KR100954828B1 - 레바프라잔 함유 고체분산체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 수용성 고분자, 수용성 당류, 계면활성제, 또는 이들의 혼합물이 레바프라잔의 입자상에 표면수식된(surface-modified) 고체분산체 및 이의 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 고체분산체를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.
레바프라잔의 입자 표면을 수용성 고분자, 수용성 당류, 계면활성제 등으로 표면수식하여 고체분산체(solid dispersion)으로 변환함으로써, 레바프라잔의 용해도를 현저히 증가시킬 수 있어 생체이용율을 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라, 부착성 및 응집성을 감소시켜 안정성 및 제제 가공성을 향상시킬 수 있다. 또한, 상기 고체분산체는 매질로서 물을 사용하여 제조할 수 있으므로, 유기용매 사용으로 인한 잔류용매 및 독성문제를 회피할 수 있다.
고체분산체, 레바프라잔

Description

레바프라잔 함유 고체분산체 및 그의 제조방법{Revaprazan-containing solid dispersion and process for the preparation thereof}
본 발명은 수용성 고분자, 수용성 당류, 계면활성제, 또는 이들의 혼합물이 레바프라잔의 입자상에 표면수식된(surface-modified) 고체분산체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 고체분산체를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
레바프라잔(revaprazan)은 화학명이 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(5,6-dimethyl-2-(4-fluorophenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)pyrimidine)으로서 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물이며, 염산 등을 포함한 산 부가염 형태로 사용될 수 있다 (국제특허공개 제WO96/05177호).
Figure 112007092028619-pat00001
레바프라잔 또는 그의 염은 위벽 세포에 존재하는 프로톤 펌프(H+/K+ ATPase)의 H+/K+ 교환부위에 가역적으로 결합하여 위관강 내로의 H+ 의 분비를 경쟁적으로 억제한다. 레바프라잔 또는 그의 염은 H+/K+ ATPase의 특정 부위에 결합하여, H+의 수송을 차단하고, 위관강으로의 산 분비를 억제함으로써, 위내 pH(intragastric pH)를 상승시킨다. 오메프라졸 등의 비가역적 프로톤 펌프 저해제와 달리, 레바프라잔 또는 그의 염은 위내에서의 약물의 산 활성화(acid activation) 또는 프로톤 펌프의 분비 상태에 의존하지 않는다. 따라서, 오메프라졸 등의 비가역적 프로톤 펌프 저해제와의 상이한 기전에 근거하여, 레바프라잔 또는 그의 염은 위산 펌프 길항제(Acid Pump Antagonist, APA)로 분류된다.
한편, 레바프라잔은 물에 대한 용해도가 0.2 mg/mL 이하로 용해도가 매우 낮고, 낮은 용해도로 인해 위장관에서 용출이 저조하여 경구투여 시 체내 흡수율이 상대적으로 낮다. 또한, 레바프라잔은 강한 부착응집성을 가짐으로써, 정제나 캡슐제 등으로 제제화할 경우 펀치, 다이 등에 부착되어 제제가공성이 낮다는 문제점이 있다.
본 발명자들은 레바프라잔의 물리학적 특성(즉, 낮은 용출율 및 제제가공성)을 개선하고자 연구를 수행한 결과, 레바프라잔의 입자표면을 수용성 고분자, 수용성 당류, 계면활성제 등으로 표면수식하여 고체분산체로 제조할 경우, 레바프라잔의 용해성을 현저히 개선하여 용출을 증가시킴으로써 생체이용율이 현격하게 개선될 뿐만 아니라, 부착성 및 응집성 등도 개선되어 제제가공성을 증가시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 레바프라잔-함유 고체분산체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 레바프라잔-함유 고체분산체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 레바프라잔-함유 고체분산체의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 약제학적 조성물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 수용성 고분자, 수용성 당류, 계면활성제, 또는 이들의 혼합물이 레바프라잔의 입자상에 표면수식된(surface-modified) 고체분산체가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 고체분산체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 수용성 고분자, 수용성 당류, 계면활성제, 또는 이들의 혼합물 및 레바프라잔을 물에 현탁시켜 현탁액을 얻는 단계; 및 상기 현탁액을 건조하는 단계를 포함하는 상기 고체분산체의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 수용성 고분자, 수용성 당류, 계면활성제, 또는 이들의 혼합물 및 레바프라잔을 물에 현탁시켜 현탁액을 얻는 단계; 약제학적으로 허용가능한 담체 상에 상기 현탁액을 분무건조(spray-drying)하는 단계를 포함하는 과립제의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 상기 고체분산체에 결합액을 가하여 과립화하는 단계를 포함하는 과립제의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 상기 고체분산체 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는 정제의 제조방법이 제공된다.
본 발명에 따라, 레바프라잔의 입자 표면을 수용성 고분자, 수용성 당류, 계면활성제 등으로 표면수식하여 고체분산체(solid dispersion)으로 변환함으로써, 레바프라잔의 용해도를 현저히 증가시킬 수 있어 생체이용율을 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라, 부착성 및 응집성을 감소시켜 안정성 및 제제 가공성을 향상시킬 수 있다. 또한, 상기 고체분산체는 매질로서 물을 사용하여 제조할 수 있으므로, 유기용매 사용으로 인한 잔류용매 및 독성문제를 회피할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "표면수식된(surface-modified)" 이라 함은 레바프라잔의 입자표면상에 수용성 고분자, 수용성 당류, 계면활성제 등이 도포 또는 부착되는 것을 말한다.
용어 "레바프라잔"은 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(5,6-Dimethyl-2-(4-fluorophenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)pyrimidine)을 말하며, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 캠포설폰산염, 치오시안산염, 인산염, 탄산염 등의 염, 바람직하게는 염산염을 포함한다.
본 발명에 따라, 레바프라잔의 입자 표면을 수용성 고분자, 수용성 당류, 계면활성제 등으로 표면수식하여 고체분산체(solid dispersion)로 변환함으로써, 약물(즉 레바프라잔)의 침윤성 및 용해성이 높아져 레바프라잔의 용해도 및/또는 용출속도를 현저히 증가시킬 수 있어 생체이용율을 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라, 부착성 및 응집성을 감소시키고, 제제 가공성을 향상시킬 수 있다. 또한, 상기 고체분산체는 매질로서 물을 사용하여 제조할 수 있으므로, 유기용매 사용으로 인한 잔류용매 및 독성문제를 회피할 수 있다.
본 발명에 의해, 수용성 고분자, 수용성 당류, 계면활성제, 또는 이들의 혼합물이 레바프라잔의 입자상에 표면수식된(surface-modified) 고체분산체가 제공된다.
상기 수용성 고분자는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 수용성 폴리아크릴산 공중합체(예를 들어, 유드라짓 E 또는 카보머), 폴리비닐알콜 및 이들의 혼합물로부터 1 종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물로부터 1 종 이상 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈을 사용할 수 있다.
상기 수용성 당류는 유당, 백당, 자당, 만니톨, 솔비톨, 자이리톨, 트리할로스, 말티톨, 둘시톨, 이노시톨, 덱스트린, 시클로덱스트린류 (예, 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 감마-시클로덱스트린, 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린 등, 바람직하게는 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린) 및 이들의 혼합물로부터 1 종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 유당, 만니톨, 시클로덱스트린류, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 것을 사용할 수 있다.
상기 계면활성제는 솔비탄 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르(예를 들면 폴리솔베이트 80 TM), 자당지방산 에스테르(로토 이스터 L1695 TM), 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트(예를 들면, 솔루톨 HS 15TM), 폴리옥시 에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유(예를 들면, 크레모포어 RH 40 TM, 크레모포어 RH 60 TM), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(예를 들면, 폴록사머 407 TM, 폴록사머 118 TM), 합성 비타민 E 유도체(예를 들면, vitamin E TPGS TM), 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르(예를 들면 Brij 52 TM ), 지방산 마크로골 글리세라이드(예를 들면 Gelucire 44/14 TM ), 폴리글리세릴 지방산 에스테르(예를 들면, Plurol oleique TM ), 담즙산(예를 들면, 타우로콜린산(Taurocholic acid)), 소디움라우릴설페이트, 레시틴, 글리세릴 지방산 에스테르(예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트), 스테아린산 폴리에틸렌글리콜(polyoxyethylene stearate) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는 상기 계면활성제는 솔비탄 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 자당지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 합성 비타민 E 유도체, 지방산 마크로골 글리세라이드, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 자당지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 고체분산체는 수용성 고분자, 수용성 당류, 또는 계면활성제를 단독으로 사용하여 제조되거나 이들을 혼합하여 제조될 수도 있다. 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 자당지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유를 레바프라잔의 입자상에 표면수식시켜 고체분산체를 제조할 수 있다.
본 발명의 고체분산체에 활성성분으로서 함유되는 상기 레바프라잔의 함량은 항궤양 등의 치료목적을 달성하기 위하여 투여되는 단위 투여 형태에 의존한다. 예를 들어, 상기 단위 투여 형태는 10 ∼ 600mg , 바람직하게는 50 ∼ 400mg 을 함유할 수 있다. 레바프라잔의 평균 입자크기는 크게 제한적이지 않으나 약 50um 이하의 평균 입자크기를 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 고체분산체에 함유되는 상기 수용성 고분자, 수용성 당류, 또는 계면활성제의 함량은 얻어지는 고체분산체의 특성을 고려하여 조절할 수 있으나, 바람직하게는 레바프라잔 100 중량부에 대하여, 수용성 고분자, 수용성 당류, 계면활성제, 또는 이들의 혼합물 5 ∼ 900 중량부, 더욱 바람직하게는 20 ∼ 200 중량부가 레바프라잔의 입자상에 표면수식될 수 있다. 더욱 바람직하게는 레바프라잔 100 중량부의 입자상에 폴리비닐피롤리돈 5 ∼ 30 중량부, 자당지방산 에스테르 20 ∼ 100 중량부, 및 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유 10 ∼ 100 중량부가 레바프라잔의 입자상에 표면수식될 수 있다.
본 발명은 상기 고체분산체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 상기 약제학적으로 허용가능한 담체로는 공지 되어 사용되는 부형제, 붕해제, 활택제 등을 포함한다. 상기 부형제의 예는 락토스, 자일리톨, 말티톨, 셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 백당, 유당, 실리콘 다이옥사이드, 덱스트린, 덱스트레이트, 인산이수소칼슘, 잔탄껌, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오즈, 포도당, 폴리덱스트로스, 전분, 호화전분, 옥수수전분, 프로솔브TM, 마이크로셀락TM , 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 등을 포함하며, 상기 붕해제의 예는 크로스카멜로오스 소디움, 크로스포비돈, 저치환히드록시프로필 메틸셀룰로오스등을 포함하고, 상기 활택제의 예는 소디움 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘스테아레이트, 스테아릴산 아연, 마그네슘 트리실리케이트, 탈크 등을 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물은 탄산수소나트륨, 전분글리콘산나트륨, 자당지방산 에스테르 등의 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 최종적으로 얻어지는 제형에 따라 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 제형은 다양한 형태일 수 있으나, 과립제, 정제, 캡슐제, 건조시럽제, 또는 산제 등의 고형제제를 포함하며, 더욱 바람직하게는 과립제, 정제, 또는 캡슐제이다. 이들 제형은 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는 상기 표면수식 고체분산체를 부형제, 붕해제, 활택제 등과 혼합하거나, 표면수식 고체분산체에 부형제등을 넣고 과립으로 제조하고, 부형제, 붕해제, 활택제 등과 혼합하여, 타정함으로써 제조할 수 있고, 캡슐제도 상기 혼합물을 캡슐에 충진함으로써 제조할 수 있다. 또한, 안정 성, 복용의 편리성, 외관 등을 개선할 목적으로 필름-코팅 또는 장용-코팅을 할 수도 있다.
본 발명은 상기 고체분산체의 제조방법을 포함한다. 즉, 본 발명은 수용성 고분자, 수용성 당류, 계면활성제, 또는 이들의 혼합물 및 레바프라잔을 물에 현탁시켜 현탁액을 얻는 단계; 및 상기 현탁액을 건조하는 단계를 포함하는 상기 고체분산체의 제조방법을 포함한다.
상기한 바와 같이 상기 고체분산체는 매질로서 물을 사용하여 제조할 수 있으므로, 유기용매 사용으로 인한 잔류용매 및 독성문제를 회피할 수 있다.
상기 고체분산체의 제조방법에 있어서, 상기 현탁액을 얻는 단계는 수용성 고분자, 수용성 당류, 계면활성제, 또는 이들의 혼합물을 함유하는 수용액을 격렬히 교반하면서 레바프라잔을 가하여 현탁액을 얻거나 수용성 고분자, 수용성 당류, 계면활성제, 또는 이들의 혼합물 및 레바프라잔을 물에 가하여 격렬히 교반함으로써 얻을 수 있다. 상기 교반(즉, 분산)은 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 방법으로 수행할 수 있으며, 예를 들어 교반날개가 장착된 교반기, 초음파 진동기, 마이크로 플루이다이저(microfluidizer), 고압 분산기(high pressure homogenizer), 프로펠러-장착 믹서(propeller-containing mixers), 호모게나이저(homogenizer) 등을 이용하여 수행할 수 있다. 또한, 교반날개가 장착된 교반기로도 충분히 균일한 현탁액 제조가 가능하며, 호모게나이저나 마이크로 플루이다이저를 사용할 경우 더욱 고르게 분산시킬 수 있다.
상기 고체분산체의 제조방법에 있어서, 상기 건조는 약제학 분야에서 통상적 으로 사용되는 건조 방법, 예를 들어 분무건조, 동결건조, 감압건조에 의해 수행될 수 있으며, 바람직하게는 분무건조(spray-drying)에 의해 수행될 수 있다. 상기 분무건조는 유동층 과립기나 분무건조기를 이용하여 통상의 방법으로 수행될 수 있다.
본 발명은 상기 고체분산체를 함유하는 약제학적 조성물의 제조방법을 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 일 구현예에 따라, 수용성 고분자, 수용성 당류, 계면활성제, 또는 이들의 혼합물 및 레바프라잔을 물에 현탁시켜 현탁액을 얻는 단계; 약제학적으로 허용가능한 담체 상에 상기 현탁액을 분무건조(spray-drying)하는 단계를 수행함으로써, 과립제 형태의 약제학적 조성물을 제조할 수 있다.
상기 현탁액을 얻는 단계는 상기한 고체분산체의 제조방법에서 사용되는 방법과 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
상기 분무건조는 유동층 과립기, 원통과립기, 고속회전 과립기 등을 사용하여 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다. 상기 분무건조 단계에서 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체로는 미결정셀룰로오스, 락토오즈, 옥수수전분, 만니톨, 감자전분, 호화전분, 셀룰로오스, 마이크로셀락TM, 프로솔브TM, 덱스트레이트, 덱스트린, 인산이수소칼슘 ,구연산, 숙신산 등의 희석제, 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨, 크로스 카멜로오스, 탄산수소나트륨, 저치환 히드록프로필셀룰로오스 등의 붕해제, 마그네슘 스테아레이트, 실리콘디옥사이드 등의 활택제, 자당지방산 에스 테르 (Ryoto Ester, 미쓰비시 사), 소디움 라우릴 설페이트 등의 고상 계면활성제 를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 구현예에 따라, 상기에서 얻어진 고체분산체에 결합액을 가하여 과립화함으로써, 과립제 형태의 약제학적 조성물을 제조할 수 있다.
상기 결합액으로는 물, C1 -4 알콜(예를 들어, 에탄올), 또는 물과 C1 -4 알콜과의 혼합액(예를 들어, 에탄올 수용액) 등을 사용하거나 물, C1 -4 알콜(예를 들어, 에탄올), 또는 물과 C1 -4 알콜과의 혼합액(예를 들어, 에탄올 수용액)에 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 결합제를 가하여 제조한 것을 사용할 수 있다. 상기 결합제의 예는 폴리비닐알콜, 잔탄껌, 아라비아껌, 알긴산 또는 그 염, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 카보머, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 결합제 등을 포함한다. 상기 결합제의 사용량은 크게 제한되지 않으나, 과립제 총 중량에 대하여 약 10 중량% 이내로 사용하는 것이 바람직하다. 결합제의 사용량이 과립제 총 중량에 대하여 10%를 초과할 경우 과립이 너무 단단해져 과립의 붕해가 지연될 수 있다. 또한, 필요할 경우, 상기 결합액은 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유 (예를 들면, 크레모포어 RH 40 TM) 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 구현예에 따라, 상기에서 얻어진 고체분산체 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 타정하거나 상기 고체분산체로부터 얻은 과 립 및 약제학적으로 허용가능한 담체(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 등의 활택제)의 혼합물을 타정함으로써, 정제 형태의 약제학적 조성물을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 구현예에 따라, 상기에서 얻어진 고체분산체 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 타정하거나 상기 고체분산체로부터 얻은 과립 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 캡슐에 충진함으로써, 캡슐제 형태의 약제학적 조성물을 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 고체분산체의 제조
20 g의 폴리비닐피놀리돈, 80 g의 자당 지방산 에스테르 (Ryoto Ester L 1695, 미쓰비시사, 일본)을 2,000 ml의 정제수에 가하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 메카니컬 교반기로 교반하면서, 레바프라잔 100 g을 가하여 현탁시켰다. 얻어진 현탁액을 분무건조기(Mini spray dryer, Buchi 190)를 사용하여 입구온도(inlet temperature) 120 ∼ 130 ℃, 출구온도(outlet temperature) 80 ∼ 90 ℃의 조건으로 분무-건조하여 고체분산체를 제조하였다.
실시예 2 - 19. 고체분산체의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량으로, 실시예 1과 동일한 방법으로 고체분산체를 제조하였다. 정제수는 전체 사용된 성분의 합이 1g 당 10ml의 양으로 사용하였다.
실시예 레바프라잔 폴리비닐피놀리돈 자당지방산 에스테르 겔루시어 44/14 TM 솔루톨 HS 15 TM 폴리솔베이트 80 크레모포어 RH 40 TM 폴록사머407 TM
2 100g 150g
3 100g 100g
4 100g 50g
5 100g 5g
6 100g 100g
7 100g 50g
8 10g 50g
9 100 g 10g 30g
10 10g 90g
11 100 g 10 g 70g 15g
12 100g 20g 60g 20g
13 100 g 20 g 15 g 40 g
14 100g 15 g 120g 20g
15 100g 15 g 11.25 g 26.25 g
16 100 g 20 g 10g 10 g 50 g
17 100 g 20 g 15 g 60 g
18 100 g 10 g 60g 20 g 20 g
19 10g 50g 10g 10g
실시예 20. 고체분산체의 제조
20 g의 베타-시클로덱스트린, 80 g의 유당을 2,000 ml의 정제수에 가하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 메카니컬 교반기로 교반하면서, 레바프라잔 100 g을 가하여 현탁시켰다. 얻어진 현탁액을 마이크로플루이다이저로 10,000 - 15,000의 압력으로 3회 통과시켜 균질화하였다. 얻어진 현탁액을 분무건조기(Mini spray dryer, Buchi 190)를 사용하여 입구온도(inlet temperature) 120 ∼ 130 ℃, 출구온도(outlet temperature) 80 ∼ 90℃의 조건으로 분무-건조하여 고체분산체를 제조하였다.
실시예 21 - 32. 고체분산체의 제조
하기 표 2의 성분 및 함량으로, 실시예 20과 동일한 방법으로 고체분산체를 제조하였다. 정제수는 전체 사용된 성분의 합이 1g 당 10ml의 양으로 사용하였다.
실시예 레바프라잔 히드록시프로필 베타시클로덱스트린 유당 만니톨 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 비타민 E TPGS TM 폴리비닐 피놀리돈 폴리에틸렌글리콜6000 폴록사머407TM
21 100g 100g 20g
22 100g 60g
23 100g 100g
24 10g 60g 20g 20g
25 100 g 20 g 60g
26 100g 50g
27 100 g 100g
28 100 g 50g 50 g
29 100g 150g 50g
30 100g 10g 10g
31 100g 60g 50g
32 100g 60g 50g 50g
실시예 33. 고체분산체 제조
10 g의 폴리비닐피놀리돈, 15 g의 크레모포어 RH 40 TM (Cremophor RH 40 TM, BASF 사), 및 70 g의 자당 지방산 에스테르 (Ryoto Ester , 미쓰비시사)을 110 ml의 정제수에 넣고 메카니컬 교반기(mechanical stirrer)로 교반하면서, 레바프라잔 100 g를 천천히 가하면서 현탁시켰다. 얻어진 현탁액을 호모게나이저(homogenizer)로 10,000 - 15,000 rpm 의 회전속도로 10 분 동안 균질화하였다. 얻어진 현탁액을 유동층 과립기(Fluid Bed Granulator, Glatt 사)를 사용하여 분무-건조하여(입구온도(inlet temperature) 110 - 130℃ ; 분사압력 1.0 - 2.0 bar), 표면수식 고체분산체를 제조하였다.
실시예 34. 고체분산체 함유 과립의 제조
10 g의 폴리비닐피놀리돈, 15 g의 크레모포어 RH 40 TM (Cremophor RH 40 TM, BASF 사), 및 50 g의 자당 지방산 에스테르 (Ryoto Ester , 미쓰비시사)을 110ml의 정제수에 넣고 메카니컬 교반기(mechanical stirrer)로 교반하면서, 레바프라잔 100 g를 천천히 가하면서 현탁시켰다. 2시간 동안 300rpm 이상의 회전속도로 교반하여 균질화하였다.
67.5 g의 미결정셀룰로오스, 20 g의 클로스포비돈, 10 g의 탄산수소나트륨, 10 g의 전분글리콘산 나트륨, 20 g의 자당 에스테르 (Ryoto Ester , 미쓰비시 사) 를 20 메쉬 사과체로 정립한 다음 잘 혼합하여, 과립제조용 담체를 제조하였다.
유동층 과립기(Fluid Bed Granulator, Glatt 사)에 상기 과립제조용 담체를 넣고 유동하면서 얻어진 현탁액을 분무-건조하여(입구온도(inlet temperature) 50-60 ℃ ; 출구온도 35-45 ℃, 분사압력 1.5 bar), 과립형태의 고체분산체를 제조하였다.
실시예 35-40. 고체분산체 함유 과립의 제조
하기 표 3의 성분 및 함량으로, 실시예 34와 동일한 방법으로 과립형태의 고체분산체를 제조하였다. 정제수는 레바프라잔 1g 당 1.5ml의 양으로 사용하였다.
실시 예 고체분산체 구성성분 과립제조용 담체
레바프라잔 폴리비닐피놀리돈 크레모포어 RH 40 TM 폴록사머 407 TM 자당 지방산에스테르 비타민 E TPGS 미결정셀룰로오스 유당 옥수수전분 크로스포비돈 탄산수소나트륨 전분글리콘산나트륨 자당 지방산 에스테르
35 100g 10g 15g 70g 30g 37.5g 20g 10g 10g
36 100g 10g 20g 30g 70g 20g 10g 10g 40g
37 480g 48g 72g 336g 324g 48g 48g
38 100g 20g 10g 70g 20g 5g
39 460g 57.5g 10.4g 225g 188g 25g 25g
40 100g 10g 15g 70g 150g
실시예 41. 고체분산체 함유 과립의 제조
481.5 g의 미결정셀룰로오스, 360g의 자당 지방산 에스테르(Ryoto Ester, 미쓰비시사), 90 g의 크로스포비돈, 및 90 g의 탄산수소나트륨의 혼합물을 20메쉬로 사과한 후, 실시예 9에서 얻어진 고체분산체 1,260 g를 가하여 고속회전 과립기에 넣고 1분간 혼합하였다. 90 ml의 50%(v/v) 에탄올 용액에 135g의 크레모포어 RH 40 TM 을 서서히 넣고 용해시켜 결합액을 제조하였다. 상기 결합액을 고속회전 과립기내의 혼합물에 가하면서 300rpm 의 속도로 3분간 회전하여 과립을 제조하였다.
실시예 42-44. 표면수식 고체분산체 함유 과립의 제조
하기 표 4의 성분 및 함량으로, 실시예 41과 동일한 방법으로 고체분산체 함유 과립을 제조하였다.
실시예 42 실시예 43 실시예 44
실시예 1의 고체분산체 1,200g
실시예 5의 고체분산체 1,260g
실시예 11의 고체분산체 1,170g
미결정셀룰로오스 700g 700g
유당 200g
크로스포비돈 100g 100g
탄산수소나트륨 100g 100g
자당에스테르 300g
크레모포어 RH 40 TM 300g 300g 100g
실시예 45-48. 표면수식 고체분산체 함유 과립의 제조
하기 표 5의 성분 및 함량으로, 실시예 41과 동일한 방법으로 고체분산체 함유 과립을 제조하였다. 단, 크레모포어 RH 40TM 을 제외하고, 결합액으로 90 ml의 50%(v/v) 에탄올 용액을 사용하였다.
실시예 45 실시예 46 실시예 47 실시예 48
실시예 3의 고체분산체 1,200g
실시예 6의 고체분산체 1,200g
실시예 14의 고체분산체 1,530g
실시예 17의 고체분산체 1,170g
미결정셀룰로오스 500g 500g 700g 700g
유당 300g
옥수수전분 300g 200g
크로스포비돈 90g 100g 100g 100g
탄산수소나트륨 90g 100g
전분글리콘산나트륨 100g 100g
자당 지방산 에스테르 200g
실시예 49. 고체분산체 함유 과립의 제조
500 g의 미결정셀룰로오스, 360g의 자당-지방산 에스테르(Ryoto Ester, 미쓰비시사), 90 g의 크로스포비돈, 및 90 g의 탄산수소나트륨의 혼합물을 20메쉬로 사과한 후, 실시예 9에서 얻어진 고체분산체 1,300 g를 가하여 고속회전 과립기에 넣고 1분간 혼합하였다. 100 ml의 80%(v/v) 에탄올 용액에 20g의 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 서서히 넣고 용해시켜 결합액을 제조하였다. 상기 결합액을 고속회전 과립기내의 혼합물에 가하면서 300rpm 의 속도로 3분간 회전하여 과립을 제조하였다.
실시예 50. 정제의 제조
실시예 1에서 제조한 고체분산체 200 g, 미결정셀룰로오스 150 g, 전분글리콘산나트륨 20 g, 크로스포비돈 20 g, 마그네슘 스테아레이트 10 g을 혼합한 후 단발타정기를 사용하여 정제당 800mg 의 무게로 타정하여 레바프라잔 200 mg이 함유한 정제를 제조하였다.
시험예 1. 용출시험
레바프라잔을 포함하는 고체분산체의 용해성을 알아보기 위해 정제수에서의 용해도를 평가하였다. 50 ml 정제수가 들어있는 비이커에 1 g의 레바프라잔을 포함하는 고체분산체를 넣고 25℃ 수욕상에서 6시간 동안 마그네틱 교반기(magnetic stirrer)로 강하게 교반하면서 1, 2, 6시간 후 시료를 채취하여 0.45㎛ 필터로 여과하였다. 여액을 흡광도가 0.2∼1.0 사이가 되도록 메탄올로 희석하여 UV 스펙트로포토메터(UV spectrophotometer) (Agilent 8453, Agilent technologies, 미국)로 270 nm에서 흡광도를 측정하였다. 얻어진 흡광도 값을 검량선에 대입하여 레바프라잔의 농도를 구하였다.
레바프라잔 표준품 약 20 mg을 정밀히 취해 메탄올에 녹여 정확히 10 ml로 한 다음 이 액 1 ml를 100 ml 용량플라스크에 넣고 정제수로 표선을 맞추어 표준원액을 제조하였다. 표준원액을 정제수로 희석하여 2ug/ml, 5ug/ml, 8ug/ml, 10ug/ml의 검량표준액을 제조하였다. 검량 표준액을 흡수 극대파장인 270 nm에서 흡광도를 측정하여 검량선을 작성하였다. 검량선은 거의 원점을 통과하는 양호한 직선성(상관계수 r2>0.98)을 보였다. 얻어진 결과를 표 6에 나타내었다.
용해도(ug/ml)
레바프라잔 분말 173
실시예 2 905
실시예 3 505
실시예 4 237
실시예 6 303
실시예 7 240
실시예 18 803
상기 표 6에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 표면수식 고체분산체는 용해도가 개선됨을 알 수 있다.
시험예 2. 부착성 및 응집성 시험
레바프라잔 분말, 실시예 3 및 6에서 얻은 표면수식 고체분산체의 벌크 밀도(bulk density)와 탭 밀도(tapped density)를 측정하고, Carr's index를 구하여 분체의 유동성을 평가하였다. 약 3 g의 고체분산체를 정밀히 달아 플라스틱 메스실린더에 조심스럽게 넣고, 부피를 측정하여 벌크 밀도를 구하였고, 이것을 탭 덴시티 메터(tapped density meter)로 3,000회 탭핑(tapping)한 후 부피를 측정하여 탭 밀도를 구하였다. 얻어진 벌크 밀도와 탭 밀도로부터 Carr's index를 구하여 분말의 흐름성을 평가하였다. 그 결과는 하기 표 7과 같다.
Carr's index 유동성
레바프라잔 분말 41.2 매우, 매우 나쁘다
실시예 3 21.9 좋은 편임
실시예 6 17.6 좋다
ρo : 벌크 밀도(Bulk density)
ρt : 탭 밀도(Tap density)
Carr's index = (ρo -ρt ) / ρt * 100
상기 표 7에서 알 수 있는 바와 같이, 부착응집성이 매우 강한 레바프라잔 분말은 Carr's index가 40% 이상으로 유동성이 매우 나쁜 분말이었으나 표면수식 고체분산체는 흐름성이 개선되었고, 압축성이 증가됨을 알 수 있다.
시험예 3. 주사전자 현미경을 이용한 입자 표면의 관찰
레바프라잔을 포함하는 고체분산체의 입자 형태를 평가하기 위하여 주사 전자현미경(SEM)으로 입자의 표면을 조사하였다. 실시예 6과 실시예11에서 얻은 시료를 양면 테이프가 부착된 메탈 스터브(metal stub) 위에 장착하고, 아르곤 기체 하에서 이온 스퍼터링 장치(ion sputtering device) (JFC-1100E, Jeol Co., 일본)를 이용하여 백금(platinum)으로 코팅하여 SEM (JSM 5410LV, JEOL Co., 일본)에 안착시켰다. 이것을 15kV의 전압으로 배율을 조절하면서 입자의 표면 형태를 관찰하였다. 비교 제제로서 레바프라잔 약물입자에 대해 편광현미경으로 성상을 관찰하여 상기 표면 수식 고체분산체와 비교하였다. 레바프라잔을 슬라이드 글래스 위에 놓고 미네랄 오일(mineral oil)을 한두 방울 떨어뜨려 잘 분산시키고, 커버 글래스로 덮어 검체를 제조한 후 편광현미경(Nikon eklipse E600 POL, Nikon Co., 일본)의 이동판에 올려놓은 다음, 편광 각도를 조절하면서 결정의 형태를 관찰하였다.
도 3 및 4에서 알 수 있는 바와 같이, 레바프라잔의 결정모양은 전혀 보이지 않으며, 레바프라잔 입자 표면이 수식물질에 의해 쌓여져 있는 입자 형태로 되어 있음을 알 수 있다.
시험예 4. 비교용출 시험
본 발명에서 얻은 표면수식 고체 분산체의 용출 증가 양상을 알아보기 위해 비교 용출 시험을 실시하였다. 비교 제제로 레바프라잔이 함유된 캡슐을 제조하였다. 50 mg의 레바프라잔 분말과 붕해제로 소듐 스타치 글리콜레이트 10%(w/w)를 첨가하여 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 실시예 3에서 얻어진 고체분산체와 붕해제로 소듐 스타치 글리콜레이트 10%(w/w)를 첨가하여 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 또한, 실시예 36과 같이 정제를 제조하여 비교제제 및 각각 시험제제를 시험액 온도 37±0.5℃, 교반속도 50 rpm의 시험조건에서 0.1N 염산용액 900 ml로 용출시험을 실시하였다. 용출시작 후 15분, 30분, 45분, 60분, 90분에 용출액 3 ml를 채취하고 즉시 동량의 용출액을 보충하였다. 채취한 검액은 270 nm에서 UV 스펙트로메터로 레바프라잔의 농도를 정량하여 용출율을 계산하였다. 그 결과는 도 1과 같다.
도 1에 나타낸 것과 같이 레바프라잔 분말 제제는 최대 용출율이 30%를 넘지 못하였으나 본 발명의 제제들은 30분 이내에 95%이상의 높은 용출율을 보였다.
시험예 5. 체내동태평가시험
약 10 kg 의 수컷 비글견을 선발하여 시험 전에 체중을 측정하고, 육안으로 상처유무를 확인하였다. 시험물질을 투여하기 전에 15시간 동안 물을 제외한 모든 음식물의 섭취를 금지시킨 후 비교제제로서 레바프라잔과 유당, 전분글리콘산나트륨, 마그네시움스테아레이트룰 혼합하여 제조한 레바프라잔 정제와 실시예 36에서 제조된 정제를 20∼40 ml의 물과 함께 경구 투여하였다. 투여용량은 개체당 레바프라잔으로 200mg이었다. 약물투여 직전, 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8시간 후에 헤파린 처리된 주사기로 약 1.0ml의 혈액을 채취하였다. 채취한 혈액은 원심분리관에 넣고 3000 rpm에서 5분간 원심분리하고, 분리된 혈장을 에펜도르프 튜브(effendorf tube)에 옮긴 다음 분석 전까지 -20℃에서 냉동 보관하였다가 분석 시 해동하여 HPLC로 혈장 중 레바프라잔의 정량하였다.
최고혈장농도(Cmax)와 최고혈장농도 도달시간(Tmax)은 혈장농도-시간곡선에서 관찰한 값으로부터 직접 구하였고, 0시간에서 8시간까지의 혈장농도-시간곡선하 면적(AUC0 -8 hr)은 혈장농도-시간곡선으로부터 trapezoidal rule 을 이용하여 구하였다. 0시간에서 무한대까지의 혈장농도-시간곡선하 면적(AUC0 -∞)은 trapezoidal rule extrapolation 방법으로 구하였으며, 마지막 데이터에서 무한대까지의 면적은 최종 혈장 농도를 소실속도 상수로 나누어 구하였다. 약물의 혈중농도 및 약물동태 파라메터의 값은 mean±S.E.M. 값으로 나타내었고, in vivo 시험 결과들은 analysis of variance에 따른 Duncun's multiple range test를 이용하여 통계적 유의성을 검증하였다.
실시예 36의 정제는 AUC0 -8 hr(ng.hr/㎖)는 1401±332으로, 일반 레바프라잔 정제의 AUC0 -8 hr (ng.hr/㎖)인 261±52 보다 약 5배 이상 유의성 있게 증가하였고(p<0.05), 혈중농도-시간 곡선에서 얻은 Cmax는 실시예 36은 652 ng/㎖, 일반 레바프라잔 정제는 165 ng/㎖ 이었다.
도 1은 본 발명에 따라 제조한 정제와 일반적인 조성으로 제조된 정제와의 비교 용출시험 결과이다 [실시예 3의 고체분산체를 함유한 캡슐 1:1(△), 실시예 34에서 제조된 정제(□), 레바프라잔 분말이 충전된 캡슐(○)].
도 2는 본 발명에 따라 제조한 정제와 일반적인 조성으로 제조된 정제와의 비글견에서의 체내동태 시험결과이다 [실시예 36에서 제조된 정제(●), 레바프라잔 분말이 충전된 캡슐(▲)].
도 3은 본 발명에 따라 제조한 고체분산체(실시예 6)를 주사전자 현미경을 이용하여 관찰한 입자이다.
도 4는 본 발명에 따라 제조한 고체분산체(실시예 11)를 주사전자 현미경을 이용하여 관찰한 입자이다.
도 5는 레바프라잔 약물 입자를 편광현미경을 이용하여 관찰한 입자이다.

Claims (18)

  1. 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 수용성 폴리아크릴산 공중합체, 폴리비닐알콜, 및 이들의 혼합물로부터 1 종 이상 선택된 수용성 고분자; 유당, 백당, 자당, 만니톨, 솔비톨, 자이리톨, 트리할로스, 말티톨, 둘시톨, 이노시톨, 덱스트린, 시클로덱스트린류, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 수용성 당류; 계면활성제; 또는 이들의 혼합물이 레바프라잔의 입자상에 표면수식된(surface-modified) 고체분산체.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 솔비탄 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 자당지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 합성 비타민 E 유도체, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르, 지방산 마크로골 글리세라이드, 폴리글리세릴 지방산 에스테르, 담즙산, 소디 움라우릴설페이트, 레시틴, 글리세릴 지방산 에스테르, 스테아린산 폴리에틸렌글리콜, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 것임을 특징으로 하는 고체분산체.
  5. 제1항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈, 자당지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유가 레바프라잔의 입자상에 표면수식된 고체분산체.
  6. 제1항에 있어서, 레바프라잔 100 중량부에 대하여, 수용성 고분자, 수용성 당류, 계면활성제, 또는 이들의 혼합물 5 ∼ 900 중량부가 레바프라잔의 입자상에 표면수식된 고체분산체.
  7. 제6항에 있어서, 레바프라잔 100 중량부에 대하여, 수용성 고분자, 수용성 당류, 계면활성제, 또는 이들의 혼합물 20 ∼ 200 중량부가 레바프라잔의 입자상에 표면수식된 고체분산체.
  8. 제1항에 있어서, 레바프라잔 100 중량부의 입자상에 폴리비닐피롤리돈 5 ∼ 30 중량부, 자당지방산 에스테르 20 ∼ 100 중량부, 및 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유 10 ∼ 100 중량부가 레바프라잔의 입자상에 표면수식된 고체분산체.
  9. 제1항 또는 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 고체분산체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 과립제, 정제, 캡슐제, 건조시럽제, 또는 산제 형태인 약제학적 조성물.
  11. 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 수용성 폴리아크릴산 공중합체, 폴리비닐알콜, 및 이들의 혼합물로부터 1 종 이상 선택된 수용성 고분자; 유당, 백당, 자당, 만니톨, 솔비톨, 자이리톨, 트리할로스, 말티톨, 둘시톨, 이노시톨, 덱스트린, 시클로덱스트린류, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 수용성 당류; 계면활성제; 또는 이들의 혼합물 및 레바프라잔을 물에 현탁시켜 현탁액을 얻는 단계, 및 상기 현탁액을 건조하는 단계를 포함하는 제1항 또는 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 고체분산체의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 건조가 분무건조(spray-drying)에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 고체분산체의 제조방법.
  13. 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 수용성 폴리아크릴산 공중합체, 폴리비닐알콜, 및 이들의 혼합물로부터 1 종 이상 선택된 수용성 고분자; 유당, 백당, 자당, 만니톨, 솔비톨, 자이리톨, 트리할로스, 말티톨, 둘시톨, 이노시톨, 덱스트린, 시클로덱스트린류, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 수용성 당류; 계면활성제; 또는 이들의 혼합물 및 레바프라잔을 물에 현탁시켜 현탁액을 얻는 단계, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 상에 상기 현탁액을 분무건조(spray-drying)하는 단계를 포함하는 과립제의 제조방법.
  14. 제1항 또는 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 고체분산체 및 약제학적으로 허용가능한 담체에 결합액을 가하여 과립화하는 단계를 포함하는 과립제의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 결합액이 물, C1-4 알콜, 또는 물과 C1-4 알콜과의 혼합액이거나, 물, C1-4 알콜, 또는 물과 C1-4 알콜과의 혼합액에 폴리비닐알콜, 잔탄껌, 아라비아껌, 알긴산 또는 그 염, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 카보머, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 결합제를 가하여 제조된 것임을 특징으로 하는 과립제의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 결합액이 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 과립제의 제조방법.
  17. 제1항 또는 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 고체분산체 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 타정하거나, 제1항 또는 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 고체분산체로부터 얻은 과립 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는 정제의 제조방법.
  18. 제1항 또는 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 고체분산체 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 캡슐에 충진하거나, 제1항 또는 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 고체분산체로부터 얻은 과립 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 캡슐에 충진하는 단계를 포함하는 캡슐제의 제조방법.
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