KR101739818B1 - 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 현탁액 형태의 경구투여용 약학 조성물 - Google Patents

레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 현탁액 형태의 경구투여용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우수한 분산안정성 및 높은 생체이용율을 갖는 경구투여용 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 현탁액 형태의 약학 조성물을 제공한다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 레바프라잔 또는 그의 염; 폴리에틸렌글리콜 및 글리세린으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 분산안정화제; 및 pH 조절제를 포함하는, pH 7 내지 pH 13을 갖는 현탁액 형태의 경구투여용 약학 조성물을 제공한다.

Description

레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 현탁액 형태의 경구투여용 약학 조성물{Pharmaceutical composition for oral administration in form of suspension comprising revaprazan or its salt}
본 발명은 우수한 분산안정성 및 높은 생체이용율을 갖는 경구투여용 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 현탁액 형태의 약학 조성물에 관한 것이다.
레바프라잔(revaprazan)은 화학명이 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(5,6-dimethyl-2-(4-fluorophenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)pyrimidine)으로서 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물이며, 염산 등을 포함한 산 부가염 형태로 사용될 수 있다 (국제특허공개 제WO96/05177호, 제WO97/42186호, 제WO98/18784호 등).
Figure 112011037958019-pat00001
레바프라잔 또는 그의 염은 위벽 세포에 존재하는 프로톤 펌프(H+/K+ ATPase)의 H+/K+ 교환부위에 가역적으로 결합하여 위관강 내로의 H+ 의 분비를 경쟁적으로 억제한다. 레바프라잔 또는 그의 염은 H+/K+ ATPase의 특정 부위에 결합하여, H+의 수송을 차단하고, 위관강으로의 산 분비를 억제함으로써, 위내 pH(intragastric pH)를 상승시킨다. 오메프라졸 등의 비가역적 프로톤 펌프 저해제와 달리, 레바프라잔 또는 그의 염은 위내에서의 약물의 산 활성화(acid activation) 또는 프로톤 펌프의 분비 상태에 의존하지 않는다. 따라서, 오메프라졸 등의 비가역적 프로톤 펌프 저해제와의 상이한 기전에 근거하여, 레바프라잔 또는 그의 염은 위산 펌프 길항제(Acid Pump Antagonist, APA)로 분류된다.
레바프라잔은 물에 대한 용해도가 0.2 mg/mL 이하로 용해도가 매우 낮고, pH 1∼12 완충액에서는 물보다 용해도가 낮으며, 이의 고유용출속도 또한 0.0086 mg/min/cm2으로 느리다. 이런 낮은 용해도와 느린 고유용출속도로 인해 위장관에서 용출이 저조하여 경구투여 시 체내 흡수율이 상대적으로 낮다. 또한, 레바프라잔은 강한 부착응집성을 가짐으로써, 정제나 캡슐제 등으로 제제화할 경우 펀치, 다이 등에 부착되어 제제공성이 낮다는 문제점이 있다. 이러한 레바프라잔의 문제점을 해결하기 위하여, 국제특허공개 제WO08/078922호는 레바프라잔의 입자표면을 수용성 고분자, 수용성 당류, 계면활성제 등으로 표면수식하여 고체분산체로 제조한 경구용 제제를 개시한 바 있다.
한편, 노약자 특히 노인의 경우 정제나 캡슐제와 같은 고체 제제를 복용하기가 곤란한 경우가 있으며, 따라서 복약 순응도를 개선하기 위해서는 액체 형태의 약학적 제제가 요구된다. 그러나, 낮은 수-용해도를 갖는 레바프라잔 또는 그의 염을 현탁액 등과 같은 액체 형태의 제제로 제제화할 경우, 층분리 및 침전 현상이 발생하게 되는 문제가 있다.
본 발명자들은 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 현탁액으로서, 층분리 현상이 발생하지 않는 분산안정성을 갖는 현탁액을 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 특정 분산안정화제를 사용하여 특정 범위의 pH를 갖도록 제제화하였을 때, 얻어지는 현탁액이 층분리 및 침전 없이 안정한 상태를 유지한다는 것을 발견하였다. 또한, 이와 같이 제제화된 현탁액이 우수한 생체이용율을 나타낸다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 우수한 분산안정성 및 높은 생체이용율을 갖는 경구투여용 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 현탁액 형태의 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 레바프라잔 또는 그의 염; 폴리에틸렌글리콜 및 글리세린으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 분산안정화제(dispersion-stabilizing agent); 및 pH 조절제를 포함하는, pH 7 내지 pH 13을 갖는 현탁액 형태의 경구투여용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 현탁액 형태의 약학 조성물은 400 cP 내지 3000 cP의 점도를 제공하는 점증제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 점증제는 폴리비닐피롤리돈; 잔탄검; 소듐 카르복시메틸셀룰로오스; 및 미결정 셀룰로오스와 소듐 카르복시메틸셀룰로오스와의 혼합물로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
또한, 상기 분산안정화제의 함량은 레바프라잔 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 50 내지 2000 중량부의 범위일 수 있으며, 상기 pH 조절제는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따른 현탁액 형태의 경구투여용 약학 조성물은 특정 분산안정화제 즉, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 글리세린을 함유하고, 특정 범위의 pH 즉, pH 7 내지 pH 13을 갖도록 제제화함으로써, 층분리 및 침전 없이 우수한 분산안정성을 나타낸다. 또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 우수한 생체이용율을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 정제나 캡슐제와 같은 고체 제제를 복용하기가 곤란한 노약자에게 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따라 얻어진 현탁액을 실온에서 24시간 동안 정치한 후 층분리 여부를 관찰한 결과이다.
도 2는 0.5% 메틸셀룰로오즈(MC) 수용액에 분산시켜 얻어진 현탁액(제1군) 및 본 발명에 따라 얻어진 현탁액(제2군)을 랫트에 경구투여한 후 얻어진 혈중 농도 프로파일이다.
본 발명은 레바프라잔 또는 그의 염; 폴리에틸렌글리콜 및 글리세린으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 분산안정화제(dispersion-stabilizing agent); 및 pH 조절제를 포함하는, pH 7 내지 pH 13을 갖는 현탁액 형태의 경구투여용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 레바프라잔 또는 그의 염은 치료학적으로 유효한 양으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 현탁액 단위 제제 당 10∼500 mg의 범위로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 레바프라잔의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 황산염, 인산염, 질산염, 캠포설폰산염, 치오시안산염 등을 포함한 다양한 산부가염 형태일 수 있으며, 바람직하게는 레바프라잔 염산염일 수 있다.
특정 고분자 물질 즉, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 글리세린을 분산안정화제로서 사용할 경우, 레바프라잔 또는 그의 염이 수성 매질에서 층분리나 침전 없이 안정한 상(phase)을 유지할 뿐만 아니라 높은 생체이용율을 달성할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 상기 폴리에틸렌글리콜은 다양한 중량평균분자량을 가질 수 있으며, 예를 들어 200∼8,000의 중량평균분자량을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약학 조성물은 폴리에틸렌글리콜 400을 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 상기 폴리에틸렌글리콜 또는 글리세린은 단독으로 혹은 서로 조합하여 사용할 수도 있다. 상기 분산안정화제는 침전/층분리 현상을 배제할 수 있는 범위의 함량으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 레바프라잔 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 50 내지 2000 중량부, 바람직하게는 200 내지 1400 중량부의 범위로 사용될 수 있다. 분산안정화제의 함량이 상기 범위 미만일 경우에는 만족스러운 안정화 효과가 얻어지지 않을 수 있고, 또한 상기 범위를 초과할 경우에는 고미(쓴맛)가 증가할 수 있다.
또한, 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 현탁액의 분산안정성이 pH 에 의존한다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 즉, 우수한 분산안정성을 달성하기 위해서는 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 현탁액이 중성이상의 pH를 가져야 하며, 산성 pH를 가질 경우 분산안정성이 현저하게 저하된다. 따라서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 pH를 pH 7 내지 pH 13의 범위로 유지하도록 하는 pH 조절제를 포함한다. 상기 pH 조절제로는 예를 들어 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨 등의 알칼리성 물질, 더욱 바람직하게는 중탄산나트륨을 사용할 수 있으나, 이외에도 pH를 상기 범위로 유지시킬 수 있는 다양한 물질을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 현탁액 형태의 약학 조성물은 높은 점도의 현탁액 형태를 갖도록 제제화될 수 있다. 즉, 본 발명의 약학 조성물은 400 cP 내지 3000 cP의 점도를 제공하는 점증제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 점증제로는 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 다양한 점도 증진제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 점증제는 폴리비닐피롤리돈; 잔탄검; 소듐 카르복시메틸셀룰로오스; 및 미결정 셀룰로오스와 소듐 카르복시메틸셀룰로오스와의 혼합물(예를 들어, 아비셀 RC591 등)로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 현탁액 형태의 약학 조성물은 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, D-소르비톨액(예를 들어, 70% 수용액 형태), 자일리톨, 백당, 수크랄로스 등의 감미제; 클로르헥시딘 아세테이트 등의 보존제; 민트엣센스 등의 향료(flavoring agent)와 같은 첨가제를 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 7
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 현탁액을 제조하였다. 즉, 레바프라잔 염산염을 분산안정화제 중에 분산시켜 분산액을 제조하였다. 정제수(표 1에 표기된 양의 약 절반)에 pH 조절제를 용해시키고, 점증제를 가하여 용해시킨 다음, 상기 분산액을 혼합하고 교반하였다. 얻어진 현탁액에 D-소르비톨액(70% 수용액)을 가하고, 나머지 양의 정제수를 가하여 현탁액을 제조하였다. 얻어진 현탁액의 pH 및 점도는 표 1과 같다. 또한, 얻어진 현탁액을 실온에서 24시간 동안 정치한 후 층분리 및 침전 여부를 관찰한 결과, 모든 현탁액이 층분리나 침전 없이 안정하게 분산상태를 유지하였다.
성분 실시예
1 2 3 4 5 6 7
레바프라잔 염산염 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg
분산
안정화제		 폴리에틸렌글리콜 400 50 mg 400 mg 1000 mg - - - 200 mg
글리세린 - - - 400 mg 800 mg 2000 mg 400 mg
점증제 폴리비닐피롤리돈 K12 125 mg 125 mg 125 mg 125 mg 125 mg 125 mg 125 mg
잔탄검 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg
pH 조절제 중탄산나트륨 80 mg 80 mg 80 mg 80 mg 80 mg 80 mg 80 mg
감미제 D-소르비톨액(70%) 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg
정제수 7.5 mL 7.5 mL 7.5 mL 7.5 mL 7.5 mL 7.5 mL 7.5 mL
점도 (cP) 1682 1750 1812 1776 1792 1835 1781
pH 8.4 8.4 8.3 8.4 8.5 8.6 8.4
층분리/침전
(실온, 24 시간, 정치)		 없음 없음 없음 없음 없음 없음 없음
실시예 8 내지 17
표 2에 나타낸 바와 같이, 분산안정화제로서 글리세린을 사용하고, 점증제의 종류 및 함량을 달리하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 현탁액을 제조하였다. 얻어진 현탁액의 pH, 점도, 및 실온에서 24시간 동안 정치한 후 층분리 및 침전 여부를 관찰한 결과를 표 2에 나타내었다.
성분 실시예
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
레바프라잔 염산염 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg
글리세린 800 mg 800 mg 800 mg 800 mg 800 mg 800 mg 800 mg 800 mg 800 mg 800 mg
점증제 폴리비닐피롤리돈 K12 50 mg 125 mg - - - - - - - 60 mg
잔탄검 10 mg 50 mg 100 mg - - - - 50 mg 50 mg 25 mg
아비셀 RC591 - - - 100 mg 200 mg - - 100 mg 50 mg 50 mg
소듐 카르복시메틸셀룰로오스 - - - 150 mg 150 mg 150 mg 250 mg - 75 mg 75 mg
중탄산나트륨 80 mg 80 mg 80 mg 80 mg 80 mg 80 mg 80 mg 80 mg 80 mg 80 mg
D-소르비톨액
(70%)		 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg
정제수 7.5 mL 7.5 mL 7.5 mL 7.5 mL 7.5 mL 7.5 mL 7.5 mL 7.5 mL 7.5 mL 7.5 mL
점도 (cP) 428 1792 3384 1535 1740 1476 2275 1926 2665 1693
pH 8.4 8.5 8.3 8.4 8.4 8.5 8.5 8.4 8.5 8.4
층분리/침전
(실온, 24 시간, 정치)		 없음 없음 없음 없음 없음 없음 없음 없음 없음 없음
실시예 18 내지 22
표 3에 나타낸 바와 같이, pH 조절제의 종류 및 함량을 달리하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 현탁액을 제조하였다. 얻어진 현탁액의 pH, 점도, 및 실온에서 24시간 동안 정치한 후 층분리 및 침전 여부를 관찰한 결과를 표 3에 나타내었다.
성분 실시예
18 19 20 21 22
레바프라잔 염산염 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg
글리세린 800 mg 800 mg 800 mg 800 mg 800 mg
점증제 폴리비닐피롤리돈 K12 125 mg 125 mg 125 mg 125 mg 125 mg
잔탄검 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg
pH 조절제 중탄산나트륨 40 mg 120 mg - - -
수산화나트륨 20 mg 50 mg 100 mg
D-소르비톨액(70%) 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg
정제수 7.5 mL 7.5 mL 7.5 mL 7.5 mL 7.5 mL
점도 (cP) 1781 1797 1784 1792 1790
pH 8.2 8.9 11.0 11.6 12.9
층분리/침전
(실온, 24 시간, 정치)		 없음 없음 없음 없음 없음
실시예 23
레바프라잔 염산염 12g을 글리세린 96g 중에 분산시켜 분산액을 제조하였다. 정제수 400mL에 중탄산나트륨 9.6g을 용해시키고, 폴리비닐피롤리돈 K12 15g, 잔탄검 6g을 가하여 용해시킨 다음, 상기 분산액을 혼합하고 교반하였다. 얻어진 현탁액을 교반하면서, D-소르비톨액(70% 수용액) 120g, 백당 144g, 자일리톨 18g, 클로르헥시딘 아세테이트 0.18g을 가한 후, 최종적으로 민트엣센스 16mg을 가한 다음, 정제수를 가하여 최종 900mL가 되도록 가하여 현탁액을 제조하였다. 얻어진 현탁액의 pH 및 점도는 각각 pH 8.5 및 1800 cP 이었다. 또한, 얻어진 현탁액을 실온에서 24시간 동안 정치한 후 층분리 및 침전 여부를 관찰한 결과는 도 1과 같다. 도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 얻어진 현탁액은 층분리나 침전 없이 안정하게 분산상태를 유지하였다.
비교예 1 및 2
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라 산성 pH를 갖는 현탁액을 제조하였다. pH 조절제를 달리 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 현탁액을 제조하였다. 얻어진 현탁액의 pH, 점도, 및 실온에서 24시간 동안 정치한 후 층분리 및 침전 여부를 관찰한 결과를 표 4에 나타내었다.
성분 비교예 1 비교예 2
레바프라잔 염산염 100 mg 100 mg
글리세린 800 mg 800 mg
폴리비닐피롤리돈 K12 125 mg 125 mg
잔탄검 50 mg 50 mg
구연산 80 mg 80 mg
구연산나트륨 80 mg -
D-소르비톨액(70%) - 80 mg
정제수 7.5 mL 7.5 mL
점도 (cP) 1452 1475
pH 2.5 6.9
층분리/침전
(실온, 24 시간, 정치)		 층분리 층분리
표 4의 결과로부터, 구연산 또는 구연산나트륨을 사용하여 얻어진 산성(pH 2.5) 또는 약산성(pH 6.9)의 현탁액은 실온에서 24시간 동안 정치하였을 때 뚜렷한 층분리 현상이 발생함을 알 수 있다. 레바프라잔을 함유하는 현탁액의 분산안정성은 분산안정화제의 종류 뿐만 아니라, pH에 크게 의존함을 알 수 있다.
시험예 1. 레바프라잔 염산염을 함유하는 현탁액의 생체이용율 평가
12시간 동안 절식시킨 체중 200∼230 g의 스프라그-도울리계 랫트(Sprague-Dawley rats) 3마리씩 2군으로 나누어, 제1군에는 0.5% 메틸셀룰로오즈(MC) 수용액에 레바프라잔 염산염을 분산시켜 얻어진 현탁액을 투여하였으며, 제2군은 실시예 23에서 얻어진 현탁액을 각각 경구투여하였다. 상기 경구투여는 각각의 현탁액을 경구용 존대를 사용하여, 레바프라잔으로서 40 mg/kg의 용량으로 투여하였다. 투여 후, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 5, 7 시간 후에 헤파린 처리된 주사기로 약 0.3 ml의 혈액을 채취하였다. 채취한 혈액은 10000 rpm에서 1분간 원심분리하고, 혈장을 분리하여 분석 전까지 -20℃에서 냉동 보관하였다. 혈장 중 레바프라잔 또는 그의 염의 농도는 아래의 조건에 따라 LC/UV를 사용하여 정량하였으며, 혈중 농도 프로파일(도 2)로부터 얻어진 약물속도론적 파라미터(pharmacokinetic parameters)는 다음 표 5와 같다.
<LC/UV 조건>
- HPLC 시스템 : Accela UPLC system (Thermo scientific, USA)
- 분석컬럼: Hypersil gold(50 × 2.1 mm I.D., 1.9 um)
- 가아드 카트리지(Guard cartridge): Phenomenex C18 (4.0 × 2.0 mm I.D)
- 파장: 308 nm
- 이동상: 10 mM 암모늄 포르메이트(pH 7.4):아세토니트릴= 40 : 60 (v/v)
- 유속 : 0.5 mL/min
- 컬럼 온도: 40 ℃
- 자동샘플링장치 온도(Autosampler temperature): 10 ℃
- 주입량: 12.5 uL
- 런 타임(Run time): 2.5 분
PK 파라메터 제1군 제2군
AUC0-7hr (ng·hr/ml) 5712±335 8520±221
Cmax (ng/ml) 1194±70 1752±121
Tmax (hr) 2.0±0.58 2.0±0.58
상기 표 5의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 현탁액은 통상의 현탁액 즉 0.5% 메틸셀룰로오즈 수용액 중의 현탁액에 비하여 Cmax 및 AUC0-7hr 값이 모두 약 1.5배 더 높았다. 상기 결과로부터, 본 발명에 따른 현탁액이 우수한 분산안정성을 가질 뿐만 아니라, 높은 생체이용율을 나타냄을 알 수 있다.

Claims (5)

  1. 레바프라잔 또는 그의 염; 분산안정화제(dispersion-stabilizing agent)로서 글리세린; 점증제로서 폴리비닐피롤리돈 및 잔탄검; 및 pH 조절제로서 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 1800 cP의 점도 및 pH 8.5를 갖는 현탁액 형태의 경구투여용 약학 조성물.
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