NL8300350A - Benzothienylallylaminen, werkwijzen voor het bereiden daarvan en hun gebruik als geneesmiddelen. - Google Patents
Benzothienylallylaminen, werkwijzen voor het bereiden daarvan en hun gebruik als geneesmiddelen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8300350A NL8300350A NL8300350A NL8300350A NL8300350A NL 8300350 A NL8300350 A NL 8300350A NL 8300350 A NL8300350 A NL 8300350A NL 8300350 A NL8300350 A NL 8300350A NL 8300350 A NL8300350 A NL 8300350A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid addition
- addition salt
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Description
w —' — 'i: 'Λ
Benzothienylallylaminen, werkwijzen voor het bereiden daarvan en hun gebruik als geneesmiddelen.
5
De uitvinding heeft betrekking op benzothienylallylaminen, werkwijzen voor het bereiden daarvan en hun gebruik als geneesmiddelen.
Een aspekt van de uitvinding behelst benzo- 10 thienyldialkylallylamine, waarin de aminezijketen aan de ring is gebonden via een alkylradikaal en zich hetzij op de 4-, 5-, 6- of 7-plaats bevindt, hetzij indien dat niet het geval is, tertiaire alkylethynyl of alkenylathynyl als eindstandige groep draagt.
15 De uitvinding heeft met name betrekking op verbindingen met de formule 1, waarin waterstof of methyl voorstelt, methyl of ethyl voorstelt, 20 R^ tertiaire alkyl of een alkenylgroep voorstelt en en R^, onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, hydroxyl, lagere alkynyl, cyaan, formyl, lagere alkoxy, lagere alkoxycarbonyl, lagere alkylcarbonyl, 25 lagere alkyl, die niet gesubstitueerd is of een of meer sub- stituenten draagt en wel halogeen, cyaan, hydroxyl, lagere alkylthio en/of lagere alkoxy, of lagere alkenyl, die niet gesubstitueerd is of een of meer substituenten draagt en wel halogeen en/of cyaan, voorstellen, 30 in vrije basevorm of in de vorm van een zuuraddi tiezout.
EP publikatie nummer 0.024.587 beschrijft een groot gebied van aromatische allylaminen zonder specifiek 8300350 . ï ί — 2 — verbindingen, te beschrijven, .van: het type, waarop de uitvinding betrekking heeft. Er werd 'nu gevonden, dat de verbindingen van de uitvinding bij proeven als hieronder beschreven, niet alleen een sterke werking .tegen dermatofyten vertonen, maar 5 ook een verrassend sterke werking hebben tegen Candida spp, die de verbindingen van EP 0.024.587 niet in dezelfde mate hebben.
De verbindingen van de uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden bereid door a) een verbinding met de formule 2 te 10 laten reageren met een verbinding met de formule 3 of b) een verbinding met de formule 4 te laten reageren met een verbinding met de formule 5, waarin in de formules 2, 3, 4 en 5 R^, R2, R^, R^ en R^ dezelfde betekenis 15 hebben als in de formule 1 en A. een af te splitsen groep voorstelt en de aldus verkregen verbinding in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout te winnen. De resterende benzothienyldialkylallylaminen van de uitvinding 2q kunnen op analoge wijze worden bereid.·
Werkwijzen a) en b) kunnen op de gebruikelijke wijze worden uitgevoerd, bijvoorbeeld in een onder de reaktieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals een lagere alkohol, bijvoorbeeld ethanol, eventueel vermengd met water, 25 een aromatische koolwaterstof, zoals benzeen of tolueen, een cyclische ether, zoals dioxan, of een carbonzuurdialkylamide, zoals dimethylformamide en bij reaktietemperaturen tussen kamertemperatuur, (die de voorkeur verdient) en het kookpunt van het reaktiemettgsel. Af te splitsen groep A kan bijvoorbeeld 30 halogeen, zoals chloor of broom zijn, of een organische sulfonyl-oxygroep met 1 tot 10 koolstofatomen, bijvoorbeeld alkaryl-sulfonyloxy, zoals tosyloxy of alkylsulfonyloxy, zoals mesyloxy. Menkan de reaktie, indien van toepassing, goed uitvoeren in aanwezigheid van een 'zuurbindend middel, bijvoorbeeld een alkali-35 of aardalkalihydroxyde of -carbonaat, zoals natrium- of kalium- 8300350 * * - * -t β — 3 — caxbonaat.
De verbindingen, met de formule 1 kunnen op de gebruikelijke wijze worden omgezet in hun'zuuradditie-zouten en omgekeerd.
5 De verbindingen met de formule 1 en hun tussenprodukten kunnen worden verkregen in de vorm van isomere mengsels van de verschillende cis/transisomeren, die volgens de gevestigde methoden kunnen worden gescheiden.
Elk lager alkylradikaal, dat aanwezig is 10 als of in een substituent kan een rechte of vertakte keten hebben en bevat bij voorkeur 1 tot 4 koolstof atomen, in het bijzonder 1 of 2 koolstof atomen. Alkynyl- en alkenylgroepen kunnen een rechte of vertakte keten hebben en bevatten bij voorkeur 2 tot 6 koolstofatomen, in het bijzonder 2 tot 4 als - 15 ringsubstituenten of 3 of 4 (alkenyl) als R^. Voorbeelden zijn vinyl en ethynyl als ringsubstituenten en allyl (bij voor-keur(^-allyl) als R^. Tertiaire alkylgroepen als R^ bevatten bij voorkeur 4 tot 10, in het bijzonder 4 tot 6 koolstofatomen, bijvoorbeeld t-butyl. Halogeen stelt fluor, chloor of broom 20 voor, bij voorkeur chloor of broom.
De uitgangsstoffen met de formule 2 zijn deels nieuw en kunnen op gebruikelijke wijze worden bereid, bij voorkeur door reaktie van een verbinding met de formule 6 met een verbinding met de formule 7, 25 waarbij R^, R£, R^ en R^ dezelfde beteke nis hebben als in de formule 1 en Hal halogeen voorstelt.
Deze werkwijze kan in analogie met boven beschreven werkwijze a) en b) worden uitgevoerd.
30 Dé uitgangsstoffen met de formules 3 en 5 zijn deels nieuw en kunnen op gebruikelijke wijzen worden bereid, bijvoorbeeld volgens het bijgaande reaktieschema, waarin R , R , R en A bovengenoemde betekenis hebben en Me+ I m j een metaalkation voorstelt. 1 8300350
De reaktieomstandigheden zijn hetzelfde als — 4 — gewoonlijk bij dergelijke reakties worden, gebruikt, waarbij men. de verschillende tussenpródukten, indien van toepassing, zonder ze te winnen verder kan laten reagerèn. Als er winning plaats heeft geschiedt dit. op de gebruikelijke wijze.
5 De resterendë uitgangsstoffen en tussen- produkten zijn hetzij bekend, hetzij kunnen op bekende wijzen worden bereid-..
De verbindingen met de formule 1. vertonen chemotherapeutische werking. Zij vertonen in het bijzonder 10 een antimycotische werking, als geïndiceerd in vitro, op verschillende families en typen mycetes, waaronder Trichlophyton spp., Aspergillus spp., Microsporum spp., Sporotrix schenkii en in het bijzonder Candida spp., bij concentraties van, bijvoorbeeld 0,1 tot 25 ^ug/ml en in vivo bij het expe-15 rimentele huidmycosemodel bij guineese biggetjes. De te beproeven stof wordt gedurende 7 dagen dagelijks toegediend te beginnen 24 uur na de infektie, hetzij door lokale toediening door de te beproeven stof (opgenomen in polyethyleen-glykol) op het huidoppervlak te wrijven, hetzij per-oraal, 20 hetzij subcutaan, waarbij de te beproeven stof als een suspensie wordt toegediend. De werking tegen Candida is in vivo aangetoond onder gebruikmaking van gebruikelijke intravaginaal/ intrauteraal- of gedissemineerde infektiemoddelen aan muizen of ratten, De werking is bij lokale toediening aangetoond 25 bij concentraties van bijvoorbeeld 0,01 tot 0,5%. De orale werking is in vivo aangetoond bij trichofytose van guineese biggetjes bij doses van bijvoorbeeld 2 tot 70 mg/kg.
De verbindingen zijn dan ook geïndiceerd voor gebruik als chemotherapeutika, in het bijzonder als 30 antimycotische middelen.
Een geïndiceerde dagelijkse dosis is ongeveer 70-2000· mg, bijvoorbeeld toegediend in doseereenheids-vormen, die ongeveer -17.,5 tot 1000 mg bevatten, -2 tot 4 maal daags of in een aanhoudend af gevende vorm. De aktieve stof kan 35 ook plaatselijk worden toegediend.
8300350 i 4 & — 5 —
De verhindingen kunnen, in vrije basevorm of in de vorm van chemotherapeutisch aanvaardbare zuuradditie-zouten worden gebruikt. Dergelijke zoutvormen vertonen dezelfde orde van werking als de vrije basevormen. Geschikte dergelijke 5 zoutvormen zijn bijvoorbeeld, het hydrochloride, waterstof-fumaraat of naftaline-1.,5-disulfonaat.
De uitvinding heeft dan ook betrekking op een werkwijze voor het behandelen van ziekten of infekties, die door myceten worden veroorzaakt, waarbij men aan een patient, 10 die een dergelijke behandeling behoeft een doeltreffende hoeveelheid toedient van een verbinding met de formule 1 of een chemotherapeutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, alsmede op verbindingen met de formule 1 of chemotherapeutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan ten gebruike als 'chemo-15 therapeutische middelen, in het bijzonder als antimycotika.
De verbindingen kunnen worden vermengd met de gebruikelijke chemotherapeutisch aanvaardbare verdun-ningsmiddelen en dragers en eventueel andere excipienten en bijvoorbeeld oraal worden toegediend in vormen als tabletten 20 of kapsules. De verbindingen kunnen eventueel ook plaatselijk (in gebruikelijke vormen als zalven of cremes) parenteraal of intraveneus worden toegediend. De concentraties aan aktieve stof variëren natuurlijk afhankelijk van de gebruikte verbinding, de gewenste behandeling en de aard van de vorm, enzo-25 voort. In het algemeen worden echter bevredigende resultaten bereikt, bijvoorbeeld.bij plaatselijke toedieningsvormen, bij concentraties van 0,05 tot 5, in het bijzonder 0,1 tot 1 gew%.
Dergelijke preparaten vormen ook deel van de uitvinding.
30 Voorkeursbetekenissenvoor.de substituenten zijn als volgt: * waterstof = methyl r3 c4_10 35 b) C^_g alkyl 8300350 ? * < — 6 -- c) t-butyl of t-pentyl, inhet bijzonder t-butyl d) C^-6 a-lkenyl e) allyl, in het bijzonder ^rallyl 5 R^, R^ = waterstof, of a) alkyl b) C^_2 alkyl, in bet bijzonder methyl c) halogeen, in het bijzonder chloor 10 d) halogeenalkyl, in het bijzon der CF 2 e) ^2-5 alkylcarbonyl, in het bijzonder acetyl, f) hydroxyalkyl, in het bijzon-
15 der -CH^OH
g) cyaan h) alkylthio of -alkoxy, bijvoor beeld methylthio of methoxy i) formyl 20 j) C2_4 alkenyl (bijvoorbeeld vinyl) eventueel met halogeen gesubstitueerd k) C2_4 alkynyl, bijvoorbeeld ethynyl waarbij een van R^ en R^ bij voorkeur waterstof is.
25
De allylaminezijkten is bij voorkeur aan de benzeenring gebonden, in het bijzonder op de 4- of 7-plaats, waarbij de laatste de meeste voorkeur verdient. Sub-stituenten, die als R^ en/of R^ aanwezig zijn, bevinden zich 30 bij voorkeur aan de thienylring, dat wil zeggen op de 2- en/of 3-plaats.
Verbindingen, waarbij de dubbele binding het dichtst bij de stikstof in de keten de trans (E) configuratie heeft, verdienen de voorkeur.
35 Een de bijzondere voorkeur verdienende 8300350 — 7 — I * ·* -· enkele verbinding is; (E)-N-(3-chloor-7-benzo/ b_7th.ien7lmeth.yl)-N-methyl-6,6-dimethyl-hep t-2-en-4-ynamine.
De volgende voorbeelden lichten de uitvin-5 ding toe, waarbij temperaturen zijn gegeven in eC.
Voorbeeld I
N-(7-benzo/ b 7thienylmethyl)-N-methyl- 6,6-dimethyl-hept-2-en-4-ynamlne in (E)~ en (Z)-vorm (respek-10 tievelijk verbindingen la) en 1b), werkwijze a))
Men voegt 12 g 1-broom-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-yn druppelsgewijze toe aan een mengsel van 10,5 g N-(7-benzo/ b_7thienylmethyl)methylamine, 8,2 g kaliumcarbonaat en 100 ml dimethylformamide en roert een nacht. Men filtreert 15 het reaktiemengsel en verwijdert het oplosmiddel onder vakuum.
Het residu wordt verdeeld tussen ether en verzadigde oplossing in water van NaHCO^ en de organische fase wordt gedroogd, in een roterende verdamper geconcentreerd en over silicagel gechroma-tografeerd (elueermiddel: tolueen/ethylacetaat = 4/1). Dit levert 20 eerst het (E)- en daarna het (Z)-isomeer op als oliën. Smeltpunt van het (E)-chloride 148-158°.
Voorbeeldil K-(3-chloor-7-benzo/ b 7thienylmethyl)-N-25 methyl-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-ynamine in (E)- en (Z)-vorm (respektievelijk verbinding 2a) en 2b), werkwijze b)).
Men voegt 690 mg N-(6,6-dimethyl-hept-2-en- 4-yny1)methylamine, opgelost in dimethylformamide, druppelsgewijze toe aan 1,4 g 7-broommethyl-3-chloorbenzo/ b_7thiofeen en 480 30 mg NaCO^ in 40 ml dimethylformamide en roert een nacht. Het reaktiemengsel wordt onder vakuum geconcentreerd en het residu opgenomen in ether/water. De organische fase wordt gewassen met verzadigde NaHCO^, gedroogd en geconcentreerd door indam-ping. Het residu wordt gechromatografeerd over silicagel 35 (elueermiddel: tolueen/ethylacetaat = 95/5) onder verkrijging 8300350 « * — 8 — van eerst het (E)- en daarna .het (Z)-isomeer als oliën. Smeltpunt van het (E)-hydrochloride 180-184°.
De' volgende verbindingen met de formule 1 kunnen in analogie .met voorbeelden I en II of als anders 5 boven beschreven worden verkregen (R^ = H, = CH^).
8300350 9
Ver- Plaats Confi- Fysische ge- bin- R, R, - Rs E3'fa' ^ SCTans 3 45 gende.. tre ding. ............ zijketen.
3a) -(^(CH^)^ Η H 3 E olie smpt^ = 160-165° b) Z olie 4a) C2H5 -G(CH3)2 ïï ïï 3 E olie b) Z olie 5a) ïï H 7 E olie smpt^= 128-131° b) Z olie 6a) -C(CHj 3-Br H 7 E smpt 51-57° J J 1) smpt =168- 174° b) Z olie 7a) 4-Br H 7 E smpt 55-58° 8a) 2-C1 ïï 7 E smpt 67-70° b) Z olie 9a) ïï ïï 4 E olie smpt^= 182-187° b) Z olie 10 3-F ïï 7 E olie smpt^ = 150-170° 11a) 3-C1 ïï 4 E olie smpt^= 181-183° b) Z olie 12a) 3-CF3 ïï 7 E olie smpt^ = 175-188° 8300350 • i v r M * — 10 — b) -C(CH3)3 Z olie 13 2-F H 7 F olie smpt1^ 141-151° . 1") 14 2-Cl H 4 E olie smpt - 195-206° 15a) 3-C0CH3 H 7 E smpt 101-107° b) Z olie 1) 16a) 3-CH3 H 7 E olie smpt = 185-187° b) Z olie 17a) -C=CH2 Η H 7 E olie smpt1 CH3 134-143° b) Z olie 18 -C(CH3)3 3-CH20H H 7 E olie 19 3-CH0 H 7 E olie 20a) 2-Cl 3-C1 7 E smpt 82° b) Z olie 21a) 3-CN ïï. 7 E olie smpt1) = 188-192° b) Z olie 22 2-SCH3 3-Br 7 E smpt 45-50° 23 2-SCH3 H 7 E olie 24 3-CH=C(Br)2 H 7 E olie smpt 1^= 118-125° 25 3-C=CH H 7 E olie 26 3-C00CH3 H 7 E olie 27 3-CH=CH2 H 7 E olie 8300350 — 11 — - * < 28 3-CH-CHCN Η 7 E olie 29 2-Br 3-CN 7 E olie 30 3-CH2CN H 7 E olie 31 3-CH30CH3 H 7 E olie ^Smeltpunt hydrochloride.
8300350 ï £ *
t I
- 12 - NMR-Spectra (cCcDCU, TMS-Standaard) ' 1 a) E 7,7 (dd,J = 7 u. 2Hz, 1H); 7,2-7,5 (m, 4H); 6,16 (dt, 3 = 16 u. 2x6,5Hz, 1H); 5,66 (dt, 3 = 16 u. 2x1Hz, 1H)j 5,74 .-(s, 2H); 3,10 (dd, 3 = 6,5 u. 1Hz, 2H); 2,2 (s, 3H); 1,22 (s, 9H).
b) Z 7,7 (dd, 3 = 7 u. 2Hz, 1H)j 7,15-7,45 (m, 4H); 6,04 (dt, 3 = 11 u. 2x7Hz, 1H);, 5,6 (dt, 3 = 11 u. 2x1Hz, 1H); 3,78 (s, 2H); 3>34 (dd, J = 7 u. 1Hz, 2H); 2,24 (s,.3H); 1,24 (s, 9H).
2 a) E 7,78 (dd, J = 7 u. 2Hz, 1H); 7,25-7,5 (m, 3H); 6,16 (dt, 3 = 16 u. ‘2x6Hz, 1H); 5,65 (dt, 3 = 16 und ZxlHz, IH); 3,76 (s, 2H); 3,10 (dd, 3 = 6 u. 1Hz, 2H); 2,20 (s, 3H),* 1,22 (s, 9H).
• b) Z 7,78 (dd, J = 7 u.2Hz, IH); 7,2-7,5 (m, 3H): 6,05 (dt, 3 = 11 u. 2x6,5Hz, 1H); 5,63 (dt, J= 11 u,2xlHz, 1H); 3,-8 (s, 2H); 3,33 (dd, J = 6,5 u. 1Hz, 1H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
3 af E 7,8-8,05 (m, 2H); 7,25-7,5 (m, 3H)j 6,16 (dt, 3 = 16 u.
2x6,5Hz, 1H); 5,66 (dt, 3 = 16 u. 2x1Hz, 1H); 3,7 (s, 2H)j 3,1 (dd, 3 = 6,5 u. 1Hz, 2H)j 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
b) Z 7,8-8,0. (m, 2H); 7,2-7,5 (m, 3H); 6,0 (dt, 3 = 11 u.
2x6,5Hz, 1H); 5,63 (dt, J= 11 u. 2x1Hz, 1H); 3,72 («, 2H); 3,3 (dd, 3 = 6,5 u. 1Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
8300350 * , ; « • * * -13 - 4 a) E 7,8-8,1 (m, 2H); 7,25-7,5 (m, 3H); 6,18 (dt, 3 = 16 u.
2x6,5Hz, 1H); 5,7 (dt, 3 = 16 u. 1Hz, 1H); 3,72 (s, 2H); 3,12 (dd, 3 = 6,5 u. 1Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,3-1,6 (psqu., 2H); 1,20 (s, 9H); 1,0 (s, 3H).
b) Z 7,8-8,1 Cm, 2H); 7,2-7,5 (m, 3H); 6,04 (dt, 3 = 11 u.
2x7Hz, 1H); 5,67 (dt, 3 = 11 u. 2x1Hz, 1H); 3,78 (s, 2H); 3,35 (dd, 3 = 7 a. 1 Hz, 2H)i 2,3 (a, 3H),‘ 1,3-1,6 (psqu., 2H); 1,22 (s, 9H); 1,02 (t, 3H).
5 c) E 7,78 (dd, 3 = 7 u. 2Hz, 1H); 7,25-7,5 (m, 4H)j 6,20 (dt, 3 - 16 u. 2x6,4Hz, 1Η)ί 5,70 (dt, 3=16 u.2xlHz, 1H); 3,77 (s, 2H); 3,12 (dd, 3 = 6,4 u. 1Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1.3- 1,6 (m, 2H); 1,18 (s, 6H); 0,98 (ps.t, 3H).
d) Z 7,88 (dd, 3 = 6,5 u. 2,5Hz, 1H); 7,2-7,5 (m, 4H); 6,1 (dt, J = 11 u. 2x7Hz, 1H)j 5,65 (dt, 3= 11 u. 2x1Hz, 1H); 3.8 (s', 2H); 3,35 (dd, 3 = 7 u. 1Hz, 1H),· 2,26 (s, 3H); 1.3- 1,7 (m, 2H); 1,2 (s, 6H); 1,0 (ps.t, 3H).
6 a) E ' 7,77 (dd, 3= 7 u. 2Hz, 1H); 7,2-7,55 (m, 3H); 6,18 (dt, J = 16 u. 2x6,5Hz, IN); 5,66 (dt, 3 = 16 u. 2x1Hz, 1H); * 3.8 (s, 2H); 3,1 (dd, J = 6,5 u. 1Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
b) Z 7,88 (dd, 3 = 7 u. 2Hz, 1H); 7,2-7,55 (m, 3H); 6,05 (dt, 3= 11 u. 2x6Hz, 1H)} 5,64 (dt, J = 11 u. 2x1Hz, 1H); 3.8 (s, 2H)j 3,3 (dd, J = 6 u. IHz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
8300350 * 1 ' ‘ 14 " 7 a) ε 7,25-7,6 (m, 4H); 7,22 (dt, 0 = 16 u. 2x7Hz, 1H)j 6,70 (dt, 0 = 16 u. 2x1Hz, 1H); 3,96 (s, 2H); 3,17 (dd, 0 = 7 u.
1Hz, 2H); 2,25 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
8 a) E 7,58 (dd, 3=7 u.2Hz, 1H); 7,1-7,4 (m, 3H); 6,20 (dt, 3 = 16 u. 2x7Hz, 1H); 6,65 (dt, 0 = 16 u. lHzj 1H)j 3,68.
(s, 2H); 3,08 (dd, 3 = 7 u. 1Hz, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,22 (s, 9H).
b) Z 7,58 (dd, 3= 7.u. 2Hz, 1H); 7,1-7,4 (m, 3H); 6.08 (dt, 3 =11 u. 2x7Hz, 1-H); 5,64 (dt, 3 = 11 u. 2x1Hz, 1H)j 3,72 (s, 2H); 3,34 (dd, J=7u. 1Hz, 2H)j 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
9 a) E 7,5-7,85 (m, 2H); 7,2-7,45 (m, 3H); 6,12 (dt, J = 16 u.
2x6,5Hz, 1H); 5,64 (dt, 3 = 16 u. 2xlHz, 1H); 3,76 (s, 2H); 3,10 (dd, J = 6,5 u. 1Hz, 2H)j 2,18 (s, 3H); 1,2 (s, 9H).
b) Z 7,5-7,8 (m, 2H); 7,1-7,4 (m, 3H)j 5,96 (dt, J = 11 u.
2x6,5Hz, 1H); 5,6 (d, J = 11Hz, 1H); 3,78 (s, 2H)j 3,30 (d, J = 6,5Hz, 2H); 2,20 (s-, 3H); 1,24 (s, 9H).
. I
10 a) E 7,70 (dd, 0=7,5 u. 2.0 Hz, 1H),· 7,38 (t, 0=7,5 Hz, 1H); 7^8 (dd, 0=7,5 u. 2,0 Hz, 1H); 6,84 (d, J=2;5 Hz, 1H); 6.J9 (dt, 0=16 u. 2x6,5 Hz, lH)f 5,68 (dt, 0=16 u.
2x1,5 Hz, 1H)j 3,76 (s, 2H); 3^10 (dd, 0=6,5 u. 1;5 Hz, 2H); 2^21 (s, 3H); 1,22 (s, 9H).
P
8300350 “ 15 ' 11 a) ε 7,73 (dd, 0=7,5 u. 2.0 Hz, 1H); 7,42 (dd, 3=7,5 u.
2,0 Hz, 1H); 7,32 (t, 0=7,5 Hz, IH); 7.31 (s, 1H); 6,12 (dt, 3=16 u.. 2x6,5 Hz, 1H); 5,65 (dt, 3=16 u. 2x1,5 Hz, IH); 4,15 (s, 2H); 3,16 (dd, 3=6;5 u. 1,5 Hz, 1H); 2,23 (s, 3H); lr24 (s, 9H).
b) Z 7,.73 (dd, 3=7,5 u. 2.0 Hz, IH); 7,42 (dd, 3=7,5 u.
2j0 Hz, IH); 7,32 (t, 3= 7,5 Hz, 1H); 7,32 (s, 1H); 6.,0 (dt, 3=11 u. 2x7 Hz, 1H); 5/3 (dt, 3=11 u. 2x1,2 Hz, 1H); 4,19 (s, 2H); 3,42 (dd, 0=6,5 u. 1,5 Hz, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,26 (s, 9H).
12 a) E 7,90 (s, IH); 7,86 (1H); 7>42 (t, 3=7;5 Hz, IH); 7,25 (IH); 6,16 (dt, 3=16 u. 2x6,5 Hz, IH); 5,65 (d, 3=16 u. .2x1,5 Hz, IH); 3,78 (s, 2H); 3.,10 (dd, 3= 6,5 u. 1,5 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
b) Z 7,89 (s, IH); 7,86 (IH); 7>42 (t, 2x7;5 Hz, IH); 7.30 (IH); 6,04 (dt, 3=11 u. 2x7 Hz, IH); 5,.64 (dt, 3=11 u. 2xl;2 Hz, IH); 3,80 (s, 2H); 3,33 (dd, 3=6,5 u. 1,5 Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
13 E 7,52 (dd, 0=7.,5 u. 2,0 Hz, IH); 7,28 (t, 3=7,5 Hz, IH); 7,12 (dd, 3= 7,5 u. 2,0 Hz, IH); 6,69 (d, 3=3,0 Hz, IH); 6,18 (dt, 3=16 u, 2x6.5 Hz, IH); 5;68 (dt, 3=16 u.
1,5 Hz, IH); 3*68 (s, 2H); 3^10 (dd, 3=6,5 u. 1,5 Hz, 2H); 2,21 (s, 3H); 1,23 (s, 9H).
8300350 * 4 ~ 16“ ' 14 E 7.63 (m, 1H); 7.49 (d, 3=1 Hz, 1H); 7.25 (m, 2H); 6.14 (dt, 3=16 u. 2x6.5 Hz, 1H); 5;66 (dt, 3=16 u. 2x1,5 Hz, 1H); 3;68 (s, 2H); 3.08 (dd, 3=6;5 u. 1,5 Hz, 2H)j 2.20 (s, 3H); 1.24 (s, 9H).
.15 a) E 8;72 (dd, 3=7,5 u . 2,0 Hz, 1H); 8,30 (s, 1H); 7.45 (t, 3= 7.5 Hz, 1H); 7,27 (m, 1H); 6,18 (dt, 3=16 u. 2x6v5 Hz, 1H); 5,.68 (dt, 3=16 u. 2x1,5 Hz, 1H); 3/78 (s, 2H); 3.11 (dd, 3=6.5 u. 1^5 Hz, 2H); 2,64 (s, COOj^i 2,21 (s, 3H); 1.24 (s, 9H).
b) Z 8,72 (dd, 3=7,5 u. 2,0 Hz, 1H); 8.30 (s, 1H); 7,46' (t, 3=7.5 Hz, 1H); 7,30 (m, 1H); 6,06 (dt, 3=11 u. 2x7 Hz, 1H); 5,66 (dt, 3=11 u. 1.2 Hz, 1H); 3;82 (s, 2H); 3^.35 (dd, 3=6,5 u. 1,5 Hz, 2H); 2/5 (s, CÜCH/; 2,24 (s, 3H); 1.25 (s,9H).
16 a) E 7/>8 (dd, 3=7,5 u. 2,0 Hz, 1H); 7.40 (t, 3=7^5 Hz, 1H); 7.30 (m, 1H); 7/0 (qua, 3=1 Hz, 1H); 6;20 (dt, 3=16 u.
2x6,5 Hz, 1H); 5/0 (dt, 3=16 u. 2x1,5 Hz, 1H); 3.78 (s, • 2H); 3,12 (dd, 3=6,5 u. 1;5 Hz, 2H); 2;46 (d, 3=1 Hz, 3H); 2/4 (s, 3H); 1/5 (s, 9H). · b) - Z 7;68 (dd, 3=7,5 u. 2,0 Hz, 1H); 7,40 (t, 3=7,5 Hz, 1H)j 7.30 (m. 1H); 7^10 (qua, 3=1 Hz, 1H)j 6,09 (dt, 3=11 ,u.
2x7 Hz, 1H); 5/6 (dt, 3=11 u. 2x1,2 Hz, 1H); 3.81 (s, 2H); 3;36 (dd, 3=6.3 u. 1,5 Hz, 2H); 2/7 (d, 3=1 Hz, 3H); 2,28 (s, 3H); 1,27 (s, 9H). 1 2 3 4 8300350 a) E 7.75 (dd, 3=7,5 u. 2;0 Hz, 1H); 7.2-7.5 (m, AH); 6.30 (dt, 2 3=16 u. 2x6;5 Hz, 1H); 5.81 (dt, 3=16 u. 2x1/ Hz, 1H); 3 5,2-5,4 (m, 2H); 3/7 (s, 2H); 3,14 (dd, 3=6,5 u. 1;5 Hz, 4 2H); 2.23 (s, 3H); 1,90 (m, 3H).
- 17 - . . ‘ fa) Z 7J5 (mt 1H); 7,2-7,5 (m, 4H); 6;19 (dt, 7=11 u.2x7 Hz, IH); 5,75 (dt, 7=11 u. 2x1,5 Hz, 1H); 5,2-5,4 (m, 2H); 5,81 (s, 2H); 5,37 (dd, 7=6.5 u. LJ5 Hz, 2H); 2.28 (s, 3H); 1,93 (m, 3H).
18 E 7;80 (dd, 7=7,.5 u. 2;0 Hz, IH); 7,38 (t, 7=7;5 Hz, 1H); 7r41 (s, IH); 7,30 (m, IH); 6.18 (dt, 7=16 u. 2x6,5 Hz, IH); 5,68 (dt, 7=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 4,95 (d, 7=1 Hz, IH); 3?77 (s, 2H); 3?10 (dd, J=6.5 u. 1;5 Hz, 2H); 2.23 (s, 3H); 1.24 (s, 9H).
19 E 10,17 (s, 1H); 8,,66 (dd, 7=7,5 u. 2;0 Hz, IH); 8χ35 (s, IH); 7,47 (t, 7=7.5 Hz, IH); 7;30 (m, IH);$,18 (dt, 7=16 u. 2x6;5 Hz, IH); 5,70 (dt, 7=16 u?r Hz, IH); 3;80 (s, 2H); 3.12 (dd, 7=6;5 u. 1,5 Hz, 2H); 2.23 (s, 3H); 1,25 (s, 9H).
20 a) E 7^68 (dd, 7=7,5 u. 2 Hz, IH); 7;4 (t, 7=7.5 Hz, IH); 7.15- 7y55 (m, IH); 6.£0 (dt, 7=16 u. 2x6;5 Hz, IH); 5,65 (dt, 7=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 3,75 (s, 2H); 3.10 (dd, 0=6,5 u. 1.5 Hz, 2H); 2,20 (s, 3H); 1.22 (s, 9H).
b) Z 7,68 (dd, 7=7;5 u. 2 Hz, IH); 7,4 (t, 7=7,5 Hz, IH); 7.15- 7,3 (m, IH); 6.,08 (dt, 7=11 u. 2x6,5 Hz, IH); 5.,65 (dt, 7=11 u. 2x1.5 Hz, IH); 3;78 (s, 2H); 3,34 (dd, 7=6,5 u. 1,5 Hz, 2H); 2.24 (s, 3H); 1,24 (s, 9H). 1 8300350 a) E 8p18 (s, IH); 7;95 (dd, 7=7,5 u. 2 Hz, IH); 7;5 (t, 7=7.5 Hz, 1HJ; 7.25-7.4 (m, IH); 6,2 (dt, 7=16 u. 2x6,5 Hz, IH); 5.70 (dt, 7=16 u. 2x1.5 Hz, IH); 3;82 (s, 2H); 3,14 (dd, 7=6,5 u. 1,5 Hz, 2H); 2.^2 (s, 3H); 1.24 (s, 9H).
- .18 - è * 4 b) 2 8;18 (s, 1H); 7?96 (dd, 3=7.5 u. 1?5 Hz, 2H)j 7;52 (t, 3=7,5 Hz, 1H); 6,08 (dt, 3=11 u. 2x6,5 Hz, 1H); 5,68 (dt, 3-11 u. 2x1^5 Hz, lH)ï 3.,86 (s, 2H)j 3.36 (dd, 3=6,5 u.
1;5 Hz, 2H); 2.26 (s, 3H); l.y26 (s, 9H).
/ 22 E 7;62 (dd, 3=7^.5 u. 2 Hz, 1H); l.p (t, 3=7;5 Hz, 1H); 7^18 (dd, 3=7.5 u. 2 Hz, 1H); 6.,15 (dt, 3=16 u. 2x6.5 Hz, 1H); 5.67 (dt, 3=16 u, 2xl;5 Hz, 1H); 3?74 (s, 2H); 3,10 (dd, 3=6*5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.64 (s, 3H)j 2.22 (s, 3H); 1.24 (s, 9H).
23 E 7755 (dd, 3=7;5 u. 2 Hz, 1H); 7,26 (t, 3=7^5 Hz, 1H); 7.19 (s, 1H); 7^13 (dd, 3=7.5 u. 2 Hz, 1H); 6,16 (dt; 3=16 u. 2x6 f Hz, 1H); 5;67 (dt, 3=16 u. 2x1.5 Hz, 1H); 3/9 (s, 2H); 3.^0 (dd, 3=6^5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.61 (s, 3H); ^.21 (s, 3H); 1,24 (g, 9H).
24 E 8.1 (d, 3=1,5 Hz, 1H); ip (d, 3=1^5 Hz, 1H); 7.60 (dd, 3=7/ u. 2 Hz, 1H); 7,4 (t, J=7,5 Hz, 1H); 7/-7.,4 (m, 1H); 6,2 (dt, J=16 ü. 2x6;5 Hz, 1H); 5y58 (dt, 3=16 u, 2x1,5 Hz, 1H)j 3/8 (s, 2H); 3,10 (dd, 3=6..5 u, 1/ Hz, 2H); 2,2 (s, 3H); 1/2 (s, 9H). ..
25 E 7/ (dd, 3=7/ u. 2 Hz, 1H); 7/4 (s, 1H); 7.4 (d, 3=7.5 Hz, 1H); 7,3 (dd, 3= 7/ u. 2 Hz, 1H); 6;.18 (dt, 3=16 u. 2x6/ Hz, 1H); 5r68 (dt, 3=16 u. 2x1/ Hz, 1H); 3/8 (s, 2H); 3/ (s, 1H); 3/ (dd, 3=7.5 u. 1,5 Hz, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.24 (s, 9H); » 8300350 « - 19 - 26: E 8.55 (dd, . J = 7.5 u. 2 Hz, 1H)? 8.42 (s, 1H) ; 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.3 (ra, 1H); 6.18 (dt, J = 16 u. 2 x 6.5 Hz, 1H); 5.66 (dt, J = 16 u. 2 x 1.5 Hz, 1H)i 3.95 (s, 3H)? 3.78 (s, 2H); 3.1 (dd, J « 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.22 (s, 9H).
27 E 7.86 (dd, s = 7.5 u. 2 Hz, 1H); 7.2-7.7 (ra, 3H); 7.02 (ddd, J = 18,12 u. 1 Hz, 1H)? 6.2 (dt, J = 16 u. 2 x 6.5 Hz, 1H); 5.8 (dd, J = 18 u. 1.5 Hz, 1H); 5.65 (dt, J = 16 u. 2 x 1.5 Hz, 1H); 5.38 (dd, J = 12 u. 1.5 Hz, 1H); 3.78 ( s, 2H); 3.1 (dd, J - 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.22 (s, 9H).
28 E 7.84 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.7 (d, J = 16 Hz, 111) ; 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.34 (m, 1H); 6.18 (dt, J = 16 u. 2 x 6.5 Hz, 1H)? 5.94 (d, J « 16 H); 5.68 (dt, J = 16 u. 2 x 1.5 Hz, 1H); 3.78 (s, 2H);'3.1 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.22 (s, 9H). 1 8300350 E 7.76 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, 1H); 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.24 (dd, J = 7 u. 2 Hz, 1H); 6.16 (dt, J - 16 u. 2 x 6.5 Hz, 1Η)ï 5.64 (dt, J = 16 u. 2 x 1.5 Hz, 1H); 3.74 (s, 2H); 3.12 (dd, J = 6.5 u. 1.5 Hz, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.22 (s, 9H).
- 20 - 30 E 7.64 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, 1H)? 7.5 (s, 1H) ; 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.32 (m, 1H)? 6.2 (dt, J - 16 u. 2 x 6.5 Hz, 1H); 5.68 (dt, J = 16 u. 2 x 1.5 Hz, 1H) ? 3.9 (d, J = 1 Hz, 2H); 3.78 (s, 2H)? 3.1 (dd, J = 6.5 Hz, 2H)? 2.2 (s, 3H); 1.22 (s, 3H).
31 E 7.8 (dd, J = 7.5 u. 2 Hz, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.4 (t, J = 7.5 Hz, TH); 7.3 (m, 1H); 6.2 (dt, J = 16 u.
2 X 6.5 Hz, 1H); 5.7 (dt, J - 16 u. 2 x 1.5 HZ, 1H); 4.72 (d, J = 1 Hz, 2H); 3.78 (s, 2H) ; 3.42 (s, 3H); 3.1 (dd, J = 6.5 Hz, u. 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.25 (s, 9H).
8300350 * * < — 21 —
De vereiste uitgangsstoffen, kunnen bijvoorbeeld als volgt worden bereid: '-A·) 7rbroómnethylbenzo/ b /thiofèen.
5 Men verwarmt 7 g 7-methylbenzo/ b_/- thiofeen, 8,5 g N-broombarnsteenzuurimide en een mespuntje ¢{,0('-azoisoboterzuurnitril 6 uur in 50 ml tetrachloorkoolstof aan een terugvloeikoeler. Het resulterende mengsel wordt afgekoeld, gefiltreerd en door indamping geconcentreerd. De 10 resulterende ruwe in de titel genoemde verbinding kan recht streeks bij de volgende trap worden gebruikt.
Smeltpunt, indien gewonnen 57° (isopropa- nol).
De volgende verbindingen kunnen op'analoge ~ 15 wijze worden bereidt 3- Broom-7-broommethylbenzo/ b_/thiofeen 4- broom-7-broommethylbenzo/ b_7thiofeen 7-broommethyl-2-chloorbenzo/ b_7thiofeen 7-broommethyl-3-chloorbenzo/ b_7thiofeen, 20 smpt 75-79° (ethanol) 7-broommethyl-3-fluorbenzo/ bjthiofeen, olie 4-broommethyl-3-chloorbenzo/ b_7thiofeen 7-broommethyl-3-trifluormethylbenzo/ b_7“ 25 thiofeen 7-broommethyl-2-fluorbenzo/ b_/thiofeen 4-broommethyl-2-chloorbenzo/ bjthiofeen 3-acetyl-7-broommethyl/ b_/thiofeen 7-broommethyl-3-cyaanbenzo/ b_/thiofeen 30 7-broommethyl-2,3-dichloorbenzo/ b_/- thiofeen 7-broommethyl-3-(2,2-dibraomvinyl)benzo- / b_/thiofeen 3-ethynyl-7-broommethylbenzo/ b_7~thiofeen 35 - - 7-broommethyl-3-methoxycarbonylbenz0/ b_/- 8300350 t * — 22 — thiofeen 7-broommethyl-3-(2-cyaanvinyl)-benzo- / b_/-thiofeen 2-br oom-7-brooinmethyl-3-cyaan-benzo-/ b_/- 5 thiofeen 7-broommethy1-3-cyaanmethy1-benz o-/ b_/~ thiofeen 7-broommethyl-3-methoxymethyl-benzo-/ b_/~ thiofeen 10 die elk rechtstreeks bij de volgende trap kunnen worden ge bruikt .
15 8300350 - '*t-..
V ♦ & — 23 — B) Ν-(7τΒβηζο/Έ> / thiény Imèthy I)methaamine.
7.—broommethylbenzo/ b_/thiofeen wordt opgelost in dichloormethaan toegevoegd aan 40 ml 33% oplossing van methylamine in ethanol en men laat het geheel een nacht 5 staan. Het resulterende mengs.el wordt geconcentreerd en het residu opgenomen in dichloormethaan en geextraheerd met 2N HC1.
De waterfase wordt sterk basisch gemaakt met NaöH en met dichloormethaan geschud. De organische fase wordt met kalium-carbonaat gedroogd, door indamping geconcentreerd en het residu 10 wordt vakuumgedestilleerd onder verkrijging van de in de titel genoemde verbinding als een olie. Kookpunt 103/1,3 mbar.
De volgende verbindingen kunnen op analoge wijze worden bereidt. — 15 N-(3-chloor-7-benzo/ b_/thienylmethyl)- methylamine:
Kpt 130“132°/1,3 Pascal, smpt (hydrochloride) 250-255°.
20 N-(3-benzo/ b_/thienylmethyl)methylamine:
Kpt 90-94“/1,3 Pascal.
N-(3-cyaan-7-benzo/ b_7thienylmethy1)- methylamine: 25 Smpt (hydrochloride) 280-285°.
N- (6,6-dimethyl-hept-2-en-4-ynyl)methyl- amine (Ζ,Ε-mengsel):
Na chromatografie over silicagel (tolueen/ 30 ethylacetaat = 4/1). NMR: 5,3-6,3 (m, 2H); / 3,4(d,J=6H) + 3,16 (d,J=6Hz), 2H_7; 2,38 (s, 3E); 1,46 (s, 1H); 1,21 (s, 9H).
N- (3-broom-7-benz,o / b_7thienylmethy 1) - methylamine: 35 Smpt (hydrochloride) 260-262°.
8300350 t ' 24 _ r ' C)3-bróómr7^mèfcïiylÏ>ènzó/'b i /thlofeen.
Men. lost .25 g 7-methylhenz'o/ b_7thiofeen op in. chloroform en voegt bij kamertemperatuur onder' roeren 27 g .broom toe. Na t.'uur giet men bet mengsel uit in water 5 en de organische fase wordt afgescheiden, gewassen, gedroogd en onder vakuum geconcentreerd. De in de titel genoemde verbinding (verontreinigd met circa 10% 4-broom-7-methylbenzo/ b_7“ thiofeen) wordt, na vakuumdestillatie bij 92-98°/2,6 mbar verkregen als een olie.
10 D) '2-chlóor-7-methylbenzó/ b /thlofeen Men lost 2 g 7-methylbenzo/ b_/thiofeen op in absolute ether, voegt 8,4 ml 1,6M oplossing van butyllithium in hexaan druppelsgewijze bij -10° toe en roert het resulterende 15 mengsel 1 uur bij 0 tot -5°i- Daarna voegt men bij -30° 1 g chloorgas toe en warmt het mengsel na verwijdering van het koelbad tot kamertemperatuur op. Na circa 1 uur wordt het mengsel herhaaldelijk met water gewassen, gedroogd en geconcen- ♦ treerd op een roterende verdamper.
20 Men laat de resulterende, in de titel genoemde verbinding direkt verder reageren. - - 2-broom-3-cyaan-7-methvlbenzo£ b /thlofeen en 2-chloor-4-methylbenzo/ b_/thiofeen kunnen op analoge wijze worden bereid.
25 NMR: van de eerste 7,76 (dd, J = 7,5 u. 2Hz, 1H); 7,46 (t, J=7,5 Hz, 1H); 7,26 (dd, J=7,5 u. 2Hz, 1H); 2,54(s,3H).
E) 2,3-dichloór-7-methylbCnzó/ b /thiofeen, 20 g 7-methylbenzo/ b_/thiofeen wordt in tetrachloorkoolstof opgelost en bij kamertemperatuur met chloor-30 gas verzadigd. Na 2 uur wordt de overmaat chloor verwijderd, het mengsel op een roterende verdamper geconcentreerd en het residu in dichloormethaan opgenomen, met verzadigde NaHCO^-oplossing in water gewassen, gedroogd en op een roterende verdamper geconcentreerd. Men verkrijgt de in de titel genoemde 35 verbinding na herkristallisatié uit methanol als kleurloze kristallen. Smeltpunt 48-50°.
2,3-dichloor-4-methylbenzo/ b_/thiofeen kan 8300350 « *· Λ* Λ — 25 — op analoge wijze worden bereid» ' ' F) : 3-chlóor-7-methylbèiizó ƒ! b /thiofeen.
Men lost 10 g 2,3-dichloor-7-methylbenzo-5 / b_/thiofeen op in 200. ml ether en voegt bij 0° druppelsgewijze 28,5 ml 1,6M oplossing van butyllithium in hexaan toe. Na 1 uur wordt het mengsel in verdund waterig HC1 uitgegoten en wordt de organische fase afgescheiden, gewassen, gedroogd en op een roterende verdamper geconcentreerd. Het aldus verkregen ruwe 10 in de tiitel genoemde produkt wordt direkt voor verdere reaktie gebruikt (kookpunt 60-62°/0,13 Pascal).
. 3-chloor-4-methylbenzo/ b_/thiofeen kan op analoge wijze worden bereid.
15 G) 3-fluor-7-methylbenzo/ b /thiofeen.
Men voegt 50 ml 1,6M oplossing van butyllithium in absolute ether druppelsgewijze bij -78°C toe aan een oplossing van 18,1 g 3-broonr-7-methylbenzo/ hj thiof een in absolute ether. Na 20 minuten brengt men onder inert gas en 20 onder roeren 9 g perchlorylfluoride in, waarbij men de reaktie- temperatuur beneden -60° houdt. Het resulterende’ mengsel wordt 30 minuten bij -78° geroerd en daarna langzaam opgewarmd tot 0°, met water vermengd en de organische fase wordt afgescheiden, gewassen, gedroogd en onder vakuum geconcentreerd. Het residu 25 wordt gechromatografeerd over silicagel (elueermiddel: hexaan) onder verkrijging van de in de titel genoemde verbinding als een olie.
H) 7-methyi-3-trifluormêthylbenzo/ b 7- 30 thiof een.
Een mengsel van 2 g 3-broom-7-methylbenzo-/ b_7thiofeen, 4,8 g CE^COONa, 3 g Gul en 20 ml 1-methylpyrro-lidon wordt hevig geroerd en op 160° verhit. Na een korte tijd begint er een .gasontwikkeling. Men zet het roeren 1 uur bij 160° 35 en nog een uur bij 180° voort. Na afkoeling wordt het reaktie- 8300350 .
— 26 — r\ mengsel in water uitgegoten, met ether/hexaan (Ί/-1) geëxtraheerd en de organische fase wordt gewassen, .gedroogd en onder vakuum geconcentreerd. Het ruwe pródukt wordt gechromatogra-feerd over silicagel -(elueermiddel: n-hexaan). en de in de 5 titel genoemde verbinding wordt als een kleurloze olie verkre gen.
''I)'2-fluór-7~methy1bènzó/ b /thiófeen
Bij een oplossing van 7 g 7-methylbenzo-10 / b_/thiofeen in absolute tetrahydrofuran voegt men druppels gewijze bij -78° 30 ml 1,6M oplossing van n-butyllithium in hexaan. Na 20 minuten brengt men 5,5 g perchlorylfluoride in, waarbij men de reaktietemperatuur beneden-60° houdt. Na 30 minuten bij -78° laat men de temperatuur langzaam tot 0e stij-15 gen. Daarna wordt het mengsel met water gewassen en de organische fase wordt afgescheiden, gewassen, gedroogd en onder vakuum geconcentreerd. Het residu wordt gechromatografeerd (elueermiddel: n-hexaan) onder verkrijging van de in de titel genoemde verbinding als een olie.
20 J) 3-acetyl-7-methylbenzo/ b /thiofeen.
Men voegt 420 mg boriumtrifluoride-etheraat toe aan een mengsel van 2 g 7-methylbenzo/ b_7thiofeen en 1,4 ml azijnzuuranhydride bij 50° en verwarmt het mengsel 80 minuten 25 op 60°. Het resulterende mengsel wordt uitgegoten op ijs, met ether geextraheerd en de organische fase wordt gewassen, gedroogd en geconcentreerd op een roterende verdamper. Het residu wordt gechromatografeerd over silicagel (elueermiddel: n-hexaan) onder verkrijging van de in de titel genoemde verbinding, ver-30 ontreinigd met het 2-acetylisomeer, als een olie voor direkte verdere reaktie. 1 8300350
V
4 * — 27 — 'K) .'N-(3^êthyl-7-Béiizc>/ 'B 7tliienyImethy 1) - methylamine.
a) N- (t-butoxycarbonyl) -N- (3-cyaan-7-benzo-5 / b /thiénylméthylaminèk'...................................
Men. roert 3,6 g N-(3-cyaan-7-benzo/ b_7~ thienylmethyl)methylamine en. 3,9 g di-t-butyldicarbonaat in. di-chloormethaan T uur bij kamertemperatuur. Men concentreert de oplossing onder vakuum en laat de resulterende in de titel ge-10 noemde verbinding direkt verder reageren.
* 0,9 (in chloroform/ethanol * 95/5).
NMR: 8,15 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,2-7,7 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 2,8 (s, 3H); 1,5 (s, 9H).
15 b) N-(t-butoxycarbonyl)-N-(3-formyl-7-benzo- / b_/thienylmethyl)methylamine._
Men neemt 1,44 g N-(t-butoxycarbonyl)-N-(3-cyaan-7-benzo/ b_7thienylmethyl)methylamine op in absolute eter en voegt druppelsgewijze bij 0° 4 ml 1,2M oplossing van 20 diisobutylaluminiumhydride in tolueen toe. Het roeren wordt nog 1 uur bij kamertemperatuur voortgezet en het mengsel daarna uitgegoten in met ijs gekoeld 2N zoutzuur en geextraheerd met ether en de organische fase wordt neutraal gewassen, gedroogd en onder vakuum geconcentreerd. De olieachtige in de titel ge-25 noemde verbinding wordt direkt voor verdere reaktie gebruikt.
HMR: 10,1 (s, 1H, CH0); 8,6 (dd, 1H); 8,35 (s, 1H); 7,2-7,7 (m, 2H)j 4,8 (s, 2H); 2,8 (s, 3H); 1,55 (s, 9H); 3-formyl-7-methylbenzo/ b_7thiofeen, smeltpunt 55-60° kan op analoge wijze worden bereid.
30 NMR: 10,0 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 7,1-7,7 (m, 2H); 2,55 (s, 3H).
c) N- (t-butoxycarb ony 1) -N- (3 -me thy 1- 7-b enz o- / b_/thienylmethyl)methylaminé;............................
35 Men verhit 5,1 g N(t-butoxycarbonyl)-N-(3- 8300350 „28-- r.
formyl-7-benzo/ b_7thien.ylmethyl).methyl amine .en.'. 12 ml hydrazine-hydraat (85%) 10 minuten in 40. .ml diethylglykol op 460% koelt af,, voegt 3,17 g poedervormig kaliumhydroxyde toe en verhit het mengsel t uur op 1-70°.-.Ha afkoeling wordt het reaktiemengsel 5 op ijs uitgegoten, en met ether geextraheerd en de organische fase wordt gewassen, gedroogd en onder vakuum geconcentreerd onder verkrijging van de in de titel genoemde verbinding die men direkt verder laat reageren.
NMR: 7,2-7,8 (m, 4H); 4,7 (s, 2E); 2,8 10 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); t,5 Cs, 9H).
d) N-3-methyl-7-benzo/ b_7thienylmethyl)- methylamine.___
Men roert 4 g N-(t-butoxycarbonyl)-N-15 (3-methyl-7-benzo/ b_7thienylmethyl)methylamine een half uur bij 0° in 15 ml trifluorazijnzuur. Het mengsel wordt daarna uitgegoten op ijs, alkalisch gemaakt met ïïaOH en met ether geextraheerd en de organische fase wordt gewassen, gedroogd en onder vakuum geconcentreerd. De in de titel genoemde verbinding 20 wordt direkt voor verdere reaktie gebruikt. = 0,15 (in chloroform/ethanol = 95/5).
N-(3-vinyl-7-benzo-/ b_7-thienylmethyl)- methylamine: olie N-(3-hydroxymethyl-7-benzo-/ b_7“thienyl-25 methyl)methylamine: olie _ _ N-(3-formyl-7-benzo-/ b_/-thienylmethyl)- methylamine: olie kunnen op analoge wijze worden bereid.
30 L·) 1-hroom-6-methyl-2,6-heptadien-4-yn a) 6-methyl-1,6-heptadien-4-yn-3-ol Men neemt 10 g isopropenylethiea op in absolute tetrahydrofuraa· en voegt onder een inert gas bij -20°C 35 druppelsgewijze 94,5 ml 1,6M oplossing van n-butyllithitnn' in hexaan toe. Daarna koelt men het mengsel tot -78° en voegt 8300350 ft — 29 — druppelsgewijze 8,5 g acroleine toe. Het reaktiemengsel wordt tot kamertemperatuur opgewarmd,' uitgegoten in verzadigde NH^Cl-oplossing in water ea herhaaldelijk met ether geëxtraheerd. De organische .fase wordt gewassen, gedroogd en in vakuum 5 geconcentreerd. Men verkrijgt een olie.
NMR: 6,02 (ddd, J=17, 10 u. 5,5 Hz, 1H); 5,Q(m, 1H); 5,2-5,55 Cm, 2H); 1,9 (dd, J=1,4 u. 1Hz, 3H).
h) 1-broonr-6-methyl-2,6-heptadien-4-yn 10 Men voegt een alkoholische oplossing van 6-methyl-1,6-heptadien-4-yn-3-ol druppelsgewijze toe aan 40 ml rokend HBr en roert het mengsel 1,5 uur bij kamertemperatuur. Het reaktiemengsel wordt op ijs gegoten en met hexaan geëxtraheerd. De organische fase wordt herhaaldelijk gewassen met 15 NaCl in water, gedroogd en op een roterende verdamper gecon centreerd. Het olieachtige reaktieprodukt bestaat (volgens NMR) uit een 3:1 mengsel van CE)- en (Z)-1-broom-6-methy 1-2,6-heptadien-4-yn en wordt direkt voor verdere reaktie gebruikt.
NMR: (zuiver E-isomeer): 6,28 (dt, J=»15,5 u. 20 2x7 Hz, 1H); 5,85 (d, J=15,5 Hz, 1H); 4,0 (dd, 7 u. 0,7 Hz, 2H); 5,2-5,4 (m, 2H); 1,90 (dd, J=1 u. 1,4 Hz, 1H).
M) N-(t-butoxycarb ony1)-N-(3-hydroxy-mathyl-7-benzo/ b /thienylmethyl) methylamine.
25 Men lost 600 g N-(t-butoxycarbonyl)-N- (3-formyl-7-benzo/ b_7thienylmethyl)methylamine op in ethanol, laat de oplossing reageren met 100 mg NaBH^ en roert 2 uur bij kamertemperatuur. Het reaktiemengsel wordt geconcentreerd, het residu tussen ether en water verdeeld en de organische fase 30 wordt gewassen, gedroogd en op een roterende verdamper gecon centreerd. De olieachtige, in de titel genoemde verbinding * wordt direkt voor verdere reaktie gebruikt. 3-Hydroxymethyl-7- methyl-benzo-/"b_7-thiofeen kan op analoge wijze worden bereid.
N) .3-cyaan-7-methylbenzo/ b_7thiofeen 35 Men lost 3 g 3-broom-7-methylbenzo/ b_7” 8300350 * + '* ( fc — 30 “ thiofeen en. 1,1 g CuCN. op in. droge pyridine en. .verhit de oplossing 12 uur op 220°. in .een autoclaaf. Het mengsel wordt afgekoeld, geconcentreerd en het residu wordt verdeeld'tussen di-chloormethaan en verdund HC1 en de organische fase wordt gewas-5 sen, gedroogd en geconcentreerd. Chromatografie van het residu over silicagel (tolueen) levert de in de titel genoemde verbinding óp als lichtgele kristallen. Smeltpunt 82-84°.
0) N-(2-me thy1thio-3-broom-7-b enzo/ b_7~ 10 thienylmethyl)methylamine._
Bij een oplossing van 2,55 g N-(3-broom- 7-benzo/ b_7thienylmethyl)methylamine in absolute ether voegt men druppelsgewijze onder inert gas bij -70° 13,8 ml (2 equivalenten) van een 15% oplossing van n-butyllithium in n-hexaan.
15 Daarna voegt men langzaam bij -70° 1,9 ml dimethyldisulfide toe en warmt het reaktiemengsel langzaam tot kamertemperatuur op. Daarna wordt het uitgegoten in met ijs gekoeld 2N HC1, geschud en de zure fase wordt afgescheiden, met NaOH alkalisch gemaakt en met ether geextraheerd. De etherfase wordt gedroogd, onder 20 vakuum geconcentreerd en de aldus verkregen olie wordt direkt voor verdere reaktie gebruikt.
NMR: 7,2-7,7 (m, 3H); 4,0 (s, 2H); 2,6 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 1,5 (br, N-H) . 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 8300350 P) N-(2-methylthio-7-benzo/ b_7thienyl- 2 methyl)methylamine._ 3
Bij een oplossing van 0,3 g N-(2-methyl- 4 thio-3-broom-7-benzo/ b_/thienylmethyl)methylamine in absolute 5 ether voegt men druppelsgewijze onder inert gas bij -70° 1,4 6 ml 15% oplossing van n-butyllithium in n-hexaan en zet het roeren 7 nog een half uur bij -70° voort. Het mengsel wordt dan uitge 8 goten in met ijs gekoeld. 2N HCl, geschud en de zure fase wordt 9 afgescheiden, met NaOH alkalisch gemaakt en met ether geextra 10 heerd. De etherfase wordt gedroogd, in vakuuin. geconcentreerd en 11 de resulterende olie wordt direkt voor verdere reaktie gebruikt.
• . * ti
Cfc ~~ 31 Q) 3-(2,2-dibroomvinyl)—7-methylbenzo/ b_7~ thiofeen.
Men. neemt 1,04 g zinkstof en 4,17 g tri-fenylfosfine op in. dichloormethaan ea voegt onder inert gas 5 en onder koeling 5,27 g tetrahroomethaan, opgelost in dichloor methaan toe. Na 24 uur roeren bij kamertemperatuur voegt men druppelsgewijze onder ijskoeling 1,4 g (3-formyl-7-methylbenzo-/ b_7thiofeen, opgelost in dichloormethaan toe en zet het roeren nog een nacht bij kamertemperatuur voort. Men voegt pentaan toe 10 en filtreert het geprecipiteerde Ph^PO af. Indamping van het filtraat onder vakuum levert een residu op, dat men chromato-grafeerd over silicagel onder verkrijging van de in de titel genoemde verbinding. Smeltpunt 75-78°.
15 R) 3-ethynyl-7-methylbenzo/ b/thiofeen
Men lost 0,6 g 3-(dibroomvinyl)7-methylbenzo/ b_7thiofeen op in absolute tetrahydrofuran en voegt druppelsgewijze onder inert gas en bij -78° 3,38 ml 15% oplossing van n-butyllithium in n-hexaan toe. Men zet het roeren een 20 uur bij -78° voort en warmt het mengsel vervolgens op tot kamertemperatuur, giet het uit in verzadigde NaïïCO^ oplossing in water en extraheert‘met ether. De organische fase wordt gewassen, gedroogd, geconcentreerd en rechtstreeks voor verdere reaktie gebruikt.
25 HMR: 7,85 (dd, J=/ u. 2 Hz, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,40 (t, J=7 Hz, 1H)j 7,20 (dd, J=7 en 2 Hz, 1H); 3,28 (s, 1H); 2,58 (s, 3H).
S) N-(t-butoxycarbonyl)-N-(3-vinyl-7-30 benzo-/ b 7-thienylmethyl)methylamine.
Men voegt 0,7 ml 15% oplossing van n-butyllithium in hexaan druppelsgewijze onder inert gas toe aan een suspensie van 0,43 g methyltrifenylfosfoniumbromide in absolute tetrahydrofuran en roert het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur.
35 Daarna voegt men druppelsgewijze een oplossing van 0,37 g N-(t- 8300350 & * ♦ — 32 — butoxycarbonyl)-N-(3-formyl-7-benzo/ b_/thienylmethyl)methyl-amine in tetrahydrofuran toe en verwarmt het resulterende mengsel 20 uur aan een terugvloeikoeler. Het reaktiemengsel wordt uitgegoten op ijs, herhaaldelijk geextraheerd met ether en de 5 organische fase wordt gewassen, gedroogd, geconcentreerd en ge- chromatografeerd over silicagel (elueermiddel: tolueen/ijsazijn =9:1) onder verkrijging van de in de titel genoemde verbinding als een olie.
NMR: 7,88 (dd, J = 7,5 u. 2 Hz, 1H); 7,5 10 (s, 1H); 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,25 (dd, J = 7,5 u. 1 Hz, 1H); 7,02 (ddd, J = 18,12 u. 1 Hz, 1H); 5,82 (dd, J = 18 u.
1,5 Hz, 1H); 5,4 (dd, J = 12 u. 1,5 Hz, 1H); 4,72 (s, 2H); 2,8 (s, 3H); 1,5 (s, 9H).
3-(2-cyaanvinyl)-7-methyl-benzo-/ b_/-15 thiofeen kan op analoge wijze worden bereid.
NMR: 7,80 (s, 1H); 7,76 (dd, J = 7,5 u.
2 Hz, 1H); 7,68 (d, J - 16 Hz, 1H); 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H)j 7,26 (m, 1H); 5,96 (d, J = 16 Hz, 1H); 2,6 (s, 3H). 1 8300350 T) 3-Cyaanmethyl-7-methylbenzo-/ b 7~~ thiofeen.
Men lost 290 g 3-hydroxymethyl-7-methyl-benzo-/ b_/-thiofeen op in ether, voegt 0,6 ml SOC^ toe en roert het mengsel 2 uur bij kamertemperatuur. Het reaktiemengsel -25 wordt op ijs gegoten en de organische fase wordt neutraal gewassen, gedroogd en onder vakuum geconcentreerd. Het aldus verkregen ruwe 3-chloormethyl-7-methyl-benzothiofeen wordt opgelost in aceton, vermengd met een oplossing van 17Q mg KCN in water en 18 uur aan een terugvloeikoeler verwarmd. Het 30 reaktiemengsel wordt geconcentreerd, het residu tussen water en ether verdeeld en de organische fase wordt gewassen, gedroogd, geconcentreerd en gechromatografeerd over silicagel (elueermiddel: tolueen) onder verkrijging van de in de titel genoemde verbinding als een olie.
35 NMR: 6,7-7,6 (m, 4H); 3,6 (br, 2H); 2,5 (s,3H).
— 33 —
X
* U) 3-methoxymethyl-7-methylbenzo/ b 7- thiofeen.
400 mg 3-hydroxymethyï-7-methyl-benzo-/~b_7thiofeen worden opgelost in tetrahydrofuran, vermengd 5 met 82 mg NaH (80%) en na toevoeging van 48 mg methyl jodide een half uur op 50°C verhit. Het reaktiemengsel wordt met water vermengd, herhaaldelijk geextraheerd en de organische fase wordt gewassen, gedroogd en geconcentreerd op een roterende verdamper. Het residu wordt gechromatografeerd over silicagel 10 (elueermiddel: tolueen/ijsazijn = 95:5) onder verkrijging van de in de titel genoemde verbinding als een olie.
NMR: 7,2-7,9 (m, 4H); 4,75 (s, 2H); 3,5 (s, 3H); 2,66 (s, 3H).
15 8300350
Claims (10)
1. Benzothienyldialkylallylamine, met het kenmerk, dat de aminezijketen via een alkylradikaal aan de ring is gebonden en zich hetzij op de 4-, 5-, 6- of 7-plaats bevindt, hetzij, indien dit niet het geval is, tertiaire 5 alkylethynyl of alkenylethynyl als eindstandige groep draagt, in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout.
2. Verbinding, met het kenmerk, dat zij de formule 1 heeft, waarin - · R.| waterstof of methyl voor stelt, 10 methyl of ethyl voorstelt, R^ tertiaire alkyl of een alkenylgroep voorstelt en R^ en R^, onafhankelijk van elkaar, waterstof, halogeen, hydroxyl, lagere alkynyl, cyaan, formyl, lagere 15 alkoxycarbonyl, lagere alkoxy, lagere alkylcarbonyl, lagere alkyl, die niet gesubstitueerd is of een of meer substituenten draagt en wel halogeen, cyaan, hydroxyl, lagere alkylthio en/of lagere alkoxy, of lagere alkenyl, die niet gesubstitueerd is of een of meer substituenten draagt en wel halogeen en/of cyaan, 20 voorstellen, in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout.
3. Verbinding volgens conclusie 2, met .het kenmerk, dat de allylaminezijketen zich op de 4- of 7-25 plaats bevindt.
4. Verbinding volgens conclusie 2 of 3, met het kenmerk, dat R^ en/of R^ zich op de 2- en/of 3-plaats bevinden.
5- (E)-N-(3-chloor-7-benzo/ b_7thienyl- 8300350 .•jr r· ~ 35 “ methyl)-K-methyl-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-ynam-me in. vrije basevorm of in. de vorm vart een ‘zuuradditiezout.
6* Verbinding volgens een der conclusies 2 tot- 4, met bet kenmerk, dat R^ waterstof voorstelt en 5 waterstof, halogeen, hydroxyl, lagere alkyl of lagere alkoxy voorstelt.
7. Chemotherapeutisch preparaat, mét het kenmerk., dat het als aktieve stof een verbinding volgens conclusie 1 of 2 in vrije basevorm of in de vorm van 10 een chemotherapeutisch aanvaardbaar zuuradditiezout bevat, eventueel naast een chemotherapeutisch aanvaardbaar verdunnings-middel of drager.
8. Werkwijze voor het behandelen van ziekten of infekties, die door myceten worden veroorzaakt, 15 met het kenmerk, dat men aan een patient, die een dergelijke behandeling behoeft een doeltreffende hoeveelheid toedient van een verbinding met de formule 1 als bedoeld in conclusie 1 of 2, in vrije basevorm of in de vorm van een chemotherapeutisch aanvaardbaar zuuradditiezout.
9. Gebruik van een verbinding met de formule 1 als bedoeld in conclusie 1 in vrije basevorm of in de vorm van een chemotherapeutisch aanvaardbaar zuuradditiezout als chemotherapeutisch middel, in het bijzonder als antimyco-ticum.
10. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding als bedoeld in conclusie 2 in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout met het kenmerk, dat men a) een verbinding met de formule 2 laat reageren met een verbinding met de formule 3, of 30 b) een verbinding met de formule 4 laat reageren met een verbinding met de formule 5, waarbij in de formules 2, 3, 4 en 5 R.j, R^, R^j R^ en R^ dezelfde betekenis hebben als in de formule 1 en A een af te splitsen groep voorstelt, 35 en de aldus verkregen verbinding in vrije 8300350 ~ 36 “ <v ^ D basevorm of ia de vorm van eeazuuradditiezout wiat. 8300350 ï -+ ^ Rt Ri . P i. ry -:—[ I _ ---[-CH—N—CH,-CH =CH-C=C — R* ! Rj ^ Dl. -rt II --zip:-ji-CH —NH A— CH^-CH = CH —C=C — R* 2 .j Rt R* R,j, ^ >- I » ’ 4 ["—::-1-—CH—A Η N — CH^—CH =· CH—C s C—R5 _ "'"W^ 4 5 R, R)t 1 ^ ---l·—CH-Hal Ra—NHa ^ 7 6 —Schema— HC=C -R* | BuL»/hexaan g Me G = C-R5 + OHC.CH = CH2 V .. -HiC'«CH—CH —C = C -R5 OH HA T A —-CH2.—CH = CH —C ξξ C — R* 3 R2 I2 * HN —CH^—CH—CH^CH — C = C—R* g 8300350 SANDOZ A.G. te Bazel,- Zwitserland
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH656/82A CH653028A5 (de) | 1982-02-03 | 1982-02-03 | Benzthiophenallylamin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. |
CH65682 | 1982-02-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8300350A true NL8300350A (nl) | 1983-09-01 |
Family
ID=4192086
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8300350A NL8300350A (nl) | 1982-02-03 | 1983-01-31 | Benzothienylallylaminen, werkwijzen voor het bereiden daarvan en hun gebruik als geneesmiddelen. |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4474141A (nl) |
JP (1) | JPS58146580A (nl) |
AT (1) | AT391865B (nl) |
AU (1) | AU569838B2 (nl) |
BE (1) | BE895751A (nl) |
CA (1) | CA1193271A (nl) |
CH (1) | CH653028A5 (nl) |
CY (1) | CY1485A (nl) |
DE (1) | DE3302814A1 (nl) |
DK (1) | DK160043C (nl) |
ES (1) | ES8403473A1 (nl) |
FI (1) | FI80689C (nl) |
FR (1) | FR2520741B1 (nl) |
GB (1) | GB2116171B (nl) |
HK (1) | HK47789A (nl) |
HU (1) | HU190886B (nl) |
IE (1) | IE55073B1 (nl) |
IL (1) | IL67813A0 (nl) |
IT (1) | IT1197565B (nl) |
KE (1) | KE3877A (nl) |
MY (1) | MY8700167A (nl) |
NL (1) | NL8300350A (nl) |
NZ (1) | NZ203144A (nl) |
PH (1) | PH22625A (nl) |
PT (1) | PT76175B (nl) |
SE (1) | SE455095B (nl) |
SG (1) | SG16289G (nl) |
ZA (1) | ZA83733B (nl) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH672311A5 (nl) * | 1985-09-14 | 1989-11-15 | Sandoz Ag | |
US5068359A (en) * | 1989-06-20 | 1991-11-26 | Ciba-Geigy Corporation | Microbicidal compositions |
AU634871B2 (en) * | 1990-03-20 | 1993-03-04 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted amine derivatives having anti-hyperlipemia activity |
FR2695930B1 (fr) * | 1992-09-22 | 1994-12-23 | Sanofi Elf | Dérivé du 2-éthyl benzo[b]thiophène, son procédé de préparation et son utilisation comme intermédiaire de synthèse. |
JP4759500B2 (ja) * | 2001-02-22 | 2011-08-31 | 帝人株式会社 | ベンゾ[b]チオフェン誘導体、およびその製造方法 |
US20090299074A1 (en) * | 2005-10-27 | 2009-12-03 | Teijin Pharma Limited | BENZO[b]THIOPHEN DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION |
CN102898314B (zh) * | 2012-11-13 | 2014-09-03 | 山东铂源药业有限公司 | 一种盐酸特比萘芬的制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1250019B (nl) * | 1963-07-19 | |||
CH442353A (de) * | 1964-04-16 | 1967-08-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzothiophen-Derivaten |
US3930537A (en) * | 1974-05-06 | 1976-01-06 | The United States Of America As Represented By The United States Energy Research And Development Administration | Heat exchanger |
EP0000896B1 (en) * | 1977-08-19 | 1982-10-13 | Sandoz Ag | Propenyl amines, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
CY1410A (en) * | 1979-08-22 | 1988-04-22 | Sandoz Ag | Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals |
-
1982
- 1982-02-03 CH CH656/82A patent/CH653028A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-01-25 US US06/460,782 patent/US4474141A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-01-27 FI FI830297A patent/FI80689C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-01-28 DE DE19833302814 patent/DE3302814A1/de active Granted
- 1983-01-28 PH PH28446A patent/PH22625A/en unknown
- 1983-01-31 FR FR8301586A patent/FR2520741B1/fr not_active Expired
- 1983-01-31 GB GB08302573A patent/GB2116171B/en not_active Expired
- 1983-01-31 BE BE1/10709A patent/BE895751A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-01-31 NL NL8300350A patent/NL8300350A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-02-01 NZ NZ203144A patent/NZ203144A/en unknown
- 1983-02-01 PT PT76175A patent/PT76175B/pt unknown
- 1983-02-01 AU AU10897/83A patent/AU569838B2/en not_active Ceased
- 1983-02-01 IL IL67813A patent/IL67813A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-02-01 DK DK040883A patent/DK160043C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-02-01 SE SE8300535A patent/SE455095B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-02-01 CA CA000420692A patent/CA1193271A/en not_active Expired
- 1983-02-02 HU HU83357A patent/HU190886B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-02-02 IE IE202/83A patent/IE55073B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-02 ES ES519477A patent/ES8403473A1/es not_active Expired
- 1983-02-02 AT AT0034983A patent/AT391865B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-02 JP JP58016866A patent/JPS58146580A/ja active Granted
- 1983-02-03 ZA ZA83733A patent/ZA83733B/xx unknown
- 1983-02-03 IT IT47666/83A patent/IT1197565B/it active
-
1986
- 1986-05-01 US US06/858,417 patent/US4737516A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-12-30 MY MY167/87A patent/MY8700167A/xx unknown
-
1989
- 1989-03-27 SG SG162/89A patent/SG16289G/en unknown
- 1989-04-26 KE KE3877A patent/KE3877A/xx unknown
- 1989-06-15 HK HK477/89A patent/HK47789A/xx unknown
- 1989-12-08 CY CY1485A patent/CY1485A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2003302220B2 (en) | Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators | |
US5240923A (en) | Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors | |
KR100932093B1 (ko) | 미세소관 형성 저해제로서 유용한 벤조페논 유도체 | |
US5378703A (en) | Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors | |
US4808599A (en) | Benzo[b]thiophene- and benzo[b]furancarboxamide derivatives, pharmaceutical compositions and use | |
EP0955299B1 (fr) | Nouveaux dérivés benzothiophéniques, benzofuraniques et indoliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
US6350749B1 (en) | Aminoguanidine hydrazone derivatives, process for producing the same and drugs thereof | |
NO760993L (nl) | ||
NL8402755A (nl) | Azool-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, preparaten die ze bevatten, en toepassing daarvan. | |
US7173043B2 (en) | Heteroaromate OSC inhibitors | |
NL8300350A (nl) | Benzothienylallylaminen, werkwijzen voor het bereiden daarvan en hun gebruik als geneesmiddelen. | |
NZ219069A (en) | Amine derivatives useful as a systemic antimycotic or an agrofungicide | |
US5538966A (en) | Carbonic anhydrase inhibitors | |
US4910218A (en) | Phenanthro[2,3-6]thiophene derivatives, pharmaceutical compositions and use | |
JPH0578554B2 (nl) | ||
GB2120663A (en) | Allylamine derivatives, processes for their preparation and their use | |
JPH0637468B2 (ja) | 殺生物多環化合物およびそれらを含有する医薬製剤 | |
US4999369A (en) | Tetracyclic heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and use | |
CA1097351A (en) | Process for the production of new imidazole derivatives | |
KR100912521B1 (ko) | 2-헤테로시클릭-1,2-에탄디올의 카바메이트 | |
US4965285A (en) | Dibenzothiphene and naphthalenethiophene derivatives | |
US20040176435A1 (en) | Heteroaryloxy 3-substituted propanamines s serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors | |
IE902836A1 (en) | Substituted dibenzofurans and methods of using same | |
US4082772A (en) | Thiophene ethanolamines | |
HU201914B (en) | Process for producing substituted imidazolinone and imidazolinethione derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
BV | The patent application has lapsed |