KR100926244B1 - 브릿지된 바이사이클릭 세린 프로테아제 억제제 - Google Patents

브릿지된 바이사이클릭 세린 프로테아제 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세린 프로테아제 활성, 특히 C형 간염 바이러스 NS3-NS4A 프로테아제 활성을 억제하는 펩타이드 유사성 화합물에 관한 것이다. 이와 같이, 펩타이드 유사성 화합물은 C형 간염 바이러스의 활성 주기를 방해함으로써 작용하고, 항바이러스제로서도 유용하다. 본 발명의 화합물은 P2 위치에서 브릿지된 바이사이클릭 잔기를 갖는다. 또한, 본 발명은 생체외용 또는 HCV 감염된 환자 투여용으로 이러한 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 투여함으로써 환자의 HCV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이기도 하다.
세린 프로테아제 억제제, C형 간염 바이러스 NS3-NS4A 프로테아제, 펩타이드 유사성 화합물, 항바이러스제, HCV 감염.

Description

브릿지된 바이사이클릭 세린 프로테아제 억제제{Bridged bicyclic serine protease inhibitors}
발명의 기술 분야
본 발명은 세린 프로테아제 활성, 특히 C형 간염 바이러스 NS3-NS4A 프로테아제 활성을 억제하는 펩타이드 유사성 화합물에 관한 것이다. 이와 같이, 펩타이드 유사성 화합물은 C형 간염 바이러스의 활성 주기를 방해함으로써 작용하고, 항바이러스제로서도 유용하다. 본 발명의 화합물은 P2 위치에서 브릿지된 바이사이클릭 잔기가 특징이다. 또한, 본 발명은 생체외용 또는 HCV 감염 환자 투여용으로 이러한 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 투여함으로써 환자의 HCV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
C형 간염 바이러스("HCV")에 의한 감염은 저항하기 어려운 사람 의학 문제이다. HCV는, 사람 혈청관련 유병율(seroprevalence)이 전세계적으로 3%로 추정되는 비(non)-A형 및 비-B형 간염 대부분의 경우에 원인제로서 알려져 있다[참조: A. Alberti et al., "C형 간염의 자연사", J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)]. 미국에서만 거의 4백만명이 감염되었을 것이다[참조: M. J. Alter et al., "미국에서의 바이러스 간염의 역학", Gastroenterol. Clin, North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter "미국에서의 C형 간염 바이러스 감염", J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)].
HCV에 처음 노출되는 경우, 감염자의 약 20%만이 급성 임상 간염으로 발전하는 한편, 나머지는 감염이 자연 치유되는 것으로 사료된다. 그러나, 예를 들면, 거의 70%의 경우, 바이러스는 10년간 지속되는 만성 간염을 초래한다[참조: S. Iwarson, "만성 간염의 자연 경로", FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994); D. Lavanchy, "C형 간염의 전세계적인 감시 및 관리", J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)]. 이로써, 일반적으로 재발하고 점진적으로 악화되는 간염이 발병하여, 간경변증 및 간세포성 암종과 같은 종종 보다 심각한 질환이 된다[참조: M. C. Kew, "C형 간염 및 간세포성 암종", FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et. al., "C형 간염 바이러스 감염은 간세포성 암종의 발달과 관련된다", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)]. 불행히도, 만성 HCV의 진행을 약화시키기 위한 명백히 효과적인 치료법이 없다.
HCV 게놈은 3010 내지 3033개 아미노산의 다중단백질을 암호화한다[참조: Q. -L. Choo, et al., "C형 간염 바이러스의 유전자 구성 및 상이점", Proc. Natl. Acad. Sci USA, 88, pp. 2451-2455 (1991); N. Kato et al., "일본 특허로부터의 비-A형 및 비-B형 간염을 갖는, 사람의 C형 간염 바이러스 게놈의 분자 클로닝", Proc. Natl. Acad. Sci USA, 87, pp. 9524-9528 (1990); A. Takamizawa et. al., "사람 캐리어로부터 분리된 C형 간염 바이러스 게놈의 구조 및 구성", J. Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)]. HCV 비구조(NS: nonstructural) 단백질은 바이러스 복제에 대한 필수 촉매 기관을 제공하는 것으로 사료된다. NS 단백질은 다중단백질의 단백질분해 분열에 의해 유도된다[참조: R. Bartenschlager et. al., "C형 간염 바이러스의 비구조 단백질 3은 NS3/4 및 NS4/5 연결점에서 분열에 필요한 세린형 프로테이나제를 암호화한다", J. Virol., 67, pp. 3835-3844 (1993); A. Grakoui et. al., "C형 간염 바이러스-암호화된 세린 프로테이나제의 특징: 프로테이나제-의존성 다중단백질 분열 부위의 결정", J. Virol., 67, pp. 2832-2843 (1993); A Grakoui et. al., "C형 간염 바이러스 다중단백질 분열 생성물의 발현 및 동정", J. Virol., 67, pp. 1385-1395 (1993); L. Tomei et. al., "NS3은 C형 간염 바이러스 다중단백질의 진행에 필요한 세린 프로테이나제이다", J. Virol., 67, pp. 4017-4026 (1993)].
HCV NS 단백질 3(NS3)은 대다수의 바이러스 효소 진행을 조력하는 세린 프로테아제 활성을 함유해서, 바이러스 복제 및 감염에 필수적인 것으로 간주된다. 황열 바이러스 NS3 프로테아제에서의 돌연 변이는 바이러스 감염을 감소시킨다고 공지되어 있다[참조: Chambers, T. J. et. al., "황열 바이러스로부터의 비구조 단백질 NS3의 N 말단 도메인은 바이러스 다중단백질에서 부위 특이성 분열을 초래하는 세린 프로테아제이다", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898-8902 (1990)]. NS3의 제1 181개 아미노산(바이러스 다중단백질의 잔기 1027-1207)은 HCV 다중단백질로 이루어진 모두 4개의 하부스트림 부위를 포함하는 NS3의 세린 프로테아제 도메인을 함유하는 것으로 알려져 있다[참조: C. Lin et. al., "C형 간염 바이러스 NS3 세린 프로테이나제: 교호-분열의 필요 조건 및 진행 속도론", J. Virol., 68, pp. 8147-8157 (1994)].
HCV NS3 세린 프로테아제 및 이와 관련한 보조인자인 NS4A는 모든 바이러스 효소의 진행을 조력해서, 바이러스 복제에 필수적인 것으로 간주된다. 이러한 진행은 사람 면역결핍 바이러스 아스파틸 프로테아제에 의해 수행된 것과 유사한 것으로 간주되며, 또한 바이러스 단백질 진행을 억제하고 사람에서 강력한 항바이러스제인 바이러스 효소 진행 HIV 프로테아제 억제제에도 관련되며, 이는 바이러스 활성 주기의 이러한 단계를 방해하여 치료학적으로 활성 제제를 수득함을 가리킨다. 따라서, 약물 개발은 흥미로운 목표이다.
다수의 강력한 HCV 프로테아제 억제제는 선행 기술분야[참조: PCT 국제공개공보 제WO 00/09558호, 국제공개공보 제WO 00/09543호, 국제공개공보 제WO 99/64442호, 국제공개공보 제WO 99/07733호, 국제공개공보 제WO 99/07734호, 국제공개공보 제WO 99/50230호, 국제공개공보 제WO 98/46630호, 국제공개공보 제WO 98/17679호, 국제공개공보 제WO 97/43310호, 미국 특허 제5,990,275호, M. Llinas-Brunet et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, pp. 1713-1718 (1998); W. Han et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 711-713 (2000); R. Dunsdon et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp. 1571-1579 (2000); M. Llinas-Brunet et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp. 2267-2270 (2000); S. LaPlante et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp. 2271-2274 (2000)]에 기재되어 있다. 불행히 도, 현재 항 HCV제로서 시판중인 세린 프로테아제 억제제는 없다.
또한, HCV에 대한 현재의 이해로는 만족스러운 다른 항 HCV제 또는 치료에 이르지 못한다. HCV 질환에 대해 유일하게 입증된 치료법에는 인터페론 치료법이 있다. 그러나, 인터페론은 심각한 부작용이 있으며[참조: M. A. Wlaker et al., "C형 간염 바이러스: 현 접근법 및 진행에 대한 개요", DDT, 4, pp. 518-529 (1999); D. Moradpour et al., "C형 간염에 대한 현 치료법 및 발전 치료법", Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp. 1199-1202 (1999); H. L. A. Janssen et al., "만성 바이러스 간염에 대한 α-인터페론 치료와 관련한 자살", J. Hepatol., 21, pp. 241-243 (1994); P. F. Renault et al., "α-인터페론의 부작용", Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273-277 (1989)], 사례의 단지 일부(약 25%)만이 장기간의 완화를 유발한다[참조: O. Weiland, "만성 C형 간염 바이러스 감염시 인터페론 치료법", FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]. 또한, 효과적인 항HCV 백신에 대한 기대가 불확실하다.
따라서, 보다 효과적인 항HCV 치료법이 필요하다. 이러한 억제제는 프로테아제 억제제, 특히 세린 프로테아제 억제제, 보다 특히 HCV NS3 프로테아제 억제제로서 치료상 강력하다. 구체적으로, 이러한 화합물은 항바이러스제, 특히 항 HCV제로서 유용할 것이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공함으로써 상기한 문제를 해결한다.
Figure 112004000916273-pct00001
위의 화학식 I에서,
A는, X 및 X가 결합된 원자와 함께, N, NH, O, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자수 4 이하의 4 내지 7원 방향족 또는 비방향족 환[여기서, 당해 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴로 임의로 융합된다]으로서, A는 할로겐, -OR', -NO2, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, -OR', -O-벤질, -O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -C(O)R', -COOR' 및 -CON(R')2로 이루어진 J 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 가지며;
X는 -[CH2]o-, -[CJ'J']o-, -[CH2]m-O-, -[CH2 ]m-S(O)2-, -[CH2]m-SO-, -[CH2]m-S-, -[CR20R20]m-NR21- 또는 -[CR20R20] m-NJ"-로서, R21은 수소 또는 -C(O)-O-R22이고, o는 1 또는 2이며, R22는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐이고, m은 0 또는 1이며, J'는 할로겐, -OR', -NO2, -CF3, -OCF3, -R', -OR', -O-벤질, -O-페 닐, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -C(O)R', -COOR' 또는 -CON(R')2이고, J"는 -OR', -CF3, -OCF3, -R', 옥소, -OR', -O-벤질, -O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -C(O)R', -COOR' 또는 -CON(R')2 {여기서, R'는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C12)지방족 그룹, -(C3-C10 )사이클로알킬, -(C3-C10)사이클로알케닐, -(C1-C12)지방족-[(C3-C 10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)사이클로알케닐], -(C6-C10)아릴, -(C1-C12)지방족-(C6-C 10)아릴, -(C3-C10)헤테로사이클릴, -(C1-C12)지방족-(C6-C10)헤테로사이클릴, -(C5-C 10)헤테로아릴 또는 -(C1-C12)지방족-(C5-C10)헤테로아릴이다}이고;
R1 및 R3은 각각 독립적으로 -(C1-C12)지방족 그룹, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C3-C10)사이클로알케닐, -(C1-C12)지방족-[(C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)사이클로알케닐], -(C6-C10)아릴, -(C1-C12)지방족-(C6-C10)아릴, -(C3-C10)헤테로사이클릴, -(C1-C12)지방족-(C6-C10)헤테로사이클릴, -(C5-C10)헤테로아릴 또는 -(C1-C12)지방족-(C5-C10)헤테로아릴로서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 위에서 정의한 바와 같은 J 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, R1 및 R3에서 3개 이하의 지방족 탄소원자는 O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 화학적으로 안정한 배열로 대체될 수 있으며;
R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C12)지방족 그룹, -(C1-C12)지방족-(C3-C10)사이클로알킬 또는 -(C1-C12)지방족-(C6-C10)아릴로서, R2 및 R4는 각각 독립적으로 위에서 정의한 바와 같은 J 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, R2 및 R4에서 2개 이하의 지방족 탄소원자는 O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고;
R5는 -(C1-C12)지방족 그룹으로서, 모든 수소는 할로겐에 의해 임의로 대체되고, R5 중의 모든 말단 탄소원자에 결합되어 있는 모든 수소 또는 할로겐 원자는 설프하이드릴 또는 하이드록시로 임의로 치환되며;
W는 -C(O)OH,
Figure 112007050601935-pct00002
,
Figure 112007050601935-pct00003
또는
Figure 112007050601935-pct00004
[여기서, R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C12)지방족 그룹, -(C6-C10)아릴, -(C6-C10)아릴-(C1-C12)지방족 그룹, -(C3-C10)-사이클로알킬, -(C3-C10)-사이클로알케닐, -(C1-C12)-지방족-[(C3-C10)-사이클로알킬 또는 (C3-C10)-사이클로알케닐], -(C3-C10)헤테로사이클릴, -(C3-C10)헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족 그룹, -(C5-C10)헤테로아릴 또는 -(C1-C12)지방족-(C5-C10)헤테로아릴이거나, 동일한 질소원자에 결합되어 있는 2개의 R6 그룹은 질소원자와 함께 -(C3-C10)헤테로사이클릭 환을 형성하며, R6은 3개 이하의 J 치환체 또는 적합한 전자 구인 그룹으로 임의로 치환된다]이고;
V는 -C(O)N(R8)-, -S(O)N(R8)-, -S(O)2N(R8)-, 결합, -CH(R8)-, -N(R8)-, -O-, -O-CH(R8)-, -S-, -S-CH(R8)-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-S-, -C(O)-CHR8-, -S(O)-, -S(O)-CH(R8), -S(O)-N(R8)-CHR8, -S(O)2-, -S-(O)2-CH(R8)- 또는 -S(O)2-N(R8)-CHR8[여기서, R8은 수소 또는 -(C1-C12)지방족 그룹이다]이며,
T는 -(C6-C10)아릴, -(C1-C12)지방족-(C6-C10 )아릴, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C3-C10)사이클로알케닐, -(C1-C12)지방족-[(C3-C 10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)사이클로알케닐], -(C3-C10)헤테로사이클릴, -(C1-C12)지방족-(C3 -C10)헤테로사이클릴, -(C5-C10)헤테로아릴 또는 -(C1-C12)지방족-(C5-C10)헤테로아릴이거나,
T는
Figure 112007050601935-pct00005
,
Figure 112007050601935-pct00006
,
Figure 112007050601935-pct00007
,
Figure 112007050601935-pct00008
,
Figure 112007050601935-pct00009
,
Figure 112007050601935-pct00010
,
Figure 112007050601935-pct00011
또는
Figure 112007050601935-pct00012
[여기서, R10은 수소, -(C1-C12)지방족 그룹, -(C6-C10)아릴, -(C1-C12)지방족-(C6-C10)아릴, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C3-C10)사이클로알케닐, -(C1-C12)지방족-[(C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)사이클로알케닐], -(C3-C10)헤테로사이클릴, -(C1-C12)지방족-(C3-C10)헤테로사이클릴, -(C5-C10)헤테로아릴 또는 -(C1-C12)지방족-(C5-C10)헤테로아릴이고, T는 각각 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되며, K는 결합, -(C1-C12)지방족 그룹, -O-, -S-, -NR9-, -C(O)- 또는 -C(O)-NR9-(여기서, R9는 수소 또는 -(C1-C12)지방족 그룹이다)이고, n은 1 내지 3이며, R20은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)지방족 그룹 또는 -O-((C1-C6)지방족 그룹)이거나, 각각의 R20은, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, (C3-C6)사이클로알킬을 형성한다]이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다. 상기 조성물은 환자에게 삽입되고 환자에게 투여하기 전에 혈액과 같은 생물학적 재료를 치료하며 환자에게 직접 투여하기 위한 전처리 삽입기에 유용할 것이다. 각각의 경우, 조성물은 HCV 복제를 억제하고 HCV 감염의 위험 또는 중증도를 감소시키 위해 사용할 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I
Figure 112004000916273-pct00013
위의 화학식 I에서,
A는, X 및 X가 결합된 원자와 함께, N, NH, O, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자수 4 이하의 4 내지 7원 방향족 또는 비방향족 환[여기서, 당해 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴로 임의로 융합된다]으로서, A는 할로겐, -OR', -NO2, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, -OR', -O-벤질, -O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -C(O)R', -COOR' 및 -CON(R')2로 이루어진 J 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 가지며;
X는 -[CH2]o-, -[CJ'J']o-, -[CH2]m-O-, -[CH2 ]m-S(O)2-, -[CH2]m-SO-, -[CH2]m-S-, -[CR20R20]m-NR21- 또는 -[CR20R20] m-NJ"-로서, R21은 수소 또는 -C(O)-O-R22이고, o 는 1 또는 2이며, R22는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐이고, m은 0 또는 1이며, J'는 할로겐, -OR', -NO2, -CF3, -OCF3, -R', -OR', -O-벤질, -O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -C(O)R', -COOR' 또는 -CON(R')2이고, J"는 -OR', -CF3, -OCF3, -R', 옥소, -OR', -O-벤질, -O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -C(O)R', -COOR' 또는 -CON(R')2 {여기서, R'는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C12)지방족 그룹, -(C3-C10 )사이클로알킬, -(C3-C10)사이클로알케닐, -(C1-C12)지방족-[(C3-C 10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)사이클로알케닐], -(C6-C10)아릴, -(C1-C12)지방족-(C6-C 10)아릴, -(C3-C10)헤테로사이클릴, -(C1-C12)지방족-(C6-C10)헤테로사이클릴, -(C5-C 10)헤테로아릴 또는 -(C1-C12)지방족-(C5-C10)헤테로아릴이다}이고;
R1 및 R3은 각각 독립적으로 -(C1-C12)지방족 그룹, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C3-C10)사이클로알케닐, -(C1-C12)지방족-[(C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)사이클로알케닐], -(C6-C10)아릴, -(C1-C12)지방족-(C6-C10)아릴, -(C3-C10)헤테로사이클릴, -(C1-C12)지방족-(C6-C10)헤테로사이클릴, -(C5-C10)헤테로아릴 또는 -(C1-C12)지방족-(C5-C10)헤테로아릴로서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 위에서 정의한 바와 같은 J 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, R1 및 R3에서 3개 이하의 지방족 탄소원자는 O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 화학적으로 안정한 배열로 대체될 수 있으며;
R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C12)지방족 그룹, -(C1-C12)지방족-(C3-C10)사이클로알킬 또는 -(C1-C12)지방족-(C6-C10)아릴로서, R2 및 R4는 각각 독립적으로 위에서 정의한 바와 같은 J 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, R2 및 R4에서 2개 이하의 지방족 탄소원자는 O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고;
R5는 -(C1-C12)지방족 그룹으로서, 모든 수소는 할로겐으로 임의로 대체되고, R5 중의 모든 말단 탄소원자에 결합되어 있는 모든 수소 또는 할로겐 원자는 설프하이드릴 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환되며;
W는 -C(O)OH;
Figure 112007050601935-pct00014
,
Figure 112007050601935-pct00015
또는
Figure 112007050601935-pct00016
[여기서, R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C12)지방족 그룹, -(C6-C10)아릴, -(C6-C10)아릴-(C1-C12)지방족 그룹, -(C3-C10)-사이클로알킬, -(C3-C10)-사이클로알케닐, -(C1-C12)-지방족-[(C3-C10)-사이클로알킬 또는 (C3-C10)-사이클로알케닐], -(C3-C10)헤테로사이클릴, -(C3-C10)헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족 그룹, -(C5-C10)헤테로아릴 또는 -(C1-C12)지방족-(C5-C10)헤테로아릴이거나, 동일한 질소원자에 결합되어 있는 2개의 R6 그룹은 질소원자와 함께 -(C3-C10)헤테로사이클릭 환을 형성하며, R6은 3개 이하의 J 치환체 또는 적합한 전자 구인 그룹으로 임의로 치환된다]이고;
V는 -C(O)N(R8)-, -S(O)N(R8)-, -S(O)2N(R8)-, 결합, -CH(R8)-, -N(R8)-, -O-, -O-CH(R8)-, -S-, -S-CH(R8)-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-S-, -C(O)-CHR8-, -S(O)-, -S(O)-CH(R8), -S(O)-N(R8)-CHR8, -S(O)2-, -S-(O)2-CH(R8)- 또는 -S(O)2-N(R8)-CHR8[여기서, R8은 수소 또는 -(C1-C12)지방족 그룹이다]이며,
T는 -(C6-C10)아릴, -(C1-C12)지방족-(C6-C10 )아릴, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C3-C10)사이클로알케닐, -(C1-C12)지방족-[(C3-C 10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)사이클로알케닐], -(C3-C10)헤테로사이클릴, -(C1-C12)지방족-(C3 -C10)헤테로사이클릴, -(C5-C10)헤테로아릴 또는 -(C1-C12)지방족-(C5-C10)헤테로아릴이거나,
T는
Figure 112007050601935-pct00017
,
Figure 112007050601935-pct00018
,
Figure 112007050601935-pct00019
,
Figure 112007050601935-pct00020
,
Figure 112007050601935-pct00021
,
Figure 112007050601935-pct00022
,
Figure 112007050601935-pct00023
또는
Figure 112007050601935-pct00024
[여기서, R10은 수소, -(C1-C12)지방족 그룹, -(C6-C10)아릴, -(C1-C12)지방족-(C6-C10)아릴, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C3-C10)사이클로알케닐, -(C1-C12)지방족-[(C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)사이클로알케닐], -(C3-C10)헤테로사이클릴, -(C1-C12)지방족-(C3-C10)헤테로사이클릴, -(C5-C10)헤테로아릴 또는 -(C1-C12)지방족-(C5-C10)헤테로아릴이고, T는 각각 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되며, K는 결합, -(C1-C12)지방족 그룹, -O-, -S-, -NR9-, -C(O)- 또는 -C(O)-NR9-(여기서, R9는 수소 또는 -(C1-C12)지방족 그룹이다)이고, n은 1 내지 3이며, R20은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)지방족 그룹 또는 -O-((C1-C6)지방족 그룹)이거나, 각각의 R20은, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, (C3-C6)사이클로알킬을 형성한다]이다.
정의
본 발명에서 사용한 "아릴"이라는 용어는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환 시스템을 의미한다. 페닐은 모노사이클릭 방향족 환 시스템의 예이다. 바이사이클릭 방향족 환 시스템은 2개의 환이 방향족인 시스템(예: 나프틸) 및 2개의 환 중의 단지 하나만이 방향족인 시스템(예: 테트랄린)을 포함한다.
"---"의 결합은 임의로 존재하는 결합을 의미한다.
본 발명에서 사용한 "헤테로사이클릴"이라는 용어는 각각의 환에서 화학적으로 안정한 배열로 O, N, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자수 또는 헤테로원자 그룹수가 4 이하, 바람직하게는 1 내지 3인 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 비방향족 환 시스템을 의미한다. "헤테로사이클릴"의 바이사이클릭 비방향족 환 시스템 양태에 있어서, 하나 또는 두개의 환은 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 함유할 것이다.
헤테로사이클릭 환에는 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페 리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란 및 벤조디티안이 포함된다.
본 발명에서 사용한 "헤테로아릴"이라는 용어는 각각의 환에서 화학적으로 안정한 배열로 O, N, NH 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자수 또는 헤테로원자 그룹수가 4 이하, 바람직하게는 1 내지 3인 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환 시스템을 의미한다. "헤테로아릴"의 이러한 바이사이클릭 방향족 환 시스템 양태에 있어서, 하나 또는 두개의 환은 방향족일 수 있으며, 하나 또는 두개의 환은 당해 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 함유할 것이다.
헤테로아릴 환에는 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예: 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예: 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예: 2-트리아졸릴 또는 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예: 2-인돌릴), 피라졸릴(예: 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 푸리닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐(예: 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐 또는 4-퀴놀리닐) 또는 이소퀴놀리닐(예: 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐)이 포함된다.
상기한 각각의 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -OR', -NO2, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, -OR', -O-벤질, -O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R')2, -C(O)R', -COOR' 및 -CON(R')2[여기서, R'는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체를 3개 이하 함유할 것이다.
본 발명에서 사용한 "지방족"이라는 용어는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 의미한다. 알케닐 또는 알키닐 양태는 지방족 쇄에서 2개 이상의 탄소원자가 필요한 것으로 사료된다.
"사이클로알킬 또는 사이클로알케닐"이라는 용어는 모노사이클릭 환 시스템 또는, 비방향족의 융합되거나 브릿지된 바이사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 의미한다. 사이클로알케닐 환은 하나 이상의 불포화된 단위를 갖는다. 바람직한 사이클로알킬 그룹에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 노르보르닐, 아다만틸 및 데칼린일이 포함된다.
본 발명에서 사용한 "화학적으로 안정한 배열"이라는 말은 당해 기술분야에 공지되어 있는 방법에 의해 화합물을 충분히 안정하게 제조하여 포유 동물에게 투여할 수 있도록 하는 화합물 구조를 의미한다. 통상적으로, 이러한 화합물은 수분의 부재 또는 기타 화학적으로 반응성인 조건하에 40℃ 이하의 온도에서 적어도 1주일 동안 안정하다.
바람직한 양태에 있어서, 환 A는, X 및 X가 결합되어 있는 원자와 함께 N, NH, O, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는다.
바람직한 양태에 있어서, 환 A는, X 및 X가 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 6원 카보사이클릭 비방향족 또는 방향족 환이다. 보다 바람직하게는, 환 A는, X 및 X가 결합되어 있는 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 페닐이다. 보다 바람직하게는, 환 A는, X 및 X가 결합되어 있는 원자와 함께 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸이다. 가장 바람직하게는, 환 A는, X 및 X가 결합되어 있는 원자와 함께 사이클로헥실이다.
또 다른 바람직한 양태에 있어서, 환 A는, X 및 X가 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환이다. 보다 바람직하게는, 환 A는, X 및 X가 결합되어 있는 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환이다.
또 다른 바람직한 양태에 있어서, 환 A는, X 및 X가 결합되어 있는 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, 환 A는, X 및 X가 결합되어 있는 원자와 함께 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10 )사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴로 융합된다. 바람직하게는, 환 A는, X 및 X가 결합되어 있는 원자와 함께 사 이클로헥실, 사이클로펜틸, 페닐 또는 피리딜로 융합된다.
바람직한 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 IA의 화합물이다.
Figure 112004000916273-pct00025
위의 화학식 IA에서,
T, V, R1, R2, R3, R4, R5, R20, X, W 및 m은 위에서 정의한 바와 같다.
또다른 바람직한 양태에 따라, 본 발명의 화합물은 화학식 IB의 화합물이다.
Figure 112004000916273-pct00026
위의 화학식 IB에서,
T, V, R1, R3, R5, R20, X, W 및 m은 위에서 정의한 바와 같다.
바람직한 양태에 있어서, V는 -NH-이다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, V는 -C(O)-이다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, R5는 1 내지 3개의 염소 또는 불소로 치환된 C2-C3알킬이다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, T 또는 R6은 상기한 바와 같이 3개 이하의 치환체를 임의로 갖는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, T는 -(C5-C10)헤테로아릴이다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, T는 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 피라졸리닐, 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 5-테트라졸릴, 피라졸릴, 피라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, T 또는 R7은 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 2-피라졸리닐, 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온, 2-이미다졸릴, 2-피롤릴, 2-피리미디닐, 5-피리미디닐, 5-테트라졸릴 또는 피라지닐이다.
T 또는 R7이
Figure 112007050601935-pct00027
및
Figure 112007050601935-pct00028
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 가장 바람직하다.
상기 양태에서 T 또는 R7상의 바람직한 치환체는 할로겐, -CF3, -OCF3, 옥소, -COOR' 또는 -CON(R')2(여기서, R'는 위에서 정의한 바와 같다)이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태에 있어서, R1은 -CH2-CH(CH3)-CH3 , -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3 또는 사이클로헥실이다. 가장 바람직하게는, R1은 사이클로헥실이다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, R3은 -C(CH3)2, -CH(CH3) 2, -CH(CH3)-CH2-CH3 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R3은 -C(CH3)3 및 -CH(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, 각각의 R2는 -CH3 및 수소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. R2가 수소인 경우가 보다 바람직하다. 또다른 바람직한 양태에 있어서, R5는 -CH2CH2CH3, -CH2CH 2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH 2CHF2 또는 -CH2CH2CF3이다. R5가 -CH2CH2CH2 CH3 또는 -CH2CH2CHF2인 경우가 보다 바람직하다. R5가 -CH2CH2CH2CH3인 경우가 가장 바람직하다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, R5는 -CH2CH3, -CH2CH2 CH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2 또는 -CH2CF3이다. R5가 -CH2CH 2CH3 또는 -CH2CHF2인 경우가 보다 바람직하다. R5가 -CH2CH2CH3인 경우가 가장 바람직하다.
바람직한 양태에 있어서, W는 -C(O)-C(O)-R6이다. 바람직하게는, R6은 이소 프로필이다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, W는 -C(O)-C(O)-OR6이다. 바람직하게는, R6은 수소, (C1-C12)지방족 그룹, (C6-C10)아릴, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알케닐, (C3-C10)헤테로사이클릴 또는 (C5-C10)헤테로아릴이다. 보다 바람직하게는, R6은 H 또는 메틸이다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, W는 -C(O)-C(O)-N(R6)2이다. 바람직하게는, R6은 수소, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알케닐 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴이다.
W가 C(O)-C(O)-N(R6)2인 화학식 I의 또다른 바람직한 양태에 있어서, W 잔기의 NR6R6 부분은 -NH-(C3-C6)사이클로알킬, -NH-CH(CH3 )-(C6-C10)아릴, -NH-CH(CH3)-(C3-C10)헤테로사이클릴 또는 -NH-CH(CH3)-(C5-C10)헤테로아릴(여기서, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐으로 임의로 치환된다)이다.
또한, NR6R6 부분은 -NH-(C3-C6)사이클로알킬, -NH-CH(CH3 )-(C6-C10)아릴 또는 -NH-CH(CH3)-(C5-C10)헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로사이클릴은 할로겐으로 임의로 치환된다)이거나, NR6R6은 -NH-(C3-C6)사이클로알킬, -NH-CH(CH 3)-(C6-C10)아릴 또는 -NH-CH(CH3)-(C3-C10)헤테로사이클릴(여기서, 아릴 또는 헤테로사이클릴은 할로 겐으로 임의로 치환된다)이다.
화학식 I의 기타 바람직한 양태에 있어서, W에서 NR6R6은
Figure 112007050601935-pct00029
,
Figure 112007050601935-pct00030
,
Figure 112007050601935-pct00031
,
Figure 112007050601935-pct00032
,
Figure 112007050601935-pct00033
,
Figure 112007050601935-pct00034
,
Figure 112007050601935-pct00035
,
Figure 112007050601935-pct00036
,
Figure 112007050601935-pct00037
,
Figure 112007050601935-pct00038
,
Figure 112007050601935-pct00039
또는
Figure 112007050601935-pct00040
이다.
보다 바람직하게는, NR6R6은
Figure 112007050601935-pct00041
,
Figure 112007050601935-pct00042
,
Figure 112007050601935-pct00043
,
Figure 112007050601935-pct00044
,
Figure 112007050601935-pct00045
,
Figure 112007050601935-pct00046
또는
Figure 112007050601935-pct00047
이다.
보다 바람직하게는, NR6R6은
Figure 112007050601935-pct00048
,
Figure 112007050601935-pct00049
,
Figure 112007050601935-pct00050
또는
Figure 112007050601935-pct00051
이다.
가장 바람직하게는, NR6R6은
Figure 112007050601935-pct00052
이다.
본 발명의 바람직한 양태에 있어서, X는 -[CH2]o-, -[CJ'J']o-, -[CH2]m-O-, -[CH2]m-S(O)2-, -[CH2]m-SO-, -[CR20CR20]m-NR21- 또는 -[CR20R20]m-NJ"-이다.
본 발명의 보다 바람직한 양태에 있어서, X는 -CR20R20-, -O-, -S(O)2 또는 NR21이다.
R20의 바람직한 양태는 수소, -C1-C6-지방족 그룹 및 -O-(C1-C 6-지방족) 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 각각의 R20은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 (C3-C6)사이클로알킬을 형성한다. 바람직하게는, 이러한 지방족 그룹은 알킬 그룹이다.
R21의 바람직한 양태는 수소 및 -C(O)-O-R22로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, X에서 m은 0이다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, X는 -CH2-, -O-, -SO2- 또는 -NR21-(여기서, R21은 수소이다)이다.
보다 바람직하게는, X는 -CH2-이다.
브릿지된 바이사이클릭 잔기가 완전히 포화되는 경우가 더 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태에 있어서, T는 -NH2, -NH-, -OH 및 -SH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 수소 결합 공여체 잔기를 함유한다.
바람직한 양태에 있어서, T는
Figure 112007050601935-pct00053
,
Figure 112007050601935-pct00054
,
Figure 112007050601935-pct00055
,
Figure 112007050601935-pct00056
,
Figure 112007050601935-pct00057
,
Figure 112007050601935-pct00058
,
Figure 112007050601935-pct00059
,
Figure 112007050601935-pct00060
,
Figure 112007050601935-pct00061
,
Figure 112007050601935-pct00062
,
Figure 112007050601935-pct00063
,
Figure 112007050601935-pct00064
,
Figure 112007050601935-pct00065
,
Figure 112007050601935-pct00066
,
Figure 112007050601935-pct00067
,
Figure 112007050601935-pct00068
,
Figure 112007050601935-pct00069
,
Figure 112007050601935-pct00070
,
Figure 112007050601935-pct00071
,
Figure 112007050601935-pct00072
,
Figure 112007050601935-pct00073
,
Figure 112007050601935-pct00074
,
Figure 112007050601935-pct00075
,
Figure 112007050601935-pct00076
,
Figure 112007050601935-pct00077
,
Figure 112007050601935-pct00078
,
Figure 112007050601935-pct00079
,
Figure 112007050601935-pct00080
또는
Figure 112007050601935-pct00081
[여기서, T는 3개 이하의 J(여기서, J는 위에서 정의한 바와 같다) 치환체로 임의로 치환되고, Z는 독립적으로 O, S, NR10 또는 C(R10)2이며, n은 독립적으로 1 또는 2이고,
Figure 112007050601935-pct00082
는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이다]이다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, T는
Figure 112007050601935-pct00083
,
Figure 112007050601935-pct00084
,
Figure 112007050601935-pct00085
,
Figure 112007050601935-pct00086
,
Figure 112007050601935-pct00087
,
Figure 112007050601935-pct00088
,
Figure 112007050601935-pct00089
,
Figure 112007050601935-pct00090
,
Figure 112007050601935-pct00091
,
Figure 112007050601935-pct00092
,
Figure 112007050601935-pct00093
,
Figure 112007050601935-pct00094
,
Figure 112007050601935-pct00095
,
Figure 112007050601935-pct00096
,
Figure 112007050601935-pct00097
,
Figure 112007050601935-pct00098
,
Figure 112007050601935-pct00099
또는
Figure 112007050601935-pct00100
(여기서, Z는 위에서 정의한 바와 같다)이다.
보다 바람직하게는, T는
Figure 112007050601935-pct00101
이다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, T는 (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-(C1-C12)지방족 그룹, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알케닐, [(C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)사이클로알케닐]-(C1-C12)지방족 그룹, (C3-C10)헤테로사이클릴, (C3-C10)헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족 그룹, (C5-C10)헤테로아릴 그룹 또는 (C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)지방족 그룹으로서, 각각의 T는 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태에 있어서, T는
Figure 112007050601935-pct00102
,
Figure 112007050601935-pct00103
,
Figure 112007050601935-pct00104
,
Figure 112007050601935-pct00105
,
Figure 112007050601935-pct00106
,
Figure 112007050601935-pct00107
,
Figure 112007050601935-pct00108
또는
Figure 112007050601935-pct00109
[여기서, R10은 수소, (C1-C12)지방족 그룹, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-(C1-C12)지방족 그룹, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알케닐, [(C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)사이클로알케닐]-(C1-C12)지방족 그룹, (C3-C10)헤테로사이클릴, (C3-C10)헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족 그룹, (C5-C10)헤테로아릴 그룹 또는 (C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)지방족 그룹이고, 각각의 T는 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되며, K는 결합, -O-, -S-, -NR9-, -C(O)- 또는 -C(O)-NR9-(여기서, R9는 수소 또는 C1-C12 지방족 그룹이다)이고, n은 1 내지 3이다]이다.
보다 바람직하게는, T는
Figure 112007050601935-pct00110
,
Figure 112007050601935-pct00111
,
Figure 112007050601935-pct00112
또는
Figure 112007050601935-pct00113
이다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, R1은
Figure 112007050601935-pct00114
,
Figure 112007050601935-pct00115
,
Figure 112007050601935-pct00116
,
Figure 112007050601935-pct00117
,
Figure 112007050601935-pct00118
,
Figure 112007050601935-pct00119
또는
Figure 112007050601935-pct00120
이다.
보다 바람직하게는, R1은
Figure 112007050601935-pct00121
이다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, R3은
Figure 112007050601935-pct00122
,
Figure 112007050601935-pct00123
,
Figure 112007050601935-pct00124
,
Figure 112007050601935-pct00125
,
Figure 112007050601935-pct00126
또는
Figure 112007050601935-pct00127
이다.
보다 바람직하게는, R3은
Figure 112007050601935-pct00128
이다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, R5는
Figure 112007050601935-pct00129
,
Figure 112007050601935-pct00130
,
Figure 112007050601935-pct00131
,
Figure 112007050601935-pct00132
또는
Figure 112007050601935-pct00133
이다.
보다 바람직하게는, R5는
Figure 112007050601935-pct00134
이다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
보다 바람직하게는, R2 및 R4는 각각 H이다.
바람직한 양태에 있어서, V는 -C(O)-NR8-이다. 보다 바람직하게는, V는 -C(O)-NH-이다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 화학식 II의 구조 및 입체화학을 갖는다.
Figure 112004000916273-pct00135
위의 화학식 II에서,
R3 및 R6은 상기한 가장 바람직한 양태를 나타낸다.
상기한 바람직한 양태 전부는 본 발명의 바람직한 양태를 나타내기 위해 결합될 것이다.
본 발명의 화합물은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있는 표준 화학 반응식에 의해 합성할 수 있다. 이러한 반응식은 아래에 기재되어 있으나, 통상의 숙련된 유기 화학자에게 용이하게 명백할 기타 동등한 반응식은 분자의 각종 부분을 합성하는데 선택적으로 사용될 수 있다. 예를 들면, W가 C(O)OH 또는 C(O)C(O)R6인 화학식 I의 화합물은 반응식 11 및/또는 12에 기재되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명 내의 개별적인 화합물에 대한 보다 구체적인 합성 반응식이 실시예에 기술되어 있다.
Figure 112007050601935-pct00288
Figure 112007050601935-pct00289
Figure 112007050601935-pct00290
Figure 112007050601935-pct00291
Figure 112007050601935-pct00292
Figure 112007050601935-pct00293
Figure 112007050601935-pct00294
Figure 112007050601935-pct00295
Figure 112007050601935-pct00296
Figure 112007050601935-pct00297
Figure 112007050601935-pct00298
Figure 112004000916273-pct00147
Figure 112004000916273-pct00148
Figure 112004000916273-pct00149
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 HCV NS3-NS4A 프로테아제의 활성을 억제할 수 있다. 본 발명의 화합물의 활성을 정량화하기 위해, HCV 레플리콘 함유 세포를 본 발명의 화합물을 사용하여 항온처리하였고, 태크만 실시간 PCR 분석법(Taqman Real Time PCR assay)을 수행하여 HCV RNA 수준의 억제율을 측정하고, IC50을 이로부터 계산하였다. 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112004000916273-pct00150
Figure 112004000916273-pct00151
Figure 112004000916273-pct00152
Figure 112004000916273-pct00153
Figure 112004000916273-pct00154
Figure 112004000916273-pct00155
Figure 112004000916273-pct00156
본 발명의 또다른 양태는, 샘플 또는 환자에 존재하는 바이러스(여기서, 바이러스는 바이러스 활동 주기 동안 필요한 세린 프로테아제를 암호화한다)를 감소시키기 위한 유효량으로 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 이러한 조성물에 사용되는 경우, 이러한 염은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유도되는 것이 바람직하다. 이러한 산 염 중에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르 설포네이트, 사이클로펜탄-프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 있다. 염기 염에는 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예: 나트륨 염 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예: 칼슘 염 또는 마그네슘 염), 유리 염기를 갖는 염(예: 디사이클로헥실아민 염), N-메틸-D-글루카민, 및 아미노산(예: 아르기닌, 리신 등)을 갖는 염이 포함된다.
또한, 염기성인 질소 함유 그룹은 저급 알킬 할로겐화물(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드); 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트); 장쇄 할로겐화물(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드) 및 아르알킬 할로겐화물(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등)과 같은 제제를 사용하여 4급화시킬 수 있다. 수용성, 지용성, 수 분산성 또는 오일 분산성 생성물을 이로부터 수득한다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용한 화합물은 선택적인 생물학적 특성을 개선시키기 위한 적합한 기능을 추가함으로써 개질시킬 수 있다. 이러한 개질은 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 소정의 생물학적 시스템(예: 혈액, 림프계 또는 중추신경계) 내로의 생물학적 침투력을 증가시키고, 경구 유용성을 증가시키고, 용해도를 증가시켜 주사 투여하며, 신진대사를 변화시키고, 배설 속도를 변화시킴을 포함한다.
이러한 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체에는 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충액 물질, 예를 들면, 인산염, 글리신, 소르브산, 소르빈산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방이 포함되나, 이로써 제한되지 않는다.
바람직한 양태에 있어서, 본 발명의 조성물은 포유 동물, 바람직하게는 사람에게 약제학적으로 투여하기 위해 제형화된다.
본 발명의 이러한 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무법, 국부, 직장내, 비내, 볼내, 질내 투여될 수 있거나 이식된 저장기를 통해 투여될 수 있다. 본 발명에서 사용한 "비경구"라는 용어는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내(intrathecal), 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술이 포함된다. 바람직하게는, 조성물은 경구 또는 정맥내 투여된다.
본 발명의 조성물의 살균 주사 제형은 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 기술분야에 공지되어 있는 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한, 살균 주사 제형은, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액과 같이 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석액 또는 용매 중의 살균 주사액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비이클 및 용매중에는 물, 링거액 및 염화나트륨 등장액이 있다. 또한, 살균된 비휘발유(fixed oil)는 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이를 위해, 합성 모노 또는 디-글리세라이드를 포함하는 모든 무자극성 비휘발유가 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이 주사 제제로 유용하며, 이는, 특히 폴리옥시에틸화 형태의 올리브유 또는 피마자유와 같은 자연 발생적인 약제학적으로 허용되는 오일이기 때문이다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 에멀젼 및 현탁액을 포함하여 약제학적으로 허용되는 투여 형태의 제형으로 통상적으로 사용되는 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수도 있다. 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 트윈(Tween), 스팬(Span) 및 기타 유화제 또는 생체이용율 개선제와 같은 통상적으로 사용되는 계면활성제는 제형에 사용될 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는 임의의 경구 허용 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우에 있어서, 통상적으로 사용되는 담체에는 락토스 및 옥수수 전분이 포함된다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여용으로, 유용한 희석제에는 락토스 및 무수 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁액이 경구용으로 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 혼합한다. 경우에 따라, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제를 첨가할 수도 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 당해 제제를 실온에서 고체이나, 직장 온도에서 액체여서 직장내에서 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 특히 안구, 피부 또는 장관 하부 질환을 포함하여 치료 대상이 국부 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우, 국부적으로 투여할 수도 있다. 적합한 국부 제형은 이러한 각각의 영역 또는 기관용으로 용이하게 제조된다.
장관 하부용으로는 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장제 제형으로 국부 적용할 수 있다. 국부 경피부착용 패치를 사용할 수도 있다.
국부 적용용으로, 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되어 있거나 용해되어 있는 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 국부 투여용 담체에는 광물성 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 포함되나, 이로써 제한되지 않는다. 또한, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해되어 있는 활성 성분을 함유하는 적합한 로숀 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체에는 광물성 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 포함되나, 이로써 제한되지 않는다.
안구용으로, 약제학적 조성물은 등장성의 pH 조절된 살균 식염수에서 미분 현탁액으로서 제형화될 수 있거나, 바람직하게는 등장성의 pH 조절된 살균 식염수에서 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제의 존재하에 또는 부재하에 용액으로서 제형화될 수 있다. 또한, 안구용으로, 약제학적 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 비강 분무법 또는 흡입법에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 기술분야에 익히 공지되어 있는 기술에 따라 제조하며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 방부제, 생체이용율을 개선시키기 위한 흡수 촉진제, 불화탄소 및/또는 기타 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수에서 용액으로서 제조될 수 있다.
경구 투여용으로 제형화된 약제학적 조성물이 가장 바람직하다.
관련 양태에 있어서, 본 발명의 조성물은 또다른 항바이러스제, 바람직하게는 항 HCV제를 추가로 포함한다. 이러한 항바이러스제에는 면역조절제, 예를 들면, α-, β- 또는 γ-인터페론 및 페길화 유도화된 인터페론-α화합물; 기타 항바이러스제, 예를 들면, 리바비린 및 아만타딘; 기타 C형 간염 프로테아제 억제제(NS2-NS3 억제제 및 NS3-NS4A 억제제); 헬리카제 및 폴리머라제 억제제를 포함하는, HCV 활성 주기에서 기타 대상의 억제제; 내부 리보솜 진입 억제제; 광범위한 바이러스 억제제, 예를 들면, IMPDH 억제제(예: 미국 특허 제5,807,876호에 기재되어 있는 VX-497 및 기타 IMPDH 억제제; 미코페놀산 및 이의 유도체); 또는 상기한 제제의 배합물이 포함되나, 이로써 제한되지 않는다.
환자의 상태 개선시, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 배합물의 유지 용량을, 필요에 따라, 투여할 수 있다. 그 결과, 투여 용량 또는 빈도, 또는 이 둘다가 증상의 함수로서 증상이 바람직한 수준으로 완화되어 치료를 중지해야 되는 경우 개 선된 상태를 유지하는 수준으로 감소될 것이다. 그러나, 환자는 어떠한 질환 증상이 재발해도 장기간을 원칙으로 하여 간헐적인 치료를 필요로 한다.
특정 환자에 대한 특정 용량 및 치료법은 사용한 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배설율, 약물 배합, 및 주치의의 판단 및 치료될 특정 질환의 중증도를 포함하여, 다양한 인자에 좌우됨을 이해해야 된다. 또한, 활성 성분량은 기재된 특정 화합물 및 조성물내의 추가의 항바이러스제의 존재 또는 부재 및 성질에 좌우될 것이다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물을 바이러스의 활성 주기에 필요한 바이러스적으로 암호화된 세린 프로테아제가 특징인 바이러스로 간염된 환자에게 투여함으로써 이러한 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 HCV 감염된 환자 치료에 사용된다. 이러한 치료는 바이러스 간염을 완전히 완치시키거나 이의 중증도를 감소시킬 것이다. 보다 바람직하게는, 환자는 사람이다.
선택적인 양태에 있어서, 본 발명의 방법은 항바이러스제, 바람직하게는 항 HCV제를 당해 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 항바이러스제에는 면역조절제, 예를 들면, α-, β- 또는 γ-인터페론 및 페길화 유도화된 인터페론-α화합물; 기타 항바이러스제, 예를 들면, 리바비린 및 아만타딘; 기타 C형 간염 프로테아제 억제제(NS2-NS3 억제제 및 NS3-NS4A 억제제); 헬리카제 및 폴리머라제 억제제를 포함하는, HCV 활성 주기에서 기타 대상의 억제제; 내부 리보솜 진입 억제제; 광범위한 바이러스 억제제, 예를 들면, IMPDH 억제제(예: 미국 특허 제5,807,876호에 기재되어 있는 VX-497 및 기타 IMPDH 억제제; 미코페놀산 및 이의 유도체); 또는 상기한 제제의 배합물이 포함되나, 이로써 제한되지 않는다.
상기한 추가의 제제는 본 발명의 화합물 및 추가의 항바이러스제를 둘다 포함하는 단일 투여 제형의 일부로서 당해 환자에게 투여될 것이다. 또한, 추가의 제제는, 다중 투여 형태의 일부로서 본 발명의 화합물로부터 개별적으로 투여될 것이며, 당해 추가의 제제는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 투여 전에, 이와 함께, 또는 이후에 투여된다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 환자에게 투여하기 위한 생물학적 물질을 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 환자에게 투여하기 위한 생물학적 물질을 전처리하는 방법을 제공한다. 이러한 생물학적 물질에는 혈액, 및 혈장, 혈소판, 혈액 세포의 아분획 등과 같은 이의 성분; 신장, 간, 심장, 허파 등과 같은 기관; 정자 및 난자; 골수 및 이의 성분; 및 염수, 덱스트로스 등과 같은 환자에게 주입될 기타 유체가 포함되나, 이로써 제한되지 않는다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 바이러스의 활성 주기에 필요한 바이러스적으로 암호화된 세린 프로테아제가 특징인 바이러스와 실질적으로 접촉할 수 있는 물질을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 당해 물질을 본 발명에 따르는 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 이러한 물질에는 수술 기구 및 수술복; 실험실 기구 및 실험복; 혈액 수거 장치 및 재료; 및 션트(shunt), 스텐트 등과 같은 삽입기가 포함되나, 이로써 제한되지 않는다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 바이러스적으로 암호화된 세린 프로테아제를 분리시키는 실험용 수단으로서 사용될 수 있다. 이러한 방법은 고체 지지체에 부착된 본 발명의 화합물을 제공하는 단계, 상기 고체 지지체를, 바이러스 세린 프로테아제를 상기 고체 지지체에 결합시키는 조건하에 바이러스 세린 프로테아제를 함유하는 샘플과 접촉시키는 단계 및 상기 고체 지지체로부터 상기 세린 프로테아제를 용출시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 방법에 의해 분리된 바이러스 세린 프로테아제는 HCV NS3-NS4A 프로테아제이다.
본 발명을 보다 충분히 이해하기 위해, 다음 실시예가 기재되어 있다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 제한하려는 것이 아니라, 단지 설명하기 위한 것이다.
실시예 1
에틸 (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-카복실레이트(1)(o는 1이고, m은 0이며 각각의 R20은 H인 화합물의 예)(참조: 반응식 1)
(R)-메틸벤질아민(15mL; 0.118mol; 1.05당량)을, 예를 들면, 4Å의 분자체 27g을 함유하는 무수 DCM 600mL 중의 톨루엔(23mL; 0.112mol; 1.0당량) 중의 50%의 에틸 글리옥실레이트의 0℃의 교반액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, -78℃로 낮추었다. 이 후, 3개의 시약, 예를 들면, TFA(9.08mL; 0.118mmol; 1.05당량), 삼불화붕소 에테레이트(14.93mL; 0.118mol; 1.05당량) 및 사이클로펜타디엔(16.37mL; 0.146mol; 1.3당량) 각각의 첨가시 5분내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 5시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 승온시켰다. 분자체를 분리하고, 반응 혼합물을 포화된 수성 탄산수소나트륨(250mL) 및 염수(250mL)로 조심스럽게 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피[헥산:EtOAc:TEA(89:10:1)]로 정제시켜 (용출되는 순서로) 소수의 엔도-이성체 2.3g(7%) 및 주 엑소-이성체(1) 23.5g(78%)을 수득하였다. 화합물은 NMR을 사용하여 특징을 나타내었다.
실시예 2
에틸 (1S,3S,4R)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트(2)(o는 1이고, m은 0이며 각각의 R20은 H인 화합물의 예)
아자 딜즈-알더 부가물(1)(23.5g; 0.086mol)을 무수 에탄올 200mL에 용해시키고, 예를 들면, 10%의 Pd-C(600mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소(55psig)하에 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 셀라이트 (또는 나일론/탄소 필터 배합물) 패드를 통해 여과하고 농축시켜 담황색 오일로서 화합물(2)(97%) 14.2g을 수득하는데, 이는 다음 단계에 직접 사용하였다. 화합물은 NMR을 사용하여 특징을 나타내었다.
실시예 3
(1S,3S,4R)-2-벤조일아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산(3)(o는 1이고, m은 0이며 각각의 R20은 H인 화합물의 예)
아미노 에스테르(2)(3.45g; 0.0204mol; 1.0당량)을, 예를 들면, 1N NaOH(71 mL; 0.143mol; 3.5당량)와 물 71mL와의 혼합물에 첨가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반시켰다(TLC 모니터링/EtOAc와 5% TEA와의 혼합물). 비누화를 완결한 경우, 아세톤 100mL를 첨가하고, 온도를 0℃로 감소시켰다. 아세톤 40mL 중의 벤질 클로로포르메이트(3.5mL; 0.0244mol; 1.2당량)를 서서히 가하고, 반응 혼합물을 1N의 NaOH를 사용하여 pH를 약 9 내지 10으로 조절하면서 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 아세톤을 제거하고, 물 200mL를 첨가하였다. 수성 상을 에테르(3x200mL)로 세척하고, 수성 상을 2N의 HCl을 사용하여 pH 2 내지 3으로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc(3x250mL)로 추출하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 진공하에 농축시켜 아미노산(3) 3.85g(70%)을 수득하였다. 당해 화합물은 다음 단계에 직접 사용하였다. 화합물은 NMR을 사용하여 특징을 나타내었다.
실시예 4
t-부틸 (1S,3S,4R)-2-벤조일아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트(4)(o는 1이고, m은 0이며 각각의 R20은 H인 화합물의 예)
밀봉 튜브내에, 진한 황산 140㎕를 DCM 30mL 중의 산(3)(3.86g; 0.014mol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 -20℃로 감소시키고, 이소부틸렌으로 포화시켜 용적을 14mL로 증가시켰다. 실온에서 70시간 후에, 마개를 제거하여 압력을 방출시키고, 용액을 모든 산을 중화시키기에 충분한 탄산나트륨을 함유하는 물 25mL에 첨가하였다. 화합물(4)을 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 화합물은 NMR을 사용하여 특징을 나타내었다.
에탄올 중의 10%의 Pd-C를 사용하여 수소 1기압하에 수소화하여 Cbz 그룹을 제거한지 5시간 후에 목적하는 아미노에스테르 중간체를 정량적 수율로 제공하였다. 조악한 화합물을 다음 단계에 나타낸 t-부틸글리신과 커플링시켰다.
실시예 5
생성물(5)로의 t-부틸 글리신 커플링(o는 1이고, m은 0이며, 각각의 R20은 H이고, R3은 t-Bu인 화합물의 예)
0℃에서 DCM 20mL 중의 Cbz-t-부틸 글리신(3.33g; 0.0126mol; 1.0당량)의 용액에, 예를 들면, EDC(2.89g; 0.015mol; 1.2당량), HOBt(2.5g; 0.0163mol; 1.3당량) 및 DIEA(6.57mL; 0.038mol; 3.0당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 후에, 상기 아미노 에스테르를 DCM 10mL에 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 농축시켜 잔사를 EtOAC에 재용해시켰다. 0.5N의 HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 진공하에 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(20% EtOAc/80% 헥산)로 정제하여 순수한 화합물(5)을 수득하였다. 상기 화합물은 NMR을 사용하여 특징을 나타내었다. 나머지 합성은 상기 특허문헌에 기재되어 있는 표준 아미노산 커플링을 사용하여 수행하였다.
실시예 6
에틸 (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-3-카복실레이트(20)(o는 2이고, m은 0이며 각각의 R20은 H인 화합물의 예)(참조: 반응식 6)
아자바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔의 제조는, 사이클로펜타디엔 대신 1,3-사이클로헥사디엔이 사용되는 과정 변화를 포함하여 상기한 바와 같이 동일한 실험을 사용하여 성취하였다. 나머지 합성은 기재되어 있는 바와 같이 표준 아미노산 커플링을 사용하여 수행하였다.
실시예 7
C형 간염 바이러스(HCV) 레플리콘 함유 세포는 적합한 보충물(배지 A)을 사용하여 G418 1mL당 10%의 태아 소 혈청(FBS) 0.25mg을 함유하는 DMEM에 유지시켰다.
첫째 날, 레플리콘 세포 단층을 트립신:EDTA 혼합물로 처리하고, 제거한 다음, 배지 A를 1mL당 100,000개 세포의 최종 농도로 희석시켰다. 100㎕ 중의 10,000개 세포를 96웰 조직 배양 플레이트의 각각의 웰내에 위치시키고, 조직 배양기에서 37℃에서 밤새 배양시켰다.
둘째 날, (100% DMSO 중의) 화합물은 적합한 보충물(배지 B)을 사용하여 2% FBS 및 0.5% DMSO를 함유하는 DMEM로 연속적으로 희석시켰다. DMSO의 최종 농도는 일련의 희석 동안 0.5%로 유지시켰다.
레플리콘 세포 단층상의 배지를 제거하고, 각종 농도의 화합물을 함유하는 배지 B를 첨가하였다. 임의의 화합물을 포함하지 않는 배지 B를 화합물이 없는 대조용으로 다른 웰에 첨가하였다.
세포를 조직 배양기에서 37℃에서 48시간 동안 배지 B 중의 화합물 또는 0.5% DMSO로 항온처리하였다.
48시간의 항온처리 말기에, 배지를 제거하고, 레플리콘 세포 단층을 PBS로 1회 세척한 다음, RNA 추출 전에 -80℃에서 저장하였다.
처리한 레플리콘 세포 단층을 갖는 배양 플레이트를 해동시키고, 소 바이러스성 설사 바이러스(BVDV)와 같은 또다른 RNA 바이러스 정량을 각각의 웰 내의 세포에 첨가하였다. RNA 추출제(예: RNeasy 키트로부터의 시약)를 RNA의 파괴를 방지하기 위해 세포에 즉시 첨가하였다. 총 RNA는 조절한 제조기의 설명서에 따라 추출하여, 추출 효율 및 일관성을 개선시켰다. 최종적으로, HCV 레플리콘 RNA를 포함하는 총 세포 RNA를 용리시키고, 추가의 가공까지 -80℃에서 저장하였다.
태크만 실시간 RT-PCR 정량화 분석법은 2세트의 특정 프라이머 및 탐침을 갖추고 있다. 한 세트는 HCV용이고, 나머지 세트는 BVDV용이다. 처리한 HCV 레플리콘 세포로부터의 총 RNA 추출제를 동일한 PCR 웰 중의 HCV 및 BVDV RNA 둘다를 정량화하기 위한 PCR 반응물에 첨가하였다. 실험상 실패를 각각의 웰내의 BVDV RNA의 수준을 기준으로 하여 플래깅(flagging)하고 배제(reject)시켰다. 각각의 웰내의 HCV RNA의 수준은 동일한 PCR 플레이트에서 사용되는 표준 곡선에 따라 계산하였다. 화합물 처리로 인한 HCV RNA 수준의 억제율 또는 감소율은 DMSO 또는 억제율 0%의 화합물을 함유하지 않는 대조용을 사용하여 계산하였다. IC50(HCV RNA 수준의 50% 억제율이 관찰되는 농도)은 제공된 모든 화합물의 적정 곡선으로부터 계산하였다.
본 발명의 화합물 중의 몇몇 화합물의 IC50 값 억제 활성은 상기 표 1에 나타내었다.
실시예 8
Ki 측정은 다음과 같이 수행하였다. 본 발명의 몇몇 화합물에 대한 Ki 값은 상기 표 1에 언급하였다.
5AB 기질 및 생성물 기질을 분리하기 위한 소구경의 HPLC 방법
NH2-Glu-Asp-Val-Val-(α)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH
20mM 5AB 원액은 DMSO w/0.2M DTT로 제조하였다. 이를 -20℃에서 분취량으로 저장하였다.
완충액: 50mM HEPES, pH: 7.8; 20% 글리세롤; 100mM NaCl
총 분석 용적은 200㎕이었다.
X1(㎕) 분석시 농도
완충액 155 상기 참조
5mM KK4A 1 25μM
1M DTT 1 5mM
DMSO 또는 억제제 3 1.5%v/v
0.25μM tNS3 20 25nM
200μM 5AB(개시) 20 20μM
완충액을 KK4A, DTT 및 tNS3과 합하고, 상기 용액 177㎕를 각각 96 웰 플레이트에 분포시킨 다음, 30℃에서 약 5 내지 10분 동안 항온처리시켰다. DMSO(대조용을 위한 DMSO)에 용해되어 있는 대략적인 농도의 시험 화합물 3㎕를 각각의 웰에 가하고, 30℃에서 15분 동안 항온처리시켰다. 반응은 200μM 5AB 기질(여기서, 20μM 농도는 5AB에 대해 Km과 동일하거나 약간 더 낮다) 20㎕를 첨가하여 개시한 다음, 30℃에서 20분 동안 항온처리시켰다. 반응은 10% TFA 50㎕를 첨가함으로써 종결시키고 200㎕ 분취량을 HPLC 바이알로 옮겼다. SMSY 생성물은 다음 방법에 의해 기질 및 KK4A로부터 분리시켰다.
소구경 분리법
장치:
휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 1100,
탈기장치 G1322A,
이중 펌프 G1312A,
자동 시료 주입기 G1313A,
컬럼 자동 온도 조절 챔버 G1316A,
다이오드 어레이 검출기 G1315A,
컬럼: 페노메넥스(Phenomenex)사의 주피터(Jupiter); 5μ C18; 300Å; 150 x 2mm; P/O 00F-4053-BO,
컬럼 자동 온도 조절장치: 40℃,
주입 용적: 100㎕,
용매 A: HPLC 구배 물 + 0.1% TFA,
용매 B: HPLC 구배 아세토니트릴 + 0.1% TFA.
시간(min) %B 유량(mL/min) 최대 압력
0 5 0.2 400
12 60 0.2 400
13 100 0.2 400
16 100 0.2 400
17 5 0.2 400
정지 시간: 17분,
후구동 시간: 10분.

Claims (46)

  1. 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    Figure 112009029082532-pct00157
    위의 화학식 I에서,
    A는, X 및 X가 결합된 원자와 함께, 4 내지 7원 비방향족 환이고;
    X는 -[CH2]o-이고, 여기서, o는 1 또는 2이며;
    R1은 -(C3-C10)사이클로알킬이고;
    R2 및 R4는 수소이고;
    R3은 -(C1-C12)알킬이고;
    R5는 치환되지 않거나 할로겐에 의해 치환된 -(C1-C12)알킬 그룹이고;
    W는 -C(O)-C(O)-NHR6이고, 여기서, R6은 페닐에 의해 치환된 -(C1-C8)알킬이거나, -(C3-C10)-사이클로알킬이고;
    V는 -C(O)NH-이고;
    T는 피라진; 이미다졸; -(C1-C6)알킬 및 아세틸에 의해 치환된 피롤; 또는
    Figure 112009029082532-pct00161
    ,
    Figure 112009029082532-pct00299
    또는
    Figure 112009029082532-pct00300
    이고, 여기서, R10은 수소 또는 -(C1-C6)알킬이고,
    n은 1이다.
  2. 제1항에 있어서, 다음 화학식의 화합물.
    Figure 112009029082532-pct00301
    위의 화학식에서,
    T, V, R1, R2, R3, R4, R5, X 및 W는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 -[CH2]o-이고, 여기서, o가 1 또는 2이며;
    R1이 -(C3-C7)사이클로알킬이고;
    R3이 -(C1-C10)알킬이고;
    R5가 치환되지 않거나 할로겐에 의해 치환된 -(C2-C7)알킬이고;
    V가 -C(O)NH-이고;
    T가 피라진; 이미다졸; -(C1-C6)알킬 및 아세틸에 의해 치환된 피롤; 또는
    Figure 112009029082532-pct00170
    또는
    Figure 112009029082532-pct00172
    이고, 여기서, R10이 -(C1-C4)알킬이고;
    W가 -C(O)-C(O)-NHR6이고, 여기서, R6은 -CH(CH3)-페닐 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬인 화합물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제3항에 있어서, T가
    Figure 112009029082532-pct00173
    또는
    Figure 112009029082532-pct00174
    인 화합물.
  8. 삭제
  9. 제3항에 있어서, R1이 사이클로헥실인 화합물.
  10. 제3항에 있어서, R3이 -C(CH3)3, -CH(CH3)2 또는 -CH(CH3)-CH2-CH3인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R3이 -C(CH3)3 또는 -CH(CH3)2인 화합물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제3항에 있어서, R5가 -CH2CH2CH3, -CH2CH2 CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH 2CHF2 또는 -CH2CH2CF3인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R5가 -CH2CH2CH2CH3 또는 -CH 2CH2CHF2인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R5가 -CH2CH2CH2CH3인 화합물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제3항에 있어서, R6이
    Figure 112009029082532-pct00302
    또는
    Figure 112009029082532-pct00303
    인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R6이
    Figure 112009029082532-pct00304
    인 화합물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 제1항 또는 제2항에 있어서, T가
    Figure 112009029082532-pct00194
    또는
    Figure 112009029082532-pct00202
    인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, T가
    Figure 112009029082532-pct00254
    인 화합물.
  25. 삭제
  26. 제1항 또는 제2항에 있어서, T가
    Figure 112009029082532-pct00263
    또는
    Figure 112009029082532-pct00265
    인 화합물.
  27. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이
    Figure 112009029082532-pct00270
    또는
    Figure 112009029082532-pct00271
    인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R1이
    Figure 112007050601935-pct00274
    인 화합물.
  29. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이
    Figure 112009029082532-pct00275
    ,
    Figure 112009029082532-pct00276
    ,
    Figure 112009029082532-pct00277
    또는
    Figure 112009029082532-pct00278
    인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R3이
    Figure 112007050601935-pct00281
    인 화합물.
  31. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5가
    Figure 112009029082532-pct00282
    ,
    Figure 112009029082532-pct00284
    ,
    Figure 112009029082532-pct00285
    또는
    Figure 112009029082532-pct00286
    인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R5가
    Figure 112007050601935-pct00287
    인 화합물.
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 세린 프로테아제를 억제하기에 유효한 양의, 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 허용되는 담체, 보조제 또는 비이클을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염 치료용 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 환자 투여용으로 제형화된 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 면역조절제, 항바이러스제, HCV 프로테아제의 제2 억제제, HCV 활성 주기에서 또다른 대상의 억제제 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가의 제제를 포함하는 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 면역조절제가 α-, β- 또는 γ-인터페론이고, 항바이러스제가 리바비린 또는 아만타딘이고, HCV 활성 주기에서 또다른 대상의 억제제가 HCV 헬리카제, 폴리머라제 또는 메탈로프로테아제의 억제제인 조성물.
  40. 세린 프로테아제를 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세린 프로테아제의 활성의 생체외 억제 방법.
  41. 제40항에 있어서, 프로테아제가 HCV NS3 프로테아제인, 세린 프로테아제의 활성의 생체외 억제 방법.
  42. 제37항에 따르는 조성물을 사용함을 포함하는, 환자의 HCV 감염 치료용 약제의 제조 방법.
  43. 제42항에 있어서, 면역조절제, 항바이러스제, HCV 프로테아제의 제2 억제제, HCV 활성 주기에서 또다른 대상의 억제제 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제제를 제37항에 따르는 조성물의 일부 또는 개별 투여 형태로서 추가로 포함하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 면역조절제가 α-, β- 또는 γ-인터페론이고, 항바이러스제가 리바비린 또는 아만타딘이고, HCV 활성 주기에서 또다른 대상의 억제제가 HCV 헬리카제, 폴리머라제 또는 메탈로프로테아제의 억제제인 방법.
  45. 생물학적 샘플, 의료 또는 실험실 기구를 제36항에 따르는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 생물학적 샘플, 의료 또는 실험실 기구의 HCV 오염물을 제거하거나 감소시키는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 샘플 또는 기구가 혈액, 혈액 이외의 체액, 생물학적 조직, 수술 기구, 수술복, 실험실 기구, 실험복, 혈액 또는 기타 체액 수거 장치, 및 혈액 또는 기타 체액 저장 재료로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
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