CN1907276A - 羟基苯甲酸酯及其类似物在制备预防和治疗病毒性感染药物中的应用 - Google Patents

羟基苯甲酸酯及其类似物在制备预防和治疗病毒性感染药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及羟基苯甲酸酯及其类似物在制备预防和治疗病毒性感染的药物中的应用，尤其是用于制备治疗人和动物HBV、HPV、HSV病毒性疾病药物的用途，这类疾病包括乙型肝炎、单纯疱疹、***、***和***及***。所述应用是将羟基苯甲酸酯及其类似物与药学上常用各种辅料配伍制备成不同药剂或个人护理产品。

Description

羟基苯甲酸酯及其类似物在制备预防和治疗病毒性感染药物中的应用
技术领域
本发明涉及羟基苯甲酸酯及其类似物在制备预防和治疗病毒性感染的药物中的应用，该类药物可用于治疗人和动物HBV、HPV、HSV病毒性疾病，如乙型肝炎、***、单纯疱疹、***、***及***和辅助治疗子***。
背景技术
在羟基苯甲酸酯及其类似物中，已知有对羟基苯甲酸酯用作食品、药品的防腐剂；没食子酸酯(3，4，5-三羟基苯甲酸酯)能够抑制血栓素A2(TXA2)合成，具有比阿司匹林(ASP)更强、更快的抗血小板聚集作用，已被用于制备注射液；没食子酸已被证明对乙型肝炎HBV病毒有抑制作用(解放军广州医学高等专科学校学报，1998，26(2)：5-7)。至今尚无有关羟基苯甲酸酯及其类似物包括3，4，5-三羟基苯甲酸烷醇酯(即没食子酸烷醇酯)用于制备治疗人体用抗病毒药物，如乙型肝炎、皮肤黏膜病毒感染药物的文献记载。
中国专利CN1411339、美国专利US6294186的发明描述了抗微生物组合物，其包含安全有效量的苯甲酸类似物，包括具有下述结构(II)的那些：
Figure A20051001228700041
其中R1、R2、R4和R5独立地选自H、OH、F、I、Br、Cl、SH、NH2、CN、烷基、烷氧基、NR2、OR、NO2、COR、CONR2、CO2R、SO3R，其中R独立地选自H、烷基和烷氧基。R3独立地选自H、OH、F、I、Br、Cl、SH、CN、烷基、烷氧基、OR、NO2、COR、CONR2、CO2R、SO3R，其中R独立地选自H、烷基和烷氧基。该专利还提出最优选自水杨酸(即2-羟基苯甲酸)、苯甲酸和它们的组合。该专利还限定了该通式化合物使用的pH范围是1-7。
病毒虽然是最小的病原微生物，但病毒的传播最广，目前世界上近3/4的传染病是由病毒引起。在临床上较多的疾病与病毒感染有关。
***又称生殖器疣或性病疣，是由人***瘤病毒(HPV)引起的皮肤黏膜良性新生物，为目前最常见的性传播病之一，与生殖器的炎症和癌的发生有密切关系。目前，治疗***的药物有鬼臼毒素d，优点是疗程短，但存在刺激性、毒副作用大的问题。具体表现是疼痛、水肿、糜烂等。外用药治疗***的重组人干扰素α-2β凝胶是目前公认有效果的药物。
近年研究结果表明(陈富强等，肿瘤防治杂志，2001，8(4)342-344；徐成康，中山医科大学学报，1998，19(3)：223-226)，29.3％的***患者呈现HPV阳性，而正常宫颈阳性率只为11.1％。据报道(Ahn ws et al，J CellBiochem Suppl，1997；28-29：133-139)，慢性***中高危HPV(人***瘤病毒)16、18型表达率为69％，高危型HPV16、18检出率随***程度的增加呈现递增趋势，颗粒型或乳突型糜烂HPV16、18检出率与正常宫颈比较差异显著。用PCR可测得***中HPV16、18阳性率达83.33％，高危型HPVDNA整合到宿主细胞染色体，可产生E6、E7肿瘤蛋白，它们分别抑制抑癌基因p53和Rb，使细胞逃脱p53和Rb的控制，导致细胞周期控制失常，使通常处于静止状态的细胞增生活跃、肿瘤生长。若HPV16持续存在，就可使宫颈病变进展。宫颈HPV感染与外阴感染不同，宫中以HPV16/18型为主，常不发生湿疣改变，而是以隐性感染长期存在，先引起不典型增生，当有其他因子参与时而导致癌变。
单纯疱疹病毒(HSV)是双股DNA病毒，其经口腔、呼吸道、生殖道粘膜和破损皮肤等多种途径侵入机体。人感染非常普遍，感染率达80～90％，常见的临床表现是粘膜或皮肤局部集聚的疱疹，偶而也可发生严重的全身性疾病，累及内脏。研究表明HSV-1和HSV-2可能分别与唇癌、外阴癌及子***有关，曾受到人们重视(孙荷等，中国实用妇科与产科杂志，2001，17(7)：407-409)。目前治疗药物有疱疹净、阿糖胞苷、阿糖腺苷、溴乙烯尿苷和无环鸟苷等，但治疗时间较长，需要5至7天。
乙型肝炎病毒(HBV)的抗病毒药物，80年代曾进行试验的阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韦、齐多夫定因疗效不佳，毒性反应大，在国外已不再用于***。近几年开发了多种核苷类药物，对HBV有明显的抑制作用，如拉米夫定、泛昔洛韦、洛布卡韦、阿地福韦、FTC、FMAU、FDDC、BMS200475等，但长期适用这些药物，病毒可能出现变异和耐受性，而且需长期用药，短期应用仅有暂时效果。
因此，人们一直在研究开发抗HBV、HPV、HSV感染的新药。
发明内容
本发明的主要目的在于提供羟基苯甲酸酯及其类似物在制备预防和治疗病毒性感染的药物中的应用，尤其是用于制备治疗人和动物HBV、HPV、HSV病毒性疾病药物的用途。
本发明中羟基苯甲酸酯及其类似物选自下述通式(I)所表示的化合物中的一种或几种，其中R是C1-11烷基，优选碳原子数为1-8，即CH3、C2H5、C3H7、C4H9、C5H11、C6H13、C7H15、C8H17，最优选碳原子数为1-3，即CH3、C2H5、C3H7；R1、R2、R3、R4、R5独立地选自OH或H并至少含一个OH，优选含两个以上的OH；更优选是含三个以上的OH；所述通式化合物优选自下列化合物之一：4-羟基苯甲酸酯、2，4-二羟基苯甲酸酯、3，4-二羟基苯甲酸酯、2，3，4-三羟基苯甲酸酯、3，4，5-三羟基苯甲酸酯、3，4，6-三羟基苯甲酸酯；更优选是2，3，4-三羟基苯甲酸酯、3，4，5-三羟基苯甲酸酯、3，4，6-三羟基苯甲酸酯；最优选是3，4，5-三羟基苯甲酸酯。
Figure A20051001228700071
上述化合物和/或含有上述化合物的组合物作为活性成分的有效剂量，可用于制备治疗人和动物病毒性疾病药物，特别是用于治疗人和动物人***瘤病毒(HPV)、乙型肝炎(HBV)、疱疹病毒(HSV)等病毒性疾病，包括乙型肝炎、***、单纯疱疹、***、***及***和辅助治疗子***。
上述化合物和/或含有上述化合物的组合物能有效地杀灭和抑制HPV6/11、16/18型，可用于制备治疗HPV的病毒感染和的药物，治疗***、***、***及***和辅助治疗子***。本发明通过实时荧光定量PCR检测HPV病毒的量的改变来观察活性成分和产品效果，该方法已在数篇公开发表的文献中应用(蔡有龄等，中国性病艾滋病防治，2002，8：2，108；吴元胜、范瑞强等，实用中西医结合临床，2003，3：2，1)。
能在体外长期培养的肝源性肿瘤细胞株2.2.15是应用最广泛的乙型肝炎细胞模型。我们利用其观察本发明化合物对其分泌HbsAg和HbeAg的影响，结果证明本发明化合物羟基苯甲酸酯及其类似物效果比已知的羟基苯甲酸及其类似物要好。
本发明中所用的一些化合物为食品添加剂，在有效剂量范围，对人体无毒副作用，经部分***和疱疹病毒感染患者临床试验证明本发明化合物羟基苯甲酸酯及其类似物效果比已知的羟基苯甲酸及其类似物要好。
羟基苯甲酸酯的稳定性要好于其酸，试验证明，没食子酸丙酯比没食子酸要稳定，尤其在人体中性偏碱(pH7.4)或肠道碱性(pH8.6)环境下，本发明的化合物活性成分羟基苯甲酸酯比相应的羟基苯甲酸要稳定，在pH6.8-8.6条件下，从无色变成黄色，羟基苯甲酸变色速度明显要快于羟基苯甲酸酯，通过30天前后的可见光扫描图谱，可以证明这一点。并且，羟基苯甲酸酯的抗病毒活性明显高于其相应的羟基苯甲酸，如没食子酸丙酯比没食子酸要高约一倍，本发明提供的实施例证明，羟基苯甲酸酯并不是作为羟基苯甲酸的前药发挥作用。所以，本发明的化合物有利于制备质量可控、效果明显的抗病毒药物和护理用品。
上述化合物和/或含有其作为活性成分有效量的组合物，与注射剂和口服制剂的各种辅料制备粉针、水针、片剂、胶囊、颗粒剂、溶液剂和药学上可以接受的其他制剂。
上述化合物和/或含有其作为活性成分有效量的组合物，与皮肤黏膜用药的各种辅料配伍制备各种制剂，可以是膏剂、凝胶剂、洗剂、片剂、栓剂、膜剂、喷剂和药学上可以接受的其他制剂。
上述化合物和/或含有其作为活性成分有效量的组合物，作为抗病毒产品，其中所述产品选自个人护理产品，所述个人护理产品选自洗手皂、卫生洗手剂、洗浴剂、沐浴胶、洗浴液、个人护理擦试物、擦面纸、鼻内喷雾剂和它们的组合。
上述化合物和/或含有其作为活性成分有效量的组合物，作为抗病毒产品，其中所述有效量是指可有效地杀灭或抑制病毒的有效剂量，是抗人体内或皮肤黏膜病毒产品的主要成分，而不是仅作为通常使用的防腐剂或抗氧化剂等辅料成分，如果由于减少上述化合物和/或含有其作为活性成分有效量的组合物后将降低产品的抗病毒效果者，应属于抗皮肤黏膜病毒有效成分。
本发明的化合物活性成分多是已知化合物，一些已用于制备食品添加剂、一些是药用辅料，还有一些是药用中间体，可以在市面上买到，也可以从天然植物中提取或通过已知方法进行制备。
在制备上述产品时，可以用单一化合物或是其组合物。当用于制备药用制剂时，可以与不同的药物和药学上可接受的载体组合，以利于制剂的形成，这些载体可以是：淀粉、糊精、吐温80、卡波姆、纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、甘油、丙二醇、聚乙二醇、月桂氮唑酮、异丙醇、三乙醇胺、司盘60，但不限于此。
另外，作为活性成分的单一化合物或是其组合物，还可以加入消毒液、洗手皂、卫生洗手剂、洗浴剂、沐浴胶、洗浴液、个人护理擦试物、擦面纸、鼻内喷雾剂中，用于杀灭皮肤黏膜表面的病毒。
以下结合实施例，来进一步说明本发明，但本发明并不局限于这些实施例，任何在本发明基本精神上的改进或替代，仍属于本发明权利要求书中所要求的保护范围。
具体实施方式
本发明所采用的主要材料(含量均大于99％)及其来源：
材料                        来源
对羟基苯甲酸                国药集团化学试剂有限公司
对羟基苯甲酸乙酯            广州气体厂
2，3-二羟基苯甲酸           台州市中大化工有限公司
2，3-二羟基苯甲酸甲酯       台州市中大化工有限公司
2，4-二羟基苯甲酸           台州市中大化工有限公司
2，4-二羟基苯甲酸甲酯       台州市中大化工有限公司
3，4-二羟基苯甲酸           台州市中大化工有限公司
3，4-二羟基苯甲酸甲酯       台州市中大化工有限公司
2，3，4-三羟基苯甲酸        南京龙源天然多酚合成厂
没食子酸                    浙江省瓯海化工试剂厂
没食子酸丙酯                江苏连云港市红旗化工厂
没食子酸乙酯                南京龙源天然多酚合成厂
没食子酸甲酯                南京龙源天然多酚合成厂
没食子酸辛酯                南京龙源天然多酚合成厂
没食子酸十二烷基酯          南京龙源天然多酚合成厂
重组人干扰素α-2β凝胶      合肥兆峰科大药业有限公司
聚肌胞                      广东开平生化制药厂
实施例1 抗HPV病毒微乳液的制备
取1，2-丙二醇20ml、吐温80 15ml、氮酮5ml混合，加灭菌蒸馏水至总体积为100ml，得外用制剂溶液。取苯甲酸、水杨酸、苯甲酸+水杨酸、对羟基苯甲酸、2，3-二羟基苯甲酸、2，4-二羟基苯甲酸、3，4-二羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸乙酯、3，4-二羟基苯甲酸甲酯、没食子酸、没食子酸十二烷基酯、没食子酸辛酯、没食子酸丙酯、没食子酸乙酯、没食子酸甲酯、2，4-二羟基苯甲酸甲酯各10g，分别加外用制剂溶液50ml，调节pH至5.5，然后加外用制剂溶液至100ml，得10％本发明的抗HPV病毒微乳液和对照组微乳液。
实施例2 抗HBV病毒没食子酸丙酯注射液的制备
取没食子酸丙酯10g、氯化钠8.5g、1，2-丙二醇10ml、吐温80 10ml，混合后加灭菌蒸馏水使其溶解，并加灭菌蒸馏水至100ml，调节pH至7.4，滤过，灌封，在100℃灭菌30min。即得没食子酸丙酯注射液。
实施例3 复方没食子酸乙酯泡腾片的制备
取没食子酸乙酯0.25g、聚肌胞0.01g、酒石酸0.45g分别过80目筛，以95％乙醇制成软材，过12目筛制湿粒，于50℃干燥，备用。另取碳酸氢钠0.65g、糊精0.02g加无菌蒸馏水制软材，过12目筛制湿粒，于50℃干燥，然后与上述干粒混合，整粒，加适量灭菌蒸馏水，烘片刻，加0.01g PEG6000。混匀，压片，即得。
实施例4 荧光定量PCR检测HPV病毒筛选药物实验
供试样品：
取实施例1中所得的微乳液为供试样品，生理盐水空白对照。
HPV病毒来源：
来自多位病人临床标准的***标本，切取后，用生理盐水洗去血液，在无菌条件下，将标本剪碎，加入3倍体积生理盐水混匀、研磨成匀浆放置-40℃备用。
试验方法：
取每种供试药品微乳液及生理盐水各50μl，分别加入***组织匀浆50μl，37℃温育24小时，然后按达安基因诊断中心提供的HPV6，11和16，18型FQ-PCR诊断试剂盒提供的操作步骤进行检测，采用常规碱裂解法提取DNA0.2ml入薄壁反应管中，同时加入一定浓度的引物、F-PROBE、DNTP、DNA聚合酶及缓冲液等，用ABI PRISMTM 7700荧光定量PCR扩增仪，93℃2min予变性后，按93℃45s，55℃120s，反复进行40个循环，定量结果由电脑软件自动分析计算出初始拷贝数的定量结果。数据见表1。
      表1  荧光定量PCR检测HPV病毒筛选药物实验
管号   病毒HPV6/11(拷贝/ml)   HPV16/18(拷贝/ml)
  空白对照管苯甲酸水杨酸苯甲酸+水杨酸对羟基苯甲酸对羟基苯甲酸乙酯3，4-二羟基苯甲酸3，4-二羟基苯甲酸甲酯没食子酸没食子酸十二烷基酯没食子酸辛酯没食子酸丙酯没食子酸乙酯没食子酸甲酯2，3-二羟基苯甲酸2，4-二羟基苯甲酸2，4-二羟基苯甲酸甲酯   1.45×1063.60×1055.50×1052.90×1057.00×1058.50×1041.90×1048.50×10406.70×10400002.30×1041.60×1045.20×104   1.40×1052.90×1042.60×1044.50×1041.30×10308.50×1046.00×10204.90×10400003.20×1034.60×1032.50×102
结果显示：***的组织匀浆在加入受试化合物后24小时后，没食子酸辛酯、没食子酸丙酯、没食子酸乙酯、没食子酸甲酯、没食子酸组，FQ-POVR不能再检出HPV6/11和HPV16/18病毒；对羟基苯甲酸乙酯组不能检出HPV16/18病毒，而对羟基苯甲酸组能检出HPV16/18病毒；3，4-二羟基苯甲酸甲酯、2，4-二羟基苯甲酸甲酯组有较少的HPV16/18病毒量，而空白对照管及对照样品苯甲酸、水杨酸、苯甲酸+水杨酸组合物组、没食子酸十二烷基酯组和3，4-二羟基苯甲酸组却具有很高浓度的HPV6/11和HPV16/18病毒量，说明本发明的化合物在体外具有能快速有效杀灭HPV病毒的能力。羟基苯甲酸酯中的醇烷基应小于十二碳。
实施例5 临床外用治疗***观察
诊断标准：
参照中华人民共和国***卫生防疫司编《性病防治手册》1994年第2版中的有关内容：典型的外阴(或肛周)皮肤粘膜部位***样、菜花状或其它形状的柔软增生物，5％醋酸白试验阳性。
纳入和排除标准
符合上述诊断标准，单个皮损直径≤1cm，就诊前2周没有进行过有关治疗的病人纳入临床观察。有外阴生殖器真菌、滴虫、细菌感染或其它合并症者，哺乳期、孕妇或有全身慢性消耗病、严重肝肾疾病者不纳入观察。女病人治疗时避开月经期。
实验方法：
门诊选择符合观察条件的***患者50例，随机分组，分为对羟基苯甲酸、没食子酸、对羟基苯甲酸、没食子酸丙酯、重组人干扰素α-2β凝胶共五组。没食子酸、没食子酸丙酯、对羟基苯甲酸和对羟基苯甲酸乙酯供试样品均为按实施例1进行制备所得的微乳液，病人用药物涂抹患处，每日3次，分早、中、晚局部施药，以能遮盖疣体为宜，上药后暴露患处并限制活动20min。
疗效判定标准：
观察时间：8天，未脱落者继续用，随访12周。
观察指标：治疗前仔细清点并描述疣体的部位、形态、大小和数目。
痊愈：所有皮损全部消失；显效：70％以上皮损消失；进步：30％以上皮损消失；无效：皮损消退不足30％，原皮损无变化或增大。
临床结果见表2。
                         表2 临床外用治疗***观察结果
  痊愈   显效   进步   无效
  1-4天  5-8天   1-4天   5-8天
  没食子酸没食子酸丙酯对羟基苯甲酸对羟基苯甲酸乙酯   276 12   322   15   42 3
  重组人干扰素α-2β凝胶   最短疗程需要4周
结果显示：外用药治疗***的重组人干扰素α-2β凝胶是目前公认效果较好的药物，但最短疗程也要4周。经统计学处理，对羟基苯甲酸乙酯和没食子酸丙酯效果明显比对羟基苯甲酸和没食子酸要好，有显著差异。与重组人干扰素α-2β凝胶比较，有非常显著性差异。而且，本发明化合物对皮肤黏膜无明显刺激性，副作用仅有个别人感觉灼热感。
实施例6 观测羟基苯甲酸酯类似物抑制乙型肝炎2.2.15细胞株的HbsAg分泌
实验材料：由广州空军医院提供克隆HBV DNA转染的乙型肝炎2.2.1.5细胞株，作为筛选抗HBV药物的细胞膜型(参照中西医结合肝病杂志，2004，14(3)：158)；细胞培养液DMEM(GIBCO公司)；胎牛血清(杭州四季青生化厂)；G418(GIBCO公司)；四甲基偶氮唑蓝(Sigma公司)；HbsAg、HBeAg检测(ELISA法)药盒(上海科华实业生物技术公司)。
实验方法：根据药物的毒性试验结果，将表3中所示羟基苯甲酸酯类似物溶于1，2-丙二醇20ml、吐温80 15ml，用灭菌生理盐水稀释成浓度为2微摩尔/毫升的溶液，加入到等体积细胞培养液中，培养液中的最终浓度为1微摩尔/毫升，细胞按1×105个/ml接种于24孔板上，每孔1ml，3天后收集上清液待检，对HbsAg、HBeAg的抑制率的结果见表3。
结果显示：没食子酸、没食子酸丙酯、3，4-二羟基苯甲酸、3，4-二羟基苯甲酸乙酯对2.2.15细胞分泌HbsAg、HBeAg有抑制，但没食子酸丙酯和3，4-二羟基苯甲酸乙酯效果比没食子酸和3，4-二羟基苯甲酸要明显，具有显著差异。
           表3 羟基苯甲酸及其酯对2.2.15细胞分泌HbsAg、HbeAg的影响
 组别   HBsAg   HBeAg
  抑制率   P值   抑制率   P值
 空白没食子酸没食子酸丙酯3，4-二羟基苯甲酸3，4-二羟基苯甲酸乙酯   0-8.83％-18.83％9.81％14.20％ ＜0.05＜0.01＜0.05＜0.01   0-9.40％-12.04％8.92％6.04％ ＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05
备注：SPSS软件统计，t检验
实施例7 临床外用治疗单纯疱疹病毒(HSV)感染
选经临床诊断单纯疱疹病毒(HSV)感染者22人，随机平均分为2组，。取无环鸟苷软膏和实施例1所得没食子酸消毒液，每日用药三次，外用涂抹患处。结果显示：没食子酸丙酯消毒液组平均痊愈天数为3天，而无环鸟苷软膏组平均痊愈天数为5.5天，两者有显著差异。没食子酸丙酯消毒液组效果优于无环鸟苷软膏组。
实施例8 液体洗手皂的制备
按照表4中所列各成分及其用量比例，往混合罐中加入约5％的水和除对羟基苯甲酸、NaOH或HCl以外的物料，加热到80℃并搅拌直至溶解。冷却到室温，加入对羟基苯甲酸乙酯，搅拌直至物料溶解。用NaOH或HCl调整pH值至5.0，加入余量的水制成产品。
                            表4  液体洗手皂的制备
  成分(wt.％)   6   7   8   9   10
  肉豆蔻基硫酸钠   --   5.00   5.00   --   5.00
1，2-丙二醇   20.00(V/V)   20.00(V/V)   20.00(V/V)   20.00(V/V)   20.00(V/V)
  对羟基苯甲酸乙酯   1.00   5.00   8.00   4.00   --
  NaOH/HCl   至pH5.0   至pH4.5   至pH4.0   至pH6.5   至pH6.0
  对-氯-间-二甲苯酚   1.50   --   --   --   --
  三氯生   --   0.25   1.00   --   1.00
  香料   1.0   1.0   --   1.0   1.0
  灭菌蒸馏水   至100％   至100％   至100％   至100％   至100％
实施例9 没食子酸丙酯与没食子酸的稳定性试验
取1，2-丙二醇20ml、吐温80 15ml、氮酮5ml混合，加灭菌蒸馏水至总体积为100ml，用少量NaOH或HCl调节pH至6.8，得微乳液。分别取10g没食子酸丙酯和10g没食子酸溶于上述微乳液，混合均匀，分别吸取10毫升置于具盖无色透明玻璃管，均基本无色。以分光光度法测二者在400～500nm带的吸收度，两者吸收度都在0.15以下。在常温下放置30天后，没食子酸微乳液外观从到呈浅棕黄色；而没食子酸丙酯保持基本无色，再次扫描检测，没食子酸吸收度为1.2，远远高于没食子酸丙酯的0.4。说明没食子酸丙酯较没食子酸稳定。

Claims (12)

1、羟基苯甲酸酯及其类似物在制备预防和治疗病毒性感染药物中的应用，其中羟基苯甲酸酯及其类似物选自下述通式(I)所表示的化合物中的一种或几种
Figure A2005100122870002C1
其中R是C1-11烷基，R1、R2、R3、R4、R5独立地选自OH或H并至少含一个OH，但不包括水杨酸酯。
2、如权利要求1所述的应用，其中R是C1-8烷基，即CH3、C2H5、C3H7、C4H9、C5H11、C6H13、C7H15、C8H17。
3、如权利要求1所述的应用，其中R1、R2、R3、R4、R5中包括两个以上的OH。
4、如权利要求1所述的应用，其中R1、R2、R3、R4、R5中包括三个以上的OH。
5、如权利要求1所述的应用，其中羟基苯甲酸酯及其类似物选自以下化合物之一：4-羟基苯甲酸酯、2，4-二羟基苯甲酸酯、3，4-二羟基苯甲酸酯、2，3，4-三羟基苯甲酸酯、3，4，5-三羟基苯甲酸酯、3，4，6-三羟基苯甲酸酯。
6、如权利要求1所述的应用，其中羟基苯甲酸酯及其类似物选自以下化合物之一：2，3，4-三羟基苯甲酸酯、3，4，5-三羟基苯甲酸酯、3，4，6-三羟基苯甲酸酯。
7、如权利要求1所述的应用，其中羟基苯甲酸酯及其类似物为3，4，5-三羟基苯甲酸酯。
8、如权利要求1～7中任一项所述的应用，是将有效量的上述化合物和/或含有其作为活性成分的组合物，与注射剂或口服制剂的各种辅料一起制备成粉针、水针、片剂、胶囊、颗粒剂或溶液剂；或者与皮肤黏膜用药的各种辅料配伍制备成膏剂、凝胶剂、洗剂、片剂、栓剂、膜剂或喷剂以及药学上可以接受的其他制剂。
9、如权利要求1～7中任一项所述的应用，是将有效量的上述化合物和/或含有其作为活性成分的组合物，作为抗病毒个人护理用品，其中所述抗病毒个人护理用品选自以下个人护理产品：洗手皂、卫生洗手剂、洗浴剂、沐浴胶、洗浴液、个人护理擦拭物、擦面纸、鼻内喷雾剂和它们的组合。
10、如权利要求1～7中任一项所述的应用，其中病毒性感染是指人和动物人***瘤病毒、乙型肝炎病毒、疱疹病毒感染。
11、如权利要求1～7中任一项所述的应用，其中病毒性感染是指***、单纯疱疹、***、***及***和乙型肝炎。
12、如权利要求1～7中任一项所述的应用，是指在制备辅助治疗子***药物中的应用。
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CA2617659A CA2617659C (en) 2005-08-02 2006-07-21 Use of hydroxybenzoic acid esters and analogues for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of virus infection
UAA200802626A UA90159C2 (ru) 2005-08-02 2006-07-21 Применение сложных эфиров гидроксибензойной кислоты и аналогов для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения вирусной инфекции
EA200800467A EA016576B1 (ru) 2005-08-02 2006-07-21 Применение сложных эфиров гидроксибензойной кислоты для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения папилломавирусной инфекции человека
AP2008004351A AP2658A (en) 2005-08-02 2006-07-21 Use of hydroxybenzoic acid ester and analogues forthe manufacture of a mendicament for the preventi on and treatment of virus infection
SI200632042A SI1930002T1 (sl) 2005-08-02 2006-07-21 Uporaba estrov hidroksibenzojske kisline za izdelavo zdravila za preprečevanje in zdravljenje infekcije s HPV
KR1020087005140A KR100922605B1 (ko) 2005-08-02 2006-07-21 바이러스 감염의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한하이드록시벤조산 에스테르 및 유사체의 용도
BRPI0616536A BRPI0616536B8 (pt) 2005-08-02 2006-07-21 uso de um éster de ácido hidroxibenzoico
MX2008001673A MX2008001673A (es) 2005-08-02 2006-07-21 Uso de esteres del acido hidroxibenzoico y analogos para la fabricacion de un medicamento para la prevencion y tratamiento de infecciones virales.
DK06761527.8T DK1930002T3 (en) 2005-08-02 2006-07-21 The use of hydroxybenzoic acid ester compounds in the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of HPV infection
PL06761527T PL1930002T3 (pl) 2005-08-02 2006-07-21 Zastosowanie związków w postaci estrów kwasów hydroksybenzoesowych do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia zakażenia hpv
NZ566153A NZ566153A (en) 2005-08-02 2006-07-21 Use of hydroxybenzoic acid ester and analogues for the manufacture of a mendicament for the prevention and treatment of virus infection
JP2008524341A JP5473328B2 (ja) 2005-08-02 2006-07-21 ウイルス感染の予防および治療用の薬剤の製造のためのヒドロキシ安息香酸エステルおよび類似体の使用
PCT/CN2006/001792 WO2007014515A1 (fr) 2005-08-02 2006-07-21 Utilisation d’ester d’acide hydroxybenzoïque et d’analogues pour la fabrication d’un médicament pour la prévention et le traitement d’infection virale
AU2006275232A AU2006275232B2 (en) 2005-08-02 2006-07-21 Use of hydroxybenzoic acid ester and analogues for the manufacture of a mendicament for the prevention and treatment of virus infection
HUE06761527A HUE027244T2 (en) 2005-08-02 2006-07-21 Use of hydroxybenzoic acid esters and analogues in the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of viral infection
ES06761527.8T ES2567130T3 (es) 2005-08-02 2006-07-21 Uso de compuestos de éster del ácido hidroxibenzoico para la fabricación de un medicamento para la prevención y tratamiento de infección por VPH
EP06761527.8A EP1930002B1 (en) 2005-08-02 2006-07-21 Use of hydroxybenzoic acid ester compounds for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of hpv infection
IL189162A IL189162A (en) 2005-08-02 2008-01-31 Use of a hydroxybenzoic acid ester and its analogs with at least 3 oh transducers to produce a drug to prevent and treat the HPV virus infection
US12/024,833 US8044098B2 (en) 2005-08-02 2008-02-01 Use of hydroxybenzoic acids and their esters and analogues for preventing or treating virus infection
ZA200801635A ZA200801635B (en) 2005-08-02 2008-02-19 Use of hydroxybenzoic acid ester and analogues for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of virus infection
HK08109037.8A HK1113747A1 (zh) 2005-08-02 2008-08-14 羥基苯甲酸酯組合物在製備預防和治療病毒性感染藥物中的應用
CY20161100272T CY1117480T1 (el) 2005-08-02 2016-04-05 Χρηση ενωσεων εστερα υδροξυβενζοϊκου οξεος για την κατασκευη ενος φαρμακου για την προληψη και θεραπευτικη αγωγη λοιμωξης απο hpv

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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102603522A (zh) * 2011-01-23 2012-07-25 复旦大学 苯酚类衍生物及其在制备抗乙肝病毒药物中的用途
CN111419833A (zh) * 2020-06-02 2020-07-17 上海爱启医药技术有限公司 没食子酸的药物应用
CN112375803A (zh) * 2020-11-16 2021-02-19 石河子大学 五倍子中抗炎活性成分没食子酸乙酯的筛选方法及其用途

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101401154B1 (ko) * 2011-02-22 2014-05-30 경희대학교 산학협력단 메틸 갈레이트를 포함하는 조절 ｔ 세포 활성 억제용 약학적 조성물
PL404138A1 (pl) * 2013-05-31 2014-12-08 Warszawski Uniwersytet Medyczny Pochodne kwasu benzoesowego jako inhibitory receptora IL-15Rα
CN103599093B (zh) 2013-11-18 2016-06-01 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种抗hpv药物制剂及用途
CN104784326A (zh) * 2014-05-15 2015-07-22 刘善奎 治疗***的中药栓剂
EP3391896B1 (en) 2015-12-18 2024-04-10 Talengen International Limited Plasminogen for use in treating treating radiation and chemical damage
WO2017101872A1 (zh) * 2015-12-18 2017-06-22 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 一种用于预防和治疗***的方法
CN105748506B (zh) * 2016-03-03 2018-08-17 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 褐藻酸硫酸酯在制备预防和治疗由人***瘤状病毒引起的疾病的药物和保健品中的应用
WO2019087888A1 (ja) * 2017-10-31 2019-05-09 富士フイルム株式会社 組成物、抗菌組成物、抗ウイルス用組成物、抗ノロウイルス用組成物、スプレー、ワイパー
WO2019087881A1 (ja) * 2017-10-31 2019-05-09 富士フイルム株式会社 抗ウイルス用組成物、抗ノロウイルス用組成物、スプレー、ワイパー
JPWO2019087884A1 (ja) * 2017-10-31 2020-11-19 富士フイルム株式会社 組成物、抗菌組成物、抗ウイルス用組成物、抗ノロウイルス用組成物、スプレー、ワイパー
CN114146082A (zh) * 2020-09-07 2022-03-08 盈科瑞（横琴）药物研究院有限公司 对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐抗冠状病毒的用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3929985A (en) * 1974-01-18 1975-12-30 Richardson Merrell Inc Anhydrous candicidin foam compositions
JPS62132824A (ja) * 1985-12-05 1987-06-16 Eisai Co Ltd 肝炎への治療剤
CN1042298C (zh) * 1989-07-31 1999-03-03 安纳利蒂康有限公司 含鬼臼毒的乳膏形式的药物组合物的制备方法
SE464167B (sv) * 1989-07-31 1991-03-18 Analytecon Sa Topisk farmaceutisk beredning av podophyllotoxin
CN1068782A (zh) * 1992-01-30 1993-02-10 展静 轮胎气压报警装置
NL9500216A (nl) * 1995-02-06 1996-09-02 Bio Pharma Sciences Bv Farmaceutische samenstelling voor de behandeling van herpes.
DE19514694A1 (de) * 1995-04-13 1996-10-17 Ina Dr Levi Breitspektrum-Antiinfektivamittel
JPH0959151A (ja) 1995-08-24 1997-03-04 Kao Corp ＮＦ−κＢ活性化抑制剤
CN1068782C (zh) * 1996-04-18 2001-07-25 中国医药研究开发中心 以栾树提取物为有效组分的抗癌药物及制备方法
JPH09328404A (ja) * 1996-06-07 1997-12-22 Iwao Hishida 殺菌、抗菌および不活化剤
TW536403B (en) * 1997-03-24 2003-06-11 Glaxo Group Ltd An ethanol and ethylenediaminetetraacetic acid free pharmaceutical composition comprising lamivudine and exhibiting antimicrobial preservative efficacy
KR20010013377A (ko) 1997-06-04 2001-02-26 데이비드 엠 모이어 마일드한 잔류성 항균 조성물
CA2445506C (en) * 2001-05-03 2009-04-14 Farmigea S.P.A. Use of sucralfate for the treatment of cervical erosion

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102603522A (zh) * 2011-01-23 2012-07-25 复旦大学 苯酚类衍生物及其在制备抗乙肝病毒药物中的用途
CN111419833A (zh) * 2020-06-02 2020-07-17 上海爱启医药技术有限公司 没食子酸的药物应用
CN112375803A (zh) * 2020-11-16 2021-02-19 石河子大学 五倍子中抗炎活性成分没食子酸乙酯的筛选方法及其用途
CN112375803B (zh) * 2020-11-16 2024-05-07 石河子大学 五倍子中抗炎活性成分没食子酸乙酯的筛选方法及其用途

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