JP4460294B2

JP4460294B2 - 縮合環系を組み込んだ、セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼの阻害剤

Info

Publication number: JP4460294B2
Application number: JP2003537627A
Authority: JP
Inventors: ロバート・ビー・パーニ; ヤーノシュ・ピトリク; ジョン・エイチ・バン・ドリー; リュック・ジ・ファルメ
Original assignee: John H Van Drie; Robert B Perni; Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: John H Van Drie; Robert B Perni; Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2001-10-24
Filing date: 2002-10-24
Publication date: 2010-05-12
Anticipated expiration: 2022-10-24
Also published as: MXPA04003825A; EP1441720A1; US20030134889A1; EP2402009A1; ATE539744T1; NZ531681A; AU2002348414B2; JP2005526002A; CA2462163A1; US20080045480A1; WO2003035060A1; US8486989B2; US20140010784A1; US7241796B2; JP2010090150A; EP1441720B1; EP1441720B8; ZA200401538B

Description

発明の詳細な説明

本発明は、２００１年１０月２４日に出願された米国仮出願番号６０／３４３,８６２の優先権を主張する。

発明の技術分野
本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特にＣ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害するペプチド模倣化合物に関する。それ自体、それらはＣ型肝炎ウイルスの生活環を妨害することにより作用し、抗ウイルス剤としても有用である。本発明はさらに、エクスビボ使用のための、またはＨＣＶ感染に罹患している患者に投与するための、これらの化合物を含む組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物を投与することによる、患者のＨＣＶ感染の処置方法にも関する。

発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）による感染は、やむにやまれぬ人類の医学的問題である。ＨＣＶは、非Ａ型、非Ｂ型肝炎の殆どの症例の原因物質であると認識されており、全世界でヒト血清罹患率３％と推定されている [A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C," J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)]。合衆国単独で、４百万人近くの個人が感染しているかもしれない [M..J. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States," J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)]。

ＨＣＶに初めて曝されたとき、約２０％の感染個体のみが急性の臨床的肝炎を発症し、一方他の個体は自然に感染を消散させるように見える。しかしながら、ほぼ７０％の例において、ウイルスは、何十年も持続する慢性感染を確立する [S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis," FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C," J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)]。これは、通常再発に至り、肝臓の炎症を累進的に悪化させ、しばしば硬変や肝細胞性腫瘍などのより重篤な疾患状態を導く [M.C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et. al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)]。不幸なことに、慢性ＨＣＶの衰弱性の進行に広く有効な処置はない。

ＨＣＶゲノムは、３０１０−３０３３アミノ酸のポリタンパク質をコードする [Q.-L. Choo, et. al., "Genetic Organization and Diversity of the Ｃ型肝炎ウイルス." Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991); N. Kato et al., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990); A. Takamizawa et. al., "Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers," J. Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)]。ＨＣＶの非構造（ＮＳ）タンパク質は、ウイルス複製に必須の触媒機構を提供すると考えられる。ＮＳタンパク質は、ポリタンパク質のタンパク質分解切断によりもたらされる [R. Bartenschlager et. al., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions," J. Virol., 67, pp. 3835-3844 (1993); A. Grakoui et. al., "Characterization of the Hepatitis C Virus -Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites," J. Virol., 67, pp. 2832-2843 (1993); A. Grakoui et. al., "Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products," J. Virol., 67, pp. 1385-1395 (1993); L. Tomei et. al., "NS3 is a serin protease required for processing of Hepatitis C Virus polyprotein", J. Virol., 67, pp. 4017-4026 (1993)]。

ＨＣＶのＮＳタンパク質３（ＮＳ３）は、ウイルス酵素の大部分の加工を補助するセリンプロテアーゼ活性を含有し、従ってウイルスの複製および感染性に必須であると考えられる。黄熱病ウイルスのＮＳ３プロテアーゼの変異がウイルスの感染性を低下させることが知られている [Chambers, T.J. et. al., "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898-8902 (1990)]。ＮＳ３の最初の１８１アミノ酸 (ウイルスポリタンパク質の残基１０２７−１２０７）は、ＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含有し、それはＨＣＶポリタンパク質の４個全ての下流の部位を加工すると示された [C. Lin et al., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol., 68, pp. 8147-8157 (1994)]。

ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼとその関連補因子ＮＳ４Ａは、全ウイルス酵素の加工を補助し、従って、ウイルスの複製に必須であると考えられる。この加工は、ヒト免疫不全ウイルスのアスパルチルプロテアーゼにより実行されるものと類似であると思われる。これもウイルス酵素の加工に関与し、ウイルスタンパク質の加工を阻害するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ヒトの強力な抗ウイルス剤である。このことは、ウイルス生活環のこの期を妨害することは、治療的に活性な物質に帰着することを示す。結果的に、それは薬剤の発見のための魅力的な標的である。

いくつかの可能性のあるＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は、先行技術で記載されてきた［ＰＣＴ公開番号ＷＯ００／０９５５８、ＷＯ００／０９５４３、ＷＯ９９／６４４４２、ＷＯ９９／０７７３３、ＷＯ９９／０７７３４、ＷＯ９９／５０２３０、ＷＯ９８／４６６３０、ＷＯ９８／１７６７９およびＷＯ９７／４３３１０、米国特許第５,９９０,２７６号、M. Llinas-Brunet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, pp. 1713-18 (1998); W. Han et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 711-13 (2000); R. Dunsdon et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp. 1571-79 (2000); M. Llinas-Brunet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp. 2267-70 (2000); および S. LaPlante et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp. 2271-74 (2000)]。不幸なことに、抗ＨＣＶ剤として現在利用可能なセリンプロテアーゼ阻害剤は存在しない。

さらに、ＨＣＶに関する現在の知見は、他の満足のいく抗ＨＣＶ剤または処置を導いてこなかった。唯一の確立されたＨＣＶ疾患の治療法は、インターフェロン処置である。しかしながら、インターフェロンには重大な副作用があり [M. A. Wlaker et al., "Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress," DDT, 4, pp. 518-29 (1999); D. Moradpour et al., "Current and Evolving Therapies for Hepatitis C," Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp. 1199-1202 (1999); H. L. A .Janssen et al. "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis," J. Hepatol., 21, pp. 241-243 (1994); P.F. Renault et al., "Side Effects of Alpha Interferon," Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273-277. (1989)]、そしてほんの一部の症例でしか（〜２５％）長期の緩解を誘導しない [O. Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection" , FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]。その上、効果的な抗ＨＣＶワクチンに対する見通しは不確実である。

従って、より効果的な抗ＨＣＶ治療に対する要望がある。かかる阻害剤は、プロテアーゼ阻害剤、特にセリンプロテアーゼ阻害剤、ことさらにＨＣＶのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤として、治療可能性を有する。特に、かかる化合物は、抗ウイルス剤、特に抗ＨＣＶ剤として有用であり得る。

発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）：

式中、
環Ａは、炭素環式または複素環式環であり、環Ａは、炭素環式、複素環式またはヘテロアリール環に場合により縮合し；
ここで、環ＡはＪから独立して選択される３個までの置換基を有し；
環Ｂは、炭素環式または複素環式環であり、環Ｂは、炭素環式、複素環式またはヘテロアリール環に場合により縮合し；
ここで、環ＢはＪから独立して選択される３個までの置換基を有し；
［Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｒ'、オキソ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）_２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ_２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'であり、ここで、Ｒ'は、
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環、
（Ｃ６−Ｃ１０）−複素環−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族；
から独立して選択される］、
Ｒ_１およびＲ_３は、独立して：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環、
（Ｃ６−Ｃ１０）−複素環−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
であり、
ここで、Ｒ_１およびＲ_３の各々は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基で、独立して場合により置換され；
ここで、Ｒ_１およびＲ_３中の３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置で置き換えられ得；
Ｒ_２およびＲ_４は、独立して、
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、または
（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
であり、
ここで、Ｒ_２およびＲ_４の各々は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基で、独立して場合により置換され；
ここで、Ｒ_２およびＲ_４中の２個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置で置き換えられ得；
Ｚは、炭素原子、−ＣＨＲ−Ｎ−、−ＨＮ−ＣＲ−または−ＣＨＲ−ＣＨＲ−、−Ｏ−ＣＨＲ、−Ｓ−ＣＨＲ−、−ＳＯ−ＣＨＲ−、−ＳＯ_２−ＣＨＲ−または−Ｎ−であり；
ここで、Ｒは、脂肪族、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ_５は、−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族であり、ここで、任意の水素はハロゲンで場合により置換され、Ｒ_５の任意の末端炭素原子に結合する任意の水素またはハロゲン原子は、スルフヒドリルまたはヒドロキシで場合により置換され；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；

から選択され、
［ここで、各Ｒ_６は、独立して：
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
であるか、または、
同じ窒素原子に結合する２個のＲ_６基は、その窒素原子と共に、（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環式環を形成し；
ここで、Ｒ_６は３個までのＪ置換基で場合により置換され；
各Ｒ_７は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリールオキシであるか；または、
各Ｒ_７は、脂肪族基に連結した酸素原子であり、各々が結合するホウ素と共に、２個のＲ_７基は３−６員の環を形成する］；
Ｖは、結合、−ＣＨ（Ｒ_８）−、−Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ_８）、−ＣＨ（Ｒ_８）−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ_８）−、−ＣＨ（Ｒ_８）−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ_８−、−ＣＨＲ_８−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_８）、−ＣＨ（Ｒ_８）−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｎ（Ｒ_８）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_８）−ＣＨ（Ｒ_８）−、−ＣＨ（Ｒ_８）−Ｎ（Ｒ）_８−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ_８）−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_８）−、−ＣＨ（Ｒ_８）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_８）−、−ＣＨ（Ｒ_８）−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ（Ｒ_８）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｎ（Ｒ_８）−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_８）−ＣＨＲ_８−、−ＣＨＲ_８−Ｎ（Ｒ_８）−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ_８）−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨＲ_８または−ＣＨ（Ｒ_８）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_８）−であり；
Ｒ_８は、水素または（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり；
Ｔは、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
から選択されるか；または、
Ｔは、

から選択される
［ここで、Ｒ_１０は、
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
であり、
ここで、各Ｔは、３個までのＪ置換基で場合により置換され；
Ｋは、結合、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ_９−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９−であり、ここで、Ｒ_９は、水素または（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり；そして、
ｎは、１−３である］、
の化合物を提供する。

本発明はまた、式（ＩＩ）

式中、
Ｔ、Ｖ、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、ＺおよびＷは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義した通りであり;
環Ａは、炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式環であり、環Ａは、炭素環式、複素環式またはヘテロアリール環に場合により縮合し；
ここで、環ＡはＪから独立して選択される４個までの置換基を有し；
環Ｃは、シクロアルキルまたは複素環式環であり;
ここで、環ＣはＪから独立して選択される３個までの置換基を有する；
［ここで、Ｊは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義した通りである］
の化合物を提供する。

本発明はまた、式（ＩＩＩ）

式中、
Ｔ、Ｖ、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、ＺおよびＷは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義した通りであり；
環Ｂは、炭素環式または複素環式環であり、環Ｂは、炭素環式、複素環式またはヘテロアリール環に場合により縮合し；
ここで、環ＢはＪから独立して選択される３個までの置換基を有し；
環Ｃは、シクロアルキルまたは複素環式環であり；
ここで、環ＣはＪから独立して選択される３個までの置換基を有する；
［ここで、Ｊは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義した通りである］
の化合物を提供する。

本発明はまた、式（ＩＶ）

式中、
Ｔ、Ｖ、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、ＺおよびＷは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義した通りであり;
環Ｂは、６−１２個の炭素原子を含有する架橋二環式環系であり、環Ｂは飽和または部分不飽和であるか；または、
環Ｂを含む環系は、Ｚおよび窒素原子を含有する環と共に、１０個より多い環の原子を含有し；
ここで、環ＢはＪから独立して選択される３個までの置換基を有する；
［ここで、Ｊは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義した通りである］
の化合物を提供する。

本発明はまた、上記の化合物を含む組成物およびその使用に関する。かかる組成物は、患者に挿入される侵入的装置を予処理するのに、血液などの生物学的サンプルを患者への投与に先立ち処理するのに、そして患者への直接的投与に有用であり得る。各々の場合において、組成物は、ＨＣＶ複製を阻害し、ＨＣＶ感染のリスクまたは重篤度を減じるために使用される。

発明の詳細な説明
説明中、以下の略号を使用する：

本発明は、式（Ｉ）：

式中、
環Ａは、炭素環式または複素環式環であり、環Ａは、炭素環式、複素環式またはヘテロアリール環に場合により縮合し；
ここで、環ＡはＪから独立して選択される３個までの置換基を有し；
環Ｂは、炭素環式または複素環式環であり、環Ｂは、炭素環式、複素環式またはヘテロアリール環に場合により縮合し；
ここで、環ＢはＪから独立して選択される３個までの置換基を有し；
［Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｒ'、オキソ、−ＯＲ'、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）_２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ_２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）_２であり、ここで、Ｒ'は、
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環、
（Ｃ６−Ｃ１０）−複素環−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族；
から独立して選択される］、
Ｒ_１およびＲ_３は、独立して：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環、
（Ｃ６−Ｃ１０）−複素環−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
であり、
ここで、Ｒ_１およびＲ_３の各々は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基で、独立して場合により置換され；
ここで、Ｒ_１およびＲ_３中の３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置で置き換えられ得；
Ｒ_２およびＲ_４は、独立して、
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、または
（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
であり、
ここで、Ｒ_２およびＲ_４の各々は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基で、独立して場合により置換され；
ここで、Ｒ_２およびＲ_４中の２個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置で置き換えられ得；
Ｚは、炭素原子、−ＣＨＲ−Ｎ−、−ＨＮ−ＣＲ−または−ＣＨＲ−ＣＨＲ−、−Ｏ−ＣＨＲ−、−Ｓ−ＣＨＲ−、−ＳＯ−ＣＨＲ−、−ＳＯ_２−ＣＨＲ−または−Ｎ−であり；
［ここで、Ｒは、脂肪族、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルである］；
Ｒ_５は、−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族であり、ここで、任意の水素はハロゲンで場合により置換され、Ｒ_５の任意の末端炭素原子に結合する任意の水素またはハロゲン原子は、スルフヒドリルまたはヒドロキシで場合により置換され；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；

から選択され
［ここで、各Ｒ_６は、独立して：
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
であるか、または、
同じ窒素原子に結合する２個のＲ_６基は、その窒素原子と共に、（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環式環を形成し；
ここで、Ｒ_６は３個までのＪ置換基で場合により置換され；
各Ｒ_７は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリールオキシであるか；または、
各Ｒ_７は、脂肪族基に連結した酸素原子であり、各々が結合するホウ素と共に、２個のＲ_７基は３−６員の環を形成する］；
Ｖは、結合、−ＣＨ（Ｒ_８）−、−Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ_８）、−ＣＨ（Ｒ_８）−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ_８）−、−ＣＨ（Ｒ_８）−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ_８−、−ＣＨＲ_８−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_８）、−ＣＨ（Ｒ_８）−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｎ（Ｒ_８）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_８）−ＣＨＲ_８、−Ｎ（Ｒ_８）−Ｓ（Ｏ）−ＣＨＲ_８−、−ＣＨＲ_８−Ｓ（Ｏ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ（Ｒ_８）−、−ＣＨ（Ｒ_８）−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｎ（Ｒ_８）−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_８）−ＣＨＲ_８または−Ｎ（Ｒ_８）−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨＲ_８であり；
Ｒ_８は、水素または（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり；
Ｔは、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
から選択されるか；または、
Ｔは、

定義
本明細書で使用するとき、用語「アリール」は、６ないし１０個の原子を含む、単環式または二環式の炭素環式芳香環系を意味する。フェニルは、単環式芳香環系の一例である。二環式炭素環式芳香環系には、両環が芳香族である系（例えば、ナフチル）および二環の一方のみが芳香族である系（例えば、テトラリン）が含まれる。
結合「−−−」は、場合により存在する結合を意味する。

本明細書で使用するとき、用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２から選択される、４個までのヘテロ原子またはヘテロ原子基を、化学的に安定な配置で各環中に有する、３−１０員の単環式または二環式の非芳香環系を意味する。このような「ヘテロシクリル」の二環式非芳香環系の実施態様では、
−両方の環が該ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し得るか；または、
−一方の環が該ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し得、他の環は、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルキルまたはフェニルであり得る。

複素環式環には、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアンおよび１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれる。

本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＳから選択される、４個までのヘテロ原子またはヘテロ原子基を、化学的に安定な配置で各環中に有する、５−１０員の単環式または二環式の芳香環系を意味する。このような「ヘテロアリール」の二環式芳香族環系の実施態様では、
−一方または両方の環が芳香族であり得；
−両方の環が該ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し得；または
−一方の環が該ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し得、他の環は、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルキルまたはフェニルであり得る。

ヘテロアリール環には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１,３,５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル）が含まれる。上記のアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｒ'、オキソ、−ＯＲ'、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）_２（式中、Ｒ'は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルまたはアルキニルから独立して選択される）から独立して選択される３個までの置換基を含有し得る。

本明細書で使用するとき、語句「化学的に安定な配置」は、化合物を、当分野で既知の方法による製造および哺乳動物への投与を可能にするのに十分なほど安定にする化合物構造を表す。典型的には、かかる化合物は、水分または他の化学的反応条件の非存在下、４０℃またはそれ以下の温度で、少なくとも１週間安定である。

式（Ｉ）−（ＩＶ）の別の実施態様では、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_３またはシクロヘキシルであり；Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）−、結合、−ＣＨ（Ｒ_８）−、−Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ_８）−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ_８）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ_８−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_８）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_８）−ＣＨＲ_８、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ−（Ｏ）_２−ＣＨ（Ｒ_８）−または−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_８）−ＣＨＲ_８であり；または、Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｒ'、オキソ、−ＯＲ'、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）_２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ_２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）_２であり、ここで、Ｒ'は、
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環、
（Ｃ６−Ｃ１０）−複素環−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族；
から独立して選択され：
そして、他の可変物は、本明細書で定義した通りである。

式（Ｉ）の化合物では、環Ａは、好ましくは、

から選択され、ここで、Ｒは、脂肪族、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルである。

より好ましくは、環Ａは、

から選択される。

環Ｂは、好ましくは、

より好ましくは、環Ｂは、

から選択される。

式（Ｉ）の他の好ましい実施態様によると、環Ａ、Ｂは、それらに連結する環と共に、

を含む。

他の好ましい実施態様によると、Ｒ_１は、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル）から選択される。より好ましくは、Ｒ_１は、

から選択される。

さらにより好ましくは、Ｒ_１は、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_３またはシクロヘキシルから選択される。最も好ましくは、Ｒ_１はシクロヘキシルである。

他の好ましい実施態様によると、Ｒ_２は（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族である。より好ましくは、Ｒ_２は、水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択される。さらにより好ましくは、Ｒ_２は、水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ_２は水素である。

他の好ましい実施態様によると、Ｒ_３は、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル）から選択される。

より好ましくは、Ｒ_３は、

から選択される。

さらにより好ましくは、Ｒ_３は、−Ｃ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_３またはシクロヘキシルから選択される。最も好ましくは、Ｒ_３は、−Ｃ（ＣＨ_３）_３または−ＣＨ（ＣＨ_３）_２から選択される。

他の好ましい実施態様によると、Ｒ_４は、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族である。より好ましくは、Ｒ_４は、水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択される。さらにより好ましくは、Ｒ_４は水素から選択される。

他の好ましい実施態様によると、Ｒ_５は、ハロゲンで場合により置換される−（Ｃ２−Ｃ７）アルキルである。好ましくは、Ｒ_５は、

から選択される。

より好ましくは、Ｒ_５は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨＦ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３である。さらにより好ましくは、Ｒ_５は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨＦ_２から選択される。最も好ましくは、Ｒ_５は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。

他の好ましい実施態様によると、Ｗは、ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_６、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_６または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒ_６）から選択され、ここで、Ｒ_６は、水素、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、ここで、−ＮＨ（Ｒ_６）は、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＮＨ−アラルキル、−ＮＨ−アルキルヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル複素環から選択され、ここで、該アリール、複素環またはヘテロアリールは、３個までのハロゲン原子で場合により置換される。

より好ましくは、Ｒ_６または−ＮＨ（Ｒ_６）は、

から選択される。

他の好ましい実施態様によると、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_６から選択される。より好ましくは、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_６である。好ましくは、Ｒ_６は、イソプロピルである。
好ましい実施態様によると、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_６である。好ましくは、Ｒ_６は、イソプロピルである。

他の好ましい実施態様によると、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_６である。好ましくは、Ｒ_６は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環または（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールである。より好ましくは、Ｒ_６は、Ｈまたはメチルである。

なお他の好ましい実施態様によると、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_６）_２である。好ましくは、Ｒ_６は、水素、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、または（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環である。

式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施態様では、Ｗは、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_６）_２であり、Ｗ部分のＮＲ_６Ｒ_６部は、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、または−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、該アリール、複素環またはヘテロアリールは、ハロゲンで場合により置換される。

あるいは、ＮＲ_６Ｒ_６部は、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、該アリールまたは該複素環は、ハロゲンで場合により置換される；または、ＮＲ_６Ｒ_６は、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環であり、該アリールまたは該複素環は、ハロゲンで場合により置換される。

式Ｉの他の好ましい実施態様では、Ｗ中のＮＲ_６Ｒ_６は、

である。

より好ましくは、ＮＲ_６Ｒ_６は、

である。

さらにより好ましくは、ＮＲ_６Ｒ_６は、

である。

最も好ましくは、ＮＲ_６Ｒ_６は、

である。

他の好ましい実施態様によると、Ｗが−Ｂ（Ｒ_７）_２であるとき、各Ｒ_７は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリールオキシから選択される。
なお他の好ましい実施態様によると、Ｗが−Ｂ（Ｒ_７）_２であるとき、各Ｒ_７は、脂肪族基に連結した酸素原子から選択され、それらが各々結合するホウ素と共に、２個のＲ_７基は、５−８員環を形成する。

他の好ましい実施態様によると、Ｖは、結合、−ＣＨ（Ｒ_８）−、−Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ_８）、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ_８）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ_８−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_８）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_８）−ＣＨＲ_８、−Ｓ（Ｏ）_２、−Ｓ−（Ｏ）_２−ＣＨ（Ｒ_８）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）−または−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_８）−ＣＨＲ_８であり；
ここで、Ｒ_８は、水素または−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。

他の好ましい実施態様によると、Ｖは−ＮＨ−である。
なお他の好ましい実施態様によると、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−である。
なお他の好ましい実施態様によると、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_８−である。より好ましくは、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。

なお他の好ましい実施態様によると、Ｔは、複素環またはヘテロアリールであり、上記で定義された通りの３個までの置換基を場合により有する。
なお他の好ましい実施態様によると、Ｔは−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールである。

なお他の好ましい実施態様によると、Ｔは、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、ピラゾリニル、１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、５−テトラゾリル、ピラゾリル、ピラジニルまたは１,３,５−トリアジニルから選択される。

さらにより好ましくは、Ｔは、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、ピラゾリニル、１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、２−イミダゾリル、２−ピロリル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、５−テトラゾリルまたはピラジニルから選択される。

最も好ましいのは、ＴまたはＲ^７が、

から選択される場合である。

上記実施態様において、Ｔ上の好ましい置換基は、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、オキソ、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）_２であり、Ｒ'は上記定義の通りである。
本発明の他の好ましい実施態様によると、Ｔは、−ＮＨ_２、−ＮＨ−、−ＯＨおよび−ＳＨから選択される少なくとも１つの水素結合供与部分を含有する。

好ましい実施態様では、Ｔは、

であり、
ここで、Ｔは、３個までのＪ置換基で場合により置換され、Ｊは請求項１で定義した通りであり；
Ｙは、独立してＯ、Ｓ、ＮＲ_１０またはＣ（Ｒ_１０）_２であり；
ｎは、独立して１または２であり；そして、

は、独立して単結合または二重結合である。

他の好ましい実施態様では、Ｔは、

であり、
ここで、Ｙは上記定義の通りである。

より好ましくは、Ｔは、

である。

なお他の好ましい実施態様によると、Ｔは、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
であり、ここで、各Ｔは、３個までのＪ置換基で場合により置換される。

本発明のなお他の好ましい実施態様によると、Ｔは、

であり、
ここで、Ｒ_１０は、
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
であり、ここで、各Ｔは、３個までのＪ置換基で場合により置換され；
Ｋは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ_９−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９−であり、Ｒ_９は水素またはＣ１−Ｃ１２脂肪族であり；そして、
ｎは１−３である。

より好ましくは、Ｔは、

である。

他の実施態様によると、本発明は、式（ＩＩ）：

式中、
環Ａは、炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式環であり、環Ａは、炭素環式、複素環式またはヘテロアリール環に場合により縮合し；
ここで、環ＡはＪから独立して選択される４個までの置換基を有し；
環Ｃは、シクロアルキルまたは複素環式環であり;
ここで、環ＣはＪから独立して選択される３個までの置換基を有し；
［Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｒ'、オキソ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）_２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ_２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）_２であり、ここで、Ｒ'は、
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環、
（Ｃ６−Ｃ１０）−複素環−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族；
から独立して選択される］、
Ｒ_１およびＲ_３は、独立して：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環、
（Ｃ６−Ｃ１０）−複素環−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
であり、
ここで、Ｒ_１およびＲ_３の各々は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基で、独立して場合により置換され；
ここで、Ｒ_１およびＲ_３中の３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置で置き換えられ得；
Ｒ_２およびＲ_４は、独立して、
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、または
（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
であり、
ここで、Ｒ_２およびＲ_４の各々は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基で、独立して場合により置換され；
ここで、Ｒ_２およびＲ_４中の２個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置で置き換えられ得；
Ｚは、炭素原子、−ＣＨＲ−Ｎ−、−ＨＮ−ＣＲ−または−ＣＨＲ−ＣＨＲ−、−Ｏ−ＣＨＲ、−Ｓ−ＣＨＲ−、−ＳＯ−ＣＨＲ−、−ＳＯ_２−ＣＨＲ−または−Ｎ−であり；
［ここで、Ｒは、脂肪族、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルである］；
Ｒ_５は、−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族であり、ここで、任意の水素はハロゲンで場合により置換され、Ｒ_５の任意の末端炭素原子に結合する任意の水素またはハロゲン原子は、スルフヒドリルまたはヒドロキシで場合により置換され；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；

から選択され、
［ここで、各Ｒ_６は、独立して：
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
であるか、または、
同じ窒素原子に結合する２個のＲ_６基は、その窒素原子と共に、（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環式環を形成し；
ここで、Ｒ_６は３個までのＪ置換基で場合により置換され；
各Ｒ_７は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリールオキシであるか；または、
各Ｒ_７は、脂肪族基に連結した酸素原子であり、各々が結合するホウ素と共に、２個のＲ_７基は３−６員の環を形成する］；
Ｖは、結合、−ＣＨ（Ｒ_８）−、−Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ_８）、−ＣＨ（Ｒ_８）−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ_８）−、−ＣＨ（Ｒ_８）−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ_８−、−ＣＨＲ_８−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_８）、−ＣＨ（Ｒ_８）−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｎ（Ｒ_８）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_８）−ＣＨＲ_８、−Ｎ（Ｒ_８）−Ｓ（Ｏ）−ＣＨＲ_８−、−ＣＨＲ_８−Ｓ（Ｏ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ（Ｒ_８）−、−ＣＨ（Ｒ_８）−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｎ（Ｒ_８）−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_８）−ＣＨＲ_８または−Ｎ（Ｒ_８）−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨＲ_８であり；
Ｒ_８は、水素または（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり；
Ｔは、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
から選択されるか；または、
Ｔは、

式（ＩＩ）の化合物では、環Ｃは、好ましくは、

から選択される。

式（ＩＩ）の化合物では、環ＡおよびＣは、それらが結合する環と共に、好ましくは、

から選択される。

から選択される。

より好ましくは、Ｒ_３は、

から選択される。

から選択される。

より好ましくは、Ｒ_６または−ＮＨ（Ｒ_６）は、

から選択される。

式（ＩＩ）の化合物の他の好ましい実施態様では、Ｗは、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_６）_２であり、Ｗ部分のＮＲ_６Ｒ_６部は、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、または−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、該アリール、複素環またはヘテロアリールは、ハロゲンで場合により置換される。

式（ＩＩ）の他の好ましい実施態様では、Ｗ中のＮＲ_６Ｒ_６は、

である。

より好ましくは、ＮＲ_６Ｒ_６は、

である。

さらにより好ましくは、ＮＲ_６Ｒ_６は、

である。

最も好ましくは、ＮＲ_６Ｒ_６は、

である。

最も好ましいのは、ＴまたはＲ^７が、

から選択される場合である。

好ましい実施態様では、Ｔは、

は、独立して単結合または二重結合である。

他の好ましい実施態様では、Ｔは、

であり、
ここで、Ｙは上記定義の通りである。

より好ましくは、Ｔは、

である。

なお他の好ましい実施態様では、Ｔは、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
であり、ここで、各Ｔは、３個までのＪ置換基で場合により置換される。

本発明のなお他の好ましい実施態様によると、Ｔは、

より好ましくは、Ｔは、

である。

他の実施態様によると、本発明は、式（ＩＩＩ）：

式中、
環Ｂは、炭素環式または複素環式環であり、環Ｂは、炭素環式、複素環式またはヘテロアリール環に場合により縮合し；
ここで、環ＢはＪから独立して選択される３個までの置換基を有し；
環Ｃは、シクロアルキルまたは複素環式環であり;
ここで、環ＣはＪから独立して選択される３個までの置換基を有し；
Ｚは、炭素原子、−ＣＨＲ−Ｎ−、−ＨＮ−ＣＲ−または−ＣＨＲ−ＣＨＲ−であり；
ここで、環Ｂおよび環Ｃは、Ｚ中の同じ炭素原子に結合するか；または、
Ｚが−ＣＨＲ−Ｎ−、−ＨＮ−ＣＲ−または−ＣＨＲ−ＣＨＲ−であるとき、環Ｂおよび環Ｃは、Ｚに対してビシナルに（vicinally）結合し；
ここで、Ｒは、脂肪族、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルであり；
［Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｒ'、オキソ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）_２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ_２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）_２であり、ここで、Ｒ'は、
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環、
（Ｃ６−Ｃ１０）−複素環−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族；
から独立して選択される］、
Ｒ_１およびＲ_３は、独立して：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環、
（Ｃ６−Ｃ１０）−複素環−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
であり、
ここで、Ｒ_１およびＲ_３の各々は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基で、独立して場合により置換され；
ここで、Ｒ_１およびＲ_３中の３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置で置き換えられ得；
Ｒ_２およびＲ_４は、独立して、
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、または
（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
であり、
ここで、Ｒ_２およびＲ_４の各々は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基で、独立して場合により置換され；
ここで、Ｒ_２およびＲ_４中の２個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置で置き換えられ得；
Ｒ_５は、−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族であり、ここで、任意の水素はハロゲンで場合により置換され、Ｒ_５の任意の末端炭素原子に結合する任意の水素またはハロゲン原子は、スルフヒドリルまたはヒドロキシで場合により置換され；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；

好ましい実施態様によると、Ｒ_１は、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル）から選択される。より好ましくは、Ｒ_１は、

から選択される。

より好ましくは、Ｒ_３は、

から選択される。

から選択される。

より好ましくは、Ｒ_６または−ＮＨ（Ｒ_６）は、

から選択される。

式（ＩＩＩ）の化合物の他の好ましい実施態様では、Ｗは、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_６）_２であり、Ｗ部分のＮＲ_６Ｒ_６部は、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、または−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、該アリール、複素環またはヘテロアリールは、ハロゲンで場合により置換される。

式（ＩＩＩ）の他の好ましい実施態様では、Ｗ中のＮＲ_６Ｒ_６は、

である。

より好ましくは、ＮＲ_６Ｒ_６は、

である。

さらにより好ましくは、ＮＲ_６Ｒ_６は、

である。

最も好ましくは、ＮＲ_６Ｒ_６は、

である。

最も好ましいのは、ＴまたはＲ^７が、

から選択される場合である。

好ましい実施態様では、Ｔは、

は、独立して単結合または二重結合である。

他の好ましい実施態様では、Ｔは、

であり、
ここで、Ｙは上記定義の通りである。

より好ましくは、Ｔは、

である。

なお他の好ましい実施態様によると、Ｔは、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
であり、ここで、各Ｔは、３個までのＪ置換基で場合により置換される。

本発明のなお他の好ましい実施態様によると、Ｔは、

より好ましくは、Ｔは、

である。

式（ＩＩＩ）の化合物において、環Ｂの好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
式（ＩＩＩ）の化合物において、環Ｃの好ましい実施態様は、式（ＩＩ）の化合物について定義した通りである。

他の実施態様によると、本発明は、式（ＩＶ）：

式中、
環Ｂは、６−１２個の炭素原子を含有する架橋二環式環系であり、環Ｂは飽和または部分不飽和であるか；または、
環Ｂを含む環系は、Ｚおよび窒素原子を含有する環と共に、１０個より多い環の原子を含有し；
ここで、環ＢはＪから独立して選択される３個までの置換基を有し；
［Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｒ'、オキソ、−ＯＲ'、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）_２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ_２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）_２であり、ここで、Ｒ'は、
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環、
（Ｃ６−Ｃ１０）−複素環−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族；
から独立して選択される］、
Ｒ_１およびＲ_３は、独立して：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−複素環、
（Ｃ６−Ｃ１０）−複素環−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
であり、
ここで、Ｒ_１およびＲ_３の各々は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基で、独立して場合により置換され；
ここで、Ｒ_１およびＲ_３中の３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置で置き換えられ得；
Ｒ_２およびＲ_４は、独立して、
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、または
（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
であり、
ここで、Ｒ_２およびＲ_４の各々は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基で、独立して場合により置換され；
ここで、Ｒ_２およびＲ_４中の２個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置で置き換えられ得；
Ｚは、炭素原子、−ＣＨＲ−Ｎ−、−ＨＮ−ＣＲ−または−ＣＨＲ−ＣＨＲ−、−Ｏ−ＣＨＲ、−Ｓ−ＣＨＲ−、−ＳＯ−ＣＨＲ−、−ＳＯ_２−ＣＨＲ−または−Ｎ−であり；
［ここで、Ｒは、脂肪族、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルである］；
Ｒ_５は、−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族であり、ここで、任意の水素はハロゲンで場合により置換され、Ｒ_５の任意の末端炭素原子に結合する任意の水素またはハロゲン原子は、スルフヒドリルまたはヒドロキシで場合により置換され；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；

式（ＩＶ）の化合物の好ましい実施態様によると、環Ｂは、６−１２個の炭素原子を含有する架橋二環式環系であり、環Ｂは飽和または部分不飽和であり、環ＢはＪから独立して選択される３個までの置換基を有する。

式（ＩＶ）の化合物における環Ｂの好ましい実施態様には、

が含まれる。

から選択される。

さらにより好ましくは、Ｒ_１は、−ＣＨ_２−ＣＣ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_３またはシクロヘキシルから選択される。最も好ましくは、Ｒ_１はシクロヘキシルである。

より好ましくは、Ｒ_３は、

から選択される。

から選択される。

より好ましくは、Ｒ_６または−ＮＨ（Ｒ_６）は、

から選択される。

式（ＩＶ）の化合物の他の好ましい実施態様では、Ｗは、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_６）_２であり、Ｗ部分のＮＲ_６Ｒ_６部は、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ３−Ｃ１０）複素環、または−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、該アリール、複素環またはヘテロアリールは、ハロゲンで場合により置換される。

である。

より好ましくは、ＮＲ_６Ｒ_６は、

である。

さらにより好ましくは、ＮＲ_６Ｒ_６は、

である。

最も好ましくは、ＮＲ_６Ｒ_６は、

である。

最も好ましいのは、ＴまたはＲ^７が、

から選択される場合である。

好ましい実施態様では、Ｔは、

は、独立して単結合または二重結合である。

他の好ましい実施態様では、Ｔは、

であり、
ここで、Ｙは上記定義の通りである。

より好ましくは、Ｔは、

である。

本発明のなお他の好ましい実施態様によると、Ｔは、

より好ましくは、Ｔは、

である。

本発明の化合物は、１またはそれ以上の不斉炭素原子を含有し得、従ってラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。これらの化合物のすべてのこのような異性体形態は、明示的に本発明に包含される。各不斉炭素は、ＲまたはＳ配置であり得る。

より好ましくは、本発明の化合物は、下記一般式（Ｖ）に記載される構造および立体化学を有する：

式中、Ｔ、Ｒ、Ｒ_３およびＲ_６は、上記の実施態様を表し、環Ａ、ＢおよびＣは、存在するならば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物について記載した実施態様を表す。

上記で列挙した好ましい実施態様のいずれも、組み合わせられて、本発明の好ましい実施態様をもたらし得る。

本発明の化合物は、当分野で周知の標準的な化学スキームにより合成し得る。下記スキーム１−２２は、本発明の化合物の合成経路を例示説明する。有機化学の当業者に容易に明らかである他の等価のスキームを、分子の様々な部分を合成するために代わりに使用し得る。出願人の発明内の化合物１Ａのための、より特別な合成スキームを、実施例に記載する。

式（Ｉ）の化合物の調製：

式（Ｉ）の化合物の調製：

式（Ｉ）の化合物の調製：

式（Ｉ）の化合物の調製：

式（ＩＩ）の化合物の調製：

式（ＩＶ）の化合物の調製：

式（ＩＶ）の化合物の調製：

式（ＩＶ）の化合物の調製：

式（ＩＶ）の化合物の調製：

式（ＩＶ）の化合物の調製：

式（ＩＶ）の化合物の調製：

式（ＩＶ）の化合物の調製：

式（ＩＶ）の化合物の調製：

式（ＩＩＩ）の化合物の調製：

スキーム１−１５、１９−２２の化合物１ないし２６および化合物１Ａは、本発明のペプチド模倣（peptidomimetic）化合物の多環式コアを例示説明する。これらのコアは、当分野で周知の方法により容易に本発明の化合物に変換される。

例えば、スキーム１−７の化合物１ないし８は、式（Ｉ）の化合物のコアを例示説明する。化合物１は、例えば、スキーム１６−１８の方法を使用して、式（Ｉ）の化合物に変換できる。

スキーム８の化合物９−１２は、式（ＩＩ）の化合物のコアを例示説明する。化合物９ないし１２は、例えばスキーム１６−１８の方法を使用して、容易に式（ＩＩ）の化合物に変換できる。

スキーム９の化合物１３および１４は、式（ＩＶ）の化合物のコアを例示説明する。化合物１３および１４は、例えばスキーム１６−１８の方法を使用して、容易に式（ＩＶ）の化合物に変換できる。

スキーム２１の化合物２６は、式（ＩＩＩ）の化合物のコアを例示説明する。化合物２６は、例えばスキーム１６−１８の方法を使用して、容易に式（ＩＩＩ）の化合物に変換できる。

当業者は、本発明の範囲内でスキーム１−２２を容易に他のいかなる環または環系にも適用できることを、容易に理解するであろう。従って、スキーム１−２２は、本発明の化合物への軽便な合成経路を提供する。

上記のように、本発明の化合物は、ＨＣＶのＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害する能力を有する。本発明の化合物の活性を定量するために、ＨＣＶレプリコンを含有する細胞を本発明の化合物と共にインキュベートし、Taqman Real Time PCR アッセイを実行して、ＨＣＶのＲＮＡレベルの阻害割合を測定し、そこからＩＣ_５０を算出した。結果を下記表１に示す：

本発明の他の実施態様は、サンプルまたは患者のウイルス負荷（該ウイルスは、ウイルスの生活環に必要なセリンプロテアーゼをコードする）を低減させるのに有効な量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体を含む組成物を提供する。

これらの組成物において本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩を利用する場合、これらの塩は、好ましくは無機または有機酸および塩基に由来するものである。以下のものがかかる酸塩に含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタン−プロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が含まれる。

また、メチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物、臭化物、ヨウ化物などの低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩などのジアルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物、ヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物、ベンジルおよびフェネチル臭化物などのアラルキルハロゲン化物のような物質で、塩基性窒素含有基を４級化し得る。かくして水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物が得られる。

本発明の組成物および方法において利用される化合物はまた、選択的生物学的特性を高めるために、適切な機能性を追加することにより改変し得る。かかる改変は当分野で既知であり、所定の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への浸透を増大させるもの、経口利用可能性を増大させるもの、注射による投与を可能とするために溶解性を増大させるもの、代謝を変化させるものおよび排出速度を変化させるものを含む。

これらの組成物で使用され得る、医薬的に許容し得る担体には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、プロタミン硫酸塩などの塩または電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダル・シリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

好ましい実施態様によると、本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトへの医薬的投与のために製剤される。

かかる本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、経鼻的に、口内的に、経膣的にまたは移植貯蔵器（implanted reservoir）を介して、投与され得る。本明細書で使用するとき、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下、肝臓内、病変内および頭蓋内注射または点滴技法を含む。好ましくは、組成物は経口または静脈内投与される。

本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性の懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当分野で既知の技法に従って製剤し得る。滅菌注射可能製剤は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能液剤または懸濁剤（例えば、１,３−ブタンジオール中の液剤）でもあり得る。採用され得る許容し得る媒体および溶媒には、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒質として常套に採用される。このために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含むいかなる低刺激性の固定油も採用し得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射可能物の調製に有用であり、オリーブ油またはひまし油などの天然の医薬的に許容し得る油も（特にそれらのポリオキシエチル化変形において）同様である。これらの油性液剤または懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤または分散剤、または乳剤および懸濁剤を含む医薬的に許容し得る投与形態の製剤において一般的に使用される同様の分散性物質も含有し得る。医薬的に許容し得る固体、液体または他の投与形態の製造において一般的に使用される、Tween類、Span類および他の乳化剤などの他の一般的に使用される界面活性剤、または生体利用能増強剤も、製剤化のために使用され得る。

本明細書に記載のプロテアーゼ阻害化合物の１日に約０.０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、１日に約０.５ないし約７５ｍｇ／ｋｇ体重の用量レベルが、抗ウイルス、特に抗ＨＣＶ介在性疾患の予防および処置用の単一治療に有用である。典型的に、本発明の医薬組成物は、１日に約１ないし約５回投与されるか、または、継続的点滴として投与される。このような投与は、慢性または急性の治療として使用できる。単回投与形を産生するために担体材料と組み合わせられ得る有効成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式によって変動する。典型的な製剤は、約５％ないし約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。好ましくは、かかる製剤は、約２０％ないし約８０％の活性化合物を含有する。

本発明の組成物が式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物および１またはそれ以上の付加的治療または予防物質の組合せを含むとき、化合物と付加的物質の両方が、単一治療の投与法で通常投与される用量の約１０ないし１００％、そしてより好ましくは、約１０ないし８０％の用量レベルで存在すべきである。

本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含むがこれらに限定されるわけではない、いかなる経口的に許容し得る投与形態においても経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的に添加される。カプセル剤形態における経口投与用に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用に水性懸濁剤が要求される場合、有効成分を乳化剤および懸濁化剤と合わせる。所望により、ある種の甘味料、着香料または着色料も添加し得る。

あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤形態で投与し得る。これらは、適する非刺激性賦形剤と剤を混合することにより調製し得る。賦形剤は、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、従って直腸で融解して薬剤を放出する。かかる材料には、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。

本発明の医薬製剤はまた、特に処置標的が、目、皮膚または下部腸管の疾患を含む局所適用により容易に接近可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与し得る。適する局所製剤は、これらの各領域または器官用に、容易に調製される。

下部腸管の局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または適する浣腸製剤で行われる。局所的経皮パッチも使用され得る。

局所適用のために、医薬組成物は、１種またはそれ以上の担体に懸濁または溶解された有効成分を含有する、適する軟膏に製剤し得る。本発明の化合物の局所投与用担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれるが、これらに限定されるわけではない。あるいは、医薬組成物は、１種またはそれ以上の医薬的に許容し得る担体に懸濁または溶解された有効成分を含有する適するローション剤またはクリーム剤に製剤し得る。適する担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

眼用の使用には、医薬組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存料と共に、またはそれを含まずに、等張、ｐＨ調整滅菌塩水中で微粉化懸濁剤として、または、好ましくは、等張、ｐＨ調整滅菌塩水中で液剤として、製剤し得る。あるいは、眼用の使用には、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏中で製剤し得る。

本発明の医薬組成物は、鼻用のエーロゾル剤または吸入剤としても投与し得る。かかる組成物は、医薬製剤の分野で周知の技法に従って調製でき、ベンジルアルコールまたは他の適する保存料、生体利用能を高めるための吸収促進剤、過フッ化炭化水素および／または他の常套の可溶化剤または分散剤を採用し、塩水中の液剤として調製し得る。
最も好ましいのは、経口投与用に製剤された医薬組成物である。

関連する実施態様では、本発明の組成物は、他の抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を付加的に含む。かかる抗ウイルス剤には、α−、β−およびγ−インターフェロン、並びにペグ化誘導インターフェロン−α化合物などの免疫調整剤；リバビリンおよびアマンタジンなどの他の抗ウイルス剤；他の肝炎Ｃプロテアーゼの阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）；ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害剤を含む、ＨＣＶ生活環中の他の標的の阻害剤；内部リボソーム侵入の阻害剤；ＩＭＰＤＨ阻害剤などの、広いスペクトルのウイルス阻害剤（例えば、米国特許第５,８０７,８７６号に開示のＶＸ−４９７および他のＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノール酸およびその誘導体）；または上記の任意の組合せが含まれるが、これらに限定されるわけではない。

患者の状態の改善に際し、必要であれば、維持用量の本発明の化合物、組成物または組合せを投与し得る。その後、改善された状態が保持されるレベルまで、投与の用量もしくは頻度または両方を、症状の関数として、減らし得る。症状が所望のレベルまで緩和されたとき、処置を終えるべきである。しかしながら、患者は、いかなる疾患症状の再発の際にも、断続する長期ベースの処置を必要とし得る。

いかなる特定の患者のためにも、特別な投与および処置方法は、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的健康、性別、食餌、投与時間、排出速度、薬剤の組合せ、処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度などの様々な要因に依存することも理解されるべきである。有効成分の量は、特定の記載された化合物および組成物中の付加的抗ウイルス剤の有無および性質にも依存する。

他の実施態様によると、本発明は、ウイルスの生活環に必要な、ウイルスにコードされるセリンプロテアーゼを特徴とするウイルスに感染した患者を処置する方法を提供する。その方法は、本発明の医薬的に許容し得る組成物を該患者に投与することによる。好ましくは、本発明の方法は、ＨＣＶ感染に罹患している患者を処置するために使用される。かかる処置は、ウイルス感染を完全に根絶するか、またはその重篤度を低減させる。より好ましくは、患者はヒトである。

別の実施態様では、本発明の方法は、該患者に抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を投与する段階を付加的に含む。かかる抗ウイルス剤には、α−、β−およびγ−インターフェロン、並びにペグ化（pegylated）誘導インターフェロン−α化合物などの免疫調整剤；リバビリンおよびアマンタジンなどの他の抗ウイルス剤；肝炎Ｃプロテアーゼの他の阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）；ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害剤を含む、ＨＣＶ生活環中の他の標的の阻害剤；内部リボソーム侵入の阻害剤；ＩＭＰＤＨ阻害剤などの、広いスペクトルのウイルス阻害剤（例えば、米国特許第５,８０７,８７６号に開示のＶＸ−４９７および他のＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノール酸およびその誘導体）；または上記の任意の組合せが含まれるが、これらに限定されるわけではない。

このような付加的な物質は、本発明の化合物および付加的抗ウイルス剤の両方を含む単一の投与形態の一部として該患者に投与し得る。あるいは、付加的な剤は、複数の投与形態の一部として本発明の化合物から分離して投与し得、この場合、該付加的な剤は、本発明の化合物を含む組成物に先立ち、それと共に、またはそれに続いて投与する。

なお他の実施態様では、本発明は、患者に投与することを企図している生物学的物質を予処理する方法を提供する。その方法は、該生物学的物質を、本発明の化合物を含む医薬的に許容し得る組成物と接触させる段階を含む。かかる生物学的物質には、血液および血漿、血小板、血液細胞の亜群などの血液成分；腎臓、肝臓、心臓、肺などの器官；***および卵；骨髄およびその成分、および塩水、デキストロースなどの患者に注入される他の流体が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

他の実施態様によると、本発明は、ウイルスの生活環に必要な、ウイルスにコードされるセリンプロテアーゼを特徴とするウイルスと接触するようになる可能性のある用具を処理する方法を提供する。この方法は、該用具を本発明による化合物と接触させる段階を含む。かかる用具には、手術器具および衣服；実験器具および衣服；血液採集装置および用具；およびシャント、ステントなどの侵入装置が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

他の実施態様では、本発明の化合物は、ウイルスにコードされるセリンプロテアーゼの単離を助ける実験道具として使用され得る。この方法は、固体支持体に付着した本発明の化合物を提供する段階、該固体支持体を、ウイルスのセリンプロテアーゼを含有するサンプルと、該プロテアーゼを該固体支持体に結合させる条件下で接触させる段階；該セリンプロテアーゼを固体支持体から抽出する段階を含む。好ましくは、この方法で単離されるウイルスのセリンプロテアーゼは、ＨＣＶのＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼである。

本発明がより詳細に理解されるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、例示説明のみのためであり、いかようにも本発明の範囲を限定するように構成されていない。

実施例１
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−オキソ−４−アザ−トリシクロ［５.２.１.０^２,６］デカ−８−エン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８）
２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７）（４ｇ；１２.２ｍｍｏｌ）および新しく蒸留したシクロペンタジエン（８ｍＬ；１２ｅｑ.）を、密封管内、トルエン中、６時間、１１０℃で加熱した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサン）により濃縮および精製し、３.２３ｇ（６７％）の所望の生成物２８を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 6.1 (bs, 1H), 6.0 (bs, 1H), 3.8 (dd, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.5 (s, 1H), 3.3 (s, 1H), 3.1 (dd, 1H), 2.9 (s, 1H), 2.6 (bs, 1H), 1.6 (d, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.3 (d, 1H), .9 (s, 9H), .15 (s, 3H), .1 (s, 3H)ppm.

実施例２
３−ヒドロキシメチル−５−オキソ−４−アザ−トリシクロ［５.２.１.０^２,６］デカ−８−エン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９）
２８（３.２ｇ；８.１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液６０ｍＬおよび酢酸（１.１６ｍＬ；２０.３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ１Ｍで処理した。反応混合物を１６時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で黄色油状物に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／４０％ヘキサン）により、１.８１ｇ（８１％）の所望の生成物２９を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 6.2 (bs, 1H), 6.1 (bs, 1H), 3.8 (d, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (s, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.1 (s, 1H), 2.5 (dd, 1H), 1.5 (app.t, 3H), 1.35 (s, 9H)ppm.

実施例３
３−ヒドロキシメチル−４−アザ−トリシクロ−４−カルボン酸ベンジルエステル（３２）
０℃の２９（１.８１ｇ、６.５ｍｍｏｌ）の乾燥酢酸エチル溶液５０ｍＬを、乾燥ＨＣｌガスで５分間通気した。１０分間かけて室温に温める間、撹拌を継続した。乾燥するまで濃縮し、固体残渣を得、それを還流ＴＨＦ中で２時間水素化リチウムアルミニウム還元（２.５当量）に付した。フィーザー（Fieser）の後処理により、１.０７ｇの還元された化合物３１を得、それを直接次の段階に使用した。３１（１.０７ｇ、６.５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液１０ｍＬを、激しく撹拌された炭酸カリウム水溶液４ｍＬに−２℃ないし０℃で添加した。温度を約０℃に維持しつつ、Ｃｂｚ−Ｃｌを滴下して添加した。添加完了後（１０分間）、反応液をさらに１５分間０℃で撹拌し、破砕した氷および水（１４ｍＬ）に注いだ。塩化ナトリウムを加えて水相を飽和させた。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに抽出した（３Ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機相を５％水性ＨＣｌ、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）の後、９６０ｍｇ（５０％）の所望の生成物３２を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 7.3 (m, 5H), 6.2 (M, 2H), 5.1 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.0 (m, 3H), 2.5 (m, 2H), 1.3 (m, 2H)ppm.

実施例４
４−アザ−トリシクロ［５.２.１.０^２,６］デカ−８−エン−３,４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４）
化合物３２（４１０ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトンに溶解し、ジョーンズ（Jones）試薬（１.１ｍＬ）の撹拌アセトン溶液１ｍＬに０℃で滴下して添加した。反応混合物を５℃で３時間撹拌し、真空中で濃色残渣に濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に再溶解し、洗浄した（５Ｘ１０ｍＬ）。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮し、４００ｍｇ（９３％）の化合物３３を得、それを直接次の段階に使用した。触媒量の濃硫酸を含有する３３（４００ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液１０ｍＬを、−２０℃で、２ｍＬのイソブチレンと縮合させた。管を密封し、室温で６０時間撹拌した。過剰のイソブチレンを放出させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）に付し、３７８ｍｇ（８０％）の所望のエステル３４を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 7.3 (m, 5H), 6.2 (m, 2H), 5.0 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.8 (m, 3H), 1.5 (m, 2H), 1.2 (m, 9H)ppm.

実施例５
４−（２−｛２−シクロヘキシル−２−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−３,３−ジメチル−ブチリル）−４−アザ−トリシクロ［５.２.１.０^２,６］デカ−８−エン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５）
エタノール中でＰｄ−Ｃ１０％を使用して、１気圧水素下での水素化により３４（３７８ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）のＣｂｚ基を除去し、５時間後、所望のアミノエステル中間体を定量的収量で得た。

粗化合物を、次の段階で示すｔｅｒｔ−ブチルグリシンに結合させた。Ｃｂｚ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（２７１ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液２ｍＬに、０℃で、ＥＤＣ（２３５ｍｇ、１.２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（.５３４ｍＬ、３.０７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を０℃で１５分間撹拌した。その後、上記のアミノエステルをゆっくりと２ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加した。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。濃縮により残渣を得、それをＥｔＯＡｃに再懸濁した。続く０.５ＮＨＣＬ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３および塩水による洗浄により、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および真空中での濃縮後、所望の生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）により、４８０ｍｇ（１００％）の純粋なジペプチドを得た。ジペプチドのＣｂｚ基を上記のように除去し、生じたアミノエステルジペプチドを次の段階に示すＣｂｚ−シクロヘキシルグリシンに結合させた。

Ｃｂｚ−シクロヘキシルグリシン（２８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液２ｍＬに、０℃で、ＥＤＣ（２２８ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９０ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（.５１７ｍＬ、２.９７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を０℃で１５分間撹拌した。その後、上記のアミノエステルをゆっくりと２ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加した。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。濃縮により残渣を得、それをＥｔＯＡｃに再溶解した。続く０.５ＮＨＣＬ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３および塩水による洗浄により、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および真空中での濃縮後、所望の生成物を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）に付し、５５６ｍｇ（９０％）の純粋なトリペプチドを得た。トリペプチドのＣｂｚ基を上記のように除去し、生じたアミノエステルトリペプチドを、次の段階で示す１,４−ピラジンカルボン酸に結合させた。

１,４−ピラジンカルボン酸（１１０ｍｇ、０.８９１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液２ｍＬに、ＰｙＢｒＯＰ（４５７ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.４６５ｍＬ、２.６７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１５分間撹拌した。その後、上記のアミノエステルをゆっくりと２ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加した。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。濃縮により残渣を得、それをＥｔＯＡｃに再溶解した。続く０.５ＮＨＣＬ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３および塩水による洗浄により、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および真空中での濃縮後、所望の生成物を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）に付し、４１０ｍｇ（７９％）の純粋なキャップされたトリペプチド３５を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 9.3 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.9 (d, 1H), 4.7 (s, 1H), 4.5 (tr, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.6 (app. dd, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.3 (d, 2H), 1.75 (m, 5H), 1.5 to 0.9 (m, 12H), 1.4 (s, 9H), 1.0 (s, 9H)ppm.

実施例６
４−（２−｛２−シクロヘキシル−２−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−３,３−ジメチル−ブチリル）−４−アザ−トリシクロ［５.２.１.０^２,６］デカ−８−エン−３−カルボン酸（１−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル）−アミド（１Ａ）
キャップされたトリペプチド３５（４１０ｍｇ、０.６８８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルエステル基を、ＴＦＡ−ＣＨ_２Ｃｌ_２の１：１混合物により、室温で４５分間切断し、真空で濃縮した。生じたアミノエステルジペプチドを、次の段階で示すヒドロキシアミド３６に結合させた。

６ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のキャップされたトリペプチド酸の撹拌溶液に、０℃で、ＰｙＢＯＰ（３７６ｍｇ、.７２２ｍｍｏｌ）、続いてＮＭＭ（０.２２６ｍＬ、２.０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、３６（１６８ｍｇ、０.７５８ｍｍｏｌ）および０.２２６ｍＬのＮＭＭの溶液をゆっくりと添加した。カップリング反応を１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（３Ｘ）、クエン酸１０％、水および塩水で順次洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２.５％ＭｅＯＨ／９７.５％酢酸エチル）により、３６２ｍｇのヒドロキシアミドテトラペプチドを得、それを、５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中のデス−マーティン（Dess-Martin）ペルヨージナン試薬（６５０ｍｇ、１.５３ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（.６５ｍＬ）により、室温で３時間酸化した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム１Ｍ溶液（２ｍＬ）でクエンチし、２相が明確に分離するまで撹拌した。有機層をさらに５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１０％炭酸カリウム水性溶液（５ｍＬ）で洗浄し（３Ｘ）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２.５％ＭｅＯＨ／９７.５％酢酸エチル）により、２７０ｍｇのケトアミドテトラペプチド１Ａを得る。ＬＣＭＳＭ＋Ｈ＝７０６.４２、Ｍ−Ｈ＝７０４.４２。保持時間（６分間にわたり、.１％ＴＦＡを含む１０−９０％ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ）＝３.９４分。

実施例７
１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、０.２５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を適切な添加物と共に含有するＤＭＥＭ（培地Ａ）中で、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）レプリコンを含有する細胞を維持した。

１日目に、レプリコン細胞単層をトリプシン：ＥＤＴＡ混合物で処理し、取出し、培地Ａで終濃度１００,０００細胞／ｍｌに希釈した。１００μｌ中の１０,０００個の細胞を９６ウェル組織培養プレートの各ウェルに入れ、組織培養インキュベーター中、３７℃で終夜培養した。

２日目に、２％ＦＢＳ、０.５％ＤＭＳＯを適切な添加物と共に含有するＤＭＥＭ（培地Ｂ）に、化合物（１００％ＤＭＳＯ中）を連続的に希釈した。ＤＭＳＯの最終濃度は、希釈系列中で０.５％に維持した。

レプリコン細胞単層上の培地を除去し、様々な濃度の化合物を含有する培地Ｂを添加した。化合物なしの対照として、いかなる化合物も有さない培地Ｂを他のウェルに添加した。
培地Ｂ中の化合物または０.５％ＤＭＳＯと共に細胞を４８時間、組織培養インキュベーター中３７℃でインキュベートした。
４８時間のインキュベーションの終わりに、培地を除去し、レプリコン細胞単層をＰＢＳで一度洗浄し、ＲＮＡ抽出の前に−８０℃で貯蔵した。

処理したレプリコン細胞単層を有する培養プレートを解凍し、ウシウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）などの他のＲＮＡウイルスの固定量を、各ウェル中の細胞に添加した。ＲＮＡ抽出試薬（RNeasy キットの試薬など）を、ＲＮＡの分解を避けるために直ちに細胞に添加した。抽出の効率と堅実さを改善するために改変を加え、製造者の指示に従って総ＲＮＡを抽出した。最終的に、ＨＣＶレプリコンＲＮＡを含む総細胞ＲＮＡを抽出し、さらに加工するまで−８０℃で貯蔵した。

Taqman real-time RT-PCR 定量アッセイを２組の特別なプライマーとプローブを用いて準備した。一方はＨＣＶ用であり、他方はＢＶＤＶ用であった。処理したＨＣＶレプリコン細胞からの総ＲＮＡ抽出物をＰＣＲ反応に添加し、同じＰＣＲウェル中でＨＣＶとＢＶＤＶの両方を定量した。実験の失敗は、各ウェル中のＢＶＤＶのＲＮＡレベルに基づいて合図され、却下された。各ウェル中のＨＣＶのＲＮＡレベルを同じＰＣＲプレートで実施した標準曲線に従って算出した。化合物処理によるＨＣＶのＲＮＡレベルの阻害または減少の割合を、ＤＭＳＯまたは化合物なしの対照を０％阻害として使用して算出した。ＩＣ５０（ＨＣＶのＲＮＡレベルの５０％阻害が観察される濃度）を、任意所定の化合物の力価曲線から算出した。
本発明の化合物のいくつかのＩＣ５０値阻害活性を上記表１に示す。

実施例８
Ｋｉ測定を以下のように実施した。いくつかの本発明の化合物のＫｉ値を、上記表１に引用する。
５ＡＢ基質と生成物基質の分離のためのＨＰＬＣマイクロボア法
ＮＨ_２−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−（アルファ）Ａｂｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＣＯＯＨ
２０ｍＭの５ＡＢ原液を０.２ＭのＤＴＴを含むＤＭＳＯ中で作成した。これを分注して−２０℃で貯蔵した。
緩衝液：５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.８；２０％グリセロール；１００ｍＭＮａＣｌ
総アッセイ容量は２００μＬであった。

緩衝液をＫＫ４Ａ、ＤＴＴおよびｔＮＳ３と合わせた；この溶液の１７７μＬを９６ウェルプレートのウェルに各々分配し、３０℃で〜５−１０分間インキュベートした。ＤＭＳＯに溶解した適する濃度の試験化合物３μＬ（対照用にＤＭＳＯのみ）を、各ウェルに添加し、３０℃で１５分間インキュベートした。２０μＬの２００μＭ５ＡＢ基質を添加して反応を開始し（２０μＭの濃度は、５ＡＢのＫｍと等価またはわずかに低い）、３０℃で２０分間インキュベートした。反応を５０μＬの１０％ＴＦＡで停止させ、２００μＬの分注物をＨＰＬＣバイアルに移した。ＳＭＳＹ生成物を、以下の方法により基質とＫＫ４Ａから単離した。

マイクロボア分離法
器具：
Hewlett Packard １１００
デガッサーＧ１３２２Ａ
バイナリーポンプＧ１３１２Ａ
オートサンプラーＧ１３１３Ａ
カラム恒温槽Ｇ１３１６Ａ
ダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５Ａ
カラム：Phenomenex Jupiter；５ミクロンＣ１８；３００オングストローム；
１５０ｘ２ｍｍ；Ｐ／Ｏ００Ｆ−４０５３−Ｂ０
カラムサーモスタット：４０℃
注入容量：１００μＬ
溶媒Ａ＝ＨＰＬＣ等級水＋０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝ＨＰＬＣ等級アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ

停止時間：１７分
実行後の時間：１０分

Claims

式

の化合物。
セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩；および許容し得る担体、アジュバントまたは媒体を含む組成物。
該組成物が患者への投与用に製剤されている、請求項２に記載の組成物。
免疫調整剤；抗ウイルス剤；第二のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤；ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤；またはこれらの組合せから選択される付加的な物質を含む、請求項３に記載の組成物。
該免疫調整剤がα−、β−またはγ−インターフェロンであるか；抗ウイルス剤がリバビリンまたはアマンタジンであるか；またはＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤がＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼまたはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項４に記載の組成物。
セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、該セリンプロテアーゼを請求項１に記載の化合物とインビトロで接触させる段階を含む方法。
該プロテアーゼがＨＣＶのＮＳ３プロテアーゼである、請求項６に記載の方法。
患者のＨＣＶ感染を処置するための医薬を製造する方法であって、請求項３に記載の組成物を使用することを含む方法。
免疫調整剤；抗ウイルス剤；第二のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤；ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤；またはこれらの組合せから選択される付加的な剤の付加的使用を含み、該付加的な物質が、請求項３に記載の該組成物の一部として、または分離した投与形態として該患者に投与されるものである、請求項８に記載の方法。
該免疫調整剤がα−、β−またはγ−インターフェロンであるか；該抗ウイルス剤がリバビリンまたはアマンタジンであるか；または該ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤がＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼまたはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項９に記載の方法。
生物学的サンプルまたは医療もしくは実験設備のＨＣＶ汚染を除去または低減する方法であって、該生物学的サンプルまたは医療もしくは実験設備を請求項２に記載の組成物と接触させる段階を含む方法。
該サンプルまたは設備が、血液、血液以外の体液、生物学的組織、手術器具、手術服、実験器具、実験服、血液または他の体液の採集装置、血液または他の体液の貯蔵用具から選択される、請求項１１に記載の方法。