JP4695262B2 - 置換４−アミノ−２−アリールシクロペンタ［ｄ］ピリミジン、それらの製造、それらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は疾患、例えば高血圧、狭心症、心不全、血栓症またはアテローム性動脈硬化症のような心臓血管疾患の治療および予防において有用な薬理活性化合物である式Ｉ
【化３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は下記の意味を有する）の化合物に関する。式Ｉの化合物はサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の内因産生を調節する能力を有し、一般にｃＧＭＰバランス障害と関係がある疾患状態の治療および予防に適している。さらに、本発明は式Ｉの化合物の製造法、明示した疾患状態の治療および予防やそのための薬剤の製造におけるそれらの使用、並びに式Ｉの化合物を含有する医薬製剤に関する。
【０００２】
ｃＧＭＰはｃＧＭＰ−依存性プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼおよびイオンチャンネルの調節により幾つかの薬理作用を引き出す重要な細胞内メッセンジャーである。例えば、平滑筋弛緩、血小板活性化の阻害、平滑筋細胞増殖および白血球接着の阻害である。ｃＧＭＰは幾つかの細胞外および細胞内刺激に対する反応として粒子状および可溶性グアニル酸シクラーゼにより産生する。粒子状グアニル酸シクラーゼの場合、刺激は本質的に心房性ナトリウム***増加ペプチドまたは脳性ナトリウム***増加ペプチドのようなシグナルペプチド物質により起こる。しかしながら、細胞質ゾルでヘテロダイマーのヘムタンパク質である可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は本質的に低分子量の酵素的に生成した因子群により調節される。最も重要な刺激物質は一酸化窒素（ＮＯ）または密接に関連した種である。一酸化炭素またはヒドロキシル基のような他の因子の重要性はまだ十分に明らかにされていない。５配位のヘム−ニトロシル錯体の生成を伴うＮＯとヘムの結合はＮＯによる活性化の活性化機構として議論されている。それに伴う、基底状態で鉄と結合しているヒスチジンの放出は酵素を活性配座に変える。
【０００３】
活性な可溶性グアニル酸シクラーゼはそれぞれ１個のα−サブユニットおよび１個のβ−サブユニットで構成される。配列、組織特異的分布および発生の様々な段階での発現に関して互いに異なる幾つかのサブタイプのサブユニットが開示されている。サブタイプのα1およびβ1は主に脳および肺で発現するが、β2は特に肝臓および腎臓に存在する。サブタイプのα2はヒト胎児脳で検出された。α3およびβ3と呼ばれるサブユニットはヒト脳から単離され、α1およびβ1と相同である。より最近の研究は触媒ドメインに挿入部を含有するα2iサブユニットに向いている。これらのサブユニットはすべて触媒ドメイン領域が大きく相同である。酵素はたいてい、β1−Ｃｙｓ−７８および／またはβ1−Ｈｉｓ−１０５を介して結合し、調節中枢の一部であるヘムをヘテロダイマー１個につき１個含有する。
【０００４】
グアニル酸シクラーゼを活性化する因子の生成は病的状態で減少し、また遊離基の発生が増加するとその減少も増加する。その結果として起こるｓＧＣ活性化の減少はそれぞれのｃＧＭＰが関与する細胞反応の低下により、例えば血圧の上昇、血小板活性化、または細胞増殖および細胞接着の増加をもたらす。結果として、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、安定および不安定狭心症、血栓症、心筋梗塞、卒中または***性機能不全が起こる。ｓＧＣの薬理的刺激はｃＧＭＰ産生の正常化に関する可能性をもたらし、それによりこのタイプの病気の治療または予防が可能になる。
【０００５】
ｓＧＣの薬理的刺激については、その作用がＮＯの中間体放出、例えば有機硝酸塩に基づく化合物がこれまで殆ど独占的に使用されてきた。この治療法の欠点は耐性が生じ、作用が弱まるため、それにより多くの投与量が必要になることである。
【０００６】
ＮＯの放出を通して作用しない種々のｓＧＣ刺激物質がVeselyの一連の刊行物に記載されている。しかしながら、主としてホルモン、植物ホルモン、ビタミン、または例えばトカゲ毒のような天然物質である化合物は一様に細胞溶解物におけるｃＧＭＰ生成に対して弱い効果しか示さない（D. L. VeselyのEur. J. Clin. Invest. 15, 258 (1985年); D. L. VeselyのBiochem. Biophys. Res. Comm. 88, 1244 (1979年)）。プロトポルフィリンIXによるヘムを含まないグアニル酸シクラーゼの刺激はIgnarroらにより見い出された（Adv. Pharmacol. 26, 35 (1994年))。PettiboneらのEur. J. Pharmacol. 116, 307 (1985年）はジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェートに関する血圧降下作用を記載しており、これはｓＧＣの刺激によるものだとみなした。YuらのBrit. J. Pharmacol. 114, 1587 (1995年）によれば、単離したラット大動脈において弛緩作用を示すイソリキリチギニンもまたｓＧＣを活性化する。Koら（「血液」, 84, 4226 (1994年)）、Yuら(Biochem. J. 306, 787 (1995年))およびWuら（Brit. J. Pharmacol. 116, 1973 (1995年））は１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）インダゾールのｓＧＣ刺激活性を見い出し、抗増殖および血小板阻害作用を証明した。種々のインダゾールについて血小板凝集に対する阻害作用がEP-A-667345に記載されており；さらにヘテロシクリルメチル置換およびベンジル置換ピラゾールがWO-A-98／16507およびWO-A-98／16223に記載されている。国際特許出願PCT／EP99／05636において、ｓＧＣを刺激する活性を示すピリミジンが記載されている。
【０００７】
特定のシクロアルカノ［ｄ］ピリミジンおよびシクロペンタ［ｄ］ピリミジンはすでに知られている。例えば、DE-A-4029654において、アルキニル基を含有する特定のアミノ置換基を４−位に有する殺菌活性な２−フェニルシクロアルカノピリミジンが記載されている。US-A-3346452およびUS-A-3322759において、４−位にアミノアルキルアミノ基が存在し、鎮痛作用を有するシクロアルカノピリミジンが記載されている。WO-A-97／47601において、ドーパミン受容体アンタゴニストとして作用し、例えば精神***病の治療に使用することができ、環窒素原子を介して複素環が結合しているヘテロシクリルアルキルアミノ置換基を有する特定の二環式ピリミジンが記載されている。JP-A-07／228573において、セロトニン受容体アンタゴニストであり、精神作用薬として好適であり、４−位にピペラジノ置換基またはホモピペラジノ置換基を有する２−フェニルシクロアルカノピリミジンが記載されている。EP-A-826673において、ベンゾジアゼピン受容体に対して作用し、例えば不安解消作用を有し、アミノカルボニル基を含有する特定のアミノ置換基を４−位に有する２−フェニルシクロアルカノピリミジンが記載されている。
【０００８】
意外にも、今般、本発明の式Ｉのピリミジンは強力なグアニル酸シクラーゼ活性化をひき起こし、そのため低いｃＧＭＰ濃度と関係がある病気の治療および予防に適していることが見い出された。
【０００９】
したがって、本発明は式Ｉ
【化４】
［式中、Ｒ1およびＲ2は互いに独立して同一または異なって水素、あるいはヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、フェニル、ナフチルおよびピリジルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、あるいは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびベンジルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキル、あるいはＯ、ＮＲ10およびＳ(Ｏ)mからなる群より選択される１または２個の同一または異なるヘテロ環原子を含有し、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシルおよびアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる５員〜７員の飽和ヘテロ環式環の基であり、
ここで、Ｒ1またはＲ2基に含まれるフェニル、ナフチル、ピリジルおよびベンジル基は未置換であるか、または芳香環がハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フェニル、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＨＯおよび−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうるが、Ｒ1およびＲ2は同時に水素ではなく；
または
【００１０】
Ｒ1Ｒ2Ｎ−基は環窒素原子を介して結合した、Ｒ1およびＲ2基を有する窒素原子の他にＯおよびＳ(Ｏ)mからなる群より選択されるヘテロ環原子を含有することができ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシおよびＲ11Ｒ12Ｎからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる５員〜７員の飽和ヘテロ環式環の基であり；
Ｒ3はアリールであるが、未置換フェニルではなく；
Ｒ10は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシカルボニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ11Ｒ12Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ13−ＳＯ2−またはアリールであり；
Ｒ11およびＲ12は水素および（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択される同一または異なる基であり；
Ｒ13は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アリールまたはＲ11Ｒ12Ｎであり；
アリールはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フェニル、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＨＯおよび−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基によりいずれも置換されうるフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり;
ヘテロアリールはそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個以上の同一または異なる環ヘテロ原子を含有する５員または６員の単環式芳香族ヘテロ環、または８員〜１０員の二環式芳香族ヘテロ環の基であり；
ｍは０、１または２である］の化合物、そのすべての立体異性体、すべての比率のそれらの混合物、およびその生理学的に許容しうる塩に関する。
【００１１】
式Ｉの化合物に基または置換基が数回存在する場合、これらはすべて互いに独立して表示した意味を有し、それぞれ同一であるか、または異なっている。
アルキル基は直鎖状または分枝状である。これらが他の基、例えばアルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはアミノ基に含まれている場合、あるいはこれらが置換されている場合もまたあてはまる。アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、これらの基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、３,３−ジメチルブチルである。「アルキル」なる用語は飽和アルキル基の他に、１個以上の２重結合を含有する不飽和アルキル基、すなわちアルケニル基もまた意味する。不飽和アルキル基はもちろん少なくとも２個の炭素原子を含有する。すなわち、不飽和（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル基および（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル基もまた包含する。このような不飽和アルキル基の例はビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、２−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基または３−メチル−２−ブテニル基である。アルキル基が１個以上の置換基により置換される場合、これらは好ましくは１、２または３個、特に１または２個の同一または異なる置換基により置換される。置換基はアルキル基の何れかの所望の炭素原子上に存在する。
【００１２】
シクロアルキルは例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはシクロノニルであり、これらはすべて上記したように例えば１個以上の同一または異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、特にメチルおよび／またはヒドロキシルにより置換されうる。シクロアルキル基が１個以上の置換基により置換される場合、これらは好ましくは１、２、３または４個、特に１または２個の同一または異なる置換基により置換される。このような置換シクロアルキル基の例は４−メチルシクロヘキシル、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−アミノシクロヘキシルまたは２,３−ジメチルシクロペンチルである。置換基はシクロアルキル基の何れかの所望の炭素原子上に存在する。
【００１３】
フェニル基およびナフチル基のような炭素環式アリール基やヘテロアリール基は特に断りがなければ未置換であるか、あるいは１個以上、例えば１、２、３または４個の同一または異なる置換基を有し、その置換基は何れかの所望の位置に存在する。特に断りがなければ、例えばアリール基の定義において示した置換基はこれらの基において置換基として存在しうる。式Ｉの化合物においてニトロ基が置換基として存在する場合、好ましくは全部で２個までのニトロ基が分子中に存在する。例えばフェニル基のようなアリール基がさらにフェニル基を置換基として有する場合、後者のベンゼン環もまた未置換であるか、あるいは１個以上、例えば１、２、３または４個の同一または異なる基、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ）カルボニル、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノおよび（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）カルボニルアミノからなる群より選択される基により置換されうる。
【００１４】
一置換フェニル基の場合、その置換基は２−位、３−位または４−位に存在し、二置換フェニル基の場合、その置換基は２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,６−位、３,４−位または３,５−位に存在する。三置換フェニル基の場合、その置換基は２,３,４−位、２,３,５−位、２,３,６−位、２,４,５−位、２,４,６−位または３,４,５−位に存在する。ナフチルは１−ナフチルまたは２−ナフチルである。一置換１−ナフチル基の場合、その置換基は２−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位または８−位に存在し、一置換２−ナフチル基の場合は１−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位または８−位に存在する。多置換ナフチル基、例えば二置換または三置換ナフチル基の場合、その置換基もまたすべての可能な位置に存在しうる。
【００１５】
特に断りがなければ、ヘテロアリール基、飽和ヘテロ環式環の基、および窒素原子と結合した２個の基がこの窒素原子と一緒になって形成する環の基は好ましくは１、２、３または４個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有するヘテロ環、特に好ましくは１、２または３個、とりわけ１または２個の同一または異なるヘテロ原子を含有するヘテロ環から誘導される。特に断りがなければ、ヘテロ環は単環式または多環式、例えば単環式、二環式または三環式である。好ましくは、それらは単環式または二環式、特に単環式である。環は好ましくは５、６または７個の環原子を含有する。式Ｉの化合物に存在する基が誘導される単環式および二環式ヘテロ環系の例はピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,３−ジオキソール、１,３−オキサゾール、１,２−オキサゾール、１,３−チアゾール、１,２−チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン、チオピラン、１,４−ジオキシン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,４,５−テトラジン、アゼピン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、１,３−オキサゼピン、１,３−チアゼピン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、チエノチオフェン、１,８−ナフチリジンおよび他のナフチリジン、プテリジン、またはフェノチアジンであり、それぞれ当該形態が知られており、安定ならば、飽和形態（ペルヒドロ形態）、部分的に不飽和の形態（例えばジヒドロ形態およびテトラヒドロ形態）、または完全に不飽和の形態である。適当なヘテロ環には、例えば飽和ヘテロ環のピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピン（ヘキサメチレンイミン）、ピペラジン、モルホリン、１,３−チアゾリジンおよびチオモルホリンもまた含まれる。これらはそれぞれの定義と一致している場合、飽和ヘテロ環式環の基、および窒素原子と結合した２個の基がこの窒素原子と一緒になって形成する環の基の例である。ヘテロ環基の飽和度は個々の定義において示される。不飽和ヘテロ環は例えば環系に１、２または３個の２重結合を含有することができ、単環式および多環式ヘテロ環の５員環および６員環は特に芳香族である。
【００１６】
ヘテロ環基は適当な環炭素原子を介して結合することができる。窒素ヘテロ環、例えばピロール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、１,３−チアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンなどはまた、特に当該窒素ヘテロ環が炭素原子に結合している場合、適当な環窒素原子を介して結合することができる。例えば、チエニル基は２−チエニル基または３−チエニル基として、フリル基は２−フリル基または３−フリル基として、ピペリジン基は１−ピペリジニル基（＝ピペリジノ基）、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基または４−ピペリジニル基として、（チオ）モルホリン基は２−（チオ）モルホリニル基、３−（チオ）モルホリニル基または４−（チオ）モルホリニル基（＝（チオ）モルホリノ基）として存在しうる。１,３−チアゾールから誘導される基は２−位、３−位、４−位または５−位を介して結合することができ、イミダゾールから誘導される基は１−位、２−位、４−位または５−位を介して結合することができる。ピリジル基は２−ピリジル基、３−ピリジル基または４−ピリジル基である。
【００１７】
特に断りがなければ、ヘテロ環基は未置換であるか、あるいは１個以上、例えば１、２、３または４個、特に１または２個の同一または異なる置換基を有する。ヘテロ環の置換基は何れかの所望の位置、例えば２−チエニル基または２−フリル基は３−位および／または４−位および／または５−位に、３−チエニル基または３−フリル基は２−位および／または４−位および／または５−位に、２−ピリジル基は３−位および／または４−位および／または５−位および／または６−位に、３−ピリジル基は２−位および／または４−位および／または５−位および／または６−位に、４−ピリジル基は２−位および／または３−位および／または５−位および／または６−位に存在する。特に断りがなければ、存在する置換基は例えばアリール基の定義において示された置換基であり、飽和または部分的に不飽和のヘテロ環の場合はさらにオキソ基およびチオキソ基もまた置換基として存在しうる。ヘテロ環の置換基および炭素環の置換基は環を形成することもでき、このような環が縮合して例えばシクロペンタ−縮合環、シクロヘキサ−縮合環またはベンゾ−縮合環のような環系を形成することができる。特に断りがなければ、ヘテロ環の置換可能な窒素原子の可能な置換基は例えば未置換および置換（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、アリール基；−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−ＣＯ−アリールのようなアシル基；あるいは−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−ＳＯ2−アリールのようなスルホニル基である。適当な硫黄ヘテロ環はＳ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドとしても存在しうる。すなわち、これらは硫黄原子の代わりにＳ(＝Ｏ)基またはＳ(＝Ｏ)2基を含有することができる。式Ｉの化合物の適当な窒素原子はまたＮ−オキシドとして、またはカウンターイオンとして生理学的に許容しうる酸から誘導されるアニオンを用いた第４級塩として存在しうる。ピリジル基は例えばピリジンＮ−オキシドとして存在しうる。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃素、好ましくはフッ素または塩素である。
【００１８】
本発明は式Ｉの化合物のすべての立体異性体を包含する。式Ｉの化合物に含まれる不斉中心はすべて互いに独立してＳ配置またはＲ配置を有する。本発明はすべての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー、並びにすべての比率の２種以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を包含する。したがって、本発明は左旋性および右旋性対掌体としてエナンチオマー的に純粋な形態、ラセミ化合物形態、並びにすべての比率の２種のエナンチオマーの混合物形態のエナンチオマーに関する。例えばシクロアルキル基にシス／トランス異性が存在する場合、本発明はシス形態、トランス形態、およびすべての比率のこれらの形態の混合物に関する。個々の立体異性体は所望により慣用の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化による混合物の分割により；合成において立体化学的に均質の出発物質を使用することにより；あるいは立体選択的合成により製造することができる。適当ならば、立体異性体の分離前に誘導化を行なうことができる。立体異性体混合物の分離は式Ｉの化合物の段階または合成中の中間体の段階で行なうことができる。移動可能な水素原子が存在する場合、本発明は式Ｉの化合物のすべての互変異性体もまた包含する。
【００１９】
式Ｉの化合物が１個以上の酸性または塩基性基を含有する場合、本発明はまた相当する生理学的にまたは毒物学的に許容しうる塩、特に薬学的に利用できる塩に関する。したがって、酸性基を含有する式Ｉの化合物はこれらの基に関して例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として存在することができ、本発明に従って使用することができる。このような塩の例はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩；アンモニアまたは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸との塩、あるいはカチオンとして第４有機アンモニウムイオンを含有する塩である。１個以上の塩基性、すなわちプロトン付加可能な基を含有する式Ｉの化合物は生理学的に許容しうる無機または有機酸との酸付加塩の形態で、例えば塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸などとの塩として存在することができ、本発明に従って使用することができる。式Ｉの化合物が分子中に酸性および塩基性基を同時に含有する場合、上記の塩形態の他に本発明は分子内塩またはベタイン（両性イオン）もまた包含する。塩は当業者に知られている慣用の方法により、例えば溶媒または分散剤中で有機または無機酸または塩基と組み合わせることにより式Ｉの化合物から、あるいはアニオン交換またはカチオン交換により他の塩から得ることができる。本発明はまた、生理学的許容度が低いため直接薬剤として使用するのには適していないが、例えば化学反応または生理学的に許容しうる塩の製造のための中間体として適している式Ｉの化合物の塩をすべて包含する。
【００２０】
さらに、本発明は式Ｉの化合物のすべての溶媒和物、例えば水和物またはアルコール付加物、さらに式Ｉの化合物の誘導体、例えばエステル、並びにプロドラッグおよび活性代謝物質を包含する。
【００２１】
好ましくは、Ｒ1およびＲ2基の一方はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、未置換または置換フェニルおよび未置換または置換ナフチルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、あるいは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、アミノおよび未置換または置換ベンジルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキルである。特に好ましくは、Ｒ1およびＲ2基の他方は水素；ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、未置換または置換フェニルおよび未置換または置換ナフチルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、あるいは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、アミノおよび未置換または置換ベンジルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキルである。Ｒ1およびＲ2基の一方は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキルであり、Ｒ1およびＲ2基の他方は水素である、あるいはＲ1およびＲ2基は同一または異なる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルである場合が特に好ましく、これらのアルキル基およびシクロアルキル基はすべて未置換であるか、または上記のように置換されている。Ｒ1およびＲ2基の一方は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、アミノおよび未置換または置換ベンジルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9)−シクロアルキルであり、そしてＲ1およびＲ2基の他方は水素である場合が格別に好ましい。Ｒ1およびＲ2基の一方が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、アミノおよび未置換または置換ベンジルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキル、あるいはＯ、ＮＲ10およびＳ(Ｏ)mからなる群より選択される１または２個の同一または異なるヘテロ環構成原子を含有し、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシルおよびアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−からなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる５員〜７員の飽和ヘテロ環式環の基である場合、Ｒ1およびＲ2基の他方は好ましくは水素である。
【００２２】
Ｒ1またはＲ2を表わすアルキル基は好ましくは未置換または置換（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基である。Ｒ1またはＲ2を表わす（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキル基は好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルからなる群より選択される未置換または置換された基、特に未置換または置換シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。好ましくは、Ｒ1またはＲ2を表わす置換シクロアルキル基は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシルおよびアミノからなる群より選択される１個以上の基、特に好ましくは１個以上の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基またはヒドロキシル基またはアミノ基、特にヒドロキシル基により置換される。Ｒ1またはＲ2を表わす５員〜７員の飽和ヘテロ環式環の基は好ましくはＯ、ＮＲ10およびＳ(Ｏ)mからなる群より選択されるヘテロ環原子、特に好ましくはヘテロ環原子としてＮＲ10基を含有する。好ましくは、このタイプのヘテロ環式環はヘテロ環原子に直接結合していない環炭素原子を介して結合する。このタイプのヘテロ環式環の基の例は場合により置換されるピロリジニル、例えば３−ピロリジニル、場合により置換されるピペリジニル、例えば３−ピペリジニルまたは４−ピペリジニル、テトラヒドロフリル、例えば３−テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニルおよびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド、例えば３−テトラヒドロチエニル、またはテトラヒドロ（チオ）ピラニルである。
【００２３】
上記のＲ1およびＲ2の好ましい定義の他に、Ｒ1Ｒ2Ｎ基は環窒素原子を介して結合した、Ｒ1およびＲ2基を有する窒素原子の他に酸素原子またはＳ(Ｏ)m基を別のヘテロ環原子として含有することができ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシおよびＲ11Ｒ12Ｎからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる５員、６員または７員の飽和ヘテロ環式環の基である場合がさらに好ましい。Ｒ1Ｒ2Ｎを表わすヘテロ環式環の基は好ましくは５員または６員の飽和ヘテロ環式環、特に好ましくは上記のように置換されうるピペリジン、モルホリンまたはチオモルホリン（およびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド）、格別に好ましくは未置換ピペリジン、モルホリンまたはチオモルホリン（およびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド）から誘導される。
【００２４】
Ｒ3を表わすアリール基は好ましくは置換フェニル、特に好ましくは上記のアリールについて示したものから選択される１または２個の置換基により置換されたフェニルである。格別に好ましくは、Ｒ3はハロゲンおよび（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択される１または２個の置換基により置換されたフェニルであり、より好ましくは塩素またはメチルにより置換されたフェニルである。Ｒ3を表わす一置換フェニル基の置換基は好ましくはパラ−位に存在する。
【００２５】
アリールは好ましくは上記のように置換されうるフェニル、あるいはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１または２個、特に１個のヘテロ原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリール、特に好ましくは未置換または置換フェニル、あるいは未置換ピリジル、チエニルまたはフリルであり、格別に好ましくは未置換または置換フェニル、あるいは未置換ピリジルである。
【００２６】
好ましい式Ｉの化合物はその中に含まれる１個以上の基が好ましい意味を有するものであり、本発明は好ましい置換基の定義および特定の好ましい置換基の定義のすべての組み合わせに関する。本発明はまた、すべての好ましい式Ｉの化合物、すべてのそれらの立体異性体、すべての比率のそれらの混合物、およびそれらの生理学的に許容しうる塩を包含する。
【００２７】
本発明はまた、下記で説明され、それにより本発明の化合物が得られる式Ｉの化合物の製造法に関する。式Ｉの化合物は最初に式IIのアミジンをそれ自体知られている方法で、式IIIの２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルと反応させて式IVの４−ヒドロキシシクロペンタピリミジンを得ることにより製造することができる。式IIIのＲは例えばメチルまたはエチルのような（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。次に、式IVのヒドロキシシクロペンタピリミジンを例えば４−ハロシクロペンタピリミジンへの変換により活性化する。例えば、式IVの化合物をオキシ塩化リンのようなハロゲン化リンと反応させて式Ｖの４−クロロシクロペンタピリミジンに変換することができる。式Ｖの化合物（またはヒドロキシシクロペンタピリミジンの他の反応性誘導体）を所望の式VIのアミンと反応させることにより塩素をアミノ基と置換して本発明の式Ｉの化合物が得られる。この置換反応に適した溶媒は例えば水；メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのようなアルコール；テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）のようなアミド；あるいはベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンのような炭化水素またはハロゲン化炭化水素である。
【００２８】
【化５】
【００２９】
これらの反応は広範囲の温度で行なうことができる。２０℃〜１５０℃の反応温度が好ましい。例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムアルコキシド、トリエチルアミンまたはピリジンのような適当な塩基を加えて、さらに最初および最後の工程で過剰のアミジンまたはアミンを追加して反応を促進することができる。式IIの遊離アミジンの代わりに、相当するアミジニウム塩を使用することもできる。この場合、塩基を加えて最初の工程を行なうことが特に有利である。式IVおよびＶの中間体と式Ｉの最終化合物は結晶化、昇華、クロマトグラフィーまたは蒸留のような慣用の方法によりそれぞれの反応混合物から分離でき、また所望により精製することができるが、個々の状況に応じて中間体を単離することなく、さらに反応させることができる。その上、このようにして得られた式Ｉの化合物の官能基を変換することができる。例えば、３−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸または過酸化水素のようなペルオキシ化合物で酸化することによりチオエーテル基をスルホンまたはスルホキシドに変換することができ、あるいはカルボン酸エステル基を加水分解してカルボン酸にすることができる。
【００３０】
式Ｉの化合物を合成するための反応はすべて当業者によく知られており、例えばHouben-Weylの「有機化学の方法」またはJohn Wiley & Sonsの「有機反応」に記載されているような文献既知の方法に従って標準条件下で、またはそれと同様にして行なうことができる。個々の条件に応じて、式Ｉの化合物の合成において副反応を回避するために保護基を導入して特定の官能基を一時的にブロックし、その後再び遊離させること、または最初に前駆体形態の官能基を使用し、後の工程で所望の官能基を生成させることが有利または必要である。このような合成戦略および個々の場合に適した保護基または前駆体は当業者に知られている。出発物質の式IIのアミジンまたはそれらの塩、式IIIのオキソエステルおよび式VIのアミンは商業的に入手でき、あるいは既知方法により、またはそれと同様にして製造することができる。
【００３１】
本発明の式Ｉの化合物は可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化によりｃＧＭＰ濃度の増加をひき起こすため、低いまたは減少したｃＧＭＰ濃度と関係がある；このような濃度により起こる；あるいはその治療または予防において存在するｃＧＭＰの濃度増加が望ましい病気の治療および予防において有用な物質である。式Ｉの化合物によるｓＧＣの活性化は例えば下記の活性アッセイで調べることができる。好ましい式Ｉの物質はこのアッセイで少なくとも３倍の活性を示すものである。
【００３２】
低いｃＧＭＰ濃度と関係がある、ｃＧＭＰ濃度の増加が望ましい、またはその治療および予防において式Ｉの化合物を使用することができる病気および病的状態は例えば内皮機能不全、心拡張機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、安定および不安定狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心不全または肺高血圧のような心臓血管疾患、あるいは例えば***性機能不全、気管支喘息、慢性腎不全および糖尿病である。さらに、式Ｉの化合物は肝硬変の治療および制限された学習能力または記憶力の改善に使用することができる。
【００３３】
したがって、式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩は動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトにおいて単独で、互いに混合して、または医薬製剤の形態で薬剤として使用することができる。したがって、本発明はまた、薬剤として使用される式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩、ｃＧＭＰバランス障害を正常化するためのそれらの使用、特に上記症候群の治療および予防におけるそれらの使用、並びにそのための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。さらに、本発明は活性成分として有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体、すなわち１種以上の薬学的に許容しうるビヒクルおよび／または添加剤（または賦形剤）を含有する医薬製剤に関する。
【００３４】
本発明の薬剤は例えば丸剤、錠剤、フィルムコーチング錠、コーチング錠、顆粒剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤；水性、アルコール性または油性液剤；シロップ剤、乳剤または懸濁剤の形態で経口的に、あるいは例えば坐剤の形態で経腸的に投与することができる。しかしながら、投与は非経口的に、例えば注射剤または注入剤の形態で皮下的に、筋肉内的に、または静脈内的に行なうこともできる。さらに可能な投与形態は例えば軟膏剤、チンキ剤、噴霧剤または経皮治療システムの形態での経皮または局所適用、あるいは鼻内噴霧剤またはエアゾル混合物の形態での吸入投与、あるいは例えばマイクロカプセル剤、移植錠またはロッド剤である。好ましい投与形態は例えば治療する病気およびその程度に依存する。
【００３５】
医薬製剤は通常約０.１〜１０００mg、好ましくは０.２〜５００mg、特に１〜２００mgの式Ｉの活性化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩および１種以上の薬学的に無害のビヒクルおよび／または添加剤を含有する。しかしながら、医薬製剤のタイプに応じて、より多量の活性化合物を存在させることもできる。医薬製剤はそれ自体知られている方法で製造することができる。
【００３６】
このため、１種以上の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩を１種以上の固体状または液状薬用ビヒクルおよび／または添加剤と一緒に、所望により治療的または予防的作用を有する他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて適当な投与形態または剤形にし、次にそれを人間医学または獣医学において薬剤として使用することができる。医薬製剤は通常０.５〜９０重量％の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩を含有する。
【００３７】
例えば丸剤、錠剤、コーチング錠および硬質ゼラチンカプセル剤を製造する場合、ラクトース、スターチ、例えばコーンスターチ、またはスターチ誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤および坐剤のためのビヒクルは例えば脂肪、ろう、半固体状および液状ポリオール、天然または硬化油などである。液剤、例えば注射剤；乳剤またはシロップ剤の製造に適したビヒクルは例えば水、生理食塩水、エタノールのようなアルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油などである。式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩を凍結乾燥し、得られる凍結乾燥物を例えば注射剤または注入剤の製造において使用することもできる。マイクロカプセル剤、移植錠またはロッド剤に適したビヒクルは例えばグリコール酸および乳酸のコポリマーである。
【００３８】
活性化合物およびビヒクルの他に、医薬製剤はさらに慣用の添加剤、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色剤、芳香剤、着香剤、濃稠化剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポ効果を達成するための剤、浸透圧を変えるための塩、コーチング剤または抗酸化剤を含有することができる。
【００３９】
投与する式Ｉの活性化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩の投与量は個々の症例に応じて変動し、通常は最適な作用となるように個々の状態に合わせる。したがって、それは治療する病気の性質および程度；治療するヒトまたは動物の性別、年齢、体重および個々の反応性；使用する化合物の効力および作用持続時間；その治療が急性または慢性であるか、予防を行なうのかどうか；あるいは式Ｉの化合物の他に別の活性化合物を投与するのかどうかに依存する。一般に、所望の作用を達成するためには、体重が約７５kgの成人に投与する場合、１日の投与量は約０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.１〜１０mg／kg、特に０.３〜５mg／kg（それぞれの場合体重１kgあたりのmg）が適当である。１日の投与量は１回で、または特に比較的多量に投与する場合は数回、例えば２、３または４回に分けて投与することができる。適当ならば、個々の反応に応じて、指示された１日の投与量を少なくする、または多くする必要がある。
【００４０】
式Ｉの化合物は可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。この特性のため、人間医学および獣医学における薬学的に活性な化合物としてだけでなく、それらは科学的ツールとして、またはこのタイプのグアニル酸シクラーゼに対する作用が関与する生化学的研究の補助物質として、さらに例えば細胞または組織試料の試験管内診断における診断薬として使用することもできる。さらに、すでに上記したように、式Ｉの化合物およびそれらの塩は他の薬学的に活性な化合物を製造するための中間体として有用である。
【００４１】
次の実施例は本発明の例示であり、それを制限するものではない。
【実施例】
実施例１
２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
７.１ｇのメチル２−オキソシクロペンタン−１−カルボキシレートおよび９.６ｇの４−クロロベンズアミジン塩酸塩を５０mlのメタノールに入れた。５.６ｇのカリウムｔ−ブトキシドを攪拌しながら加えた。反応混合物を４時間還流下で攪拌し、その後氷水に注いだ。結晶生成物を吸引ろ過し、水で洗浄し、ジメチルホルムアミドから再結晶した。
収量：８.８ｇ。融点：２８２℃。
【００４２】
次の化合物を同様にして製造した：
実施例２
２−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２５５℃。
実施例３
２−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２５１℃。
実施例４
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２８３℃。
【００４３】
実施例５
２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２９７℃。
実施例６
２−（４−アミノカルボニルフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：＞３００℃。
実施例７
２−（４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２７３℃。
【００４４】
実施例８
２−（４−クロロフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
８.０ｇの２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを１０mlのオキシ塩化リン中で１００℃に加熱した。３時間後、冷却した溶液を注意しながら氷水に注いだ。結晶生成物を吸引ろ過し、水でよく洗浄し、室温で真空乾燥した。
収量：６.５ｇ。融点：１４５℃。
【００４５】
次の化合物を同様にして製造した：
実施例９
２−（３−クロロフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３８℃。
実施例１０
２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６５℃。
実施例１１
２−（４−メトキシフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１０９℃。
【００４６】
実施例１２
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５２℃。
実施例１３
２−（４−メチルフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６２℃。
実施例１４
２−（４−シアノフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
２−（４−アミノカルボニルフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンから出発して実施例８と同様にして本化合物を得た。融点：２０１℃。
【００４７】
実施例１５
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロペンチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
０.２６５ｇの２−（４−クロロフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、０.４ｇのシクロペンチルアミンおよび１mlのＮ−メチルピロリドンを油浴中で１３０℃に加熱した。５時間後、混合物を２０mlの水で希釈し、室温で攪拌した。沈殿した生成物を吸引ろ過し、水で洗浄し、４０℃で真空乾燥した。
収量：０.２６ｇ。融点：１６７℃。
【００４８】
実施例１６
２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンメタンスルホン酸塩
０.１５ｇの２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、０.３９ｇのトランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩、０.１８ｇのカリウムｔ−ブトキシドおよび１.５mlのＮ−メチルピロリドンを１３０℃の油浴中で２時間加熱した。冷却した溶液に１５mlの水を加え、沈殿した生成物を吸引ろ過した。乾燥した固体を８mlの酢酸エチルおよび２mlのイソプロパノールに取り、メタンスルホン酸で処理した。沈殿した生成物を吸引ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、４０℃で真空乾燥した。
収量：０.１２ｇ。融点：２１８℃。
【００４９】
次の式Ｉの化合物を実施例１５および１６と同様にして製造した。
実施例１７
２−（４−クロロフェニル）−４−(Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン二塩酸塩；融点：２７５℃。
実施例１８
２−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６０℃。
実施例１９
２−（４−クロロフェニル）−４−（（３−ピリジルメチル）アミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２０９℃。
【００５０】
実施例２０
２−（３−クロロフェニル）−４−モルホリノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３２℃。
実施例２１
２−（３−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５０℃。
実施例２２
２−（３−クロロフェニル）−４−（（３−ピリジルメチル）アミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１８５℃。
【００５１】
実施例２３
２−（３−クロロフェニル）−４−（２−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１９２℃。
実施例２４
２−（４−クロロフェニル）−４−チオモルホリノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５９℃。
実施例２５
２−（３−クロロフェニル）−４−ジエチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；融点：１８５℃。
【００５２】
実施例２６
２−（４−クロロフェニル）−４−ジエチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；融点：１８５℃。
実施例２７
２−（４−クロロフェニル）−４−（２−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；融点：２３０℃。
実施例２８
２−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；融点：２０８℃。
【００５３】
実施例２９
２−（４−クロロフェニル）−４−イソブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１２１℃。
実施例３０
２−（４−クロロフェニル）−４−ブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１２１℃。
実施例３１
２−（３−クロロフェニル）−４−（２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１８２℃。
【００５４】
実施例３２
２−（３−クロロフェニル）−４−シクロペンチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１２９℃。
実施例３３
２−（３−クロロフェニル）−４−ブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：油状物。
実施例３４
２−（４−クロロフェニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２１６℃。
【００５５】
実施例３５
２−（４−クロロフェニル）−４−ジプロピルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１１４℃。
実施例３６
２−（３−クロロフェニル）−４−ピロリジノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５０℃。
実施例３７
２−（３−クロロフェニル）−４−ヘキサメチレンイミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；融点：樹脂。
【００５６】
実施例３８
２−（３−クロロフェニル）−４−チオモルホリノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３４℃。
実施例３９
２−（４−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１９１℃。
実施例４０
２−（４−メチルフェニル）−４−ブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３３℃。
【００５７】
実施例４１
２−（４−メチルフェニル）−４−シクロペンチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１８３℃。
実施例４２
２−（４−メチルフェニル）−４−シクロヘキシルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６３℃。
実施例４３
２−（４−メチルフェニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１９１℃。
【００５８】
実施例４４
２−（４−メチルフェニル）−４−（（３−ピリジルメチル）アミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２２５℃。
実施例４５
２−（４−メチルフェニル）−４−ジプロピルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１１７℃。
実施例４６
２−（４−メチルフェニル）−４−ピロリジノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２０３℃。
【００５９】
実施例４７
２−（４−メチルフェニル）−４−チオモルホリノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６０℃。
実施例４８
２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシブチルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１４２℃。
実施例４９
２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−ブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：９３℃。
【００６０】
実施例５０
２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−シクロペンチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５３℃。
実施例５１
２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−（（３−ピリジルメチル）アミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２０７℃。
実施例５２
２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−ジプロピルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１２０℃。
【００６１】
実施例５３
２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−ピペリジノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１４７℃。
実施例５４
２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６５℃。
実施例５５
２−（４−メトキシフェニル）−４−ブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１１９℃。
【００６２】
実施例５６
２−（４−メトキシフェニル）−４−シクロペンチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５４℃。
実施例５７
２−（４−メトキシフェニル）−４−シクロヘキシルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３８℃。
実施例５８
２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−（２−クロロフェニル）エチルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１４５℃。
【００６３】
実施例５９
２−（４−メトキシフェニル）−４−ジプロピルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：７４℃。
実施例６０
２−（４−メトキシフェニル）−４−ヘキサメチレンイミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：９９℃。
実施例６１
２−（４−メトキシフェニル）−４−モルホリノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１９２℃。
【００６４】
実施例６２
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−（３−メトキシプロピルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１０７℃。
実施例６３
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−シクロペンチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３８℃。
実施例６４
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−シクロヘキシルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：７０℃。
【００６５】
実施例６５
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１１５℃。
実施例６６
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ジプロピルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１０７℃。
実施例６７
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−（２,６−ジメチルモルホリノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１４２℃。
【００６６】
実施例６８
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−（ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１１５℃。
実施例６９
２−（４−シアノフェニル）−４−（３−メトキシプロピルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３０℃。
実施例７０
２−（４−シアノフェニル）−４−ベンジルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６８℃。
【００６７】
実施例７１
２−（４−シアノフェニル）−４−ジエチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３０℃。
実施例７２
２−（４−シアノフェニル）−４−ピペリジノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５２℃。
実施例７３
２−（４−シアノフェニル）−４−モルホリノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２４７℃。
実施例７４
２−（４−シアノフェニル）−４−（（３−ピリジルメチル）アミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２１９℃。
【００６８】
薬理試験
可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化
グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）のサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）およびピロリン酸塩への変換を触媒する可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の本発明の化合物による活性化をAmershamの酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）により定量した。このために、試験物質を最初にマイクロタイタープレートにおいてｓＧＣと一緒にインキュベートし、次に得られるｃＧＭＰの量を測定した。
【００６９】
使用したｓＧＣはウシ肺から単離した（「酵素学の方法」、第１９５巻、第３７７頁を参照）。試験溶液（１００μl／ウェル）は５０mMのトリエタノールアミン（ＴＥＡ）緩衝液（ｐＨ７.５）、３mMのＭｇＣｌ2、３mMの還元グルタチオン（ＧＳＨ）、０.１mMのＧＴＰ、１mMの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、適当に希釈された酵素溶液および試験物質、または対照実験の場合は溶媒を含んだ。試験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、その溶液を試験バッチ中における試験物質の最終濃度ｃが５０μMとなるようにＤＭＳＯ／水で希釈した。試験バッチ中のＤＭＳＯ濃度は５％（ｖ／ｖ）である。ｓＧＣを加えて反応を開始した。反応混合物を３７℃で１５〜２０分間インキュベートし、次に氷冷して停止試薬（５０mMのＥＤＴＡ、ｐＨ８.０）を加えることにより反応を停止した。５０μlのアリコートを採取し、Amersham ｃＧＭＰ ＥＩＡキットのアセチル化プロトコルを使用するｃＧＭＰ含量の測定に使用した。試料の吸収量をマイクロタイタープレート読み取り装置において４５０nm（基準波長６２０nm）で測定した。同一実験条件下で得られた検量線によりｃＧＭＰ濃度を定量した。試験物質によるｓＧＣの活性化を（試験物質の代わりに溶媒を使用した）対照実験で得られた基礎酵素活性のｎ−倍刺激として表示する（次式
【数１】
に従って計算した）。
【００７０】
次の結果が得られた：
本発明は疾患、例えば高血圧、狭心症、心不全、血栓症またはアテローム性動脈硬化症のような心臓血管疾患の治療および予防において有用な薬理活性化合物である式Ｉ
【化３】
【０００２】
ｃＧＭＰはｃＧＭＰ−依存性プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼおよびイオンチャンネルの調節により幾つかの薬理作用を引き出す重要な細胞内メッセンジャーである。例えば、平滑筋弛緩、血小板活性化の阻害、平滑筋細胞増殖および白血球接着の阻害である。ｃＧＭＰは幾つかの細胞外および細胞内刺激に対する反応として粒子状および可溶性グアニル酸シクラーゼにより産生する。粒子状グアニル酸シクラーゼの場合、刺激は本質的に心房性ナトリウム***増加ペプチドまたは脳性ナトリウム***増加ペプチドのようなシグナルペプチド物質により起こる。しかしながら、細胞質ゾルでヘテロダイマーのヘムタンパク質である可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は本質的に低分子量の酵素的に生成した因子群により調節される。最も重要な刺激物質は一酸化窒素（ＮＯ）または密接に関連した種である。一酸化炭素またはヒドロキシル基のような他の因子の重要性はまだ十分に明らかにされていない。５配位のヘム−ニトロシル錯体の生成を伴うＮＯとヘムの結合はＮＯによる活性化の活性化機構として議論されている。それに伴う、基底状態で鉄と結合しているヒスチジンの放出は酵素を活性配座に変える。
【０００３】
活性な可溶性グアニル酸シクラーゼはそれぞれ１個のα−サブユニットおよび１個のβ−サブユニットで構成される。配列、組織特異的分布および発生の様々な段階での発現に関して互いに異なる幾つかのサブタイプのサブユニットが開示されている。サブタイプのα1およびβ1は主に脳および肺で発現するが、β2は特に肝臓および腎臓に存在する。サブタイプのα2はヒト胎児脳で検出された。α3およびβ3と呼ばれるサブユニットはヒト脳から単離され、α1およびβ1と相同である。より最近の研究は触媒ドメインに挿入部を含有するα2iサブユニットに向いている。これらのサブユニットはすべて触媒ドメイン領域が大きく相同である。酵素はたいてい、β1−Ｃｙｓ−７８および／またはβ1−Ｈｉｓ−１０５を介して結合し、調節中枢の一部であるヘムをヘテロダイマー１個につき１個含有する。
【０００４】
グアニル酸シクラーゼを活性化する因子の生成は病的状態で減少し、また遊離基の発生が増加するとその減少も増加する。その結果として起こるｓＧＣ活性化の減少はそれぞれのｃＧＭＰが関与する細胞反応の低下により、例えば血圧の上昇、血小板活性化、または細胞増殖および細胞接着の増加をもたらす。結果として、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、安定および不安定狭心症、血栓症、心筋梗塞、卒中または***性機能不全が起こる。ｓＧＣの薬理的刺激はｃＧＭＰ産生の正常化に関する可能性をもたらし、それによりこのタイプの病気の治療または予防が可能になる。
【０００５】
ｓＧＣの薬理的刺激については、その作用がＮＯの中間体放出、例えば有機硝酸塩に基づく化合物がこれまで殆ど独占的に使用されてきた。この治療法の欠点は耐性が生じ、作用が弱まるため、それにより多くの投与量が必要になることである。
【０００６】
ＮＯの放出を通して作用しない種々のｓＧＣ刺激物質がVeselyの一連の刊行物に記載されている。しかしながら、主としてホルモン、植物ホルモン、ビタミン、または例えばトカゲ毒のような天然物質である化合物は一様に細胞溶解物におけるｃＧＭＰ生成に対して弱い効果しか示さない（D. L. VeselyのEur. J. Clin. Invest. 15, 258 (1985年); D. L. VeselyのBiochem. Biophys. Res. Comm. 88, 1244 (1979年)）。プロトポルフィリンIXによるヘムを含まないグアニル酸シクラーゼの刺激はIgnarroらにより見い出された（Adv. Pharmacol. 26, 35 (1994年))。PettiboneらのEur. J. Pharmacol. 116, 307 (1985年）はジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェートに関する血圧降下作用を記載しており、これはｓＧＣの刺激によるものだとみなした。YuらのBrit. J. Pharmacol. 114, 1587 (1995年）によれば、単離したラット大動脈において弛緩作用を示すイソリキリチギニンもまたｓＧＣを活性化する。Koら（「血液」, 84, 4226 (1994年)）、Yuら(Biochem. J. 306, 787 (1995年))およびWuら（Brit. J. Pharmacol. 116, 1973 (1995年））は１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）インダゾールのｓＧＣ刺激活性を見い出し、抗増殖および血小板阻害作用を証明した。種々のインダゾールについて血小板凝集に対する阻害作用がEP-A-667345に記載されており；さらにヘテロシクリルメチル置換およびベンジル置換ピラゾールがWO-A-98／16507およびWO-A-98／16223に記載されている。国際特許出願PCT／EP99／05636において、ｓＧＣを刺激する活性を示すピリミジンが記載されている。
【０００７】
特定のシクロアルカノ［ｄ］ピリミジンおよびシクロペンタ［ｄ］ピリミジンはすでに知られている。例えば、DE-A-4029654において、アルキニル基を含有する特定のアミノ置換基を４−位に有する殺菌活性な２−フェニルシクロアルカノピリミジンが記載されている。US-A-3346452およびUS-A-3322759において、４−位にアミノアルキルアミノ基が存在し、鎮痛作用を有するシクロアルカノピリミジンが記載されている。WO-A-97／47601において、ドーパミン受容体アンタゴニストとして作用し、例えば精神***病の治療に使用することができ、環窒素原子を介して複素環が結合しているヘテロシクリルアルキルアミノ置換基を有する特定の二環式ピリミジンが記載されている。JP-A-07／228573において、セロトニン受容体アンタゴニストであり、精神作用薬として好適であり、４−位にピペラジノ置換基またはホモピペラジノ置換基を有する２−フェニルシクロアルカノピリミジンが記載されている。EP-A-826673において、ベンゾジアゼピン受容体に対して作用し、例えば不安解消作用を有し、アミノカルボニル基を含有する特定のアミノ置換基を４−位に有する２−フェニルシクロアルカノピリミジンが記載されている。
【０００８】
意外にも、今般、本発明の式Ｉのピリミジンは強力なグアニル酸シクラーゼ活性化をひき起こし、そのため低いｃＧＭＰ濃度と関係がある病気の治療および予防に適していることが見い出された。
【０００９】
したがって、本発明は式Ｉ
【化４】
ここで、Ｒ1またはＲ2基に含まれるフェニル、ナフチル、ピリジルおよびベンジル基は未置換であるか、または芳香環がハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フェニル、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＨＯおよび−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうるが、Ｒ1およびＲ2は同時に水素ではなく；
または
【００１０】
Ｒ1Ｒ2Ｎ−基は環窒素原子を介して結合した、Ｒ1およびＲ2基を有する窒素原子の他にＯおよびＳ(Ｏ)mからなる群より選択されるヘテロ環原子を含有することができ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシおよびＲ11Ｒ12Ｎからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる５員〜７員の飽和ヘテロ環式環の基であり；
Ｒ3はアリールであるが、未置換フェニルではなく；
Ｒ10は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシカルボニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ11Ｒ12Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ13−ＳＯ2−またはアリールであり；
Ｒ11およびＲ12は水素および（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択される同一または異なる基であり；
Ｒ13は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アリールまたはＲ11Ｒ12Ｎであり；
アリールはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フェニル、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＨＯおよび−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基によりいずれも置換されうるフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり;
ヘテロアリールはそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個以上の同一または異なる環ヘテロ原子を含有する５員または６員の単環式芳香族ヘテロ環、または８員〜１０員の二環式芳香族ヘテロ環の基であり；
ｍは０、１または２である］の化合物、そのすべての立体異性体、すべての比率のそれらの混合物、およびその生理学的に許容しうる塩に関する。
【００１１】
式Ｉの化合物に基または置換基が数回存在する場合、これらはすべて互いに独立して表示した意味を有し、それぞれ同一であるか、または異なっている。
アルキル基は直鎖状または分枝状である。これらが他の基、例えばアルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはアミノ基に含まれている場合、あるいはこれらが置換されている場合もまたあてはまる。アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、これらの基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、３,３−ジメチルブチルである。「アルキル」なる用語は飽和アルキル基の他に、１個以上の２重結合を含有する不飽和アルキル基、すなわちアルケニル基もまた意味する。不飽和アルキル基はもちろん少なくとも２個の炭素原子を含有する。すなわち、不飽和（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル基および（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル基もまた包含する。このような不飽和アルキル基の例はビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、２−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基または３−メチル−２−ブテニル基である。アルキル基が１個以上の置換基により置換される場合、これらは好ましくは１、２または３個、特に１または２個の同一または異なる置換基により置換される。置換基はアルキル基の何れかの所望の炭素原子上に存在する。
【００１２】
シクロアルキルは例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはシクロノニルであり、これらはすべて上記したように例えば１個以上の同一または異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、特にメチルおよび／またはヒドロキシルにより置換されうる。シクロアルキル基が１個以上の置換基により置換される場合、これらは好ましくは１、２、３または４個、特に１または２個の同一または異なる置換基により置換される。このような置換シクロアルキル基の例は４−メチルシクロヘキシル、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−アミノシクロヘキシルまたは２,３−ジメチルシクロペンチルである。置換基はシクロアルキル基の何れかの所望の炭素原子上に存在する。
【００１３】
フェニル基およびナフチル基のような炭素環式アリール基やヘテロアリール基は特に断りがなければ未置換であるか、あるいは１個以上、例えば１、２、３または４個の同一または異なる置換基を有し、その置換基は何れかの所望の位置に存在する。特に断りがなければ、例えばアリール基の定義において示した置換基はこれらの基において置換基として存在しうる。式Ｉの化合物においてニトロ基が置換基として存在する場合、好ましくは全部で２個までのニトロ基が分子中に存在する。例えばフェニル基のようなアリール基がさらにフェニル基を置換基として有する場合、後者のベンゼン環もまた未置換であるか、あるいは１個以上、例えば１、２、３または４個の同一または異なる基、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ）カルボニル、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノおよび（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）カルボニルアミノからなる群より選択される基により置換されうる。
【００１４】
一置換フェニル基の場合、その置換基は２−位、３−位または４−位に存在し、二置換フェニル基の場合、その置換基は２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,６−位、３,４−位または３,５−位に存在する。三置換フェニル基の場合、その置換基は２,３,４−位、２,３,５−位、２,３,６−位、２,４,５−位、２,４,６−位または３,４,５−位に存在する。ナフチルは１−ナフチルまたは２−ナフチルである。一置換１−ナフチル基の場合、その置換基は２−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位または８−位に存在し、一置換２−ナフチル基の場合は１−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位または８−位に存在する。多置換ナフチル基、例えば二置換または三置換ナフチル基の場合、その置換基もまたすべての可能な位置に存在しうる。
【００１５】
特に断りがなければ、ヘテロアリール基、飽和ヘテロ環式環の基、および窒素原子と結合した２個の基がこの窒素原子と一緒になって形成する環の基は好ましくは１、２、３または４個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有するヘテロ環、特に好ましくは１、２または３個、とりわけ１または２個の同一または異なるヘテロ原子を含有するヘテロ環から誘導される。特に断りがなければ、ヘテロ環は単環式または多環式、例えば単環式、二環式または三環式である。好ましくは、それらは単環式または二環式、特に単環式である。環は好ましくは５、６または７個の環原子を含有する。式Ｉの化合物に存在する基が誘導される単環式および二環式ヘテロ環系の例はピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,３−ジオキソール、１,３−オキサゾール、１,２−オキサゾール、１,３−チアゾール、１,２−チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン、チオピラン、１,４−ジオキシン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,４,５−テトラジン、アゼピン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、１,３−オキサゼピン、１,３−チアゼピン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、チエノチオフェン、１,８−ナフチリジンおよび他のナフチリジン、プテリジン、またはフェノチアジンであり、それぞれ当該形態が知られており、安定ならば、飽和形態（ペルヒドロ形態）、部分的に不飽和の形態（例えばジヒドロ形態およびテトラヒドロ形態）、または完全に不飽和の形態である。適当なヘテロ環には、例えば飽和ヘテロ環のピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピン（ヘキサメチレンイミン）、ピペラジン、モルホリン、１,３−チアゾリジンおよびチオモルホリンもまた含まれる。これらはそれぞれの定義と一致している場合、飽和ヘテロ環式環の基、および窒素原子と結合した２個の基がこの窒素原子と一緒になって形成する環の基の例である。ヘテロ環基の飽和度は個々の定義において示される。不飽和ヘテロ環は例えば環系に１、２または３個の２重結合を含有することができ、単環式および多環式ヘテロ環の５員環および６員環は特に芳香族である。
【００１６】
ヘテロ環基は適当な環炭素原子を介して結合することができる。窒素ヘテロ環、例えばピロール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、１,３−チアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンなどはまた、特に当該窒素ヘテロ環が炭素原子に結合している場合、適当な環窒素原子を介して結合することができる。例えば、チエニル基は２−チエニル基または３−チエニル基として、フリル基は２−フリル基または３−フリル基として、ピペリジン基は１−ピペリジニル基（＝ピペリジノ基）、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基または４−ピペリジニル基として、（チオ）モルホリン基は２−（チオ）モルホリニル基、３−（チオ）モルホリニル基または４−（チオ）モルホリニル基（＝（チオ）モルホリノ基）として存在しうる。１,３−チアゾールから誘導される基は２−位、３−位、４−位または５−位を介して結合することができ、イミダゾールから誘導される基は１−位、２−位、４−位または５−位を介して結合することができる。ピリジル基は２−ピリジル基、３−ピリジル基または４−ピリジル基である。
【００１７】
特に断りがなければ、ヘテロ環基は未置換であるか、あるいは１個以上、例えば１、２、３または４個、特に１または２個の同一または異なる置換基を有する。ヘテロ環の置換基は何れかの所望の位置、例えば２−チエニル基または２−フリル基は３−位および／または４−位および／または５−位に、３−チエニル基または３−フリル基は２−位および／または４−位および／または５−位に、２−ピリジル基は３−位および／または４−位および／または５−位および／または６−位に、３−ピリジル基は２−位および／または４−位および／または５−位および／または６−位に、４−ピリジル基は２−位および／または３−位および／または５−位および／または６−位に存在する。特に断りがなければ、存在する置換基は例えばアリール基の定義において示された置換基であり、飽和または部分的に不飽和のヘテロ環の場合はさらにオキソ基およびチオキソ基もまた置換基として存在しうる。ヘテロ環の置換基および炭素環の置換基は環を形成することもでき、このような環が縮合して例えばシクロペンタ−縮合環、シクロヘキサ−縮合環またはベンゾ−縮合環のような環系を形成することができる。特に断りがなければ、ヘテロ環の置換可能な窒素原子の可能な置換基は例えば未置換および置換（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、アリール基；−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−ＣＯ−アリールのようなアシル基；あるいは−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−ＳＯ2−アリールのようなスルホニル基である。適当な硫黄ヘテロ環はＳ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドとしても存在しうる。すなわち、これらは硫黄原子の代わりにＳ(＝Ｏ)基またはＳ(＝Ｏ)2基を含有することができる。式Ｉの化合物の適当な窒素原子はまたＮ−オキシドとして、またはカウンターイオンとして生理学的に許容しうる酸から誘導されるアニオンを用いた第４級塩として存在しうる。ピリジル基は例えばピリジンＮ−オキシドとして存在しうる。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃素、好ましくはフッ素または塩素である。
【００１８】
本発明は式Ｉの化合物のすべての立体異性体を包含する。式Ｉの化合物に含まれる不斉中心はすべて互いに独立してＳ配置またはＲ配置を有する。本発明はすべての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー、並びにすべての比率の２種以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を包含する。したがって、本発明は左旋性および右旋性対掌体としてエナンチオマー的に純粋な形態、ラセミ化合物形態、並びにすべての比率の２種のエナンチオマーの混合物形態のエナンチオマーに関する。例えばシクロアルキル基にシス／トランス異性が存在する場合、本発明はシス形態、トランス形態、およびすべての比率のこれらの形態の混合物に関する。個々の立体異性体は所望により慣用の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化による混合物の分割により；合成において立体化学的に均質の出発物質を使用することにより；あるいは立体選択的合成により製造することができる。適当ならば、立体異性体の分離前に誘導化を行なうことができる。立体異性体混合物の分離は式Ｉの化合物の段階または合成中の中間体の段階で行なうことができる。移動可能な水素原子が存在する場合、本発明は式Ｉの化合物のすべての互変異性体もまた包含する。
【００１９】
式Ｉの化合物が１個以上の酸性または塩基性基を含有する場合、本発明はまた相当する生理学的にまたは毒物学的に許容しうる塩、特に薬学的に利用できる塩に関する。したがって、酸性基を含有する式Ｉの化合物はこれらの基に関して例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として存在することができ、本発明に従って使用することができる。このような塩の例はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩；アンモニアまたは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸との塩、あるいはカチオンとして第４有機アンモニウムイオンを含有する塩である。１個以上の塩基性、すなわちプロトン付加可能な基を含有する式Ｉの化合物は生理学的に許容しうる無機または有機酸との酸付加塩の形態で、例えば塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸などとの塩として存在することができ、本発明に従って使用することができる。式Ｉの化合物が分子中に酸性および塩基性基を同時に含有する場合、上記の塩形態の他に本発明は分子内塩またはベタイン（両性イオン）もまた包含する。塩は当業者に知られている慣用の方法により、例えば溶媒または分散剤中で有機または無機酸または塩基と組み合わせることにより式Ｉの化合物から、あるいはアニオン交換またはカチオン交換により他の塩から得ることができる。本発明はまた、生理学的許容度が低いため直接薬剤として使用するのには適していないが、例えば化学反応または生理学的に許容しうる塩の製造のための中間体として適している式Ｉの化合物の塩をすべて包含する。
【００２０】
さらに、本発明は式Ｉの化合物のすべての溶媒和物、例えば水和物またはアルコール付加物、さらに式Ｉの化合物の誘導体、例えばエステル、並びにプロドラッグおよび活性代謝物質を包含する。
【００２１】
好ましくは、Ｒ1およびＲ2基の一方はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、未置換または置換フェニルおよび未置換または置換ナフチルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、あるいは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、アミノおよび未置換または置換ベンジルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキルである。特に好ましくは、Ｒ1およびＲ2基の他方は水素；ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、未置換または置換フェニルおよび未置換または置換ナフチルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、あるいは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、アミノおよび未置換または置換ベンジルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキルである。Ｒ1およびＲ2基の一方は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキルであり、Ｒ1およびＲ2基の他方は水素である、あるいはＲ1およびＲ2基は同一または異なる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルである場合が特に好ましく、これらのアルキル基およびシクロアルキル基はすべて未置換であるか、または上記のように置換されている。Ｒ1およびＲ2基の一方は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、アミノおよび未置換または置換ベンジルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9)−シクロアルキルであり、そしてＲ1およびＲ2基の他方は水素である場合が格別に好ましい。Ｒ1およびＲ2基の一方が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、アミノおよび未置換または置換ベンジルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキル、あるいはＯ、ＮＲ10およびＳ(Ｏ)mからなる群より選択される１または２個の同一または異なるヘテロ環構成原子を含有し、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシルおよびアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−からなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる５員〜７員の飽和ヘテロ環式環の基である場合、Ｒ1およびＲ2基の他方は好ましくは水素である。
【００２２】
Ｒ1またはＲ2を表わすアルキル基は好ましくは未置換または置換（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基である。Ｒ1またはＲ2を表わす（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキル基は好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルからなる群より選択される未置換または置換された基、特に未置換または置換シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。好ましくは、Ｒ1またはＲ2を表わす置換シクロアルキル基は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシルおよびアミノからなる群より選択される１個以上の基、特に好ましくは１個以上の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基またはヒドロキシル基またはアミノ基、特にヒドロキシル基により置換される。Ｒ1またはＲ2を表わす５員〜７員の飽和ヘテロ環式環の基は好ましくはＯ、ＮＲ10およびＳ(Ｏ)mからなる群より選択されるヘテロ環原子、特に好ましくはヘテロ環原子としてＮＲ10基を含有する。好ましくは、このタイプのヘテロ環式環はヘテロ環原子に直接結合していない環炭素原子を介して結合する。このタイプのヘテロ環式環の基の例は場合により置換されるピロリジニル、例えば３−ピロリジニル、場合により置換されるピペリジニル、例えば３−ピペリジニルまたは４−ピペリジニル、テトラヒドロフリル、例えば３−テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニルおよびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド、例えば３−テトラヒドロチエニル、またはテトラヒドロ（チオ）ピラニルである。
【００２３】
上記のＲ1およびＲ2の好ましい定義の他に、Ｒ1Ｒ2Ｎ基は環窒素原子を介して結合した、Ｒ1およびＲ2基を有する窒素原子の他に酸素原子またはＳ(Ｏ)m基を別のヘテロ環原子として含有することができ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシおよびＲ11Ｒ12Ｎからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる５員、６員または７員の飽和ヘテロ環式環の基である場合がさらに好ましい。Ｒ1Ｒ2Ｎを表わすヘテロ環式環の基は好ましくは５員または６員の飽和ヘテロ環式環、特に好ましくは上記のように置換されうるピペリジン、モルホリンまたはチオモルホリン（およびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド）、格別に好ましくは未置換ピペリジン、モルホリンまたはチオモルホリン（およびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド）から誘導される。
【００２４】
Ｒ3を表わすアリール基は好ましくは置換フェニル、特に好ましくは上記のアリールについて示したものから選択される１または２個の置換基により置換されたフェニルである。格別に好ましくは、Ｒ3はハロゲンおよび（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択される１または２個の置換基により置換されたフェニルであり、より好ましくは塩素またはメチルにより置換されたフェニルである。Ｒ3を表わす一置換フェニル基の置換基は好ましくはパラ−位に存在する。
【００２５】
アリールは好ましくは上記のように置換されうるフェニル、あるいはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１または２個、特に１個のヘテロ原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリール、特に好ましくは未置換または置換フェニル、あるいは未置換ピリジル、チエニルまたはフリルであり、格別に好ましくは未置換または置換フェニル、あるいは未置換ピリジルである。
【００２６】
好ましい式Ｉの化合物はその中に含まれる１個以上の基が好ましい意味を有するものであり、本発明は好ましい置換基の定義および特定の好ましい置換基の定義のすべての組み合わせに関する。本発明はまた、すべての好ましい式Ｉの化合物、すべてのそれらの立体異性体、すべての比率のそれらの混合物、およびそれらの生理学的に許容しうる塩を包含する。
【００２７】
本発明はまた、下記で説明され、それにより本発明の化合物が得られる式Ｉの化合物の製造法に関する。式Ｉの化合物は最初に式IIのアミジンをそれ自体知られている方法で、式IIIの２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルと反応させて式IVの４−ヒドロキシシクロペンタピリミジンを得ることにより製造することができる。式IIIのＲは例えばメチルまたはエチルのような（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。次に、式IVのヒドロキシシクロペンタピリミジンを例えば４−ハロシクロペンタピリミジンへの変換により活性化する。例えば、式IVの化合物をオキシ塩化リンのようなハロゲン化リンと反応させて式Ｖの４−クロロシクロペンタピリミジンに変換することができる。式Ｖの化合物（またはヒドロキシシクロペンタピリミジンの他の反応性誘導体）を所望の式VIのアミンと反応させることにより塩素をアミノ基と置換して本発明の式Ｉの化合物が得られる。この置換反応に適した溶媒は例えば水；メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのようなアルコール；テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）のようなアミド；あるいはベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンのような炭化水素またはハロゲン化炭化水素である。
【００２８】
【化５】
これらの反応は広範囲の温度で行なうことができる。２０℃〜１５０℃の反応温度が好ましい。例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムアルコキシド、トリエチルアミンまたはピリジンのような適当な塩基を加えて、さらに最初および最後の工程で過剰のアミジンまたはアミンを追加して反応を促進することができる。式IIの遊離アミジンの代わりに、相当するアミジニウム塩を使用することもできる。この場合、塩基を加えて最初の工程を行なうことが特に有利である。式IVおよびＶの中間体と式Ｉの最終化合物は結晶化、昇華、クロマトグラフィーまたは蒸留のような慣用の方法によりそれぞれの反応混合物から分離でき、また所望により精製することができるが、個々の状況に応じて中間体を単離することなく、さらに反応させることができる。その上、このようにして得られた式Ｉの化合物の官能基を変換することができる。例えば、３−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸または過酸化水素のようなペルオキシ化合物で酸化することによりチオエーテル基をスルホンまたはスルホキシドに変換することができ、あるいはカルボン酸エステル基を加水分解してカルボン酸にすることができる。
【００３０】
式Ｉの化合物を合成するための反応はすべて当業者によく知られており、例えばHouben-Weylの「有機化学の方法」またはJohn Wiley & Sonsの「有機反応」に記載されているような文献既知の方法に従って標準条件下で、またはそれと同様にして行なうことができる。個々の条件に応じて、式Ｉの化合物の合成において副反応を回避するために保護基を導入して特定の官能基を一時的にブロックし、その後再び遊離させること、または最初に前駆体形態の官能基を使用し、後の工程で所望の官能基を生成させることが有利または必要である。このような合成戦略および個々の場合に適した保護基または前駆体は当業者に知られている。出発物質の式IIのアミジンまたはそれらの塩、式IIIのオキソエステルおよび式VIのアミンは商業的に入手でき、あるいは既知方法により、またはそれと同様にして製造することができる。
【００３１】
本発明の式Ｉの化合物は可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化によりｃＧＭＰ濃度の増加をひき起こすため、低いまたは減少したｃＧＭＰ濃度と関係がある；このような濃度により起こる；あるいはその治療または予防において存在するｃＧＭＰの濃度増加が望ましい病気の治療および予防において有用な物質である。式Ｉの化合物によるｓＧＣの活性化は例えば下記の活性アッセイで調べることができる。好ましい式Ｉの物質はこのアッセイで少なくとも３倍の活性を示すものである。
【００３２】
低いｃＧＭＰ濃度と関係がある、ｃＧＭＰ濃度の増加が望ましい、またはその治療および予防において式Ｉの化合物を使用することができる病気および病的状態は例えば内皮機能不全、心拡張機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、安定および不安定狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心不全または肺高血圧のような心臓血管疾患、あるいは例えば***性機能不全、気管支喘息、慢性腎不全および糖尿病である。さらに、式Ｉの化合物は肝硬変の治療および制限された学習能力または記憶力の改善に使用することができる。
【００３３】
したがって、式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩は動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトにおいて単独で、互いに混合して、または医薬製剤の形態で薬剤として使用することができる。したがって、本発明はまた、薬剤として使用される式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩、ｃＧＭＰバランス障害を正常化するためのそれらの使用、特に上記症候群の治療および予防におけるそれらの使用、並びにそのための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。さらに、本発明は活性成分として有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体、すなわち１種以上の薬学的に許容しうるビヒクルおよび／または添加剤（または賦形剤）を含有する医薬製剤に関する。
【００３４】
本発明の薬剤は例えば丸剤、錠剤、フィルムコーチング錠、コーチング錠、顆粒剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤；水性、アルコール性または油性液剤；シロップ剤、乳剤または懸濁剤の形態で経口的に、あるいは例えば坐剤の形態で経腸的に投与することができる。しかしながら、投与は非経口的に、例えば注射剤または注入剤の形態で皮下的に、筋肉内的に、または静脈内的に行なうこともできる。さらに可能な投与形態は例えば軟膏剤、チンキ剤、噴霧剤または経皮治療システムの形態での経皮または局所適用、あるいは鼻内噴霧剤またはエアゾル混合物の形態での吸入投与、あるいは例えばマイクロカプセル剤、移植錠またはロッド剤である。好ましい投与形態は例えば治療する病気およびその程度に依存する。
【００３５】
医薬製剤は通常約０.１〜１０００mg、好ましくは０.２〜５００mg、特に１〜２００mgの式Ｉの活性化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩および１種以上の薬学的に無害のビヒクルおよび／または添加剤を含有する。しかしながら、医薬製剤のタイプに応じて、より多量の活性化合物を存在させることもできる。医薬製剤はそれ自体知られている方法で製造することができる。
【００３６】
このため、１種以上の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩を１種以上の固体状または液状薬用ビヒクルおよび／または添加剤と一緒に、所望により治療的または予防的作用を有する他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて適当な投与形態または剤形にし、次にそれを人間医学または獣医学において薬剤として使用することができる。医薬製剤は通常０.５〜９０重量％の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩を含有する。
【００３７】
例えば丸剤、錠剤、コーチング錠および硬質ゼラチンカプセル剤を製造する場合、ラクトース、スターチ、例えばコーンスターチ、またはスターチ誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤および坐剤のためのビヒクルは例えば脂肪、ろう、半固体状および液状ポリオール、天然または硬化油などである。液剤、例えば注射剤；乳剤またはシロップ剤の製造に適したビヒクルは例えば水、生理食塩水、エタノールのようなアルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油などである。式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩を凍結乾燥し、得られる凍結乾燥物を例えば注射剤または注入剤の製造において使用することもできる。マイクロカプセル剤、移植錠またはロッド剤に適したビヒクルは例えばグリコール酸および乳酸のコポリマーである。
【００３８】
活性化合物およびビヒクルの他に、医薬製剤はさらに慣用の添加剤、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色剤、芳香剤、着香剤、濃稠化剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポ効果を達成するための剤、浸透圧を変えるための塩、コーチング剤または抗酸化剤を含有することができる。
【００３９】
投与する式Ｉの活性化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩の投与量は個々の症例に応じて変動し、通常は最適な作用となるように個々の状態に合わせる。したがって、それは治療する病気の性質および程度；治療するヒトまたは動物の性別、年齢、体重および個々の反応性；使用する化合物の効力および作用持続時間；その治療が急性または慢性であるか、予防を行なうのかどうか；あるいは式Ｉの化合物の他に別の活性化合物を投与するのかどうかに依存する。一般に、所望の作用を達成するためには、体重が約７５kgの成人に投与する場合、１日の投与量は約０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.１〜１０mg／kg、特に０.３〜５mg／kg（それぞれの場合体重１kgあたりのmg）が適当である。１日の投与量は１回で、または特に比較的多量に投与する場合は数回、例えば２、３または４回に分けて投与することができる。適当ならば、個々の反応に応じて、指示された１日の投与量を少なくする、または多くする必要がある。
【００４０】
式Ｉの化合物は可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。この特性のため、人間医学および獣医学における薬学的に活性な化合物としてだけでなく、それらは科学的ツールとして、またはこのタイプのグアニル酸シクラーゼに対する作用が関与する生化学的研究の補助物質として、さらに例えば細胞または組織試料の試験管内診断における診断薬として使用することもできる。さらに、すでに上記したように、式Ｉの化合物およびそれらの塩は他の薬学的に活性な化合物を製造するための中間体として有用である。
【００４１】
次の実施例は本発明の例示であり、それを制限するものではない。
【実施例】
実施例１
２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
７.１ｇのメチル２−オキソシクロペンタン−１−カルボキシレートおよび９.６ｇの４−クロロベンズアミジン塩酸塩を５０mlのメタノールに入れた。５.６ｇのカリウムｔ−ブトキシドを攪拌しながら加えた。反応混合物を４時間還流下で攪拌し、その後氷水に注いだ。結晶生成物を吸引ろ過し、水で洗浄し、ジメチルホルムアミドから再結晶した。
収量：８.８ｇ。融点：２８２℃。
【００４２】
次の化合物を同様にして製造した：
実施例２
２−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２５５℃。
実施例３
２−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２５１℃。
実施例４
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２８３℃。
【００４３】
実施例５
２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２９７℃。
実施例６
２−（４−アミノカルボニルフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：＞３００℃。
実施例７
２−（４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２７３℃。
【００４４】
実施例８
２−（４−クロロフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
８.０ｇの２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを１０mlのオキシ塩化リン中で１００℃に加熱した。３時間後、冷却した溶液を注意しながら氷水に注いだ。結晶生成物を吸引ろ過し、水でよく洗浄し、室温で真空乾燥した。
収量：６.５ｇ。融点：１４５℃。
【００４５】
次の化合物を同様にして製造した：
実施例９
２−（３−クロロフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３８℃。
実施例１０
２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６５℃。
実施例１１
２−（４−メトキシフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１０９℃。
【００４６】
実施例１２
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５２℃。
実施例１３
２−（４−メチルフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６２℃。
実施例１４
２−（４−シアノフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
２−（４−アミノカルボニルフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンから出発して実施例８と同様にして本化合物を得た。融点：２０１℃。
【００４７】
実施例１５
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロペンチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
０.２６５ｇの２−（４−クロロフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、０.４ｇのシクロペンチルアミンおよび１mlのＮ−メチルピロリドンを油浴中で１３０℃に加熱した。５時間後、混合物を２０mlの水で希釈し、室温で攪拌した。沈殿した生成物を吸引ろ過し、水で洗浄し、４０℃で真空乾燥した。
収量：０.２６ｇ。融点：１６７℃。
【００４８】
実施例１６
２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンメタンスルホン酸塩
０.１５ｇの２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、０.３９ｇのトランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩、０.１８ｇのカリウムｔ−ブトキシドおよび１.５mlのＮ−メチルピロリドンを１３０℃の油浴中で２時間加熱した。冷却した溶液に１５mlの水を加え、沈殿した生成物を吸引ろ過した。乾燥した固体を８mlの酢酸エチルおよび２mlのイソプロパノールに取り、メタンスルホン酸で処理した。沈殿した生成物を吸引ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、４０℃で真空乾燥した。
収量：０.１２ｇ。融点：２１８℃。
【００４９】
次の式Ｉの化合物を実施例１５および１６と同様にして製造した。
実施例１７
２−（４−クロロフェニル）−４−(Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン二塩酸塩；融点：２７５℃。
実施例１８
２−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６０℃。
実施例１９
２−（４−クロロフェニル）−４−（（３−ピリジルメチル）アミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２０９℃。
【００５０】
実施例２０
２−（３−クロロフェニル）−４−モルホリノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３２℃。
実施例２１
２−（３−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５０℃。
実施例２２
２−（３−クロロフェニル）−４−（（３−ピリジルメチル）アミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１８５℃。
【００５１】
実施例２３
２−（３−クロロフェニル）−４−（２−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１９２℃。
実施例２４
２−（４−クロロフェニル）−４−チオモルホリノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５９℃。
実施例２５
２−（３−クロロフェニル）−４−ジエチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；融点：１８５℃。
【００５２】
実施例２６
２−（４−クロロフェニル）−４−ジエチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；融点：１８５℃。
実施例２７
２−（４−クロロフェニル）−４−（２−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；融点：２３０℃。
実施例２８
２−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；融点：２０８℃。
【００５３】
実施例２９
２−（４−クロロフェニル）−４−イソブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１２１℃。
実施例３０
２−（４−クロロフェニル）−４−ブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１２１℃。
実施例３１
２−（３−クロロフェニル）−４−（２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１８２℃。
【００５４】
実施例３２
２−（３−クロロフェニル）−４−シクロペンチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１２９℃。
実施例３３
２−（３−クロロフェニル）−４−ブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：油状物。
実施例３４
２−（４−クロロフェニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２１６℃。
【００５５】
実施例３５
２−（４−クロロフェニル）−４−ジプロピルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１１４℃。
実施例３６
２−（３−クロロフェニル）−４−ピロリジノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５０℃。
実施例３７
２−（３−クロロフェニル）−４−ヘキサメチレンイミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；融点：樹脂。
【００５６】
実施例３８
２−（３−クロロフェニル）−４−チオモルホリノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３４℃。
実施例３９
２−（４−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１９１℃。
実施例４０
２−（４−メチルフェニル）−４−ブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３３℃。
【００５７】
実施例４１
２−（４−メチルフェニル）−４−シクロペンチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１８３℃。
実施例４２
２−（４−メチルフェニル）−４−シクロヘキシルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６３℃。
実施例４３
２−（４−メチルフェニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１９１℃。
【００５８】
実施例４４
２−（４−メチルフェニル）−４−（（３−ピリジルメチル）アミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２２５℃。
実施例４５
２−（４−メチルフェニル）−４−ジプロピルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１１７℃。
実施例４６
２−（４−メチルフェニル）−４−ピロリジノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２０３℃。
【００５９】
実施例４７
２−（４−メチルフェニル）−４−チオモルホリノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６０℃。
実施例４８
２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシブチルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１４２℃。
実施例４９
２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−ブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：９３℃。
【００６０】
実施例５０
２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−シクロペンチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５３℃。
実施例５１
２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−（（３−ピリジルメチル）アミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２０７℃。
実施例５２
２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−ジプロピルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１２０℃。
【００６１】
実施例５３
２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−ピペリジノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１４７℃。
実施例５４
２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６５℃。
実施例５５
２−（４−メトキシフェニル）−４−ブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１１９℃。
【００６２】
実施例５６
２−（４−メトキシフェニル）−４−シクロペンチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５４℃。
実施例５７
２−（４−メトキシフェニル）−４−シクロヘキシルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３８℃。
実施例５８
２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−（２−クロロフェニル）エチルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１４５℃。
【００６３】
実施例５９
２−（４−メトキシフェニル）−４−ジプロピルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：７４℃。
実施例６０
２−（４−メトキシフェニル）−４−ヘキサメチレンイミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：９９℃。
実施例６１
２−（４−メトキシフェニル）−４−モルホリノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１９２℃。
【００６４】
実施例６２
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−（３−メトキシプロピルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１０７℃。
実施例６３
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−シクロペンチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３８℃。
実施例６４
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−シクロヘキシルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：７０℃。
【００６５】
実施例６５
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１１５℃。
実施例６６
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ジプロピルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１０７℃。
実施例６７
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−（２,６−ジメチルモルホリノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１４２℃。
【００６６】
実施例６８
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−（ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１１５℃。
実施例６９
２−（４−シアノフェニル）−４−（３−メトキシプロピルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３０℃。
実施例７０
２−（４−シアノフェニル）−４−ベンジルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６８℃。
【００６７】
実施例７１
２−（４−シアノフェニル）−４−ジエチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３０℃。
実施例７２
２−（４−シアノフェニル）−４−ピペリジノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５２℃。
実施例７３
２−（４−シアノフェニル）−４−モルホリノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２４７℃。
実施例７４
２−（４−シアノフェニル）−４−（（３−ピリジルメチル）アミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２１９℃。
【００６８】
薬理試験
可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化
グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）のサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）およびピロリン酸塩への変換を触媒する可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の本発明の化合物による活性化をAmershamの酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）により定量した。このために、試験物質を最初にマイクロタイタープレートにおいてｓＧＣと一緒にインキュベートし、次に得られるｃＧＭＰの量を測定した。
【００６９】
使用したｓＧＣはウシ肺から単離した（「酵素学の方法」、第１９５巻、第３７７頁を参照）。試験溶液（１００μl／ウェル）は５０mMのトリエタノールアミン（ＴＥＡ）緩衝液（ｐＨ７.５）、３mMのＭｇＣｌ2、３mMの還元グルタチオン（ＧＳＨ）、０.１mMのＧＴＰ、１mMの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、適当に希釈された酵素溶液および試験物質、または対照実験の場合は溶媒を含んだ。試験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、その溶液を試験バッチ中における試験物質の最終濃度ｃが５０μMとなるようにＤＭＳＯ／水で希釈した。試験バッチ中のＤＭＳＯ濃度は５％（ｖ／ｖ）である。ｓＧＣを加えて反応を開始した。反応混合物を３７℃で１５〜２０分間インキュベートし、次に氷冷して停止試薬（５０mMのＥＤＴＡ、ｐＨ８.０）を加えることにより反応を停止した。５０μlのアリコートを採取し、Amersham ｃＧＭＰ ＥＩＡキットのアセチル化プロトコルを使用するｃＧＭＰ含量の測定に使用した。試料の吸収量をマイクロタイタープレート読み取り装置において４５０nm（基準波長６２０nm）で測定した。同一実験条件下で得られた検量線によりｃＧＭＰ濃度を定量した。試験物質によるｓＧＣの活性化を（試験物質の代わりに溶媒を使用した）対照実験で得られた基礎酵素活性のｎ−倍刺激として表示する（次式
【数１】
【００７０】
次の結果が得られた：
Claims (10)
- 式Ｉ
ここで、Ｒ1またはＲ2基に含まれるフェニル、ナフチル、ピリジルおよびベンジル基は未置換であるか、または芳香環がハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フェニル、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＨＯおよび−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうるが、Ｒ1およびＲ2は同時に水素ではなく；
または
Ｒ1Ｒ2Ｎ基は環窒素原子を介して結合した、Ｒ1およびＲ2基を有する窒素原子の他にＯおよびＳ(Ｏ)mからなる群より選択されるヘテロ環原子を含有することができ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシおよびＲ11Ｒ12Ｎからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる５員〜７員の飽和ヘテロ環式環の基であり；
Ｒ3はアリールであるが、未置換フェニルではなく；
Ｒ10は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシカルボニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ11Ｒ12Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ13−ＳＯ2−またはアリールであり；
Ｒ11およびＲ12は水素および（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択される同一または異なる基であり；
Ｒ13は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アリールまたはＲ11Ｒ12Ｎであり；
アリールはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フェニル、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＨＯおよび−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基によりいずれも置換されうるフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり;
ヘテロアリールはそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個以上の同一または異なる環ヘテロ原子を含有する５員または６員の単環式芳香族ヘテロ環、または８員〜１０員の二環式芳香族ヘテロ環の基であり；
ｍは０、１または２である］の化合物、そのすべての立体異性体、すべての比率のそれらの混合物、またはその生理学的に許容しうる塩。 - Ｒ1およびＲ2基の一方がヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、未置換または置換フェニルおよび未置換または置換ナフチルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、あるいは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、アミノおよび未置換または置換ベンジルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキルであり；そしてＲ1およびＲ2基の他方が水素、あるいはヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、未置換または置換フェニルおよび未置換または置換ナフチルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、あるいは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、アミノおよび未置換または置換ベンジルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキルであり；または
Ｒ1Ｒ2Ｎが環窒素原子を介して結合した、Ｒ1およびＲ2基を有する窒素原子の他に酸素原子またはＳ(Ｏ)m基を別のヘテロ環原子として含有することができ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシおよびＲ11Ｒ12Ｎからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる５員、６員または７員の飽和ヘテロ環式環の基である請求項１記載の式Ｉの化合物、そのすべての立体異性体、すべての比率のそれらの混合物、またはその生理学的に許容しうる塩。 - Ｒ1およびＲ2基の一方がヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、未置換または置換フェニルおよび未置換または置換ナフチルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、あるいは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、アミノおよび未置換または置換ベンジルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキルであり、そしてＲ1およびＲ2基の他方が水素である；あるいはＲ1およびＲ2基がヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、未置換または置換フェニルおよび未置換または置換ナフチルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる同一または異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである請求項１または２記載の式Ｉの化合物、そのすべての立体異性体、すべての比率のそれらの混合物、またはその生理学的に許容しうる塩。
- Ｒ1およびＲ2基の一方が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびベンジルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9)−シクロアルキルであり、そしてＲ1およびＲ2基の他方が水素である請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物、そのすべての立体異性体、すべての比率のそれらの混合物、またはおよびその生理学的に許容しうる塩。
- Ｒ1Ｒ2Ｎがピペリジノ、モルホリノおよびチオモルホリノ（およびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド）からなる群より選択される基である請求項１または２記載の式Ｉの化合物、そのすべての立体異性体、すべての比率のそれらの混合物、またはその生理学的に許容しうる塩。
- Ｒ3が置換フェニルである請求項１〜５のいずれかの項記載の式Ｉの化合物、そのすべての立体異性体、すべての比率のそれらの混合物、またはその生理学的に許容しうる塩。
- 式IVの４−ヒドロキシピリミジンを活性化し、それを式VIのアミンと反応させる
- １種以上の請求項１〜６のいずれかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩および製薬上許容しうる担体を含有する医薬製剤。
- 請求項１〜６のいずれかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩からなる可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化物質。
- 心臓血管疾患、内皮機能不全、心拡張機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心不全、肺高血圧、***性機能不全、気管支喘息、慢性腎不全、糖尿病または肝硬変の治療または予防、あるいは制限された学習能力または記憶力の改善に使用される医薬の製造のための請求項１〜６のいずれかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩の使用。
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