KR101021042B1 - 구아닐레이트 사이클라제 활성화제로서의 설포닐아미노카복실산 n-아릴아미드를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
구아닐레이트 사이클라제 활성화제로서의 설포닐아미노카복실산 n-아릴아미드를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 질환, 예를 들어, 고혈압, 협심증, 심부전증, 혈전증 또는 아테롬성 동맥경화증 등의 심혈관 질환의 치료 및 예방용으로 가치 있는 약제학적 활성 화합물인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 내인성 생성 조절능을 갖고 일반적으로 장애받은 cGMP 균형과 관련된 질환 상태의 치료 및 예방에 적합하다. 본 발명은 언급된 질환 상태를 치료 및 예방하고 이를 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도, 화학식 I의 신규한 화합물, 이를 포함하는 약제학적 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
A1, A2, R2 및 R3은 특허청구의 범위에서 정의한 바와 같다.
가용성 구아닐레이트 사이클라제, 심혈관 질환, 발기 기능부전, 사이클릭 구 아노신 모노포스페이트, 약제학적 활성 화합물
Description
본 발명은 질환, 예를 들어, 고혈압, 협심증, 심부전증, 혈전증 또는 아테롬성 동맥경화증 등의 심혈관 질환의 치료 및 예방용으로 가치 있는 약제학적 활성 화합물인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 내인성 생성 조절능을 갖고 일반적으로 장애받은 cGMP 균형과 관련된 질환 상태의 치료 및 예방에 적합하다. 본 발명은 언급된 질환 상태를 치료 및 예방하고 이를 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도, 화학식 I의 신규한 화합물, 이를 포함하는 약제학적 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
A1, A2, R2 및 R3은 아래에서 정의하는 바와 같다.
cGMP는 중요한 세포내 메신저로, cGMP 의존성 단백질 키나제, 포스포디에스테라제 및 이온 채널을 조절함으로써 각종 약리학적 효과를 유도한다. 그 예는 평활근 이완, 혈소판 활성화의 억제, 평활근 세포 증식의 억제 및 백혈구 유착이다. cGMP는 각종 세포외 자극과 세포내 자극에 대한 반응으로서 입상 구아닐레이트 사이클라제 및 가용성 구아닐레이트 사이클라제에 의해 생성된다. 입상 구아닐레이트 사이클라제의 경우, 자극은 필수적으로 펩타이드성 메신저 물질, 예를 들어, 심방성 나트륨배설증가 펩타이드 또는 대뇌 나트륨배설증가 펩타이드에 의해 발생한다. 그러나, 세포질의 이종이량체상 헴 단백질인 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)는 필수적으로 저분자량의 효소적으로 형성된 인자의 계통에 의해 조절된다. 가장 중요한 자극제는 일산화질소(NO) 또는 유사한 관련종이다. 일산화탄소 또는 하이드록실 라디칼 등의 다른 인자의 중요성은 여전히 매우 불명료하다. NO가 헴에 결합하여 5배위된 헴-니트로실 복합체를 형성하는 것이 NO에 의한 활성화의 활성화 기작으로서 거론된다. 기본 상태에서 철에 결합된 히스티딘의 이와 관련된 방출은 효소를 활성화된 구조로 전환시킨다.
활성 가용성 구아닐레이트 사이클라제는 각각 하나의 α-서브유닛과 하나의 β-서브유닛으로 이루어진다. 서브유닛의 몇몇 아형이 기재되어 있는데, 이들은 서열, 조직 특이적 분포 및 다양한 전개 단계에서의 발현과 관련하여 서로 상이하다. 아형 α1과 아형 β1은 주로 뇌와 폐에서 발현되는 반면, β2는 특히 간과 신장에서 발견된다. 아형 α2는 사람 태아 뇌에서 검출된다. α3와 β3로 명명된 서브유닛은 사람 뇌로부터 분리되며 α1과 β1과 동종이다. 보다 최근의 연구들은 촉매성 도메인에 삽입물을 함유하는 α2i 서브유닛에 주목하고 있다. 모든 서브유닛은 촉매성 도메인 영역에서 상당한 동질성을 나타낸다. 효소는 아마도 이종이량체 하나당 하나의 헴을 함유하는데, 이는 β1-Cys-78 및/또는 β1-His-105를 통해 결합되며 조절 중추의 일부이다.
구아닐레이트 사이클라제 활성화 인자의 형성은 병적 상태하에 저하될 수 있거나, 유리 라디칼의 발생 증가의 결과로 이의 분해가 증가될 수 있다. 이로부터 야기된 sGC의 활성화 저하는 각각의 cGMP 매개된 세포 반응의 감퇴를 통해, 예를 들어, 혈압 상승, 혈소판 활성화 또는 세포 증식이나 세포 유착의 증가를 유발한다. 그 결과, 내피 기능부전, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 안정 협심증, 불안정 협심증, 혈전증, 심근경색, 발작 또는 발기 기능부전이 발생한다. sGC의 약리학적 자극은 cGMP 생성의 정상화에 대한 가능성을 제공하므로 이러한 유형의 질환을 치료 또는 예방하도록 한다.
sGC의 약리학적 자극을 위해, NO의 중간 방출을 기본으로 하는 작용을 갖는 화합물, 예를 들어, 유기 질산염이 현재까지 거의 단독으로 사용되고 있다. 당해 치료방법의 단점은 내성의 발달, 활성의 감소 및 이로 인해 요구되는 보다 다량의 투여량에 있다.
NO의 방출을 통해 작용하지 않는 각종 sGC 자극제는 베셀리(Vesely)의 일련의 공보에 기재되어 있다. 그러나, 대부분 호르몬, 식물성 호르몬, 비타민 또는, 예를 들어, 리자드 톡신 등의 천연 물질인 화합물은 주로 세포 용해물에서의 cGMP 형성에 대해 미약한 효과만을 나타낸다[참조 문헌: D. L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest. 15 (1985) 258; D. L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm. 88 (1979) 1244]. 프로토포르피린 IX에 의한 헴-비함유 구아닐레이트 사이클라제의 자극화는 이그나로(Ignarro) 등에 의해 검출된다[참조 문헌: Adv. Pharmacol. 26 (1994) 35]. 페띠봉(Pettibone) 등은 디페닐요도늄 헥사플루오로포스페이트에 대한 저혈압 작용을 기재하고 있으며[참조 문헌: Eur. J. Pharmacol. 116 (1985) 307], 이로써 sGC의 자극화에 기여하도록 한다. 또한, 분리한 랫트 대동맥에 대한 이완 작용을 나타내는 이소리퀴리티기닌도 유(Yu) 등[참조 문헌: Brit. J. Pharmacol. 114 (1995) 1587]에 따라 sGC를 활성화시킨다. 고(Ko) 등[참조 문헌: Blood 84 (1994) 4226], 유 등[참조 문헌: Biochem. J. 306 (1995) 787] 및 휴(Wu) 등[참조 문헌: Brit. J. Pharmacol. 116 (1995) 1973]은 1-벤질-3-(5-하이드록시메틸-2-푸릴)인다졸의 sGC 자극 활성을 검지하여 증식억제 작용과 혈소판 억제 작용을 입증하였다.
화학식 I의 각종 설포닐아미노카복실산 N-아릴아미드는 이미 공지되어 있다. 이러한 유형의 화합물은, 예를 들어, 사진 재료의 제조에 사용[참조 문헌: Chemical Abstracts 119, 105 755; 116, 245 151 및 104, 177 628]되고, 이러한 목적으로 일반적으로 치환체로서의 N-아릴 그룹 중에, 예를 들어, 서로 파라 위치인 두 개의 하이드록실 그룹 등의 쉽게 산화 가능한 그룹을 함유한다. 화학식 I의 각 종 화합물에 대해, 약리학적 작용도 이미 기재되어 있다. 따라서, 예를 들어, 문헌[참조: DE-A-35 23 705]에는, 살충 작용이 일련의 2-페닐설포닐아미노벤즈아미드에 대해 기재되어 있다. 또한, 2-설포닐아미노벤조산 N-(헤테로)아릴아미드의 항충, 항균 또는 살진균 작용이, 예를 들어, 문헌[참조: EP-A-420 805 및 Chemical Abstracts 122, 136 749; 120, 560; 119, 116 978; 116, 228 237; 116, 207 806; 115, 158 666 및 106, 152 850]에 언급되어 있다. 문헌[참조: EP-A-347 168]에 따르면, 페닐 피발레이트 구조를 갖는 화학식 I의 특정 화합물은 엘라스타제 억제제이고 아테롬성 동맥경화증 또는 관절염의 치료에 사용될 수 있다. 문헌[참조: Chemical Abstracts 104, 33 896]에서, 향정신성 작용이 특정 2-설포닐아미노벤조산 N-페녹시페닐아미드에 대해 기재되어 있다. 각종 2-트리플루오로메틸설포닐아미노 치환된 벤즈아미드와 2-메틸설포닐아미노 치환된 벤즈아미드가 혈압강하 작용을 갖는 안지오텐신 II 수용체 길항제로서 문헌[참조: Hypertension 15 (1998) 823, J. Med. Chem. 33 (1990) 1312, EP-A-253 310, EP-A-324 377, EP-A-449 699, EP-A-530 702 및 US-A-4 880 804]에 기재되어 있다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 화학식 I의 화합물이 강한 구아닐레이트 사이클라제 활성화를 일으키므로, 이들 화합물은 저농도의 cGMP와 관련된 질환의 치료 및 예방에 적합함을 밝혀냈다.
따라서, 본 발명은 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성화용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태, 모든 비율의 입체이성체의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
A1은 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼(이는 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R1에 의해 치환될 수 있다)이고,
환 A2는 그룹 CO-NH- 및 NH-SO2R2를 함유하는 탄소원자를 포함하며, 벤젠 환, 나프탈렌 환, 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 5원 내지 7원 헤테로사이클, 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 비사이클릭 8원 내지 10원 헤테로사이클이고,
R1은 할로겐, 아릴, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C7)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C7)-알킬, -O-아릴, (C1-C2)-알킬렌디옥시, NR5R6, CN, CO-NR5R6, COOH, CO-O-(C1-C5)- 알킬, 헤테로사이클릴, CHO, CO-(C1-C10)-알킬, CO-아릴, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R4에 의해 치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬이고,
R2는 아릴, 헤테로사이클릴, NR5R6, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R4에 의해 치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬이고,
R3은 수소, 할로겐, CF3, OH, -O-(C1-C10)-알킬, -O-(C1
-C7)-알킬-R7, -O-아릴, SH, -S-(C1-C10)-알킬, -S-(C1-C7)-알킬-R7, -S-아릴, (C1-C3)-알킬렌디옥시, CN, NO2, NR8R9, CO-NR5R6, COOH, CO-O-(C1-C5)-알킬, 헤테로사이클릴, S(O)n-(C1-C7)-알킬, S(O)n-아릴, S(O)n-NR5R6, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R4에 의해 치환될 수 있는 (C1-C7)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체이고,
R4는 불소, OH, -O-(C1-C10)-알킬, -O-(C1-C7)-알킬-R
7, -O-아릴, SH, -S-(C1-C10)-알킬, -S-(C1-C7)-알킬-R7, -S-아릴, -P(O)(O-(C1
-C5)-알킬)2, -P(O)(OH)2, CN, NR8R9, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-알킬, CO-N((C1
-C3)-알킬)2, COOH, CO-O-(C1-C5)-알킬, 헤테로사이클릴 또는 옥소이고,
R5는 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4 및/또는 아릴에 의해 치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬이거나, 아릴, 헤테로사이클릴, CO-(C1-C
10)-알킬, CO-아릴, CO-헤테로사이클릴, SO2-(C1-C10)-알킬, SO2-아릴 또는 SO2-헤테로사이클릴이고,
R6은, R5와는 독립적으로, R5에 대해 정의한 의미 중의 하나이거나, R5와 R6은 이들이 결합된 질소원자와 함께, 그룹 R5 및 R6을 함유하는 질소원자 이외에 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 환 헤테로원자를 함유할 수도 있고 불소, (C1-C5)-알킬, (C1-C3)-하이드록시알킬, -(C1-C3)-알킬-O-(C1-C4)-알킬, 아릴, CF3, OH, -O-(C1-C7)-알킬, -O-아릴, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C7)-알킬, (C2-C3)-알킬렌디옥시, NR8R9, CN, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-알킬, CO-N((C1-C3)-알킬)2, COOH, CO-O-(C1-C5)-알킬, CHO, CO-(C1-C5)-알킬, S(O)n-(C1-C4)-알킬, S(O)n-NH2, S(O)n-NH-(C1-C3)-알킬, S(O)n-N((C1-C3)-알킬)2, 옥소, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NH-(C1-C4)-알킬 및 -(CH2)m-N((C1-C4)-알킬)2로 이루어진 그룹[여기서, 치환체 -(CH2)m-N((C1-C4)-알킬)2에서 두 개의 알킬 그룹은 단일 결합으로 연결될 수 있어, 이들을 함유하는 질소원자와 함께, 환 구성원으로서 질소원자 및 탄소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 그룹 NR5를 추가로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 환을 형성한다]으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 5원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 환을 형성하고,
R7은 OH, -O-(C1-C7)-알킬, NH2, -NH-(C1-C4)-알킬 또는 -N((C1-C4)-알킬)2[여기서, 치환체 N((C1-C4)-알킬)2에서 두 개의 알킬 그룹은 단일 결합으로 연결될 수 있어, 이들을 함유하는 질소원자와 함께, 환 구성원으로서 질소원자 및 탄소원자 이외에 산소원자, 황원자 추가로 그룹 NR5를 추가로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 환을 형성한다]이고,
R8은 수소이거나, OH, -O-(C1-C5)-알킬, NH2, -NH-(C1
-C4)-알킬 및 -N((C1-C4)-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 (C1-C7)-알킬이고,
R9는, R8과는 독립적으로, R8의 의미 중의 하나이거나 CO-(C1-C4)-알킬이고,
아릴은 할로겐, (C1-C5)-알킬, 페닐, 톨릴, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C5)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C3)-알킬, (C1-C2)-알킬렌디옥시, NH2, -NH-(C1-C3)-알킬, -N((C1-C3)-알킬)2, NH-CH0, -NH-CO-(C1-C5)-알킬, CN, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-알킬, CO-N((C1-C3)-알킬)2, C00H, CO-O-(C1-C5)-알킬, 헤테로사이클릴, CH0, CO-(C1-C5)-알킬, S(O)n-(C1-C4)-알킬, S(O)n-페닐, S(O)n-톨릴, S(0)2-NH2, S(0)2-NH-(C1-C3)-알킬 및 S(O)2-N((C1-C3)-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 모두 치환될 수 있는 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고,
헤테로아릴은 모노사이클릭 5원 또는 6원의 방향족 헤테로사이클의 라디칼 또는 비사이클릭 8원 내지 10원의 방향족 헤테로사이클의 라디칼이며, 이들은, 각각의 경우, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 함유하고,
헤테로사이클릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 함유하고 불소, (C1-C5)-알킬, OH, -O-(C1-C5)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C3)-알킬, NH2, -NH-(C1-C3)-알킬, -N((C
1-C3)-알킬)2, CN, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-알킬, CO-N((C1-C3)-알킬)2, COOH 및 CO-O-(C
1-C5)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 5원 내지 11원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클의 라디칼이며,
n은 0, 1 또는 2이고,
m은 2, 3 또는 4이다.
그룹 또는 치환체가 화학식 I의 화합물에 수 회 나타날 수 있는 경우, 이들은 모두 서로 독립적으로 제시된 의미를 가질 수 있으며 각각 동일하거나 상이할수 있다.
알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 또한, 이들이 다른 그룹, 예를 들어, 알콕시 그룹, 알콕시카보닐 그룹 또는 아미노 그룹에 함유되어 있는 경우나 이들이 치환되는 경우에도 이것이 적용된다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 이들 라디칼의 n-이성체, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸부틸이다. 본원에서 용어 알킬은 또한 특히 불포화 알킬 라디칼, 즉, 하나 이상의 이중 결합 및/또는 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 알킬 라디칼, 즉, 알케닐 라디칼 및 알키닐 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다. 이러한 라디칼의 예는 비닐 라디칼, 2-프로페닐 라디칼(알릴 라디칼), 2-부테닐 라디칼, 2-메틸-2-프로페닐 라디칼, 에티닐 라디칼, 2-프로피닐 라디칼(프로파길 라디칼) 또는 3-부티닐 라디칼이다. 추가로, 본원에서 용어 알킬은 또한 특히 사이클릭 시스템이 내부 폐환에 의해 형성되는 라디칼을 의미하는 것으로 이해되는데, 다시 말하면 용어 알킬은 또한 포화 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 라디칼 및 사이클로알킬알킬 라디칼(사이클로알킬에 의해 치환된 알킬)을 포함한다. 이러한 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸로, 이들은 모두, 예를 들어, 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 라디칼, 특히 메틸에 의해 치환될 수 있다. 이러한 치환된 사이클로알킬 라디칼의 예는 4-메틸사이클로헥실, 4-3급-부틸사이클로헥실 또는 2,3-디메틸사이클로펜틸이다. 추가로, 용어 알킬은, 달리 언급되지 않는 경우, 본원에서 또한 특히 치환되지 않은 알킬 라디칼과 하나 이상, 예를 들어, 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 동일하거나 상이한 아릴 라디칼에 의해 치환된 알킬 라디칼을 둘 다 포함한다. 즉, 본원에서 용어 알킬은 또한 아릴알킬 라디칼, 예를 들어, 벤질 라디칼, 페닐에틸 라디칼 또는 인다닐 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
환 A2를 나타내는 포화되거나 부분적으로 불포화된 3원 내지 7원 카보사이클은 모노사이클릭 모 구조의 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 또는 사이클로헵탄으로부터 유도될 수 있다. 카보사이클이 불포화된 경우, 이는, 예를 들어, 이중 결합을 함유할 수 있거나, 5원 환, 6원 환 또는 7원 환의 경우, 분리되거나 공액될 수 있는 두 개의 이중 결합도 함유할 수 있다. 이중 결합은 그룹 CO-NH- 및 NH-SO2-R2를 기준으로 하여 임의의 목적하는 위치에 놓일 수 있으므로, 예를 들어, 이중 결합이 이들 두 개의 그룹을 함유하는 두 개의 환 탄소원자 사이에 놓일 수도 있다.
페닐 라디칼, 나프틸 라디칼 및 헤테로사이클릭 라디칼, 예를 들어, 헤테로아릴 라디칼은, 달리 언급되지 않는 경우, 치환되지 않을 수 있거나 하나 이상, 예를 들어, 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 동일하거나 상이한 치환체를 함유할 수 있으며, 이들 치환체는 임의의 목적하는 위치에 놓일 수 있다. 달리 언급되지 않는 경우, 그룹 아릴의 정의에서 제시된 치환체들은, 예를 들어, 치환체로서의 이들 라디칼에 나타날 수 있다. 화학식 I의 화합물에서 니트로 그룹이 치환체로서 존재하는 경우, 대략 두 개 이하의 니트로 그룹만이 분자 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 페닐 라디칼, 페녹시 라디칼, 벤질 라디칼 또는 벤질옥시 라디칼이, 예를 들어, 페닐 라디칼 등의 아릴 라디칼 및/또는 헤테로사이클릭 라디칼에 치환체로서 존재하는 경우, 이들 중의 벤젠 환도 치환되지 않을 수 있거나 하나 이상, 예를 들어, 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 동일하거나 상이한 라디칼, 예를 들어, (C1-C4)-알킬, 할로겐, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시카보닐, ((C1-C4)-알콕시)카보닐, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-((C1-C4)-알킬)아미노 및 ((C1-C4)-알킬)카보닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
일치환된 페닐 라디칼에서 치환체는 2위치, 3위치 또는 4위치에 놓일 수 있고, 이치환된 페닐 라디칼에서 치환체는 2,3위치, 2,4위치, 2,5위치, 2,6위치, 3,4위치 또는 3,5위치에 놓일 수 있다. 삼치환된 페닐 라디칼에서 치환체는 2,3,4위치, 2,3,5위치, 2,3,6위치, 2,4,5위치, 2,4,6위치 또는 3,4,5위치에 놓일 수 있다. 톨릴(=메틸페닐)은 2-톨릴, 3-톨릴 또는 4-톨릴이다. 나프틸은 1-나프틸 또는 2-나프틸일 수 있다. 일치환된 1-나프틸 라디칼에서 치환체는 2위치, 3위치, 4위치, 5위치, 6위치, 7위치 또는 8위치에 존재할 수 있고, 일치환된 2-나프틸 라디칼에서 치환체는 1위치, 3위치, 4위치, 5위치, 6위치, 7위치 또는 8위치에 놓일 수 있다. 보다 많이 치환된 나프틸 라디칼, 예를 들어, 두 개 또는 세 개의 치환체를 함유하는 1-나프틸 라디칼 또는 2-나프틸 라디칼에서 치환체는 모든 가능한 위치에 놓일 수도 있다.
헤테로아릴 라디칼, 헤테로사이클릴 라디칼, 환 A2 및 질소원자와 함께 위의 질소원자에 결합된 두 개의 그룹으로부터 형성되는 환을 나타내는 헤테로사이클은 바람직하게는 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 유도되고, 특히 바람직하게는 한 개, 두 개 또는 세 개, 특히 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 유도된다. 달리 언급되지 않는 경우, 헤테로사이클은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 예를 들어, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있다. 이들은 바람직하게는 모노사이클릭 또는 비사이클릭이다. 당해 환은 바람직하게는 5원 환, 6원 환 또는 7원 환이다. 화학식 I의 화합물에서 발생하는 라디칼이 유도될 수 있는 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클릭 시스템의 예는, 모두 각각의 경우에 포화형(퍼하이드로 유형) 또는 부분 불포화형(예를 들어, 디하이드로푸란 및 테트라하이드로 유형)이거나 최대 불포화형(이때, 관련 유형이 공지되고 안정한 경우)인, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-티아졸, 1,2,4-티아졸, 1,3-디옥솔, 1,3-옥사졸, 1,2-옥사졸, 1,3-티아졸, 1,2-티아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피란, 티오피란, 1,4-디옥신, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,4,5-테트라진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 1,3-옥사제핀, 1,3-티아제핀, 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 티에노티오펜, 1,8-나프티리딘 및 또 다른 나프티리딘, 프테리딘 또는 페노티아진이다. 따라서, 적합한 헤테로사이클은 또한, 예를 들어, 포화 헤테로사이클 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린을 포함한다. 헤테로사이클릭 그룹의 포화도는 각각의 정의에 제시되어 있다. 불포화 헤테로사이클은, 예를 들어, 환 시스템 중에 한 개, 두 개 또는 세 개의 이중 결합을 함유할 수 있다. 또한, 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 헤테로사이클의 5원 환과 6원 환은 특히 방향족일 수 있다.
이들 헤테로사이클로부터 유도된 라디칼은 임의의 적합한 탄소원자를 통해 결합될 수 있다. 환 질소원자 위에 수소원자(또는 치환체)를 함유하는 질소 헤테로사이클, 예를 들어, 피롤, 이미다졸, 피롤리딘, 모르폴린, 피페라진 등은 또한, 특히 관련 질소 헤테로사이클이 탄소원자에 결합되는 경우, 환 질소원자를 통해 결합될 수 있다. 티에닐 라디칼은, 예를 들어, 2-티에닐 라디칼 또는 3-티에닐 라디칼로서 존재할 수 있고, 푸란 라디칼은 2-푸릴 라디칼 또는 3-푸릴 라디칼로서, 피리딜 라디칼은 2-피리딜 라디칼, 3-피리딜 라디칼 또는 4-피리딜 라디칼로서, 피페리딘 라디칼은 1-피페리딜 라디칼, 2-피페리딜 라디칼, 3-피페리딜 라디칼 또는 4-피페리딜 라디칼로서, 티오모르폴린 라디칼은 2-티오모르폴리닐 라디칼, 3-티오모르폴리닐 라디칼 또는 4-티오모르폴리닐 라디칼(=티오모르폴리노 라디칼)로서 존재할 수 있다. 1,3-티아졸 또는 이미다졸로부터 유도되는, 탄소원자를 통해 결합된 라디칼은 2위치, 4위치 또는 5위치를 통해 결합될 수 있다.
달리 언급되지 않는 경우, 예를 들어, 헤테로아릴 라디칼 등의 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않을 수 있거나 하나 이상, 예를 들어, 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 동일하거나 상이한 치환체를 함유할 수 있다. 헤테로사이클 중의 치환체는 임의의 목적하는 위치에 존재할 수 있는데, 예를 들면, 2-티에닐 라디칼 또는 2-푸릴 라디칼에서는 3위치 및/또는 4위치 및/또는 5위치에, 3-티에닐 라디칼 또는 3-푸릴 라디칼에서는 2위치 및/또는 4위치 및/또는 5위치에, 2-피리딜 라디칼에서는 3위치 및/또는 4위치 및/또는 5위치 및/또는 6위치에, 3-피리딜 라디칼에서는 2위치 및/또는 4위치 및/또는 5위치 및/또는 6위치에, 4-피리딜 라디칼에서는 2위치 및/또는 3위치 및/또는 5위치 및/또는 6위치에 존재할 수 있다. 달리 언급되지 않으면, 발생할 수 있는 치환체는, 예를 들어, 그룹 아릴의 정의에서 제시된 치환체이고, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클의 경우에는 추가의 치환체로서 또한 옥소 그룹 및 티옥소 그룹이다. 헤테로사이클상의 치환체 및 카보사이클상의 치환체는 또한 환을 형성할 수 있으므로, 추가의 환이 환 시스템에 융합되어, 예를 들어, 사이클로펜타-융합되거나 사이클로헥사-융합되거나 벤조-융합된 환이 존재할 수 있다. 헤테로사이클의 치환 가능한 질소원자상의 적합한 치환체는 특히, 예를 들어, 치환되지 않은 (C1-C5)-알킬 라디칼과 아릴 치환된 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아실 라디칼, 예를 들어, CO-(C1-C5)-알킬 또는 설포닐 라디칼, 예를 들어, SO2-(C1-C5)-알킬이다. 적합한 질소 헤테로사이클은 N-옥사이드 또는, 짝이온으로서의 생리학적으로 허용되는 산으로부터 유도된 음이온을 갖는 4급 염으로서 존재할 수도 있다. 피리딜 라디칼은, 예를 들어, 피리딘 N-옥사이드로서 존재할 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
본 발명을 제한하지 않으면서, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물의 그룹의 예는 다음의 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig 및 화학식 Ih(여기서, 화학식 I에서의 A2는 특정 의미를 갖는다)로 제시된다. 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig 및 화학식 Ih에서, A1, R2 및 R3은 화학식 I에 대해 위에서 정의한 바와 같고, 화학식 Ib에서의 수 k는 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체형을 포함한다. 화학식 I의 화합물에 함유되어 있는 비대칭 중심은 모두 서로 독립적으로 S 배위 또는 R 배위를 갖는다. 본 발명은 모든 가능한 에난티오머와 부분입체이성체 뿐만 아니라, 둘 이상의 입체이성체형의 혼합물, 예를 들어, 모든 비율의 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 에난티오머를 우선성 및 좌선성 대장체(antipode) 둘 다로서의 에난티오머적으로 순수한 형태, 라세미체 형태 및 두 개의 에난티오머의 모든 비율의 혼합물 형태로 포함한다. 시스/트랜스 이성 존재시, 본 발명은 시스형과 트랜스형 둘 다와 이들 형태의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다. 개개의 입체이성체는, 목적하는 경우, 통상적인 방법에 따라 혼합물을 분해하여, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화로, 합성시 입체화학적으로 유사한 출발 물질을 사용하여 또는 입체선택적 합성으로 제조될 수 있다. 경우에 따라, 입체이성체를 분리하기 전에 유도체화를 수행할 수 있다. 입체이성체 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물의 단계 또는 합성 과정 중의 중간체의 단계에서 수행될 수 있다. 이동성 수소원자가 존재하는 경우, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 토토머형을 포함하기도 한다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 그룹을 함유하는 경우, 본 발명은 또한 상응하는 생리학적 또는 독성학적으로 허용되는 염, 특히 약제학적으로 유용한 염에 관한 것이다. 따라서, 산성 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물은 이들 그룹 중에, 예를 들어, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 암모늄염으로서 존재할 수 있고 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이러한 염의 예는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 또는, 예를 들어, 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산 등의 암모니아 또는 유기 아민과의 염이다. 하나 이상의 염기성, 즉 양자성 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물이 존재할 수 있고 본 발명에 따라 생리학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과 함께 이의 산 부가염의 형태로, 예를 들어, 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌디설폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 석신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 설팜산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 등과의 염으로서 사용될 수 있다. 개요된 염 형태 이외에, 화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성 그룹과 염기성 그룹을 동시에 함유하는 경우, 본 발명은 또한 내부 염 또는 베타인(쯔비터이온)을 포함한다. 당해 염은 당해 기술 분야의 숙련인에게 공지되어 있는 통상적인 방법에 의해, 예를 들어, 용매 또는 분산제 중의 유기산이나 무기산 또는 염기와의 배합에 의해 화학식 I의 화합물로부터 수득될 수 있거나, 음이온 교환이나 양이온 교환에 의해 다른 염으로부터 수득될 수 있다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물, 예를 들어, 알콜과의 수소화물이나 부가물, 및 또한, 예를 들어, 에스테르 등의 화학식 I의 화합물의 유도체와 프로드럭 및 활성 대사물을 포함한다.
A1은 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 비사이클릭 헤테로아릴이며, 이는 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R1에 의해 치환될 수 있다. A1을 나타내는 비사이클릭 헤테로아릴은 특히 바람직하게는 환 구성원수 10의 비사이클릭 헤테로아릴로, 바람직하게는 한 개 또는 두 개의 질소원자, 특히 환 헤테로원자로서 하나의 질소원자를 함유한다. 매우 특히 바람직하게는, A1을 나타내는 비사이클릭 헤테로아릴은 퀴놀린으로부터 유도된 라디칼이다.
그룹 R2-SO2-NH와 그룹 CO-NH를 함유하는 두 개의 원자와 함께 A2는 바람직하게는 방향족 환, 특히 바람직하게는 벤젠 환 또는 티오펜 환을 형성한다.
A1은 치환되지 않을 수 있고, 즉 수소원자만을 함유할 수 있거나, 지시된 바와 같이 하나 이상, 예를 들어, 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 동일하거나 상이한 라디칼 R1에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는, 치환된 라디칼 A1은 한 개, 두 개 또는 세 개, 특히 한 개 또는 두 개의 라디칼 R1에 의해 치환된다. 라디칼 R1은 바람직하게는 그룹 CO-NH를 함유하는 탄소원자에 직접 인접하지 않는 A1 중의 탄소원자에 결합된다. A1이 페닐인 경우, 라디칼 R1은 특히 바람직하게는 그룹 CO-NH를 함유하는 탄소원자에 대해 메타 위치 및/또는 파라 위치에 존재한다. A1을 나타내는 페닐 라디칼이 라디칼 R1을 함유하는 경우, 다수의 경우에 당해 라디칼은 특히 유리하게는 파라 위치에 존재한다. A1을 나타내는 페닐 라디칼이 라디칼 R1로서 트리플루오로메틸 그룹을 함유하는 경우, 이는 바람직하게는 메타 위치에 존재한다. A1을 나타내는 페닐 라디칼이 염소를 나타내는 두 개의 라디칼 R1을 함유하는 경우, 두 개의 염소원자는 바람직하게는 3위치와 4위치에 존재한다.
바람직한 라디칼 R1은 할로겐, 특히 염소, 트리플루오로메틸, (C3-C7)-알킬, 카복시메틸, CONR5R6, 5원 내지 7원 헤테로사이클릴, -O-아릴, -CO-(C1-C10)-알킬, -CO-아릴, -NH-CO-(C1-C10)-알킬, -NH-CO-아릴, -N(CO-(C1-C10)-알킬)2, -N(CO-아릴)2, -NH-SO2-(C1-C10)-알킬, -NH-SO2-아릴, -N(SO2-아릴)2 및 -N(SO2-(C1-C10)-알킬)2이며,여기서 모든 알킬 라디칼은 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R4에 의해 치환될 수 있다. R1을 나타내는 그룹 CONR5R6에서, R5와 R6은 이들이 결합된 질소원자와 함께 바람직하게는 5원 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 환을 형성하며, 이는 그룹 R5와 그룹 R6을 함유하는 질소원자 이외에, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 환 헤테로원자를 함유할 수도 있으며, 상기한 바와 같이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 특히 바람직한 라디칼 R1의 그룹은 라디칼 할로겐, 특히 염소, 트리플루오로메틸, -O-아릴, -NH-CO-(C1-C10)-알킬, -NH-CO-아릴, -NH-SO2-(C1-C10)-알킬 및 -NH-SO2-아릴(여기서, 모든 알킬 라디칼은 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R4에 의해 치환될 수 있다)에 의해 형성된다. 특히 바람직한 라디칼 R1의 추가의 그룹은 라디칼 CONR5R6, -CO-(C1-C10)-알킬, -CO-아릴, -NH-CO-(C1-C10)-알킬, -NH-CO-아릴, -N(CO-(C1-C10)-알킬)2, -N(CO-아릴)2, -NH-SO2-(C1-C10)-알킬, -NH-SO2-아릴, -N(SO2-아릴)2 및 -N(SO2-(C1-C10)-알킬)2(여기서, 모든 알킬 라디칼은 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R4에 의해 치환될 수 있다)에 의해 형성된다.
R2는 바람직하게는 아릴, 특히 바람직하게는 페닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이며, 여기서 라디칼은 상기한 바와 같이 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 매우 특히 바람직하게는, R2는 페닐, 티에닐 또는 피라졸릴이며, 이는 모두 각각의 경우에 할로겐, CF3 및 (C1-C3)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
A2를 나타내는 환은 치환되지 않을 수 있는데, 다시 말해서 할로겐을 나타내는 R3을 오직 함유하거나, 제시된 바와 같이 치환될 수 있는데, 다시 말해서 수소 이외에 하나 이상의 라디칼 R3을 함유할 수 있다. 수소 이외의 임의의 라디칼 R3을 함유하지 않는 환 A2에 대한 다른 치환체 위치에는 수소원자를 함유한다. 환 A2가 수소 이외의 것인 하나 이상의 라디칼 R3을 함유하는 경우, 이는 바람직하게는 이러한 유형의 하나 또는 두 개의 라디칼 R3, 특히 이러한 유형의 하나의 라디칼 R3을 함유한다. 이러한 유형의 라디칼 R3은 바람직하게는 그룹 CO-NH 및 그룹 R2SO2-NH에 직접 인접하지 않는 환 A2의 이러한 위치에 존재한다. A2가 포화되거나 부분적으로 불포화된 카보사이클인 경우, 이러한 유형의 R3은 바람직하게는 (C1-C4)-알킬, 특히 메틸이다. A2가 방향족 환인 경우, 특히 A2가 벤젠 환인 경우, 이러한 유형의 R3은 바람직하게는 (C1-C3)-알킬, 메톡시, 할로겐 또는 CF3, 특히 바람직하게는 메틸 또는 염소이다. A2가 방향족 환, 특히 벤젠 환인 경우, 이것이 치환체로서 하나의 염소원자를 함유하는 것, 즉 염소를 나타내는 하나의 라디칼 R3이 존재하고 벤젠 환 위의 또 다른 치환체 위치에는 수소원자를 함유하는 것이 매우 특히 바람직하다. A2가 벤젠 환인 경우, 수소 이외의 라디칼 R3은 바람직하게는 4위치 및/또는 5위치에 존재한다. 이러한 유형의 단 하나의 라디칼 R3이 A2를 나타내는 벤젠 환 위에 존재하는 경우, 당해 라디칼은 바람직하게는 5위치(1위치의 그룹 CO-NH에 대해)에 존재한다.
그룹이 하나 이상의 라디칼 R4에 의해 치환되는 경우, 이는 바람직하게는 한 개, 두 개 또는 세 개, 특히 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 라디칼 R4에 의해 치환된다. R4는 바람직하게는 하이드록실, (C1-C4)-알킬옥시, 디-((C
1-C4)-알킬)아미노 또는 헤테로아릴이다.
R5와 R6은 바람직하게는 서로 독립적으로 수소, (C1-C9)-알킬, -(C1-C3)-알킬-O-(C1-C4)-알킬 또는 5원 내지 6원의 아릴 또는, R5와 R6을 함유하는 질소원자와 함께, 그룹 R5 및 R6을 함유하는 질소원자에 부가적으로 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가의 환 헤테로원자를 함유할 수도 있고 상기한 바와 같이 하나 이상, 예를 들어, 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해, 특히 (C1-C3)-알킬, 5원 아릴 및 6원 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다. 특히 바람직하게는, R5 및 R6은 이들을 함유하는 질소원자와 함께, 그룹 R5 및 R6을 함유하는 질소원자 이외에 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가의 환 헤테로원자를 함유할 수도 있고 상기한 바와 같이 하나 이상, 예를 들어, 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해, 특히 (C1-C3)-알킬, 5원 아릴 및 6원 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다. 매우 특히 바람직하게는, R5와 R6을 함유하는 질소원자와 함께 R5 및 R6으로부터 형성되는 이러한 환은 모르폴린, 티오모르폴린, 1,1-디옥소-티오모르폴린, 1-옥소티오모르폴린, 3,5-디메틸모르폴린, 시스-3,5-디메틸모르폴린, 1-(피리미딘-2-일)피페라진, 피페리딘-4-카복사미드, 1-(2-하이드록시에틸)피페라진, 1-메틸피페라진, 1-에틸피페라진으로부터, 1-아릴피페라진으로부터, 에틸 피페라진-1-카복실레이트, 피페리딘, 2-메틸피페리딘, 4-하이드록시피페리딘으로부터, 4-옥소피페리딘 또는 이의 케탈, 예를 들어, 1,4-디옥사-8-아자스티로[4.5]데칸으로부터, 테트라하이드로피리딘, 테트라하이드로피리미딘, 1-메틸호모피페라진, 티아졸리딘, 피롤린, 3-하이드록시피롤리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 2,3-디하이드로-1H-이소인돌로부터 유도되며, 여기서 환은 환 질소원자를 통하거나 피페라진 유도체의 경우에 치환되지 않은 환 질소원자를 통해 결합된다. 특히 바람직하게는, R5와 R6을 함유하는 질소원자와 함께 R5 및 R6으로부터 형성된 이러한 환은 모르폴린, 티오모르폴린, 1,1-디옥소티오모르폴린, 1-옥소티오모르폴린, 3,5-디메틸모르폴린, 시스-3,5-디메틸모르폴린, 1-(피리미딘-2-일)-피페라진, 피페리딘-4-카복사미드, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 2,3-디하이드로-1H-이소인돌로부터 유도된다.
R8은 바람직하게는 수소, (C1-C3)-알킬, 디-((C1-C4)-알킬)아미노 또는 -(C1-C3)-알킬-O-(C1-C4)-알킬이다.
R9는 바람직하게는 수소, (C1-C3)-알킬 또는 아세틸이다.
아릴은 바람직하게는 페닐 또는 헤테로아릴, 특히 페닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이다. 아릴 라디칼 중의 바람직한 치환체는 할로겐, CF3, (C1-C3)-알킬, 시아노, 니트로 및 (C1-C3)-알킬옥시이고, 특히 바람직한 치환체는 CF3, 염소, 메틸 및 메톡시이다.
헤테로아릴은 바람직하게는 헤테로방향족 티오펜, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진 및 테트라졸로부터 유도된 라디칼을 나타낸다.
헤테로사이클릴은 바람직하게는 포화 헤테로사이클로부터 유도된 라디칼, 특히 피롤리딘, 피페리딘으로부터, N-알킬피페라진으로부터, 모르폴린으로부터, 디알킬모르폴린으로부터, 티오모르폴린 또는 테트라하이드로푸란으로부터 유도된 라디칼을 나타낸다.
그룹 S(O)n이 질소원자에 결합되는 경우, 여기서 수 n은 바람직하게는 1 또는 2, 특히 바람직하게는 2이다.
본 발명에 따르는 바람직한 화합물은 여기에 함유된 하나 이상의 라디칼이 바람직한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물이며, 여기서 바람직한 치환체 정의의 모든 조합은 본 발명의 대상이다. 또한, 화학식 I의 모든 바람직한 화합물 중에서, 본 발명은 모든 입체이성체형과 모든 비율의 입체이성체의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 바람직한 화합물의 그룹은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물(여기서, A1은 4위치에 라디칼 R1을 함유하는 페닐이고, 그룹 CO-NH- 및 NH-SO2R2를 함유하는 탄소원자를 포함하는 환 A2는 벤젠 환 또는 티오펜 환이고, R1은 CO-(C1-C10)-알킬, CO-아릴, CO-NR5R6
, -NH-CO-(C1-C10)-알킬, -NH-CO-아릴, -N(CO-(C1-C10)-알킬)2, -N(CO-아릴)2, -NH-SO
2-(C1-C10)-알킬, -NH-SO2-아릴, -N(SO2-(C1-C10)-알킬)2 및 -N(SO2-아릴)
2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체이고, 모든 알킬 라디칼은 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R4에 의해 치 환될 수 있다), 이의 모든 입체이성체 형태, 모든 비율의 입체이성체의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염으로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물은 문헌에 기재되어 있는 방법에 따르거나 이와 유사하게 제조될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물이 이미 기재되어 있는 문헌, 예를 들어, 독일 특허공개공보 제35 23 705와 이의 등가물의 상응하는 내용을 참조한다. 이들 문헌의 각각의 내용은 본 발명의 기재 사항의 일부분이다. 화학식 I의 화합물의 제조는 아래에 보다 상세하게 설명된다.
반응식 1에 따라, 화학식 II의 아미노카복실산은 먼저 물, 피리딘 또는 에테르 등의 용매 중의 염기의 존재하에 화학식 R2-SO2-Cl의 설포닐 클로라이드 또는 무수 설폰산과 반응될 수 있다.
적합한 염기는, 예를 들어, 탄산나트륨 등의 무기 염기 또는, 예를 들어, 피리딘 또는 트리에틸아민 등의 유기 염기이다. 이어서, 수득된 화학식 III의 설포닐아미노카복실산이, 예를 들어, 불활성 용매 중에서 오염화인, 옥시염화인 또는 티오닐 클로라이드 등의 염소화제와 반응함으로써 활성화되어 화학식 IV의 산 염화물을 수득한 다음, 아릴아민과 반응될 수 있다. 그러나, 화학식 III의 화합물 중의 카복실산 그룹의 활성화는 또 다른 방식으로, 예를 들어, 당해 기술 분야의 숙련인에게 익숙한 다수의 방법 중의 하나에 의해 수행될 수도 있으며, 이는, 예를 들어, 혼합된 무수물 또는 활성화된 에스테르로의 전환에 의하거나 디사이클로헥실카보디이미드 등의 카보디이미드를 사용하여 아미드 결합을 연결시키기 위한 펩타이드 화학에 사용된다.
활성화된 설포닐아미노카복실산과 아릴아민과의 반응은 유리하게는, 예를 들어, 피리딘, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔 등의 불활성 용매 속에서 불활성 보조 염기, 예를 들어, 3급 아민 또는 피리딘을 첨가하거나 첨가하지 않고서 수행된다. 활성화된 카복실산과의 반응에 사용되는 아릴아민이 그룹 A1에서 이미 목적하는 치환체(들) R1을 함유하는 경우, 즉 아릴아민이 화학식 A1-NH2(여기서, 상기한 바와 같은 그룹 A1은 하나 이상의 치환체 R1을 함유할 수 있다)를 갖는 경우, 이로써 반응에 의해 직접 화학식 I의 최종 생성물이 생성된다. 그러나, 활성화된 카복실산은 먼저 화학식 R1a-A1-NH2의 아릴아민(여기서, R1a는 수소 또는 A1에서의 치환체로서 함유될 수 있는 하나 이상의 그룹 R1이거나, R1a는 위의 정의에 따라 그룹 R1로 전환될 수 있는 하나 이상의 그룹이다)과 반응될 수도 있다. 예를 들어, R1a는, 예를 들어, 할로겐 원자 또는 알데히드 그룹 등의 다른 라디칼, 또는 아미드 그룹으로 전환되는 에스테르 그룹에 의해 친전자성 반응에서 대체된 수소원자일 수 있다. 앞서 수득된 화학식 V의 반응 생성물의 화학식 I의 화합물로의 전환은 표준 방법으로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 화학식 VI의 적합하게 치환된 니트로카복실산을, 예를 들어, 화학식 VII의 상응하는 산 염화물로의 전환에 의해 또는 다른 방법으로 활성화시킨 다음, 예를 들어, 위에서 기재한 방법과 유사하게 화학식 A1-NH2의 치환된 아릴아민과 반응시킴으로써 수득될 수도 있다(반응식 2 참조).
수득된 화학식 VIII의 니트로 중간체 생성물에서 니트로 그룹이 아미노 그룹으로 환원되기 전에, 환 A2 상의 니트로 그룹의 활성화 작용이 사용될 수 있고 적합한 라디칼 R3, 예를 들어, 할로겐 원자가 친핵체, 예를들어, 아민과의 반응에 의해 또 다른 라디칼 R3'으로 대체될 수 있다. 니트로 그룹의 아미노 그룹으로의 환원은, 예를 들어, 에탄올, 빙초산 또는 에탄올성 염산 등의 용매 중에서 귀금속 촉매의 존재하에 또는 바람직하게는 라니(Raney) 니켈의 존재하에 촉매적 수소화에 의하거나, 산의 존재하에 주석, 아연 또는 철 등의 비(卑) 금속을 사용한 환원에 의해 수행될 수 있다. 또한, 환원은, 예를 들어, 염화주석(II)을 사용하거나 나트륨 디티오나이트와의 반응에 의해, 유리하게는, 예를 들어, 용매로서의 메탄올, 테트라하이드로푸란 및 물과의 혼합물에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 피리딘의 존재하에 설포닐 클로라이드를 사용하는 상술한 반응과 유사하게, 활성화된 설폰산 유도체를 사용하는 화학식 IX의 환원 생성물 중의 아미노 그룹의 설포닐화를 통해 최종적으로 화학식 I의 화합물을 수득한다. 화학식 A1-NH2의 아릴아민을 대신하여, 화학식 R1a-A1-NH2의 아릴아민(여기서, R1a는 위에서 정의한 바와 같고, 그룹(들) R1a는 이후에 그룹(들) R1로 전환된다)이 사용될 수도 있다.
화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 모든 반응은 당해 기술 분야의 숙련인에게 익히 공지되어 있고 표준 조건하에 수행될 수 있다. 당해 목적에 대한 세부사항은, 예를 들어, 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], Thieme-Verlag, Stuttgart, 또는 Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York]에서 발견된다. 각각의 경우에서의 조건에 따라, 화학식 I의 화합물의 합성에서의 부반응을 피하기 위해 보호 그룹을 도입하여 특정 작용기를 일시적으로 차단한 후, 이를 다시 유리시키거나 먼저 작용기를 전구체의 형태로 사용한 다음, 목적하는 작용기를 후속 단계에서 생성하는 것이 유리하거나 필요할 수도 있다. 이러한 합성 방법 및 각각의 경우에 적합한 보호 그 룹이나 전구체는 당해 기술 분야의 숙련인에게 공지되어 있다. 수득된 화학식 I의 화합물은 통상적인 정제 방법에 의해, 예를 들어, 재결정화나 크로마토그래피에 의해 임의로 정제될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 출발 화합물은 시판 중이거나, 문헌의 방법에 따르거나 이와 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)의 활성화에 의해 cGMP 농도를 증가시키므로, 낮거나 감소된 cGMP 농도와 관련되거나 이러한 농도에 의해 유발되는 질환 또는 치료 또는 예방을 위해 기존의 cGMP 농도의 증가 또는 정상화가 요구되는 질환의 예방 및 치료용으로 유용한 제제이다. 화학식 I의 화합물에 의한 sGC의 활성화는, 예를 들어, 하기된 활성 분석으로 조사될 수 있다.
낮은 cGMP 농도와 관련되거나 cGMP 농도의 증가 또는 정상화가 요구되며 치료 및 예방을 위해 화학식 I의 화합물이 사용될 수 있는 질환 및 병적 상태는, 예를 들어, 내피 기능부전, 심확장기 기능부전, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 안정 협심증, 불안정 협심증, 혈전증, 재발협착증, 심근경색, 발작, 심부전증 또는 폐고혈압 등의 심혈관 질환, 또는, 예를 들어, 발기 기능부전, 기관지 천식, 만성 신부전 및 당뇨병이다. 화학식 I의 화합물은 또한 간 경변의 치료에 사용될 수 있고 제한된 학습 능력 또는 기억력을 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 내피 기능부전, 심확장기 기능부전, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 안정 협심증, 불안정 협심증, 혈전증, 재발협착증, 심근경색, 발작, 심부전증 또는 폐고혈압 등의 심혈관 질환 또는 발기 기능부전에 사용되거나 제한된 학습 능력이나 기억력을 개선시키기 위해 사용된다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 동물, 바람직하게는 포유동물, 특히 사람에게 약제로서 그 자체로, 서로 혼합하여 또는 다른 활성 화합물과 함께 혼합하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 특히 상술한 증상의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도 및 교란된 cGMP 균형을 증가시키거나 정상화시키기 위한 약제를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 가용성 구아닐레이트 사이클라제를 활성화하기 위한 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도, 상술한 증상을 치료 또는 예방하기 위한 이의 용도 및 교란된 cGMP 균형을 증가시키거나 정상화시키기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 약제는, 예를 들어, 환제, 정제, 필름 피복된 정제, 피복 정제, 과립, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 수용액, 알콜성 용액 또는 유성 용액, 시럽, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여되거나, 예를 들어, 좌제의 형태로 직장내 투여될 수 있다. 그러나, 주사액 또는 주입액의 형태로 비경구, 예를 들어, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여될 수도 있다. 추가의 가능한 투여형은, 예를 들어, 연고, 팅크제, 스프레이 또는 경피성 치료 시스템의 형태의 경피 또는 국소 적용이거나, 비강 스프레이 또는 에어로졸 혼합물 형태의 흡입에 의한 투여 또는, 예를 들어, 미세캡슐, 임플란트 또는 로드이다. 바람직한 투여형은, 예를 들어, 치료하고자 하는 질환과 이의 중증도에 좌우된다.
본 발명에 따르는 약제는 약제학적 제제를 제조하기 위해 공지된 표준 방법에 따라 제조될 수 있다. 이를 위해, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 고상 또는 액상 약제학적 비히클 및/또는 첨가제 또는 보조제와 함께, 그리고 경우에 따라, 치료 또는 예방 작용을 갖는 또 다른 약제학적으로 활성인 화합물과 배합하여 적합한 투여형 또는 복용형으로 수득한 다음, 인체 의학 또는 수의학에서 약제로서 사용할 수 있다. 약제학적 제제는 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 치료학적 또는 예방학적 유효량으로 함유하며, 이는 일반적으로 약제학적 제제의 0.5 내지 90중량%를 차지한다.
예를 들어, 환제, 정제, 피복 정제 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 락토즈, 전분(예: 옥수수 전분) 또는 전분 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌제용 비히클은, 예를 들어, 지방, 왁스, 반고상 폴리올, 액상 폴리올, 천연유 또는 경화유 등이다. 용액(예: 주사액), 에멀젼 또는 시럽을 제조하기에 적합한 비히클은, 예를 들어, 물, 생리 식염수 용액, 알콜(예: 에탄올, 글리세롤 또는 폴리올), 수크로즈, 전화당, 글루코즈, 만니톨, 식물성유 등이다. 또한, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 동결건조될 수 있고, 수득된 동결건조물은, 예를 들어, 주사제 또는 주입제 제조용으로 사용될 수 있다. 미세캡슐, 임플란트 또는 로드용으로 적합한 비히클은, 예를 들어, 글리콜산과 락트산과의 공중합체이다.
활성 화합물과 비히클 이외에, 약제학적 제제는 부가적으로 통상의 첨가제, 예를 들어, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤화제, 안정화제, 유화제, 분산제, 방부제, 감미제, 착색제, 방향제, 증점제, 희석제, 완충제, 추가의 용매 또는 가용화제, 또는 저류 효과를 수득하기 위한 약제, 삼투압 개질용 염, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다.
투여되는 화학식 I의 활성 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 중의 하나의 투여량은 각각의 경우에 따라 좌우되고 최적 작용을 위해 통상적인 개별 상태에 적합하도록 해야 된다. 따라서, 이는 치료되는 질환의 특성과 중증도, 치료되는 사람 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 개별 반응도, 사용된 화합물의 작용의 효능과 지속 기간, 치료가 급성인지 만성인지 여부 또는 예방이 시행되었는지 여부, 또는 추가의 활성 화합물이 화학식 I의 화합물 이외에 투여되었는지 여부에 따라 좌우된다. 일반적으로, 목적하는 작용을 성취하기 위해, 체중 약 75kg의 성인에게 투여하는 경우, 1일 투여량은 약 0.01 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg, 특히 0.3 내지 5mg/kg(각각의 경우, 체중 1kg당 mg)이 적합하다. 1일 투여량은 단일 투여량으로 투여되거나, 특히 상대적으로 다량 투여되는 경우, 수 회, 예를 들어, 2회, 3회 또는 4회의 개별 투여량으로 나눌 수 있다. 경우에 따라서는, 개개의 거동에 따라, 지시된 1일 투여량을 상향 또는 하향 조정할 필요가 있을 수 있다. 약제학적 제제는 일반적으로 화학식 I의 활성 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 0.2 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 200mg 함유한다.
화학식 I의 화합물은 특히 효소의 헴 결합 포켓에 결합함으로써 가용성 구아닐레이트 사이클라제를 활성화한다. 이러한 특성이 있어, 이들 화합물은 인체 의학과 수의학에서 약제학적으로 활성인 화합물로서 뿐만 아니라 과학적 도구로서 또는 이러한 유형의 구아닐레이트 사이클라제에 미치는 효과가 의도되어지는 생화학 연구용 보조물로서, 및 또한 진단용, 예를 들어, 세포 또는 조직 샘플의 시험관내 진단시 사용될 수도 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 앞서 언급한 바와 같이 추가의 약제학적 활성 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 작용할 수 있다.
이미 공지되어 있는 화합물 이외에, 라디칼에 대한 정의가 위에서와 같이 일반적인 화학식 I은 아직 기재되지 않은 화합물도 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 아직 공지되지 않은 화합물 그 자체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 Ii의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태, 모든 비율의 입체이성체의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
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위의 화학식 Ii에서,
A1은 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼(여기서, 이들은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R1에 의해 치환될 수 있다)이고,
환 A2는 그룹 CO-NH- 및 NH-SO2R2를 함유하는 탄소원자를 포함하며, 벤젠 환, 나프탈렌 환, 포화 또는 부분 불포화 3원 내지 7원 카보사이클, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 5원 내지 7원 헤테로사이클, 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 비사이클릭 8원 내지 10원 헤테로사이클이고,
R1은 할로겐, 아릴, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C7)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C7)-알킬, -O-아릴, (C1-C2)-알킬렌디옥시, NR5R6, CN, CO-NR5R6, COOH, CO-O-(C1-C5)-알킬, 헤테로사이클릴, CHO, CO-(C1-C10)-알킬, CO-아릴, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R4에 의해 치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬이고,
R2는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 NR5R6이고,
R3은 할로겐, CF3, OH, -O-(C1-C10)-알킬, -O-(C1-C
7)-알킬-R7, -O-아릴, SH, -S-(C1-C10)-알킬, -S-(C1-C7)-알킬-R7, -S-아릴, (C1-C3)-알킬렌디옥시, CN, NO2, NR8R9, CO-NR5R6, COOH, CO-O-(C1-C5)-알킬, 헤테로사이클릴, S(O)n-(C1-C7)-알킬, S(O)n-아릴, S(O)n-NR5R6, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R4에 의해 치환될 수 있는 (C1-C7)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체이고,
R4는 불소, OH, -O-(C1-C10)-알킬, -O-(C1-C7)-알킬-R
7, -O-아릴, SH, -S-(C1-C10)-알킬, -S-(C1-C7)-알킬-R7, -S-아릴, -P(O)(O-(C1
-C5)-알킬)2, -P(O)(OH)2, CN, NR8R9, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-알킬, CO-N((C1
-C3)-알킬)2, COOH, CO-O-(C1-C5)-알킬, 헤테로사이클릴 또는 옥소이고,
R5는 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4 및/또는 아릴에 의해 치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬이거나, 아릴, 헤테로사이클릴, CO-(C1-C
10)-알킬, CO-아릴, CO-헤테로사이클릴, SO2-(C1-C10)-알킬, SO2-아릴 또는 SO2-헤테로사이클릴이고,
R6은, R5와는 독립적으로, R5에 대해 정의한 의미 중의 하나이거나, R5와 R6은 이들이 결합된 질소원자와 함께, 그룹 R5 및 R6을 함유하는 질소원자 이외에 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 환 헤테로원자를 함유할 수도 있고 불소, (C1-C5)-알킬, (C1-C3)-하이드록시알킬, -(C1-C3)-알킬-O-(C1-C4)-알킬, 아릴, CF3, OH, -O-(C1-C7)-알킬, -O-아릴, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C7)-알킬, (C2-C3)-알킬렌디옥시, NR8R9, CN, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-알킬, CO-N((C1-C3)-알킬)2, COOH, CO-O-(C1-C5)-알킬, CHO, CO-(C1-C5)-알킬, S(O)n-(C1-C4)-알킬, S(O)n-NH2, S(O)n-NH-(C1-C3)-알킬, S(O)n-N((C1-C3)-알킬)2, 옥소, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NH-(C1-C4)-알킬 및 -(CH2)m-N((C1-C4)-알킬)2로 이루어진 그룹[여기서, 치환체 -(CH2)m-N((C1-C4)-알킬)2에서, 두 개의 알킬 그룹은 단일 결합으로 연결될 수 있어, 이들을 함유하는 질소원자와 함께 환 구성원으로서 질소원자 및 탄소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 그룹 NR5를 추가로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 환을 형성한다]으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 5원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 환을 형성하고,
R7은 OH, -O-(C1-C7)-알킬, NH2, -NH-(C1-C4)-알킬 또는 -N((C1-C4)-알킬)2[여기서, 치환체 N((C1-C4)-알킬)2에서, 두 개의 알킬 그룹은 단일 결합으로 연결될 수 있어, 이들을 함유하는 질소원자와 함께 환 구성원으로서 질소원자 및 탄소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 그룹 NR5를 추가로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 환을 형성한다]이고,
R8은 수소이거나, OH, -O-(C1-C5)-알킬, NH2, -NH-(C1-C4)-알킬 및 -N((C1-C4)-알킬)2로 이루어진 그룹[여기서, 치환체 N((C1-C4)-알킬)2에서, 두 개의 알킬 그룹은 단일 결합에 의해 연결될 수 있어, 이들을 함유하는 질소원자와 함께 환 구성원으로서 질소원자 및 탄소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 그룹 NR5를 추가로 함유할 수 있는 5원 내지 7원의 환을 형성한다]으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 (C1-C7)-알킬이고,
R9는, R8과는 독립적으로, R8의 의미 중의 하나를 갖거나 CO-(C1-C4)-알킬이고,
아릴은 할로겐, (C1-C5)-알킬, 페닐, 톨릴, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C5)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C3)-알킬, (C1-C2)-알킬렌디옥시, NH2, -NH-(C1-C3)-알킬, -N((C1-C3)-알킬)2, NH-CH0, -NH-CO-(C1-C5)-알킬, CN, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-알킬, CO-N((C1-C3)-알킬)2, C00H, CO-O-(C1-C5)-알킬, 헤테로사이클릴, CH0, CO-(C1-C5)-알킬, S(O)n-(C1-C4)-알킬, S(O)n-페닐, S(O)n-톨릴, S(0)2-NH2, S(0)2-NH-(C1-C3)-알킬 및 S(O)2-N((C1-C3)-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 모두 치환될 수 있는 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고,
헤테로아릴은 모노사이클릭 5원 또는 6원의 방향족 헤테로사이클의 라디칼 또는 비사이클릭 8원 내지 10원의 방향족 헤테로사이클의 라디칼이며, 이들은, 각각의 경우, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 함유하고,
헤테로사이클릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 함유하고 불소, (C1-C5)-알킬, OH, -O-(C1-C5)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C3)-알킬, NH2, -NH-(C1-C3)-알킬, -N((C
1-C3)-알킬)2, CN, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-알킬, CO-N((C1-C3)-알킬)2, COOH 및 CO-O-(C
1-C5)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 5원 내지 11원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클의 라디칼이며,
n은 0, 1 또는 2이고,
m은 2, 3 또는 4이고,
단, A1이 페닐이면서 A2가 그룹 CO-NH 및 R2SO2-NH를 함유하는 탄소원자와 함께 벤젠 환을 형성하고, R1이 할로겐, 페닐옥시, 나프틸옥시, 1,3-벤조티아졸-2-일옥시, 피리미딘-4-일옥시 및 피리미딘-6-일옥시로 이루어진 그룹(여기서, 이들은 모두 치환되지 않거나 치환될 수 있다)으로부터 선택된 라디칼인 화합물(a),
A1 또는 R2가 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일인 화합물(b),
A1이 2-하이드록시페닐, 2-에톡시카보닐메톡시페닐, 2-카복시페닐, 2-카복시알킬페닐 또는 2-카바모일페닐인 화합물(c),
환 R3-A2가 그룹 CO-NH 및 R2SO2-NH를 함유하는 탄소원자와 함께 5위치가 니트로 또는 브롬 또는 염소에 의해 치환되거나 5위치와 6위치가 두 개의 염소원자에 의해 치환된 벤젠 환을 형성하면서, R2가 4-클로로페닐이고, A1이 3-트리플루오로메틸페닐인 화합물(d),
환 R3-A2가 그룹 CO-NH 및 R2SO2-NH를 함유하는 탄소원자와 함께 설포닐아미노 그룹이 2위치에 존재하는 인돌 환, 설포닐아미노 그룹이 3위치에 존재하는 5-아미노피라졸 환, 설포닐아미노 그룹이 2위치에 존재하는 4-하이드록시퀴놀린 환, 설포닐아미노 그룹이 2위치에 존재하는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 환, 또는 사이클로헥산 환을 형성하는 화합물(e) 또는
환 R3-A2이 그룹 CO-NH 및 R2SO2-NH를 함유하는 탄소원자와 함께 벤젠 환을 형성하면서, R2가 4-톨릴이고, A1이 4-피리딜인 화합물(f)은 제외된다.
단, A1이 페닐이면서 A2가 그룹 CO-NH 및 R2SO2-NH를 함유하는 탄소원자와 함께 벤젠 환을 형성하고, R1이 할로겐, 페닐옥시, 나프틸옥시, 1,3-벤조티아졸-2-일옥시, 피리미딘-4-일옥시 및 피리미딘-6-일옥시로 이루어진 그룹(여기서, 이들은 모두 치환되지 않거나 치환될 수 있다)으로부터 선택된 라디칼인 화합물(a),
A1 또는 R2가 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일인 화합물(b),
A1이 2-하이드록시페닐, 2-에톡시카보닐메톡시페닐, 2-카복시페닐, 2-카복시알킬페닐 또는 2-카바모일페닐인 화합물(c),
환 R3-A2가 그룹 CO-NH 및 R2SO2-NH를 함유하는 탄소원자와 함께 5위치가 니트로 또는 브롬 또는 염소에 의해 치환되거나 5위치와 6위치가 두 개의 염소원자에 의해 치환된 벤젠 환을 형성하면서, R2가 4-클로로페닐이고, A1이 3-트리플루오로메틸페닐인 화합물(d),
환 R3-A2가 그룹 CO-NH 및 R2SO2-NH를 함유하는 탄소원자와 함께 설포닐아미노 그룹이 2위치에 존재하는 인돌 환, 설포닐아미노 그룹이 3위치에 존재하는 5-아미노피라졸 환, 설포닐아미노 그룹이 2위치에 존재하는 4-하이드록시퀴놀린 환, 설포닐아미노 그룹이 2위치에 존재하는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 환, 또는 사이클로헥산 환을 형성하는 화합물(e) 또는
환 R3-A2이 그룹 CO-NH 및 R2SO2-NH를 함유하는 탄소원자와 함께 벤젠 환을 형성하면서, R2가 4-톨릴이고, A1이 4-피리딜인 화합물(f)은 제외된다.
처음에 제시된 치환체들의 관련 정의와 함께 화학식 I의 화합물에 대해 주어진 모든 설명은 치환체의 상기 설명과 함께 화학식 Ii의 화합물에 상응하게 적용된다. 이는, 예를 들어, 수 회 나타나는 그룹과 치환체가 모두 서로 독립적이라는 사실, 또는 알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로사이클릭 라디칼, 가능한 치환체, 염, 이성체, 토토머 등에 대한 모든 설명에 적용 가능하다. 또한, 본 발명은 화학식 Ii의 화합물의 모든 염을 포함하며, 이는 낮은 생리학적 내성으로 인해 약제용으로는 직접적으로 적합하지 않으나, 예를 들어, 생리학적으로 허용되는 염의 제조용 또는 화학적 합성용 중간체로서는 적합하다. 화학식 I의 화합물에서와 같이, 화학식 Ii의 화합물에서의 환 A2는, 예를 들어, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig 및 화학식 Ih에서 제시된 의미가 화학식 Ii에서의 치환체 정의에서 제외되지 않는 한, 이들 화학식에서 제시된 의미를 가질 수도 있다.
화학식 I에서의 라디칼의 모든 바람직한 의미는 또한 화학식 Ii에서의 라디칼에 상응하게 적용된다. 또한, 화학식 Ii의 바람직한 화합물은 하나 이상의 라디칼이 바람직한 의미를 가지며, 바람직한 치환체 정의의 모든 조합이 본 발명의 대상인 화합물이다. 화학식 Ii의 바람직한 화합물의 그룹은, 예를 들어, A1이 4위치에 라디칼 R1을 함유하는 페닐이고, 그룹 CO-NH- 및 NH-SO2R2를 함유하는 탄소원자를 포함하는 환 A2가 벤젠 환 또는 티오펜 환이고, R1이 CO-(C1-C10)-알킬, CO-아릴, CO-NR5R6, -NH-CO-(C1-C10)-알킬, -NH-CO-아릴, -N(CO-(C1
-C10)-알킬)2, -N(CO-아릴)2, -NH-SO2-(C1-C10)-알킬, -NH-SO2-아릴, -N(SO2-(C
1-C10)-알킬)2 및 -N(SO2-아릴)2로 이루어진 그룹(여기서, 모든 알킬 라디칼은 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R4에 의해 치환될 수 있다)으로부터 선택된 치환체인 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태, 모든 비율의 입체이성체의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 형성된다.
추가로, 본 발명은 또한 화학식 I의 특정 화합물 그 자체에 관한 것으로, 여기서 그룹 CO-NH- 및 NH-SO2R을 함유하는 탄소원자를 포함하는 환 A2는 추가의 치환 체를 함유하지 않으며, 다시 말해서 R3이 수소인 화학식 I의 화합물이다. 이들 화합물에서, A1, A2 및 R1은 바람직하게는 화학식 Ii의 바람직한 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 Ik의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태, 모든 비율의 입체이성체의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
위의 화학식 Ik에서,
환 A2는 그룹 CO-NH- 및 NH-SO2R2를 함유하는 탄소원자를 포함하며, 벤젠 환 또는 티오펜 환이고,
R1은 CO-(C1-C10)-알킬, CO-아릴, CO-NR5R6, -NH-CO-(C1-C10)-알킬, -NH-CO-아릴, -N(CO-(C1-C10)-알킬)2, -N(C0-아릴)2, -NH-SO2-(C1-C10)-알킬, -NH-SO2-아릴, -N(SO2-(C1-C10)-알킬)2 및 -N(SO2-아릴)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체(여기서, 모든 알킬 라디칼은 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R4에 의해 치환될 수 있고,
R2는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 NR5R6이고,
R3은 수소, 할로겐, CF3, OH, -O-(C1-C10)-알킬, -O-(C1
-C7)-알킬-R7, -O-아릴, SH, -S-(C1-C10)-알킬, -S-(C1-C7)-알킬-R7, -S-아릴, (C1-C3)-알킬렌디옥시, CN, NO2, NR8R9, CO-NR5R6, COOH, CO-O-(C1-C5)-알킬, 헤테로사이클릴, S(O)n-(C1-C7)-알킬, S(O)n-아릴, S(O)n-NR5R6, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R4에 의해 치환될 수 있는 (C1-C7)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체이고,
R4는 불소, OH, -O-(C1-C10)-알킬, -O-(C1-C7)-알킬-R
7, -O-아릴, SH, -S-(C1-C10)-알킬, -S-(C1-C7)-알킬-R7, -S-아릴, -P(O)(O-(C1
-C5)-알킬)2, -P(O)(OH)2, CN, NR8R9, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-알킬, CO-N((C1
-C3)-알킬)2, COOH, CO-O-(C1-C5)-알킬, 헤테로사이클릴 또는 옥소이고,
R5는 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4 및/또는 아릴에 의해 치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬이거나, 아릴, 헤테로사이클릴, CO-(C1-C
10)-알킬, CO-아릴, CO-헤테로사이클릴, SO2-(C1-C10)-알킬, SO2-아릴 또는 SO2-헤테로사이클릴이고,
R6은, R5와는 독립적으로, R5에 대해 정의한 의미 중의 하나이거나, R5와 R6은 이들이 결합된 질소원자와 함께, 그룹 R5 및 R6을 함유하는 질소원자 이외에 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 환 헤테로원자를 함유할 수도 있고 불소, (C1-C5)-알킬, (C1-C3)-하이드록시알킬, -(C1-C3)-알킬-O-(C1-C4)-알킬, 아릴, CF3, OH, -O-(C1-C7)-알킬, -O-아릴, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C7)-알킬, (C2-C3)-알킬렌디옥시, NR8R9, CN, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-알킬, CO-N((C1-C3)-알킬)2, COOH, CO-O-(C1-C5)-알킬, CHO, CO-(C1-C5)-알킬, S(O)n-(C1-C4)-알킬, S(O)n-NH2, S(O)n-NH-(C1-C3)-알킬, S(O)n-N((C1-C3)-알킬)2, 옥소, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NH-(C1-C4)-알킬 및 -(CH2)m-N((C1-C4)-알킬)2로 이루어진 그룹[여기서, 치환체 -(CH2)m-N((C1-C4)-알킬)2에서, 두 개의 알킬 그룹은 단일 결합으로 연결될 수 있어, 이들을 함유하는 질소원자와 함께 환 구성원으로서 질소원자 및 탄소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 그룹 NR5를 추가로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 환을 형성한다]으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 5원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 환을 형성하고,
R7은 OH, -O-(C1-C7)-알킬, NH2, -NH-(C1-C4)-알킬 또는 -N((C1-C4)-알킬)2[여기서, 치환체 N((C1-C4)-알킬)2에서, 두 개의 알킬 그룹은 단일 결합으로 연결될 수 있어, 이들을 함유하는 질소원자와 함께 환 구성원으로서 질소원자 및 탄소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 그룹 NR5를 추가로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 환을 형성한다]이고,
R8은 수소이거나, OH, -O-(C1-C5)-알킬, NH2, -NH-(C1-C4)-알킬 및 -N((C1-C4)-알킬)2로 이루어진 그룹[여기서, 치환체 N((C1-C4)-알킬)2에서, 두 개의 알킬 그룹은 단일 결합에 의해 연결될 수 있어, 이들을 함유하는 질소원자와 함께 환 구성원으로서 질소원자 및 탄소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 그룹 NR5를 추가로 함유할 수 있는 5원 내지 7원의 환을 형성한다]]으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 (C1-C7)-알킬이고,
R9는, R8과는 독립적으로, R8의 의미 중의 하나를 갖거나 CO-(C1-C4)-알킬이고,
아릴은 할로겐, (C1-C5)-알킬, 페닐, 톨릴, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C5)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C3)-알킬, (C1-C2)-알킬렌디옥시, NH2, -NH-(C1-C3)-알킬, -N((C1-C3)-알킬)2, NH-CH0, -NH-CO-(C1-C5)-알킬, CN, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-알킬, CO-N((C1-C3)-알킬)2, C00H, CO-O-(C1-C5)-알킬, 헤테로사이클릴, CH0, CO-(C1-C5)-알킬, S(O)n-(C1-C4)-알킬, S(O)n-페닐, S(O)n-톨릴, S(0)2-NH2, S(0)2-NH-(C1-C3)-알킬 및 S(O)2-N((C1-C3)-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 모두 치환될 수 있는 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고,
헤테로아릴은 모노사이클릭 5원 또는 6원의 방향족 헤테로사이클의 라디칼 또는 비사이클릭 8원 내지 10원의 방향족 헤테로사이클이며, 이들은, 각각의 경우, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 함유하고,
헤테로사이클릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 함유하고 불소, (C1-C5)-알킬, OH, -O-(C1-C5)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C3)-알킬, NH2, -NH-(C1-C3)-알킬, -N((C
1-C3)-알킬)2, CN, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-알킬, CO-N((C1-C3)-알킬)2, COOH 및 CO-O-(C
1-C5)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 5원 내지 11원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클의 라디칼이며,
n은 0, 1 또는 2이고,
m은 2, 3 또는 4이다.
처음에 제시된 치환체들의 관련 정의를 갖는 화학식 I의 화합물에 대해 주어진 모든 설명은 또한, 적용 가능한 경우, 치환체의 상기 정의를 갖는 화학식 Ik의 화합물에 상응하게 적용된다. 이는, 예를 들어, 수 회 나타나는 그룹과 치환체가 모두 서로 독립적이라는 사실, 또는 알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로사이클릭 라디칼, 가능한 치환체, 염, 이성체, 토토머 등에 대한 모든 설명에 적용 가능하다. 또한, 본 발명은 화학식 Ik의 화합물의 모든 염을 포함하며, 이는 낮은 생리학적 내성으로 인해 약제용으로는 직접적으로 적합하지 않으나, 예를 들어, 생리학적으로 허용되는 염의 제조용 또는 화학적 합성용 중간체로서는 적합하다. 화학식 I의 화합물에서와 같이, 화학식 Ik의 화합물에서의 환 A2는, 예를 들어, 화학식 Ia, 화학식 If, 화학식 Ig 및 화학식 Ih에서 제시된 의미를 가질 수도 있다. 화학식 I에서의 라디칼의 모든 바람직한 의미는 또한 화학식 Ik에서의 라디칼에 상응하게 적용된다. 또한, 화학식 Ik의 바람직한 화합물은 하나 이상의 라디칼이 바람직한 의미를 가지며, 바람직한 치환체 정의의 모든 조합이 본 발명의 대상인 화합물이다.
추가로, 화학식 I의 화합물의 제조, 이의 생물학적 특성 및 이의 용도와 이를 포함하는 약제학적 제제에 대한 상기한 설명은 자연히 화학식 Ii 및 화학식 Ik의 화합물에도 적용된다. 또한, 본 발명은 상기한 합성 방법으로 위에서 정의된 화학식 Ii 및 화학식 Ik의 화합물, 통상의 약제학적으로 허용되는 비히클 및/또는 첨가제 이외에 활성 성분으로 하나 이상의 화학식 Ii 또는 화학식 Ik의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 유효량으로 함유하는 약제 및 약제학적 제제로서 사용하기 위한 화학식 Ii 및 화학식 Ik의 화합물과 생리학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
문헌에 기재되어 있는 방법에 따르거나 이와 유사하게 제조된 다음의 실시예 화합물은 본 발명을 제한하지 않으면서 이를 예시한다.
1) 2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드
융점: 169℃
2) 5-브로모-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드
융점: 220℃
3) 2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(2-나프틸)벤즈아미드
융점: 189℃
4) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드
융점: 216℃
5) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-페녹시페닐)벤즈아미드
융점: 205℃
6) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)벤즈아미드
융점: 207℃
7) 2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-페녹시페닐)벤즈아미드
융점: 143℃
8) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(3,4-디클로로페닐)벤즈아미드
융점: 244℃
9) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-브로모페닐)벤즈아미드
융점: 210℃
10) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(3-클로로페닐)벤즈아미드
융점: 228℃
11) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-메톡시페닐)벤즈아미드
융점: 190℃
12) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(2-나프틸)벤즈아미드
융점: 211℃
13) 5-클로로-2-(4-플루오로페닐설포닐아미노)-N-(3,5-디클로로페닐)벤즈아미드
융점: 250℃
14) 에틸 4-(5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)벤조일아미노)벤조에이트
융점: 185℃
15) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-(비스메틸설포닐아미노)페 닐)벤즈아미드
융점: 235℃
16) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-이소프로필페닐)벤즈아미드
융점: 188℃
17) 5-클로로-2-(3-클로로-4-메톡시페닐설포닐아미노)-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드
융점: 188℃
18) 에틸 2-클로로-5-(5-클로로-2-(3,4-디클로로페닐설포닐아미노)벤조일아미노)벤조에이트
융점: 202℃
19) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(3-클로로-4-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)페닐)벤즈아미드
20) 2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-5-클로로-N-(4-3급-부틸페닐)벤즈아미드
융점: 91℃
21) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-일)페닐)벤즈아미드
융점: 228.5℃
22) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-(페닐아미노)페닐)벤즈아미드
융점: 192.5℃
23) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-(벤질옥시)페닐)벤즈아미드
융점: 191℃
24) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-아세틸페닐)벤즈아미드
융점: 226℃
25) 2-페닐설포닐아미노-5-클로로-N-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)벤즈아미드
융점: 218℃
26) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(5-메틸피라진-3-일)벤즈아미드
융점: 248℃
27) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(3-(2-티에닐)피라졸-5-일)벤즈아미드
융점: 117℃
28) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드
융점: 182.5℃
29) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드
융점: 164.5℃
30) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(2-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드
융점: 182℃
31) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(3-메톡시페닐)벤즈아미드
융점: 163.5℃
32) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(3,5-디메톡시페닐)벤즈아미드
융점: 74.5℃
33) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-(모르폴린-4-카보닐)페닐)벤즈아미드
34) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)페닐)벤즈아미드
35) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(1H-인돌-5-일)벤즈아미드
36) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(퀴놀린-8-일)벤즈아미드
37) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일)벤즈아미드
38) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(이소퀴놀린-5-일)벤즈아미드
39) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-에톡시-2-니트로-페닐)벤즈아미드
40) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(2-메톡시-5-니트로-페닐)벤즈아미드
41) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(2,5-디메톡시-4-니트로페닐)벤즈아미드
42) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(2-메톡시-4-니트로-페닐)벤즈아미드
43) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(2-시아노페닐)벤즈아미드
44) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-시아노-2,3,5,6-테트라플루오로페닐)벤즈아미드
45) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(2-(2-하이드록시에틸)페닐)벤즈아미드
46) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(3-시아노페닐)벤즈아미드
47) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-벤조일아미노-5-클로로-2-메틸페닐)벤즈아미드
48) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(3-(1-하이드록시에틸)페닐)벤즈아미드
49) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-시아노페닐)벤즈아미드
50) N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐-아미노)벤즈아미드
51) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-디에틸아미노페닐)벤즈아 미드
52) N-(4-부톡시페닐)-5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)벤즈아미드
53) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-4-(헥실옥시페닐)벤즈아미드
54) 디에틸 (4-(5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)벤조일아미노)벤질)포스포네이트
55) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-펜틸페닐)벤즈아미드
56) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤즈아미드
57) 디에틸 2-(4-(5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)벤조일아미노)벤조일아미노)펜탄디오에이트
58) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(2-메톡시-디벤조푸란-3-일)벤즈아미드
59) 부틸 4-(5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)벤조일아미노)벤조에이트
60) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(2-페녹시페닐)벤즈아미드
61) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(3-페녹시페닐)벤즈아미드
62) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-하이드록시비페닐-3-일)벤즈아미드
63) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-하이드록시-2-니트로페닐)벤즈아미드
64) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(3-하이드록시메틸-2-메틸페닐)벤즈아미드
65) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(5-하이드록시메틸-2-메틸페닐)벤즈아미드
66) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-(4-메틸페닐-설포닐아미노)페닐)벤즈아미드
67) 2-(5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)벤조일아미노)벤조산
68) 3급-부틸 (4-(5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)벤조일-아미노)페닐)카바메이트
69) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)벤즈아미드
70) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-7-일)벤즈아미드
71) 3-(5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)벤조일아미노)벤조산
72) 2-디에틸아미노에틸 4-(5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-벤조일아미노)벤조에이트
73) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(2-옥소-4-트리플루오로메틸-2H-크로멘-7-일)벤즈아미드
74) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(2-하이드록시메틸-4-메틸페닐)벤즈아미드
75) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(2-(피롤-1-일)페닐)벤즈아미드
76) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(2-메틸-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)벤즈아미드
77) 에틸 3-(5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)벤조일아미노)-벤조에이트
78) N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-벤즈아미드
79) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(3-클로로-4-시아노-페닐)-벤즈아미드
80) 메틸 2-(5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)벤조일아미노)-4,5-디메톡시벤조에이트
81) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(3-니트로페닐)-벤즈아미드
82) 메틸 3-(5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)벤조일아미노)-벤조에이트
83) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(2-(모르폴린-4-일)-5-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드
84) N-(1H-벤조트리아졸-5-일)-5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-벤즈아미드
85) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-메톡시메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일)벤즈아미드
86) N-(2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)페닐)-5-클로로-2-(4-클로로페닐-설포닐아미노)벤즈아미드
87) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(2-(N-페닐-카바모일)페닐)벤즈아미드
88) N-(3-벤조일페닐)-5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-벤즈아미드
89) 메틸 4-(5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)벤조일아미노)-2-메톡시벤조에이트
90) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(2-카바모일페닐)-벤즈아미드
91) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-카바모일페닐)-벤즈아미드
92) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(3-카바모일-2-메톡시페닐)벤즈아미드
93) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(3-디에틸아미노메틸-4-하이드록시페닐)벤즈아미드
94) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(2,5-디에톡시-4-(모르폴린-4-일)페닐)벤즈아미드
95) N-(3-아세틸아미노페닐)-5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-벤즈아미드
96) 3-(4-(5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)벤조일아미노)페닐)아크릴산
97) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-(시아노페닐메틸)페닐)벤즈아미드
98) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(4-(에틸(2-하이드록시-에틸)아미노)페닐)벤즈아미드
99) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(2-(2,4-디클로로-페녹시)페닐)벤즈아미드
100) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(2-옥소-2H-크로멘-6-일)벤즈아미드
101) N-(4-(5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)벤조일아미노)페닐)옥사미드
102) (4-(5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)벤조일아미노)벤조일아미노)아세트산
103) (4-(5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)벤조일아미노)페닐)아세트산
104) 3-(4-(5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)벤조일아미노)벤조일아미노)프로피온산
105) (4-(5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)벤조일아미노)벤질)포스폰산
106) 4-(4-(5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)벤조일아미노)페닐)부티르산
107) 2-(4-(5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)벤조일아미노)벤조일아미노)펜탄디오산
108) (3-(5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)벤조일아미노)페닐)아세트산
109) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(1H-인다졸-6-일)벤즈아미드
110) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(퀴놀린-5-일)-벤즈아미드
111) 5-클로로-2-(4-클로로페닐설포닐아미노)-N-(퀴놀린-6-일)-벤즈아미드
약리학적 연구
가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성화
사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)와 피로포스페이트로의 구아노신 트리포스페이트(GTP)의 전환을 촉매하는 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)의 본 발명에 따르는 화합물에 의한 활성화를 애머샴(Amersham)으로부터의 효소 면역분석법(EIA)의 도움으로 정량한다. 이를 위해, 시험 물질을 먼저 미세적정판에서 sGC와 함께 항온처리시킨 다음, 수득한 cGMP의 양을 측정한다.
사용된 sGC는 소의 폐로부터 분리된다(Enzymology, 제196권, 제377면의 방법 참조). 시험액(웰당 100㎕)은 트리에탄올아민(TEA) 완충액(pH 7.5) 50mM, MgCl2 3mM, 환원된 글루타티온(GSH) 3mM, GTP 0.1mM, 3-이소부틸-1-메틸크산틴(IBMX) 1mM, 적절하게 희석된 효소 용액 및 시험 물질 또는, 대조 실험군에서의 용매를 함유한다. 시험 물질을 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시키고 용액을 시험 배치 중의 시험 물질의 최종 농도 c가 하기된 값을 가지도록 DMSO/물로 희석시킨다. 시험 배치 중의 DMSO 농도는 5%(v/v)이다. sGC를 가하여 반응을 개시한다. 반응 혼합물을 37℃에서 15 내지 20분 동안 항온처리시킨 다음, 빙냉시키고 정지 시약(50mM EDTA, pH 8.0)을 가하여 반응을 중단시킨다. 분취량 50㎕를 취하여, 애머샴 cGMP EIA 키트의 아세틸화 프로토콜을 사용한 cGMP 함량의 측정을 위해 사용한다. 샘플의 흡수를 미세적정판 판독 장치로 450nm(기준 파장 620nm)에서 측정한다. 동일한 실험 조건하에 수득한 정량 곡선에 의해 cGMP 농도를 결정한다. 시험 물질에 의한 sGC의 활성화를 대조 실험(시험 물질 대신에 용매 사용)에서 관측된 기초 효소 활성의 n배 자극화로서 나타낸다(수학식 n배 자극화=[cGMP시험 물질]/[cGMP]대조군에 따라 산출).
다음의 결과를 수득한다.
실시예 번호에 따른 화합물 |
농도 c (μM) |
n배 자극화 |
1 | 100 | 3.6 |
2 | 100 | 9.2 |
3 | 100 | 2 |
4 | 25 | 5.5 |
5 | 10 | 9.3 |
6 | 100 | 4.2 |
7 | 100 | 2.8 |
8 | 10 | 5.3 |
9 | 100 | 1.6 |
10 | 100 | 1.7 |
11 | 100 | 1.8 |
12 | 25 | 2.8 |
13 | 100 | 1.8 |
14 | 100 | 1.7 |
15 | 10 | 9.9 |
16 | 100 | 4.1 |
17 | 100 | 2 |
18 | 100 | 3.2 |
19 | 100 | 26.3 |
21 | 50 | 8 |
23 | 25 | 2.2 |
24 | 50 | 2.4 |
25 | 50 | 2.4 |
33 | 50 | 3.8 |
93 | 50 | 1.5 |
97 | 12.5 | 4.9 |
102 | 50 | 1.7 |
108 | 50 | 2.5 |
111 | 50 | 6.1 |
Claims (12)
- 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태, 모든 비율의 입체이성체의 혼합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 비히클 및/또는 첨가제와 함께 포함하는, 심혈관 질환, 내피 기능부전, 심확장기 기능부전, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 혈전증, 재발협착증, 심근경색, 발작, 심부전증, 폐고혈압, 발기 기능부전, 기관지 천식, 만성 신부전, 당뇨병 또는 간 경변의 치료 또는 예방이나 제한된 학습 능력 또는 기억력 개선용 약제학적 조성물.화학식 I위의 화학식 I에서,A1은 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼(이는 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R1에 의해 치환될 수 있다)이고,환 A2는 그룹 CO-NH- 및 NH-SO2R2를 함유하는 탄소원자를 포함하며, 벤젠 환이며,R1은 할로겐, 아릴, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C7)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C7)-알킬, -O-아릴, (C1-C2)-알킬렌디옥시, NR5R6, CN, CO-NR5R6, COOH, CO-O-(C1-C5)-알킬, 헤테로사이클릴, CHO, CO-(C1-C10)-알킬, CO-아릴, 또는 (C1-C10)-알킬(이는 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R4에 의해 치환될 수 있다)이고,R2는, 할로겐, CF3, (C1-C3)-알킬, 시아노, 니트로 및 (C1-C3)-알콕시로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐이고,R3은 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체이고,R4는 불소, OH, -O-(C1-C10)-알킬, -O-(C1-C7)-알킬-R7, -O-아릴, SH, -S-(C1-C10)-알킬, -S-(C1-C7)-알킬-R7, -S-아릴, -P(O)(O-(C1-C5)-알킬)2, -P(O)(OH)2, CN, NR8R9, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-알킬, CO-N((C1-C3)-알킬)2, COOH, CO-O-(C1-C5)-알킬, 헤테로사이클릴 또는 옥소이고,R5는 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4 및/또는 아릴에 의해 치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬이거나, 아릴, 헤테로사이클릴, CO-(C1-C10)-알킬, CO-아릴, CO-헤테로사이클릴, SO2-(C1-C10)-알킬, SO2-아릴 또는 SO2-헤테로사이클릴이고,R6은, R5와는 독립적으로, R5에 대해 정의한 의미 중의 하나이거나, R5와 R6은 이들이 결합된 질소원자와 함께, 그룹 R5 및 R6을 함유하는 질소원자 이외에 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 환 헤테로원자를 함유할 수도 있고 불소, (C1-C5)-알킬, (C1-C3)-하이드록시알킬, -(C1-C3)-알킬-O-(C1-C4)-알킬, 아릴, CF3, OH, -O-(C1-C7)-알킬, -O-아릴, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C7)-알킬, (C2-C3)-알킬렌디옥시, NR8R9, CN, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-알킬, CO-N((C1-C3)-알킬)2, COOH, CO-O-(C1-C5)-알킬, CHO, CO-(C1-C5)-알킬, S(O)n-(C1-C4)-알킬, S(O)n-NH2, S(O)n-NH-(C1-C3)-알킬, S(O)n-N((C1-C3)-알킬)2, 옥소, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NH-(C1-C4)-알킬 및 -(CH2)m-N((C1-C4)-알킬)2로 이루어진 그룹[여기서, 치환체 -(CH2)m-N((C1-C4)-알킬)2에서 두 개의 알킬 그룹은 단일 결합으로 연결될 수 있어, 이들을 함유하는 질소원자와 함께, 환 구성원으로서 질소원자 및 탄소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 그룹 NR5를 추가로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 환을 형성한다]으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 5원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 환을 형성하고,R7은 OH, -O-(C1-C7)-알킬, NH2, -NH-(C1-C4)-알킬 또는 -N((C1-C4)-알킬)2[여기서, 치환체 N((C1-C4)-알킬)2에서 두 개의 알킬 그룹은 단일 결합으로 연결될 수 있어, 이들을 함유하는 질소원자와 함께, 환 구성원으로서 질소원자 및 탄소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 그룹 NR5를 추가로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 환을 형성한다]이고,R8은 수소이거나, OH, -O-(C1-C5)-알킬, NH2, -NH-(C1-C4)-알킬 및 -N((C1-C4)-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 (C1-C7)-알킬이고,R9는, R8과는 독립적으로, R8의 의미 중의 하나이거나 CO-(C1-C4)-알킬이고,여기서, 아릴은 할로겐, (C1-C5)-알킬, 페닐, 톨릴, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C5)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C3)-알킬, (C1-C2)-알킬렌디옥시, NH2, -NH-(C1-C3)-알킬, -N((C1-C3)-알킬)2, NH-CH0, -NH-CO-(C1-C5)-알킬, CN, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-알킬, CO-N((C1-C3)-알킬)2, C00H, CO-O-(C1-C5)-알킬, 헤테로사이클릴, CH0, CO-(C1-C5)-알킬, S(O)n-(C1-C4)-알킬, S(O)n-페닐, S(O)n-톨릴, S(0)2-NH2, S(0)2-NH-(C1-C3)-알킬 및 S(O)2-N((C1-C3)-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 모두 치환될 수 있는 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고,헤테로아릴은 모노사이클릭 5원 또는 6원의 방향족 헤테로사이클의 라디칼 또는 비사이클릭 8원 내지 10원의 방향족 헤테로사이클의 라디칼이며, 이들은, 각각의 경우, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 함유하고,헤테로사이클릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 함유하고 불소, (C1-C5)-알킬, OH, -O-(C1-C5)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C3)-알킬, NH2, -NH-(C1-C3)-알킬, -N((C1-C3)-알킬)2, CN, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-알킬, CO-N((C1-C3)-알킬)2, COOH 및 CO-O-(C1-C5)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 5원 내지 11원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클의 라디칼이며,n은 0, 1 또는 2이고,m은 2, 3 또는 4이다.
- 제1항에 있어서, A1이 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R1에 의해 치환될 수 있는 페닐인 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1가 할로겐, 트리플루오로메틸, (C3-C7)-알킬, 카복시메틸, CONR5R6, 5원 내지 7원 헤테로사이클릴, -O-아릴, -CO-(C1-C10)-알킬, -CO-아릴, -NH-CO-(C1-C10)-알킬, -NH-CO-아릴, -N(CO-(C1-C10)-알킬)2, -N(CO-아릴)2, -NH-SO2-(C1-C10)-알킬, -NH-SO2-아릴, -N(SO2-아릴)2 또는 -N(SO2-(C1-C10)-알킬)2이고, 이때 모든 알킬 라디칼이 동일하거나 상이한 하나 이상의 라디칼 R4로 치환될 수 있는, 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 할로겐, 트리플루오로메틸, -O-아릴, -NH-CO-(C1-C10)-알킬, -NH-CO-아릴, -NH-SO2-(C1-C10)-알킬 또는 -NH-SO2-아릴이고, 이때 모든 알킬 라디칼이 동일하거나 상이한 하나 이상의 라디칼 R4로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 CONR5R6, -CO-(C1-C10)-알킬, -CO-아릴, -NH-CO-(C1-C10)-알킬, -NH-CO-아릴, -N(CO-(C1-C10)-알킬)2, -N(CO-아릴)2, -NH-SO2-(C1-C10)-알킬, -NH-SO2-아릴, -N(SO2-아릴)2 또는 -N(SO2-(C1-C10)-알킬)2이고, 이때 모든 알킬 라디칼이 동일하거나 상이한 하나 이상의 라디칼 R4로 치환될 수 있는, 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
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- 화학식 Ik의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태, 모든 비율의 입체이성체의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.화학식 Ik위의 화학식 Ik에서,환 A2는 그룹 CO-NH- 및 NH-SO2R2를 함유하는 탄소원자를 포함하며, 벤젠 환이고,R1은 CO-(C1-C10)-알킬, CO-아릴, CO-NR5R6, -NH-CO-(C1-C10)-알킬, -NH-CO-아릴, -N(CO-(C1-C10)-알킬)2, -N(C0-아릴)2, -NH-SO2-(C1-C10)-알킬, -NH-SO2-아릴, -N(SO2-(C1-C10)-알킬)2 및 -N(SO2-아릴)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체(여기서, 모든 알킬 라디칼은 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R4에 의해 치환될 수 있다)이고,R2는 할로겐, CF3, (C1-C3)-알킬, 시아노, 니트로 및 (C1-C3)-알콕시로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐이고,R3은 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체이고,R4는 불소, OH, -O-(C1-C10)-알킬, -O-(C1-C7)-알킬-R7, -O-아릴, SH, -S-(C1-C10)-알킬, -S-(C1-C7)-알킬-R7, -S-아릴, -P(O)(O-(C1-C5)-알킬)2, -P(O)(OH)2, CN, NR8R9, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-알킬, CO-N((C1-C3)-알킬)2, COOH, CO-O-(C1-C5)-알킬, 헤테로사이클릴 또는 옥소이고,R5는 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4 및/또는 아릴에 의해 치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬이거나, 아릴, 헤테로사이클릴, CO-(C1-C10)-알킬, CO-아릴, CO-헤테로사이클릴, SO2-(C1-C10)-알킬, SO2-아릴 또는 SO2-헤테로사이클릴이고,R6은, R5와는 독립적으로, R5에 대해 정의한 의미 중의 하나이거나, R5와 R6은 이들이 결합된 질소원자와 함께, 그룹 R5 및 R6을 함유하는 질소원자 이외에 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 환 헤테로원자를 함유할 수도 있고 불소, (C1-C5)-알킬, (C1-C3)-하이드록시알킬, -(C1-C3)-알킬-O-(C1-C4)-알킬, 아릴, CF3, OH, -O-(C1-C7)-알킬, -O-아릴, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C7)-알킬, (C2-C3)-알킬렌디옥시, NR8R9, CN, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-알킬, CO-N((C1-C3)-알킬)2, COOH, CO-O-(C1-C5)-알킬, CHO, CO-(C1-C5)-알킬, S(O)n-(C1-C4)-알킬, S(O)n-NH2, S(O)n-NH-(C1-C3)-알킬, S(O)n-N((C1-C3)-알킬)2, 옥소, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NH-(C1-C4)-알킬 및 -(CH2)m-N((C1-C4)-알킬)2로 이루어진 그룹[여기서, 치환체 -(CH2)m-N((C1-C4)-알킬)2에서, 두 개의 알킬 그룹은 단일 결합으로 연결될 수 있어, 이들을 함유하는 질소원자와 함께 환 구성원으로서 질소원자 및 탄소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 그룹 NR5를 추가로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 환을 형성한다]으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 5원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 환을 형성하고,R7은 OH, -O-(C1-C7)-알킬, NH2, -NH-(C1-C4)-알킬 또는 -N((C1-C4)-알킬)2[여기서, 치환체 N((C1-C4)-알킬)2에서, 두 개의 알킬 그룹은 단일 결합으로 연결될 수 있어, 이들을 함유하는 질소원자와 함께 환 구성원으로서 질소원자 및 탄소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 그룹 NR5를 추가로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 환을 형성한다]이고,R8은 수소이거나, OH, -O-(C1-C5)-알킬, NH2, -NH-(C1-C4)-알킬 및 -N((C1-C4)-알킬)2로 이루어진 그룹[여기서, 치환체 N((C1-C4)-알킬)2에서, 두 개의 알킬 그룹은 단일 결합에 의해 연결될 수 있어, 이들을 함유하는 질소원자와 함께 환 구성원으로서 질소원자 및 탄소원자 이외에 산소원자, 황원자 또는 그룹 NR5를 추가로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 환을 형성한다]으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 (C1-C7)-알킬이고,R9는, R8과는 독립적으로, R8의 의미 중의 하나를 갖거나 CO-(C1-C4)-알킬이고,아릴은 할로겐, (C1-C5)-알킬, 페닐, 톨릴, CF3, NO2, OH, -O-(C1-C5)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C3)-알킬, (C1-C2)-알킬렌디옥시, NH2, -NH-(C1-C3)-알킬, -N((C1-C3)-알킬)2, NH-CH0, -NH-CO-(C1-C5)-알킬, CN, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-알킬, CO-N((C1-C3)-알킬)2, C00H, CO-O-(C1-C5)-알킬, 헤테로사이클릴, CH0, CO-(C1-C5)-알킬, S(O)n-(C1-C4)-알킬, S(O)n-페닐, S(O)n-톨릴, S(0)2-NH2, S(0)2-NH-(C1-C3)-알킬 및 S(O)2-N((C1-C3)-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 모두 치환될 수 있는 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고,헤테로아릴은 모노사이클릭 5원 또는 6원의 방향족 헤테로사이클의 라디칼 또는 비사이클릭 8원 내지 10원의 방향족 헤테로사이클의 라디칼이며, 이들은, 각각의 경우, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 함유하고,헤테로사이클릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 함유하고 불소, (C1-C5)-알킬, OH, -O-(C1-C5)-알킬, -O-(C2-C4)-알킬-O-(C1-C3)-알킬, NH2, -NH-(C1-C3)-알킬, -N((C1-C3)-알킬)2, CN, CO-NH2, CO-NH-(C1-C3)-알킬, CO-N((C1-C3)-알킬)2, COOH 및 CO-O-(C1-C5)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 5원 내지 11원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클의 라디칼이며,n은 0, 1 또는 2이고,m은 2, 3 또는 4이다.
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- 제8항에 따르는 하나 이상의 화학식 Ik의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 비히클 및/또는 첨가제와 함께 포함하는, 심혈관 질환, 내피 기능부전, 심확장기 기능부전, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 혈전증, 재발협착증, 심근경색, 발작, 심부전증, 폐고혈압, 발기 기능부전, 기관지 천식, 만성 신부전, 당뇨병 또는 간 경변의 치료 또는 예방이나 제한된 학습 능력 또는 기억력 개선용 약제학적 조성물.
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