, 88-95]에 보고된 비색 측정 방법에 의해 30℃에서 평가하였다. 분석 용액은 0.1 M 포스페이트 완충액(pH 8), 0.3 mM 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산)(DTNB, 엘만 시약), 0.02 단위의 AChE(Sigma Chemical Co., 소 적혈구로부터), 및 효소 반응의 기질로서 0.5 mM 아세틸티오콜린 요오다이드로 이루어졌다. 상기 시험 화합물을 상기 분석 용액에 가하고 30℃에서 5 분 동안 상기 효소와 예비 배양하였다. 상기 기간 후에, 상기 기질을 가하였다. 405 nm에서의 흡광도 변화를 미세플레이트 판독기 디지스 캔(Digiscan) 340T를 사용하여 5 분간 기록하고, 반응 속도를 비교하고, 시험 화합물의 존재로 인한 억제%를 계산하였다. 상기 반응 속도는 최소한 3 회 측정치를 사용하여 계산하였으며, 시험 화합물의 존재로 인한 억제%는 상기 화합물이 없는 대조군에 대해 계산하였다. 50%의 AChE 억제를 생성시키는 화합물 농도(IC50)를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.For the polyphenol / polyphenol conjugate compound compounds prepared in the above examples, AChE inhibitory activity is described in Ellman, G.L .; Courtney, K. D .; Andres, B .; Featherstone, R.M. Biochem. Pharmacol. 1961, 7, 88-95, and evaluated at 30 ° C by the colorimetric measurement method reported. The assay solution was 0.1 M phosphate buffer (pH 8), 0.3 mM 5,5'-dithiobis (2-nitrobenzoic acid) (DTNB, Elman reagent), 0.02 units of AChE (from Sigma Chemical Co., bovine erythrocytes), and It consisted of 0.5 mM acetylthiocholine iodide as substrate of the enzymatic reaction. The test compound was added to the assay solution and preincubated with the enzyme at 30 ° C. for 5 minutes. After this period, the substrate was added. Absorbance change at 405 nm was recorded for 5 minutes using the microplate reader Digiscan 340T, the reaction rates were compared, and the percent inhibition due to the presence of test compound was calculated. The reaction rate was calculated using at least three measurements and the percent inhibition due to the presence of the test compound was calculated for the control without the compound. Compound concentrations (IC 50) were measured that resulted in 50% AChE inhibition. The results are shown in Table 1 below.

하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 상기 실시예에서 제조된 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 중에서 @CA-@SA와 아세틸 작용기를 제거한 CA-SA에서 각각의 개별 폴리페놀 화합물에 비하여 아세틸콜린에스테라제(ACheE) 억제 활성에서 현저한 효과를 나타내었다.As shown in Table 1 below, acetylcholinesterase compared to each individual polyphenol compound in CA-SA from which @ CA- @ SA and acetyl functional group were removed from the polyphenol / polyphenol conjugate compound prepared in the above example It showed a significant effect on (ACheE) inhibitory activity.

시험예Test Example 4: 4: 부티릴콜린에스테라제Butyryl Cholinesterase (( BuChEBuChE ) 억제(인간 혈청으로부터)) Suppression (from human serum)

상기 실시예에서 제조된 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 화합물에 대하여, BuChE 억제 활성을 엘만에 의해 보고된 비색 측정 방법에 의해 30 ℃에서 평가하였다. 분석 용액은 인간 혈청으로부터의 부티릴콜린에스테라제 0.01 단위, 0.1M 나트륨 포스페이트 완충액(pH 8), 0.3 mM 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산)(DTNB, 엘만 시약), 및 효소 반응의 기질로서 0.5 mM 부티릴티오콜린 요오다이드로 이루어졌다. 효소 활성을, 405 ㎚에서의 흡광도를 미세플레이트 판독기 디지스캔 340T를 사용하여 5 분간 측정함으로써 측정하였다. 시험 화합물을 30 ℃에서 10 분 동안 상기 효소와 예비 배양하였다. 상기 반응 속도는 최소한 3 회 측정치를 사용하여 계산하였다. IC50은 억제제가 없는 경우에 대해 효소 활성을 50% 감 소시키는 각 화합물의 농도로서 정의된다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.For the polyphenol / polyphenol conjugate compound compounds prepared in the above examples, BuChE inhibitory activity was evaluated at 30 ° C. by the colorimetric measurement method reported by Elman. The assay solution was 0.01 unit of butyrylcholinesterase from human serum, 0.1 M sodium phosphate buffer (pH 8), 0.3 mM 5,5'-dithiobis (2-nitrobenzoic acid) (DTNB, Elman reagent), and enzyme The substrate consisted of 0.5 mM butyrylthiocholine iodide. Enzyme activity was measured by measuring the absorbance at 405 nm for 5 minutes using a microplate reader Digiscan 340T. Test compounds were preincubated with the enzymes at 30 ° C. for 10 minutes. The reaction rate was calculated using at least three measurements. IC50 is defined as the concentration of each compound that reduces enzyme activity by 50% for the absence of inhibitors. The results are shown in Table 1 below.

표 1에 나타낸 바와 같이, 상기 실시예에서 제조된 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 중에서 @CA-@FA, CA-FA, @CA-@SA, @FA-@SA 등에서 각각의 개별 폴리페놀 화합물에 비하여 부티릴콜린에스테라제(BuChE) 억제 활성에서 현저한 효과를 나타내었다.As shown in Table 1, each of the individual polyphenol compounds in @ CA- @ FA, CA-FA, @ CA- @ SA, @ FA- @ SA, etc. among the polyphenol / polyphenol conjugate compounds prepared in the above examples Compared to the butyrylcholine esterase (BuChE) inhibitory activity was shown a significant effect.

시험예Test Example 5: 티로시나아제 억제 효과 측정 실험 5: Experiment of Tyrosinase Inhibition Effect Measurement

상기 실시예에서 제조된 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 화합물에 대하여, 티로시나아제 억제 효과를 측정하였다.The tyrosinase inhibitory effect was measured for the polyphenol / polyphenol conjugate compound compounds prepared in the above examples.

티로신(Tyrosine)으로부터 멜라닌을 형성하는 일련된 산화반응에서 티로시나아제는 처음 티로신이 도파(Dopa)로 산화되는 과정과 다음 단계인 도파가 도파퀴논 (Dopaquinone)으로 산화되는 과정의 두 단계의 반응을 촉진하는 효소이다. 피검물질에 의해 티로시나아제 활성을 억제하여 흡광도가 감소하는 정도를 공시험액의 흡광도와 비교하여 파장 490 nm에서 흡광도를 측정한다.In a series of oxidation reactions that form melanin from tyrosine, tyrosinase undergoes a two-step reaction: the first step is the oxidation of tyrosine to dopa and the next step is the oxidation of dopa to dopaquinone. It is an enzyme that promotes. The absorbance is measured at a wavelength of 490 nm by comparing the degree of absorbance decrease by inhibiting tyrosinase activity by the test substance.

사용한 시약으로서는 2,2-디(4-터트-옥틸페닐)-1-피크릴히드라질 프리 라디칼 (2,2-Di(4-tert-octylphenyl)-1-picrylhydrazyl free radical) (Aldrich Chem. Co., M.W.=618.76) 0.1 mM 용액으로서 61.88 mg을 메탄올에 용해하여 100 ㎖로 한다.Reagents used were 2,2-di (4-tert-octylphenyl) -1-picrylhydrazyl free radical (2,2-Di (4-tert-octylphenyl) -1-picrylhydrazyl free radical) (Aldrich Chem. Co. , MW = 618.76) Dissolve 61.88 mg in methanol as 0.1 mM solution to 100 ml.

측정방법으로서As a measuring method

① 96-웰 플레이트에 0.1 mM DPPH 용액 0.15 ㎖에 시료용액 0.15 ㎖를 가하 여 빨리 교반하고 25℃에서 10분간의 배양을 개시한다.① Add 0.15 ml of the sample solution to 0.15 ml of 0.1 mM DPPH solution in a 96-well plate, stir rapidly, and incubate for 10 minutes at 25 ° C.

② 그 후 560 nm에서의 흡광도 St를 측정한다.② Then measure the absorbance St at 560 nm.

③ 공시험은 시료용액 대신에 증류수를 사용한 것을 상기와 똑같이 조작해 흡광도 Bt를 측정한다.③ In the blank test, measure the absorbance Bt by using distilled water instead of the sample solution as above.

④ 역시, 시료용액의 블랭크(Blank)는 0.1 mM DPPH 용액 대신에 메탄올을 사용해 똑같이 조작하여 흡광도 Bo를 측정한다.④ Again, the blank of the sample solution was measured in the same manner using methanol instead of the 0.1 mM DPPH solution to measure the absorbance Bo.

효과의 결과는 하기 수학식에 의하여 산출하였으며, 결과는 표 4와 같다:The result of the effect was calculated by the following equation, the results are shown in Table 4:

억제율(%) = 〔1-(St-So)/(Bt-Bo)〕X 100% Inhibition = [1- (St-So) / (Bt-Bo)] X 100

St : 시료용액의 자유라디칼 소거 후의 560 nm에서의 흡광도St: absorbance at 560 nm after free radical scavenging of the sample solution

Bt : 공시험용액의 자유라디칼 소거 후의 560 nm에서의 흡광도Bt: absorbance at 560 nm after free radical scavenging of blank test solution

So : 시료용액의 자유라디칼 무첨가시 반응 전의 560 nm에서의 흡광도So: absorbance at 560 nm before reaction without free radicals in sample solution

Bo : 공시험용액의 자유라디칼 무첨가시 반응 전의 560 nm에서의 흡광도.Bo: Absorbance at 560 nm before reaction without free radicals of blank test solution.

상기 시험예들의 결과를 하기 표 1에 나타내었다. The results of the test examples are shown in Table 1 below.

표 1에 나타낸 바와 같이, 상기 실시예에서 제조된 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 중에서 @CA-@FA와 @CA-@SA등에서 각각의 개별 폴리페놀 화합물에 비하여 티로시나아제 억제 활성에서 현저한 효과를 나타내었다.As shown in Table 1, in the polyphenol / polyphenol conjugate compounds prepared in the above examples, a significant effect on tyrosinase inhibitory activity compared to the individual polyphenol compounds at @ CA- @ FA and @ CA- @ SA, etc. Indicated.

[상기 표 1에서 약자 의미 및 화합물들의 구조]Meaning of the abbreviations and structures of the compounds in Table 1

상기 표 1에 기재된 상기 화합물 번호 1 내지 화합물 8은 상기 실시예 1 내지 8에 기재한 화합물 번호 1 내지 8과 동일하다. The compound numbers 1 to 8 described in Table 1 are the same as the compound numbers 1 to 8 described in Examples 1 to 8.

상기 표 1에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 실시예에서 제조된 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물은 0.1 mg/ml 농도에서 각각의 개별 폴리페놀 을 단독으로 사용하였을 때 보다 일반적으로 우수한 부티릴콜린에스테라제 억제 효과를 나타냈다. 아세틸콜린에스테라제 억제 효과에서는 화합물 번호 3, 화합물 번호 4가 대조군 보다 높은 활성을 보였다. 특히 화합물 번호 1, 2는 BChE/AChE 저해 비율이 높아서 부티릴콜린에스테라제 억제 효과에 선택성이 높은 것으로 나타나고 있다. 이것은 알츠하이머 환자의 뇌에 부티릴콜린에스터라제 활성이 높게 나오는 것으로 보고되어 있으므로 선택적 약물 개발에 도움이 될 것이다. 전반적으로 부티릴콜린에스테라제 억제 효과에서는 폴리페놀의 히드록실 작용기가 아세틸 잔기로 보호된 것의 활성이 높은 경향을 보이고 있다. 티로시나제 저해 효과에서도 일반적으로 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 활성도가 높게 나타나고 있다. 특히 화합물 번호 1, 화합물 번호 3은 높은 티로시나제 저해 효과를 나타내고 있다. 폴리페놀과 폴리페놀이 결합된 화합물의 분자량은 폴리페놀에 비해 약 2배로 증가한다. DPPA 에세이를 통한 항산화 효과는 주로 폴리페놀의 자유 하드록실 기에 의하여 유발되므로 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물의 항산화 효과가 전반적으로 낮게 나오고 있다. 그렇지만 화합물 번호 2 화합물은 89.6%의 비교적 높은 항산화 활성을 나타내고 있다. 상기 2번 화합물은 엘라스타제 효소 저해 효과를 나타내었다.As shown in Table 1, the polyphenol / polyphenol conjugate compounds prepared in the examples according to the present invention are generally more excellent butyryl when each individual polyphenol is used alone at a concentration of 0.1 mg / ml. It showed an inhibitory effect on cholinesterase. In the inhibitory effect of acetylcholinesterase, Compound No. 3 and Compound No. 4 showed higher activities than the control group. In particular, the compound Nos. 1 and 2 show a high selectivity for the butyrylcholinesterase inhibitory effect due to the high BChE / AChE inhibition ratio. It is reported that high levels of butyrylcholinesterase activity are reported in the brain of Alzheimer's patients, which may help in the development of selective drugs. In general, the butyrylcholinesterase inhibitory effect has a tendency of high activity of the hydroxyl group of the polyphenol protected by the acetyl moiety. In the tyrosinase inhibitory effect, the activity of the polyphenol / polyphenol conjugate compound is generally high. In particular, compound number 1 and compound number 3 show the high tyrosinase inhibitory effect. The molecular weight of the polyphenol-polyphenol-bound compound is about two times greater than that of polyphenols. The antioxidant effect of the DPPA assay is mainly caused by the free hard hydroxyl groups of the polyphenols, resulting in a lower overall antioxidant effect of the polyphenol / polyphenol conjugate compounds. However, compound No. 2 shows a relatively high antioxidant activity of 89.6%. Compound 2 showed an inhibitory effect of elastase enzyme.

Claims

하기 화학식 2로 표시되는, 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트(conjugated) 화합물: Polyphenol / polyphenol conjugated compound represented by the following Chemical Formula 2:

[화학식 2][Formula 2]

상기 식에서,Where

L은 -HN(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O- 또는 -O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂NH-로 표시되는 링커(linker)를 나타내고;L represents a linker represented by —HN (CH ₂ ) ₂ —O— (CH ₂ ) ₂ —O— or —O— (CH ₂ ) ₂ —O— (CH ₂ ) ₂ NH—;

R¹, R², R⁵, R⁸및 R¹² 은 각각 독립적으로 H, C₁~C₆알킬, OH, C₁~C₆아실옥시 또는 C₁~C₆알콕시이고; R ¹ , R ² , R ⁵ , R ⁸ and R ¹² are each independently H, C ₁ -C ₆ alkyl, OH, C ₁ -C ₆ acyloxy or C ₁ -C ₆ alkoxy;

R³, R⁹ 및 R¹⁰ 는 각각 독립적으로 H, C₁~C₆알킬, C₂~C₆알케닐, C₂~C₆알키닐, 또는 C₁~C₆아실이고;R ³ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently H, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, or C ₁ -C ₆ acyl;

R⁴ 및 R¹¹ 는 각각 독립적으로 H, OH, C₁~C₆알킬, C₁~C₆아실옥시 또는 C₁~C₆알콕시, -NH₂, 또는 -NO₂이고; R ⁴ and R ¹¹ are each independently H, OH, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ acyloxy or C ₁ -C ₆ alkoxy, -NH ₂ , or -NO ₂ ;

R⁶ 및 R⁷는 각각 독립적으로 단일 결합, C₁~C₆알킬렌, 또는 C₂~C₆알케닐렌임.R ⁶ and R ⁷ are each independently a single bond, C ₁ -C ₆ alkylene, or C ₂ -C ₆ alkenylene.

삭제delete

제 1 항에 있어서,The method of claim 1,

하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는, 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물:Polyphenol / polyphenol conjugate compounds selected from the group consisting of:

제 1 항 또는 제 4 항에 따른 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 또는 그의 약제학적 염을 유효성분으로 함유하는 뇌신경질환, 당뇨병, 심혈관계 질환, 심장질환, 뇌졸중, 고지혈증, 백내장, 류마티즘, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.Cranial nerve disease, diabetes mellitus, cardiovascular disease, heart disease, stroke, hyperlipidemia, cataract, rheumatism, cancer comprising the polyphenol / polyphenol conjugate compound according to claim 1 or 4 or a pharmaceutical salt thereof as an active ingredient. Prophylactic or therapeutic pharmaceutical composition.

제 1 항 또는 제 4 항에 따른 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물을 유효성분으로 함유하는 항산화용 건강보조식품 조성물.An antioxidant health supplement composition containing the polyphenol / polyphenol conjugate compound according to claim 1 as an active ingredient.

제 1 항 또는 제 4 항에 따른 폴리페놀/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물을 유효성분으로 함유하는 피부외용제 조성물.An external preparation composition for skin containing the polyphenol / polyphenol conjugate compound according to claim 1 as an active ingredient.

제 7 항에 있어서, 상기 피부외용제 조성물은 항산화, 노화방지, 주름완화, 미백, 자극 완화 및 여드름 방지 기능을 갖는 것인, 피부외용제 조성물.According to claim 7, wherein the topical skin composition has an antioxidant, anti-aging, anti-wrinkle, whitening, irritation relief and acne prevention function, the external skin composition.

제 7 항에 있어서, 상기 피부외용제 조성물은 화장수, 젤, 수용성 리퀴드, 크림, 에센스, 팩, 수중유(O/W)형 또는 유중수(W/O)형의 제형의 화장료 조성물 중에서 선택되는 것인, 피부외용제 조성물.According to claim 7, wherein the external composition for skin is selected from the cosmetic composition of the lotion, gel, water-soluble liquid, cream, essence, pack, oil-in-water (O / W) type or water-in-oil (W / O) type formulation. Phosphorus, external skin composition.