KR101739815B1 - 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 주사용 액제 조성물 - Google Patents

레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 주사용 액제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특정 계면활성제 및 또는 계면활성제들의 조합을 사용하여 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔 또는 그의 염을 마이셀(micelle) 또는 혼합 마이셀(mixed micelle) 형태로 수성 매질에 용해시킨 주사용 액제 조성물, 그의 제조방법, 및 상기 주사용 액제 조성물을 건조시켜 얻어진 주사용 건조 분말을 제공한다.

Description

레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 주사용 액제 조성물{Injectable liquid composition containing revaprazan or its salt}
본 발명은 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 주사용 액제 조성물, 그의 제조방법, 및 주사용 건조 분말에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 레바프라잔 또는 그의 염을 특정 계면활성제(들)을 사용하여 마이셀 또는 혼합 마이셀 형태로 수성 매질에 용해시킨 주사용 액제 조성물 및 그의 제조방법; 및 상기 주사용 액제 조성물을 건조하여 얻어진 주사용 건조 분말에 관한 것이다.
레바프라잔(revaprazan)은 화학명이 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(5,6-dimethyl-2-(4-fluorophenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)pyrimidine)으로서 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물이며, 염산 등을 포함한 산 부가염 형태로 사용될 수 있다 (국제특허공개 제WO96/05177호).
Figure 112010079304615-pat00001
레바프라잔 또는 그의 염은 위벽 세포에 존재하는 프로톤 펌프(H+/K+ ATPase)의 H+/K+ 교환부위에 가역적으로 결합하여 위관강 내로의 H+ 의 분비를 경쟁적으로 억제한다. 레바프라잔 또는 그의 염은 H+/K+ ATPase의 특정 부위에 결합하여, H+의 수송을 차단하고, 위관강으로의 산 분비를 억제함으로써, 위내 pH(intragastric pH)를 상승시킨다. 오메프라졸 등의 비가역적 프로톤 펌프 저해제와 달리, 레바프라잔 또는 그의 염은 위내에서의 약물의 산 활성화(acid activation) 또는 프로톤 펌프의 분비 상태에 의존하지 않는다. 따라서, 오메프라졸 등의 비가역적 프로톤 펌프 저해제와의 상이한 기전에 근거하여, 레바프라잔 또는 그의 염은 위산 펌프 길항제(Acid Pump Antagonist, APA)로 분류된다.
레바프라잔은 물에 대한 용해도가 0.2 mg/mL 이하로 용해도가 매우 낮고, 낮은 용해도로 인해 위장관에서 용출이 저조하여 경구투여 시 체내 흡수율이 상대적으로 낮으며 강한 부착응집성을 갖는다. 이러한 레바프라잔의 문제점을 해결하기 위하여, 국제특허공개 제WO08/078922호는 레바프라잔의 입자표면을 수용성 고분자, 수용성 당류, 계면활성제 등으로 표면수식하여 고체분산체로 제조한 경구용 제제를 개시한 바 있다.
한편, 레바프라잔을 주사제 등의 비경구용 액제 형태로 제제화하기 위해서는 주사용 증류수와 같은 수성 매질에 레바프라잔이 완전히 용해되어야 하며, 특히 치료학적으로 유효한 함량(즉, 적어도 10 mg 이상)의 레바프라잔이 수성 매질 중에 완전히 용해되어 경시변화 없이 안정한 상태를 유지되어야 한다. 그러나, 국제특허공개 제WO08/078922호에 따라 레바프라잔을 고체분산체로 제조하여 주사제 형태로 제제화할 경우, 고체분산체 제조에 따른 공정을 수행하여야 하므로 제조비용이 상승할 뿐만 아니라, 레바프라잔이 시간이 경과함에 따라 수성 매질 중에서 다시 석출되는 문제가 발생한다.
본 발명은 레바프라잔 또는 그의 염을 수성 매질 중에 완전히 용해시킨 안정한 주사용 제제로서, 제조가 간단하여 생산현장에서 용이하게 적용할 수 있는 주사용 제제 및 그의 제조방법을 제공한다.
즉, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔 또는 그의 염을 완전히 용해시킨 주사용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 주사용 조성물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 주사용 조성물을 건조시켜 얻어진 주사용 건조 분말을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 폴리옥시에틸렌 천연 또는 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 및 솔비탄 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 계면활성제; 및 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔 또는 그의 염을 포함하고, 상기 레바프라잔 또는 그의 염 및 계면활성제가 마이셀(micelle) 형태로 수성 매질 중에 용해된, 주사용 액제 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 폴리옥시에틸렌 천연 또는 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트, 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 계면활성제; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 및 솔비탄 에스테르로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 공계면활성제; 및 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔 또는 그의 염을 포함하고, 상기 레바프라잔 또는 그의 염 및 계면활성제가 혼합 마이셀(mixed micelle) 형태로 수성 매질 중에 용해된, 주사용 액제 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 마이셀 또는 혼합 마이셀 형태의 레바프라잔 또는 그의 염을 포함하는 주사용 액제 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 주사용 액제 조성물을 건조시켜 얻어진 주사용 건조 분말이 제공된다.
본 발명에 따라 난용성 약물인 레바프라잔 또는 그의 염을 특정 계면활성제 또는 계면활성제들의 조합을 사용하여 마이셀 또는 혼합 마이셀 형태로 제제화할 경우, 수성 매질 중에서 완전한 용해를 달성할 수 있으며, 경시적인 석출 없이 안정한 상태를 유지한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 주사용 액제 형태로 유용하게 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명에 따른 주사용 액제 조성물은 고체분산체와 같은 복잡한 공정의 수행없이 레바프라잔 또는 그의 염의 효과적인 용해를 달성할 수 있으므로, 생산현장에서 용이하게 적용할 수 있다.
본 발명은 특정 계면활성제 및 또는 계면활성제들의 조합을 사용하여 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔 또는 그의 염을 마이셀(micelle) 또는 혼합 마이셀(mixed micelle) 형태로 제제화한 주사용 액제 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 난용성 약물인 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 주사용 액제 조성물을 개발하기 위하여 다양한 제제화를 시도하였으며, 특히 레바프라잔 또는 그의 염을 효과적으로 용해시킬 수 있는 시스템으로서 마이셀 및 혼합 마이셀 형태를 설계하였다. 이를 위하여 다양한 계면활성제 또는 이들의 조합을 적용하였으며, 놀랍게도 특정 계면활성제 또는 특정 계면활성제들의 조합을 사용할 경우, 레바프라잔 또는 그의 염이 마이셀 또는 혼합 마이셀 형태를 이루면서 수성 매질 중에서 용액 형태로 존재한다는 것이 밝혀졌다. 또한, 얻어진 마이셀 또는 혼합 마이셀 형태를 갖는 주사용 액제 조성물이 시간이 경과함에 따른 석출을 나타내지 않는 안정한 형태를 이룬다는 것이 밝혀졌다.
본 발명에 있어서, 상기 레바프라잔의 염은 염산염, 황산염, 인산염, 질산염, 캠포설폰산염, 치오시안산염 등을 포함한 다양한 산부가염 형태일 수 있으며, 바람직하게는 레바프라잔 염산염일 수 있다.
본 발명의 일 태양에 따라, 마이셀 형태를 갖는 주사용 액제 조성물이 제공된다. 즉, 본 발명은 특정 계면활성제 및 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔 또는 그의 염을 포함하는 주사용 액제 조성물로서, 상기 레바프라잔 또는 그의 염 및 계면활성제가 마이셀 형태로 수성 매질 중에 용해된, 주사용 액제 조성물을 제공한다.
상기 마이셀 형태를 갖는 주사용 액제 조성물에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 천연 또는 수소화 피마자유(polyoxyethylene natural or hydrogenated castor oil)[예를 들어, 크레모포어TM EL(CremophorTM EL (폴리옥실 35 피마자유), 크레모포어TM ELP(CremophorTM ELP (폴리옥실 35 피마자유, purified)), 크레모포어TM RH 40(CremophorTM RH 40 (폴리옥실 40 수소화 피마자유)), 크레모포어TM RH 60(CremophorTM RH 60 (폴리옥실 60 수소화 피마자유)) 등], 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(polyoxyethylene alkyl ether)[예를 들어, 크레모포어TM A 25(CremophorTM A 25 (폴리옥실 25 세토스테아릴 에테르)) 등], 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트(polyethylene glycol-15-hydroxystearate)[예를 들어, 솔루톨TM HS 15(SolutolTM HS 15 (마크로골 15 히드록시스테아레이트)) 등], 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester)[예를 들어, 트윈TM 80(TweenTM 80 (폴리옥시에틸렌 20 솔비탄 모노올리에이트)), 크릴레트TM 1(CrilletTM 1 (폴리옥시에틸렌 20 솔비탄 모노라우레이트)), 크릴레트TM 4(CrilletTM 4 (폴리옥시에틸렌 20 솔비탄 모노올리에이트)) 등], 및 솔비탄 에스테르(sorbitan ester)[예를 들어, 크릴TM 3(CrillTM 3 (솔비탄 모노스테아레이트)), 크릴TM 4(CrillTM 4 (솔비탄 모노올리에이트)), 크릴TM 36(CrillTM 36 (솔비탄 트리스테아레이트)), 크릴TM 43(CrillTM 43 (솔비탄 세스퀴올리에이트), 크릴TM 45(CrillTM 45 (솔비탄 트리올리에이트)) 등]로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 계면활성제 중, 폴리옥시에틸렌 천연 또는 수소화 피마자유, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 또는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르를 더욱 바람직하게 사용할 수 있다.
상기 마이셀 형태를 갖는 주사용 액제 조성물에 있어서, 상기 계면활성제의 함량은 레바프라잔 또는 그의 염 100 중량부에 대하여, 800 내지 2800 중량부의 범위일 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 혼합 마이셀 형태를 갖는 주사용 액제 조성물이 제공된다. 즉, 본 발명은 특정 계면활성제, 공계면활성제, 및 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔 또는 그의 염을 포함하는 주사용 액제 조성물로서, 상기 레바프라잔 또는 그의 염 및 계면활성제가 혼합 마이셀 형태로 수성 매질 중에 용해된, 주사용 액제 조성물을 제공한다.
상기 혼합 마이셀 형태를 갖는 주사용 액제 조성물에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 천연 또는 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트, 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또한, 상기 공계면활성제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer)[예를 들어, 폴록사머TM 407(PoloxamerTM 407), 폴록사머TM 188(PoloxamerTM 188) 등], 폴리옥시에틸렌 글리콜(polyoxyethylene glycol)[예를 들어, 루트롤TM E 400(LutrolTM E 400 (마크로골 400)) 등], 및 솔비탄 에스테르로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트이고, 상기 공계면활성제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌 글리콜일 수 있다.
상기 혼합 마이셀 형태를 갖는 주사용 액제 조성물에 있어서, 상기 계면활성제의 함량은 레바프라잔 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 800 내지 2600 중량부의 범위일 수 있으며; 상기 공계면활성제의 함량은 레바프라잔 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 20 내지 500 중량부의 범위일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 계면활성제의 함량은 레바프라잔 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 1400 내지 2000 중량부의 범위일 수 있으며; 상기 공계면활성제의 함량은 레바프라잔 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 40 내지 250 중량부의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 마이셀 또는 혼합 마이셀 형태를 갖는 주사용 액제 조성물에 있어서, 상기 수성 매질은 주사용 액제에 사용되는 통상의 멸균수 즉, 주사용수일 수 있다. 바람직하게는, 상기 수성 매질은 주사용수와 에탄올과의 혼합용매일 수 있으며, 주사용수와 에탄올과의 혼합용매를 사용할 경우, 얻어진 마이셀 또는 혼합 마이셀 형태를 갖는 주사용 액제 조성물이 레바프라잔의 용해도를 더욱 증가시켜 시간이 경과됨에 따라 석출을 나타내지 않는 더욱 안정한 형태를 달성할 수 있다는 것이 발견되었다. 상기 주사용수와 에탄올과의 혼합용매는 15 내지 35 중량%의 에탄올 수용액일 수 있다.
본 발명은 또한 마이셀 또는 혼합 마이셀 형태를 갖는 주사용 액제 조성물의 제조방법을 포함한다. 상기 주사용 액제 조성물은 계면활성제 또는 계면활성제들의 조합물을 용융시키고, 레바프라잔 또는 그의 염을 혼합한 후, 수성 매질을 가하고 실온으로 냉각시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 상기 주사용 액제 조성물은 수성 매질 중에서 계면활성제 또는 계면활성제들의 조합물 및 레바프라잔 또는 그의 염을 특정 온도로 가온시킨 후 실온으로 냉각시킴으로써 제조할 수 있다.
일 태양에 따라, (a) 폴리옥시에틸렌 천연 또는 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 및 솔비탄 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 계면활성제를 용융시키는 단계; (b) 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔 또는 그의 염을 단계(a)에서 얻어진 용융물과 혼합하는 단계; 및 (c) 단계(b)에서 얻어진 혼합물에 수성 매질을 가하고, 실온으로 냉각하는 단계를 포함하는, 레바프라잔 또는 그의 염 및 계면활성제가 마이셀 형태로 수성 매질 중에 용해된, 주사용 액제 조성물의 제조방법이 제공된다.
다른 태양에 따라, (i) 폴리옥시에틸렌 천연 또는 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 및 솔비탄 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 계면활성제 및 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔 또는 그의 염을 수성 매질 중에, 50 내지 80 ℃에서 용해시키는 단계; 및 (ii) 단계(i)에서 얻어진 용액을 실온으로 냉각하는 단계를 포함하는, 레바프라잔 또는 그의 염 및 계면활성제가 마이셀 형태로 수성 매질 중에 용해된, 주사용 액제 조성물의 제조방법이 제공된다.
또다른 태양에 따라, (a') 폴리옥시에틸렌 천연 또는 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트, 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 계면활성제; 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 및 솔비탄 에스테르로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 공계면활성제를 용융시키는 단계; (b') 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔 또는 그의 염을 단계(a')에서 얻어진 용융물과 혼합하는 단계; 및 (c') 단계(b')에서 얻어진 혼합물에 수성 매질을 가하고, 실온으로 냉각하는 단계를 포함하는, 레바프라잔 또는 그의 염 및 계면활성제가 혼합 마이셀 형태로 수성 매질 중에 용해된, 주사용 액제 조성물의 제조방법이 제공된다.
또다른 태양에 따라, (i') 폴리옥시에틸렌 천연 또는 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트, 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 계면활성제; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 및 솔비탄 에스테르로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 공계면활성제; 및 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔 또는 그의 염을 수성 매질 중에, 50 내지 80 ℃에서 용해시키는 단계; 및 (ii') 단계(i')에서 얻어진 용액을 실온으로 냉각하는 단계를 포함하는, 레바프라잔 또는 그의 염 및 계면활성제가 혼합 마이셀 형태로 수성 매질 중에 용해된, 주사용 액제 조성물의 제조방법이 제공된다.
상기 제조방법에 있어서, 실온이라 함은 외부에서 온도를 가하지 않은 주위 온도를 말하며, 예를 들어 20 내지 27 ℃, 바람직하게는 약 25 ℃ 정도의 온도를 말한다.
본 발명에 따른 상기 제조방법에 있어서, 상기 수성 매질은 주사용수 또는 주사용수와 에탄올과의 혼합용매일 수 있으며, 상기 주사용수와 에탄올과의 혼합용매는 15 내지 35 중량%의 에탄올 수용액일 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 주사용 액제 조성물을 건조시켜 얻어진 주사용 건조 분말이 제공된다. 상기 주사용 건조 분말은 환자에게 투여시 주사용수, 생리식염수, 포도당액, 아미노산액 등으로 재구성하여 환자에게 투여될 수 있다.
상기 건조는 통상의 건조방법, 예를 들어 동결건조, 회전증발건조(rotary evaporation drying), 분무건조(spray drying), 또는 유동층 건조(fluidized-bed drying)에 의해 수행될 수 있으며, 바람직하게는 동결건조에 의해 수행될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1-21. 마이셀 형태를 갖는 주사용 액제의 제조
표 1의 성분 및 조성에 따라 마이셀 형태를 갖는 주사용 액제를 제조하였다. 약 70℃의 수조(water bath) 중에서, 계면활성제를 주사용수 20 ml에 가하여 완전히 용해시킨 후, 레바프라잔 염산염을 가하여 800 rpm 으로 1시간 동안 교반하였다. 이후, 얻어진 용액을 실온으로 서서히 냉각하면서 1시간 동안 800 rpm 으로 교반하여, 마이셀 형태를 갖는 주사용 액제를 제조하였다.
실시예 레바프라잔 염산염(mg) 계면활성제
종류 사용량(mg)
1 100 크레모포어TM EL 1000
2 100 크레모포어TM EL 1100
3 100 크레모포어TM EL 1200
4 100 크레모포어TM ELP 900
5 100 크레모포어TM ELP 1100
6 100 크레모포어TM ELP 1600
7 100 크레모포어TM RH 40 1500
8 100 크레모포어TM RH 60 1500
9 100 크레모포어TM A 25 1000
10 100 솔루톨TM HS 15 900
11 100 솔루톨TM HS 15 1100
12 100 솔루톨TM HS 15 1200
13 100 트윈TM 80 900
14 100 크릴레트TM 1 900
15 100 크릴레트TM 1 1100
16 100 크릴레트TM 1 1400
17 100 크릴레트TM 4 800
18 100 크릴레트TM 4 1000
19 100 크릴레트TM 4 1400
20 100 크릴TM 4 2600
21 100 크릴TM 43 2800
실시예 22-30. 혼합 마이셀 형태를 갖는 주사용 액제의 제조
표 2의 성분 및 조성에 따라 혼합 마이셀 형태를 갖는 주사용 액제를 제조하였다. 약 70℃의 수조(water bath) 중에서, 계면활성제 및 공계면활성제를 주사용수 20 ml에 가하여 완전히 용해시킨 후, 레바프라잔 염산염을 가하여 800 rpm 으로 1시간 동안 교반하였다. 이후, 얻어진 용액을 실온으로 서서히 냉각하면서 1시간 동안 800 rpm 으로 교반하여, 혼합 마이셀 형태를 갖는 주사용 액제를 제조하였다.
실시예 레바프라잔 염산염(mg) 계면활성제 공계면활성제
종류 사용량(mg) 종류 사용량(mg)
22 100 크레모포어TM EL 1500 폴록사머TM 407 150
23 100 크레모포어TM EL 1200 루트롤TM E 400 120
24 100 크레모포어TM RH 40 1500 폴록사머TM 407 150
25 100 크레모포어TM RH 40 1500 루트롤TM E 400 150
26 100 크레모포어TM A 25 1200 폴록사머TM 407 120
27 100 크레모포어TM A 25 1200 루트롤TM E 400 120
28 100 솔루톨TM HS 15 1500 폴록사머TM 407 150
29 100 트윈TM 80 1000 폴록사머TM 407 100
30 100 트윈TM 80 1000 루트롤TM E 400 100
실시예 31-39. 혼합 마이셀 형태를 갖는 주사용 액제의 제조
계면활성제로서 솔루톨TM HS 15를 사용하고, 공계면활성제로서 루트롤TM E 400을 사용하여, 표 3의 조성에 따라 혼합 마이셀 형태를 갖는 주사용 액제를 제조하였다. 약 70℃의 수조(water bath) 중에서, 계면활성제(솔루톨TM HS 15) 및 공계면활성제(루트롤TM E 400)를 주사용수 20 ml에 가하여 완전히 용해시킨 후, 레바프라잔 염산염을 가하여 800 rpm 으로 1시간 동안 교반하였다. 이후, 얻어진 용액을 실온으로 서서히 냉각하면서 1시간 동안 800 rpm 으로 교반하여, 혼합 마이셀 형태를 갖는 주사용 액제를 제조하였다.
실시예 레바프라잔 염산염(mg) 계면활성제
(솔루톨TM HS 15, mg)		 공계면활성제
(루트롤TM E 400, mg)
31 100 1200 120
32 100 1800 80
33 100 2000 70
34 100 2100 250
35 100 2600 500
36 100 1500 50
37 100 1400 40
38 100 1400 50
39 100 1400 80
실시예 40. 혼합 마이셀 형태를 갖는 주사용 액제의 제조(계면활성제-용융)
계면활성제(솔루톨TM HS 15) 1,500 mg 및 공계면활성제(루트롤TM E 400) 50 mg을 가온하여 용융시킨 후, 레바프라잔 염산염 100 mg을 가하여 약 70 ℃에서 약 10분간 교반하였다. 이후, 주사용수 20 mL를 가하고, 약 800rpm으로 교반하면서 2시간 동안 서서히 실온으로 냉각하여, 혼합 마이셀 형태를 갖는 주사용 액제를 제조하였다.
실시예 41 및 42. 혼합 마이셀 형태를 갖는 주사용 액제의 제조
계면활성제로서 솔루톨TM HS 15를 사용하고, 공계면활성제로서 루트롤TM E 400을 사용하여, 표 4의 조성에 따라 혼합 마이셀 형태를 갖는 주사용 액제를 제조하였다. 약 70 ℃의 수조(water bath) 중에서, 계면활성제(솔루톨TM HS 15) 및 공계면활성제(루트롤TM E 400)를 에탄올 수용액 20 ml에 가하여 완전히 용해시킨 후, 레바프라잔 염산염을 가하여 800 rpm 으로 1시간 동안 교반하였다. 이후, 얻어진 용액을 실온으로 서서히 냉각하면서 1시간 동안 800 rpm 으로 교반하여, 혼합 마이셀 형태를 갖는 주사용 액제를 제조하였다.
실시예 레바프라잔
염산염(mg)		 계면활성제 공계면활성제 에탄올
수용액
농도
종류 사용량
(mg)		 종류 사용량
(mg)
41 100 솔루톨TM HS 15 1000 루트롤TM E 400 30 15 %
42 100 솔루톨TM HS 15 1000 루트롤TM E 400 20 35 %
시험예. 안정성 평가
하기 안정성 평가에 있어서, 성상, 엔도톡신, 함량, 유연물질의 함량, 불용성이물, 불용성미립자의 측정방법은 다음과 같다.
- 성상: 직접 육안으로 관찰.
- 엔도톡신: 대한약전 일반시험법 '엔도톡신시험법'에서 '광학적측정법' 중 '비색법' 항에 의하여 측정
- 함량 및 유연물질 함량:
<표준액의 조제>
레바프라잔 표준품 50 mg을 정밀하게 달아 메탄올을 넣어 녹여 정확히 50 mL로하여 함량시험용 표준액으로 하였다.
<시험용 검액의 조제>
검체에서 레바프라잔으로서 100mg 해당량을 정확하게 취해 메탄올을 넣어 녹여 정확히 100mL로 한 액을 시험용 검액으로 하였다.
<측정>
표준액 및 검액 20 ㎕씩을 가지고 아래의 액체크로마토그래프 조건에 따라 시험하여 표준액과 검액에서 나타나는 레바프라잔 및 개개 유연물질의 피크면적을 측정하고 함량 및 유연물질 함량을 계산
·검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 270 nm)
·칼럼 : Capcell-pak C18 (입자크기 5 ㎛, 내경 4.6 mm, 길이 250 mm)
- 불용성 이물: 대한약전 일반시험법 '불용성 이물 시험법'에서 '주사제' 항에 의하여 측정
- 불용성 미립자: 대한약전 일반시험법 '주사제의 불용성 미립자 시험법'에서 '광차폐입자계수법' 항에 의하여 측정
(1) 물리화학적 안정성 평가 1
실시예 33에서 제조한 주사용 액제를 25 ℃ 및 60 % 상대습도의 조건에서 6개월 동안 보관하면서, 성상과 엔도톡신, 함량, 유연물질의 함량, 불용성이물 및 불용성미립자를 측정하여 물리화학적 안정성을 평가하였다. 또한, 실시예 33에서 제조한 주사용 액제를 4 ℃에서 6개월 동안 냉장보관하면서, 성상과 엔도톡신, 함량, 유연물질의 함량, 불용성이물 및 불용성미립자를 측정하여 물리화학적 안정성을 평가하였다. 그 결과는 다음 표 5와 같다.
물리화학적 안정성 평가(25 ℃/60 %RH 및 4 ℃)
보관
조건		 시험항목 시험기준 보관기간
Initial 2 개월 4 개월 6 개월
실온
(25 ℃/
60 %RH)		 성상 투명 투명 투명 투명 투명
엔도톡신 4 EU/mL이하 ND ND ND ND
함량 95~105 % 100.0% 100.6% 102.1% 100.9%
유연물질 전체 0.2% 이하 0.00% 0.00% 0.02% 0.04%
불용성이물 맑음 맑음 맑음 맑음 맑음
불용성미립자 10㎛이상: 6000개이하 823개 164개 79개 158개
25㎛이상: 600개이하 4개 4개 2개 4개
냉장
(4 ℃)		 성상 투명 투명 투명 투명 투명
엔도톡신 4 EU/mL이하 ND ND ND ND
함량 95~105 % 100.0% 101.3% 102.5% 101.4%
유연물질 전체 0.2% 이하 0.00% 0.00% 0.00% 0.01%
불용성이물 맑음 맑음 맑음 맑음 맑음
불용성미립자 10㎛이상: 6000개이하 823개 235개 124개 174개
25㎛이상: 600개이하 4개 7개 1개 3개
(2) 물리화학적 안정성 평가 2
실시예 36에서 제조한 주사용 액제를 25 ℃ 및 60 % 상대습도의 조건에서 1개월 동안 보관하면서, 성상과 엔도톡신, 함량 및 유연물질의 함량을 측정하여 물리화학적 안정성을 평가하였다. 또한, 실시예 36에서 제조한 주사용 액제를 4 ℃에서 1개월 동안 냉장보관하면서, 성상과 엔도톡신, 함량 및 유연물질의 함량을 측정하여 물리화학적 안정성을 평가하였다. 그 결과는 다음 표 6과 같다.
물리화학적 안정성 평가(25 ℃/60 %RH 및 4 ℃)
보관조건
 시험항목 시험기준 보관기간
Initial 1 개월
실온
(25 ℃/60 %RH)		 성상 투명 투명 투명
엔도톡신 4 EU/mL이하 ND ND
함량 95~105 % 99.7 % 98.1 %
유연물질 전체 0.2% 이하 0.045 % 0.095 %
냉장
(4 ℃)		 성상 투명 투명 투명
엔도톡신 4 EU/mL이하 ND ND
함량 95~105 % 99.7 % 97.9 %
유연물질 전체 0.2% 이하 0.045 % 0.042 %
(3) 물리적 안정성 평가 1
실시예 12에서 제조한 마이셀 형태의 주사용 액제를 25 ℃ 및 60 % 상대습도의 조건에서 1개월 동안 보관하면서, 성상 변화를 측정하여 물리적 안정성을 평가하였다. 그 결과는 다음 표 7과 같다.
물리적 안정성 평가(25 ℃/60 %RH)
보관기간
Initial 1 개월
실시예 12 (마이셀) 투명 투명
(4) 물리적 안정성 평가 2
실시예 42에서 제조한 혼합 마이셀 형태의 주사용 액제를 25 ℃ 및 60 % 상대습도의 조건에서 6개월 동안 보관하면서, 성상 변화를 측정하여 물리적 안정성을 평가하였다. 그 결과는 다음 표 8과 같다.
물리적 안정성 평가(25 ℃/60 %RH)
보관기간
Initial 1 개월 2 개월 6 개월
실시예 42 (혼합 마이셀) 투명 투명 투명 투명
상기 표 5 내지 표 8의 결과로부터, 본 발명에 따라 제조된 마이셀 및 혼합 마이셀 형태의 주사용 액제는 실온 및 냉장 조건에서 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 가짐을 알 수 있다.

Claims (15)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 계면활성제로서 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트; 공계면활성제로서 폴리옥시에틸렌 글리콜; 및 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔 또는 그의 염을 포함하고, 상기 레바프라잔 또는 그의 염 및 계면활성제가 혼합 마이셀(mixed micelle) 형태로 수성 매질 중에 용해된, 주사용 액제 조성물로서,
    상기 계면활성제의 함량이 레바프라잔 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 1000 내지 2000 중량부이고, 상기 공계면활성제의 함량이 레바프라잔 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 20 내지 70 중량부인 주사용 액제 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제3항에 있어서, 상기 수성 매질이 주사용수 또는 주사용수와 에탄올과의 혼합용매인 것을 특징으로 하는, 주사용 액제 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 주사용수와 에탄올과의 혼합용매가 15 내지 35 중량%의 에탄올 수용액인 것을 특징으로 하는, 주사용 액제 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. (a') 계면활성제로서 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트; 공계면활성제로서 폴리옥시에틸렌 글리콜을 용융시키는 단계;
    (b') 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔 또는 그의 염을 단계(a')에서 얻어진 용융물과 혼합하는 단계; 및
    (c') 단계(b')에서 얻어진 혼합물에 수성 매질을 가하고, 실온으로 냉각하는 단계
    를 포함하는, 레바프라잔 또는 그의 염 및 계면활성제가 혼합 마이셀 형태로 수성 매질 중에 용해된, 주사용 액제 조성물의 제조방법으로서,
    상기 계면활성제의 사용량이 레바프라잔 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 1000 내지 2000 중량부이고, 상기 공계면활성제의 사용량이 레바프라잔 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 20 내지 70 중량부인 주사용 액제 조성물의 제조방법.
  12. (i') 계면활성제로서 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트; 공계면활성제로서 폴리옥시에틸렌 글리콜; 및 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔 또는 그의 염을 수성 매질 중에, 50 내지 80 ℃에서 용해시키는 단계; 및
    (ii') 단계(i')에서 얻어진 용액을 실온으로 냉각하는 단계
    를 포함하는, 레바프라잔 또는 그의 염 및 계면활성제가 혼합 마이셀 형태로 수성 매질 중에 용해된, 주사용 액제 조성물의 제조방법으로서,
    상기 계면활성제의 사용량이 레바프라잔 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 1000 내지 2000 중량부이고, 상기 공계면활성제의 사용량이 레바프라잔 또는 그의 염 100 중량부에 대하여 20 내지 70 중량부인 주사용 액제 조성물의 제조방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 수성 매질이 주사용수 또는 주사용수와 에탄올과의 혼합용매인 것을 특징으로 하는, 주사용 액제 조성물의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 주사용수와 에탄올과의 혼합용매가 15 내지 35 중량%의 에탄올 수용액인 것을 특징으로 하는, 주사용 액제 조성물의 제조방법.
  15. 제3항에 따른 주사용 액제 조성물을 건조시켜 얻어진 건조 분말 형태의 주사용 약학 조성물.
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