KR100922605B1 - 바이러스 감염의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한하이드록시벤조산 에스테르 및 유사체의 용도 - Google Patents

바이러스 감염의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한하이드록시벤조산 에스테르 및 유사체의 용도 Download PDF

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Abstract

바이러스 감염, 특히 인간 및 동물 HBV, HPV 및 HSV 감염의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한 하이드록시벤조산 에스테르 및 이의 유사체의 용도가 제공되며, 여기서 바이러스 감염은, HB, 단순 포진, 첨규형 콘딜로마, 질염, 자궁 경부염 및 자궁경부 미란을 포함한다. 이와 달리, 하이드록시벤조산 에스테르 및 유사체 및 약제학적 보조제에 의해 제조되는 다양한 종류의 약제 및 퍼스널 케어 제품이 제공된다.

Description

바이러스 감염의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한 하이드록시벤조산 에스테르 및 유사체의 용도{USE OF HYDROXYBENZOIC ACID ESTER AND ANALOGUES FOR THE MANUFACTURE OF A MEDICAMENT FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF VIRUS INFECTION}
본 발명은 바이러스 감염의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한 하이드록시벤조산 에스테르 및 이의 유사체(analogue)의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 인간 및 동물에서의 B형 간염 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 및 단순 포진 바이러스 관련 질환(B형 간염, 첨규형 콘딜로마(condyloma acuminata), 단순 포진, 질염, 자궁 경부염(cervicitis) 및 자궁경부 미란(cervical erosion) 등)의 치료용 약제를 제조하기 위한 하이드록시벤조산 에스테르 및 이의 유사체의 용도, 및 자궁경부암의 치료를 돕기 위한 이러한 약제의 용도에 관한 것이다.
하이드록시벤조산 에스테르 및 이의 유사체 가운데, p-하이드록시벤조산 에스테르는 식품 및 약물 방부제로서 자주 사용된다. 갈산 에스테르(gallic acid ester)("3,4,5,-트리하이드록시벤조산 에스테르")는 트롬복산 A2(TXA2)의 합성을 저해할 수 있다. 이는 아스피린(ASP)보다 혈소판 응집(platelets aggregation)에 대한 효과가 더 크고 더 신속하며, 그리고 주사용 용액에 사용되어 왔다. 갈산은 B형 간염 바이러스 복제(Journals of Guangzhou Liberation Army High Specialized School, 1998, 26 (2):5-7 참조)를 저해하는 것으로 증명되었다. 지금까지 3,4,5-트리하이드록시벤조산 에스테르를 포함하는 하이드록시벤조산 에스테르 및 이의 유사체를 사용하여, 인간의 바이러스 감염, 예를 들어 B형 간염 또는 피부 점막 바이러스 감염을 치료하는 것은 보고된 바 없었다.
중국 특허 제 CN 1411339A호 및 U. S. 특허 제 6,294,186호에는 항균 조성물이 개시되어 있다. 이 조성물은 안전하고 그리고 유효한 양의 벤조산 유사체를 포함하며, 이는 다음의 구조 (화학식 II)를 갖는다:
Figure 112008015253031-pct00001
여기서,
R1, R2, R4 및 R5는 독립적으로 H, OH, F, I, Br, Cl, SH, NH2, CN, 알킬, 알콕시, NR2, OR, NO2, COR, CONR2, CO2R 또는 SO3R이고, 여기서 R은 독립적으로 H, 알킬 또는 알콕시이고;
R3는 독립적으로 H, OH, F, I, Br, Cl, SH, CN, 알킬, 알콕시, OR, NO2, COR, CONR2, CO2R 또는 SO3R이고, 여기서 R은 독립적으로 H, 알킬 또는 알콕시임. 또한, 상기 특허 문헌들은 가장 바람직한 실시형태를 살리실산("2-하이드록시벤조산"), 벤조산 또는 이의 조합물로서 지적하였다; 또한, 상기 특허 문헌들은, 이러한 화합물이 사용될 수 있는 pH 범위를 1 내지 7로 제한하였다.
바이러스는 가장 작은 공지의 병원성 미생물이지만, 가장 널리 퍼져 있다. 오늘날, 전세계 전염성 질환의 거의 3/4는 바이러스에 기인한다. 임상 진단에서, 많은 질환들이 바이러스 감염과 관계된다.
성기 사마귀(genital warts) 또는 성병 사마귀(venereal warts)라고도 불리는 첨규형 콘딜로마는, 인간 유두종 바이러스(HPV)에 의해 유도된 양성(benign) 피부 점막 성장물이다. 이는 가장 빈번히 나타나는 성적 매개 질환이고, 그리고 생식기의 염증 및 암과 밀접하게 관련된다. 현재, 포도필로톡신(podophyllotoxin)은, 성기 사마귀 치료용 약물 중 하나이다. 이의 장점은 치료 기간이 짧은 것이고, 단점은 피부 자극과, 통증, 부종(edema), 미란(erosion) 등을 포함하는 심각한 부작용이다. 재조합 인터페론 α-2β(recombinant interferon α-2β) 젤은 성기 사마귀를 치료하기 위한 효과적인 외용 약물로 인식된다.
최근의 연구에서, 자궁경부 미란 환자의 29.3%가 HPV 양성(positive)으로 테스트된 반면에, 정상 집단(normal population) 중 양성의 비율은 11.1%에 불과한 것으로 나타났다(Fuqiang Chen, Tumor Prevention Magazine, 2001, 8 (4) 342-344; Chenkang Xu, Journal of Zhongshan Medical University, 1998, 19 (3): 223-226). 고위험(high-risk) HPV16 및 HPV18은 만성 자궁경부염 환자의 약 69%에서 발현되었고; 그리고 이러한 서브타입은, 자궁경부 미란의 정도가 증가함에 따라 증가하는 비율로 검출되었다고 보고되었다(Ahn ws et al, J Cell Biochem Suppl, 1997; 28-29: 133-139). 과립성 또는 유두형 미란(granular or papillary erosion) 및 정상 자궁경부 간에 HPV16 및 HPV18의 검출 비율 차이는 상당하였다. 자궁경부암에서의 HPV16 및 HPV18의 양성 비율은 PCR로 검출시에 83.33% 만큼 높을 수 있었다. 고위험 HPV의 DNA는 숙주 세포의 염색체 내에 통합될 수 있고, 이어서 E6 및 E7 종양 단백질을 생산한다. E6 및 E7는 각각 항암 유전자 p53 및 Rb를 저해할 수 있다. 결과적으로, 세포는 p53 및 Rb를 조절할 수 없게 될 것이다. 이는 정상 상태(steady state)의 세포가 활발히 성장하도록 할 것이고, 그리고 암이 될 것이다. HPV16이 세포 내에 남아있는 경우에, 자궁경부 병리학적 변화는 암으로 변할 수 있다. 외음부 감염(pudendum infection)과 달리, 자궁경부 HPV 감염은 주로 HPV 16/18과 관련이 있고 일반적으로는 사마귀(warts)를 유발하지 않을 것이다. 자궁경부 HPV 감염은 장기간동안 잠복성 감염으로서 존재할 것이며, 먼저 비정형 증식증(atypical hyperplasia)을 유도하고, 그리고 다른 요인들이 첨가될 때 암이 된다.
단순 포진 바이러스(HSV)는 이중 가닥 DNA 바이러스(double stranded DNA virus)이고, 그리고 표적 유기체 내에 입, 호흡통로(respiratory passage), 생식관(genital tract) 점막, 손상된 피부 및 많은 다른 채널을 통해 들어갈 수 있다. 이는 인간에서 상당히 일반적인 감염증이고, 그리고 감염 비율이 80 내지 90 %만큼 높다. 일반적인 증상에는 점막 및 피부의 특정 부분 상에 물집의 클러스터(cluster of blister)가 포함되며, 반면에 종종 심각한 전신성 질환이 발생하고 그리고 내부 장기에 해를 입힐 수 있다. 이전 연구에서, HSV-1 및 HSV-2 는 각각 구순암(lip cancer), 외음암(vulva cancer) 및 자궁경부암과 관련될 수 있으며, 이에 많은 주의가 요구되는 것으로 나타났다(Sunhe, China practical gynaecology and obstetrics journal, 2001, 17 (7):407-409). 현재 HSV 감염 치료용 약물에는 이독수리딘(idoxuridine), 시토신 아라비노사이드(cytosine arabinoside), 비다라빈(vidarabine), 브로모비닐(bromovinyl), 우리딘(uridine), 아사이클로비르(acyclovir) 등이 포함된다. 그러나, 이들 약물의 치료 시간은 꽤 길며, 약 5 내지 7일이다.
1980년대에 테스트된 비다라빈(vidarabine), 비다라빈 포스페이트(vidarabine phosphate), 아사이클로비르(acyclovir) 및 지도부딘(zidovudine)과 같은 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 치료에 유용한 항바이러스 약물은, 심각한 부작용 및 높은 독성으로 인해 B형 간염을 치료하기 위해 더 이상 사용되지 않았다. 최근, 라미부딘(lamivudine), 팜시클로비르(famciclovir), 로부카비르(lobucavir), 아데포비르(adefovir), FTC, FMAU, FDDC, BMS 200475 등과 같은 많은 뉴클레오사이드 약물이 개발되었고, 그리고 이들은 HBV에 상당한 저해 효과를 갖는다. 불운하게도, 바이러스는 돌연변이를 일으키고, 이러한 약물을 장기간 사용한 후에는 약물 내성이 된다. 또한, 이러한 약물은, 단기간 사용으로 일시적인 효과만이 나타나므로, 장기간동안 투여할 필요가 있다.
따라서, HBV, HPV 및/또는 HSV 감염을 예방 및 치료하기 위한 신규 약물이 항상 연구 및 개발되고 있다.
본 발명의 주 목적은, 바이러스 감염의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, 특히 인간 및 동물에서의 HBV, HPV 및 HSV 관련 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, 하이드록시벤조산 에스테르 및 이의 유사체의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 다음 일반식 I으로 나타내는 하이드록시벤조산 에스테르 및 이의 유사체를 제공한다:
Figure 112008015253031-pct00002
여기서, R은 C1 -11 알킬이고; R1, R2, R3, R4, R5는 독립적으로 OH 또는 H이고, 그리고 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 하나 이상은 OH이지만, 살리실산염은 제외된다.
바람직하게는, R은 C1 -8 알킬, 즉 CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5H11, C6H13, C7H15, C8H17이고; 가장 바람직한 탄소수는 1 내지 3, 즉 CH3, C2H5 및 C3H7이다.
R1, R2, R3, R4, R5은 함께 바람직하게는 2 이상의 OH기를 포함하고, 그리고 더욱 바람직하게는 3 이상의 OH기를 포함한다.
특정한 바람직한 실시형태에서, 화학식 I의 하이드록시벤조산 에스테르 및 이의 유사체에는 다음의 화합물이 포함된다: 4-하이드록시벤조산 에스테르; 2,4-디하이드록시벤조산 에스테르; 3,4-디하이드록시벤조산 에스테르; 2,3,4-트리하이드록시벤조산 에스테르; 3,4,5-트리하이드록시벤조산 에스테르 또는 3,4,6-트리하이드록시벤조산 에스테르. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물에는 2,3,4-트리하이드록시벤조산 에스테르, 3,4,5-트리하이드록시벤조산 에스테르 및 3,4,6-트리하이드록시벤조산 에스테르가 포함된다. 가장 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물에는 3,4,5-트리하이드록시벤조산 에스테르가 포함된다.
본 발명의 화합물 및/또는 이러한 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 조성물은, 인간 및 동물에서의 바이러스-관련 질환의 치료용, 특히 B형 간염, 첨규형 콘딜로마, 단순 포진, 질염, 자궁경부염, 자궁경부 미란 및 자궁경부암을 제한 없이 포함하는, HPV, HBV, HSV 관련 질환의 치료용 약제를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
치료 약물로서, 본 발명의 화합물 및/또는 유효량의 이러한 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 조성물은, 인간의 신체 및 피부에서 바이러스 감염을 예방 및 치료하기 위한 제품의 주요 구성성분이다. 이는 방부제, 항산화제 등과 같은 보조 성분(adjuvant ingredient)으로서만 사용되지는 않는다. 화합물 및/또는 이러한 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 조성물의 농도가 감소함에 따라 제품의 항바이러스 효과가 감소한다면, 이는 피부 점막 바이러스 관련 질환을 예방 및 치료하기 위한 효과적인 성분으로서 작용한 것일 것이다. 상기 유효량은 이러한 화합물 또는 조성물이 바이러스 감염을 효과적으로 막거나 없앨 수 있는 투여량을 의미한다.
본 발명의 대부분의 화합물은 공지된 화합물이다. 이 중 일부는 식품 첨가제를 만들기 위해 사용되었고, 일부는 약제학적 보조제, 그리고 일부는, 천연 식물로부터 추출되거나 또는 공지된 방법으로 제조된, 시중에서 구입가능한 약제학적 중간체이다.
본 발명의 화합물 및/또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물은, 다양한 주사 또는 경구 제형(formulation)용 보조제와 함께, 분말, 용액, 정제, 캅셀, 과립, 액체 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 제제(preparation)로 만들어질 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 조성물은, 다양한, 피부 점막 제형용 보조제와 함께, 연고, 젤, 세척액(wash liquid), 정제, 좌제, 다이어프램(diaphragm), 스프레이 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 제제와 같은 다양한 제제로 만들어질 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물은 항바이러스 퍼스널 케어(personal care) 제품을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 퍼스널 케어 제품에는 멸균 용액, 손비누, 손 소독제(hand sanitizer), 바디 클렌저, 바디 클렌징 젤, 바디 세척 비누, 퍼스널케어 와이프(wipe), 고급화장지(facial tissue), 비강 스프레이가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
단일 화합물 또는 본 발명의 하나 이상의 화합물의 조합물이 본 발명의 약제를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 화합물(들)은 약제학적으로 허용가능한 조성물을 쉽게 형성하기 위해 상이한 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 조합될 수 있다. 이러한 담체에는, 전분, 덱스트린, 트윈-80, 카보머(Carbomer), 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨 알기네이트, 글리세린, 프로판디올, 폴리에틸렌 글리콜, 라우로카프람(laurocapram), 이소프로판올, 트롤아민(trolamine) 및 스판 60(Span 60)(솔비탄 모노스테아레이트)가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
또한, 단일 화합물 또는 화합물의 조합물이 활성 성분인 한, 활성 성분이 멸균 용액, 손비누, 손 소독제, 바디 클렌저, 바디 클렌징 젤, 바디 세척 비누, 퍼스널케어 와이프, 고급화장지 또는 비강 스프레이에 첨가되어, 피부 상의 바이러스를 죽일 수 있다.
본 발명의 조성물 및 퍼스널 케어 제품은 이 분야에서 공지된 통상적인 방법으로 만들어질 수 있다.
화합물 및/또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물은 HPV 6/11, 16/18 바이러스를 효과적으로 죽이거나 예방할 수 있고, 첨규형 콘딜로마, 질염, 자궁경부염, 자궁경부 미란을 치료하기 위해, 그리고 자궁경부암의 치료를 돕기 위해, HPV 바이러스 감염의 치료용 약물을 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 실시간 정량 형광 PCR을 사용하여 시료 내 HPV의 양을 검출하여 화합물 및 이의 치료 효과를 스크리닝한다. 이 방법은 몇가지 공개문헌에 보고되었다(Youling, Cai, Prevention of Chinese venereal disease and cancer, 2002, 8:2, 108; Yuansheng, Wu, Ruiqiang, Qu, Practical Chinese and western medicine clinics, 2003, 3: 2, 1).
장기간동안 시험관내(in vitro) 배양될 수 있는 간 종양 세포주 2.2.15는 B형 간염에 대해 가장 일반적으로 사용되는 세포 분석 모델이다. 이는 본 발명의 화합물이 HBsAg 및 HBeAg의 세포 분비 상에 미치는 효과를 테스트하기 위해 본 발명 에서 사용된다. 그 결과는, 본 발명의 하이드록시벤조산 에스테르 및 이의 유사체의 효과가 하이드록시벤조산 및 이의 유사체의 효과보다 우수하다는 것을 보여준다.
본 발명의 화합물의 일부는 그 투여량 범위 내에서 비-독성인 식품 첨가제이다. HPV 또는 HSV로 감염된 환자의 임상 테스트를 통해, 하이드록시벤조산 에스테르 및 이의 유사체가 하이드록시벤조산 및 이의 유사체보다 바이러스 감염에 대해 더 우수한 치료 효과를 갖는 것으로 나타났다.
하이드록시벤조산 에스테르는 하이드록시벤조산보다 더 안정하다. 실험을 통해, 프로필 갈레이트는 갈산보다 더 안정하며, 특히 인체의 약알칼리 조건(pH 7.4) 또는 장 알칼리 조건(pH 8.6)에 있을 때 그러한 것으로 나타났다. 하이드록시벤조산 용액은, 분광광도법에 의해 알 수 있는 바와 같이, pH 6.8 내지 8.6 의 조건 하에서 하이드록시벤조산 에스테르보다 더 짧은 기간 내에 무색으로부터 황색으로 변했다.
반면에, 하이드록시벤조산 에스테르의 항바이러스 활성은 이의 대응하는 산의 항바이러스 활성보다 더 높다. 예를 들어, 프로필 갈레이트의 항바이러스 활성은 갈산의 항바이러스 활성보다 약 1 배 더 높다. 본 출원의 실시예에 나타낸 데이터를 통해, 하이드록시벤조산 에스테르는 하이드록시벤조산의 프러드러그로서의 효과를 갖지 않는 것으로 증명되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 조절된 품질 및 뚜렷한 치료 효과의 장점을 갖는 항바이러스 약물 또는 퍼스널케어 제품으로 제조될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더 설명하기 위해 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
본 발명에 사용되는 물질(>99% 의 함량) 및 그 공급자는 다음과 같다:
Figure 112008015253031-pct00003
실시예 1. 항- HPV 마이크로 에멀젼의 제조
20 ml의 1,2-프로필렌 글리콜, 15 ml의 트윈-80 및 5 ml의 아존(azone)을 함 께 혼합하고, 적당한 양의 멸균 증류수를 첨가하여 100 ml의 외용(external use) 용액을 얻었다. 10 g의 각각의 벤조산, 살리실산, 벤조산 및 살리실산의 조합물, p-하이드록시벤조산, 2,3-디하이드록시벤조산, 2,4-디하이드록시벤조산, 3,4-디하이드록시벤조산, 에틸 p-하이드록시벤조에이트, 메틸 3,4-디하이드록시벤조에이트, 갈산, 도데실 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 프로필 갈레이트, 에틸 갈레이트, 메틸 갈레이트, 메틸 2,4-디하이드록시벤조에이트를 50 ml의 외용 용액에 각각 첨가하였다. 용액의 pH값은 5.5로 조절되었다. 이어서, 적당량의 외용 용액을 첨가하여, 본 발명의 화합물 또는 대조군을 10% 포함하는 100 ml마이크로 에멀젼을 얻었다.
실시예 2. 프로필 갈레이트를 포함하는 항- HBV 주사 용액의 제조
10 g의 프로필 갈레이트, 8.5 g의 염화나트륨, 10 ml의 1,2-프로필렌 글리콜 및 10 ml의 트윈-80을 혼합하고, 100 ml의 최종 부피가 되도록 멸균 증류수 중에 용해시켰다. 용액의 pH는 7.4 로 조절되었다. 이어서, 용액을 여과하고, 캡슐화하고, 100 ℃에서 30 분동안 멸균하여, 프로필 갈레이트의 주사용 용액을 얻었다.
실시예 3. 에틸 갈레이트를 포함하는 비등정( effervescent tablet )의 제조
0.25 g의 에틸 갈레이트, 0.01 g의 폴리이노신산(polyinosinic acid) 및 0.45 g의 타르타르산을 개별적으로 80 메쉬 체에 통과시키고, 95% 에탄올을 사용하여 연질 물질로 만들고, 그리고나서 12 메쉬 체를 통과시켰다. 얻어진 습윤 입자를 50 ℃에서 건조시켰다. 0.65 g의 탄산수소나트륨, 0.02 g의 덱스트린 및 멸균 증류수를 함께 혼합하여, 연질 물질을 제조하였고, 이어서 이를 12 메쉬 체를 통과시키고 그리고 50 ℃에서 건조시켰다.얻어진 물질을 처음에 만들어진 건조 입자와 함께 혼합하였다. 마지막으로, 멸균 증류수를 혼합물에 첨가하고, 가열하고, 0.01 g PEG6000과 혼합하고, 비등정으로 만들었다.
실시예 4. 정량 형광 PCR 분석을 통한 약물 스크리닝
시료
실시예 1에서 얻어진 마이크로 에멀젼을 테스트 시료로서 사용하고, 그리고 식염수를 대조구로서 사용하였다.
HPV 시료: 임상 환자로부터 첨규형 콘딜로마 시료를 취하였다. 시료를 식염수로 세척하여, 혈액을 씻어냈다. 그리고나서, 시료를 멸균 조건 하에서 조각들로 절단하고, 3배 부피의 식염수와 혼합하고, 균질화하고, 추가 사용을 위해 - 40℃에서 저장하였다.
Figure 112008015253031-pct00004
실험 방법
각 테스트 화합물의 마이크로 에멀젼 50 ㎕ 또는 식염수 50 ㎕를 HPV 시료의 균질현탁액(homogenate) 50 ㎕에 첨가하였다. 혼합물을 따뜻한 조 내에서 37 ℃에서 24 시간동안 배양하였다. 그리고나서, HPV 6/11 및 HPV 16/18 DNA의 양을 다안 유전자 진단 센터(Da An Gene Diagnostics Center)에서 구입한 FQ-PCR 진단 키트를 사용하여 검출하였다. 통상적인 알칼리 분해법(alkali cleavage method)으로 0.2 ml DNA를 각 시료로부터 추출하여 얇은 벽 튜브(thin wall tube) 내에 넣었다. 적당한 양의 프라이머(primer), F-PROBE, DNTP, DNA 폴리머라아제 및 완충 용액을 튜브에 첨가하였다. ABI PRISMTM7700 정량 형광 PCR 기기를 사용하였다. 반응은 다음 조건 하에서 수행되었다: 93 ℃에서 2 분동안 최초로 변성시키고; 93 ℃에서 45 초동안 그리고 55 ℃에서 120 초동안 추가로 변성시키고 그리고 어닐링(anneal)하고, 이 사이클을 40회 반복한다. 마지막으로, 결과를 컴퓨터로 분석 및 계산하고, 표 1에 나타내었다.
실험 결과
테스트 화합물을 첨가한 24 시간 후, 옥틸 갈레이트, 프로필 갈레이트, 에틸 갈레이트, 메틸 갈레이트, 갈산이 테스트된 경우에는, 어떤 HPV 6/11 또는 HPV 16/18도 FQ-PCR로 검출되지 않았다. 에틸 p-하이드록시벤조에이트 군의 경우에도, HPV 16/18는 검출되지 않았다. 그러나, p-하이드록시벤조산을 사용한 테스트에서 HPV 16/18가 검출되었다. 메틸 2,4-디하이드록시벤조에이트 및 메틸 3,4-디하이드록시벤조에이트를 사용한 테스트에서, 소량의 HPV 16/18이 검출되었다. 대조적으로, 대조군, 및 벤조산, 살리실산, 및 벤조산과 살리실산의 혼합물, 도데실 갈레이트 및 3,4-디하이드록시벤조산을 사용한 테스트에서는 많은 양의 HPV 6/11 및 HPV 16/18이 발견되었다. 이러한 결과는, 본 발명의 화합물이 HPV를 시험관 내에서 효과적으로 그리고 신속하게 제거할 수 있다는 것을 나타내었다. 하이드록시벤조산 에스테르의 알콜 알킬의 탄소 원자의 수는 12보다 적어야 한다.
실시예 5. 첨규형 콘딜로마 치료에서의 하이드록시벤조산 에스테르의 임상적 사용
진단 표준(diagnosis standards)
다음의 표준을 성병 예방 및 치료에 대한 핸드북(Handbook for Venereal Disease Prevention and Treatment, the second edition, published by the Health and Epidemic Prevention Bureau of the Ministry of Health of the People's Republic of China)으로부터 취하였다.
젖꼭지 또는 콜리플라워 형태 또는 다른 형태의 사마귀(wart)를 갖는 소프트 과형성증(soft hyperplasia)이 외음부(cunnus) 또는 항문의 피부 주위에서 발견되었다. 5 % 아세테이트 산 화이트 테스트(acetate acid white test)의 결과는 양성이었다.
환자 선택 표준
임상 관찰을 위해 선택된 환자는 상기 표준을 충족시켜야 한다. 게다가, 이들의 피부 손상 직경은 1 cm 이하가 되어야 한다. 또한, 환자는 관찰 전 2 주 내에 질환에 대한 어떤 치료도 받지 않았다. 진균, 질트리코모나스증, 박테리아 감염 또는 다른 합병증, 만성 질환, 심각한 간 및 신장 질환 또는 임신 또는 수유 중인 여성 환자는 선택되지 않았다. 여성에 대한 치료는 월경 기간에는 실시되지 않았다.
실험 방법
50 명의 적격인 환자를 선택하였고, 그리고 무작위로 다섯 그룹으로 나누어, P-하이드록시벤조산, 갈산, 에틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필 갈레이트 및 재조합 인간 인터페론 α-2β젤을 가지고 각각 시험하였다. P-하이드록시벤조산, 갈산, 에틸 p-하이드록시벤조에이트 및 프로필 갈레이트의 시료는 실시예 1에 기재된 대로 제조하였다. 환자를 하루 세번, 아침, 정오 및 밤에 환부에 테스트 시료로 치료하였다. 시료는 사마귀를 덮도록 적용하였고 그리고 환자는 치료된 영역을 노출시키고 그리고 20분동안 움직이지 않도록 요구되었다.
치료 효과의 척도(criteria)
관찰 시간: 8일. 8일 후에 치유되지 않은 환자는 12주 더 테스트 시료를 계속 사용하였고, 이들의 진단은 12-주 기간동안 이어졌다.
관찰 항목: 사마귀의 위치, 형태, 크기 및 개수가 치료 전에 주의 깊게 관찰되었고 그리고 주목되었다.
"회복": 모든 피부 손상이 사라졌다;
"명백한 효과": 피부 손상의 70% 이상이 사라졌다;
"개선": 피부 손상의 30% 이상이 사라졌다;
"효과 무"; 피부 손상의 30% 미만이 사라졌거나, 또는 원래의 피부 손상이 변하지 않거나 심지어 확대되었다.
그 결과에 따르면, 첨규형 콘딜로마의 치료에 가장 좋은 약물로서 간주된 재조합 인간 인터페론 α-2β젤이 사마귀 제거에 여전히 4 주 이상 걸리는 것으로 나타났다. 통계적 분석에 따르면, 에틸 p-하이드록시벤조에이트 및 프로필 갈레이트의 효과는 p-하이드록시벤조산 및 갈산의 효과보다 훨씬 더 우수한 것으로 나타났다. 재조합 인간 인터페론 α-2β젤과 비교할 때, 에틸 p-하이드록시벤조에이트 및 프로필 갈레이트는 보다 명백한 효과를 가졌다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 어떠한 뚜렷한 피부 자극도 유발하지 않았다. 유일한 부작용은, 화합물이 사용될 때 일부 환자가 이따금 작열감(burning sense)을 경험하는 것이었다.
Figure 112008015253031-pct00005
실시예 6. B형 간염 2.2.15 세포주에 의한 HBsAg 분비에 미치는 하이드록시벤조산 에스테르 유사체의 저해 효과
실험 물질
B형 간염 2.2.15 세포주가 HBV DNA(Institute of Biochemistry and Cell Biology of Shanghai Institute for Biological Sciences 또는 the National Center for Drug Screening로부터 입수)로 트랜스펙션되었고, 그리고 항-HBV 약물 화합물을 스크리닝하기 위한 세포 모델로서 사용되었다(Chinese Journal Of Integrated Traditional and Western Medicine on Liver Diseases, 2004, 14(3): 158 참조). 세포 배양 배지 DMEM(GIBCO 사), 우태아 혈청(Hangzhou Siji Qing 생화학 제조사), G418 (GIBCO 사), 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨브로마이드(Sigma), HBesAg 및 HBeAg 진단 키트(Shanghai Kehua Bio-engineering 사)
실험 방법
독성 테스트의 결과에 따라, 이하의 표 3에 나타낸 하이드록시벤조산 에스테르 유사체를 20 ml의 1,2-프로필렌 글리콜 및 15 ml의 트윈-80을 포함하는 혼합물 내에 용해시키고, 그리고 멸균 식염수를 사용하여 2 μmol/ml의 테스트 화합물로 희석하였다. 이어서, 이를 동일 부피의 세포 배양 배지와 혼합하여, 1 μmol/ml의 테스트 화합물을 포함하는 용액을 얻었다. 밀리리터당 1 ×105 세포 농도의 세포를 24-웰 플레이트에 1 ml/웰로 접종하였다. 세포 배양 혼합물로부터의 상등액을 테스트를 위해 3일 후에 수집하였다. HBsAg 및 HBeAg의 저해 비율의 결과를 표 3에 나타냈다.
실험 결과
갈산, 프로필 갈레이트, 3,4-디하이드록시벤조산, 에틸 3,4-디하이드록시벤조에이트는 2.2.15 세포에 의한 HBsAg 및 HBeAg 분비에 대한 저해 효과를 가졌다. 프로필 갈레이트 및 에틸 3,4-디하이드록시벤조에이트에 의한 저해는 갈산 및 3,4-디하이드록시벤조산보다 더 효과적이었다.
Figure 112008015253031-pct00006
실시예 7. 임상 테스트에서의 HSV 감염의 외부 치료
HSV 감염으로 임상적으로 진단된 22명의 환자들을 무작위로 선택하고, 그리고 두 그룹으로 나눴다. 아사이클로비르(acyclovir) 연고 및 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 프로필 갈레이트를 포함하는 마이크로 에멀젼을 두 그룹에 각각, 환자의 환부 상에 하루 3회 적용하였다.
그 결과에 따르면, 프로필 갈레이트 사용에 의한 평균 회복 시간은 3일인 반면에, 아사이클로비르 연고를 사용한 치료의 평균 회복 시간은 5.5일이었다. 프로필 갈레이트 마이크로 에멀젼은 HSV 감염 치료에서 아사이클로비르 연고보다 더 효과적이었다.
실시예 8. 액체 핸드 클리너( hand cleaner )의 제조
미리스틸 나트륨 술페이트(myristyl sodium sulfate), 1,2-프로필렌 글리콜, 4-클로로-3,5-디메틸페놀, 트리클로산(triclosan) 및 방향 물질(fragrance material)을 하기 표 4에 기재된 비율에 따라 함께 혼합하였고, 그리고 물을 혼합물에 첨가하여 5%가 되게 하였다. 그리고나서, 성분들이 완전히 용해될 때까지, 혼합물을 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시켰다. 에틸 p-하이드록시벤조에이트를 첨가하고, 그리고 교반하면서 용액 중에 용해시켰다. 용액의 pH 값을 NaOH 또는 HCl을 사용하여 0.5로 조절하였다. 이어서, 멸균 증류수를 첨가하여 제품을 얻었다.
Figure 112008015253031-pct00007
실시예 9. 프로필 갈레이트 및 갈산의 안정성 테스트
1,2-프로필렌 글리콜 20 ml, 트윈-80 15 ml 및 아존 5 ml를 함께 혼합하고, 그리고 멸균 증류수를 첨가하여, 부피를 100 ml로 만들었다. 용액의 pH 값을 NaOH 또는 HCl를 사용하여 pH 6.8로 조절하여, 마이크로 에멀젼을 얻었다. 프로필 갈레이트 10 g 및 갈산 10 g을 마이크로 에멀젼 내에 각각 용해시키고, 잘 혼합하였다. 각각의 마이크로 에멀젼 10 ml를 뚜껑 덮인 투명한 유리 튜브에 첨가하였다. 두 용액 모두 무색이었다. 400 내지 500 nm에서의 두 용액의 흡광도를 분광광도법으로 측정하였고, 그리고 이들의 흡광도는 0.15 아래였다. 두 용액을 실온에서 30일동안 유지한 후, 갈산 용액은 밝은 갈색으로 변한 반면, 프로필 갈레이트 용액은 무색으로 남았다. 분광광도법으로 다시 측정하면, 갈산 용액의 흡광도는 1.2 그리고 프로필렌 갈레이트 용액의 흡광도는 0.4 였다. 이를 통해, 프로필 갈레이트가 갈산보다 용액 내에서 더 안정한 것으로 나타났다.
본 발명의 하이드록시벤조산 에스테르 및 이의 유사체는, 바이러스 감염, 특히 B형 간염, 단순 포진, 첨규형 콘딜로마, 질염, 자궁경부염 및 자궁경부 미란과 같은 인간 및 동물의 HBV, HPV 또는 HSV 감염과 관련된 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명에 개시된 하이드록시벤조산 에스테르 및 이의 유사체는 공지된 하이드록시벤조산 및 이의 유사체보다 더 효과적이고 그리고 안정하다. 하이드록시벤조산 에스테르 및 이의 유사체는, 약제학적 보조제와 함께 제조될 때, 다양한 의약품 및 퍼스널 케어 제품으로 만들어질 수 있다.
본 발명은 일반적인 용어 및 특정 실시예로 앞에서 상세하게 설명되었다. 당업자는 본 출원의 상세한 설명에 기초하여 약간의 변형 또는 개선이 쉽게 가능하다. 따라서, 본 발명에 기초한 대응하는 변형 및 개선은 본 발명의 범위에 속한다.

Claims (13)

  1. 다음 일반식 I로 설명되는 하이드록시벤조산 에스테르를 포함하는,
    인간 또는 동물의 HPV(human papilloma virus) 바이러스 감염의 예방 및 치료용 약제:
    [화학식 I]
    Figure 112009046487596-pct00008
    여기서, R은 C1-11 알킬이고; R2, R3 및 R4 는 OH이고 R1 및 R5는 H 임.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 HPV 바이러스 감염이 첨규형 콘딜로마, 질염, 자궁경부염, 자궁경부 미란 또는 자궁경부암인 것을 특징으로 하는,
    인간 또는 동물의 HPV 바이러스 감염의 예방 및 치료용 약제.
  4. 삭제
  5. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 R이 C1-8 알킬기인 것을 특징으로 하는,
    인간 또는 동물의 HPV 바이러스 감염의 예방 및 치료용 약제.
  6. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 R이 C1-3 알킬기인 것을 특징으로 하는,
    인간 또는 동물의 HPV 바이러스 감염의 예방 및 치료용 약제.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 약제는 주사 또는 경구 제형용 보조제와 함께 분말, 용액, 정제, 캡슐, 과립 또는 액체로 만들어지거나, 또는 피부 점막 제형용 보조제와 함께 연고, 젤, 로션, 정제, 좌제, 다이어프램 또는 스프레이로 만들어짐을 특징으로 하는,
    인간 또는 동물 HPV의 바이러스 감염의 예방 및 치료용 약제.
  13. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 약제는 퍼스널 케어 제품으로서 사용되고,
    이러한 퍼스널 케어 제품이 손비누, 손 소독제, 바디 클렌저, 바디 클렌징 젤, 바디 세척 비누, 퍼스널 케어 와이프, 고급화장지, 비강 스프레이 또는 이의 조합물인 것을 특징으로 하는,
    인간 또는 동물 HPV의 바이러스 감염의 예방 및 치료용 약제.
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