JP2008533056A - 光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランまたはその薬学的に許容される塩の製造方法 - Google Patents

光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランまたはその薬学的に許容される塩の製造方法 Download PDF

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Abstract

ｃｉｓ立体配置の式ＩＩＩ
【化１】
Figure 2008533056

の化合物を分割する方法を提供する。また、光学的に活性な式ＩまたはＩＩ
【化２】
Figure 2008533056

〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は本明細書に定義のとおりである〕
の化合物の製造方法を提供する。当該方法はジアステレオマー塩の製造、回収および変換を含む。

Description

本発明は、光学的に活性な化合物の製造分野、特に、光学的に活性なオキサチオランヌクレオシドの製造に関する。
背景
２−置換−４−置換−１，３−オキサチオランとして知られる化合物群は、強力な抗ウイルス性活性を有することが知られている。とりわけ、これらの化合物は当該技術分野で知られている他の化合物よりも細胞毒性副作用が少なく、長期間に亘ってＴ−リンパ球のＨＩＶ−１複製の強力な阻害剤として作用することが知られている。これらの化合物は、３ＴＣ−耐性ＨＩＶ株に対して活性であることも知られている。これらの化合物はＢ型肝炎ウイルス感染の予防および処置にも有用である。
ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランは、Ｍａｎｓｏｕｒらの「Anti-Human Immunodeficiency Virus and Anti-Hepatitis-B Virus Activities and Toxicities of the Enantiomers of 2’-Deoxy-3’-oxa-4’-thiacytidine and Their 5-Fluoro Analogues in vitro」、J. Med. Chem., (1995), Vol. 38, No. 1, pp. 1-4、ならびにUS 6, 228, 860またはNucleosides and Nucleotides, (1995) 14(3-5) pp. 627-735に記載の方法によって製造することができる（これらの文献を参照により本明細書の一部とする）。
典型的には、化合物が１種類のエナンチオマーとして望まれるとき、２個のｃｉｓエナンチオマーの混合物をキラルＨＰＬＣで分割するか、またはアイソメトリックに純粋な出発物質もしくは任意の簡便な中間体から立体特異的に合成することによって得ることができる。既知の技術の完全な参照を、Ｊ． Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａ． ＣｏｌｌｅｔおよびＳ．Ｈ． Ｗｉｌｅｎによる「Enantiomers, Racemates and Resolutions」（John Wiley ＆ Sons, 1981）に見出すことができる。あるいは、化合物または任意の簡便な中間体を、シチジンデアミナーゼのような好適な酵素による酵素的分割、または好適な誘導体の選択的酵素的分解によって、分割することができる。例えばＳｔｏｒｅｒらの「The resolution and Absolute Stereochemistry of the Enantiomers of cis-1[2(Hydroxymethyl)-1,3-Oxathiolan-5-Yl)Cytosine (BCH-189)： Equipotent Anti-HIV Agents」、Nucleosides ＆ Nucleotides, 12(2), 225-236 (1993)を参照のこと。
ジアステレオマー化合物の形成による分割法として知られる他の方法には、キラル試薬の介入が必要である。エナンチオマーとは異なり、ジアステレオマーは互いに分離することができるような顕著に異なる物理化学的特性を有することがある。かかる技術の一つの変法には、ラセミ物質と光学的に活性な分割用酸もしくは塩基の間でジアステレオマー塩を形成して分離することが含まれる。Ｐａｓｔｅｕｒは、光学的に活性な塩基を使用したラセミ酸の分割を最初に報告した（Pasteur, L., C.R Acad. Sci. (1853) 37 p.162；Pasteur, L., Ann. Chim (Paris) (1853) 3, 38 p. 437）。非化学量論的量のキラル試薬を使用した分割は、Ｍａｒｃｋｗａｌｄによって１８９６年に研究され、そして後に、「method of half-quantity」と呼ばれた（Marckwald, W., Ber. (1896), 29, p. 42；Marckwald, W., Ber. (1896), 29, p. 43）。酒石酸の、そのシンコニン塩の結晶化による分割法は、酒石酸塩の形成に必要なシンコニンの半分のみを使用することで、Ｍａｒｃｋｗａｌｄによって改善された。分割は、２種類のジアステレオマー塩を等量形成させての分離というよりもむしろ、１個のジアステレオマーと１種類のエナンチオマーの分離に基づく。半量の方法を使用したとき、ラセミ体は典型的には光学的に活性な分割用試薬によって中和される。ＰｏｐｅおよびＰｅａｃｈｅｙによって記載された方法では（Pope, W.J., Peachey, S.J. J, Chem. Soc. (1899) 75, p.1066）、分割用試薬によって中和されなかった過剰のラセミ体を、必要量の非キラル酸または塩基（分割用試薬が酸又は塩基のいずれであったかにより）の添加によって中和する。
発明の要約
一つの局面において、本発明は光学的に活性な式ＩまたはＩＩ：
Figure 2008533056
 〔式中：
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アリールアルキル（例えばＣ７−１２アリールアルキル）、（ＣＯ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ６−１２アリール、または（ＣＯ）Ｃ６−１２アリールアルキル（例えば（ＣＯ）Ｃ７−１２アリールアルキル）であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣＯ−Ｒ５であり；ここでＲ５はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、ブロマイド、クロライド、フルオライド、アイオダイドまたはＣＦ３である〕
の化合物の製造方法であって、
ａ）ｃｉｓ立体配置の式ＩＩＩ
Figure 2008533056
 の化合物を、キラル酸と反応させて、２種類のジアステレオマー塩を形成させる工程；
ｂ）実質的に１種類のジアステレオマー塩を回収する工程；
ｃ）前記１種類のジアステレオマー塩を、前記光学的に活性な化合物に変換する工程；
を含む、方法に関する。
他の局面において、ｃｉｓ立体配置の式ＩＩＩ：
Figure 2008533056
 〔式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アリールアルキル（例えばＣ７−１２アリールアルキル）、（ＣＯ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ＣＯ）Ｏ−Ｃ６−１２アリール、または（ＣＯ）Ｃ６−１２アリールアルキル（例えば（ＣＯ）Ｃ７−１２アリールアルキル）であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルまたはＣＯ−Ｒ５であり；ここでＲ５はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、ブロマイド、クロライド、フルオライド、アイオダイドまたはＣＦ３である〕
の化合物を製造する方法であって、
ａ）前記式ＩＩＩの化合物をキラル酸と反応させて、２種類のジアステレオマー塩を形成させる工程；
ｂ）実質的に１種類のジアステレオマー塩を回収する工程；
ｃ）前記１種類のジアステレオマー塩を式ＩまたはＩＩ
Figure 2008533056
 の化合物に変換する工程；
を含む、方法を提供する。
更なる局面において、本発明は、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランの製造方法であって：
ａ）キラル酸をｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランと反応させて２種類のジアステレオマー塩を形成させる工程；
ｂ）実質的に１種類のジアステレオマー塩を回収する工程；
ｃ）前記１種類のジアステレオマー塩を前記光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに変換する工程；
を含む方法を提供する。
さらに更なる局面において、（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランの製造方法であって：
ａ）ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランを、ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに対するモル比として半モル量のキラル酸と反応させて、実質的に（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を形成させる工程；
ｂ）（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を回収する工程；
ｃ）（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を、（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに変換する工程；
を含む、方法を提供する。
さらに更なる局面において、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランの製造方法であって：
ａ）ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランをキラル酸およびアキラル酸と反応させて、実質的に１種類のジアステレオマー塩および実質的に１種類のエナンチオマー塩を形成させる工程；
ｂ）前記ジアステレオマー塩を回収する工程；
ｃ）前記ジアステレオマー塩を光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに変換する工程；
を含む、方法を提供する。
更なる局面において、本発明はさらに新規なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン塩を提供する。
発明の詳細な説明
したがって、本発明は光学的に活性な式ＩまたはＩＩ：
Figure 2008533056
 〔式中：
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アリールアルキル（例えばＣ７−１２アリールアルキル）、（ＣＯ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ６−１２アリール、または（ＣＯ）Ｃ６−１２アリールアルキル（例えば（ＣＯ）Ｃ７−１２アリールアルキル）であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣＯ−Ｒ５であり；ここでＲ５はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、ブロマイド、クロライド、フルオライド、アイオダイドまたはＣＦ３である〕
の化合物の製造方法であって、
ａ）ｃｉｓ立体配置の式ＩＩＩ
Figure 2008533056
 の化合物を、キラル酸と反応させて、２種類のジアステレオマー塩を形成させる工程；
ｂ）実質的に１種類のジアステレオマー塩を回収する工程；
ｃ）前記１種類のジアステレオマー塩を、前記光学的に活性な化合物に変換する工程；
を含む、方法に関する。
本発明の技術的範囲には、所望のエナンチオマーの全体収率が２５％以上（１００ｇのラセミ体から少なくとも２５ｇの所望のエナンチオマーを得る）である上記方法を含む。
本発明の態様は、実質的に１種類のエナンチオマーの形態である最終生成物を生成する方法に関する。さらに、本発明の態様には９９％以上のエナンチオマー過剰の生成物を得る上記方法を含む。
本発明の態様は、光学的に活性な式ＩまたはＩＩ
Figure 2008533056
 〔式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記定義のとおりである〕
の化合物の製造方法であって、
ａ）ｃｉｓ立体配置の式ＩＩＩ
Figure 2008533056
 の化合物を、キラル酸と反応させて、２種類のジアステレオマー塩を形成させる工程；
ｂ）実質的に１種類のジアステレオマー塩を回収する工程；
ｃ）前記１種類のジアステレオマー塩を、前記光学的に活性な化合物に変換する工程；
を含む、方法に関する。
ｃｉｓ立体配置の式ＩＩＩ：
Figure 2008533056
 〔式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記定義のとおりである〕
の化合物を分割する方法であって、
ａ）前記式ＩＩＩの化合物をキラル酸と反応させて、２種類のジアステレオマー塩を形成させる工程；
ｂ）実質的に１種類のジアステレオマー塩を回収する工程；
ｃ）前記１種類のジアステレオマー塩を式ＩまたはＩＩ
Figure 2008533056
 の化合物に変換する工程；
を含む、方法を提供する。
ある態様において、Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＯ）Ｃ６−１２アリールである。
更なる態様において：
Ｒ１はＨ、（ＣＯ）Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＯ）Ｃ６−１２アリールであり、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ１は（ＣＯ）Ｃ６−１２アリールである。
さらに更なる態様において：
Ｒ２はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２はＣＯ−Ｒ５であり、ここでＲ５はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２はホルミルまたはアセチルである。
ある態様において、Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはフルオライドである。
更なる態様において：
Ｒ３はＨまたはフルオライドであり、
Ｒ３はＨであり、
Ｒ３はフルオライドである。
ある態様において、キラル酸は（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸または（−）−Ｌ−リンゴ酸である。
ある態様において、キラル酸は（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸である。
他の態様において、光学的に活性な化合物は
Figure 2008533056
 である。
他の態様において、光学的に活性な化合物は
Figure 2008533056
 である。
ある態様において、２種類のジアステレオマー塩は溶解性の高い第１のジアステレオマー塩と、溶解性の低い第２のジアステレオマー塩を含む。
更なる態様において、上記工程ｂ）はさらに、第２のジアステレオマー塩を回収する工程を含む。
本発明はさらに、光学的に活性な式ＩＶ
Figure 2008533056
 〔式中、Ｒ４はＨまたはフルオライドである〕
の化合物の製造方法であって；
ａ）ｃｉｓ立体配置の式ＩＩＩ：
Figure 2008533056
 の化合物を、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸または（−）−Ｌ−リンゴ酸から選択されるキラル酸と反応させて、２種類のジアステレオマー塩を形成させる工程；
ｂ）実質的に１種類のジアステレオマー塩を回収する工程；
ｃ）前記１種類のジアステレオマー塩を、前記光学的に活性な化合物に変換する工程；
を含む、方法を提供する。
ある局面において、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランの製造方法であって：
ａ）キラル酸をｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランと反応させて、２種類のジアステレオマー塩を形成させる工程；
ｂ）実質的に１種類のジアステレオマー塩を回収する工程；
ｃ）前記１種類のジアステレオマー塩を、前記光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに変換する工程；
を含む、方法を提供する。
ある態様において、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランは結晶性である。
ある態様において、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランは（−）エナンチオマーである。
ある態様において、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランは（＋）エナンチオマーである。
ある態様において、キラル酸は（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸または（−）−Ｌ−リンゴ酸である。
ある態様において、キラル酸は（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸である。
ある態様において、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランは、６０％以上エナンチオマー過剰である。
ある態様において、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランは、７０％以上エナンチオマー過剰である。
ある態様において、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランは、８０％以上エナンチオマー過剰である。
ある態様において、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランは、９０％以上エナンチオマー過剰である。
ある態様において、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランは、９５％以上エナンチオマー過剰である。
ある態様において、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランは、９８％以上エナンチオマー過剰である。
ある態様において、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランは、９９％以上エナンチオマー過剰である。
ある局面において、（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩の製造方法であって：
ａ）ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランをキラル酸と反応させて、（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩および（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を形成させる工程；
ｂ）（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を回収する工程；
を含む、方法を提供する。
ある態様において、前記工程ｂ）はさらに、（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を回収することを含む。
ある態様において、（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩は、３０％未満の（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を含む。
更なる態様において：
（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩は、２０％未満の（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を含む；
（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩は、１０％未満の（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を含む；
（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩は、５％未満の（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を含む；
（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩は、１％未満の（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を含む；
（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩は、実質的に（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を含まない。
ある態様において、当該方法はさらに、（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル分割用酸付加塩を再結晶化することを含む。
ある態様において、前記キラル酸は、ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに対して化学量論的モル比である。
ある態様において、前記キラル酸は、ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに対して非化学量論的モル比である。
ある局面において、（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランの製造方法であって：
ａ）ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランを、ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに対するモル比として半モル量のキラル酸と反応させて、実質的に（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を形成させる工程；
ｂ）（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を回収する工程；
ｃ）（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を、（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに変換する工程；
を含む、方法を提供する。
ある態様において、前記工程ａ）はさらに、ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに対するモル比として半モル量の非キラル酸を加えて、実質的に（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・非キラル酸塩を形成させることを含む。
ある態様において、前記キラル酸は、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸または（−）−Ｌ−リンゴ酸である。
ある態様において、前記キラル酸は、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸である。
ある態様において、前記非キラル酸は、塩酸である。
更なる局面において、結晶性の光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランの製造方法であって：
ａ）ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランを、キラル酸およびアキラル酸と反応させて、実質的に１種類のジアステレオマー塩と、実質的に１種類のエナンチオマー塩を形成させる工程；
ｂ）前記ジアステレオマー塩を回収する工程；
ｃ）前記ジアステレオマー塩を光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに変換する工程；
を含む、方法を提供する。
ある態様の本発明の方法は、全体収率２５％以上で所望のエナンチオマーを生成する。
更なる態様の本発明の方法は、９５％以上エナンチオマー過剰である所望のエナンチオマーを生成する。
他の態様の本発明の方法は、全体収率２５％以上かつ９９％以上エナンチオマー過剰である所望のエナンチオマーを生成する。
ある態様において、前記ジアステレオマー塩は、（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホネートである。
ある態様において、前記エナンチオマー塩は、（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・塩酸塩である。
「オキサチオラン環」は、酸素原子を１位に有し、かつ硫黄原子を３位に有する置換または非置換５員単環式環であり、下に図示するものである：
Figure 2008533056
当業者には明らかなことであるが、これらの例に記載の反応条件は改変することができ、そうしてなお成功することができる。
典型的には、反応の溶媒、温度および時間は変化し得る。適当な溶媒は、反応条件下で反応に有害な影響をもたらすことなく方法を進行させることができる。溶媒は１種以上の溶媒であってよく、有機（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ペンタン、エーテル精、エチルエーテル）、水または水／有機（例えば、メタノール−水、イソプロパノール−水）であってよい。溶媒はまた、様々な比（例えば、１：１、２：１、５：１、１０：１または１：１：１、１：２：１）で存在してもよい。
温度は変化し得て、反応条件下で方法を進行させることができる。適当な温度では、反応に有害な影響をもたらすことなく所望の化合物を得ることができる。
当業者は理解していることであるが、適当な時間は出発物質の十分な化学変化が得られ、反応生成物の所望の純度もしくは所望の収率が得られ、またはそれらの組合せの、時間である。反応は典型的には、所望により、薄層クロマトグラフィー、反応媒質の光吸収（例えばＵ．Ｖ．）、ガスクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってモニターすることができる。
ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランは様々な比のエナンチオマーとして存在する。
Figure 2008533056
例えば、エナンチオマーはラセミ体（すなわち、割合が等しい）または任意の他の比率、例えば１：１、２：１、５：１、１０：１、１００：１または１：２、１：５、１：１０、１：１００のエナンチオマーとして存在し得る。本発明においてｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに関する言及には、全ての可能性のある比でのエナンチオマーを含む。
他に定義がない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は本発明の属する技術分野における当業者が通常理解するとおりの意味を有する。本明細書において言及する全ての公表物、特許出願、特許および他の文献を、その全体の参照により本明細書の一部とする。矛盾するときは、定義を含め、本願明細書が優先される。さらに、物質、方法および例は説明のためのみにされ、限定することを意図しない。
本願で使用される「アルキル」なる用語は、直鎖または分枝鎖状炭化水素基であって、所望によりハロゲン、ニトロ、ニトロソ、サルフェート、サルフェートエステル、スルホネート、スルホネートエステル、ホスホネートエステル、アミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アラルキル（例えば、Ｃ７−１２アラルキル）、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１２アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１２アラルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｃ７−１２アラルキル）、３〜１０個の環員を有するヘテロ環、ヒドロキシル、アミノ、エステル、シアノ、アジド、アミジノまたはグアニドによって１個以上置換されていてもよい基を意味する。使用し得るアルキルの例には、各々非置換であるかまたは例えばハロゲン、ニトロ、ニトロソ、サルフェート、スルホネート、アミド、ヒドロキシル、アミノ、エステル、シアノ、アジド、アミジノもしくはグアニドの１個以上によって置換されている、イソプロピル、プロピル、エチル、メチル、ヘキシルまたはシクロプロピルが含まれる。アルキルなる用語はまた、１個以上の水素原子が各々ハロゲン、好ましくはフルオロによって置換されたアルキル（例えば、ＣＦ３−またはＣＦ３ＣＨ２−）を含むことを意味する。
「アリール」なる用語は、少なくとも１個のベンゼノイド型環を含む炭素環式基であって、所望によりハロゲン、ニトロ、ニトロソ、サルフェート、サルフェートエステル、スルホネート、スルホネートエステル、ホスホネートエステル、アミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アラルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１２アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１２アラルキル、３〜１０個の環員を有するヘテロ環、ヒドロキシル、アミノ、エステル、シアノ、アジド、アミジノまたはグアニドの１個以上によって置換されていてもよい基を意味する。アリールの例には、各々非置換であるかまたは例えば、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、サルフェート、スルホネート、アミド、ヒドロキシル、アミノ、エステル、シアノ、アジド、アミジノもしくはグアニドによって１個以上置換されていてもよいフェニルおよびナフチルが含まれる。
「アラルキル」なる用語は、アルキルによって隣接した原子と結合しているアリール基を意味する。使用し得る例には、非置換であるかまたは例えばハロゲン、ニトロ、ニトロソ、サルフェート、スルホネート、アミド、ヒドロキシル、アミノ、エステル、シアノ、アジド、アミジノもしくはグアニドによって１個以上置換されているベンジルが含まれる。
「ヘテロ環」なる用語は、環状基が少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄または窒素原子）によって中断されている、飽和または不飽和環状基であって、所望によりハロゲン、ニトロ、ニトロソ、サルフェート、サルフェートエステル、スルホネート、スルホネートエステル、ホスホネートエステル、アミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アラルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１２アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１２アラルキル、ヒドロキシル、アミノ、エステル、シアノ、アジド、アミジノまたはグアニドによって置換されていてもよい基を意味する。ヘテロ環式環なる用語は、単環または多環式（例えば、二環式）環を意味することが理解される。ヘテロ環式環の例には、限定するものではないが、各々非置換であるかまたは例えばハロゲン、ニトロ、ニトロソ、サルフェート、スルホネート、アミド、ヒドロキシル、アミノ、エステル、シアノ、アジド、アミジノもしくはグアニドによって１個以上置換されているエポキシド；フラン；ベンゾフラン；イソベンゾフラン；オキサチオラン；ジチオラン；ジオキソラン；ピロール；ピロリジン；イミダゾール；ピリジン；ピリミジン；インドール；ピペリジン；モルホリン；チオフェンおよびチオモルホリンが含まれる。
「独立して」なる用語は、置換基が各項目ついて同一または異なる定義を有していてもよいことを意味する。
「光学的に活性な」なる用語は、エナンチオマー過剰が０より大きいことを意味する。
光学的な純粋さは、「エナンチオマー過剰」と数字的に対応する。「エナンチオマー過剰」または「ｅｅ」は、以下の百分率値と定義される：［モル分率（メジャーエナンチオマー）−モル分率（マイナーエナンチオマー）］×１００。
（例えば、９９％のｅｅは９９．５％の片方のエナンチオマーと、０．５％の逆のエナンチオマーの比を意味する）。
「キラル酸」なる用語は、式ＩＩＩの化合物、例えば２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランとジアステレオマーを形成することができる光学的に活性な酸性化合物を意味する。かかる酸の例には、限定するものではないが：酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、２−ニトロタートラニル酸、マンデル酸、リンゴ酸、２−フェノキシプロピオン酸、１０−カンファースルホン酸、ヒドロアトロパ酸、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）フタム（phthamic）酸、３−ブロモカンファー−９−スルホン酸、カンファー−３−スルホン酸、キナ酸、ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキソ−Ｌ−グロン酸、ラサロシド、１，１’−ビナフチル−２，２／−リン酸、コレステノンスルホン酸が含まれる。さらなる例には、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸および（−）−Ｌ−リンゴ酸が含まれる。
当業者は、「アキラル酸」なる用語が様々な酸、例えば無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＢＦ４）；スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−ヒドロキシトルエンスルホン酸、スルファニル酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸）；置換された酢酸（例えば、グリコール−、クロロ−、ジクロロ−、トリクロロ−酢酸）；ポリカルボン酸、オキシ酸（例えば、コハク酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、ピルビン酸）を含むことを理解する。
また、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。「薬学的に許容される塩」なる用語は、薬学的に許容される無機および有機酸、ならびに塩基に由来する塩を意味する。好適な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、システイン酸およびベンゼンスルホン酸が含まれる。オキサル酸のような他の酸は、それら自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得るにあたって中間体として有用であり得る。適当な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩）、アンモニウム塩およびＮＲ４ ＋塩（ＲはＣ１−４アルキルである）が含まれる。
以後、本発明の化合物についての言及には当該化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｍａｒａｔｈｏｎ Ａ−ＯＨは、ＤＯＷ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙの標章（mark）である。
ある局面において、本発明は表１に記載の新規な化合物を提供する：
Figure 2008533056
ある態様において、本発明の製造方法は、独立してまたは組み合わせて、続く態様が存在するものを含む。
本明細書に記載の全ての出願、特許および公表物の全開示を、参照により本明細書の一部とする。
実施例
下記実施例を本発明の様々な態様を説明するために提供し、範囲を限定するものとみなすべきではない。
実施例１：キラル分割剤のスクリーニング
実験条件：
ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン１００ｍｇを１当量の分割剤と、溶媒（９５％エタノール−５％水）１ｍｌを合わせる。溶液を単離し、秤量する。有意な試験には、結晶重量が全ジアステレオマー量の５０％を超えないことが必要である。この条件を満たさない場合には、溶媒の量または種類を変更する。
Figure 2008533056
実施例２：分割実験
一般的な実験条件：
ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランおよびキラル酸を約室温〜５０℃で溶媒に攪拌しながら溶解し、次いで約室温〜−１０℃に２〜４時間冷却した。固体生成物をろ過によって回収した。組成をキラルＨＰＬＣによって決定し、水性バッファーをＨＰＬＣ水１Ｌ中トリエチルアミン０．５ｍｌ（氷酢酸でｐＨを６．８８に調整）で希釈することによって製造した。移動相を、水性バッファーとメタノールを９０：１０の比で合わせて製造し、気体を除いた。以下の条件を使用した：
カラム：Astec Cyclobond I 2000 RSP、５ミクロン、２５０×４．５ｍｍ
ガードカラム：Astec Cyclobond I 2000 RSP、２０×４．０ｍｍ
流速：０．６ｍｌ／分
サンプル製造：移動相中０．５ｍｇ／ｍｌの溶液を製造
注入体積：５μＬ
モード：アイソクラティック
ＵＶ−Ｖｉｓ検出：２７０ｎｍ
カラム温度：０℃
実行時間：４０分
Figure 2008533056
スキーム１
Figure 2008533056
実施例３：ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランのジアステレオマー塩光学分割
ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン（１．０３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸（１．０３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコールと水１：１（ｖ／ｖ）３２ｍＬに５０℃で溶解した。溶液を０℃に冷却した。固体をろ過して、乾燥結晶０．５５ｇを得た。ジアステレオマー組成をＨＰＬＣで８７：１３［（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩：（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩）］と測定した。
母液を蒸発乾固してジアステレオマー組成３５：６５［（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩：（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩）］の乾燥固体１．３８ｇを得た。組成は実施例２に示すとおりに分析した。
実施例４：（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩に対する（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩のジアステレオマー比を増加させるための再結晶化
実施例２の表３の４番で生成した９０．９：９．１のエナンチオマー比［（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩：（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩］を有する粗ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホネート塩を、イソプロピルアルコール−水１：１（ｖ／ｖ）に、７０℃で溶解した。冷却後、結晶を収率７６％、エナンチオマー比９９．１：０．９［（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩：（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩］で回収した。
実施例５：キログラムスケールでのジアステレオマー塩光学分割
イソプロパノール（２２７４ｋｇ）、蒸留水（２９０５ｋｇ）、ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン（１９３．７ｋｇ）の混合物をリアクター（モデルＲ０６ ５７００Ｌ ＧＬＭＳ）に入れた。希塩酸（水３８０ｋｇ中４１．５７ｋｇとして製造）を入れ、続いて（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸（１００ｋｇ）を入れた。得られたスラリーの温度を５０℃に調節し、全固体が溶解するまで攪拌した。溶液を約−１０℃（−１３℃〜−７℃）に冷却し、４〜６時間攪拌した。
得られたスラリーをろ過し、イソプロピルアルコールおよび水１：１（ｖ／ｖ）６０Ｌでリンスする。生成物をエナンチオマー比９１：９［（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩：（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩）］で吸引乾燥する。
イソプロパノール（２２８ｋｇ）および水（２９１ｋｇ）を湿潤粗生成物に加え、得られた溶液の温度を７０℃に調節し、全固体が溶解するまで攪拌する。スラリーを加熱し、全固体が溶解するまで攪拌する。溶液を約２２℃（１９℃〜２５℃）、次いで０℃（−３℃〜３℃）に冷却する。
得られたスラリーをろ過し、イソプロピルアルコールおよび水１：１（ｖ／ｖ）７０Ｌを２部でリンスする。生成物をろ液の流出が本質的に停止するまでスピン乾燥する。エナンチオマー純度９８％以上の生成物９０．８ｋｇを回収する（収率８７％、サンプルの乾燥減量で補正）。
スキーム２
Figure 2008533056
実施例６：（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩から（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸の除去
（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩（９０．８ｋｇ）を、メタノール（６０１ｋｇ）に、混合物を４０℃に加熱し、溶液が得られるまで攪拌して溶解する。
加熱した溶液を、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｍａｒａｔｈｏｎ Ａ−ＯＨ（１３３．６ｋｇ）およびメタノール（２００ｋｇ）を含むイオン交換カラム中に、温度を４０℃に保ちながら、残渣のカンファースルホン酸がＮＭＲ分析で検出されなくなるまで、そしてｐＨを７以上で（水−湿潤ｐＨ試験紙を使用して測定）、循環させる。
溶離剤をろ過し、メタノール（２００ｋｇ）でリンスする。
ろ液を真空下で約１４０Ｌに部分濃縮する。
濃縮液を約−１０℃に１時間冷却し、攪拌する。得られたスラリーをろ過し、メタノール（−１０℃）１８ｋｇを２部でリンスする。生成物を、３５〜４０℃に加熱しながら真空下で乾燥する。
上記実施例を、本発明の一般的または具体的に記載した反応および／または操作条件を、上記実施例で使用したものに置換することによって同様の成果で反復することができる。
上記記載から、当業者は容易に本発明の本質的な特徴を確認することができ、そしてその精神および範囲から離れることなく、様々な用途および条件に適合させるため、本発明の様々な変化および修飾を行うことができる。

Claims (72)

  1. 光学的に活性な式ＩまたはＩＩ：
    Figure 2008533056
     〔式中：
    Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アリールアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ６−１２アリール、または（ＣＯ）Ｃ６−１２アリールアルキルであり；
    Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣＯ−Ｒ５であり；
    Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、ブロマイド、クロライド、フルオライド、アイオダイドまたはＣＦ３であり；そして
    Ｒ５はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の定義中の「アルキル」は、各々、非置換であるかまたは、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、サルフェート、サルフェートエステル、スルホネート、スルホネートエステル、ホスホネートエステル、アミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アラルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１２アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１２アラルキル、３〜１０個の環員を有するヘテロ環、ヒドロキシル、アミノ、エステル、シアノ、アジド、アミジノまたはグアニドから選択される１個以上によって置換され；そして
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の定義中の「アリール」は、各々、非置換であるかまたは、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、サルフェート、サルフェートエステル、スルホネート、スルホネートエステル、ホスホネートエステル、アミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アラルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１２アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１２アラルキル、３〜１０個の環員を有するヘテロ環、ヒドロキシル、アミノ、エステル、シアノ、アジド、アミジノまたはグアニドの１個以上によって置換されている〕
    の化合物の製造方法であって、
    ａ）ｃｉｓ立体配置の式ＩＩＩ
    Figure 2008533056
     の化合物を、キラル酸と反応させて、２種類のジアステレオマー塩を形成させる工程；
    ｂ）実質的に１種類のジアステレオマー塩を回収する工程；
    ｃ）前記１種類のジアステレオマー塩を、前記光学的に活性な化合物に変換する工程；
    を含む、方法。
  2. Ｒ１がＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アリールアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ６−１２アリール、または（ＣＯ）Ｃ６−１２アリールアルキルであり；
    Ｒ２がＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣＯ−Ｒ５であり；
    Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキル、ブロマイド、クロライド、フルオライド、アイオダイドまたはＣＦ３であり；そして
    Ｒ５がＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ１がＨ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＯ）Ｃ６−１２アリールである、請求項１に記載の方法。
  4. Ｒ１がＨ、（ＣＯ）Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＯ）Ｃ６−１２アリールである、請求項１に記載の方法。
  5. Ｒ１がＨである、請求項１に記載の方法。
  6. Ｒ１が（ＣＯ）Ｃ６−１２アリールである、請求項１に記載の方法。
  7. Ｒ２がＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の方法。
  8. Ｒ２がＣＯ−Ｒ５であり、Ｒ５がＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の方法。
  9. Ｒ２がホルミルまたはアセチルである、請求項１に記載の方法。
  10. Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキルまたはフルオライドである、請求項１に記載の方法。
  11. Ｒ３がＨまたはフルオライドである、請求項１に記載の方法。
  12. Ｒ３がＨである、請求項１に記載の方法。
  13. Ｒ３がフルオライドである、請求項１に記載の方法。
  14. キラル酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸または（−）−Ｌ−リンゴ酸である、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
  15. キラル酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸である、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
  16. 光学的に活性な化合物が、
    Figure 2008533056
     である、請求項１に記載の方法。
  17. 光学的に活性な化合物が、
    Figure 2008533056
     である、請求項１に記載の方法。
  18. ２種類のジアステレオマー塩が、溶解性の高い第１のジアステレオマー塩と溶解性の低い第２のジアステレオマー塩である、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
  19. 工程ｂ）が、さらに第２のジアステレオマー塩を回収することを含む、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
  20. 光学的に活性な式ＩＶ：
    Figure 2008533056
     〔式中：Ｒ４はＨまたはフルオライドである〕
    の化合物の製造方法であって、
    ａ）ｃｉｓ立体配置の式ＩＩＩ：
    Figure 2008533056
     の化合物を、
    （１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸または（−）−Ｌ−リンゴ酸から選択されるキラル酸と反応させて、２種類のジアステレオマー塩を形成させる工程；
    ｂ）実質的に１種類のジアステレオマー塩を回収する工程；
    ｃ）前記１種類のジアステレオマー塩を、前記光学的に活性な化合物に変換する工程；
    を含む、方法。
  21. ｃｉｓ立体配置の式ＩＩＩ：
    Figure 2008533056
     〔式中、
    Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アリールアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ６−１２アリール、または（ＣＯ）Ｃ６−１２アリールアルキルであり；
    Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣＯ−Ｒ５であり；
    Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、ブロマイド、クロライド、フルオライド、アイオダイドまたはＣＦ３であり；そして
    Ｒ５はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    ここで、「アルキル」は、各々、非置換であるかまたは、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、サルフェート、サルフェートエステル、スルホネート、スルホネートエステル、ホスホネートエステル、アミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アラルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１２アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１２アラルキル、３〜１０個の環員を有するヘテロ環、ヒドロキシル、アミノ、エステル、シアノ、アジド、アミジノまたはグアニドの１個以上によって置換され；
    「アリール」は、各々、非置換であるかまたは、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、サルフェート、サルフェートエステル、スルホネート、スルホネートエステル、ホスホネートエステル、アミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アラルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１２アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１２アラルキル、３〜１０個の環員を有するヘテロ環、ヒドロキシル、アミノ、エステル、シアノ、アジド、アミジノまたはグアニドの１個以上によって置換されている〕
    の化合物を分割する方法であって、
    ａ）前記式ＩＩＩの化合物をキラル酸と反応させて、２種類のジアステレオマー塩を形成させる工程；
    ｂ）実質的に１種類のジアステレオマー塩を回収する工程；
    ｃ）前記１種類のジアステレオマー塩を式ＩまたはＩＩ
    Figure 2008533056
     の化合物に変換する工程；
    を含む、方法。
  22. Ｒ１がＨ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＯ）Ｃ６−１２アリールである、請求項２１に記載の方法。
  23. Ｒ１がＨ、（ＣＯ）Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＯ）Ｃ６−１２アリールである、請求項２１に記載の方法。
  24. Ｒ１がＨである、請求項２１に記載の方法。
  25. Ｒ１が（ＣＯ）Ｃ６−１２アリールである、請求項２１に記載の方法。
  26. Ｒ２がＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項２１に記載の方法。
  27. Ｒ２がＣＯ−Ｒ５であり、Ｒ５がＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項２１に記載の方法。
  28. Ｒ２がホルミルまたはアセチルである、請求項２１に記載の方法。
  29. Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキルまたはフルオライドである、請求項２１に記載の方法。
  30. Ｒ３がＨまたはフルオライドである、請求項２１に記載の方法。
  31. Ｒ３がＨである、請求項２１に記載の方法。
  32. Ｒ３がフルオライドである、請求項２１に記載の方法。
  33. キラル酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸または（−）−Ｌ−リンゴ酸である、請求項２１に記載の方法。
  34. キラル酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸である、請求項２１に記載の方法。
  35. ２種類のジアステレオマー塩が、溶解性の高い第１のジアステレオマー塩と溶解性の低い第２のジアステレオマー塩である、請求項２１〜３４のいずれかに記載の方法。
  36. 工程ｂ）が、さらに第２のジアステレオマー塩を回収することを含む、請求項２１〜３４のいずれかに記載の方法。
  37. 光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランの製造方法であって：
    ａ）キラル酸をｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランと反応させて、２種類のジアステレオマー塩を形成させる工程；
    ｂ）実質的に１種類のジアステレオマー塩を回収する工程；
    ｃ）前記１種類のジアステレオマー塩を、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに変換する工程；
    を含む、方法。
  38. 光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランが結晶性である、請求項３７に記載の方法。
  39. 光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランが（−）エナンチオマーである、請求項３７または３８に記載の方法。
  40. 光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランが（＋）エナンチオマーである、請求項３７または３８に記載の方法
    。
  41. キラル酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸または（−）−Ｌ−リンゴ酸である、請求項３７〜４０のいずれかに記載の方法。
  42. キラル酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸である、請求項３７〜４０のいずれかに記載の方法。
  43. 光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランが６０％以上エナンチオマー過剰である、請求項３７〜４０のいずれかに記載の方法。
  44. 光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランが７０％以上エナンチオマー過剰である、請求項３７〜４０のいずれかに記載の方法。
  45. 光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランが８０％以上エナンチオマー過剰である、請求項３７〜４０のいずれかに記載の方法。
  46. 光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランが９０％以上エナンチオマー過剰である、請求項３７〜４０のいずれかに記載の方法。
  47. 光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランが９５％以上エナンチオマー過剰である、請求項３７〜４０のいずれかに記載の方法。
  48. 光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランが９８％以上エナンチオマー過剰である、請求項３７〜４０のいずれかに記載の方法。
  49. 光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランが９９％以上エナンチオマー過剰である、請求項３７〜４０のいずれかに記載の方法。
  50. （−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩の製造方法であって：
    ａ）ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランをキラル酸と反応させて、（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩および（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル分割酸塩を形成させる工程；
    ｂ）（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を回収する工程；
    を含む、方法。
  51. キラル酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸または（−）−Ｌ−リンゴ酸である、請求項５０に記載の方法。
  52. キラル酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸である、請求項５０に記載の方法。
  53. 工程ｂ）が、さらに（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を回収することを含む、請求項５０〜５２のいずれかに記載の方法。
  54. （−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩が３０％未満の（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル分割酸付加塩を含む、請求項５０〜５２のいずれかに記載の方法。
  55. （−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩が２０％未満の（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル分割酸付加塩を含む、請求項５０〜５２のいずれかに記載の方法。
  56. （−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩が１０％未満の（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル分割酸付加塩を含む、請求項５０〜５２のいずれかに記載の方法。
  57. （−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩が５％未満の（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル分割酸付加塩を含む、請求項５０〜５２のいずれかに記載の方法。
  58. （−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩が１％未満の（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル分割酸付加塩を含む、請求項５０〜５２のいずれかに記載の方法。
  59. （−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩が実質的に（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル分割酸付加塩を含まない、請求項５０〜５２のいずれかに記載の方法。
  60. さらに（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル分割酸付加塩を再結晶化することを含む、請求項５０〜５９のいずれかに記載の方法。
  61. キラル酸がｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに対して化学量論的モル比である、請求項５０〜５９のいずれかに記載の方法。
  62. キラル酸がｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに対して非化学量論的モル比である、請求項５０〜５９のいずれかに記載の方法。
  63. （−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランの製造方法であって：
    ａ）ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランを、ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに対するモル比として半モル量のキラル酸と反応させて、実質的に（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を形成させる工程；
    ｂ）（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を回収する工程；
    ｃ）（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を、（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに変換する工程；
    を含む、方法。
  64. 工程ａ）がさらに、ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに対するモル比として半モル量の非キラル酸を加えて、実質的に（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・非キラル酸塩を形成させることを含む、請求項６２に記載の方法。
  65. キラル酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸または（−）−Ｌ−リンゴ酸である、請求項６３または６４に記載の方法。
  66. キラル酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸である、請求項６３または６４に記載の方法。
  67. 非キラル酸が塩酸である、請求項６３〜６６のいずれかに記載の方法。
  68. 結晶性の光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランの製造方法であって：
    ａ）ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランをキラル酸および非キラル酸と反応させて、実質的に１種類のジアステレオマー塩および実質的に１種類のエナンチオマー塩を形成させる工程；
    ｂ）前記ジアステレオマー塩を回収する工程；
    ｃ）前記ジアステレオマー塩を光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに変換する工程；
    を含む、方法。
  69. キラル塩が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸または（−）−Ｌ−リンゴ酸である、請求項６８に記載の方法。
  70. キラル酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸である、請求項６８に記載の方法。
  71. ジアステレオマー塩が（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホネートである、請求項６８に記載の方法。
  72. （−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホネート；
    （−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホネート；
    （＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホネート；ｏｒ
    （＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホネートから選択される化合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110257396A1 (en) * 2006-10-30 2011-10-20 Lupin Limited Process for the manufacture of cis(-)-lamivudine
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JP2012136526A (ja) * 2012-02-09 2012-07-19 Shire Canada Inc 光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランまたはその薬学的に許容される塩の製造方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2095613C (en) * 1990-11-13 2001-01-02 Bernard Belleau Substituted 1, 3-oxathiolanes and substituted 1, 3-dithiolanes with antiviral properties
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US6228860B1 (en) 1990-11-13 2001-05-08 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
NZ241625A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers
US6600044B2 (en) * 2001-06-18 2003-07-29 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers

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