PT110585B

PT110585B - Processo de produção contínua de partículas compreendendo secagem por atomização com preparação contínua da solução de atomização

Info

Publication number: PT110585B
Application number: PT110585A
Authority: PT
Inventors: Temtem Marcio; Vicente João; Sá Couto Clara; Ferreira Rui
Original assignee: Hovione Farmaciencia Sa
Priority date: 2018-02-22
Filing date: 2018-02-22
Publication date: 2021-04-22
Also published as: EP3755307C0; KR20200123452A; JP7481259B2; US20210077405A1; EP3755307A1; IL276826A; US11752105B2; CA3091546A1; JP2021514954A; WO2019162688A1; PT110585A; EP3755307B1; AU2019224665A1; CN111954520A

Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO APRESENTA UM PROCESSO DE SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO CARACTERIZADO PELA PREPARAÇÃO CONTÍNUA E SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO IMEDIATA DE UMA SOLUÇÃO COMPREENDENDO PELO MENOS UM INGREDIENTE FARMACÊUTICO ATIVO E / OU PELO MENOS UM EXCIPIENTE, E PELO MENOS UM SOLVENTE. O(S) REFERIDO(S) INGREDIENTE(S) FARMACÊUTICO(S) ATIVO(S) E/OU EXCIPIENTE(S) E SOLVENTE(S) SÃO COMBINADOS, SOZINHOS OU JUNTAMENTE COM UM OU MAIS EXCIPIENTES PARA FORMAR UMA PRIMEIRA SUSPENSÃO. A REFERIDA SUSPENSÃO É CONTINUAMENTE ALIMENTADA A UMA BOMBA INTENSIFICADORA QUE EMPURRA A REFERIDA SUSPENSÃO ATRAVÉS DE PELO MENOS UMA CÂMARA DE MICRO-REACÇÃO E / OU PELO MENOS UM MICROCANAL ONDE O(S) COMPONENTE(S) SÓLIDO(S) DA SUSPENSÃO É(SÃO) DISSOLVIDO(S) NO REFERIDO SOLVENTE(S) POR MEIO DE MISTURA DE ELEVADA ENERGIA / CONTATO FORÇADO A NÍVEL MICRO, NANO E MOLECULAR PARA FORMAR UMA CORRENTE DE SOLUÇÃO. ESTA CORRENTE DE SOLUÇÃO É ALIMENTADA DE IMEDIATO E DE FORMA CONTINUA AO SECADOR POR ATOMIZAÇÃO ATRAVÉS DE PELO MENOS UM ATOMIZADOR, SENDO SECA DE FORMA A OBTER PARTÍCULAS SÓLIDAS E RECOLHENDO AS DITAS PARTÍCULAS SÓLIDAS. PARTÍCULAS DE COMPONENTE ÚNICO, OU PARTÍCULAS DE COMPONENTES MÚLTIPLOS, PARTÍCULAS DE DISPERSÕES SÓLIDAS AMORFAS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS SÃO TAMBÉM APRESENTADAS. A PRESENTE INVENÇÃO TAMBÉM APRESENTA DISPERSÕES SÓLIDAS AMORFAS OBTIDAS PELO MÉTODO DA INVENÇÃO, BEM COMO COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO AS MESMAS.

Description

DESCRIÇÃO

Processo de produção continua de partículas compreendendo secagem por atomização com preparação contínua da solução de atomização

Área técnica da invenção

A presente invenção pertence á área técnica dos processos de produção de partículas de componente único, ou partículas multicomponente na forma cristalina ou amorfa e partículas de dispersões sólidas amorfas com tamanho de partícula na gama micro e ou nano. Em particular, a presente invenção está relacionada com um processo de secagem por atomização em que a solução para atomização é preparada em modo contínuo e alimentada continuamente ao secador por atomização. A invenção aqui descrita também está relacionada com um processo de preparação da solução a ser atomizada que é preparada continuamente usando um aparelho que melhora a cinética de dissolução solubilidade estabilidade das partículas num sistema de solventes, ação. 0 processo pode ser aplicado no campo farmacêutico, particularmente no processamento de princípios ativos farmacêuticos (API), produtos farmacêuticos intermediários ou produtos farmacêuticos ou fármacos. 0 processo aqui descrito foi concebido de modo a permitir a fabricação e engenharia de partículas de partículas de dispersões sólidas numa única etapa de fabricação, eliminando o tempo de espera da solução antes da secagem por atomização.

Estado da técnica

Atualmente o portfólio de investigação de novos produtos farmacêuticos inclui um número cada vez maior de candidatos com baixa solubilidade (a qual geralmente se traduz em baixa biodisponibilidade). Neste contexto, as dispersões sólidas amorfas surgiram como uma plataforma facilitadora de libertação do fármaco, uma vez que podem promover a supersaturação do fármaco no local de absorção. Entre outras tecnologias, a secagem por atomização é cada vez mais popular para a fabrico de dispersões sólidas amorfas.

processo de produção de produtos farmacêuticos secos por atomização é um processo que compreende duas etapas descontinuas principais: i) preparação da solução de atomização e ii) secagem da solução por atomização. Primeiro, a solução é preparada num tanque com agitação dissolvendo pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo em um ou mais solventes aquosos ou não aquosos, isoladamente ou em conjunto com um ou mais excipientes. Após a dissolução completa dos sólidos no tanque com agitação, a solução é alimentada através de um atomizador a uma câmara de secagem por atomização, onde o solvente é evaporado das gotículas finas pelo gás de secagem quente produzindo partículas sólidas.

Frequentemente, os referidos ingredientes farmacêuticos ativos e/ou os excipientes apresentam baixa cinética de dissolução no referido(s) solvente(s), aquoso(s) ou não aquoso(s), necessitando de muitas horas até se obter a dissolução completa, quando são utilizados os métodos ou aparelhos convencionais de preparação de soluções, por exemplo um tanque com agitação. Adicionalmente, a capacidade do tanque de alimentação pode ser particularmente limitativa no caso de ingredientes farmacêuticos ativos de baixa solubilidade. Nestes casos, poderão ser necessárias soluções de concentração muito baixa / elevado volume, exigindo a produção em múltiplos lotes de solução para atomização. Além disso, muitos ingredientes farmacêuticos ativos e excipientes têm baixa estabilidade quando em solução, fazendo com que a preparação de soluções em modo descontinuo (batch) (com os inerentes tempos de espera) seja um método inadequado, devido à degradação química. Isto é particularmente relevante em casos em que os referidos ingredientes farmacêuticos ativos ou excipientes, demonstram uma reduzida cinética de dissolução e baixa solubilidade.

Concluindo, a reduzida cinética de dissolução, a inadequada capacidade do tanque de alimentação e a reduzida estabilidade e solubilidade dos ingredientes ativos ou excipientes podem inviabilizar a preparação da solução de atomização em modo descontínuo (por exemplo, em tanque com agitação) para o fabrico de produtos farmacêuticos secos por atomização.

Os ingredientes farmacêuticos ativos e excipientes com cinética de dissolução baixa são usualmente processados com o objetivo de diminuir o tamanho das partículas e assim aumentar a área de superfície disponível para transferência de massa do sólido para a fase líquida. Como resultado da maior área de superfície, o tempo necessário para a dissolução é diminuído. 0 estado da técnica atual compreende várias técnicas para reduzir o tamanho das partículas, tais como moagem a jato (jet milling) , mistura de alta tensão de corte (high shear mixing) e moagem em moinhos de bolas (bali miling). Embora estas técnicas sejam frequentemente eficazes, implicam pelo menos um passo adicional e descontínuo na preparação da solução para atomização.

Outro problema bastante comum ao preparar grandes lotes de solução para atomização relaciona-se com a incapacidade de dissolver completamente o fármaco e / ou os excipientes no solvente do processo, dentro de um período de tempo razoável. Este é o caso de fármacos com reduzida cinética de dissolução ou excipientes poliméricos que não estão bem dispersos na solução. Neste último caso, o polímero pode aglomerar formando uma camada de gel que limita a difusão na interface polímero-solvente, o que prejudica a cinética de dissolução.

Além disso, muitos ingredientes farmacêuticos ativos apresentam baixa estabilidade em solução e tendem a degradar com o tempo. Como resultado, a pureza do material seco por atomização pode ser inferior, no material obtido nas últimas frações da solução atomizada, levantando questões de homogeneidade, uma vez que o produto seco por atomização poderá não ter a mesma dosagem ao longo do lote.

estado da técnica inclui um numero de exemplos de processos de preparação de partículas de fármacos com solubilidade e cinética de dissolução reduzidas.

Por exemplo, US2005/0031692, diz respeito à um processo de preparação de uma solução para atomização dissolvendo um fármaco de baixa solubilidade e um polímero. Este documento diz respeito a um método descontínuo para a preparação da solução para atomização. US 2014/0319071, também diz respeito a um processo descontinuo utilizando um sistema para a dissolução do polímero.

US5222807, diz respeito a um sistema para dissolução de sólidos contínuo, de baixa tensão de corte, apenas para a dissolução do polímero, usando uma mistura de baixa tensão de corte. Também em US5857773, é usada uma bomba de pressão para acelerar uma mistura de polímero e solução, através de misturadores estáticos, para que a dissolução dos compostos ocorra sob pressão.

W02010/111132 diz respeito a um processo de secagem por atomização, onde a solução de atomização, embora através de um processo descontinuo, é formada por uma suspensão que está a uma temperatura Tl, e que ao passar por um permutador de calor aumenta a temperatura para T2, através de fornecimento de energia externo. Os componentes sólidos na suspensão de alimentação solubilizam devido ao efeito da temperatura, formando a solução de atomização. Para muitas soluções de atomização, o aumento da temperatura pode ser adequado para o aumento de solubilidade dos sólidos, mas não é suficiente para melhorar significativamente a cinética de dissolução. De modo a melhorar a cinética de dissolução, é tipicamente necessária a redução do tamanho de partículas dos sólidos, de preferência juntamente com o aumento de temperatura, de modo a promover a difusão dos sólidos para a fase líquida.

WO2016/156841 descreve um método para fabricar continuamente micro e / ou nanoparticulas. compreendendo os passos de preparação de uma primeira solução, compreendendo pelo menos um componente e pelo menos um solvente, e uma segunda solução compreendendo pelo menos um anti-solvente de pelo menos um dos componentes compreendido na primeira solução. A primeira solução e a segunda solução são alimentadas a um micro-reator e misturadas por meio de microfluidização para produzir uma suspensão por meio de precipitação ou co-precipitação. A suspensão é então alimentada a um sistema de filtração para aumentar a concentração de sólidos. As partículas sólidas da suspensão são então isoladas por secagem por atomização. Mais especificamente no método de WO2016/156841 a tecnologia de micro-reação é usada para controlar a precipitação das partículas durante o processo de produção.

US2009/0269250 e US6221332 dizem respeito a um sistema para processar continuamente pelo menos duas correntes de alimentação liquida através de uma bomba intensificadora e micro-reatores.

Concluindo, o estado da técnica somente divulga estratégias de preparação de soluções de atomização e partículas de fármacos com baixa solubilidade. No entanto, nenhum dos métodos descritos no estado da técnica aborda os problemas associados com o tempo de retenção entre a preparação da solução e a secagem por atomização, a cinética de dissolução reduzida, a capacidade inadequada dos tanques de retenção, a baixa estabilidade e solubilidade do ingrediente ativo ou excipientes e com os métodos em descontinuo.

Os inventores da presente invenção deram conta da necessidade de um processo e sistema que ultrapasse os problemas descritos de modo eficaz.

Assim, o objetivo da presente invenção é resolver o problema da solubilização de ingredientes farmacêuticos ativos e / ou excipientes com baixa solubilidade, e / ou baixa cinética de dissolução, e / ou baixa estabilidade em solução. Mais especificamente, a presente invenção pretende apresentar um método para solubilizar continuamente ingredientes farmacêuticos ativos e / ou excipientes numa operação com um único passo no qual se engloba a redução do tamanho de partículas, a geração de calor e mistura homogénea da solução de atomização. Todos estes fenómenos aumentam a cinética de dissolução e a solubilidade dos sólidos, na preparação contínua de soluções de atomização. Com a presente invenção, consegue-se um processo mais eficiente, uma vez que não é necessária nenhuma operação adicional em modo descontínuo para preparar a solução para atomização. Os inventores da presente invenção idealizaram um processo e sistema em que tanto a preparação da solução como a etapa de secagem por atomização podem ser realizadas continuamente e em simultâneo. Além disso, a presente invenção apresenta um processo e um sistema em que o tamanho do lote não é limitado pela capacidade do tanque de alimentação e não é necessário tempo de espera entre a preparação da solução e a secagem por atomização, eliminando possíveis problemas de estabilidade da solução de atomização.

A presente invenção também visa apresentar um processo em que a solução de atomização é preparada em modo contínuo e alimentada continuamente a um secador por atomização usando um aparelho que melhora a cinética de dissolução e/ou solubilidade num sistema de solventes através de uma mistura de alta energia ou contacto forçado dos componentes da solução de atomização ao nível micro, nano e molecular dentro de uma câmara de micro-reação e/ou microcanal. Os fenômenos de alta energia usados na câmara de microreação e/ou micro-canal causam simultaneamente micronização dos sólidos, geração local de calor e mistura homogénea de todos os componentes, promovendo uma cinética de dissolução mais rápida e solubilidade aumentada no sistema de solvente (s).

Sumário da invenção

De acordo com a presente invenção é apresentado um processo para o fabrico de partículas de componente único e/ou partículas multicomponentes compreendendo os passos de:

a) alimentação contínua de uma suspensão compreendendo pelo menos um componente e pelo menos um solvente a pelo menos um dispositivo de microfluidização;

b) mistura de elevada energia da suspensão no dispositivo de microreação ou microfluidização para produzir uma solução de atomização homogénea;

c) alimentação continua da referida solução de atomização a um secador por atomização;

d) atomização da referida solução utilizando pelo menos um atomizador para produzir goticulas; e

e) secagem das referidas goticulas na câmara de secagem para obter partículas sólidas.

Preferencialmente, a suspensão é preparada misturando, de um modo continuo ou descontinuo, uma solução compreendendo, pelo menos, um componente com uma solução compreendendo, pelo menos, um solvente. 0 pelo menos um componente pode compreender pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo (API) sozinho, ou em combinação com pelo menos um excipiente. De preferência, o ingrediente farmacêutico ativo tem baixa solubilidade, baixa cinética de dissolução ou fraca estabilidade em solução. De um modo preferido, as partículas de componente único e / ou partículas multicomponente compreendem dispersões sólidas amorfas. De um modo preferido, a microfluidização é efetuada utilizando pelo menos um micro-reator e / ou pelo menos um micro-canal, que pode ser um reator de fluxo continuo. A suspensão compreendendo o componente ativo e o solvente é preferivelmente alimentada ao micro-reator / micro-câmara utilizando pelo menos uma bomba intensificadora, a uma pressão preferida entre cerca de 1 bar e cerca de 3500 bar, opcionalmente entre cerca de 1 a cerca de 2000 bar.

Preferencialmente, a suspensão compreendendo o componente ativo e o solvente é misturada no um ou mais canais do micro-reator / micro-canal, de tal modo que o tamanho de partícula do componente ativo é reduzido por micronização e é gerado calor.

De acordo com outro aspeto da presente invenção, é proporcionado um sistema para o fabrico contínuo de partículas de componente único e/ou partículas multi-componente compreendendo:

- um microfluidificador para misturar uma suspensão compreendendo pelo menos um componente e pelo menos um solvente por meio de micro-reação ou microfluidização para produzir uma solução de atomização homogénea;

meios para alimentar continuamente a suspensão ao microfluidificador, que compreende preferencialmente pelo menos um micro-reator e/ou pelo menos um micro-canal; e

- um secador por atomização compreendendo pelo menos um atomizador para atomizar a referida solução de atomização para produzir gotículas e uma câmara de secagem para secar as referidas gotículas para obter partículas.

De acordo com outro aspeto da presente invenção, é apresentado um processo para o fabrico de partículas de componente único e/ou partículas multi-componente, utilizando o sistema de acordo com a presente invenção. De um modo preferido, as partículas de componente único ou partículas multi-componente compreendem dispersões sólidas amorfas ou partículas de dispersão amorfas.

De acordo com outro aspeto da presente invenção, são apresentadas partículas de componente único ou partículas multi-componente ou partículas de dispersões amorfas obtidas de acordo com o processo da presente invenção para utilização no aumento da biodisponibilidade do API.

Outro aspeto da invenção refere-se a partículas de componente único, partículas multi-componente e partículas de dispersões sólidas amorfas obtidas pelo método da presente invenção, e composições farmacêuticas compreendendo as referidas partículas de componente único, partículas multi-componente e partículas de dispersões sólidas amorfas.

termo sólido é definido como um sólido ou mistura de sólidos, compreendendo pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo e / ou pelo menos um excipiente.

termo dispersão sólida amorfa é definido como a dispersão de pelo menos um API numa matriz, no estado amorfo. A matriz pode compreender polímeros ou agentes tensioativos ou misturas dos mesmos no estado amorfo ou cristalino.

termo API sozinho é definido como partículas compreendendo pelo menos um API na ausência de excipientes.

termo excipiente é definido como uma substância que serve de veiculo ou meio para um fármaco ou outra substância ativa.

termo solvente de acordo com a presente invenção é um solvente ou mistura de solventes em que os sólidos, por exemplo ingrediente farmacêutico ativo e, se aplicável, o excipiente ou excipientes de interesse, são solúveis.

termo suspensão de acordo com a presente invenção é uma mistura da corrente sólida e da corrente solvente em que o sólido não está totalmente solubilizado no solvente.

termo micro-reação refere-se a uma tecnologia que envolve reações físicas e / ou químicas em micro-reatores, micromisturadores, micro-canais ou qualquer outro componente dentro do domínio dos micro-fluidos. 0 termo microfluidização engloba o processamento continuo de fluidos através desses micro-canais, envolvendo elevada tensão de corte, cavitação e mistura uniforme na escala de meso e micro-mistura. De preferência, no caso de partículas multi-componentes, a proporção de, pelo menos, um ingrediente farmacêutico ativo para um ou mais de um excipiente varia de 95 a 5% (p / p) a 5 a 95% (p / p).

termo partícula de componente único refere-se a partículas contendo um único componente ou substância, por exemplo ingrediente ativo ou excipiente.

termo partícula multi-componente refere-se a uma partícula contendo uma mistura de vários componentes ou substâncias por exemplo ingrediente ativo ou excipiente.

As características e vantagens acima e outras da invenção serão mais facilmente compreendidas considerando-se a seguinte descrição detalhada da invenção, e as figuras em anexo.

Breve descrição das figuras

Figura IA mostra uma representação esquemática dos passos do processo de acordo com o estado da técnica.

Figura 1B mostra uma representação esquemática dos passos do processo de acordo com a presente invenção

Figura 2 A mostra uma representação esquemática de um modo de realização do sistema da presente invenção

Figura 2 B mostra uma representação esquemática de um modo de realização do sistema da presente invenção

Figura 2 C mostra uma representação esquemática de um modo de realização do sistema da presente invenção

Descrição detalhada da invenção

A presente invenção descreve um método de secagem por atomização contínuo caracterizado pela preparação e secagem por atomização contínuas de uma solução compreendendo pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo e pelo menos um solvente, sozinho ou em conjunto com um ou mais excipientes.

Apresentando agora a invenção de modo mais detalhado, na figura 2A mostra um sistema compreendendo um tanque pulmão opcional que recebe pelo menos uma corrente de solvente (1) e pelo menos uma corrente sólida (2) uma bomba intensificadora (3) dispositivo de microfluidização um tanque pulmão opcional uma unidade de secagem por atomização compreendendo uma câmara de secagem (5) e meios para recolher as partículas (7).

Preferencialmente, a corrente de solvente (1) e a corrente sólida (2) são alimentadas a um tanque pulmão e combinadas de forma descontínua ou contínua, de preferência a caudais controlados individualmente para formar uma suspensão.

De preferência, o tanque pulmão está conectado a uma bomba (3) que, por sua vez, pode ser ligada ao aparelho de microfluidização (4). A bomba (3) compreende uma bomba intensificadora ou qualquer bomba conhecida de um perito na matéria adequada para bombear a suspensão do tanque pulmão a uma pressão suficiente para transportar continuamente a suspensão para o dispositivo de microfluidização (4) .

De preferência, o dispositivo de microfluidização (4) compreende um ou mais micro-reatores e/ou micro-canais. Preferencialmente o dispositivo de microfluidização(4) é operado em modo de recirculação.

De preferência, a câmara de reação no micro-reator compreende um ou mais canais de diâmetro e tamanho bem definidos. De um modo preferido, o diâmetro dos canais está na gama de cerca de 10pm a cerca de 1000 pm ou cerca de 10 pm a cerca de 400 pm. Mais preferivelmente, o diâmetro está na gama de cerca de 50 pm a cerca de 200 pm. Os micro-canais podem também ter um diâmetro que varia de 1 a 10 pm ou 1 a 5 pm.

O número de micro-canais e/ou micro-reatores utilizados na presente invenção não está limitado, mas de preferência varia de 1 a 10. Em modos de realização utilizando mais de um micro-reator, os micro-reatores podem ser dispostos em série ou em paralelo.

O aparelho de microfluidização facilita a mistura adicional e a micronização das partículas na suspensão para formar uma solução de atomização homogénea. O aparelho de microfluidização também facilita a geração de calor ou o aumento da temperatura, o que aumenta a solubilidade dos sólidos na suspensão.

O aparelho de microfluidização está ligado a uma unidade de secagem por atomização (5). De preferência, o aparelho de microfluidização é ligado à unidade de secagem por atomização (5) através de um tanque pulmão.

De preferência, um tanque pulmão é utilizado para descarregar a solução de atomização homogénea do aparelho de microfluidização antes de ser alimentado ao secador por atomização (5).

De um modo preferido, é utilizada uma bomba intensificadora para transportar continuamente a solução de atomização do tanque pulmão ou do aparelho de microfluidização para um atomizador no secador por atomização para secar e isolar as partículas solidas.

De um modo preferido, o dispositivo de microfluidização opera em modo de recirculação. 0 dispositivo de microfluidização pode estar conectado ao tanque pulmão em que o pelo menos um componente e o pelo menos um solvente são combinados, para recircular a solução do dispositivo de microfluidização até que a dissolução pretendida dos sólidos seja atingida.

De preferência, o sistema apresenta um segundo tanque pulmão conectado ao primeiro tanque pulmão para receber vários lotes do primeiro tanque pulmão num modo semi-continuo de modo a que a solução do segundo tanque pulmão é alimentada continuamente ao secador por atomização.

Num modo de realização da presente invenção, é utilizada uma unidade de secagem por atomização para secar e recuperar o material sólido da solução. A unidade de secagem por atomização pode ser qualquer dispositivo de secagem por atomização adequado conhecido no estado da técnica.

De preferência, o aparelho de secagem por atomização compreende uma câmara de secagem (5) por atomização em que a solução do aparelho de microfluidação (4) na forma de uma corrente líquida é continuamente alimentada utilizando um atomizador para formar gotículas e seca as mesmas com o gás de secagem (6).

aparelho de secagem por atomização também compreende meios para recuperar as partículas secas da câmara de secagem por atomização. Na figura 2A, as partículas secas são separadas do gás de secagem num ciclone (7) e recolhidas uma corrente de saída (9), enquanto o gás de secagem sai do ciclone (7) numa corrente de saída (8) . No entanto, os meios para recuperar partículas secas do secador por atomização podem também tomar a forma de outros meios, conhecidos do especialista na matéria, tal como um filtro de saco.

A figura IA mostra um diagrama do método do estado da técnica. No estado da técnica, a solução de atomização é preparada moendo primeiro os sólidos (APIs) num processo descontínuo e, em seguida, uma corrente dos sólidos moídos e uma corrente de solvente são alimentados a um tanque com agitação no qual os sólidos são dissolvidos no solvente por agitação e mistura durante um período de tempo. Se necessário, o calor de uma fonte externa também pode ser aplicado durante a etapa de mistura. A suspensão resultante é então submetida a um processo de secagem por atomização o para obter partículas sólidas.

A Figura 1B mostra um diagrama do método da presente invenção

Num modo de realização preferido uma corrente compreendendo pelo menos um solvente (1) e uma corrente compreendendo pelo menos um sólido (2) são combinadas de forma descontínua ou contínua a caudais controlados individualmente para formar uma suspensão. Preferencialmente a corrente compreendendo o(s) sólido(s) e a corrente compreendendo o(s) solvente(s) são alimentadas a um tanque pulmão. Numa configuração preferida, a mistura da corrente de solvente e corrente sólida ocorre sob condições controladas, de modo a promover a dispersão da corrente de sólidos na corrente de solvente. Preferencialmente, um tanque pulmão e / ou misturadores estáticos são utilizados para combinar as correntes de sólido e de solvente para formar a referida suspensão. De preferência, as correntes de sólido e de solvente são combinadas numa proporção à qual o sólido está dentro do limite de solubilidade no sistema de solventes e está na gama de, mas não limitado a, 1 a cerca de 50% (p / p). A relação entre solvente e sólido também deve ser otimizada para controlar as características das partículas após a secagem por atomização (por exemplo, tamanho e densidade das partículas).

Preferencialmente a suspensão é alimentada continuamente a uma ou mais bombas intensificadoras (3) a um caudal controlado que depende, por exemplo, das caracteristicas da suspensão. Então, a referida suspensão é pressurizada com uma ou mais bombas intensificadoras (3) para um ou mais micro-reatores (4), fazendo com que os componentes da suspensão interajam a nível micro, nano e molecular resultando numa solução de atomização homogénea. 0 micro-reator facilita o contato / interação molecular altamente eficaz, dos componentes da suspensão dentro de uma câmara de reação e / ou micro-canal definido, resultando na micronização de sólidos e mistura de elevada energia que, em última instância, conduz à melhoria da cinética de dissolução e de solubilidade.

De preferência, a suspensão compreende pelo menos um solvente, pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo e / ou pelo menos um excipiente. De um modo preferido, o pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo e / ou o excipiente tem fraca estabilidade em solução, baixa solubilidade e / ou cinéticas de dissolução baixa

Num modo de realização preferida, a pressão do processo e a concentração de sólidos na suspensão podem ser otimizadas para promover a micro-reação e, desse modo, a dissolução dos sólidos carregados na suspensão é aumentada.

Num modo de realização preferido, a suspensão é alimentada ao micro-rector/micro-canal a uma pressão suficiente para formar uma solução de atomização homogénea.

A pressão pode estar no intervalo de cerca de 1 bar a cerca de 3500 bar, preferencialmente de cerca de 20 a cerca de 3500 bar, mais preferencialmente de cerca de 100 a cerca de 3000 bar, ou de cerca de 300 bar a cerca de 2500 bar. Preferencialmente a pressão pode estar no intervalo de cerca de 1 bar a cerca de 2000 bar ou 10 bar a 1500 bar

É também divulgado que durante o passo de mistura no micro-reator a suspensão, é preferencialmente alimentada a uma temperatura TI(temperatura de entrada), e pode verificar-se um aumento de temperatura até T2 (temperatura de saída), como resultado das interações de alta energia. A diferença entre TI e T2 depende das condições de operação e das propriedades da suspensão. De preferência, os sólidos são solúveis no solvente dentro da gama compreendida entre T1 e T2. T1 e T2 podem ser controlados por fonte de energia externa com o objetivo de controlar cinética de degradação, solubilidade e dissolução.

A temperatura TI pode estar na gama de cerca de -10°C a 100°C, de preferência entre -3°C a 80°C.

A temperatura T2 pode estar na gama de cerca de 0°C a 150°C, de preferência entre 5°C a 130°C.

Preferencialmente a suspensão é bombeada através de uma serie de micro-reatores/micro-canais tendo pelo menos um 1 a 10 microreatores/ micro-canais.

De preferência, a solução de atomização homogénea formada no microreactor é continuamente alimentada a um secador por atomização utilizando uma bomba, tal como uma bomba intensificadora ou qualquer bomba adequada para transportar a solução de atomização para o secador por atomização (5).

De um modo preferido, a solução de atomização do micro-reator ou dispositivo alimentada de modo imediato e continuo ao secador por atomização.

De um modo preferido, um tanque pulmão é utilizado para descarregar de um modo continuo ou descontinuo a referida solução homogénea antes de ser alimentada ao secador de atomização (5) . Uma bomba intensificadora pode ser usada para transportar a solução de atomização para o atomizador do secador por atomização.

Num modo de realização preferido, são apresentados meios / aparelhos de ligação para ligar os micro-reatores ou micro-canais a um tanque pulmão, que por sua vez está ligado a um aparelho de secagem por atomização.

Num modo de realização preferido, a figura 2B apresenta meios ou um aparelho que tem uma corrente de solvente (1) e corrente sólida (2) que estão ligadas a um tanque pulmão (10) que por sua vez pode estar ligado a uma bomba intensificadora (3) . Preferencialmente a bomba intensificadora (3) está ligada a micro-reatores / microcanais (4) e estes componentes (isto é, a unidade compreendendo o aparelho compreendendo as correntes de solvente e sólido, tanque pulmão, bomba e micro-reator) são ligados a um aparelho de secagem por atomização.

Noutro modo de realização preferido, a Figura 2C mostra uma corrente de sólidos (1) e uma corrente de solvente (2) que é descarregada num primeiro tanque pulmão (10), de forma contínua ou descontínua. A solução ou suspensão compreendendo os sólidos e solvente no tanque pulmão (10) é transportada para micro-reatores / micro-canais (não mostrados), de preferência usando uma bomba intensificadora (3). A solução ou a suspensão dos micro-reatores / micro-canais pode ser recirculada de volta para o tanque pulmão (10) até que a dissolução desejada dos sólidos seja alcançada. Num modo semi-contínuo, a solução do tanque pulmão (10) pode ser transferida para um segundo tanque pulmão (15) que, por sua vez, está ligado a um aparelho de secagem por atomização compreendendo uma câmara de secagem por atomização (5) . De um modo preferido, num modo semi-continuo, podem ser preparados lotes múltiplos da solução no primeiro tanque pulmão (10). Os lotes múltiplos de solução no primeiro tanque pulmão (10) podem ser transferidos para o segundo tanque pulmão (15), de modo contínuo ou descontínuo, para que a solução não se esgote no segundo tanque pulmão (15), enquanto o processo de secagem por atomização decorre em modo contínuo. De preferência, a solução do segundo tanque pulmão (15) é alimentada continuamente a uma câmara de secagem por atomização (5) usando um atomizador para formar gotículas e secar com o gás de secagem (17). O aparelho de secagem por atomização também compreende meios (19) para recuperar as partículas secas (9) da câmara do secador por atomização (5), enquanto o gás de secagem sai numa corrente de saída (8).

Na presente invenção também é divulgado que a solução de atomização é alimentada continuamente a pelo menos um atomizador que atomiza a referida solução de atomização em gotículas dentro de uma câmara de secagem (5) onde o solvente é evaporado pelo efeito de um gás de secagem, formando uma corrente de partículas secas (9) que é coletada num ciclone ou filtro (7) instalado na saída da câmara de secagem (5).

A atomização pode ser promovida usando tipos específicos de atomizadores tais como, mas não limitados a atomizadores de tipo rotativo, atomizadores de pressão, atomizadores de dois fluidos, atomizadores de ultrassons ou qualquer outro dispositivo capaz de atomizar uma solução, ou preferencialmente, qualquer dispositivo capaz de formar gotículas a partir de uma solução. De preferência, as condições de atomização e os parâmetros do processo de secagem por atomização podem ser otimizados para produzir as partículas desejadas. Mais preferivelmente, é utilizado um atomizador de pressão, capaz de atomizar a referida solução de atomização a pressões que variam de cerca de 1 a cerca de 200 bar, ou de cerca de 10 a cerca de 100 bar. As goticulas formadas na presente invenção variam preferencialmente de cerca de 1 pm a cerca de 1000 pm, preferencialmente entre cerca de 30 pm e cerca de 200 pm ou cerca de 30 pm e cerca de 80 pm.

A referida solução de atomização que é continuamente alimentada através do atomizador para a câmara de secagem por atomização pode compreender pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo dissolvido e pelo menos um solvente, sozinho ou em conjunto com um ou mais excipientes.

Mais especificamente, o(s) excipiente(s) podem ser escolhidos do grupo compreendendo polissacarideos, por exemplo um polissacarideo celulósico ou seu derivado, polímeros à base de celulose, quitina e quitosano, alginatos ou outros grupos poliméricos tais como polímeros de vinilo, por exemplo polivinil pirrolidona, ou polímeros com grupos acrílicos por exemplo poli metil acrílico, e qualquer outro polímero ou qualquer combinação dos mesmos.

O solvente utilizado na preparação da referida solução de atomização pode ser escolhido do grupo compreendendo água, metanol, etanol, propanol, acetona, butanona, tetra-hidrofurano, diclorometano, hexano, Dimetil sulfóxido (DMSO), acetato de etilo, n-heptano e outros solventes orgânicos e combinações dos mesmos.

De preferência um agente para ajuste do pH tal como a como hidróxido de sódio, ácido clorídrico, tampão tris ou citrato, acetato, lactato, meglumina ou semelhantes é combinado com a solução solvente.

Preferencialmente a temperatura do solvente pode ser ajustada na gama de cerca de -20°C a 70 °C. No entanto com base na substância ou componente disperso no solvente, o perito na matéria pode ajustar a temperatura de modo adequado.

Preferencialmente, a corrente de gás de secagem (6) compreende um dos seguintes gases, ar azoto dióxido de carbono ou uma combinação dos mesmos, em que o gás de secagem é alimentado a um caudal e a uma temperatura, suficientes para evaporar o(s) solvente(s) da solução de atomização, até uma extensão em que partículas sólidas são formadas. De preferência, o caudal do gás de secagem varia entre O.lkg/h e 5000kg/h mais preferencialmente de Ikg/h e 2000kg/h. Preferencialmente a temperatura do gás de secagem varia entre -20°C e 200°C, mais preferencialmente na gama de -10 °C a 100 °C.. O gás de secagem pode ser reciclado através de uma unidade condensadora para condensar a maior parte do solvente. O liquido condensado é removido e o gás é aquecido a temperaturas que variam de -20°C a 200°C, antes de voltar a entrar na câmara de secagem. A unidade condensadora opera tipicamente em temperaturas que variam de cerca de -20°C a 30°C.

A câmara de secagem por atomização (7) tem volume suficiente para permitir que o contacto entre a solução de atomização atomizada e o gás de secagem, sejam alimentados a caudais controlados individualmente. De preferência, a câmara de secagem tem volume suficiente para permitir o contacto entre a solução a atomizar e o gás de secagem, e permitir a evaporação do(s) solvente(s) a partir da solução atomizada até ao ponto em que são formadas partículas sólidas.

De preferência, o material seco por atomização é ainda seco numa operação descontinua de secagem secundária utilizando pelo menos um dos seguintes meios: reduzir a pressão abaixo da pressão ambiente, aquecer acima da temperatura ambiente ou por agitação.

Na presente invenção, as soluções de atomização são preparadas utilizando mistura com elevada tensão de corte dentro de um aparelho, tal como micro-canais e/ou micro-reatores. Tal mistura de elevada tensão de corte permite cinética de dissolução mais rápida e solubilidade aumentada como resultado do aumento da área de superfície das partículas dos fármacos e/ou dos excipientes pela redução do tamanho das partículas e geração local de calor da solução de atomização que aumenta espontaneamente a temperatura.

Além disso, no processo da presente invenção, a microfluidização é efetuada utilizando um aparelho tal como micro-canais e/ou microreatores para promover a micronização e para melhorar a cinética de dissolução e solubilidade dos sólidos. Na presente invenção, uma suspensão compreendendo pelo menos um componente sólido e pelo menos um solvente pode ser micronizada por microfluidização de modo a obter uma solução de atomização homogénea. A solução de atomização homogénea resultante pode então ser seca por atomização para remover os solventes resultando em partículas sólidas.

Num modo de realização preferido da presente invenção, apenas uma corrente de uma suspensão compreendendo pelo menos um componente sólido e pelo menos um solvente é utilizada para preparar uma solução para atomização. A única corrente de suspensão é alimentada continuamente a um micro reator e depois a um secador por atomização para obter partículas de material sólido.

Além disso, num modo de realização preferido da presente invenção, não há necessidade de um sistema de filtração para concentrar a solução de atomização obtida a partir do micro-reator antes de alimentar a solução a um secador por atomização. Além disso, num modo de realização preferido da presente invenção, não há necessidade de sujeitar o fluxo sólido ao processo de moagem. Como resultado, o processo do presente invento é simples, mais eficiente, requerendo menos equipamento para levar a cabo o processo sem tempo de espera, tendo em vista a dissolução mais rápida dos sólidos na suspensão.

As vantagens da presente invenção incluem, sem limitação:

- auxilia a redução do tamanho das partículas dos sólidos em suspensão por micronização;

- aumenta ou melhora a cinética de dissolução e solubilidade de sólidos pouco solúveis, tais como APIs e excipientes;

permite o aumento da temperatura durante o processo de micronização sem a necessidade de qualquer fonte externa de calor;

- permite um processo eficiente, pois não é necessária nenhuma operação adicional em modo descontinuo para preparar a solução de atomização;

- apresenta um processo no qual o tamanho do lote não é limitado pela capacidade do tanque de alimentação;

- baixo ou nenhum tempo de espera entre a preparação da solução e a secagem por atomização, eliminando potenciais problemas de estabilidade da solução de atomização associados, particularmente em relação a sólidos pouco solúveis, tais como ingredientes ativos e excipientes;

- permite a preparação contínua de uma solução de atomização;

- permite um método contínuo de preparação de partículas sólidas;

- apresenta um método que é facilmente escalável.

A presente invenção apresenta um processo para secagem contínua de uma solução de atomização em que a dita solução de atomização é formada alimentando pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo sólido e/ou pelo menos um excipiente farmacêutico a pelo menos um solvente formando uma suspensão de atomização que alimentada a um sistema de micro -reatores ou de micro-canais formado continuamente uma solução de atomização que é alimentada continuamente a um atomizador que dispersa a dita solução de atomização em gotículas dentro de uma câmara de secagem onde um gás de secagem evapora os solventes de cada gotícula formando partículas sólidas que são coletadas num ciclone.

É aqui apresentado um método para o fabrico de partículas de componente único e/ou partículas multi-componentes compreendendo os passos de:

Mistura, de modo contínuo ou descontínuo, pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo com pelo menos um solvente, sozinho ou em conjunto com um ou mais excipientes para formar uma suspensão;

alimentação contínua da referida suspensão a uma bomba intensificadora que, por sua vez, alimenta continuamente a suspensão a pelo menos um micro-reator e/ou pelo menos um microcanal ;

- Mistura de alta energia da referida suspensão no referido microreator (es) e/ou micro-canal (ais) por meio de micro-reação ou microfluidização para produzir uma corrente de solução de atomização homogénea;

- alimentação contínua da referida solução de atomização a um secador de atomização;

- atomizar a dita corrente de solução de atomização utilizando pelo menos um atomizador para produzir uma corrente de goticulas;

- secagem da dita corrente de goticulas na câmara de secagem para obter partículas sólidas; e

- recolha das referidas partículas sólidas.

A presente invenção também apresenta um sistema para a preparação contínua de partículas sólidas.

A presente invenção também apresenta um processo para a preparação contínua de partículas sólidas utilizando o sistema da presente invenção. A presente invenção também apresenta um produto obtido pelo processo para a preparação contínua de partículas sólidas usando o sistema da presente invenção.

De um modo preferido, na presente invenção é apenas utilizada uma corrente de suspensão e continuamente alimentada a um secador por atomização para obter um material solido no final do processo.

A presente invenção também apresenta uma composição farmacêutica compreendendo as partículas sólidas obtidas pelo processo da presente invenção utilizando o sistema de acordo com a presente invenção. A composição farmacêutica é utilizada como medicamento. De preferência, as partículas sólidas compreendem partículas de componente único, partículas multi-componente em forma amorfa ou cristalina (co-cristais) e dispersões sólidas amorfas, de preferência com tamanhos de partículas na gama micro e / ou nano.

A presente invenção também apresenta a utilização de pelo menos um micro-reator e / ou pelo menos um micro-canal para micronização de partículas numa suspensão compreendendo pelo menos um componente e pelo menos um solvente em um processo para a fabricação contínua de partículas de componente único e/ou partículas multicomponente. 0 pelo menos um componente pode ser um ingrediente farmacêutico ativo e / ou um excipiente que tenha pouca estabilidade em solução, baixa solubilidade e/ou baixa cinética de dissolução.

Embora a descrição anterior da invenção permita a um perito na matéria fazer e utilizar o que é presentemente considerado ser o melhor modo de realização da mesma, os especialistas entenderão e apreciarão a existência de variações, combinações e equivalentes dos modos de realização específicos, métodos e exemplos aqui descritos. A invenção não deve, por conseguinte, ser limitada pelos modos de realização, métodos e exemplos aqui descritos, mas por todas as formas de realização e métodos dentro do âmbito e espirito da invenção como reivindicada.

Exemplos adequados, que se destinam apenas a sugerir um método de praticar a presente invenção e não servem para limitar o âmbito da presente invenção, são os seguintes:

Exemplo 1

Foi adicionado acetato de vinilo de polivinilpirrolidona (PVP / VA, 11,9 g) a água (467,3 g) a temperatura ambiente num tanque pulmãocom agitação para preparar uma suspensão com 2,5% p / p de concentração sólidos. A suspensão resultante foi continuamente passada através de uma série de cinco micro-reatores com micro canais com diâmetro de 500 mícron por meio de uma bomba intensificadora (MicroDeBEE) a uma pressão de 1862 bar. Após uma única passagem da suspensão através da série de cinco microreatores, obteve-se uma solução homogénea.

Para efeitos de comparação, um PVP / VA (5,0 g) foi misturado com água (203,6 g) à temperatura ambiente num recipiente agitado. A dissolução completa de PVP / VA foi obtida após lhl2m.

A mesma experiência foi repetida com a mesma configuração para outros excipientes e solventes farmacêuticos. A trihalose apresenta-se na forma cristalina e foi usada como modelo de moléculas cristalinas para imitar um API's Os resultados obtidos estão resumidos na tabela 1:

Formulação	Preparação de solução em contínuo	Dissolução em tanque agitado à temperatura ambiente
Sólidos	Solvent e	Sólid os (g)	Solve nte (g)	Concentr ação (%wt)	dissolu ção em contínu 0	Sóli dos (g)	Solve nte (g)	Concentr ação (%wt)	Tempo para dissolução (hh:mm)
PVP/VA	Água	11.9	467.3	2.5	Sim	5.0	203.6	2.4	01:12
Etanol	4.25	180.2	2.4	Sim	—	—	—	Não testado
Etanol	7.95	181.1	4.2	Sim	—	—	—	Não testado
Poloxam er 188	Etanol	10.55	411.6	2.5	Sim	5.12	200.5	2.5	00:06
Etanol	13.67	333.8	3.9	Sim	—	—	—	Não testado
LLeucine	Água	1.38	451.2	0.3	Sim	1.34	461.3	0.3	00:48
LLeucine + Trehalo se	Água	1.58 + 3.42	450	1.1% (32% LLeuc+68% Trehalos e)	Sim	0.71 + 1.65	203.2	1.1	00:10

Pode ser concluído da tabela 1 que a dissolução das partículas solidas ocorre imediatamente após ou dentro de segundos na quando é feita a preparação contínua da solução de alimentação de acordo com o método da presenta invenção, enquanto que na dissolução de acordo com o estado da técnica num tanque com agitação o tempo necessário para a dissolução das partículas vai de 10 minutos a 1.12 horas.

Os resultados experimentais mostram que a solução de atomização pode ser preparada continuamente pelo processo da presente invenção, num período de poucos segundos. Quando comparado com o método tradicional, dissolução num tanque com agitação, o aumento na cinética de dissolução pode ser explicado como resultado da micronização e mistura elevada tensão de corte dentro dos microreatores .

Claims

REIVINDICAÇÕES:

1. Um processo para a produção continua de partículas de ingrediente ativo ou excipiente sozinhos ou dispersões sólidas amorfas caracterizado por compreender as etapas de:

a)alimentação contínua de uma suspensão compreendendo pelo menos um componente e pelo menos um solvente pelo menos um dispositivo de microfluidização;

b)mistura da suspensão no dispositivo de microfluidização por meio de micro-reação ou microfluidização para produzir uma solução de atomização homogénea;

c) alimentação da referida solução de atomização num modo contínuo para um secador de atomização;

d) atomização da referida solução de atomização para produzir gotículas utilizando pelo menos um atomizador; e

e) secagem das referidas gotículas numa câmara de secagem para obter partículas de ingrediente ativo ou excipiente sozinhos ou dispersões sólidas amorfas.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a suspensão ser preparada por mistura, de um modo contínuo ou descontínuo, de pelo menos um componente com pelo menos um solvente.
3. 0 processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o pelo menos um componente compreender pelo menos um

1/4 ingrediente farmacêutico ativo (API), pelo menos um excipiente, ou uma combinação de um API e um excipiente.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o ingrediente farmacêutico ativo e / ou o excipiente ter baixa solubilidade, baixa cinética de dissolução ou fraca estabilidade em solução.
5. 0 processo de acordo com as reivindicações 2 a 4, caracterizado por o pelo menos um excipiente ser selecionado do grupo compreendendo: polímeros, agentes tensioativos, modificadores de superfície, açúcares, aminoácidos, quitina, quitosana, alginatos, polissacarideos, um polissacarideo celulósico ou seus derivados, um polímero com um grupo vinilo , tal como, polivinil pirrolidona, ou um polímero com grupos acrílicos ou seus derivados tal como o polimetil acrílico, e combinações dos mesmos.
6. 0 processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o solvente ser selecionado do grupo que compreende: água, metanol, etanol, propanol, acetona, butanona, tetra-hidrofurano, diclorometano, hexano, Dimetil sulfóxido (DMSO), acetato de etilo, n-heptano e combinações dos mesmos.
7. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a microfluidização ser efetuada utilizando pelo menos um micro-reator e/ou pelo menos uma micro-câmara.

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8. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a microfluidização ser efetuada utilizando pelo menos um micro-reator e/ou pelo menos uma micro-câmara que opera em modo de recirculação.
9. Processo de acordo com as reivindicações 7 ou 8, caracterizado por o micro-reator ser um reator de fluxo contínuo.
10. Processo de acordo com a qual uma das reivindicações 7 a 9 caracterizado por o pelo menos um microrreator ou micro-câmara compreender um ou mais canais, opcionalmente em que o numero de canais é na gama de 1 a 10.
11. Processo de acordo com a qual uma das reivindicações 7 a 10, caracterizado por o pelo menos um microrreator ou micro-câmara ter um ou mais canais cada tendo um diâmetro na gama de 10 micron a 1000 micron, opcionalmente na gama de 50 micron a 400 micron.
12. O processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a microfluidização ser efetuada utilizando mais de um micro-reator e em que os micro-reatores são dispostos em série ou em paralelo.
13. O processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o número de micro-reatores dispostos em série ou em paralelo variar de 1 a 10.

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14. Processo de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado por a suspensão compreendendo o componente e o solvente ser alimentada ao micro-reator e/oumicro-câmara usando pelo menos uma bomba, em que opcionalmente a bomba compreende uma bomba intensificadora.
15. 0 processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a suspensão ser preparada por dispersão num modo continuo ou descontinuo de pelo menos um componente em pelo menos um solvente num tanque pulmão e a suspensão compreendendo o componente e o solvente ser alimentada ao microreator e/ou micro-câmara utilizando pelo menos uma bomba, em que opcionalmente a bomba compreende uma bomba intensificadora.
16. 0 processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 15, caracterizado por a suspensão ser alimentada ao microrreator e/ou micro-câmara a uma pressão na gama de 1 bar a 3500 bar ou na faixa de 1 a 2000 bar.
17. O processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 16, caracterizado por a suspensão compreender o componente e o solvente ser misturada no um ou mais canais de micro-reator e/ou micro-câmara de tal forma que o tamanho de partícula do componente é reduzido por micronização.

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18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 16, caracterizado pelo facto de a suspensão compreendendo o componente e o solvente ser misturada em um ou mais canais do micro-reator e/ou micro-câmara, de tal forma que é gerado calor.
19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a referida solução de atomização do dispositivo de microfluidação ser alimentada a um tanque pulmão.
20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 19 caracterizado por a solução para atomização do dispositivo de microfluidização ser recirculada para um primeiro tanque pulmão no qual uma corrente compreendendo o pelo menos um componente e a corrente compreendendo o pelo menos um solvente são combinadas.
21. Processo de acordo com a reivindicação 20 caracterizado pela solução do primeiro tanque pulmão ser transportada para segundo tanque pulmão em que opcionalmente a solução do segundo tanque pulmão é alimentada continuamente ao secador por atomização.
22. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a referida solução de atomização ser alimentada continuamente ao secador por atomização utilizando pelo menos uma bomba, em que a bomba compreende opcionalmente uma bomba intensificadora.

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23. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o pelo menos um atomizador ser escolhido do grupo constituído por: um atomizador de dois fluidos, um atomizador de pressão, um atomizador rotativo, um atomizador ultrassónico e combinações dos mesmos.
24. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por as gotículas formadas a partir da solução de atomização variarem entre 1 e 200 um, de preferência entre de 30 e 8 0 pm.
25. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a solução de atomização ser alimentada ao referido atomizador a uma pressão hidrodinâmica na gama de 1 a 200 bar ou na gama de 10 a 100 bar.
26. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por as gotículas serem secas na câmara de secagem utilizando um gás, em que o gás compreende opcionalmente azoto, ar, dióxido de carbono ou uma combinação dos mesmos.
27. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o gás de secagem ao entrar na câmara de secagem ter uma temperatura na gama de -20 a 200 ⁰ C ou na gama de -10 a 100 ⁰ C.

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28. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a temperatura do gás de secagem que sai da câmara de secagem ser inferior à temperatura do gás ao entrar na câmara de secagem.
29. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o gás de secagem ser reciclado para a câmara de secagem depois de passar através de um condensador.
30. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por compreender adicionalmente a secagem das partículas secas por atomização numa operação descontínua de secagem secundária, em que a operação descontínua de secagem secundária inclui opcionalmente: redução da pressão abaixo da pressão ambiente, aquecimento acima da temperatura ambiente ou agitação.
31. Um sistema para fabricação contínua de partículas de ingrediente ativo ou excipiente sozinhos ou dispersões sólidas amorfas caracterizado por compreender:

- um microfluidizador (4) para misturar uma suspensão compreendendo pelo menos um componente e pelo menos um solvente por meio de micro-reação ou microfluidização para produzir uma solução de atomização homogénea;

meios para alimentar continuamente a suspensão ao microfluidificador;

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- um secador por atomização compreendendo pelo menos um atomizador para atomizar a referida solução de atomização para produzir goticulas e uma câmara de secagem(5) para secar as referidas goticulas para obter partículas de ingrediente ativo ou excipiente sozinhos ou dispersões sólidas amorfas.
32. Sistema de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por o microfluidificador compreender pelo menos um micro-reator e/ou pelo menos uma micro-câmara.
33. Sistema de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por compreender adicionalmente meios para preparar a suspensão compreendendo pelo menos um componente e pelo menos um solvente em modo contínuo ou descontínuo por mistura, em que o meio para preparar a suspensão é opcionalmente um tanque pulmão.
34. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 33, caracterizado por compreender adicionalmente meios para receber a solução de atomização do microfluidificador, em que o meio para receber a solução de atomização é opcionalmente um tanque pulmão.
35. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 34, caracterizado por os tanques pulmão serem configurados para se conectarem ao microfluidificador e ao aparelho de secagem por atomização, respetivamente, de modo que o sistema opere em modo contínuo.

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36. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 35, caracterizado por os meios para alimentar continuamente a suspensão ao microfluidificador compreenderem uma bomba intensificadora (3).
37. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 36 caracterizado por os meios para alimentar continuamente a solução de atomização ao aparelho de secagem por atomização compreenderem uma bomba intensificadora.
38. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 37, caracterizado por compreender ainda um primeiro tanque pulmão (10) e um segundo tanque pulmão, em que o primeiro tanque pulmão recebe uma corrente compreendendo pelo menos um componente e uma corrente compreendendo pelo menos um solvente para formar uma suspensão.
39. Sistema de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por o primeiro tanque pulmão estar conectado ao microfluidificador que opera em modo de recirculação para transportar a solução do microfluidificador para o primeiro tanque pulmão, opcionalmente em que o primeiro tanque pulmão é conectado a uma bomba intensificadora para transportar a suspensão do primeiro tanque pulmão para o microfluidificador.
40. Sistema de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizado por o segundo tanque de pulmão estar conectado ao primeiro tanque pulmão para receber múltiplos lotes de solução do primeiro tanque pulmão em um modo semicontinuo, de tal forma que a solução do

9/4 segundo tanque pulmão é alimentada continuamente ao secador por atomização.
41. Um processo para fabricar partículas de ingrediente ativo ou excipiente sozinhos ou dispersões sólidas amorfas caracterizado por utilizar um sistema de acordo com as reivindicações 31 a 40.
42. Partículas de ingrediente ativo ou excipiente sozinhos ou dispersões sólidas amorfas de acordo com qualquer das reivindicações anteriores para uso no aumento da biodisponibilidade de um API que seja significativo do ponto de vista clinico.
43. Composição farmacêutica caracterizada por compreender partículas de ingrediente ativo ou excipiente sozinhos ou dispersões sólidas amorfas de acordo com a reivindicação 42.
44. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 43 para uso como medicamento.
45. Uso de pelo menos um micro-reator e / ou pelo menos uma microcâmara para micronização de partículas numa suspensão compreendendo pelo menos um componente e pelo menos um solvente caracterizado por ser num processo de acordo com as reivindicações 1 a 30 para a fabricação continua de partículas de ingrediente ativo ou excipiente sozinhos ou dispersões sólidas amorfas.

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46. A utilização de acordo com a reivindicação 45, caracterizado por o pelo menos um componente ser um ingrediente farmacêutico ativo e / ou um excipiente que possui uma estabilidade fraca em solução, baixa solubilidade e/ou baixa cinética de dissolução.