EA016327B1 - Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы - Google Patents

Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы Download PDF

Info

Publication number
EA016327B1
EA016327B1 EA200901083A EA200901083A EA016327B1 EA 016327 B1 EA016327 B1 EA 016327B1 EA 200901083 A EA200901083 A EA 200901083A EA 200901083 A EA200901083 A EA 200901083A EA 016327 B1 EA016327 B1 EA 016327B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
mmol
compounds
phenyl
solution
Prior art date
Application number
EA200901083A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200901083A1 (ru
Inventor
Дейвид С. Талли
Арнаб К. Чаттерджи
Чживэй Ван
Original Assignee
Айрм Ллк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Айрм Ллк filed Critical Айрм Ллк
Publication of EA200901083A1 publication Critical patent/EA200901083A1/ru
Publication of EA016327B1 publication Critical patent/EA016327B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1)и содержащим их фармацевтическим композициям, которые полезны для модулирования протеаз, активирующих каналы, и к способам применения таких соединений для лечения, облегчения или профилактики состояния, связанного с протеазой, активирующей каналы, включая, но не ограничиваясь ими, простазин, PRSS22, TMPRSS11 (например, TMPRSS11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), матриптазу (MTSP-1), CAP2, САР3, трипсин, катепсин А или нейтрофилэластазу.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям и способам применения таких соединений для моделирования протеаз, активирующих каналы (САР). Например, соединения и композиции по изобретению могут использоваться для модулирования простазина, РК8822, ТМРК8811 (например, ТМРК8811В, ТМРК8811Е), ТМРК882, ТМРК883, ТМРК884 (МТ8Р-2), матриптазы (МТ8Р-1), САР2, САР3, трипсина, катепсина А и нейтрофилэластазы.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1)
(1) или их фармацевтически приемлемым солям, где
В представляет собой к3—γ—N н или (СК2)кК5;
Υ представляет собой -8О2- или -О-С(=О)-;
представляет собой ОН, ОСН3, ЯН-СН(фенил)2, НН(С0-С6-алкилен)-О(фенил), НН(С0-С6-алкилен)8О2(морфолинил) или НН-(СК2)[К6, где
К6 представляет собой С1-6алкил, фенил, не замещенный или замещенный группами С1-6алкокси, 8О2ЫК2, галогеном, фенилом, бензилокси, СОНН(СК2)2(фенил) или СОЯК8К9; пиридил, циклопропил, циклогексил, бензотиазолил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, морфолинил, имидазолил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тиофенил, 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксинил или бензотиофенил;
К1 представляет собой -(СН2)т-НН2, -(СН2)т-ННС(=НН)-НН2 или -(сН2)т-Х, где
X представляет собой пиперидинил, С3-7циклоалкил или фенил;
К2 является заместителем в любом положении кольца А и представляет собой -О-(СК2)р-К7 или -ОС(О)-НК8К9;
К3 представляет собой С1-6алкил или -(СК2)ГК7;
К4 представляет собой С2-6алкенил или -СК=СК-К6, где
К6 представляет собой С1-6алкил или фенил, замещенный С1-6алкоксигруппой;
или К4 представляет собой фенил, пиперидинил или — СК где кольцо Е представляет собой циклогексил, необязательно замещенный МК2; или кольцо Е представляет собой пиперидинил;
К5 представляет собой гетероарил, замещенный С1-6алкилом, ИК8К9 или обеими группами;
К7 представляет собой 5-7-членное карбоциклическое кольцо или фенил, необязательно замещенный галогеном;
К8 и К9 вместе с атомом N могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо; каждый К представляет собой Н или С1-6алкил;
имеет значение 0-4; т имеет значение 1-4;
- 1 016327 η имеет значение 1 или 2 и к и р равны 1.
В описанной выше формуле (1) К2 представляет собой -О-(СН2)-К7 и К7 представляет собой галогензамещенный фенил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (2)
или их фармацевтически приемлемым солям, где К8 и К9 вместе образуют пиперидинил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (3)
или их фармацевтически приемлемым солям, где
с.| равно 1 и
К10 представляет собой галоген.
В указанных выше формулах (2) и (3) К1 представляет собой -(СН2)т-НН2, -(СН2)т-ННС(=ХН)-ЫН2 или (СН2)т-Х, где X представляет собой пиперидинил.
В других примерах К3 представляет собой С1-6алкил, циклогексил или бензил.
В других примерах К4 представляет собой пиперидинил.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (3), где
К1 представляет собой (СК2)т-Х, где X представляет собой С3-7циклоалкил или фенил;
К4 представляет собой пиперидинил и
Υ представляет собой §О2.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (4)
или их фармацевтически приемлемым солям, где
с.| равно 1 и
К10 представляет собой галоген.
В описанной выше формуле (4) К5 представляет собой тиазолил, необязательно замещенный ХК8К9.
В описанных выше формулах (1)-(4) 1 может представлять собой ОН, ОСН3, ЫН-СН(фенил)2, ХН(С0-С6-алкилен)-О(фенил), ХН(С0-С6-алкилен)-8О2(морфолинил) или ЫН-(СК2)1К6, где К6 представляет собой С1-6алкил, фенил, не замещенный или замещенный группами Сц6алкокси, §О2ЫК2, галогеном, фенилом, бензилокси, СОХН(СК2)2(фенил) или СОЫК8К9; пиридил, циклопропил, циклогексил, бензотиазолил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, морфолинил, имидазолил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тиофенил, 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксинил или бензотиофенил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формул (1)-(3) или (4) и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Настоящее изобретение также относится к способам модулирования протеазы, активирующей каналы, включающим введение в систему или субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формул (1)-(3) или (4), или его фармацевтически приемлемых солей, или
- 2 016327 содержащих его фармацевтических композиций, модулируя указанную протеазу, активирующую каналы.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования протеазы, активирующей каналы, включающему введение в систему клеток или тканей или млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формул (1)-(3) или (4), или его фармацевтически приемлемых солей, или его фармацевтических композиций; где указанная протеаза, активирующая каналы, представляет собой простазин, РВ8822, ТМРВ8811 (например, ТМРВ8811В, ТМРВ8811Е), ТМРВ882, ТМРВ883, ТМРВ884 (МТ8Р-2), матриптазу (МТ8Р-1), САР2, САР3, трипсин, катепсин А или нейтрофилэластазу, ингибируя указанную протеазу, активирующую каналы. В конкретных примерах настоящее изобретение относится к способу ингибирования простазина.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу облегчения или лечения состояния, опосредованного протеазой, активирующей каналы, включающему введение в систему клеток или тканей или млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формул (1)-(3) или (4), или его фармацевтически приемлемых солей, или его фармацевтических композиций, и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим агентом; где указанная протеаза, активирующая каналы, представляет собой простазин, РВ8822, ТМРВ8811 (например, ТМРВ8811В, ТМРВ8811Е), ТМРВ882, ТМРВ883, ТМРВ884 (МТ8Р-2), матриптазу (МТ8Р-1), САР2, САР3, трипсин, катепсин А или нейтрофилэластазу, излечивая указанное состояние.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям формул (1)-(3) или (4) для применения для лечения состояния, опосредованного протеазой, активирующей каналы. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формул (1)-(3) или (4) и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим агентом для изготовления лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного протеазой, активирующей каналы.
В конкретных примерах соединения по изобретению могут использоваться для лечения состояния, опосредованного простатином. В одном варианте осуществления второй терапевтический агент может представлять собой противовоспалительное средство, бронхорасширяющее средство, антигистаминовое средство, противокашлевое средство, антибиотик или ДНКазу и вводиться до, одновременно или после соединения формул (1)-(3) или (4). В некоторых примерах соединения по изобретению вводят в бронхиальные эпителиальные клетки, особенно в бронхиальные эпителиальные клетки человека.
Примеры состояний, которые могут облегчаться или излечиваться соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, состояние, связанное с движением жидкости через ионотранспортирующий эпителий или накоплением слизи и мокроты в тканях дыхательных путей, или их комбинация. В некоторых примерах состояние, которое может излечиваться соединениями по изобретению, представляет собой циститный фиброз, первичную цилиарную дискинезию, карциному легких, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, астму или инфекции дыхательного тракта.
Определения.
Алкил как группа и в качестве структурного элемента других групп, например галогензамещенного алкила и алкокси, может быть линейным или разветвленным. Необязательно замещенный алкил, алкенил или алкенил, как здесь используется, может быть необязательно галогенирован (например, СЕ3) или может содержать один или несколько атомов углерода, которые являются замещенными или заменены гетероатомом, таким как ΝΚ, О или 8 (например, -ОСН2СН2О-, алкилтиолы, тиоалкокси, алкиламины и т.д.).
Арил обозначает моноциклическое или конденсированное бициклическое ароматическое кольцо, содержащее атомы углерода. Например, арил может представлять собой фенил или нафтил. Арилен обозначает двухвалентный радикал, образованный от арильной группы.
Гетероарил, как здесь используется, является таким, как определено выше для арила, где один или несколько членов кольца представляют собой гетероатом. Примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, пиридил, индолил, индазолил, хиноксалинил, хинолинил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензо[1,3]диоксол, имидазолил, бензоимидазолил, пиримидинил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, тиенил и т.д.
Карбоциклическое кольцо, как здесь используется, обозначает насыщенное или частично ненасыщенное, моноциклическое, конденсированное бициклическое или мостиковое полициклическое кольцо, содержащее атомы углерода, которые необязательно могут быть замещены, например, с помощью =0. Примеры карбоциклических колец включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилен, циклогексанон и т.д.
Гетероциклическое кольцо, как здесь используется, является таким, как определено выше для карбоциклического кольца, где один или несколько кольцевых атомов углерода являются гетероатомами. Например, гетероциклическое кольцо может содержать Ν, О, 8, -Ν=, -8-, -8(0), -8(0)2- или -ΝΚ-, где В может представлять собой водород, С1-6алкил или защитную группу. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, морфолино, пирролидинил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил и т.д.
Если не указано иное, когда заместитель определен как необязательно замещенный, подразумева
- 3 016327 ется, что заместитель представляет собой группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, отдельно и независимо выбранными, например, из необязательно галогенированного алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкиламина, алкилтио, алкинила, амида, амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, арила, арилокси, арилтио, карбонила, карбоцикла, циано, циклоалкила, галогена, гетероалкила, гетероалкенила, гетероалкинила, гетероарила, гетероцикла, гидрокси, изоцианато, изотиоцианато, меркапто, нитро, О-карбамила, Ν-карбамила, О-тиокарбамила, Ν-тиокарбамила, С-амидо, Νамидо, 8-сульфонамидо, Ν-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, пергалогеналкила, перфторалкила, силила, сульфонила, тиокарбонила, тиоцианато, тиогалогенметансульфонила и их защищенных соединений. Защитные группы, которые могут образовывать защищенные соединения в указанных выше заместителях, известны специалисту в данной области техники и могут быть обнаружены в источниках, таких как Огееие и ^и!к, Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йек1к, 3-е издание, ίοΐιη ^йеу & 8опк, Νο\ν Уогк, ΝΥ, 1999 и Кос1епкк1, Рго1есйуе Сгоирк, ТЫеше Уег1ад, №\ν Уогк, ΝΥ, 1994, которые приведены здесь полностью в качестве ссылки.
Термины совместное введение или объединенное введение или им подобные, как здесь используется, обозначают осуществление введения выбранных терапевтических агентов отдельному пациенту и включают режимы лечения, при которых агенты необязательно вводят одним способом введения или в одно время.
Термин фармацевтическая комбинация, как здесь используется, обозначает продукт, полученный смешением или объединением активных ингредиентов, и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация обозначает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (1) и совместно вводимый агент, оба, вводятся пациенту одновременно в форме одного целого или одной дозировки. Термин нефиксированная комбинация обозначает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы (1) и совместно вводимый агент, оба, вводятся пациенту раздельными частями одновременно, параллельно или последовательно без особых временных интервалов, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни активных ингредиентов в организме пациента. Последнее также относится к коктейльной терапии, например введению трех или более активных ингредиентов.
Термин терапевтически эффективное количество обозначает количество соединения, которое вызывает биологический или медицинский отклик в клетке, ткани, органе, системе, животном или челове ке, которое понятно исследователю, ветеринару, медицинскому доктору или другому врачу.
Термин введение соединения следует понимать как обеспечение соединения по изобретению, включая пролекарство соединения по изобретению, пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Как здесь используется, термины лечить, излечение и лечение относятся к способу облегчения или ослабления заболевания и/или сопровождающих его симптомов.
Термин простазин также может обозначаться как протеаза, активирующая каналы человека (11СЛР); протеаза, активирующая каналы-1; и РВ888, МЕВРОР8 ГО 801,159.
Способы осуществления изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям и способам применения таких соединений для модулирования протеаз, активирующих каналы (САР).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1)
или их фармацевтически приемлемым солям, где
В представляет собой или (СВ2)кВ5;
Υ представляет собой связь, -8О2-, -К1НСО-, -СО- или -О-С(=О)-;
I представляет собой \Н(СН+-Н. \Н(СГО)-ОН. \Н(СГО)-8О;-Н. \ΊΙ-(Ίφ(ΊΓ)·Η·|;. ОН или ОК6;
В1 представляет собой -(СВ2)т-ХВ2, -(СВ2)т-НВС(=НВ)-НВ2 или -(№2)ιη-^=ΝΡ.)-ΝΚ2, или необязательно замещенное 5-7-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; или
В1 представляет собой С1-6алкил или (СВ2)т-Х, где
X представляет собой С3-7циклоалкил или арил, каждый из которых необязательно замещен-(СВ2)тΝΒ2, -(0Β2νΝΒ^=ΝΒ)-ΝΒ2 или -(СВ2)т-С(=ХВ)^В2;
В2 представляет собой заместитель в любом положении кольца А и представляет собой -О-(СВ2)р-В7 или -Ь-ХВ8В9, где
Ь представляет собой 8, 8(О), 8О2 или ОС(О); или
В2 представляет собой С1-6алкил, С1-6алкенил или С2-6алкинил;
- 4 016327
К3 представляет собой С1_балкил, С2-балкенил, С2-балкинил или -(СК2)ГК7;
К4 представляет собой Н, С1-балкил, С2-балкенил, -СК=СК-Кб, С2-балкинил или необязательно замещенное 5-12-членное карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, арил или гетероарил; или __СК.=С Е )
Я4 представляет собой —', где кольцо Е представляет собой необязательно замещенное 5-12-членное моноциклическое или конденсированное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
К5 и К7 независимо представляют собой необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, арил или гетероарил;
К6 представляет собой С1-балкил, С2-балкенил, С2-балкинил или необязательно замещенное 5-12членное карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, арил или гетероарил;
К8 и К9 независимо представляют собой Н, С1-балкил, С2-балкенил, С2-балкинил или -(СК2)1-К7; или
К8 и К9 вместе с атомом N могут образовывать необязательно замещенное 5-7-членное гетероциклическое кольцо;
каждый К представляет собой Н или С1-балкил, С2-балкенил или С2-балкинил;
к, 1, т, η и р независимо имеют значение 0-6.
В конкретных примерах Υ представляет собой -8Ο2-, -ΝΗΟΟ-, -СО- или -О-С(=О)-;
К2 представляет собой -О-(СК2)Р-К7 или -Ε-ΝΚ8Κ9, где
Ь представляет собой 8, 8(О), 8О2 или ОС(О);
имеет значение 0-б;
к, т, η и р независимо имеют значения 1-б.
В других примерах заместитель, соответствующий К2, может находиться в 3-положении кольца А. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (2)
где К8 и К9 вместе образуют необязательно замещенное 5-7-членное азотсодержащее гетероцикли ческое кольцо;
К, К1, К3, К4, Υ, 1 и η являются такими, как определено в формуле (1).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (3)
где с.| имеет значение 1-5;
К10 представляет собой галоген, С1-балкил или О(С1-балкил); и
К, К1, К3, К4, Υ, 1 и η являются такими, как определено в формуле (1).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (4)
где с.| имеет значение 1-5;
К5 представляет собой 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О или 8;
К10 представляет собой галоген, С1-балкил или О(С1-балкил);
К, К1, К5, 1 и к являются такими, как определено в формуле (1).
В описанных выше формулах (1)-(4) каждая необязательно замещенная группа может быть замеще
- 5 016327 на галогеном, =0, С1_балкокси, амино, С1_балкилом, С2-6алкенилом или С2_балкинилом, каждый из которых необязательно может быть галогенирован или необязательно может содержать атом углерода, который может быть замещен или замещен Ν, О или 8; С02К11, О-(СК2)1-С(0)-К11; -(СК2)1-К11, -(СК2)1-С(0)-К11 или -(СК2)1-802-К11; или их комбинациями, где каждый К11 представляет собой Н, амино, С1-6алкил или необязательно замещенное карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, арил или гетероарил. Например, 1 может представлять собой фенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, С1-6алкокси, 802ΝΗ2 или -(СК2)1-С(0)-К11, где К11 представляет собой 5-7-членное гетероциклическое кольцо, такое как морфолинил. В другом примере К3 может представлять собой тиазолил, замещенный одним или несколькими С1-6алкилами, или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, такой как пиперидинил. В других примерах К4 может представлять собой фенил, замещенный С1-6алкокси, или метиленциклогексан, замещенный амино.
Настоящее изобретение также включает все подходящие изотопные варианты соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Изотопный вариант соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли обозначает соединение, в котором по крайней мере один атом заменен на атом, имеющий тот же атомный номер, но атомная масса которого отличается от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, и их фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, изотопы водорода, углерода, азота и кислорода, такие как Н, Н, С, С, С, Ν, 0, 0, 8, Р, 36С1 и 1231. Некоторые изотопные варианты соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей, например те, в которые включен радиоактивный изотоп, такой как 3Η или 14С, являются полезными в качестве лекарственного средства и/или вещества для исследований распределения в ткани. В конкретных примерах изотопы 3Н и 14С могут использоваться для их более легкого получения и определения. В других примерах замещение изотопов, таких как 2Н, может иметь некоторые терапевтические преимущества, вытекающие из большей метаболической стабильности, такие как повышенное время полураспада ίη νίνο или необходимости пониженной дозировки. Изотопные варианты соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей обычно могут быть получены обычными методиками, используя подходящие изотопные варианты подходящих реагентов.
Соединения и композиции по изобретению могут использоваться для модулирования протеазы, активирующей каналы. Примеры протеаз, активирующих каналы, которые могут модулироваться соединениями и композициями по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, простазин, РК8822, ТМРК8811 (например, ТМРК8811В, ТМРК8811Е), ТМРК882, ТМРК883, ТМРК884 (МТ8Р-2), матриптазу (МТ8Р-1), САР2, САР3, трипсин, катепсин А или нейтрофилэластазу. Новые соединения настоящего изобретения также могут ингибировать активность протеазы, которые стимулируют активность ионных каналов, таких как эпителиальные натриевые каналы, и могут использоваться для лечения САРсвязанных заболеваний.
Фармакология и полезность.
Соединения по изобретению модулируют активность протеазы, активирующей каналы, например, трипсиноподобных сериновых протеаз, таких как простазин, и как таковые являются полезными для лечения заболеваний или нарушений, при которых простазин участвует в патологии и/или симптоматике заболевания.
Заболевания, опосредованные ингибированием протеазы, активирующей каналы, например, трипсиноподобной сериновой протеазы, такой как простазин, включают заболевания, связанные с регулированием объемов жидкости через эпителиальные мембраны. Например, объем жидкости поверхности дыхательных путей является ключевым регулятором мукоцилиарного клиренса и поддержания здоровья легких. Ингибирование протеазы, активирующей каналы, вызывает накопление жидкости на слизистой стороне эпителия дыхательных путей, тем самым вызывая мукоцилиарный клиренс и предотвращение накопления слизи и мокроты в респираторных тканях (включая легочные пути). Такие заболевания включают респираторные заболевания, такие как циститный фиброз, первичную цилиарную дискинезию, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (С0РИ), астму, инфекции дыхательных путей (острые и хронические; вирусные и бактериальные) и легочную карциному. Заболевания, опосредованные ингибированием протеаз, активирующих каналы, также включают заболевания, отличные от респираторных заболеваний, которые связаны с нарушением регулирования потока через эпителий, вероятно включающим нарушенную физиологию жидкостей защитных поверхностей на их поверхности, например сухость слизистой оболочки рта (сухой рот) или сухой кератоконъюнктивит (сухие глаза). Кроме того, регулирование САР Е№1С в почках могли бы использоваться для защиты диуреза и тем самым вызывать гипотензивный эффект.
Хроническое обструктивное легочное заболевание включает хронический бронхит или связанную с ним одышку, эмфизему, а также обострение гиперреактивности легочных путей вследствие терапии другими лекарственными средствами, в частности терапии другими ингалируемыми лекарственными препаратами. Настоящее изобретение также включает лечение бронхита любого типа или генеза, включая, например, острый, арахиновый, катаральный, фибринозный, хронический или фтиноидный бронхит.
Астма включает врожденную (неаллергическую) астму и приобретенную (аллергическую) астму,
- 6 016327 легкую астму, астму средней степени, тяжелую астму, бронхиальную астму, вызванную физическими упражнениями астму, профессиональную астму и астму, вызванную бактериальной инфекцией. Астма также включает состояние, обозначенное как синдром свистящих младенцев, который включает субъектов возраста менее 4 или 5 лет, проявляющих свистящие симптомы и диагностированные как свистящие младенцы, категория пациентов основного медицинского назначения и сейчас идентифицируемая как начальная или астматики ранней фазы.
Приспособленность ингибитора протеазы, активирующей каналы, такого как ингибитор простазина, для лечения заболевания, опосредованного ингибированием протеазы, активирующей каналы, может тестироваться путем определения ингибирующего эффекта ингибитора протеазы, активирующей каналы, в соответствии с анализами, описанными далее, и используя способы, известные из предшествующего уровня техники.
В соответствии с вышеизложенным настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения любого заболевания или нарушения, описанного выше, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формул (1)-(3) или (4) или его фармацевтически приемлемой соли. Для любого из описанных выше применений необходимая дозировка будет зависеть от способа введения, конкретного излечиваемого состояния и желаемого эффекта (см. раздел Введение и фармацевтические композиции).
Введение и фармацевтические композиции.
Обычно соединения по изобретению вводят в терапевтически эффективных количествах любым обычным и приемлемым способом, известным из предшествующего уровня техники, отдельно или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими агентами.
Ингибиторы протеазы, ингибирующей каналы, по изобретению также полезны в качестве совместно вводимых терапевтических агентов для применения в комбинации с другим терапевтическим агентом. Например, ингибитор протеазы, ингибирующей каналы, может использоваться в комбинации с противовоспалительным, бронхорасширяющим, антигистаминным или противокашлевым терапевтическим агентом, антибиотиком или ДНазы. Ингибитор протеазы, ингибирующей каналы, и другой терапевтический агент может находиться в одной или различных фармацевтических композициях. Ингибитор протеазы, ингибирующей каналы, может быть смешан с другим терапевтическим агентом в фиксированной фармацевтической композиции, или он может вводиться раздельно, перед, одновременно или после другого терапевтического агента. Комбинация может быть полезна, в частности, для лечения циститного фиброза или обструктивных или воспалительных заболеваний легочных путей, таких как заболевания, указанные выше, например, в качестве вещества, усиливающего терапевтическую активность таких лекарственных препаратов, или в качестве средств для снижения необходимой дозировки или возможных побочных эффектов таких лекарственных препаратов.
Такие противовоспалительные лекарственные вещества включают стероиды, в частности глюкокортикостероиды, такие как будесонид, бекламетазон, флутиказон, циклесонид или мометазон, или стероиды, описанные в документах \О 02/88167, \О 02/12266, \О 02/100879 или \О 02/00679 (особенно соединения примеров 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101), \\'О 03/35668, \\'О 03/48181, \\'О 03/62259, \\'О 03/64445, \\'О 03/72592, \\'О 04/39827 и \\'О 04/66920; нестероидные агонисты, такие как соединения, описанные в документах ΌΕ 10261874, \О 00/00531, \О 02/10143, \О 03/82280, \О 03/82787, \О 03/86294, \О 03/104195, \О 03/101932, \О 04/05229, \О 04/18429, \О 04/19935 и \О 04/26248; антагонисты ΕΤΌ4, такие как монтелукаст и зафирлукаст; ингибиторы ΡΌΕ4, такие как циломиласт (АШРЬО® 61ахо8тййК1те), КОРЬиМ1ЕА8Т® (Вук Си1бсп). У-11294А (Иарр), ΒΑΥ19-8004 (Вауег), 8СН-351591 (8сйегтд-Р1оидй), ΑΒΌΡΥΕΕΙΝΕ® (А1т1га11 РгобекГагта), ΡΌ189659/ΡΌ168787 (Рагке-Пау18), Α\Ό-12-281 (АМа Мебюа), СПС-801 (Се^епе), 8е1СГО(ТМ) СС10004 (Се1депе), УМ554/ИМ565 (Уета118), Т-440 (ТапаЬе), К\-4490 (Куо^а Накко Ко§уо), и соединения, описанные в документах \О 92/19594, \О 93/19749, \О 93/19750, \О 93/19751, \О 98/18796, \О 99/16766, \О 01/13953, \О 03/104204, \О 03/104205, \О 03/39544, \О 04/000814, \О 04/000839, \О 04/005258, \О 04/018450, \О 04/018451, \О 04/018457, \О 04/018465, \О 04/018431, \О 04/018449, \О 04/018450, \О 04/018451, \О 04/018457, \О 04/018465, \О 04/019944, \О 04/019945, \О 04/045607 и \О 04/037805; и антагонисты рецептора аденозина А2В, такие как соединения, описанные в международной заявке на патент \ О 02/42298, каждый из которых приведен здесь полностью в качестве ссылки.
Подходящие бронхорасширяющие терапевтические агенты включают агонисты адренорецептора бета-2, такие как албутерол (салбутамол), метапротеренол, тербуталин, салметерол, фенотерол, прокатерол, формотерол, кармотерол или их фармацевтически приемлемые соли, и соединения (в свободной форме или форме соли или сольвата) формулы (1), описанные в международной заявке на патент \ О 00/75114, каждый из которых приведен здесь полностью в качестве ссылки, такой как соединение формулы
- 7 016327 о
н он и его фармацевтически приемлемый соли, а также соединения (в свободной форме или форме соли или сольвата) формулы I документа АО 04/16601, а также соединения документов ЕР 1440966, 1Р 05025045, АО 93/18007, АО 99/64035, И8 2002/0055651, АО 01/42193, АО 01/83462, АО 02/66422, АО 02/70490, АО 02/76933, АО 03/24439, АО 03/42160, АО 03/42164, АО 03/72539, АО 03/91204, АО 03/99764, АО 04/16578, АО 04/22547, АО 04/32921, АО 04/33412, АО 04/37768, АО 04/37773, АО 04/37807, АО 04/39762, АО 04/39766, АО 04/45618 АО 04/46083 и АО 04/80964, каждый из которых приведен здесь полностью в качестве ссылки.
Подходящие бронхорасширяющие терапевтические агенты также включают антихолинергические или антимускариновые агенты, в частности бромид ипратропия, бромид окситропия, соли тиотропия и СНЕ 4226 (С1ис51). и гликопирролят, а также соединения, описанные в документах ЕР 424021, И8 3714357, ϋδ 5171744, АО 01/04118, АО 02/00652, АО 02/51841, АО 02/53564, АО 03/00840, АО 03/33495, АО 03/53966, АО 03/87094, АО 04/018422 и АО 04/05285, каждый из которых приведен здесь полностью в качестве ссылки.
Подходящие двойные противовоспалительные и бронхорасширяющие терапевтические агенты включают двойные агонисты адренорецептора бета-2; антагонисты мускаринового рецептора, такие как агенты, описанные в документах И8 2004/0167167, АО 04/74246 и АО 04/74812.
Подходящие антигистаминные терапевтические агенты включают гидрохлорид цетиризина, ацетаминофен, фумарат клемастина, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенгидрамин и гидрохлорид фексофенадина, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин, а также соединения, описанные в документах 1Р 2004107299, АО 03/099807 и АО 04/026841, каждый из которых приведен здесь полностью в качестве ссылки.
Подходящие антибиотики включают макролидные антибиотики, например тобрамицин (ТОВ1®).
Подходящие терапевтические агенты ДНазы включают дорназу альфа (РиЬМО2УМЕ®), высокоочищенный раствор рекомбинантной дезоксирибонуклеазы I человека (гЮЫаке), которая селективно расщепляет ДНК. Дорназу альфа используют для лечения циститного фиброза.
Другими полезными комбинациями ингибиторов протеазы, активирующей каналы, с противовоспалительными терапевтическими агентами являются комбинации с антагонистами хемокиновых рецепторов, например антагонисты ССР-1, ССР-2, ССР-3, ССР-4, ССР-5, ССР-6, ССР-7, ССР-8, ССР-9 и ССР10, СХСР1, СХСР2, СХСР3, СХСР4, СХСР5, особенно ССР-5, такие как антагонисты ШерингаПлуга 8С-351125, 8СН-55700 и 8СН-Э, антагонисты Такеда, такие как хлорид Ы-[[4-[[[6,7-дигидро-2-(4метилфенил)-5Н-бензоциклогептен-8-ил]карбонил]амино]фенил]метил]тетрагидро-Ы,Н-диметил-2Нпиран-4-аминия (ТАК-770), и антагонисты ССР-5, описанные в документах И8 6166037, АО 00/66558, АО 00/66559, АО 04/018425 и АО 04/026873, каждый из которых приведен здесь полностью в качестве ссылки.
Для лечения заболевания, опосредованного ингибированием простазина в соответствии с изобретением, ингибитор протеазы, активирующей каналы, по изобретению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли может вводиться любым подходящим способом, например перорально, например в форме таблетки, капсулы или в жидкой форме; парентерально, например в форме инъекционного раствора или суспензии; интраназально, например в форме аэрозоля или другого измельченного состава, используя подходящее интраназальное устройство для доставки, например назальный спрей, такой как спрей, известные из предшествующего уровня техники; или ингаляцией, такой как с помощью аэрозольного устройства.
Ингибитор протеазы, активирующей каналы, может вводиться в фармацевтической композиции вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Такие композиции могут представлять собой, например, сухие порошки, таблетки, капсулы и жидкости, а также инъекционные растворы, инфузионные растворы или ингаляционные суспензии, которые могут быть получены, используя другие ингредиенты состава и методики, известные из предшествующего уровня техники.
Дозировка ингибитора протеазы, активирующей каналы, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли может зависеть от различных факторов, таких как активность и длительность действия активного ингредиента, степени тяжести излечиваемого состояния, способа введения, типа, пола, этнического происхождения, возраста и веса субъекта и/или от его индивидуального состояния. В обычном случае суточная дозировка для введения, например перорального введения теплокровному животному, конкретно человеку, весом около 75 кг, составляет приблизительно от 0,7 приблизи
- 8 016327 тельно до 1400 мг; или в некоторых примерах приблизительно от 5 приблизительно до 200 мг. Эта дозировка может вводиться одной дозой или несколькими частичными дозами, например, от 5 до 200 мг.
Когда композиция включает аэрозольный состав, она может содержать газ-вытеснитель гидрофторалкана (НЕА), такой как НЕА134а или НЕА227 или их смесь; один или несколько сорастворителей, известных из уровня техники, таких как этанол (вплоть до 20 вес.%); одно или несколько поверхностноактивных веществ, таких как олеиновая кислота или триолеат сорбита; и/или один или несколько наполнителей, таких как лактоза. Когда композиция включает состав в виде сухого порошка, она предпочтительно содержит, например, ингибитор протеазы, активирующей каналы, с диаметром частиц вплоть до 10 мкм, необязательно вместе с разбавителем или носителем, таким как лактоза, желаемого распределения размера частиц, и соединением, которое помогает защитить продукт от появления повреждения вследствие влаги (например, стеарат магния). Когда композиция включает аэрозольный состав, она может содержать, например, ингибитор протеазы, активирующей каналы, в растворенной или суспендированной форме, в носителе, содержащем воду, сорастворитель, такой как этанол или пропиленгликоль, и стабилизатор, которым может быть поверхностно-активное вещество.
В конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формул (1)-(4) в ингалируемой форме, например в форме аэрозоля или другой распыляемой композиции, или в форме ингалируемых частиц, например в микронозированной форме. Настоящее изобретение также относится к ингалируемому лекарственному средству, содержащему соединения по изобретению в ингалируемой форме; фармацевтическому продукту, включающему соединения по изобретению в ингалируемой форме вместе с устройством для ингаляции; и устройству для ингаляции, включающему соединения по изобретению в ингалируемой форме.
Способ получения соединений по изобретению
Соединения по изобретению могут быть получены методиками, описанными в примерах.
В описанных реакциях реакционные функциональные группы, при необходимости в конечном продукте (например, гидрокси, амино, имино, тио или карбоксигруппы), могут быть защищены, используя защитные группы, известные из предшествующего уровня техники, для устранения их нежелательного участия в реакциях. Обычные защитные группы могут использоваться в соответствии со стандартной практикой, например, см. книгу Т.^. Огееие и Р.О.М. ХУиК Рго1сс1Ас Огоирк ίη Отдашс Сйеш181гу, ίοΐιη ^йеу апб δοηκ, 1991.
Соединения по изобретению также могут быть получены в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли реакцией формы свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемая основная аддитивная соль соединения по изобретению может быть получена реакцией формы свободной кислоты соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Альтернативно, формы соли соединений по изобретению могут быть получены, используя соли исходных материалов или промежуточных соединений.
Формы свободной кислоты или свободного основания соединений по изобретению могут быть получены из соответствующей формы основной аддитивной соли или кислотной аддитивной соли соответственно. Например, соединение по изобретению в форме кислотной аддитивной соли может быть превращено в соответствующее свободное основание обработкой подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и им подобными). Соединение по изобретению в форме основной аддитивной соли может быть превращено в соответствующую свободную кислоту обработкой подходящей кислотой (например, хлористо-водородной кислотой и т.д.).
Соединения по изобретению в неокисленной форме могут быть получены из Ν-оксидов соединений по изобретению обработкой восстанавливающим агентом (например, сера, диоксид серы, трифенилфосфин, боргидрид лития, натрийборгидрид, трихлорид фосфора, трибромид или им подобные) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитрил, этанол, водный диоксан или им подобные) при температуре от 0 до 80°С.
Пролекарственные производные соединений по изобретению могут быть получены способами, известными специалисту в данной области техники (например, более подробно см. статью 8аи1п1ег и др., Вюотдашс апб Меб1сша1 Сйешкбу Ьейетк, 1994, т. 4, с. 1985). Например, подходящие пролекарства могут быть получены реакцией незамещенного соединения по изобретению с подходящим карбамилирующим агентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридатом, пара-нитрофенилкарбонатом или им подобными).
Защищенные производные соединений по изобретению могут быть получены способами, известными специалисту в данной области техники. Подробное описание методик, использующихся для создания защитных групп, и их удаление может быть обнаружено в книге Т.^. Отеепе, Рго1ес1шд Огоирк ίη Отдашс Сйеш181гу, 3-е издание, ίοΐιη \УПеу апб 8опк, 1пс., 1999.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены обычным образом, или в ходе способа по изобретению, в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений настоящего изобретения могут быть получены обычным образом перекристаллизацией из смеси водный/органический растворитель, используя органические растворители, такие как диоксин, тетрагидрофуран или метанол.
- 9 016327
Соединения по изобретению могут быть получены в виде их индивидуальных стереоизомеров реакцией рацемической смеси соединения с оптически активным расщепляющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделением диастереомеров и выделением оптически чистых энантиомеров. Расщепление энантиомеров может осуществляется, используя ковалентные диастереомерные производные соединений по изобретению или используя диссоциируемые комплексы (например, кристаллические диастереомерные соли). Диастереомеры имеют различные физические свойства (например, точки плавления, точки кипения, растворимости, реакционоспособность и т.д.) и могут быть легко разделены на основании этих различий. Диастереомеры могут быть разделены хроматографией, или методиками разделения/расщепления на основании различий в растворимости. Оптически чистый энантиомер затем извлекают, вместе с расщепляющим агентом, любыми обычными способами, которые не приводят к рацемизации. Более подробное описание методик, использующихся для выделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, может быть обнаружено в книге 1еап 1асцнс5. Апбге Со11с1. 8атие1 Н. ^беп, Епапботега, Касетайк апб Кекокбопк, 1о1т \УПеу Апб 8оп§, 1пс., 1981.
В целом соединения по изобретению могут быть получены способом, описанным в примерах, и соединения формул (1)-(4) могут быть получены способом, который включает:
(а) необязательно превращение соединения по изобретению в фармацевтически приемлемую соль;
(б) необязательно превращение формы соли соединения по изобретению в форму, отличную от со ли;
(в) необязательно превращение неокисленной формы соединения по изобретению в фармацевтически приемлемый Ν-оксид;
(г) необязательно превращение формы Ν-оксида соединения по изобретению в его неокисленную форму;
(д) необязательно выделение индивидуального изомера соединения по изобретению из смеси изомеров;
(е) необязательно превращение свободного соединения по изобретению в фармацевтически приемлемое пролекарственное производное; и (ж) необязательно превращение пролекарственного производного соединения по изобретению в его свободную форму.
Несмотря на то что получение исходных материалов конкретно не описано, соединения являются известными или могут быть получены аналогично способам, известным из предшествующего уровня техники, или как описано далее в примерах. Специалисту в данной области техники ясно, что описанные выше превращения только иллюстрируют способы получения соединений настоящего изобретения и что другие хорошо известные способы могут аналогично использоваться. Настоящее изобретение далее представлено примерами, но не ограничивается ими, следующих промежуточных соединений (ссылочные соединения) и примеров, которые иллюстрируют получение соединений по изобретению.
В одном варианте осуществления описаны соединения по изобретению формулы (1), где К1 представляет собой -(СК2)т-МК2, -(СК2)т-NКС(=NК)-NК2 или -(СК2)т-С(=NК)-NК2, или необязательно замещенный 5-7-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; или К1 представляет собой (СК2)т-Х, где X представляет собой С3-7циклоалкил или арил, который замещен -(СК2)т-МК2, -(СК2)т-NКС(=NК)ΝΡ.2 или -(СК2)т-С(=NК)-NК2. Конкретные соединения могут быть получены способом, описанным для ссылочных соединений и в примерах.
Ссылочное соединение 1.
Гидрохлорид этиловый эфир Ό-гомофенилаланин (5,00 г, 20,5 ммоль) и ЭГРЕА (8,7 мл, 51,25 ммоль) растворяли в ТГФ (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре. По каплям добавляли мезилхлорид (1,67 мл, 21,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. ТГФ упаривали и сырой продукт растворяли в ЕЮАс (100 мл) и промывали водой (100 мл), 1 N НС1 (2x100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили (Мд8О4). Растворитель удаляли в вакууме и сырой материал очищали ускоренной хроматографией (гексан :ЕЮАс) с получением этилового эфира. Этиловый эфир растворяли в диоксане (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли ЬЮН-Н2О (1,00 мг, 24 ммоль), растворенный в воде (20 мл), и реакционную смесь перемешивали до исчезновения этилового эфира (по данным ТСХ и ЬСМ8). Растворитель удаляли в вакууме и сырой материал разделяли с помощью ЕЮАс (50 мл) и 1 N НС1 (50 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл) и объединенные органические фазы промывали 1 М NаН8О4 (2x50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл) и сушили Мд8О4. Растворитель упаривали и сырой материал очищали ускоренной хроматографией (градиент ЕЮАс:гексан) с получением ссылочного со- 10 016327 единения 1 в виде белого порошка.
Ссылочное соединение 2.
2-Е 2-Р *
На реакционной схеме для получения ссылочного соединения 2 реагенты и условия являются следующими: (а) ТВТи/СН2С12/СН3ОН, Εΐ3Ν, 23°С; (б) Б1ВАЬ-Н, СН2С12, -78°С; (в) ΝαΟΝ, ТЕВАС (кат.), Ас2О, СН2С12/Н2О -20°С; (г) 3 М НС1 (газ) в ΕΙ.Ό. СН3ОН, 4°С, затем Н2О, рН 11, 0°С; (д) Вос2О, ДМФА, Εΐ3Ν, 23°С; (е) Н2, МеОН, Рб/С 10%, 23°С, 12 ч.
2-В. Раствор СЬ/-Бук(Вос)-ОН (28 г, 73,б0 ммоль) и ТВТи (23,5 г, 73,б0 ммоль) в 500 мл смеси СН2С12:МеОН (9:1) доводили до рН 8,0 добавлением Εΐ3Ν. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь промывали последовательно холодным 1 N раствором НС1, водой, 5% раствором №1НСО3 и водой, сушили №ь8О4. Фильтрат упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (гептан:Е1ОАс, 4:1) с получением соединения 2-В. ТСХ (ЕЮАс: гептан, 3:1) К(=0,85.
2-С. К раствору соединения 2-В (10,5 г, 2б,б ммоль) в СН2С12 (350 мл) добавляли Б1ВАБ-Н (80 мл, 1М в растворе гексана) при -78°С, раствор оставляли перемешиваться при этой температуре в течение 1 ч. Добавляли лимонную кислоту (5% водный раствор) для погашения реакции и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 10 мин. СН2С12 слой отделяли и водный слой промывали СН2С12 (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой, сушили №ь8О4 и отфильтровывали.
Фильтрат упаривали и остаток соединения 2-С использовали немедленно на следующей стадии.
2-Ό. Сырой раствор соединения 2-С (9,б г, 2б,б ммоль) в СН2С12 (350 мл) охлаждали до -20°С, добавляли раствор NаСN (15 г, 30б ммоль), хлорида триэтилбензиламмония (1,75 г, 7,67 ммоль) в 245 мл воды. По каплям добавляли ангидрид уксусной кислоты (7,7 мл, 81,б ммоль) в течение 10 мин при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и затем СН2С12 слой отделяли. Водный слой экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали водой, сушили №28О4 и отфильтровывали. Фильтрат упаривали и остаток соединения 2-Ό очищали автоматической хроматографией на силикагеле (30-40% этилацетат в гексане). Собранные фракции, содержащие целевой материал, относятся к соединению 2-Ό. ТСХ (СН2С12:Е1ОАс, 7:3) К(=0,б.
2-Е. Промежуточное соединение 2-Ό растворяли в безводном МеОН (80 мл) и диэтиловом эфире (200 мл) и охлаждали до -20°С. Газообразный НС1 пропускали через раствор до повышения веса до 3б г. Температуру поддерживали ниже 0°С в течение ночи, затем добавляли воду, поддерживая температуру реакции при 0°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1б ч, наблюдая за ходом реакции по данным БС/М8. Эфир удаляли в вакууме и значение рН доводили до 11,0, поддерживая температуру реакции при 0°С, добавлением водного раствора №ОН. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, сушили №28О4 и отфильтровывали. Сырой материал 2-Е использовали непосредственно на следующей стадии. БС/М8 (рассчит. 325,2 (М+1), обнаруж. 325,1).
2-Е. Промежуточное соединение 2-Е (4,94 г, 15,2 ммоль) растворяли в ДМФА (250 мл). Добавляли триэтиламин (б,5 мл, 45 ммоль) для доведения значения рН до 8,0. Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (5,0 г, 23 ммоль) одной порцией и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили №28О4, отфильтровывали и упаривали. Остаток соединения 2-Е очищали автоматической хроматографией на силикагеле (40% этилацетата в гексане). Собранные фракции, содержащие целевой материал, относятся к соединению 2-Е.
Ссылочное соединение 2. Раствор соединения 2-Е (3,7 г, 8,73 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл). Добавляли Рб/С (10%, сырой, типа Бедикка) и колбу помещали в аппарат Парра в течение ночи и обрабатывали водородом при 40 пси. Катализатор отфильтровывали через целит и растворитель удаляли в вакууме. Растворитель удаляли в вакууме с получением целевого ссылочного соединения 2 в виде прозрачного масла. БС/М8 (рассчит. 291,2 (М+Н), обнаруж. 291,4).
- 11 016327
Ссылочное соединение 3.
На реакционной схеме для ссылочного соединения 3 реагенты и условия являются следующими: (а) СЬ/-08и. Εΐ3Ν, ТГФ, вода, 23°С; (б) η-нитрофенилхлороформат, пиридин, СН2С12, 23°С; (в) пиперидин, СН2С12, 23°С, 72%; (г) Н2 Рб/С (40 пси), трет-Ви0Н, Н2О, 23°С.
3-В. Соединение 3-А (Н-Нур-ОМе-НС1) (3,19 г, 17,55 ммоль) и №(бензилоксикарбонилокси)сукцинимид (СЬх-08и) (4,37 г, 17,55 ммоль) добавляли в круглодонную колбу, содержащую ТГФ (60 мл) и воду (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре и добавляли Εΐ3Ν (11,6 мл, 70,2 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Прозрачный раствор разбавляли ЕЮАс (200 мл) и промывали 1 Ν НС1 (3x100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x100 мл) и сушили Мд804. Растворитель упаривали в вакууме с получением целевого продукта в виде прозрачного масла, которое использовали без дополнительной очистки. М8 т/ζ 280,1 (М+1).
3-С. 4-Нитрофенилхлороформиат (1,514 г, 7,51 ммоль) добавляли к раствору соединения 3-В (1,92 г, 6,83 ммоль) и пиридина (663 мкл, 8,19 ммоль) в СН2С12 (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь промывали тремя порциями №1Н804 1 М и двумя порциями насыщенного раствора хлорида натрия; сушили (Мд804) и концентрировали в вакууме с получением соединения 3-С в виде желтого масла. М8 т/ζ 445,1 (М+1).
3-Ό. Пиперидин (320 мг, 3,76 ммоль) добавляли к раствору соединения 3-С (1,4 г, 3,14 ммоль) в ДХМ (100 мл) и растворенную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь затем промывали тремя порциями водного 1 М раствора Να4804, тремя порциями насыщенного водного раствора №1НС03 и двумя порциями насыщенного раствора хлорида натрия. Органический слой сушили (Мд804) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали автоматически на силикагеле (ЕЮАс/гексан, от 0 до 100%) с получением соединения 3-Ό в виде масла. М8 т/ζ 391,3 (М+1).
Ссылочное соединение 3. Раствор соединения 3-Ό (883 мг, 2,26 ммоль) растворяли в 4:1 смеси третВи0Н и воды (50 мл). Добавляли Рб/С (10%, сырой, типа Педизза) и колбу помещали в аппарат Парра в течение ночи, обрабатывали водородом при 40 пси. Катализатор отфильтровывали через целит и растворитель удаляли в вакууме. Ссылочное соединение 3 выделяли в виде прозрачного масла. ЬС/М8 (рас-
Реагенты и условия для приведенной реакции являются следующими: (а) С^-08и, Е13^ ТГФ, вода, 99%.
Ό-Гомофенилаланин 4-А (3,22 г, 18,0 ммоль) и №(бензилоксикарбонилокси)сукцинимид (ί.'όζ-08ιι) (4,49 г, 18,0 ммоль) добавляли в круглодонную колбу, содержащую ТГФ (60 мл) и воду (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре и добавляли ΕΐзN (10,1 мл, 72,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Прозрачный раствор разбавляли ЕЮАс (200 мл) и промывали 1 Ν НС1 (3x100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x100 мл), сушили Мд804. Растворитель упаривали в вакууме с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
- 12 016327
Ссылочное соединение 5.
Ссылочное соединение 5 получали в условиях, аналогичных описанным для получения ссылочного соединения 4, используя циклогексилкарбонил-О8и вместо С'Ьх-О8и.
Ссылочное соединение 6.
,, ОН лЧ.
Ме-^-Ц О
О Н
Ссылочное соединение 6 получали в условиях, аналогичных описанным для получения ссылочного соединения 1, используя гидрохлорид метилового эфира Ό-аллилглицина.
Ссылочное соединение 7.
Ссылочное соединение 7 получали в условиях, аналогичных описанным для получения ссылочного соединения 4, используя Ό-аллилглицин в качестве реагента.
Ссылочное соединение 8.
8-В. 4-Пиперидинэтанол (8-А) (5 г, 39,7 ммоль) растворяли в ТГФ (120 мл). Добавляли триэтиламин (5,6 мл, 40 ммоль) и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли Вос2О (9,59 г, 44 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме и сырой остаток растворяли в этилацетате (120 мл). Раствор промывали 0,1 N НС1 (3x100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x100 мл); сушили Мд8О4; отфильтровывали и растворитель упаривали в вакууме с получением соединения 8-В в виде прозрачного масла.
8-С. Трихлоризоциануровую кислоту (2,66 г, 11,46 ммоль) добавляли к раствору спирта (2,39 г, 10,42 ммоль) в СН2С12, раствор перемешивали и поддерживали при 0°С, затем добавляли каталитическое количество ТЕМРО. После добавления смесь нагревали при комнатной температуре и перемешивали в течение часа и затем отфильтровывали через целит. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором №12СО3. затем 1 N НС1 и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили (Мд8О4) и растворитель упаривали с получением соединения 8-С.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 9,72 (1Н, 8), 4,07-4,01 (2Н, т), 2,70-2,57 (2Н, т), 2,35-2,31 (2Н, т), 2,051,94 (1Н, т), 1,64-1,46 (2Н, т), 1,39 (9Н, 8), 1,30-1,02 (2Н, т).
8-Ό. К раствору триметилового эфира С’Ьх-а-фосфоноглицина (2,8 г, 8,45 ммоль) в ТГФ при -78°С добавляли 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (1,022 мл, 8,14 ммоль). Через 10 мин добавляли альдегид 8-С (1,76 г, 7,76 ммоль). Раствор затем помещали в ледяную баню при 0°С на 1 ч и затем оставляли нагре
- 13 016327 ваться до комнатной температуры и перемешивали в течение часа. Раствор разбавляли ЕЮАс, промывали 1 М ΝαΗδϋ.·|. сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали автоматической хроматографией на силикагеле с помощью ЕЮАс/гексан (0-100%) с получением соединения 8-Ό в виде прозрачного масла. М8 т/ζ 333,2 (М+1).
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,35-7,33 (5Н, т), 6,63 (1Н, 1, 1=8 Гц), 6,30 (1Н, Ье). 5,12 (2Н, 8), 4,104,04 (2Н, т), 3,73 (3Н, 8), 2,67-2,62 (2Н, т), 2,14 (2Н, 1, 1=6,8 Гц), 1,63-1,46 (3Н, т), 1,43 (9Н, 8), 1,14-1,06 (2Н, т).
8-Е. В аппарат Парра загружали соединение 8-Ό (1 г, 2,31 ммоль) и МеОН (100 мл) в атмосфере азота. Раствор подвергали трем циклам вакуумирования и насыщения азота и добавляли катализатор (К,В)-этим-ОиРНО8-Вй(СОП) трифлат (30 мг, 0,04 ммоль). Смесь помещали в атмосферу газообразного водорода при 60 пси при комнатной температуре в течение 24 ч. Превращение в соединение 8-Е завершалось через 24 ч с >99% е.е., растворитель удаляли в вакууме и сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс).
8-Г. Промежуточное соединение 8-Е растворяли в МеОН, раствор насыщали азотом и добавляли Рб/СагЬоп (5% сырой, Осщ.188а). Смесь помещали при 50 пси водорода при комнатной температуре и перемешивали в течение 24 ч. Смесь насыщали азотом и отфильтровывали через целит. Слой промывали МеОН и объединенные органические растворы концентрировали в вакууме. Добавляли гексан и затем упаривали до азеотропы оставшегося метанола с получением соединения 8-Г в виде масла, которое затем использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
8-О. Сырое промежуточное соединение 8-Г (0,6 г, 1,99 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл), к раствору добавляли 2,4,6-коллидин (315 мг, 2,38 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,170 мл, 2,19 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл) и раствор промывали 1 М ΝαН§04 (2x25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл) и сушили (Мд§О4). Растворитель удаляли в вакууме и сырой остаток очищали ускоренной хроматографией, используя градиент гексана и ЕЮАс с получением целевого продукта 8-О.
Ссылочное соединение 8.
Соединение 8-0 (0,70 г, 1,84 ммоль) растворяли в диоксане (7 мл) и добавляли ЫОН-Н2О (232 мг, 5,55 ммоль), растворенный в воде (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 23°С. Растворитель упаривали, остаток разбавляли ЕЮАс (25 мл) и промывали 1 N NаН§О4 (25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл), сушили Мд§О4 и отфильтровывали. Растворитель удаляли в вакууме и сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (градиент гексан/ЕЮАс) с получением целевого продукта ссылочного соединения 8 в виде белого твердого вещества.
Ссылочное соединение 9.
ΝΗΒοο
Ссылочное соединение 9 получали олефинированием соответствующего циклогекасанона. Раствор бромида метилтрифенилфосфония (156 мг, 0,44 ммоль) и КНМО8 (880 мкл 0,5М раствора в толуоле, 0,44 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 23°С оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Добавляли раствор в ТГФ
4-№Вос-амино-1-циклогексанона (75 мг, 0,35 ммоль) в 5 мл ТГФ и реакционную смесь перемешивали при 23°С до окончания реакции по данным ЬС/М8. Реакцию гасили водой; ТГФ упаривали и растворяли в ЕЮАс и слои разделяли. Водную фазу промывали 2x10 мл ЕЮАс и объединенные органические слои промывали водой, насыщенным №С1, сушили Мд§О4 и отфильтровывали. Растворитель удаляли в вакууме и сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (градиент гексан/ЕЮАс) с получением целевого продукта ссылочного соединения 9 в виде прозрачного масла. ЬС/М8 обнаруж. 212,3 [М+Н].
Ссылочное соединение 10.
Η Ϊ сь2-м-^''он «Αν 6 > Η г Β Г >
ВосНМ :'ЦВос X ВосНН НВос 4ΝΗ ΒοοΗΝ ΝΒοο ΒοεΗΝ Т4Вос
1О-А 10-В 10-С 10-ϋ
- 14 016327
В описанной выше реакционной схеме использовали следующие реагенты и условия: (а) ТВТи/СН2С12/СН3ОН, Εΐ3Ν, 23°С; (б) 1)11++1.-11, СН2С12, -78°С; (в) н-ВиЫ, НС(8СН3)3, ТГФ, -65°С; (г) Н§С12, Н§О, МеОН, Н2О, 23°С; (д) Н2, МеОН, Рй/С 10%, 23°С, 12 ч.
Промежуточные соединения 10-В и 10-С получали, следуя методикам, аналогичным описанным для получения ссылочного соединения 2, используя Ν-бис-Вос аргинин (10-А) и промежуточное соединение 10-В в качестве реагентов соответственно.
10-Ό. н-ВиЫ (6,4 мл 2,5 М раствора в гексан, 15,94 ммоль) добавляли в течение 10 мин к перемешиваемому раствору трис-(метилтио)метана (2,24 мл, 16,74 ммоль) в ТГФ (45 мл) при -65°С. Через 20 мин при -65°С добавляли раствор альдегида 10-С (1,83 г, 3,71 ммоль) в ТГФ (20 мл) в течение 30 мин. Раствор оставляли перемешиваться при -65°С в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 400 мл насыщенного раствора Ν^Ο и СН2С12 (1:12). Слои разделяли и водный слой промывали СН2С12 (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Мд8О4, отфильтровывали и упаривали досуха. Автоматическая хроматография на силикагеле 0-10% ЕЮАс в СН2С12 приводит к получению соединения 10-Ό в виде прозрачного масла. БС/М8 обнаруж. 647,3 [М+Н].
10-Е. К раствору соединения 10-Ό (1,0 г, 1,55 ммоль), растворенного в МеОН (30 мл) и Н2О (2,2 мл), добавляли хлорид ртути(11) (1,42 г, 5,23 ммоль) и оксид ртути(11) (422 мг, 1,95 ммоль) при интенсивном перемешивании при 23°С в течение 72 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через целит и остаток промывали СН2С12 (75 мл), МеОН (10 мл) и водой (10 мл). Фильтрат разделяли и водный слой экстрагировали СН2С12 (50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ИН4ОАс (3x50 мл) и насыщенным водным раствором N^01 (2x75 мл), сушили №28О4. отфильтровывали и упаривали с получением сырого соединения 10-Е. Автоматическая хроматография на силикагеле 0100% ЕЮАс в гексане приводила к получению соединения 10-Е в виде прозрачного масла. БС/М8 обнаруж. 553,3 [М+Н].
Ссылочное соединение 10 получали в условиях, аналогичных описанным для получения ссылочного соединения 2, используя промежуточное соединение 10-Е в качестве реагента.
Пример 1.
1-А 1-В ί-с 1Ч}
Пример 1
В примере 1 использовали следующие реагенты и условия: (а) КОН, 4-хлорбензилхлорид, ДМСО, от 0 до 23°С; (б) ТМ8-СН^, СН2С12/МеОН, 23°С; (в) ТФУК/СН2С12 (50:50), 23°С;
(г) НАТи/Э1РЕА/СН2С12, ссылочное соединение 1, 23°С; (д) ЫОН, диоксан/вода (4:1), 23°С; (е) НАТи/Э1РЕА/СН2С12, ссылочное соединение 2, 23°С; (ж) ЫОН, диоксан/вода (4:1), 23°С;
- 15 016327 (з) НЛТи/О1РЕЛ/СН2С12, 4-аминометилпиридин, 23°С (и) периодинан Десса-Мартина, СН2С12, 23°С; (к) ТФУК/СН2С12 (20:80), 23°С, затем ВЭЖХ очистка с массовым распределением, 23°С.
1-В. Тонкоизмельченный порошок КОН (19,4 г, 0,346 моль) растворяли в ДМСО и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем охлаждали до 0°С. №Вос-транс-4-гидрокси-Ьпролин (Вос-Нур-ОН, 1-А) (10 г, 43,3 ммоль) растворяли в ДМСО (10 мл) и добавляли к смеси и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Затем добавляли 4-хлорбензилхлорид (33 г, 0,204 моль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, после чего ледяную баню удаляли и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в воду (300 мл) и реакционный сосуд промывали дополнительным количеством воды (300 мл). Объединенные водные слои экстрагировали диэтиловым эфиром (2x300 мл) и выгружали. Водный слой подкисляли 87% Н3РО4 до значения рН 2,3 и затем экстрагировали диэтиловым эфиром (3x300 мл). Объединенные эфирные экстракты промывали водой (2x400 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (2x400 мл) и затем сушили Мд8О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с помощью смеси ЕЮАс/гексан (градиент от 0 до 100%) с получением соединения 1-В в виде прозрачного масла. М8 т/ζ 256,1 (М+1-Вос).
'|| ЯМР (ДМСО-Э6, 400 МГц) δ 7,39-7,31 (4Н, т), 4,52-4,40 (2Н, т), 4,16-4,10 (2Н, т), 3,48-3,41 (2Н, т), 2,40-2,30 (1Н, т), 2,03-1,94 (1Н, т), 1,39-1,34 (9Н, т).
1-С. Раствор (триметилсилил)диазометана (2 М в диэтиловом эфире) (4,7 мл, 9,45 ммоль) добавляли к карбоновой кислоте 1-В (2,4 г, 8,6 ммоль), растворенной в смеси СН2С12/МеОН 5:1 (25 мл) при комнатной температуре. Когда исходный материал исчезал по данным ЬС/М8, реакционную смесь гасили уксусной кислотой, концентрировали в вакууме и сырой остаток очищали ускоренной хроматографией (градиент ЕЮАс:гексан) с получением метилового эфира 1-С в виде прозрачного масла.
1-Ό. В круглодонную колбу помещали мешалку и соединение 1-С (1,03 г, 2,80 ммоль). Добавляли ТФУК (50%) в СН2С12 (6 мл) и раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли гексан и затем снова упаривали в вакууме досуха и повторяли при необходимости до образования азеотропной смеси ТФУК/гексан. Сырой материал использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
1-Е. Сырой материал 1-Ό растворяли в СН2С12 (30 мл), добавляли ссылочное соединение 1 (1,02 г, 2,80 ммоль) и НАТи (1,12 г, 2,94 ммоль), раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Пипеткой добавляли Э1РЕА (1,5 мл, 8,4 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме и сырой материал непосредственно очищали ускоренной хроматографией (40 г силикагеля, градиент гексан/ЕЮАс). Растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 1-Е в виде маслянистого полутвердого вещества.
1-Е. Метиловый эфир 1-Е (1,15 г, 1,86 ммоль) растворяли в диоксане (15 мл). Моногидрат гидроксида лития (120 мг, 2,00 ммоль) растворяли в воде (15 мл) и по каплям добавляли к раствору метилового эфира 1-Е и оставляли перемешиваться в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали для удаления диоксана и затем подкисляли с помощью 1 М NаН8О4. Смесь экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили Мд8О4. Растворитель удаляли в вакууме с получением карбоновой кислоты 1-Е в виде воскоподобного твердого вещества.
1-С. Карбоновую кислоту 1-Е (385 мг, 0,78 ммоль) растворяли в СН2С12 (10 мл). Добавляли ссылочное соединение 2 (151 мг, 0,52 ммоль) и НАТИ (356 мг, 0,94 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Пипеткой добавляли Э1РЕА (0,27 мл, 1,56 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, сырой продукт растворяли в ЕЮАс (50 мл) и промывали 1 М НС1 (2x25 мл), затем насыщенным водным раствором NаНСО3 (2x25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл), сушили безводным №ь8О4. Растворитель удаляли в вакууме и сырой материал непосредственно очищали ускоренной хроматографией (40 г силикагеля, градиент СН2С12/МеОН). Растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 1-С в виде маслянистого полутвердого вещества.
1-Н. Метиловый эфир 1-С (300 мг, 0,39 ммоль) растворяли в диоксане (18 мл). Гидроксид лития (12 мг, 0,47 ммоль) растворяли в воде (7,5 мл) и добавляли по каплям к раствору метилового эфира 1-С и оставляли перемешиваться в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления диоксана и затем подкисляли 1 М NаН8О4. Продукт экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили Мд8О4. Растворитель удаляли в вакууме с получением карбоновой кислоты 1-Н в виде воскоподобного твердого вещества.
1-1. Карбоновую кислоту 1-Н (72 мг, 0,10 ммоль) растворяли в СН2С12 (2 мл). Добавляли 4аминометилпиридин (13 мг, 0,11 ммоль) и НАТИ (54 мг, 0,14 ммоль), смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Пипеткой добавляли Э1РЕА (50 мкл, 0,29 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, сырой материал растворяли в ЕЮАс (50 мл) и промывали 1 М НС1 (2x25 мл), затем насыщенным
- 16 016327 водным раствором NаΗС03 (2x25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл) и сушили безводным №ь804. Растворитель удаляли в вакууме и сырой материал 1-1 использовали непосредственно в следующей реакции.
1-1. Сырой спирт 1-1 (80 мг, 0,10 ммоль) растворяли в СН2С12 (2 мл) и добавляли периодинан ДессаМартина (65 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, сырой продукт растворяли в ЕЮАс (50 мл) и промывали насыщенным раствором №ь8203 (2x25 мл), затем насыщенным водным раствором №1НС03 (2x25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл) и сушили безводным Να2804. Сырой материал очищали ускоренной хроматографией (колонка с 40 г силикагеля), используя градиент СН2С12:Ме0Н с получением кетона 1-1 в виде белой пены.
Пример 1. Промежуточное соединение 1-1 (42 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 20% ТФУК в СН2С12 (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и растворитель удаляли в вакууме. Сырой материал очищали ВЭЖХ с обратной фазой и растворитель лиофилизовали с получением соединения 1 в виде белого порошка в виде моно-ТФУК соли.
Примеры 2-9.
Примеры 2-7 получали способами, аналогичными описанным для синтеза соединения примера 1, используя подходящие реагенты на стадии (з):
пример 2 - используя метиламин;
пример 3 - используя бензиламин;
пример 4 - используя фенэтиламин;
пример 5 - используя анилин;
пример 6 - используя циклопропилметиламин и пример 7 - используя циклогексилметиламин.
Примеры 8 и 9 получали способами, аналогичными описанным в примере 1, используя ссылочное соединение 1 и ссылочное соединение 3 в качестве реагентов. Для стадии (з) фенэтиламин и 3фенилпропиламин использовали в примерах 8 и 9 соответственно.
Пример 10.
В примере 10 использовали следующие реагенты и условия: (а) НАТи/Э1РЕА/СН2С12, ссылочное соединение 2, 23°С; (б) Ы0Н, диоксан/вода (4:1), 23°С; (в) Ы0Н, диоксан/вода (4:1), 23°С; (г) НАТи/Э1РЕА/СН2С12, фенэтиламин, 23°С; (д) Н2, Рб/С, ЕЮН, 23°С; (е) НАТи/Э1РЕА/СН2С12, 23°С.
Промежуточные соединения 10-А-10-Э получали способами, аналогичными описанным в примере 1, стадиях (г), (д), (ж) и (з), используя ссылочное соединение 4, 10-А и 10-В в качестве реагентов для стадий (г), (д) и (ж) соответственно. На стадии (з) промежуточное соединение 10-С использовали в качестве кислотного компонента и фенэтиламин - в качестве аминокомпонента.
Промежуточное соединение 10-Е получали способами, аналогичными описанным в примере 2, стадии (1), используя соединение 10-Ό в качестве субстрата для снятия защитных групп. Промежуточное соединение 10-Р получали способами, аналогичными описанным в примере 1, стадии (з), используя соединение 10-В в качестве кислотного компонента и промежуточное соединение 10-Е в качестве амино
- 17 016327 компонента. Окисление Десса-Мартина и снятие Вос-защит осуществляли аналогично примеру 1, стадиям (и) и (к).
Примеры 11, 12.
Соединения примеров 11 и 12 получали способами, аналогичными описанным в примере 10, используя ссылочное соединение 5 и ссылочное соединение 6 в качестве кислотного компонента соответственно.
Пример 13.
В примере 13 использовали следующие реагенты и условия: (а) катализатор метатезиса ГовейдаГраббса, 4-метилен-Ы-Вос-пиперидин, соединение 13-А, СН2С12, 40°С; 65%; (б) ТФУК:СН2С12 (1:1), 23°С, ВЭЖХ очистка, 30%.
13-А. Это соединение получали как промежуточное соединение при синтезе примера 12. Синтез соединения 13-А являлся аналогичным примеру 1, стадии (и).
13-В. Безводный дихлорметан (5 мл) добавляли пипеткой к соединению 13-А (108 мг, 0,137 ммоль, 1,0 экв.), катализатору метатезиса Говейда-Груббса второго поколения [1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2(имидазолидинилиден)дихлор (о-изопропоксифенилметилен)рутения(П) дихлорид] (10 мг, 0,013 ммоль, 10 мол.%) в атмосфере азота. Пипеткой добавляли Ы-Вос-4-метиленпиперидин (100 мкл, 0,507 ммоль, 3,5 экв.) и реакцию оснащали обратным холодильником и нагревали при 40°С в течение 12 ч. После окончания реакции по данным ЬС/М8 реакционную смесь непосредственно очищали автоматической очисткой на силикагеле (80-100% этилацетата в гексане) с получением соединения 13-В в виде темнозеленого масла. М8 т/ζ 859,5 (М-Вос+1).
Пример 13. Это соединение получали способами, аналогичными описанным в примере 1, стадии (к), используя промежуточное соединение 13-В в качестве реагента.
Пример 14-57.
Соединения примеров 14-19, 22-25, 29-30 получали способами, аналогичными описанным в примере 1, используя подходящие аминокомпоненты на стадии (з), например используя (В)-метилбензиламин, (8)-метилбензиламин и 2-аминометилбензотиазол в примерах 14-16 соответственно.
Соединения примеров 20-21, 27-28, 45 и 52 получали способами, аналогичными описанным в примере 13, используя подходящие олефиновые соединения перекрестного метатезиса на стадии (а), например:
пример 20, используя трет-бутилэтилен;
пример 21, используя 4-виниланизол;
пример 27, используя соответствующее промежуточное соединение из примера 26;
пример 28, используя соответствующее промежуточное соединение из примера 26, где фенэтиламин замещен п-метоксифенэтиламином;
пример 45, используя ссылочное соединение 9 и пример 52, используя 4-метиленциклогексен.
Соединение примера 26 получали способами, аналогичными описанным в примере 10, используя ссылочное соединение 7 в качестве кислотного компонента на стадии (б).
Соединения примеров 31-44 и 46 получали способами, аналогичными описанным в примере 1, используя подходящие кислотные компоненты на стадии (г) и подходящие аминокомпоненты на стадиях (е) и (з).
Соединение примера 47 получали способами, аналогичными описанным в примере 26, за исключением аминокомпонента на стадии (г).
Соединения примеров 48-51 и 53-54 получали способами, аналогичными описанным в примере 1,
- 18 016327 используя ссылочное соединение 10 и подходящий аминокомпонент на стадиях (е) и (з) соответственно. Соединения примеров 55 и 56а получали способами, аналогичными описанным в примере 1, за исключением осуществления стадий (и) и (к) непосредственно с промежуточными соединениями 1-Н и 1-С соответственно.
Соединение примера 57 получали способами, аналогичными описанным в примере 1, используя ссылочное соединение 3 в качестве реагента.
Примеры 58-60 получали способами, аналогичными описанным в примере 1, используя подходящий кислотный компонент на стадии (г) и подходящие аминокомпоненты на стадиях (е) и (з).
В табл. 1 показаны соединения формулы (1), как описано в примерах 1-60.
Таблица 1
Соединение Структура Физические данные Μ8 (т/ζ), элементный анализ и ’Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-ί/ί)
1 ГЭ н и н ДД о -Д, о < О °Л н Д νη2 М8 т/ζ 741,3 (М+ 1)
2 СЕ ДаДА Υ 0-5 н Д ын2 М8 т/ζ 664,3 (М+ 1)
3 · До 0 С 0 °'δ\ н А 1 νη2 М8 т/ζ 740,4 (Μ + 1)
- 19 016327
4 ζ) 0 Ά 0 ν 'ч-Ν, 1 °'8\ Η > νη2 Μ8 т/ζ 754,5 (Μ + 1)
5 Х'ДХ~'С1 θΧν'θ Α'Η \ νη2 Μ8 т/ζ 726,4 (Μ + 1)
6 Д'СД'С! О \ДДАДА ο, Ά ° \0 'ο-Ν, 1 Ο'3\ Η % ΝΗ? Μ8 т/ζ 704,4 (Μ + 1)
7 оДСД^С! 0 'Α ° : Ί 0 Α'Ν, 1 0-5 Ή X νη2 Μ8 т/ζ 746,4 (Μ + 1)
8 0 Λν0 ο Γό 0 \ 0 'к-Ν, 1 0'5 Η X νη2 Μ8 т/ζ 741,5 (Μ + 1)
- 20 016327
9 0 ? о О АгАгААи о А ° ч ° Д-Ν, 1 И н Ч νη2 М8»«/г 755,4 (Μ + 1)
10 / С^~С1 о А ° ν У% к -о 1 Г νη2 о Μ8 т/ζ 810,4 (Μ + 1)
И 0 АО 0 А 0 Α Ά V. к сг° - Μ8 т/ζ 789,5 (Μ + 1)
12 кСЧс| Л н ? н γΆ у °Ч н γ νη2 Μ8 т/ζ 690,3 (Μ + 1)
13 ην^χ ΥΊ н 9 н <? ч^-л^/ух \ А 0 А Α Д-Ν. 1 0'5\ Η Υ νμ2 Μ8 т/ζ 759,5 (Μ + 1)
- 21 016327
14 да Одапундаи оч А ° ч ° Λ'Ν· 1 0-3 Н νη2 М8 т/ζ 754,4 (Μ + 1)
15 Сч1 Ν^Υ М‘>Чу о. гЧ 0 Ξ ,0 ‘ Λ-Ν. 1 0 \ н Ч νη2 М8 т/ζ 754,4 (Μ + 1)
16 даЧ^Чс! /=\ да н ? н ^да? да? \даг мпдам^л 8 л^ о А ° ч ° л-к 1 ο-θ Ή ΝΗ, М8 т/ζ 797,3 (Μ + 1)
17 θ7 ЧЧС1 еда 0, 0 Ч 0 ^~^ЪО2ЫН2 °Α'νή Ч νη2 М8 т/ζ 833,3 (М+ 1)
18 даСА да Оудадум^у^ о Ά ° ч ° чда '\-Ν, 1 0-5 Н νη2 М8 т/ζ 788,4 (Μ + 1)
- 22 016327
Χόι
Ч|4 ιΓ о Ά 0 η ίϊ Η
19 νΧ/\ 0 X Μ8 т/ζ 784,4 (Μ + 1)
Λ'Ν, X Ή
νη2
ο С1
Η Η Η
20 Α/Α ΎΧ Μδ т/ζ 746,5 (Μ + 1)
0 % ° Αχ
'ч-Ν, О=® 'Η νη2
0
η 9 η
21 ТГ 4 ° 4 θ аэ Μδ т/ζ 796,3 (Μ + 1)
''е-Ν. о=з Η \ νη2
<Χ о -С1
χ\ ΛΊ Η υ η
22 Χί Ν о. /”А> Χ-Ν. ° \ Η ο X Μ8 т/ζ 766,3 (Μ + 1)
ΝΗ3
Ο- -С1
С Л ι< ίΧΑ Η υ η
23 ο ΑχΝ.^· X Ό Μ8 т/ζ 755,6 (Μ + 1)
νΝ 0=3 Ή
νη2
- 23 016327
24 № Μ8 т/ζ 784,6 (Μ + 1)
<? хл ) о А 0 Λ-Ν, 0-®\ н -С1
9 Н Ακ'ΝΥX' νη2 0
АО А А 0 '«-Ν, 0-2 Н ΌΙ ? Η ΑΑ-Νυυ^· X
25 ο Μ8 т/ζ 788,6 (Μ + 1)
νη2
26 хАх- УА 4 - №и ΌΙ ? Η /Αν^/α. X 0 Μ8 т/ζ 746,3 (Μ+ 1)
νη2
о
‘-α
ΗΝ- \ /~Ί н ν,νν ν«Α ° Г н 9 η ΑνΝ^
27 X υ Μ8 т/ζ 815,6 (Μ+ 1)
Г° νη2
)
С1
ΗΝ'\ \ н АА о 'А 0 у% 9 Η -Α Ά.
28 \0^ Αο- Μ8 т/ζ 845,5 (Μ + 1)
а. г° νη2
с! )
- 24 016327
29 ‘Χ'Χкс! -ρ <χθ М8 т/ζ 781,3 (Μ + Н2О + 1)
) ο„ Ά 0 ' Λ-Ν. 0-^, Ή и η X νη2
ΧΌ- '01
χ Ζ~Ί Η Π Η Η
30 ί ο Ά 0 ο>% .X , Ν,.^, X ζΝχ и М8 т/ζ 762,3 (М + Н2О + 1)
νη2
кО ^С1
ΗΝ \ <Γ~Ί η υ η
31 Λ νΛυν' ο,. Ά ° кн М8 т/ζ 761,4 (Μ + 1)
X
0^ Η
νη2
<ΧΟ -01
ΗΝ X Ζ~Ί η η Η
/ \,!-λ-..ΖΝ- >к ζΝ.
32 ο.. Ά 0 'к-Ν, ο-ε η X ’ к^о М8 т/ζ 769,4 (Μ + 1)
νη2
Χ~'Ο~ '-οι
ΗΝ' /Ί η υ η
/ 4ιΑζΝν >к
33 Ο Ά 0 X к^-ΝΗ М8 т/ζ 768,4 (Μ + 1)
*3-ν, θ \ Η νη2
- 25 016327
34 ° 7— -°? \ ο- 0 ' С1 υ η \° νη2 Ο <χθ Μ8 т/ζ 770,4 (Μ + 1)
<у~~ ο- -С1
ΗΝ-^ Η 9 Η
35 1 0 )Ά λΛΛ ογ Η ο =- X Χι Μ8 т/ζ 762,3 (Μ + 1)
νη2
ο ΌΙ
ΗΝ Η 0 Η
36 7 о гАэ Λ'Ν. 0=5 Ή 0 X ν Μ8 т/ζ 767,4 (Μ + 1)
νη2
ΰί ο -α
ΗΝ'' Η и Η
7 Ν> ο. γΆ> .А. ж. Ж
37 ο V υ Μ8 т/ζ 762,3 (Μ + 1)
%-Ν, 0^ Ή 1 νη2
сП Ό *-0Ι
ΗΝ к й ? Η ρο
38 ] ν ο Ά 0 ) 4 ° Μ8 т/ζ 755,4 (Μ+1)
Λ-Ν. θ \ Η ι νη2
- 2б 016327
39 ΗΝ \ οζ 5ДО \ ] -Λ Τ Ν ν-ДОДО 0 Η 9 Η 0 <^ο ΝΗ, до ο \ Μ8 т/ζ 767,4 (Μ + 1)
οζ Υ,^Υοι
Ί η 9 η
40 ΗΝ Ул τ ' ν-ДОДО Α. .ν...%... ,ν . ДОЭ М8 т/ζ 737,4 (Μ + 1)
Ό 0 Υ 0
1 νη2
οζ 'Υ-Υο
ΗΝ \ 5-ДО \ Ί η 9 η
41 )—(\ 11 ί1 ζ Ν-ДОДО М8 τ»/ζ 745,4 (М +1)
ο \
1 νη2
οζ ν^ζΌΙ
ΗΝ” η 9 η С°13
42 / о гАэ о Со М8 т/ζ 805,4 (Μ + 1)
ОДОН ι ΝΗ,
<_γ~χι ЦО
ΗΝ'’ ДО ДО ο Γ^ο Η ? Η \ ДО ДО ДО
43 0 Υ^ο М8 т/ζ 777,4 (Μ + 1)
ДОН Ή
νη2
- 27 016327
44 X ΗΝ^χ / 07 * о 'Ά ο^'Ν'Η /АС! Μ8 т/ζ 823,5 (Μ + 1)
1 н А--К О 9 Н ΟγΟ \°ό νη2 0
СА 31
ϋ Η
аО- О .(ч А^-Ν^Αχ.
45 о Ч 1° 1 ΑΌ-' Μ8 т/ζ 430,5 (Μ/2 + 1)
1 н Α]
X νη2
о
<?' X С1
ны-'\ н ί? Η ? Л/
о гАэ X А, а Α
46 0 V ’ Μ8 т/ζ 803,4 (Μ + 1)
'ς,Ν о-® Н
ΝΗ,
о~ о 'С1
н υ η Γ -”Ά
47 о Ά 0 Α^Ο V Μ8 т/ζ 740,4 (Μ + 1)
Т Н Α
X νη2
и
X Ό Χι
ηνχ С Ί н υ η Л
-Α^Ν ν X χΝν ΑΑ
48 о А 3 Г > ο Α Μ8 т/ζ 851,4 (Μ+1)
Д-Ν, о-^ Н ί ΜΗ
Н2Ы ΝΗ
- 28 016327
49 М8 т/ζ 789,5 (М + 1)
НМ X ΑΊ н п н 1 \'\ΝνΛγΝ'· о,. -А ° ? ° '«-к 1 ° \ Н 'мн А Η^Ν 'ΝΗ 0
ΗΝ X Π Η Ϊ Н
Д
50 о Ά ° < ° νκ 1 оД Н %н А 1? М8 т/ζ 795,3 (Μ + 1)
η2ν^νη
ΗΝ' % ΓΊ И к н
Д \ДЯ-ДД
51 о Ά ° ? ° Λ-Ν 1 о-з Н ΝΗ М8 т/ζ 416,5 (М/2 + 1)
л
η2ν^νη
Я^^О-С1
дх>
52 Д О к о Х’н к 1 М8 т/ζ 808,6 (Μ + 1)
Л ΝΗ2
о
лсл
ΗΝ •х /и н ί? н
) \Дн'-Дя---х Т<Х
53 о Л °< 0 Сх. М8 т/ζ 433,7 (М/2 + 1)
Л-ы, 1 0 V н Д|Н и
Η2Ν·^ΝΗ
- 29 016327
54 Х'А ° < ° °АН ~νη ΗίΝ^ΝΗ Μδ т/ζ 392,4 (Μ/2 + 1)
55 <АОС1 о Ά 0 Ч ° νη2 Μδ т/ζ 669,4 (Μ + Η2Ο + 1)
56 о сиди ί II - II ? А 0 > ° ° 1 Η νη2 Μδ т/ζ 683,2 (Μ + Η2Ο +1)
57 Α <4, -А н и ο \ΑΝΑτ0Η ο Α 0 4 ° νη2 Μδ т/ζ 638,4 (Μ + 1)
58 ΑΑ1 ο Α , < ν ΑΝΑγΝ ΑΑ пд? /-Ч ο/ο Α °А-ц ο ,—( Ме Η ( \ ΗΝ— Μδ т/ζ 787,5 (Μ+ 1)
59 АгС1 ο Α, 4 ν ΑΝΆ'Ν ΑΑ ί Αχ ο/ο ΙΑ °>-Ν 0 η2Ν Μθ Η Μ8 т/ζ 719,4 (Μ+ 1)
60 ύ Α ААа / Ο/Ο 0 ΗΝ }>=ΝΗ Η2Ν Μδ т/ζ 765,4 (Μ + 1)
В другом варианте осуществления соединения по изобретению имеют формулу (1), где Я1 представляет собой С1-6алкил или (СЯ2)т-Х, где X представляет собой С3-7циклоалкил или арил, который необязательно может быть замещен заместителем, отличным от амино. Конкретные соединения могут быть получены, используя ссылочные соединения и примеры.
- 30 016327
Ссылочное соединение 11.
Οόζ'Ν''-·ΛΌΗ а а σ % б + СьАσ
11-А 11-В
н ?н он
г
а ° σ о
На приведенной реакционной схеме для ссылочного соединения 11 использовали следующие реагенты и условия: (а) трихлоризоциануровая кислота, ТЕМРО, СН2С12, 0°С; (б) н-ВнЫ. НС(8СН3)3, ТГФ, -65°С; (в) НдС12, НдО, МеОН, Н2О, 23°С; (г) Н2, МеОН, Рб/С 10%, 23°С, 12 ч.
11-В. Спирт 11-А (2,0 г, 7,0 ммоль) растворяли в СН2С12 (15 мл) и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли трихлоризоциануровую кислоту (1,71 г, 7,36 ммоль), затем ТЕМРО (11 мг, 0,07 моль). Реакционную смесь затем нагревали при комнатной температуре и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Образовывался осадок и реакционную смесь отфильтровывали через целит и промывали СН2С12. Объединенные растворы СН2С12 (~100 мл) промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 (2x50 мл), 1 М НС1 (2x50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), затем сушили (Мд8О4) и растворитель упаривали и использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
11-С. н-ВиЫ (7,84 мл 2,5 М раствора в гексане, 19,6 ммоль) добавляли в течение 10 мин к перемешиваемому раствору трис-(метилтио)метана (2,8 мл, 21,0 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -65°С. Через 20 мин при -65°С добавляли раствор альдегида 11-В (2,0 г, 7,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) в течение 30 мин. Раствор оставляли перемешиваться при -65°С в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 400 мл насыщенного раствора ΝΠ·|ί.Ί и СН2С12 (1:12). Слои разделяли и водный слой промывали СН2С12 (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Мд8О4, отфильтровывали и упаривали досуха. Автоматическая хроматография на силикагеле 010% ЕЮАс в СН2С12 приводила к получению соединения 11-С в виде прозрачного масла. БС/М8 обнаруж. 438,1 [М+Н].
11-Ό. К раствору соединения 11-С (1,23 г, 2,83 ммоль), растворенного в МеОН (55 мл) и Н2О (4,0 мл), добавляли хлорид ртути(11) (2,69 г, 9,9 ммоль) и оксид ртути(11) (795 мг, 3,67 ммоль) при интенсивном перемешивании при 23°С в течение 72 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через целит и остаток промывали СН2С12 (75 мл), МеОН (10 мл) и водой (10 мл). Фильтрат разделяли и водный слой экстрагировали СН2С12 (50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ЫН4ОАС (3x50 мл) и насыщенным водным раствором ЫН4С1 (2x75 мл), сушили Ыа28О4, отфильтровывали и упаривали с получением сырого соединения 11-Ό. Автоматическая хроматография на силикагеле 0-100% ЕЮАс в гексане приводила к получению соединения 11-Ό в виде прозрачного масла. БС7М8 обнаруж. 344,1 [М+Н].
Ссылочное соединение 11. Раствор соединения 11-Ό (150 мг, 0,44 ммоль) растворяли в метаноле (8 мл). Добавляли 50 мг Рб/С (10%, сырой, тип Эеди^а) и колбу оставляли при атмосферном давлении водорода. Катализатор отфильтровывали через целит и растворитель удаляли в вакууме. Растворитель удаляли в вакууме с получением ссылочного соединения 11 в виде прозрачного масла. БС7М8 обнаруж. 210,2 (М+Н).
Ссылочное соединение 12.
На приведенной выше реакционной схеме для получения ссылочного соединения 12 использовали следующие реагенты и условия: (а) НАТи/О1РЕА/СН2С12, фенэтиламин, 23°С; (б) ТФУК/СН2С12 (50:50), 23°С.
Карбоновую кислоту 12-А (250 мг, 0,94 ммоль) растворяли в СН2С12 (5 мл). Добавляли фенэтиламин (140 мг, 1,13 ммоль) и НАТИ (540 мг, 1,42 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Пипеткой добавляли ΌΙΡΕΑ (0,5 мл, 2,84 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, сырой продукт растворяли в ЕЮАс (50 мл) и промывали 1 М НС1 (2x25 мл), затем насыщенным водным раствором ΝαНСО3 (2x25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл), сушили безводным №ь8О4. Раствори
- 31 016327 тель удаляли в вакууме и сырой материал непосредственно очищали ускоренной хроматографией (40 г силикагеля, 0-30% градиент ЕЮАс в СН2С12). Растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 12-В в виде масла. ЬС/М8 обнаруж. 369,2.
Промежуточное соединение 12-В (37 мг, 0,01 ммоль) растворяли в 3 мл 25% раствора ТФУК в СН2С12. Реакционную смесь перемешивали при 23 °С в течение 1 ч и растворитель удаляли в вакууме с получением ссылочного соединения 12 в виде монотрифторацетатной соли. ЬС/М8 обнаруж. 269,2 [М+Н].
Ссылочное соединение 13.
13-С
13-А
13-0
На приведенной выше реакционной схеме для получения ссылочного соединения 14 использовали следующие реагенты и условия: (а) (ί) изо-бутилхлороформиат, Βΐ3Ν, ТГФ, -10°С; (ίί) ΝαΒ^, Н2О, 0°С, 77%; (б) трихлоризоциануровая кислота, ТЕМРО, СН2С12, 0°С; (в) н-ВиЬ1, НС(8СН3)3, ТГФ, -65°С; (г) Н§С12, Н§О, МеОН, Н-О, 23°С; (д) ТФУК/СЩСЕ (1:1), 23°С, 12 ч.
Коммерчески доступное соединение 13-А (3,6 г, 15,72 ммоль) растворяли в ТГФ (50 мл) и охлаждали до -10°С в ледяной бане с солью. Пипеткой добавляли триэтиламин (2,62 мл, 18,86 ммоль), затем по каплям добавляли изобутилхлороформиат (2,26 мл, 17,58 ммоль) пипеткой в течение 10 мин. Образовывался белый осадок и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 20 мин при 0°С. Смесь отфильтровывали и промывали ТГФ; фильтрат охлаждали до 0°С в бане со льдом и медленно по каплям добавляли раствор боргидрида натрия (1,5 г, 39,3 ммоль) в 30 мл воды. Пузырящийся раствор оставляли нагреваться при комнатной температуре и ТГФ удаляли в вакууме. Остаток растворяли в ЕЮАс, промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Мд8О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Автоматическая хроматография на силикагеле (0-40% ЕЮАс в гексане) приводила к получению соединения 13-В в виде прозрачного масла. ЬС/М8 обнаруж. 216,2 [М+Н].
Промежуточные соединения 13-С-13-Е получали способами, аналогичными описанным для получения ссылочного соединения 11, стадии (а)-(в) соответственно. Промежуточное соединение 13-Е (268 мг, 0,98 ммоль) растворяли в 5 мл 25% раствора ТФУК в СН2С12. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 1 ч и растворитель удаляли в вакууме с получением ссылочного соединения 13 в виде монотрифторацетатной соли. ЬС/М8 обнаруж. 174,1 [М+Н].
Ссылочное соединение 14.
он
Ссылочное соединение 14 получали способами, аналогичными описанным для получения ссылочного соединения 13, используя (8)-Н-Вос-Сйа-ОН в качестве соответствующего аминокислотного исходного материала на стадии (а).
Ссылочное соединение 15.
о
Ссылочное соединение 15 получали способами, аналогичными описанным для получения ссылочного соединения 3, используя морфолин в качестве соответствующего аминного исходного материала на стадии (а).
- 32 016327
Пример 61.
61-А 61-В 61-С
На приведенной выше реакционной схеме использовали следующие реагенты и условия: (а) КОН, 4-хлорбензилхлорид, ДМСО, от 0°С до 23 °С; (б) ТМ8-СНЖ, СН2С12/МеОН, 23 °С; (в) ТФУК/СН2С12 (50:50), 23°С; (г) НАТи/Э1РЕА/СН2С12, ссылочное соединение 8, 23°С; (д) ЫОН, диоксан/вода (4:1), 23°С; (е) НАТи/Э1РЕА/СН2С12, ссылочное соединение 11, 23°С; (ж) ЫОН, диоксан/вода (4:1), 23°С; (з) НАТи/О1РЕА/СН2С12, фенэтиламин, 23 °С; (з) периодинан Десса-Мартина, СН2С12, 23 °С; (и) ТФУК/СН2С12 (20:80), 23°С, затем ВЭЖХ очистка с массовым распределением.
61-В. Тонкоизмельченный порошок КОН (19,4 г, 0,346 моль) растворяли в ДМСО и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем охлаждали до 0°С. №Вос-транс-4-гидрокси-Ьпролин (Вос-Нур-ОН, 61-А) (10 г, 43,3 ммоль) растворяли в ДМСО (10 мл) и добавляли, реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 10 мин при 0°С. Затем добавляли 4-хлорбензилхлорид (33 г, 0,204 моль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, после чего ледяную баню удаляли и реакционную смесь оставляли нагреваться при комнатной температуре и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в воду (300 мл) и реакционный сосуд промывали дополнительным количеством воды (300 мл). Объединенные водные слои экстрагировали диэтиловым эфиром (2x300 мл) и выгружали. Водный слой подкисляли 87% Н3РО4 до значения рН 2,3 и затем экстрагировали диэтиловым эфиром (3x300 мл). Объединенные эфирные экстракты промывали водой (2x400 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (2x400 мл), затем сушили Мд§О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с помощью ЕЮАс/гексан (градиент от 0 до 100%) с получением соединения 61-В в виде прозрачного масла. М8 т/ζ 256,1 (М+1-Вос);
'Н ЯМР (ДМСО-Э6, 400 МГц) δ 7,39-7,31 (4Н, т), 4,52-4,40 (2Н, т), 4,16-4,10 (2Н, т), 3,48-3,41 (2Н, т), 2,40-2,30 (1Н, т), 2,03-1,94 (1Н, т), 1,39-1,34 (9Н,т).
61-С. Раствор (триметилсилил)диазометана (2 М в диэтиловом эфире) (4,7 мл, 9,45 ммоль) добавляли к карбоновой кислоте 61-В (2,4 г, 8,6 ммоль), растворенной в смеси СН2С12/МеОН 5:1 (25 мл) при комнатной температуре. Когда исходный материал исчезал по данным ЬСМ8, реакционную смесь гасили уксусной кислотой, концентрировали в вакууме и сырой остаток очищали ускоренной хроматографией (градиент ЕЮАс:гексан) с получением метилового эфира 61-С в виде прозрачного масла.
- 33 016327
61-Ό. В круглодонную колбу помещали мешалку и соединение 61-С (1,03 г, 2,80 ммоль). Добавляли ТФУК (50%) в СН2С12 (6 мл) и раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли гексан и затем снова упаривали досуха в вакууме, повторяли при необходимости до азеотропного удаления оставшегося ТФУК. Сырой материал 61-Ό использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
61-Е. Сырой материал 61-Ό (3,06 г, 8,0 ммоль) растворяли в СН2С12 (50 мл), к смеси добавляли ссылочное соединение 8 (1,5 г, 4,12 ммоль) и НАТи (3,2 г, 8,0 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Пипеткой добавляли ΌΓΡΕΑ (2,5 мл, 12,4 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме и сырой материал непосредственно очищали ускоренной хроматографией (120 г силикагеля, градиент гексан/ЕЮАс). Растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 61-Е в виде маслянистого полутвердого вещества. ЬС/М8 обнаруж. 616,3 [М+Н].
61-Е. Метиловый эфир 61-Е (3,0 г, 4,9 ммоль) растворяли в диоксане (50 мл). Гидроксид лития (234 мг, 9,8 ммоль) растворяли в воде (50 мл) и добавляли по каплям к раствору метилового эфира 61-Е, и оставляли перемешиваться в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления диоксана и затем подкисляли 1 М ЫаН8О4. Смесь экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили Мд8О4. Растворитель удаляли в вакууме с получением карбоновой кислоты 61-Е в виде воскоподобного твердого вещества. ЬС/М8 обнаруж. 602,2 [М+Н].
61-С. Карбоновую кислоту 61-Е (170 мг, 0,28 ммоль) растворяли в СН2С12 (5 мл). Добавляли ссылочное соединение 11 (89 мг, 0,43 ммоль) и НАТИ (162 мг, 0,43 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Пипеткой добавляли ΌΙΡΕΑ (250 мкл, 1,28 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт растворяли в ЕЮАс (50 мл) и промывали 1 М НС1 (2x25 мл), затем насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (2x25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл) и сушили безводным Ыа28О4. Растворитель удаляли в вакууме и сырой материал непосредственно очищали ускоренной хроматографией (40 г силикагеля, 0-5% градиент МеОН/СН2С12). Растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 61-С в виде маслянистого полутвердого вещества. ЬС/М8 обнаруж. 793,3 [М+Н].
61-Н. Метиловый эфир 61-С (155 мг, 0,20 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл). Гидроксид лития (7,1 мг, 0,29 ммоль) растворяли в воде (5 мл) и добавляли по каплям к раствору метилового эфира 61-С и оставляли перемешиваться в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления диоксана и затем подкисляли 1 М ЫаН8О4. Смесь экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили Мд8О4. Растворитель удаляли в вакууме с получением карбоновой кислоты 61-Н в виде воскоподобного твердого вещества. ЬС/М8 обнаруж. 779,3 [М+Н].
61-1. Карбоновую кислоту 61-Н (50 мг, 0,07 ммоль) растворяли в СН2С12 (5 мл). Добавляли фенэтиламин (19 мкл, 0,13 ммоль) и НАТИ (50 мг, 0,13 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Пипеткой добавляли Э1РЕА (35 мкл, 0,20 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме; сырой материал растворяли в ЕЮАс (50 мл) и промывали 1 М НС1 (2x25 мл), затем насыщенным водным раствором №1НСО3 (2x25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл) и сушили безводным Ыа28О4. Растворитель удаляли в вакууме и сырой материал 61-1 использовали непосредственно в следующей реакции. ЬС/М8 обнаруж. 882,4 [М+Н].
61-1. Сырой спирт 61-1 (62 мг, 0,07 ммоль) растворяли в СН2С12 (5 мл) и добавляли периодинан Десса-Мартина (55 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, сырой продукт растворяли в ЕЮАс (50 мл) и промывали насыщенным раствором Ыа282О3 (2x25 мл), затем насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (2x25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл) и сушили безводным Ыа28О4. Сырой материал очищали автоматической ускоренной хроматографией (колонка с 40 г силикагеля), используя градиент 0-5% МеОН в СН2С12 с получением кетона 61-Л в виде белой пены. ЬС/М8 обнаруж. 902,4 [М+Ыа].
Пример 61. Промежуточное соединение 61 (42 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 20% ТФУК в СН2С12 (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и растворитель удаляли в течение. Сырой материал очищали ВЭЖХ с обратной фазой и растворитель лиофилизовали с получением соединения примера 61 в виде белого порошка в виде моно-ТФУК соли.
Примеры 62-66.
Соединения примеров 62-66 получали способами, аналогичными описанным в примере 61, используя подходящие аминокомпоненты на стадии образования амида на стадии (з). Например, в примере 62 4-аминометилтетрагидропиран использовали вместо 4-аминометилпиридина в качестве аминокомпонента.
- 34 016327
Примеры 67-74.
Соединения примеров 67-74 получали способами, аналогичными описанным в примере 61, используя подходящие аминокомпоненты на стадиях (з) и (и), например:
пример 67, используя ссылочные соединения 13 и 12 на стадиях (е) и (з) соответственно;
пример 68, используя ссылочное соединение 14 и 4-аминоэтилтетрагидропиран на стадиях (е) и (з) соответственно;
примеры 69-73, используя ссылочное соединение 13 в качестве аминокомпонента на стадии (е) и подходящий аминокомпонент на стадии (з). Соединение примера 74 получали аналогичными способами, используя подходящие аминокомпоненты на стадиях (е) и (з) соответственно.
В табл. 2 показаны соединения формулы (1), как описано в примерах 61-74.
Таблица 2
Соедииение Структура Физические данные Μ8 (т/ζ), элементный анализ и 'Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-бс)
61 АСА ΗΝ^Χ ΛΊ Н ц Н +νΑ·Ν'-ν=ι о А 0 \ ° Ά <А'н О М8 т/ζ 780,4 (М + 1)
62 нсс о А 0 V° 0¾% θ М8 т/ζ 774,5 (М + 1)
63 ΗΝ'Χ, / Η π Η Γ II 1 οχ А 0 \ ° Ανή Ο М8 т/ζ 824,7 (М + О
64 ^Οοι ΗΝ^\ Η η Η СС /ΪΑ¥,,ΥΑΥ','ΧΧ Ανή Ο М8 т/ζ 788,5 (М + П
65 ΑΟ-όι нк|\, /у Η π Η СС ννγν-'-'Υ*) ΑΑ 0 \ 0 Α <Α θ М8 т/ζ 781,3 (М + 1)
- 35 016327
66 ΗΝ-Χ /~~1 Η 9 Η Ο νΑν''Αγν'^'·α <¥„ Ь М8 ιη/ζ 886,6 (Μ + 1)
67 Ο,. » 0 ¥ М8 т/ζ 891,6 (Μ + 1)
68 ΑΟόι ην-χ (СЭ Η 0 Η ί/¥° ° ¥ С» »ν·Η Ο М8 т/ζ 794,5 (Μ + 1)
69 <τ~Ό-οι ΗΝ Ά. ΛΊ η 9 Η С'? АХСх Χο ΛΑ Υ7 ΟΧ, Η М8 т/ζ 817,5 (Μ + 1)
70 нсс. сМ'-χχ х? Α ν М8 т/ζ 857,5 (Μ + 1)
- 36 016327
71 ЧСС-а ΗΧΧ н 9 н Сс ч V СА-чч -А о \ о и М8 т/ζ 744,4 (М + I)
72 ч~~ССс1 ΗΝΧ, /Ί н 9 н СС. Г А 0 х° X оу Ή ν М8 т/ζ 752,5 (М + 1)
73 Ч'СС'С! ην-χ А н 9 н %С ЧхС'-х+х о А 0 \ ° АЧ Д-ы, X оу н ν М8 т/ζ 788,5 (М + 1)
74 ССк ην^χ. Α Η 9 Η СО,, КΝΥιΓΝΆΓ4 г оу н 1 М8 т/ζ 731,4 (М + 1)
Анализы.
Приспособленность ингибитора протеазы, активирующей каналы, такого как ингибитор простазина, для лечения заболевания, опосредованного ингибированием протеазы, активирующей каналы, может быть протестирована определением ингибирующего действия ингибитора протеазы, активирующей каналы, на (1) нативной, выделенной, очищенной или рекомбинантной протеазе, активирующей каналы, используя подходящий формат биологических испытаний, используя способ, описанный в статье 8Ыр\уау и др.; ВюсНет. ВюрНу8. Ве8. Соттип., 2004; 324(2), с. 953-63; и/или (2) функции ионного канала/ионного транспорта в подходящих выделенных клетках или собранном эпителии, используя способы, описанные в статьях ВпФ§е8 и др.; Ат. 1. РЬ.у8ю1. Ьипд Се11 Мо1. РЬ.у8ю1., 2001; 281(1), с. Б16-23 и Эопа1Ф8оп и др.; 1. Вю1. СНет., 2002; 277(10), с. 8338-45.
Биохимические анализы.
Рекомбинантный простазин и матриптазу человека и простазин морской свинки получали в соответствии со способами, описанными в статье 8Ыр^ау и др., ВюсНет. ВюрНу8. Ве8. Соттип., 2004; 324(2), с. 953-63. Рекомбинантные ферменты инкубировали в электролитном буфере, содержащем тестируемые соединения или носитель, в подходящей многолуночной планшете для анализа, такой как 96- или 384-луночная планшета. Через определенное время после смешения фермента с соединением или носителем, в аналитическую смесь добавляли подходящий флуоресцентный пептидный субстрат. Когда субстрат расщеплялся активным ферментом, флуоресценция (измеренная с помощью подходящего флуоресцентного планшетного счетчика) повышалась, и может быть количественно определена скорость обращения субстрата (т. е. активность фермента), и таким образом, ингибирующее действие любого тестируемого соединения. Эффективность тестируемых соединений выражали как концентрацию, которая вызывает 50% уменьшение активности фермента (К1).
Обычно соединения по изобретению могут иметь значения К1 от 0,1 нМ до 5 мкМ. В некоторых примерах соединения по изобретению могут иметь значения К1 от 0,1 до 500 нМ; от 0,1 до 50 нМ; от 0,1 до 5 нМ; или от 0,1 до 0,5 нМ. В конкретных примерах соединения по изобретению могут иметь значения К1 от 0,1 до 0,5 нМ; от 0,5 до 5 нМ; от 5 до 50 нМ; от 50 до 500 нМ или от 500 нМ до 5 мкМ. В других примерах соединения могут иметь значения К1 менее 0,1 нМ или более 5 мкМ.
Эпителиальный ионный транспорт.
Бронхиальные эпителиальные клетки человека культурировали в соответствии со способами, описанными в статье ЭапаНау и др., Ат. 1. РЬ.у8ю1. Ьипд Се11 Мо1. РЬ.у8ю1., 2002; 282(2), с. Б226-36. При нужной дифференциации (день 14-21 после установления верхней воздушной поверхности) эпителиаль
- 37 016327 ные клетки обрабатывали либо носителем, апротинином (200 мкг/мл), либо тестируемым соединением в течение 90 мин. Эпителий затем помещали внутрь, используя камеры, как описано в статье ЭапаНау и др., Ат. 1. Р11у5ю1. Ьипд Се11 Мо1. РНухюЕ 2002; 282(2), с. Б226-36, поддерживая концентрацию носителя, апротинина, или тестируемого соединения на внешней стороне эпителия. Затем измеряли ток короткого замыкания (КС) по фиксированию напряжения эпителия до нуля милливольт. Амилоридчувствительный КС затем измеряли добавлением амилорида (10 мкМ) на внешнюю поверхность эпителия. Активность тестируемого соединения выражали как концентрацию, вызывающую 50% ингибирование общего апротинин-чувствительного компонента амилорид-чувствительного КС.
Обычно соединения по изобретению могут иметь значения 1С50 от 1 нМ до 10 мкМ. В некоторых примерах соединения по изобретению могут иметь значения 1С50 от 1 нМ до 1 мкМ; или более конкретно от 1 до 100 нМ. В других примерах соединения по изобретению могут иметь значения 1С50 от 100 нМ до 1 мкМ или от 1 до 10 мкМ. В других примерах соединения могут иметь значения 1С50 менее 1 нМ или более 10 мкМ.
Трахеальная разница потенциалов (ш у1уо).
Морских свинок анестезировали, используя ингаляционную анестезию короткого действия, такую как галотан и ^О. В короткое действие анестезии пероральную иглу вставляли в трахею ротоглоточным способом. При помещении в трахею небольшой объем (50-200 мкл) носителя или тестируемого соединения в подходящем водном разбавителе вводили в легочные пути. Животные затем восстанавливались и не контролировались. Альтернативно, тестируемые соединения могут вводиться животным, используя аэрозоль или дозировку сухого порошка. В определенное время после введения дозы животных хирургически анестезировали, используя подходящую анестезию, такую как кетамин и ксилазин. Трахею затем открывали и пластиковый агаровый мостиковый электрод страивали в трахеальный просвет. Ссылочной электрон также встраивали в слои мышц шеи животного. Затем измеряли трахеальную разницу потенциалов, используя подходящий вольтметр высокого сопротивления, как описано в статье ТакаЪакЫ и др., Тох1со1 Арр1 РНагшасоЕ 1995; 131(1), с. 31-6. Активность тестируемого соединения выражали как дозу, вызывающую 50% снижение чувствительного компонента трахеальной разницы потенциалов.
Следует понимать, что описанные здесь примеры и варианты осуществления являются только иллюстрирующими и что различные модификации или изменения в его смысле ясны специалисту в данной области техники и включены в сущность и содержание настоящего изобретения и объем прилагаемой формулы изобретения. Все приведенные здесь публикации, патенты и заявки на патенты указаны полностью в качестве ссылки.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемые соли, где
    В представляет собой или (СК2)кК5;
    Υ представляет собой КО2- или -О-С(=О)-;
    1 представляет собой ОН, ОСН3, NН-СН(фенил)2, NН(С0-С6-алкилен)-О(фенил), NН(С0-С6-алкилен)8О2(морфолинил) или NН-(СК2)1К6, где
    К6 представляет собой С1-6алкил, фенил, не замещенный или замещенный группами С1-6алкокси, 8О^К2, галогеном, фенилом, бензилокси, СОNН(СК2)2(фенил) или ΤΌΝ^Ε9; пиридил, циклопропил, циклогексил, бензотиазолил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, морфолинил, имидазолил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тиофенил, 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксинил или бензотиофенил;
    К1 представляет собой -(СН2)т-NН2, -(СН2)т-NНС(=NН)-NН2 или -(СН2)т-Х, где
    X представляет собой пиперидинил, С3-7циклоалкил или фенил;
    К2 является заместителем в любом положении кольца А и представляет собой -О-(СК2)р-К7 или -ОС(О)-NК8К9;
    К3 представляет собой С1-6алкил или -(СК2)1-К7;
    К4 представляет собой С2-6алкенил или -СК=СК-К6, где
    К6 представляет собой С1-6алкил или фенил, замещенный С1-6алкоксигруппой;
    или К4 представляет собой фенил, пиперидинил или '-—А, где кольцо Е представляет собой циклогексил, необязательно замещенный ΝΚ2, или
    - 38 016327 кольцо Е представляет собой пиперидинил;
    К5 представляет собой гетероарил, замещенный С1-6алкилом, ΝΚ8Κ9 или обеими группами;
    К7 представляет собой 5-7-членное карбоциклическое кольцо или фенил, необязательно замещенный галогеном;
    К8 и К9 вместе с атомом Ν могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо;
    каждый К представляет собой Н или С1-6алкил;
    1 имеет значение 0-4;
    т имеет значение 1-4;
    η имеет значение 1 или 2;
    к и р равны 1.
  2. 2. Соединение по п.1, где К2 представляет собой -О-(СН2)-К7 и К7 представляет собой галогензамещенный фенил.
  3. 3. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу (2) или его фармацевтически приемлемые соли, где К8 и К9 вместе образуют пиперидинил.
  4. 4. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу (3) или его фармацевтически приемлемые соли, где
    с.| равно 1 и
    К10 представляет собой галоген.
  5. 5. Соединение по п.4, где К1 представляет собой -(СН2)т-ХН2, -(СН2)т-ХНС(=ХН)-ХН2 или (СН2)т-Х, где X представляет собой пиперидинил.
  6. 6. Соединение по п.4, где К3 представляет собой С1-6алкил, циклогексил или бензил.
  7. 7. Соединение по п.4, где К4 представляет собой пиперидинил.
  8. 8. Соединение по п.4, где К1 представляет собой (СК2)т-Х, где X представляет собой С3-7циклоалкил или фенил; К4 представляет собой пиперидинил; Υ представляет собой §О2.
  9. 9. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу (4) или его фармацевтически приемлемые соли, где
    с.| равно 1 и
    К10 представляет собой галоген.
  10. 10. Соединение по п.9, где К5 представляет собой тиазолил, необязательно замещенный ΝΛη'9.
  11. 11. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
EA200901083A 2007-02-09 2008-01-07 Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы EA016327B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88901807P 2007-02-09 2007-02-09
PCT/US2008/050403 WO2008097676A1 (en) 2007-02-09 2008-01-07 Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200901083A1 EA200901083A1 (ru) 2010-02-26
EA016327B1 true EA016327B1 (ru) 2012-04-30

Family

ID=39323929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200901083A EA016327B1 (ru) 2007-02-09 2008-01-07 Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8293915B2 (ru)
EP (1) EP2117537A1 (ru)
JP (1) JP2010518099A (ru)
KR (1) KR20090108131A (ru)
CN (1) CN101600428A (ru)
AU (1) AU2008214217B2 (ru)
BR (1) BRPI0807483A2 (ru)
CA (1) CA2677487A1 (ru)
EA (1) EA016327B1 (ru)
MX (1) MX2009008518A (ru)
WO (1) WO2008097676A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009538327A (ja) 2006-05-23 2009-11-05 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤である化合物および組成物
EA016327B1 (ru) 2007-02-09 2012-04-30 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы
WO2010133748A1 (en) 2009-05-18 2010-11-25 Orion Corporation Protease inhibitors
MY162786A (en) * 2011-07-26 2017-07-14 Sanofi Sa Substituted 3-thiazoloamino-propionic acid derivatives and their use as pharmaceuticals
US8729061B2 (en) * 2011-11-25 2014-05-20 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine derivatives
JOP20190245A1 (ar) 2017-04-20 2019-10-15 Novartis Ag أنظمة توصيل إطلاق مستدام تتضمن روابط بلا أثر لنقطة الربط
AR116566A1 (es) 2018-10-03 2021-05-19 Novartis Ag Administración sostenida de polipéptidos similares a la angiopoyetina 3
BR112022004861A2 (pt) 2019-09-17 2022-06-07 Univ Duke Alvelestat para uso no tratamento de rejeição de transplante, síndrome de bronquiolite obliterante e doença de transplante versus hospedeiro
IL297211A (en) 2020-04-16 2022-12-01 Mereo Biopharma 4 Ltd Methods involving the neutrophil elastase inhibitor albalstat for the treatment of respiratory disease mediated by alpha-1 antitrypsin deficiency
TW202325294A (zh) 2021-10-20 2023-07-01 英商梅瑞奧生物製藥４有限公司 用於治療纖維化之嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995033763A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Hoechst Marion Roussel, Inc. Novel elastase inhibitors
EP1157998A1 (en) * 1999-03-03 2001-11-28 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds, intermediates thereof and elastase inhibitors
WO2005113581A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Schering Corporation Substituted prolines as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
US20060275366A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Controlled-release formulation

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8809316D0 (en) 1987-05-11 1988-05-25 Ici America Inc Heterocyclic ketones
US5672582A (en) 1993-04-30 1997-09-30 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
JPH0820597A (ja) 1994-07-07 1996-01-23 Meiji Seika Kaisha Ltd トロンビン阻害作用を有する複素環カルボニル化合物
US5618792A (en) * 1994-11-21 1997-04-08 Cortech, Inc. Substituted heterocyclic compounds useful as inhibitors of (serine proteases) human neutrophil elastase
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5523308A (en) 1995-06-07 1996-06-04 Costanzo; Michael J. Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
US6211154B1 (en) * 1995-06-07 2001-04-03 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US5827866A (en) 1995-06-07 1998-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
US6022861A (en) * 1995-06-07 2000-02-08 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US6069130A (en) 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US5827860A (en) 1995-06-07 1998-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
IL119466A (en) 1995-11-03 2001-08-26 Akzo Nobel Nv Thrombin inhibitors, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL120311A (en) 1996-03-01 2001-10-31 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitors and pharmaceuticals containing them
NZ332740A (en) 1996-06-18 2000-05-26 Warner Lambert Co heterocyclically substituted carbamate or sulphonamide derivatives
IL121474A0 (en) 1996-08-23 1998-02-08 Akzo Nobel Nv Thrombin inhibitors
PL194025B1 (pl) * 1996-10-18 2007-04-30 Vertex Pharma Inhibitory proteaz serynowych, a zwłaszcza proteazy wirusa NS3 zapalenia wątroby C, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie inhibitorów proteaz serynowych
NZ336046A (en) 1996-12-06 2000-10-27 Cortech Inc Serine protease inhibitors containing substituted oxadiazole, thiadiazole and triazole peptide derivatives
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
DK0979240T3 (da) 1997-05-02 2004-07-26 Akzo Nobel Nv Serinproteaseinhibitor
ES2234144T3 (es) 1997-08-11 2005-06-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Analogos de peptidos inhibidores de la hepatitis c.
US6323219B1 (en) * 1998-04-02 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Methods for treating immunomediated inflammatory disorders
EP1114822A3 (en) 1998-06-03 2002-11-13 Cortech Inc. Indoles and tetrahydroisoquinolines containing alpha-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors
US6242422B1 (en) 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
KR20000047461A (ko) 1998-12-29 2000-07-25 성재갑 트롬빈 억제제
YU61401A (sh) 1999-01-27 2005-07-19 Orto-Mcneil Pharmaceuticals Inc. U.S. Peptidil heterociklični ketoni korisni kao inhibitori triptaze
GB9929552D0 (en) 1999-12-14 2000-02-09 Proteus Molecular Design Compounds
AU5788800A (en) 1999-07-07 2001-01-22 Du Pont Pharmaceuticals Company Peptide boronic acid inhibitors of hepatitis c virus protease
GB9923710D0 (en) 1999-10-08 1999-12-08 Proteus Molecular Design Chemical compounds
WO2001040262A1 (en) 1999-12-03 2001-06-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US7244721B2 (en) * 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
PL206255B1 (pl) * 2000-07-21 2010-07-30 Dendreon Corporationdendreon Corporation Inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby C, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie inhibitora do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych z HCV oraz zastosowanie do wytwarzania kompozycji do stosowania w kombinowanej terapii
JP2002138048A (ja) * 2000-08-25 2002-05-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 複素環式化合物からなる医薬
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
CN100402549C (zh) 2001-07-11 2008-07-16 沃泰克斯药物股份有限公司 桥连二环的丝氨酸蛋白酶抑制剂
CA2475653A1 (en) 2002-02-08 2003-09-04 Idun Pharmaceuticals, Inc. (substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
US7205384B2 (en) 2003-08-05 2007-04-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. Process for preparing peptidyl heterocyclic ketone derivatives
PE20050374A1 (es) 2003-09-05 2005-05-30 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
KR20120010278A (ko) 2003-10-10 2012-02-02 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 ｈｃｖ ｎｓ3-ｎｓ4ａ 프로테아제의 억제제
AU2004298498B2 (en) 2003-12-11 2008-09-11 Schering Corporation Inhibitors of hepatitis C virus NS3/NS4a serine protease
WO2005076886A2 (en) 2004-02-05 2005-08-25 Irm Llc Prostasin substrates and inhibitors
CA2557247A1 (en) 2004-02-27 2005-09-22 Schering Corporation Compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
RU2393154C2 (ru) 2004-03-24 2010-06-27 Йерини Аг Новые соединения для ингибирования ангиогенеза и их применение
JPWO2006006644A1 (ja) 2004-07-14 2008-05-01 協和醗酵工業株式会社 複素環式化合物
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
JP2009538327A (ja) 2006-05-23 2009-11-05 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤である化合物および組成物
CA2651043A1 (en) * 2006-05-23 2007-12-06 David C. Tully Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
JP2010515729A (ja) 2007-01-10 2010-05-13 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤としての化合物および組成物
MX2009008493A (es) 2007-02-09 2009-08-20 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteasa activadora de canal.
EA016327B1 (ru) 2007-02-09 2012-04-30 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995033763A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Hoechst Marion Roussel, Inc. Novel elastase inhibitors
EP1157998A1 (en) * 1999-03-03 2001-11-28 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds, intermediates thereof and elastase inhibitors
WO2005113581A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Schering Corporation Substituted prolines as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
US20060275366A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Controlled-release formulation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PLAN?êS CAROLE ET AL.: "Regulation of the epithelial Na+ channel by peptidases". CURRENT TOPICS IN DEVELOPMENTAL BIOLOGY, 2007, vol. 78, 1 January 2007 (2007-01-01), pages 23-46, XP002479253 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101600428A (zh) 2009-12-09
WO2008097676A1 (en) 2008-08-14
CA2677487A1 (en) 2008-08-14
AU2008214217A1 (en) 2008-08-14
JP2010518099A (ja) 2010-05-27
US8293915B2 (en) 2012-10-23
EA200901083A1 (ru) 2010-02-26
EP2117537A1 (en) 2009-11-18
AU2008214217B2 (en) 2011-10-13
KR20090108131A (ko) 2009-10-14
MX2009008518A (es) 2009-08-20
US20100056756A1 (en) 2010-03-04
BRPI0807483A2 (pt) 2014-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016327B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы
EP3953330B1 (en) Nitrile-containing compounds useful as antiviral agents for the treatment of a coronavirus infection
JP5368089B2 (ja) Ｈｃｖインヒビター
EP1753721B1 (en) Aroyl-o-piperidine derivatives for the treatment of diabetes-related problems
JP5270538B2 (ja) チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤としての化合物および組成物
EA016199B1 (ru) Соединения и композиции как ингибиторы активирующей канал протеазы
JP2010518097A (ja) チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤としての化合物および組成物
CA3094022A1 (en) N-heterocyclic five-membered ring-containing capsid protein assembly inhibitor, pharmaceutical composition thereof, and use thereof
MX2010013675A (es) Derivados de pirazina como bloqueadores del canal de sodio epitelial.
JP2009538327A (ja) チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤である化合物および組成物
BG65755B1 (bg) Инхибитори на клетъчна адхезия
US9340573B2 (en) Azaindolines
JP6333825B2 (ja) インドリン
JPH07500604A (ja) 高血圧治療用エチルアラニンアミノジオール化合物
JPH03505583A (ja) 抗高血圧剤としてのアミノアルキルアミノカルボニルアミノジオールアミノ酸誘導体
EP2672821B9 (en) Cathepsin c inhibitors
JP2003513925A (ja) プロテア−ゼ阻害剤
US20020128231A1 (en) Aryl-indane compounds
JPWO2006104190A1 (ja) Ｐａｒ−２アゴニスト
AU3006401A (en) Vla-4 integrin antagonists
ES2358857T9 (es) Compuestos y composiciones como inhibidores de proteasas activadoras de canales.
JPH05178806A (ja) オキシアミノ酸残基を含む新規ペプタイドおよびそれを含有する免疫増強剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU