KR100993031B1 - 광학적으로 활성인시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조공정과 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 시스 배위로 있는 하기 구조식(Ⅲ) 화합물에 제조방법을 제공하는 것이며; 또한 하기 구조식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 광학적으로 활성인 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로(여기서, R1, R2, R3는 정의된 바와 같으며); 제품의 제조방법과 공정, 디아스테레오 이성체 염의 회수와 전환을 포함한다.
Figure 112007071552955-pct00029
옥사티올란 유도체, 항바이러스제.

Description

광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조공정과 방법{Process and method for the preparation of optically active cis-2-Hydroxymethyl-4-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolane or pharmaceutically acceptable salts thereof}
본 발명은 광학적으로 활성인 화합물 분야, 특히 광학적으로 활성인 옥사티올란 뉴클레오사이드류의 제법에 관한 것이다.
2-치환-4-치환된-1,3-옥사티올란류로 알려진 화합물군은 강력한 항바이러스효능을 갖는 것으로 알려져 있다. 특히, 이들 화합물들은 이 분야에서 알려진 화합물들보다 적은 세포독성 부작용을 갖으며 장기간에 걸쳐 T-임파구에서 HIV-1 바이러스의 복제를 강력하게 억제하는 것으로 알려져 있다. 이들 화합물은 또한 3TC-저항성 HIV 균주에 대하여 활성이 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 이들 화합물은 B형 간염 바이러스 감염의 예방 및 치료에 유용하다.
시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란은 만수어 등 (Mansour et. al.,)에 의한 "Anti-Human Immunodeficiency Virus and Anti-Hepatitis-B Virus Activities and Toxicities of the Enantiomers of 2'-Deoxy-3'-oxa-4'-thiacytidine and their 5-Fluoro Analogues in Vitro", J. Med. Chem., (1995) Vol. 38, No. 1, pp. 1-4 에 기재되어 있는 방법에 따라 제조되었으며 마찬가지로 미국특허 제6,228,860호 또는 Nucleosides and Nucleotides, (1995) 14(3-5) pp. 627-735 이 참고적으로 인용되었다.
전형적으로, 화합물이 단일 기하이성체로서 바람직할 때는 키랄 HPLC에 의하여 두 개의 시스 기하이성체들의 혼합물을 용해(resolution)시키거나 또는 등장성적으로 순수한 출발물질 또는 편리한 중간체로부터 입체특이적 합성(sterospecific synthesis) 시켜 얻을 수 있다. 공지기술의 완벽한 소고가 제이잭스(J. Jacques), 에이 콜릿(A. Collet) 및 에스. 에이치. 윌렌(S. H. Wilen)에 의한 "Enantiomers, Racemates and Resolutions" (존 빌리 앤 손스, 1981)에 기재되어 있다. 다른 방법으로 화합물 또는 다른 편리한 중간체가 적당한 유도체의 선택적 효소 또는 시티딘 데아미나제와 같은 적당한 효소로 효소적으로 분해시켜 얻을 수 있다. 예를 들면, 스토러 등(Storer et. al.,)에 의한 "The resolution and Absolute Stereochemistry of the Enantionmers of cis-1[2(hydroxymethyl)-1,3-Oxathiolan-5-yl]cytosine (BCH-189): Equipotent Anti-HIV Agents"라는 논재 하 Nucleosides & Nuclotides, 12(2), 225-236 (1993)에 기재되어 있다.
다른 방법으로는 키랄 시약의 간섭(intervention)이 필요한 디아스테레오머 화합물들을 형성하여 용해하는 것으로 알려져 있다. 디아스테레오머 이성체는 큰 차이의 물리화학적 성질을 갖는데, 다른 하나의 이성체로부터 분리될 수 있다. 이런 기술중에 한 변화는 라세믹 물질과 산과 염기로 용해되어있는 광학적 활성물 상이에 디아스테레오머 이성체 염의 형성 및 분리를 포함한다. 광학적으로 활성인 염기를 사용하는 라세믹의 용해(resolution)방법에 대해 파스튜어(Pasteur)가 처음으로 보고한바 있다(파스튜어, 엘., C. R. Acad. Sci. (1853) 37. p. 162; 파스튜어, 엘., Ann. Chim (Paris) (1853) 3. 38 p. 437 참조). 키랄 시약을 비화학 양론적인 량을 사용하는 용해(resolution)방법이 1896년 마크월드(Marckwald)에 의해 보고된바 있고 논문제목은 "method of half-quantity"로서 알려져 있다(마크월드, 떠블유., Ber. (1896), 29. p. 42; 마크월드, 떠블유., Ber (1896), 29, p. 43 참조). 신코닌(cinchonine)의 염을 결정화를 거쳐 주석산(tartaric acid)을 용해시키는 공정이 마크월드에 의해 주석산염 형성을 위해 필요로 하는 신코닌 량의 단지 반량을 사용하는 방법으로 개선되었다. 용해는 동일량으로 형성된 두 개의 디아스테레오머 이성체 염의 분리보다 디아스테레오머 이성체 중의 하나와 에난티오머 중의 하나를 분리하는데 기초를 둔다. 반량의 방법을 사용할 때 라세메이트(racemate)는 부분적으로 광학적으로 활성의 용해시약으로 중성화된다. 포프와 피치(Pope & Peachey)(포프, 떠블류. 제이., 피치, 에스. 제이., J. Chem. Soc. (1899), 75, p. 1066)에 의해 서술된 방법 중에서 용해시약에 의하여 중성화되지 않은 라세메이트 과량은 아키랄산 또는 염기(용해시약은 산 또는 염기로 의존적이다)의 필요량의 부 가로 중성화된다.
[발명의 요약]
하나의 관점에서 본 발명은 하기 공정으로 구성된 광학적으로 활성인 하기 구조식 Ⅰ 또는 Ⅱ 화합물의 제조방법에 관한 것이다;
Figure 112007071552955-pct00001
여기에서;
R1은 수소, C1 -6 알킬, C6 -12 아릴, C6 -12 아릴알킬(예를 들면, C7 -12 아릴알킬), (CO)C1-6 알킬, (CO)O-C1 -6 알킬, (CO)C6 -12 아릴, 또는 (CO)C6 -12 아릴알킬(예를 들면, (CO)C7-12 아릴알킬)이고;
R2는 수소, C1 -6 알킬 또는 CO-R5 이며, 여기서 R5는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R3는 수소, C1 -6 알킬, 브롬, 염소, 불소, 요드 또는 CF3이다.
(하 기)
a) 시스 배위로 있는 구조식 Ⅲ 화합물을 키랄산과 반응시켜 두 개의 디아스테레오머 염을 얻고;
Figure 112007071552955-pct00002
b) 실질적으로 하나의 디아스테레오머 염을 회수한 다음;
c) 전술한 하나의 디아스테레오머 염을 광학적으로 활성인 화합물로 전환시키는 공정으로 구성된다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 하기 공정으로 구성된 시스 배위로 있는 하기 구조식 Ⅲ 화합물을 용해시키는 공정을 제공하고자하는 것으로;
Figure 112007071552955-pct00003
여기에서;
R1은 수소, C1 -6 알킬, C6 -12 아릴, C6 -12 아릴알킬(예를 들면, C7 -12 아릴알킬), (CO)C1-6 알킬, (CO)O-C1 -6 알킬, (CO)O-C6 -12 아릴, 또는 (CO)-C6 -12 아릴알킬(예를 들면, (CO)C7 -12 아릴알킬)이고;
R2는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 아실 및 CO-R5 중에서 선택되며, 여기서 R5는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R3은 수소, C1 -6 알킬, 브롬, 염소, 불소, 요드 또는 CF3이다.
(하 기)
a) 전술한 구조식 Ⅲ 화합물을 키랄산과 반응시켜 2개의 디아스테레오머 염을 얻고;
b) 실질적으로 하나의 디아스테레오머 염을 회수한 다음;
c) 전술한 하나의 디아스테레오머 염을 구조식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물로 전환시키는 공정으로 구성된다.
Figure 112007071552955-pct00004
추가적인 관점에서, 본 발명은 하기 공정으로 구성된 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란을 제조하는 방법을 제공하고자 하는 것으로;
(하 기)
a) 키랄산을 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란과 반응시켜 두 개의 디아스테레오머 염을 얻고;
b) 실질적으로 하나의 디아스테레오머 염을 회수한 다음;
c) 전술한 하나의 디아스테레오머 염을 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란으로 전환시키는 공정으로 구성된다.
또 다른 추가적인 관점에서, 본원발명은 하기와 같이 구성된 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란의 제조방법을 제공하고자 하는 것으로;
(하 기)
a) 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란을 키랄산 반몰량과 반응시켜 실질적으로 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염을 얻고(전술한 몰비율은 시스-2-하이드록실메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란 기준이다);
b) 전술한 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염을 회수한 다음;
c) 전술한 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염을 전술한 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란으로 전환시키는 공정으로 구성된다.
또 다른 추가적인 관점에서, 본 발명은 하기와 같이 구성된 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란의 제조방법을 제공 하고자 하는 것으로;
(하 기)
a) 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란을 키랄산 (chiral acid) 및 아키랄산(achiral acid)과 반응시켜 실질적으로 하나의 디아스테레오머 염과 실질적으로 하나의 에난티오머 염을 얻고;
b) 전술한 디아스테레오머 염을 회수한 다음;
c) 전술한 디아스테레오머 염을 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란으로 전환시키는 공정으로 구성된다.
추가적인 관점에서, 본 발명은 추가로 신규한 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란 염을 제공하고자 하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 공정으로 구성된 광학적으로 활성인 화합물의 제조방법에 관한 것으로;
Figure 112007071552955-pct00005
여기에서,
R1은 수소, C1 -6 알킬, C6 -12 아릴, C6 -12 아릴알킬(예를 들면, C7 -12 아릴알킬), (CO)C1-6 알킬, (CO)O-C1 -6 알킬, (CO)C6 -12 아릴, 또는 (CO)C6 -12 아릴알킬(예를 들면, (CO)C7-12 아릴알킬)이고;
R2는 수소, C1 -6 알킬 또는 CO-R5 이며, 여기서 R5는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R3는 수소, C1 -6 알킬, 브롬, 염소, 불소, 요드 또는 CF3이며;
(하 기)
a) 시스 배위로 있는 구조식 Ⅲ 화합물을 키랄산과 반응시켜 두 개의 디아스테레오머 염을 얻고;
Figure 112007071552955-pct00006
b) 실질적으로 하나의 디아스테레오머 염을 회수한 다음;
c) 전술한 하나의 디아스테레오머 염을 광학적으로 활성인 화합물로 전환시키는 공정으로 구성된다.
본 발명의 범위에는 위에 기술된 바와 같은 제법이 포함되며, 여기서 바람직한 에난티오머의 총수율(over-all yield)은 25 %와 동일 또는 보다 높은 수준이다(라세메이트 100 g으로부터 바람직한 에난티오머를 적어도 25 g 얻는다).
본 발명의 태양은 실질적으로 단일 에난티오머 형태로 최종제품을 얻을 수 있는 방법에 관한 것이다. 부가적으로 본 발명의 태양은 제품으로 99 % 또는 그 이상의 에난티오머를 갖는 제품으로 얻을 수 있는 위에서 기술한 바와 같은 방법을 포함한다.
본 발명의 태양은, 하기 공정으로 구성된 광학적으로 활성인 구조식 Ⅰ 또는 Ⅱ 화합물의 제조방법에 관한 것으로;
Figure 112007071552955-pct00007
여기에서, R1, R2, R3는 위에서 정의한 바와 같으며;
(하 기)
a) 시스 배위로 있는 구조식 Ⅲ 화합물을 키랄산과 반응시켜 두 개의 디아스테레오머 염을 얻고;
Figure 112007071552955-pct00008
b) 실질적으로 하나의 디아스테레오머 염을 회수한 다음;
c) 전술한 하나의 디아스테레오머 염을 광학적으로 활성인 화합물로 전환시키는 공정으로 구성된다.
또한, 본 발명은 하기 공정으로 구성된 시스 배위로 있는 구조식 Ⅲ 화합물을 용해(resolving)시키는 방법을 제공하는데;
Figure 112007071552955-pct00009
여기에서;
R1, R2, R3는 위에서 정의한 바와 같으며;
(하 기)
a) 전술한 구조식 Ⅲ 화합물을 키랄산과 반응시켜 두 개의 디아스테레오머 염을 얻고;
b) 전술한 하나의 디아스테레오머 염을 실질적으로 회수하고;
c) 전술한 하나의 디아스테레오머 염을 하기 구조식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물로 전환시키는 공정으로 구성된다.
Figure 112007071552955-pct00010
하나의 태양은, R이 수소, C1 -6 알킬, (CO)C1 -6 알킬, (CO)O-C1 -6 알킬 또는 (CO)C6-12 아릴이다.
추가적인 태양으로;
R1이 수소, (CO)C1 -6 알킬 또는 (CO)C6 -12 아릴 이고,
R1이 수소이며,
R1이 (CO)C6 -12 아릴의 경우이다.
추가적인 태양으로;
R2가 수소 또는 C1 -6 알킬이고,
R2가 CO-R5, 여기서 R5는 수소 또는 C1 -6 알킬이며,
R2가 포밀(formyl) 또는 아세틸의 경우이다.
하나의 태양으로, R3가 수소, C1 -6 알킬 또는 불소이다.
추가 태양으로; R3가 수소 또는 불소, R3가 수소, R3가 불소인 경우이다.
하나의 태양으로, 키랄산은 (1R)-(-)-10-캄포설폰산(camphorsulfonic acid), (-)-2,3-디벤조일-L-주석산(tartaric acid), (+)-L-주석산 또는 (-)-L-사과산(malic acid)이다.
다른 하나의 태양으로, 광학적으로 활성인 화합물이 하기 구조식 Ⅰ 화합물이다.
Figure 112007071552955-pct00011
다른 하나의 태양으로, 광학적으로 활성인 화합물이 하기 구조식 Ⅱ 화합물이다.
Figure 112007071552955-pct00012
하나의 태양에 있어서, 두 개의 디아스테레오머 염은 첫째가 용해성이 큰 디아스테레오머 염과 둘째가 용해성이 적은 디아스테레오머 염으로 구성된다.
추가 태양에 있어서, 위에서 언급된 b) 공정에 추가로 두 번째 디아스테레오머 염을 회수하는 공정이 구성될 수 있다.
본 발명은 추가적으로 하기 공정으로 구성된 광학적으로 활성인 구조식 Ⅳ 화합물의 제조방법을 제공하며;
Figure 112007071552955-pct00013
여기에서;
R4는 수소 또는 불소이다.
(하 기)
a) 시스 배위로 있는 구조식 Ⅲ 화합물을 (1R)-(-)-10-캄포설폰산, (-)-2,3-디벤조일-L-주석산, (+)-L-주석산 또는 사과산 중에서 선택된 키랄산과 반응시켜 두 개의 디아스테레오머 염을 얻고;
Figure 112007071552955-pct00014
b) 실질적으로 하나의 디아스테레오머 염을 회수한 다음;
c) 전술한 하나의 디아스테레오머 염을 광학적으로 활성인 화합물로 전환시키는 공정으로 구성된다.
하나의 관점에서, 본 발명은 하기 공정으로 구성된 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란의 제조방법을 제공하며;
(하 기)
a) 키랄산을 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란과 반응시켜 두 개의 디아스테레오머 염을 얻고;
b) 실질적으로 하나의 디아스테레오머 염을 회수한 다음;
c) 전술한 하나의 디아스테레오머 염을 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란으로 전환시키는 공정으로 구성된다.
하나의 태양에 있어서, 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란은 결정형이다.
하나의 태양에 있어서, 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란은 (-)에난티오머이다.
하나의 태양에 있어서, 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란은 (+)에난티오머이다.
하나의 태양에 있어서, 키랄산(chiral acid)은 (1R)-(-)-10-캄포설폰산, (-)-2,3-디벤조일-L-주석산, (+)-L-주석산 또는 (-)-L-사과산(malic acid)이다.
하나의 태양에 있어서, 키랄산은 (1R)-(-)-10-캄포설폰산이다.
하나의 태양에 있어서, 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란은 60 % 또는 그 이상의 에난티오머 과량(enantiomeric excess)을 갖는다.
하나의 태양에 있어서, 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란은 70 % 또는 그 이상의 에난티오머 과량을 갖는다.
하나의 태양에 있어서, 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란은 80 % 또는 그 이상의 에난티오머 과량을 갖는다.
하나의 태양에 있어서, 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란은 90 % 또는 그 이상의 에난티오머 과량을 갖는다.
하나의 태양에 있어서, 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란은 95 % 또는 그 이상의 에난티오머 과량을 갖는다.
하나의 태양에 있어서, 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란은 98 % 또는 그 이상의 에난티오머 과량을 갖는다.
하나의 태양에 있어서, 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란은 99 % 또는 그 이상의 에난티오머 과량을 갖는다.
하나의 관점에서, 본 발명은 하기 공정으로 구성된 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염의 제조방법을 제공한다.
(하 기)
a) 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란을 키랄산과 반응시켜 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염과 (+)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염을 얻고;
b) 전술한 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염을 회수하는 공정으로 구성된다.
하나의 태양에 있어서, 전술한 b) 공정에 추가로 (+)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염을 회수하는 공정을 수행한다.
하나의 태양에 있어서, 전술한 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염은 (+)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염을 30 % 이하로 함유한다;
추가적인 태양에 있어서; (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염은 (+)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염을 20 % 이하로 함유한다;
추가적인 태양에 있어서; (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염은 (+)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염을 10 % 이하로 함유한다;
추가적인 태양에 있어서; (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염은 (+)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염을 5 % 이하로 함유한다;
추가적인 태양에 있어서; (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염은 (+)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염을 1 % 이하로 함유한다;
추가적인 태양에 있어서; (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염은 (+)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염을 실질적으로 포함하지 않는다.
하나의 태양에 있어서, 추가적인 공정으로 전술한 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄 용해성 산부가 염(chiral resolving acid addition salt)을 재결정하는 공정을 포함한다.
하나의 태양에 있어서, 전술한 키랄산(chiral acid)을 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란을 기준하여 화학양론적 몰비율(stoichiometric molar ratio)로 사용한다.
하나의 태양에 있어서, 전술한 키랄산(chiral acid)을 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란을 기준하여 비화학양론적 몰비율(nonstoichiometric molar ratio)로 사용한다.
하나의 관점에서, 본 발명은 하기 공정으로 구성된 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란의 제조방법을 제공한다 :
(하 기)
a) 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란을 반몰량(half-quantity molar amount)의 키랄산과 반응시켜 실질적으로 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염을 얻고 (여기서 몰비율은 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란 기준이다);
b) 전술한 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염을 회수한 다음;
c) 전술한 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염을 전술한 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란으로 전환시키는 공정으로 구성된다.
하나의 태양에 있어서, 전술한 공정 a)에 추가로 실질적으로 (+)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ아키랄산 염을 얻기 위하여 반몰량(half-quantity molar amount)의 아키랄산을 첨가하는 공정을 포함하며, 전술한 몰비율은 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란 기준이다.
하나의 태양에 있어서, 전술한 키랄산은 (1R)-(-)-10-캄포설폰산, (-)-2,3-디벤조일-L-주석산, (+)-L-주석산 또는 (-)-L-사과산이다.
하나의 태양에 있어서, 전술한 키랄산은 (1R)-(-)-10-캄포설폰산이다.
하나의 태양에 있어서, 전술한 아키랄산(achiral acid)은 염산이다.
추가적인 관점에서, 본 발명은 하기 공정으로 구성된 광학적으로 활성인 결정형의 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란의 제조방법을 제공한다;
(하 기)
a) 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란을 키랄산(chiral acid) 및 아키랄산(achiral acid)과 반응시켜 실질적으로 하나의 디아스테레오머 염과 실질적으로 하나의 에난티오머 염을 얻고;
b) 전술한 디아스테레오머 염을 회수한 다음;
c) 전술한 디아스테레오머 염을 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란으로 전환시키는 공정으로 구성된다.
본 발명의 제조방법의 하나의 태양은 총수율로 바람직한 에난티오머를 25 %와 동등 또는 더 많은 량으로 얻을 수 있는 방법이다.
본 발명의 제조방법의 하나의 태양은 바람직한 에난티오머를 95 % 또는 그 이상으로 에난티오머를 과량으로 얻는 것이다.
본 발명의 제조방법의 하나의 태양은 바람직한 에난티오머를 총수율로 25 %와 동등 또는 그 이상으로 얻으며, 에난티오머를 99 % 또는 그 이상의 과량으로 얻는 방법이다.
하나의 태양에 있어서, 전술한 디아스테레오머 염은 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ(1R)-(-)-10-캄포설포네이트이다.
하나의 태양에 있어서, 전술한 에난티오머 염은 (+)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ염산염이다.
본 발명에서 "옥사티올란 환"(oxathiolane ring)은 하기에 예시된 바와 같이 환의 1번 위치에 산소원자를 갖고, 3번 위치에 황 원자를 갖는 치환 또는 미치환의 5원환 구조를 갖는다:
Figure 112007071552955-pct00015
이들 실시예에 기재된 반응조건은 변경이 가능하며 성공적으로 결과를 얻을 수 있음은 이 분야에 숙련자에게는 명백한 사실이다.
전형적으로, 반응용매와 온도는 다양화할 수 있다. 적당한 용매는 반응을 역으로 일으키지 않는 반응조건하 일어나는 공정이 가능하다. 용매는 하나 또는 그 이상의 용매로, 유기용매(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 푸로판올, 이소푸로판올, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 헥산, 펜탄, 에텔 스피릿트, 에틸에텔), 물 또는 수용성/유기성 용매(예를 들면, 메탄올-물, 이소푸로판올-물)를 들 수 있다. 이들 용매는 여러 가지 비율(예를 들면, 1:1, 2:1, 5:1, 10:1 또는 1:1:1, 1:2:1)로 혼합사용될 수 있다.
온도는 다양화할 수 있으며, 반응조건하 일어나는 공정이 가능하다. 적당한 온도는 반응을 역으로 일으키지 않는 조건하 바람직한 산물을 얻을 수 있는 온도범위이다.
적당한 반응시간은 출발물질의 화학적 변형이 충분한 시간으로, 반응 산물 또는 그들의 조합물을 바람직한 순도와 수율로 얻을 수 있는 시간으로 이 분야에 숙련자에게는 명백한 사실이다. 반응은 전형적으로 모니터화 할 수 있고, 원한다면 박층 크로마토그래피, 반응중간체의 광흡수(예를 들면, U.V.), 가스 크로마토그래피 또는 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용할 수 있다.
시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란은 여러 가지 비율로 에난티오머들이 존재한다.
Figure 112007071552955-pct00016
예를 들면, 에난티오머들은 라세메이트로서(동일 비율로) 또는 예를 들면 1:1, 2:1, 5:1, 10:1, 100:1 또는 1:2, 1:5, 1:10, 1:100과 같은 다른 비율의 에난티오머로서 존재한다. 참고적으로, 여기서 본 발명에 따른 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란은 에난티오머들의 가능한 한 모든 비율을 포함한다.
다른 방법으로 정의되어 있지 않더라도, 여기서 사용된 모든 기술 및 과학용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 갖은 자가 통상적으로 이해될 수 있는 것과 같은 동일한 의미를 갖는다. 여기서 거론된 모든 발표문헌, 특허출원, 특허 및 다른 참고자료들이 전적으로 참고적으로 참조 되었다. 모순이 있는 경우라도 본 명세서에 포함된 정의는 조절될 수 있다. 부가적으로, 재료, 방법, 및 실시예들은 단지 예시에 불과하며, 한계를 정하는 것은 아니다.
본 출원에서 사용된 바와 같이, "알킬"이란 용어는 직쇄 또는 가지쇄의 탄화수소류 나타나며, 이들은 임의로 하나 또는 그 이상의 할로겐, 니트로, 니트로소, 설페이트, 설페이트 에스텔, 설포네이트, 설포네이트 에스텔, 포스포네이트 에스텔, 아마이드, C1 -6 알킬, C6 -12 아르알킬(예를 들면, C7 -12 아르알킬), C6 -12 아릴, C1 -6 알킬옥시, C6 -12 아릴옥시, C(O)-C1 -6 알킬, C(O)-C6 -12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬(예를 들면, C(O)C7-12 아르알킬), 3-10원환을 갖는 헤테로사이클, 하이드록실, 아미노, 에스텔, 시아노, 아지도, 아미디노 또는 구아니도로 치환될 수 있다. 알킬의 유용한 예에는 미치환 또는 이소푸로필, 푸로필, 에틸, 메틸, 헥실 또는 사이클로푸로필이 포함되며, 이들은 예를 들면 할로겐, 니트로, 니트로소, 설페이트, 설포네이트, 아마이드, 하이드록실, 아미노, 에스텔, 시아노, 아지도, 아미디노 또는 구아니도에 의해 하나 또는 그 이상으로 치환될 수 있다. "알킬(alkyl)"이란 용어는 또한 하나 또는 그 이상의 수소원자가 할로겐, 바람직하게는 불소(예를 들면, CF3- 또는 CF3CH2-)로 대체된 알킬을 포함한다.
"아릴(aryl)"이라는 용어는 탄소환 상으로서, 적어도 하나의 벤젠노이드-타입고리를 포함하며, 임의적으로 하나 또는 그 이상의 할로겐, 니트로, 니트로소, 설페이트, 설페이트 에스텔, 설포네이트, 설포네이트 에스텔, 포스포네이트 에스텔, 아마이드, C1 -6 알킬, C6 -12 아르알킬, C6 -12 아릴, C1 -6 알킬옥시, C6 -12 아릴옥시, C(O)-C1-6 알킬, C(O)-C6 -12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, 3-10원환을 갖는 헤테로사이클, 하이드록실, 아미노, 에스텔, 시아노, 아지도, 아미디노 또는 구아니도로 치환될 수 있다. 아릴 예로는 페닐, 나프틸이 포함되며, 각 경우에 있어서 미치환 또는 하나 또는 그 이상 예를 들면 할로겐, 니트로, 니트로소, 설페이트, 설포네이트, 아마이드, 하이드록실, 아미노, 에스텔, 시아노, 아지도, 아미디노 또는 구아니도로 치환될 수 있다.
"아르알킬(aralkyl)"이라는 용어는 알킬에 의하여 연결된 원자에 첨부된 아릴 그룹을 나타낸다. 유용한 예로는 벤질이 포함되며, 미치환 또는 하나 또는 그 이상의, 예를 들면, 할로겐, 니트로, 니트로소, 설페이트, 설포네이트, 아마이드, 하이드록실, 아미노, 에스텔, 시아노, 아지도, 아미디노 또는 구아니도로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클(heterocycle)"이라는 용어는 미치환 또는 치환된 환상체를 나타내며, 여기서 전술한 환상체는 적어도 하나의 헤테로 원자(예를 들면, 산소, 황 또는 질소)에 의하여 차단되어 있으며, 임의로 하나 또는 그 이상의 할로겐, 니트로, 니트로소, 설페이트, 설페이트 에스텔, 설포네이트, 설포네이트 에스텔, 포스포네이트 에스텔, 아마이드, C1 -6 알킬, C6 -12 아르알킬, C6 -12 아릴, C1 -6 알킬옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)-C1 -6 알킬, C(O)-C6 -12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, 하이드록실, 아미노, 에스텔, 시아노, 아지도, 아미디노 또는 구아니도로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 환이라는 용어는 모노 또는 폴리사이클릭(예를 들면, 바이사이클릭) 환을 뜻한다. 헤테로사이클릭 환의 예로는 제한은 없으나 에폭사이드; 푸란; 벤조푸란; 이소벤조푸란; 옥사티올란; 디티올란; 디옥소란; 피롤; 피롤리딘; 이미다졸; 피리딘; 피리미딘; 인돌; 피페리딘; 몰포린; 티오펜 및 티오몰포린이 포함되며, 각 경우에 있어서 미치환되거나 하나 또는 그 이상의, 예를 들면 할로겐, 니트로, 니트로소, 설페이트, 설포네이트, 아마이드, 하이드록실, 아미노, 에스텔, 시아노, 아지도, 아미디노 또는 구아니도로 치환될 수 있다.
"독립적으로(independently)"라는 용어는 치환체가 각 용어에서 동일하거나 다른 정의일 수 있다.
"광학적으로 활성(optically active)"이라는 용어는 에난티오머 과량이 제로보다 더 큰 경우를 뜻한다.
"광학 순도(optical purity)"는 "에난티오머 과량(enantiomeric excess)"과 숫자적으로 동등한 것이다. "에난티오머 과량(enantiomeric excess)" 또는 "ee"라는 용어는 다음과 같이 퍼센트(%)로 정의된다.: [몰분율(주 에난티오머)-몰분율(부 에난티오머)] × 100. (예를 들면, 99 %의 에난티오머 과량은 하나의 에난티오머 99.5 %와 반대의 에난티오머 0.5 %의 비율을 나타낸다).
"키랄산(chiral acid)"이라는 용어는 2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란과 같은 구조식 Ⅲ 화합물과 함께 디아스테레오머를 형성할 수 있는 광학적으로 활성인 산성화합물을 뜻한다. 이와 같은 산의 예로는 제한은 없으나: 주석산(tartaric acid), O,O'-디벤조일주석산, O,O'-디-파라-톨루오일주석산, 2-니트로탈트라닐닉 애시드, 만데릴릭 애시드, 사과산, 2-페녹시푸로피온산, 10-캄포설폰산, 하이드라트로픽 애시드, N-아세틸루이신, N-(α-메틸벤질) 석시나믹 애시드, N-(α-메틸벤질) 프타믹 애시드, 3-브로모캄포-9-설폰산, 캄포-3-설폰산, 퀴닉애시드(quinic acid), 디-O-이소푸로필리덴-2-옥소-L-굴론산, 라살로시드, 1,1'-비나프틸-2,2/-포스포릭 애시드, 콜레스테논설폰산이 포함된다. 추가적인 예로는 (1R)-(-)-10-캄포설폰산, (-)-2,3-디벤조일-L-주석산, (+)-L-주석산 및 (-)-L-사과산이 포함된다.
통상적인 사람으로는 "아키랄산(achiral acid)"이라는 용어는 무기산(예를 들면, HCl, HBr, H2SO4, HBF4); 설폰산(예를 들면, 메탄설포닉, 벤젠설포닉, p-톨루엔설포닉, p-하이드록시톨루엔설포닉, 설파닐릭, p-클로로벤젠설포닉); 치환된 초산(예를 들면, 글리콜릭, 클로로-, 디클로로-, 트리클로로아세틱); 폴리카복실릭 및 옥시산(예를 들면, 숙시닉, 아디픽, 말레익, 푸마릭, 사이트릭, 피루빅)이 포함된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다. "약제학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salts)"이라는 용어는 약제학적으로 허용가능한 무기 및 유기 및 염기에서 유도된 염을 뜻한다. 적당한 산의 예로는 하이드로클로릭산, 하이드로브로믹산, 설푸릭산, 질산, 퍼클로릭산, 후마릭산, 말레익산, 포스포릭산, 글릭콜릭산, 젖산, 살리실산, 석시닉산, 톨루엔-p-설포닉산, 주석산, 초산, 트리후루오로초산, 구연산, 메탄설폰산, 개미산, 벤조인산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 시스테인산 및 벤젠설폰산을 포함한다. 옥살산(oxalic acid)과 같은 다른 산이 약제학적으로 허용될 수는 없지만 본 발명의 화합물을 얻는데 중간체로서 사용될 수 있으며, 그들의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염도 사용될 수 있다. 적당한 염기에서 유도된 염(salts)에는 알카리 금속(예를 들면, 소다움), 알카리 토금속(예를 들면, 마그네슘), 암모늄 및 NR4 +(여기서, R은 C1 -4 알킬이다.) 염들이 속한다.
이후 본 발명에 따른 화합물에는 참고적으로, 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
도웩스 마라톤 에이-오에이취(Dowex® Marathon A-OH)는 다우 케미칼사의 제품이다.
하나의 관점에서, 본 발명은 하기 표 1에 기재된 신규화합물을 제공한다.:
표 1
Figure 112007071552955-pct00017
하나의 태양에 있어서, 본 발명의 제조방법과 공정은 다음 태양으로 존재하며, 독립적으로 또는 조합으로 구성될 수 있다.
전술 또는 후술의 모든 출원의 개시, 특허, 공고물이 여기에 참고적으로 참조 되었다.
다음의 실시예는 본 발명의 여러 태양을 예시하는 것으로, 범위를 제한하는 것으로 고려될 수는 없다.
실시예 1 : 키랄 용해제의 검색(Screening of chiral resolving agents).
실험조건 :
시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란 100 ㎎을 용해(95 % 에탄올 - 5 % 물) 1 ㎖ 중에서 용해시약(resolving agent) 1 당량과 함께 혼합하였다. 고체를 분리시키고 무게를 측정하였다. 유의성 검정(significant test)은 결정의 무게가 디아스테레오머 전량의 50 %가 넘지 않는 것이 필요하다. 이 조건이 충분하지 않다면 용매의 량과 종류를 바꿀 수 있다.
표 2
Figure 112007071552955-pct00018
실시예 2 : 용해실험(Resolution experimentations )
일반실험조건 :
시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란과 키랄산을 약 실온 내지 약 50 ℃의 온도에서 용매 중에서 저어주면서 용해시켰다. 다음 약 실온 내지 -10 ℃ 사이의 온도로 2-4 시간 동안 냉각시켰다. 고체제품을 여과하여 얻었다. 조성물을 키랄 HPLC로 확인하였고, 수용성 완충액을 0.5 ㎖의 트리에틸아민을 HPLC 물 1 L 중에 희석시켜 제조하였으며, pH는 빙초산으로 6.88이 되도록 조정하였다. 유동상은 수용성 완충액과 메탄올을 90 : 10의 비율로 조합하여 제조하였고 가스는 제거하였다. 다음과 같은 조건을 사용하였다.:
컬럼 : 아스텍 사이클로본드 I 2000 RSP, 5 미크론, 250 × 4.5 ㎜.
안내컬럼 : 아스텍 사이클로본드 I 2000 RSP, 20 × 4.0 ㎜.
흐름 속도 : 0.6 ㎖/min.
시료제조 : 유동상 중에서 0.5 ㎎/㎖의 용액을 제조하였다.
주입용적 : 5 μL.
모드 : 등용성.
UV-Vis 조사 : 270 ㎚.
컬럼 온도 : 0 ℃.
작동시간 : 40 분.
표 3
Figure 112007071552955-pct00019
스킴 1
Figure 112007071552955-pct00020
실시예 3 : 시스 -2- 하이드록시메틸 -4-( 사이토신 -1'-일)-1,3- 옥사티올란의 디아스테레오머 염 의 광학적 용해{ Diastereomeric salt optical resolution of cis-2- Hydroxymethyl -4-( cytosin -1'- yl )-1,3- oxathiolane }.
시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란 (1.03 g, 4.3 mmol), 및 (1R)-(-)-10-캄포설폰산 (1.03 g, 4.3 mmol)을 50 ℃에서 이소푸로필알콜과 물의 1:1(v/v) 용액 32 ㎖ 중에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하여 건조결정 0.55 g을 얻었다. 디아스테레오머 조성은 HPLC로 87:13 임을 확인하였다. [(-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ(1R)-(-)-10-캄포설폰산염 : (+)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ(1R)-(-)-10-캄포설폰산염].
모액을 농축시키고 건조시켜 디아스테레오머 조성이 35:65인 건조고체 1.38 g을 얻었다. [(-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ(1R)-(-)-10-캄포설폰산염 : (+)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ(1R)-(-)-10-캄포설폰산염]. 조성은 실시예 2에서 보여준 바와 같이 분석하였다.
실시예 4 : (+)- 시스 -2- 하이드록시메틸 -4-( 사이토신 -1'-일)-1,3- 옥사티올란 ㆍ(1R)-(-)-10-캄 포설폰 산염에 대하여 (-)- 시스 -2- 하이드록시메틸 -4-( 사이토신 -1'-일)-1,3-옥 사티 올란ㆍ(1R)-(-)-10- 캄포설폰산염의 디아스테레오머 비율을 증가시키기 위한 재결정화{ Recrystallization to increase the diastereomeric ratio of (-)-cis-2- hydroxymethyl -4-( cytosin -1'- yl )-1,3- oxathiolane ㆍ(1R)-(-)-10- camphorsulfonic salt with regard to (+)-cis-2- hydroxymethyl -4-( cytosin -1'- yl )-1,3- oxathiolane ㆍ(1R)-(-)-10- camphorsulfonic salt}.
에난티오머 비율이 90.9:9.1인 [(-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ(1R)-(-)-10-캄포설폰산염 : (+)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ(1R)-(-)-10-캄포설폰산염]을 실시예 2 표 3의 4번 조건과 같이 처리된 조원료 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ(1R)-(-)-10-캄포설폰산염을 70 ℃에서 이소푸로필알콜-물 (1:1)(v/v)에 용해시켰다. 냉각 후, 결정을 76 % 수율로 회수하였고, 99.1:0.9의 에난티오머 비율을 보였다 [(-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란 ㆍ(1R)-(-)-10-캄포설폰산염 : (+)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ(1R)-(-)-10-캄포설폰산염].
실시예 5 : 킬로그램 규모의 디아스테레오머 염의 광학용해(Kilogram-scale Diastereomeric salt optical resolution)
이소푸로판올 (2274 ㎏), 증류수 (2905 ㎏) 및 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란 (193.7 ㎏)의 혼합물을 반응기(모델 R06 5700L GLMS)에 넣었다. 묽은 염산(물 380 ㎏ 중에 41.57 ㎏의 염산을 포함하도록 제조)을 가하고 (1R)-(-)-10-캄포설폰산(110 ㎏)을 가하였다. 얻어진 슬러리(slury)의 온도를 50 ℃로 조절하고 모든 고체가 용해되도록 저어주었다. 다음 용액을 약 -10 ℃(-13 ℃ 내지 -7 ℃)까지 냉각시키고 4-6 시간 동안 저어 주었다.
얻어진 슬러리를 여과하고 이소푸로필알콜과 물 1:1 혼합액(v/v) 60 L로 세척하였다. 제품은 91:9 에난티오머 비율을 가졌다. [(-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ(1R)-(-)-10-캄포설폰산염 : (+)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ(1R)-(-)-10-캄포설폰산염].
이소푸로판올(228 ㎏)과 물(291 ㎏)을 젖은 조제품에 첨가시키고 얻어진 용액의 온도를 70 ℃까지 조절하고 모든 고체가 용해될 때까지 저어주고 슬러리를 가열한 다음 모든 고체가 용해될 때까지 저어준다. 다음 용액을 약 22 ℃(19 ℃ 내 지 25 ℃)까지 냉각시키고 그 후 0 ℃로 냉각시킨다(-3 ℃ 내지 3 ℃).
얻어진 슬러리를 여과하고, 이소푸로필 알콜과 물 (1:1)(v/v) 70 L로 2회 세척한다. 제품을 여액 흐름이 완전히 소실될 때까지 스핀건조시킨다. 제품 90.8 ㎏을 회수하였고(87 % 수율, 시료의 건조감량을 보정하였다), 98 % 이상의 고순도 에난티오머였다.
스킴 2
Figure 112007071552955-pct00021
실시예 6 : (-)- 시스 -2- 하이드록시메틸 -4-( 사이토신 -1'-일)-1,3- 옥사티올란 ㆍ(1R)-(-)-10- 캄포설폰산염으로부터 (1R)-(-)-10- 캄포설폰산의 제거{(1R)-(-)-10-camphorsulfonic acid removal from (-)-cis-2- hydroxymethyl -4-( cytosin -1'- yl )-1,3-oxathiolaneㆍ(1R)-(-)-10- camphorsulfonic salt}.
(-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ(1R)-(-)-10-캄포설폰산염 (90.8 ㎏)을 메탄올 (601 ㎏) 중에 40 ℃에서 혼합물을 가열하면서 용해시키고 용액이 이루어질 때까지 저어주었다.
따뜻한 용액을 도웩스 마라톤 에이-오에이취(Dowes® Marathon A-OH)(133.6 ㎏)과 메탄올(200 ㎏)을 포함하는 이온교환컬럼을 통하여 순환시켰고, 잔여 캄포설폰산을 NMR 분석으로 확인되지 않을 때까지 40 ℃ 온도를 유지하였으며, pH는 7 보다 크게 조정하였다(워터-웨트 pH 페이터를 사용하여 측정하였다). 용리액을 여과하고, 메탄올 (200 ㎏)로 세척하였다. 여액을 부분적으로 진공하 약 140 L가 될 때까지 농축시켰다. 농축물을 약 -10 ℃까지 한 시간 동안 냉각시키고 저어주었다. 얻어진 슬러리를 여과하고, 냉 메탄올 18 ㎏(-10 ℃)을 2회 나누어 세척하였다. 제품을 35-40 ℃로 가열하면서 진공하 건조시켰다.
실시예 진행은 실시예 진행중에 사용된 것들에 대하여 본 발명의 일반적이거나 특이적으로 기재된 반응물 및/또는 반응조건을 대체하여 유사한 효율로 반복적으로 실시될 수 있다.
전술한 명세서설명으로부터 이 분야의 숙련자는 본 발명의 필수적 특징점을 쉽게 알 수 있으며, 그들의 정신이나 범위에 이탈 없이 여러 가지 용도 및 조건으로 채택하기 위하여 본 발명의 여러 변화와 변경을 줄 수 있을 것이다.

Claims (72)

  1. 하기 공정으로 구성된 광학적으로 활성인 구조식 Ⅰ 또는 Ⅱ 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112010018529516-pct00022
    여기에서:
    R1은 수소, C1-6 알킬, C6-12 아릴, C6-12 아릴알킬, (CO)C1-6 알킬, (CO)O-C1-6 알킬, (CO)C6-12 아릴, 또는 (CO)C6-12 아릴알킬 이고;
    R2는 수소, C1-6 알킬 또는 CO-R5 이며;
    R3는 수소, C1-6 알킬, 브롬, 염소, 불소, 요드 또는 CF3 이고; 그리고
    R5는 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    여기에서, R1, R2, R3, 및 R5 정의에서 "알킬"은, 각 경우에 있어서, 미치환 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐, 니트로, 니트로소, 설페이트, 설페이트 에스텔, 설포네이트, 설포네이트 에스텔, 포스포네이트 에스텔, 아마이드, C1-6 알킬, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)-C1-6 알킬, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, 3-10원환의 헤테로사이클, 하이드록실, 아미노, 에스텔, 시아노, 아지도, 아미디노, 또는 구아니도로 치환되고; 그리고
    R1, R2, R3, 및 R5 정의에서 "아릴"은, 각 경우에 있어서, 미치환 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐, 니트로, 니트로소, 설페이트, 설페이트 에스텔, 설포네이트, 설포네이트 에스텔, 포스포네이트 에스텔, 아마이드, C1-6 알킬, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)-C1-6 알킬, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, 3-10원환의 헤테로사이클, 하이드록실, 아미노, 에스텔, 시아노, 아지도, 아미디노, 또는 구아니도로 치환된다.
    (하 기)
    a) 시스 배위로 있는 구조식 Ⅲ 화합물을 키랄산과 반응시켜 두 개의 디아스테레오머 염을 얻고;
    Figure 112010018529516-pct00023
    b) 하나의 디아스테레오머 염을 회수한 다음;
    c) 전술한 하나의 디아스테레오머 염을 전술한 광학적으로 활성인 화합물로 전환시키는 공정으로 구성된다.
  2. 청구항 1에 있어서, R1이 수소, C1 -6 알킬, C6 -12 아릴, C6 -12 아릴알킬, (CO)C1 -6 알킬, (CO)O-C1 -6 알킬, (CO)C6 -12 아릴, 또는 (CO)C6 -12 아릴알킬 이고;
    R2는 수소, C1 -6 알킬 또는 CO-R5 이며;
    R3는 수소, C1 -6 알킬, 브롬, 염소, 불소, 요드 또는 CF3 이고; 그리고
    R5는 수소 또는 C1 -6 알킬인 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, R1이 수소, C1 -6 알킬, (CO)C1 -6 알킬, (CO)O-C1 -6 알킬 또는 (CO)C6 -12 아릴인 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, R1이 수소, (CO)C1 -6 알킬 또는 (CO)C6 -12 아릴인 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, R1이 수소인 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, R1이 (CO)C6 -12 아릴인 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, R2가 수소 또는 C1 -6 알킬인 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, R2가 CO-R5 이고, 여기서 R5는 수소 또는 C1 -6 알킬인 방법.
  9. 청구항 1에 있어서, R2가 포밀 또는 아세틸인 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, R3가 수소, C1 -6 알킬 또는 불소인 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, R3가 수소 또는 불소인 방법.
  12. 청구항 1에 있어서, R3가 수소인 방법.
  13. 청구항 1에 있어서, R3가 불소인 방법.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 전술한 키랄산이 (1R)-(-)-10-캄포설폰산, (-)-2,3-디벤조일-L-주석산, (+)-L-주석산 또는 (-)-L-사과산인 방법.
  15. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 전술한 키랄산이 (1R)-(-)-10-캄포설폰산인 방법.
  16. 청구항 1에 있어서, 전술한 광학적으로 활성인 화합물이 하기 구조식 Ⅰ 화합물인 방법.
    Figure 112007071552955-pct00024
  17. 청구항 1에 있어서, 전술한 광학적으로 활성인 화합물이 하기 구조식 Ⅱ 화합물인 방법.
    Figure 112007071552955-pct00025
  18. 청구항 1에 있어서, 전술한 두 개의 디아스테레오머 염이 첫째 용해도가 큰 디아스테레오머 염과 두 번째 적은 용해도의 디아스테레오머 염으로 구성된 방법.
  19. 청구항 1에 있어서, 전술한 b) 공정에 추가로 두 번째 디아스테레오머 염을 회수하는 공정이 추가된 방법.
  20. 하기 공정으로 구성된 광학적으로 활성인 구조식 Ⅳ 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 712010002694013-pct00030
    여기서:
    R4는 수소 또는 불소이다.
    (하 기)
    a) 시스 배위로 있는 구조식 Ⅲ의 옥사티올란 유도체를,
    Figure 712010002694013-pct00031
    여기에서:
    R1은 수소, C1-6 알킬, C6-12 아릴, C6-12 아릴알킬, (CO)C1-6 알킬, (CO)O-C1-6 알킬, (CO)C6-12 아릴, 또는 (CO)C6-12 아릴알킬 이고;
    R2는 수소, C1-6 알킬 또는 CO-R5 이며;
    R3는 수소, C1-6 알킬, 브롬, 염소, 불소, 요드 또는 CF3 이고; 그리고
    R5는 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    여기에서, R1, R2, R3, 및 R5 정의에서 "알킬"은, 각 경우에 있어서, 미치환 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐, 니트로, 니트로소, 설페이트, 설페이트 에스텔, 설포네이트, 설포네이트 에스텔, 포스포네이트 에스텔, 아마이드, C1-6 알킬, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)-C1-6 알킬, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, 3-10원환의 헤테로사이클, 하이드록실, 아미노, 에스텔, 시아노, 아지도, 아미디노, 또는 구아니도로 치환되고; 그리고
    R1, R2, R3, 및 R5 정의에서 "아릴"은, 각 경우에 있어서, 미치환 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐, 니트로, 니트로소, 설페이트, 설페이트 에스텔, 설포네이트, 설포네이트 에스텔, 포스포네이트 에스텔, 아마이드, C1-6 알킬, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)-C1-6 알킬, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, 3-10원환의 헤테로사이클, 하이드록실, 아미노, 에스텔, 시아노, 아지도, 아미디노, 또는 구아니도로 치환된다.
    (1R)-(-)-10-캄포설폰산, (-)-2,3-디벤조일-L-주석산, (+)-L-주석산 또는 (-)-L-사과산 중에서 선택된 키랄산과 반응시켜 두 개의 디아스테레오머 염을 얻고;
    b) 하나의 디아스테레오머 염을 회수한 다음;
    c) 전술한 하나의 디아스테레오머 염을 전술한 광학적으로 활성인 화합물로 전환시키는 공정으로 구성된다.
  21. 하기 공정으로 구성된 시스 배위로 있는 구조식 Ⅲ 화합물을 용해(resolving)시키는 방법.
    Figure 112010018529516-pct00027
    여기에서:
    R1은 수소, C1-6 알킬, C6-12 아릴, C6-12 아릴알킬, (CO)C1-6 알킬, (CO)O-C1-6 알킬, (CO)C6-12 아릴, 또는 (CO)C6-12 아릴알킬 이고;
    R2는 수소, C1-6 알킬 또는 CO-R5 이며;
    R3는 수소, C1-6 알킬, 브롬, 염소, 불소, 요드 또는 CF3 이고; 그리고
    R5는 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    여기에서, "알킬"은, 각 경우에 있어서, 미치환 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐, 니트로, 니트로소, 설페이트, 설페이트 에스텔, 설포네이트, 설포네이트 에스텔, 포스포네이트 에스텔, 아마이드, C1-6 알킬, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)-C1-6 알킬, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, 3-10원환의 헤테로사이클, 하이드록실, 아미노, 에스텔, 시아노, 아지도, 아미디노, 또는 구아니도로 치환되고; 그리고
    "아릴"은, 각 경우에 있어서, 미치환 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐, 니트로, 니트로소, 설페이트, 설페이트 에스텔, 설포네이트, 설포네이트 에스텔, 포스포네이트 에스텔, 아마이드, C1-6 알킬, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)-C1-6 알킬, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, 3-10원환의 헤테로사이클, 하이드록실, 아미노, 에스텔, 시아노, 아지도, 아미디노, 또는 구아니도로 치환된다.
    (하 기)
    a) 구조식 Ⅲ 화합물을 키랄산과 반응시켜 두 개의 디아스테레오머 염을 얻고;
    b) 하나의 디아스테레오머 염을 회수한 다음;
    c) 전술한 하나의 디아스테레오머 염을 하기 구조식 Ⅰ 또는 Ⅱ로 전환시키는 공정으로 구성된다.
    Figure 112010018529516-pct00028
  22. 청구항 21에 있어서, R1이 수소, C1 -6 알킬, (CO)C1 -6 알킬, (CO)O-C1 -6 알킬 또는 (CO)C6 -12 아릴인 방법.
  23. 청구항 21에 있어서, R1이 수소, (CO)C1 -6 알킬 또는 (CO)C6 -12 아릴인 방법.
  24. 청구항 21에 있어서, R1이 수소인 방법.
  25. 청구항 21에 있어서, R1이 (CO)C6 -12 아릴인 방법.
  26. 청구항 21에 있어서, R2가 수소 또는 C1 -6 알킬인 방법.
  27. 청구항 21에 있어서, R2가 CO-R5 이고, 여기서 R5는 수소 또는 C1 -6 알킬인 방법.
  28. 청구항 21에 있어서, R2가 포밀 또는 아세틸인 방법.
  29. 청구항 21에 있어서, R3가 수소, C1 -6 알킬 또는 불소인 방법.
  30. 청구항 21에 있어서, R3가 수소 또는 불소인 방법.
  31. 청구항 21에 있어서, R3가 수소인 방법.
  32. 청구항 21에 있어서, R3가 불소인 방법.
  33. 청구항 21에 있어서, 전술한 키랄산이 (1R)-(-)-10-캄포설폰산, (-)-2,3-디벤조일-L-조석산, (+)-L-주석산 또는 (-)-L-사과산인 방법.
  34. 청구항 21에 있어서, 전술한 키랄산이 (1R)-(-)-10-캄포설폰산인 방법.
  35. 청구항 21 내지 34항 중 어느 한 항에 있어서, 전술한 두 개의 디아스테레오머 염이 첫째 용해도가 큰 디아스테레오머 염과 두 번째 적은 용해도의 디아스테레오머 염으로 구성된 방법.
  36. 청구항 21 내지 34항 중 어느 한 항에 있어서, 전술한 b) 공정에 추가로 두 번째 디아스테레오머 염을 회수하는 공정이 추가된 방법.
  37. 하기 공정으로 구성된 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란을 제조하는 방법.
    (하 기)
    a) 키랄산을 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란과 반응시켜 두 개의 디아스테레오머 염을 얻고;
    b) 하나의 디아스테레오머 염을 회수한 다음;
    c) 전술한 하나의 디아스테레오머 염을 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란으로 전환시키는 공정으로 구성된다.
  38. 청구항 37에 있어서, 전술한 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란이 결정형인 방법.
  39. 청구항 37 내지 38항 중 어느 한 항에 있어서, 전술한 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란이 (-) 에난티오머인 방법.
  40. 청구항 37 내지 38항 중 어느 한 항에 있어서, 전술한 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란이 (+) 에난티오머인 방법.
  41. 청구항 37에 있어서, 전술한 키랄산이 (1R)-(-)-10-캄포설폰산, (-)-2,3-디벤조일-L-주석산, (+)-L-주석산 또는 (-)-L-사과산인 방법.
  42. 청구항 37에 있어서, 전술한 키랄산이 (1R)-(-)-10-캄포설폰산인 방법.
  43. 청구항 37에 있어서, 전술한 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란이 60 % 또는 그 이상의 에난티오머 과량을 갖는 방법.
  44. 청구항 37에 있어서, 전술한 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란이 70 % 또는 그 이상의 에난티오머 과량을 갖는 방법.
  45. 청구항 37에 있어서, 전술한 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란이 80 % 또는 그 이상의 에난티오머 과량을 갖는 방법.
  46. 청구항 37에 있어서, 전술한 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란이 90 % 또는 그 이상의 에난티오머 과량을 갖는 방법.
  47. 청구항 37에 있어서, 전술한 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란이 95 % 또는 그 이상의 에난티오머 과량을 갖는 방법.
  48. 청구항 37에 있어서, 전술한 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란이 98 % 또는 그 이상의 에난티오머 과량을 갖는 방법.
  49. 청구항 37에 있어서, 전술한 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란이 99 % 또는 그 이상의 에난티오머 과량을 갖는 방법.
  50. 하기 공정으로 구성된 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염을 제조하는 방법.
    (하 기)
    a) 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란을 키랄산과 반응시켜 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염과 (+)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄용해산 염을 얻고;
    b) 전술한 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염을 회수하는 공정으로 구성된다.
  51. 청구항 50에 있어서, 전술한 키랄산이 (1R)-(-)-10-캄포설폰산, (-)-2,3-디벤조일-L-주석산, (+)-L-주석산 또는 (-)-L-사과산인 방법.
  52. 청구항 50에 있어서, 전술한 키랄산이 (1R)-(-)-10-캄포설폰산인 방법.
  53. 청구항 50 내지 52항 중 어느 한 항에 있어서, 전술한 공정 b)에 추가하여 (+)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염을 회수하는 방법.
  54. 청구항 50 내지 52항 중 어느 한 항에 있어서, 전술한 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염이 (+)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄 용해 산부가 염(chiral resolving acid addition salt)을 30 % 이하로 함유하는 방법.
  55. 청구항 50 내지 52항 중 어느 한 항에 있어서, 전술한 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염이 (+)-시스-2-하이드록시메 틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄 용해 산부가 염을 20 % 이하로 함유하는 방법.
  56. 청구항 50 내지 52항 중 어느 한 항에 있어서, 전술한 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염이 (+)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄 용해 산부가 염을 10 % 이하로 함유하는 방법.
  57. 청구항 50 내지 52항 중 어느 한 항에 있어서, 전술한 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염이 (+)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄 용해 산부가 염을 5 % 이하로 함유하는 방법.
  58. 청구항 50 내지 52항 중 어느 한 항에 있어서, 전술한 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염이 (+)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄 용해 산부가 염을 1 % 이하로 함유하는 방법.
  59. 청구항 50 내지 52항 중 어느 한 항에 있어서, 전술한 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염이 (+)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄 용해 산부가 염을 함유하지 않는 방법.
  60. 청구항 50에 있어서, 추가로 전술한 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄 용해 산부가 염을 재결정하는 방법.
  61. 청구항 50에 있어서, 전술한 키랄산을 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란에 대하여 화학양론적 몰비율로 사용하는 방법.
  62. 청구항 50에 있어서, 전술한 키랄산을 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란에 대하여 비화학양론적 몰비율로 사용하는 방법.
  63. 하기 공정으로 구성된 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란을 제조하는 방법.
    (하 기)
    a) 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란을 키랄산 반몰량(half-quantity molar amount)과 반응시켜 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염을 얻고, 전술한 몰비율은 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란을 기준으로 하며;
    b) 전술한 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염을 회수한 다음;
    c) 전술한 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ키랄산 염을 전술한 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란으로 전환시키는 공정으로 구성된다.
  64. 청구항 62에 있어서, 전술한 공정 a)에 추가하여 아키랄산 반몰량을 첨가하여 (+)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ아키랄산 염을 얻고, 전술한 몰비율은 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란을 기준으로 한 방법.
  65. 청구항 63 내지 64항 중 어느 한 항에 있어서, 전술한 키랄산이 (1R)-(-)-10-캄포설폰산, (-)-2,3-디벤조일-L-주석산, (+)-L-주석산 또는 (-)-L-사과산인 방법.
  66. 청구항 63 내지 64항 중 어느 한 항에 있어서, 전술한 키랄산이 (1R)-(-)-10-캄포설폰산인 방법.
  67. 청구항 63에 있어서, 전술한 아키랄산이 염산인 방법.
  68. 하기 공정으로 구성된 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란의 결정을 제조하는 방법.
    (하 기)
    a) 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란을 키랄산 및 아키랄산과 반응시켜 하나의 디아스테레오머 염과 하나의 에난티오머 염을 얻고;
    b) 전술한 디아스테레오머 염을 회수한 다음;
    c) 전술한 디아스테레오머 염을 광학적으로 활성인 시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란으로 전환시키는 공정으로 구성된다.
  69. 청구항 68에 있어서, 전술한 키랄산 염이 (1R)-(-)-10-캄포설폰산, (-)-2,3-디벤조일-L-주석산, (+)-L-주석산 또는 (-)-L-사과산인 방법.
  70. 청구항 68에 있어서, 전술한 키랄산 염이 (1R)-(-)-10-캄포설폰산인 방법.
  71. 청구항 68에 있어서, 전술한 디아스테레오머 염이 (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ(1R)-(-)-10-캄포설포네이트인 방법.
  72. (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ(1R)-(-)-10-캄포설포네이트; (-)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ(1S)-(+)-10-캄포설포네이트; (+)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ(1R)-(-)-10-캄포설포네이트; 또는 (+)-시스-2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란ㆍ(1S)-(+)-10-캄포설포네이트 중에서 선택된 화합물.
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