JP5001254B2 - 光学的に活性なcis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランまたはその薬学的に許容される塩の製造方法 - Google Patents
光学的に活性なcis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランまたはその薬学的に許容される塩の製造方法 Download PDFInfo
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Description
2−置換−4−置換−1,3−オキサチオランとして知られる化合物群は、強力な抗ウイルス性活性を有することが知られている。とりわけ、これらの化合物は当該技術分野で知られている他の化合物よりも細胞毒性副作用が少なく、長期間に亘ってT−リンパ球のHIV−1複製の強力な阻害剤として作用することが知られている。これらの化合物は、3TC−耐性HIV株に対して活性であることも知られている。これらの化合物はB型肝炎ウイルス感染の予防および処置にも有用である。
一つの局面において、本発明は光学的に活性な式IまたはII:
R1はH、C1−6アルキル、C6−12アリール、C6−12アリールアルキル(例えばC7−12アリールアルキル)、(CO)C1−6アルキル、(CO)O−C1−6アルキル、(CO)C6−12アリール、または(CO)C6−12アリールアルキル(例えば(CO)C7−12アリールアルキル)であり;
R2はH、C1−6アルキルまたはCO−R5であり;ここでR5はHまたはC1−6アルキルであり;
R3はH、C1−6アルキル、ブロマイド、クロライド、フルオライド、アイオダイドまたはCF3である〕
の化合物の製造方法であって、
a)cis立体配置の式III
b)実質的に1種類のジアステレオマー塩を回収する工程;
c)前記1種類のジアステレオマー塩を、前記光学的に活性な化合物に変換する工程;
を含む、方法に関する。
R1はH、C1−6アルキル、C6−12アリール、C6−12アリールアルキル(例えばC7−12アリールアルキル)、(CO)C1−6アルキル、(CO)O−C1−6アルキル、(CO)O−C6−12アリール、または(CO)C6−12アリールアルキル(例えば(CO)C7−12アリールアルキル)であり;
R2はH、C1−6アルキル、C1−6アシルまたはCO−R5であり;ここでR5はHまたはC1−6アルキルであり;
R3はH、C1−6アルキル、ブロマイド、クロライド、フルオライド、アイオダイドまたはCF3である〕
の化合物を製造する方法であって、
a)前記式IIIの化合物をキラル酸と反応させて、2種類のジアステレオマー塩を形成させる工程;
b)実質的に1種類のジアステレオマー塩を回収する工程;
c)前記1種類のジアステレオマー塩を式IまたはII
を含む、方法を提供する。
a)キラル酸をcis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランと反応させて2種類のジアステレオマー塩を形成させる工程;
b)実質的に1種類のジアステレオマー塩を回収する工程;
c)前記1種類のジアステレオマー塩を前記光学的に活性なcis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランに変換する工程;
を含む方法を提供する。
a)cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランを、cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランに対するモル比として半モル量のキラル酸と反応させて、実質的に(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・キラル酸塩を形成させる工程;
b)(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・キラル酸塩を回収する工程;
c)(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・キラル酸塩を、(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランに変換する工程;
を含む、方法を提供する。
a)cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランをキラル酸および非キラル酸と反応させて、実質的に1種類のジアステレオマー塩および実質的に1種類のエナンチオマー塩を形成させる工程;
b)前記ジアステレオマー塩を回収する工程;
c)前記ジアステレオマー塩を光学的に活性なcis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランに変換する工程;
を含む、方法を提供する。
したがって、本発明は光学的に活性な式IまたはII:
R1はH、C1−6アルキル、C6−12アリール、C6−12アリールアルキル(例えばC7−12アリールアルキル)、(CO)C1−6アルキル、(CO)O−C1−6アルキル、(CO)C6−12アリール、または(CO)C6−12アリールアルキル(例えば(CO)C7−12アリールアルキル)であり;
R2はH、C1−6アルキルまたはCO−R5であり;ここでR5はHまたはC1−6アルキルであり;
R3はH、C1−6アルキル、ブロマイド、クロライド、フルオライド、アイオダイドまたはCF3である〕
の化合物の製造方法であって、
a)cis立体配置の式III
b)実質的に1種類のジアステレオマー塩を回収する工程;
c)前記1種類のジアステレオマー塩を、前記光学的に活性な化合物に変換する工程;
を含む、方法に関する。
の化合物の製造方法であって、
a)cis立体配置の式III
b)実質的に1種類のジアステレオマー塩を回収する工程;
c)前記1種類のジアステレオマー塩を、前記光学的に活性な化合物に変換する工程;
を含む、方法に関する。
の化合物を分割する方法であって、
a)前記式IIIの化合物をキラル酸と反応させて、2種類のジアステレオマー塩を形成させる工程;
b)実質的に1種類のジアステレオマー塩を回収する工程;
c)前記1種類のジアステレオマー塩を式IまたはII
を含む、方法を提供する。
R1はH、(CO)C1−6アルキルまたは(CO)C6−12アリールであり、
R1はHであり、
R1は(CO)C6−12アリールである。
R2はHまたはC1−6アルキルであり、
R2はCO−R5であり、ここでR5はHまたはC1−6アルキルであり、
R2はホルミルまたはアセチルである。
R3はHまたはフルオライドであり、
R3はHであり、
R3はフルオライドである。
の化合物の製造方法であって;
a)cis立体配置の式III:
b)実質的に1種類のジアステレオマー塩を回収する工程;
c)前記1種類のジアステレオマー塩を、前記光学的に活性な化合物に変換する工程;
を含む、方法を提供する。
a)キラル酸をcis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランと反応させて、2種類のジアステレオマー塩を形成させる工程;
b)実質的に1種類のジアステレオマー塩を回収する工程;
c)前記1種類のジアステレオマー塩を、前記光学的に活性なcis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランに変換する工程;
を含む、方法を提供する。
a)cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランをキラル酸と反応させて、(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・キラル酸塩および(+)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・キラル酸塩を形成させる工程;
b)(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・キラル酸塩を回収する工程;
を含む、方法を提供する。
(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・キラル酸塩は、20%未満の(+)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・キラル酸塩を含む;
(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・キラル酸塩は、10%未満の(+)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・キラル酸塩を含む;
(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・キラル酸塩は、5%未満の(+)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・キラル酸塩を含む;
(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・キラル酸塩は、1%未満の(+)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・キラル酸塩を含む;
(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・キラル酸塩は、実質的に(+)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・キラル酸塩を含まない。
a)cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランを、cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランに対するモル比として半モル量のキラル酸と反応させて、実質的に(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・キラル酸塩を形成させる工程;
b)(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・キラル酸塩を回収する工程;
c)(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・キラル酸塩を、(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランに変換する工程;
を含む、方法を提供する。
a)cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランを、キラル酸および非キラル酸と反応させて、実質的に1種類のジアステレオマー塩と、実質的に1種類のエナンチオマー塩を形成させる工程;
b)前記ジアステレオマー塩を回収する工程;
c)前記ジアステレオマー塩を光学的に活性なcis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランに変換する工程;
を含む、方法を提供する。
(例えば、99%のeeは99.5%の片方のエナンチオマーと、0.5%の逆のエナンチオマーの比を意味する)。
下記実施例を本発明の様々な態様を説明するために提供し、範囲を限定するものとみなすべきではない。
実験条件:
cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン100mgを1当量の分割剤と、溶媒(95%エタノール−5%水)1mlを合わせる。溶液を単離し、秤量する。有意な試験には、結晶重量が全ジアステレオマー量の50%を超えないことが必要である。この条件を満たさない場合には、溶媒の量または種類を変更する。
一般的な実験条件:
cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランおよびキラル酸を約室温〜50℃で溶媒に攪拌しながら溶解し、次いで約室温〜−10℃に2〜4時間冷却した。固体生成物をろ過によって回収した。組成をキラルHPLCによって決定し、水性バッファーをHPLC水1L中トリエチルアミン0.5ml(氷酢酸でpHを6.88に調整)で希釈することによって製造した。移動相を、水性バッファーとメタノールを90:10の比で合わせて製造し、気体を除いた。以下の条件を使用した:
カラム:Astec Cyclobond I 2000 RSP、5ミクロン、250×4.5mm
ガードカラム:Astec Cyclobond I 2000 RSP、20×4.0mm
流速:0.6ml/分
サンプル製造:移動相中0.5mg/mlの溶液を製造
注入体積:5μL
モード:アイソクラティック
UV−Vis検出:270nm
カラム温度:0℃
実行時間:40分
cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン(1.03g、4.3mmol)および(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸(1.03g、4.3mmol)をイソプロピルアルコールと水1:1(v/v)32mLに50℃で溶解した。溶液を0℃に冷却した。固体をろ過して、乾燥結晶0.55gを得た。ジアステレオマー組成をHPLCで87:13[(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸塩:(+)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸塩)]と測定した。
実施例2の表3の4番で生成した90.9:9.1のエナンチオマー比[(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸塩:(+)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸塩]を有する粗cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・(1R)−(−)−10−カンファースルホネート塩を、イソプロピルアルコール−水1:1(v/v)に、70℃で溶解した。冷却後、結晶を収率76%、エナンチオマー比99.1:0.9[(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸塩:(+)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸塩]で回収した。
イソプロパノール(2274kg)、蒸留水(2905kg)、cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン(193.7kg)の混合物をリアクター(モデルR06 5700L GLMS)に入れた。希塩酸(水380kg中41.57kgとして製造)を入れ、続いて(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸(100kg)を入れた。得られたスラリーの温度を50℃に調節し、全固体が溶解するまで攪拌した。溶液を約−10℃(−13℃〜−7℃)に冷却し、4〜6時間攪拌した。
(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸塩(90.8kg)を、メタノール(601kg)に、混合物を40℃に加熱し、溶液が得られるまで攪拌して溶解する。
Claims (31)
- (±)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランの分割方法であって:
a)(±)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランを(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸および塩酸である非キラル酸の存在下で、水/有機溶媒混合物である溶媒中溶解および加熱して、以下の2種類のジアステレオマー塩を含む溶液を形成させる工程;
(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸塩;および
(+)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸塩;
b)溶液を冷却してジアステレオマー塩の結晶化を促す工程;
c)該2種のジアステレオマー塩の光学活性混合物である工程b)で形成された結晶を回収する工程;および
d)該2種のジアステレオマー塩の光学活性混合物を処理して(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸を除去し、cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランの光学活性な混合物を得る工程
を含み、
ここで、光学的に活性なcis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランが60%以上エナンチオマー過剰であり、そして
(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランの全体収率が25%以上である、
方法。 - 該2種のジアステレオマー塩の光学活性混合物が、(+)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸塩より多い(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸塩を含む、請求項1に記載の方法。
- 光学的に活性なcis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランが70%以上エナンチオマー過剰である、請求項1または2に記載の方法。
- 光学的に活性なcis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランが、80%以上エナンチオマー過剰である、請求項1または2に記載の方法。
- 光学的に活性なcis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランが、90%以上エナンチオマー過剰である、請求項1または2に記載の方法。
- 光学的に活性なcis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランが、95%以上エナンチオマー過剰である、請求項1または2に記載の方法。
- 光学的に活性なcis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランが、98%以上エナンチオマー過剰である、請求項1または2に記載の方法。
- 光学的に活性なcis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランが、99%以上エナンチオマー過剰である、請求項1または2に記載の方法。
- 有機溶媒がメタノールまたはイソプロパノールである、請求項1に記載の方法。
- 溶媒が水95%およびメタノール5%の混合物である、請求項9に記載の方法。
- 溶媒が水50%およびイソプロパノール50%の混合物である、請求項9に記載の方法。
- 工程a)において、混合物を室温〜70℃に加熱する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 工程b)において、混合物を室温〜−10℃に冷却する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 工程d)を、工程c)で製造した該2種のジアステレオマー塩の光学活性混合物をイオン交換カラムを循環させることにより行う、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- (−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランの製造方法であって:
a)cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランを(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸であるキラル酸および塩酸である非キラル酸と反応させて、(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸;および(+)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸を形成させる工程(ここで、cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランに対するモル比として半モル量の(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸と反応させる);
b)前記(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸を回収する工程;
c)前記(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸を結晶性の(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランに変換する工程;
を含み、
工程a)を水/有機溶媒混合物中で行い、(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランの全体収率が25%以上であり、そして
(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランが60%以上エナンチオマー過剰で得られる、方法。 - 工程a)を溶媒混合物としてのイソプロピルアルコールと水の混合物の存在下で行う、請求15に記載の方法。
- 工程a)で得られた(−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオラン・(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸の量が、得られたキラル酸塩の総量に基づいて90.9%である、請求項15または16に記載の方法。
- 工程a)で得られたキラル酸塩の収率が36%である、請求項15または16に記載の方法。
- 工程a)で得られたキラル酸塩の収率が52.6%である、請求項15または16に記載の方法。
- 工程a)において、cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランをさらにcis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランに対するモル比として半モル量の非キラル酸と反応させる、請求項15に記載の方法。
- 工程a)を溶媒混合物としてのメタノールと水の混合物の存在下で行う、請求項15に記載の方法。
- 工程a)で得られたキラル酸塩の収率が72%である、請求項21に記載の方法。
- (−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランが70%以上エナンチオマー過剰で得られる、請求項15〜22のいずれか1項に記載の方法。
- (−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランが、80%以上エナンチオマー過剰で得られる、請求項15〜22のいずれか1項に記載の方法。
- (−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランが、90%以上エナンチオマー過剰で得られる、請求項15〜22のいずれか1項に記載の方法。
- (−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランが、95%以上エナンチオマー過剰で得られる、請求項15〜22のいずれか1項に記載の方法。
- (−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランが、98%以上エナンチオマー過剰で得られる、請求項15〜22のいずれか1項に記載の方法。
- (−)−cis−2−ヒドロキシメチル−4−(シトシン−1’−イル)−1,3−オキサチオランが、99%以上エナンチオマー過剰で得られる、請求項15〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 工程a)が加熱とその後の冷却工程を含む、請求項15〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 工程a)の加熱工程において、混合物を室温〜70℃に加熱する、請求項29に記載の方法。
- 工程a)の冷却工程において、混合物を室温〜−10℃に冷却する、請求項29または30に記載の方法。
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