KR100893449B1 - 간-ｘ-수용체 조절제로서의 인돌일 유도체 - Google Patents

간-ｘ-수용체 조절제로서의 인돌일 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100893449B1
KR100893449B1 KR1020067023014A KR20067023014A KR100893449B1 KR 100893449 B1 KR100893449 B1 KR 100893449B1 KR 1020067023014 A KR1020067023014 A KR 1020067023014A KR 20067023014 A KR20067023014 A KR 20067023014A KR 100893449 B1 KR100893449 B1 KR 100893449B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
indol
ylmethyl
hexafluoro
oxazol
Prior art date
Application number
KR1020067023014A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070008678A (ko
Inventor
헨리에타 데흠로우
번드 쿤
나렌드라 판데이
하산 라트니
탄자 슐츠-가쉬
매튜 블레이크 라이트
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20070008678A publication Critical patent/KR20070008678A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100893449B1 publication Critical patent/KR100893449B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006080386207-pct00019
[상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, m, n 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같다]
이러한 화합물은 동맥경화증 및 당뇨병과 같은 질병의 치료에서 약제로서 사용될 수 있다.

Description

간-Ｘ-수용체 조절제로서의 인돌일 유도체{INDOLYL DERIVATIVES AS LIVER-X-RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 간-X-수용체 조절제로서 유용한 신규의 인돌 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 에스터에 관한 것이다:
Figure 112006080386207-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 할로겐, 폼일, 하이드록시알킬 또는 트라이플루오로메틸이고;
R2는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이아노 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R4는 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
A는 아릴 또는 헤테로사이클일이되, 이때 아릴 및 헤테로사이클일은 알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록시알킬, 아릴, 아릴옥시, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알켄일, 알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 아미노알킬, 트라이플루오로메틸, 아릴알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐알킬아미노카보닐, 인돌일알킬아미노카보닐, 몰폴린일카보닐, 아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 아미노카보닐알콕시, 알콕시카보닐알콕시, 피리딘일알킬아미노카보닐, 알킬옥시카보닐알킬아릴, 알킬옥시카보닐알콕시아릴, 카복시알킬아릴, 카복시알콕시아릴, 아미노카보닐알킬아릴, 아미노카보닐알콕시아릴, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐옥시아릴, 카복시알킬, 카복시알콕시, 사이클로알킬아미노카보닐, 몰폴린일카보닐옥시아릴, 몰폴린일카보닐아릴, 아릴알콕시아릴, 아미노카보닐아릴, 피롤리딘일카보닐옥시아릴, 피롤리딘일카보닐아릴, 피페리딘일카보닐아릴, 피페리딘일카보닐옥시아릴, 하이드록시알킬아릴, 하이드록시(카복시)알킬아릴, 하이드록시(알콕시카보닐)알킬아릴, 하이드록시(아미노카보닐)알킬아릴, 피리딘일, 몰폴린일알킬, 트라이플루오로메틸아릴, 알콕시아릴, 알킬아릴, 할로겐아릴, 알콕시카보닐아릴, 카복시아릴 및 하이드록시아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이되; 단, m, n 및 p의 합은 1, 2, 3 또는 4임을 조건으로 하고;
이때, 상기 화합물은 2-(1-벤질-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올은 아니고;
탄소원자 Ca 및 Cb 사이의 결합은 탄소-탄소 단일 또는 이중 결합이고, Ca 및 Cb 사이의 결합이 탄소-탄소 이중 결합인 경우 R3 및 R4는 존재하지 않는다.
간-X-수용체(LXR)는 핵 호르몬 수용체 상과에 속한다. LXR은 내인성 옥시스테롤에 의해 활성화되며 다수의 대사 경로를 통제하는 유전자의 전사를 조절한다. LXR 알파 및 LXR 베타의 두 가지 써브유형이 기술된 바 있다(윌리(Willy) 등의 문헌[Genes Dev. 1995, 9:1033-45]; 송(Song) 등의 문헌[Proc Natl Acad Sci USA. 1994, 91:10809-13]). LXR 베타는 보편적으로 발현되지만, LXR 알파는 간, 지방, 장 및 대식 세포와 같은 콜레스테롤 대사 조직에서 주로 발현된다. LXR은 콜레스테롤 흡수의 조절, 콜레스테롤 제거(담즙산 합성), 말초 조직으로부터 플라스마 지질 단백질을 통해 간으로의 콜레스테롤의 수송을 포함하는 여러 가지 생리적 반응들을 조절한다. LXR은 또한 포도당 대사, 뇌에서의 콜레스테롤 대사, 세포 분화, 및 염증과 관련되어 있다.
현재, 관상 동맥 질환을 가진 모든 환자의 반 가량이 낮은 농도의 플라스마 고밀도 지질 단백질 콜레스테롤(HDL-C: High-Density Lipoprotein Cholesterol)을 가지고 있다. HDL의 동맥 경화 예방 기능은 거의 25년 전에 처음 조명되었으며 HDL-C 준위에 영향을 주는 유전적 및 환경적 요인에 관한 연구(밀러(Miller NE.)의 문헌[Lipids 1978, 13:914-9])를 유발시켰다. HDL의 예방 기능은 역 콜레스테롤 수송이라고 불리는 과정에 있어서의 그의 역할로부터 비롯된다. HDL은 동맥 벽의 동맥 경화 병소에 존재하는 대식 거품 세포를 포함하는 말초 조직 세포로부터 콜레스테롤을 제거하는 것을 조절한다. 담즙으로의 전환 및 변으로의 배출을 위해 HDL은 그의 콜레스테롤을 간 및 스테롤-대사 기관으로 운반한다. 연구에 의하면, 저밀도 지질 단백질 콜레스테롤(LDL-C:Low-Density Lipoprotein Cholesterol) 준위와 별개로 HDL-C 준위에 의하여 관상 동맥 질환 위험을 예상할 수 있다(고든(Gordon) 등의 문헌[Am J Med. 1977, 62:707-14]).
현재, 연령을 보정한 후 20세 이상의 미국인 가운데 35mg/dl 미만의 HDL-C을 가진 것으로 추정되는 미국인의 비율은 남자의 경우 16% 및 여자의 경우 5.7%이다. 오늘날 여러 가지 제제에서 니아신을 사용한 치료에 의해 HDL-C이 상당히 증가하고 있다. 그러나, 이러한 상당히 좋지 않은 부작용으로 인해 상기 접근법의 치료 가능성이 제한되고 있다.
제 2형 당뇨병 진단을 받은 14,000,000 미국인 환자의 90% 정도가 과체중 또는 비만이고, 높은 비율의 제 2형 당뇨병 환자들이 비정상적인 지질 단백질을 가진 것으로 알려져 있다. 연구에 의하면, 총 콜레스테롤이 240mg/dl 이상인 사람의 비율이 남자 당뇨병 환자의 경우는 37%이고, 여자 당뇨병 환자의 경우는 44%인 것으로 나타났다. LDL-C가 160mg/dl 이상인 사람의 비율은 남자 당뇨병 환자의 경우는 31%이고 여자 당뇨병 환자의 경우는 44%이고, HDL-C가 35mg/dl 미만인 사람의 비율은 남자 당뇨병 환자의 경우는 28%이고 여자 당뇨병 환자의 경우는 11%이다. 당뇨병은 인슐린의 작용에 대해 반응하는 능력이 부분적으로 상실되어 혈액 중의 포도당 농도를 조절하는 환자의 능력이 감소되는 질병이다. 제 2형 당뇨병(T2D: Type 2 Diabetes)은 또한 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM: Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus)이라고 불리며 선진국의 모든 당뇨병 환자의 80-90%가 이 병을 앓고 있는 것으로 나타났다. T2D에 있어서, 췌장의 랑게르한스 섬은 계속해서 인슐린을 생성한다. 그러나, 인슐린이 작용하는 목표로 하는 기관(주로 근육, 간 및 지방 조직)이 인슐린의 자극에 대하여 강한 내성을 나타낸다. 신체는 생리학적 면에서 비정상적으로 높은 수준의 인슐린을 생성함으로써 계속하여 보충하려고 하나, 이는 췌장의 인슐린 생성 능력의 고갈 및 감퇴로 인하여, 질병의 후기 단계에서는 마침내 감소한다. 그러므로, T2D는 인슐린 저항, 이상지질혈증, 고혈압, 내피 기능 장애 및 염증성 동맥 경화를 포함하는 다수의 공존질병과 관련된 심장 혈관 대사 증후군이다.
현재, 이상지질혈증 및 당뇨병을 위한 제 1 단계 치료는 일반적으로 저지방 및 저포도당 식이요법, 운동 및 체중 감량을 포함한다. 그러나, 병에 대한 순응도가 완화될 수 있고, 질병이 진행됨에 따라, 이상지질혈증에는 스타틴(statins) 및 피브레이트(fibrates)와 같은 지질 조절제를 사용하고, 인슐린 내성에는 설포닐유 레아, 메트포르민(metformin), 또는 PPARγ-작용물질의 싸이아졸리딘다이온(TZD)계의 인슐린 증감제(sensitizer)와 같은 저혈당제를 사용하는 여러 가지 대사 결핍에 대한 치료가 필요하다. 최근의 연구는, LXR 조절제가 증진된 치료 가능성을 가진 화합물이 될 수 있으며, 따라서 LXR 조절제가 플라스마 지질 프로파일을 개선시키고, HDL-C 준위를 높일 수 있다는 것이 입증되고 있다(룬드(Lund) 등의 문헌[Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003, 23:1169-77]). LXR은 또한 동맥 경화 병소의 대식 거품 세포로부터의 콜레스테롤의 유출을 억제하는 것으로 알려져 있으며, LXR 작용 물질은 동맥경화를 예방하는 것으로 나타났다(죠셉(Joseph) 및 톤토노즈(Tontonoz)의 문헌[Curr. Opin. Pharmacol, 2003, 3:192-7]). 그러므로, LXR 조절제는 심장혈관 질환, 및 뇌졸중 및 심장 질환으로 인한 사망을 일으키는 동맥경화증을 위한 효과적인 치료제일 것이다. 또한, 최근에는 동맥경화 예방에 있어서의 LXR의 역할에 더하여, 인슐린-증감에 대해 독립적인 LXR 조절 효과가 있음을 시사하고 있다(카오(Cao) 등의 문헌[J Biol Chem. 2003, 278:1131-6]). 그러므로 LXR 조절제는 또한 당뇨병에 대한 부가적인 효과와 함께, 현재의 치료법에 비해 HDL을 상승시키고 동맥경화를 예방하는데 우수한 치료 효능을 보일 수 있다.
본 발명의 신규 화합물은 LXR 알파 및 LXR 베타와 결합하여 이들을 선택적으로 활성화시키거나 LXR 알파 및 LXR 베타를 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 그 결과, 콜레스테롤 흡수가 감소되고, HDL 콜레스테롤이 증가되며, 염증성 동맥경화가 감소된다. 이상지질혈증 및 콜레스테롤 항상성이 합해진 다수의 증세에 LXR 조절제가 작용하기 때문에, 본 발명의 신규 화합물은 본 기술분야에서 이미 공지된 화합물과 비교할 때 증진된 치료 가능성을 갖는다. 그러므로, 상기 화합물은 LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용물질에 의해 조절되는 질병의 치료 및 예방에 이용될 수 있다. 이러한 질병은 증가된 지질 및 콜레스테롤 준위, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 동맥경화증, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 알츠하이머병, 패혈증, 및 대장염, 췌장염, 간의 담즙분비장애/섬유증, 건선 및 다른 피부의 염증성 질환과 같은 염증성 질환, 및 알츠하이머병 또는 손상된/개선 가능한 인지 기능과 같은 염증성 성분을 갖는 질환을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 신규 화합물은 연령과 관련되고 스타르가르트병(Stargardt's disease)과 같이 유전된 형태의 시력감퇴를 위한 치료 및 예방에 이용될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조약(adjuvant)을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 치료학적 활성 물질로서 상기 화합물의 용도 및 LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용물질에 의해 조절되는 질환의 치료 및 예방을 위한 약제 제조 용의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 증가된 지질 및 콜레스테롤 준위, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 동맥경화증, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 알츠하이머병, 패혈증, 및 대장염, 췌장염, 간의 담즙분비장애/섬유증, 건선 및 다른 피부의 염증성 질환과 같은 염증성 질환, 및 알츠하이머병 또는 손상된/개선 가능한 인지 기능과 같은 염증성 성분을 갖는 질환, 및 연령과 관련되고 스타르가르트병(Stargardt's disease)과 같이 유전된 형태의 시력감퇴와 같이, LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용물질에 의해 조절되는 질병의 치료 및 예방을 위한 방법에 관한 것으로, 본 방법은 화학식 Ⅰ의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 기재에 있어서, 용어 "알킬"은 단독 또는 조합하여, 직쇄 또는 분지쇄인 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄인 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄인 탄소수 1 내지 4의 알킬 기를 의미한다. 직쇄 또는 분지쇄인 C1 내지 C8 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 3급-뷰틸, 이성질체성 펜틸, 이성질체성 헥실, 이성질체성 헵틸 또는 이성질체성 옥틸, 바람직하게는 메틸 및 에틸, 가장 바람직하게는 메틸을 들 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 단독 또는 조합하여, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 고리, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 고리이다. C3 내지 C8 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 다이메틸사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 메틸-사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸-사이클로헥실, 다이메틸-사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸, 바람직하게는 사이클로프로필을 들 수 있다.
용어 "알콕시"는 단독 또는 조합하여, 화학식 알킬-O-의 기(여기서, 용어 "알킬"은 상기에 주어진 의미를 가짐)를 나타내며, 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, 2급-뷰톡시 및 3급-뷰톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시, 가장 바람직하게는 메톡시를 들 수 있다.
용어 "아릴"은 단독 또는 조합하여, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 알킬, 알콕시, 알킬카보닐, 사이아노, 카바모일, 알콕시카바모일, 메틸렌다이옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 하이드록시, 나이트로, 알킬-SO2-, 아미노-SO2-, 사이클로알킬 등으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체(바람직하게는 1 내지 3개)를 선택적으로 포함하는 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게는 페닐 기를 의미한다. 바람직하게는 알킬, 트라이플루오로메틸, 할로겐, 알콕시카보닐, 아미노알킬, 알콕시, 하이드록실, 카복시 및 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체(바람직하게는 1 또는 2개의 치환체)로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다. 특히 바람직하게는 페닐이다.
용어 "헤테로사이클일"은 단독 또는 조합하여, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5 내지 10원 헤테로사이클을 의미한다. 필요하다면, 하나 이상의 탄소 원자는 예를 들어 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소 등에 의해, 및/또는 2급 질소원자(즉 -NH-)는 알킬, 사이클로알킬, 아르알콕시카보닐, 알카노일, 페닐 또는 페닐알킬에 의해, 또는 3급 질소원자(즉, =N-)는 옥사이도에 의해 치환될 수 있으며, 이때 할로겐, 알킬, 사이클로알킬 및 알콕시가 바람직하다. 이러한 헤테로사이클일 기의 예로서 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일, 싸이오몰폴린일, 피라조일, 이미다조일 (예, 이미다졸-4-일 및 1-벤질옥시카보닐-이미다졸-4-일), 피라조일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 헥사하이드로-피리미딘일, 퓨릴, 싸이엔일, 싸이아졸일, 옥사졸일, 인돌일(예, 2-인돌일), 퀴놀일(예, 2-퀴놀일, 3-퀴놀일 및 1-옥사이도-2-퀴놀일), 아이소퀴놀일(예, 1-아이소퀴놀일 및 3-아이소퀴놀일), 테트라하이드로퀴놀일 (예, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀일), 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀일(예, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소-아이소퀴놀일) 및 및 퀴녹살린일을 들 수 있다. 옥사졸일, 퀴놀린일, 싸이아졸일, 벤조싸이오페닐, 피리딘일, 2H-피라졸-3-일 및 이속사졸일이 바람직하다. 특히 옥사졸-2-일 및 옥사졸-4-일이 바람직하다.
용어 "헤테로아릴"은 단독 또는 조합하여, 질소, 산소 및 황(바람직하게는 질소)으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로 원자, 특히 바람직하게는 하나의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 하나 이상의 탄소원자는 예를 들어 사이아노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 알킬-SO2-, 아미노-SO2-, 할로겐, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 나이트로, 알킬, 및/또는 알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴 사이클의 예로서 알킬, 할로겐, 알콕시, 트라이플루오로메톡시, 나이트로 및 트라이플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 싸이오페닐 또는 피롤리딘일을 들 수 있다.
용어 "아미노"는 단독 또는 조합하여, 질소 원자를 통해 결합된 1급, 2급 또는 3급 아미노 기를 의미하되, 2급 아미노 기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환체를 가지며, 3급 아미노 기는 2개의 유사하거나 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환체를 갖거나, 2개의 질소 치환체가 함께 고리를 형성하고, 예로서는 -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등이고, 바람직하게는 1급 아미노, 다이메틸아미노 및 다이에틸아미노이고, 특히 다이메틸아미노를 들 수 있다.
용어 "할로겐"은 단독 또는 조합하여, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬을 의미한다.
용어 "카보닐"은 단독 또는 조합하여, -C(O)-기를 의미한다.
용어 "나이트로"는 단독 또는 조합하여, -NO2 기를 의미한다.
용어 "사이아노"는 단독 또는 조합하여, -CN 기를 의미한다.
용어 "폼일"은 단독 또는 조합하여, -CHO 기를 의미한다.
용어 "알켄일", 단독 또는 조합하여, 하나의 탄소-탄소 이중 결합과 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 8, 더욱 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 예로서 에텐일 및 알릴을 들 수 있다.
용어 "알킨일", 단독 또는 조합하여, 하나의 탄소-탄소 삼중 결합과 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 8, 더욱 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 예로서 에틴일 및 프로핀일을 들 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물학적이 아니거나 또는 그렇지 않으면 바람직한, 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 상기 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등(바람직하게는 염산)과 같은 무기산, 및 아세트산, 프로파이온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기산과 함께 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연적으로 발생한 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 및 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지 등과 같은 염기 이온 교환 수지를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 화학식 I의 화합물은 또한 양쪽이온 형태로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 염산 염이다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화(예를 들어, 수화)될 수 있다. 용매화 반응은 제조방법의 과정에 영향을 미칠 수 있거나, 또는 초기의 무수 화학식 I의 화합물의 흡습성(수화 작용)의 결과로서 발생할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 생리학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
"약학적으로 허용되는 에스터"는, 화학식 I의 화합물이 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하기 위해 작용기에서 유도체화될 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 메톡시메틸 에스터, 메틸싸이오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터 같은 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체를 포함한다. 또한, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사하게, 생체 내에서 화학식 I의 모화합물을 생산할 수 있는 화학식 I의 화합물의 임의 생리학적 허용 등가물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006080386207-pct00002
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 할로겐, 폼일, 하이드록시알킬 또는 트라이플루오로메틸이고;
R2는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이아노 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R4는 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
A는 아릴 또는 헤테로사이클일이되, 이때 아릴 및 헤테로사이클일은 알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록시알킬, 아릴, 아릴옥시, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알켄일, 알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 아미노알킬, 트라이플루오로메틸, 아릴알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐알킬아미노카보닐, 인돌일알킬아미노카보닐, 몰폴린일카보닐, 아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 아미노카보닐알콕시, 알콕시카보닐알콕시, 피리딘일알킬아미노카보닐, 알킬옥시카보닐알킬아릴, 알킬옥시카보닐알콕시아릴, 카복시알킬아릴, 카복시알콕시아릴, 아미노카보닐알킬아릴, 아미노카보닐알콕시아릴, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐옥시아릴, 카복시알킬, 카복시알콕시, 사이클로알킬아미노카보닐, 몰폴린일카보닐옥시아릴, 몰폴린일카보닐아릴, 아릴알콕시아릴, 아미노카보닐아릴, 피롤리딘일카보닐옥시아릴, 피롤리딘일카보닐아릴, 피페리딘일카보닐아릴, 피페리딘일카보닐옥시아릴, 하이드록시알킬아릴, 하이드록시(카복시)알킬아릴, 하이드록시(알콕시카보닐)알킬아릴, 하이드록시(아미노카보닐)알킬아릴, 피리딘일, 몰폴린일알킬, 트라이플루오로메틸아릴, 알콕시아릴, 알킬아릴, 할로겐아릴, 알콕시카보닐아릴, 카복시아릴 및 하이드록시아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이되; 단, m, n 및 p의 합은 1, 2, 3 또는 4임을 조건으로 하고;
이때, 상기 화합물은 2-(1-벤질-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올은 아니고;
탄소원자 Ca 및 Cb 사이의 결합은 탄소-탄소 단일 또는 이중 결합이고, Ca 및 Cb 사이의 결합이 탄소-탄소 이중 결합인 경우 R3 및 R4는 존재하지 않는다.
화학식 I의 화합물은 수개의 비대칭 탄소원자를 함유하며, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체의 라세미체 또는 부분입체 이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 이것의 염, 특히 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물은,
R1이 수소, 알킬, 할로겐, 폼일, 하이드록시알킬 또는 트라이플루오로메틸이고;
R2가 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이아노 또는 할로겐이고;
R3이 수소 또는 알킬이고;
R4가 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이고;
R5 및 R6가 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
A가 아릴 또는 헤테로사이클일이되, 아릴 및 헤테로사이클일은 알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록시알킬, 아릴, 아릴옥시, 알콕시, 아릴알킬, 알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 아미노알킬, 트라이플루오로메틸, 아릴알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐알킬아미노카보닐, 인돌일알킬아미노카보닐, 몰폴린일카보닐, 아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 아미노카보닐알콕시, 알콕시카보닐알콕시, 피리딘일알킬아미노카보닐, 알킬옥시카보닐알킬아릴, 알킬옥시카보닐알콕시아릴, 카복시알킬아릴, 카복시알콕시아릴, 아미노카보닐알킬아릴, 아미노카보닐알콕시아릴, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐옥시아릴, 카복시알킬, 카복시알콕시, 사이클로알킬아미노카보닐, 몰폴린일카보닐옥시아릴, 몰폴린일카보닐아릴, 아릴알콕시아릴, 아미노카보닐아릴, 피롤리딘일카보닐옥시아릴, 피롤리딘일카보닐아릴, 피페리딘일카보닐아릴, 피페리딘일카보닐옥시아릴; 하이드록시알킬아릴, 하이드록시(카복시)알킬아릴, 하이드록시(알콕시카보닐)알킬아릴, 하이드록시(아미노카보닐)알킬아릴 및 피리딘일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
m이 0, 1, 2 또는 3이고;
n이 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이되; m, n 및 p의 합은 1, 2, 3 또는 4이고;
이때, 2-(1-벤질-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올은 아니고;
탄소원자 Ca 및 Cb 사이의 결합은 탄소-탄소 단일 또는 이중 결합이고, Ca 및 Cb 사이의 결합이 탄소-탄소 이중 결합인 경우 R3 및 R4는 존재하지 않는 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 에스터이다.
또한, R1이 알킬, 할로겐, 폼일 또는 하이드록시알킬인 화학식 I에 따른 화합물이 바람직하다. 또한, R1이 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시알킬 또는 트라이플루오로메틸인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 더욱이, R1이 수소, 메틸, 클로로, 아이오도, 폼일, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 또는 하이드록시프로필인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. R1이 메틸인 화학식 I에 따른 화합물이 특히 바람직하다.
R2가 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 또한, R2가 수소, 알킬 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 더욱이, R2가 수소, 메틸 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 R2가 알킬 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물이다. R2가 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
또한, R3이 알킬, 특히 메틸인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 특히, R3이 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 R4가 수소 또는 알킬, 특히 메틸인 화학식 I에 따른 화합물이다. 특히, R4가 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, R5 및 R6가 수소, 하이드록시알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 본 발명의 또 다른 바람직한 양태는, R5 및 R6가 수소, 하이드록시메틸 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 화학식 I의 화합물이다. 특히, R5 및 R6중 하나가 수소이고, 다른 하나가 하이드록시알킬 또는 아릴인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 또한, R5 및 R6중 하나가 수소이고, 다른 하나가 하이드록시메틸 또는 페닐인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
m이 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 또한, m이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 특히, m이 0 또는 1인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 m이 1이고, n이 0이고, p가 0인 화합물이다.
또한, n이 1인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 특히, n이 0인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
p가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 또한, p가 0 또는 1인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 특히, p가 1인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
더욱이, 탄소원자 Ca 및 Cb 사이의 결합이 탄소-탄소 단일 결합인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 이러한 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다:
Figure 112006080386207-pct00003
[상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, m, n 및 p는 상기에서 정의된 바와 같다]
특히, R1이 수소, 알킬, 폼일 또는 하이드록시알킬이고, R2, R3, R4, R5, R6, A, m, n 및 p가 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물이 바람직하다. 또한, 특 히, R1이 수소, 알킬, 폼일 또는 하이드록시알킬이고, R2가 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 사이아노이고, R3, R4, R5, R6, A, m, n 및 p가 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물이 바람직하다.
또한, 탄소 Ca 및 Cb 사이의 결합이 탄소-탄소 이중 결합이고, R3 및 R4가 없는 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 이러한 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물이다:
Figure 112006080386207-pct00004
[상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, m, n 및 p는 상기에서 정의된 바와 같다]
또한, A가 페닐, 옥사졸일, 퀴놀린일, 싸이아졸일, 나프탈렌일, 벤조싸이오페닐, 이속사졸일, 퀴놀린일, 피리딘일, 2H-피라졸-3-일 또는 아이소옥사졸일인 화학식 I의 화합물이 바람직하며, 이때 페닐, 옥사졸일, 퀴놀린일, 싸이아졸일, 나프 탈렌일, 벤조싸이오페닐, 이속사졸일, 퀴놀린일, 피리딘일, 2H-피라졸-3-일 및 아이소옥사졸일은 알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록시알킬, 아릴, 아릴옥시, 알콕시, 아릴알킬, 알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 아미노알킬, 트라이플루오로메틸, 아릴알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐알킬아미노카보닐, 인돌일알킬아미노카보닐, 몰폴린일카보닐, 아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 아미노카보닐알콕시, 알콕시카보닐알콕시, 피리딘일알킬아미노카보닐, 알킬옥시카보닐알킬아릴, 알킬옥시카보닐알콕시아릴, 카복시알킬아릴, 카복시알콕시아릴, 아미노카보닐알킬아릴, 아미노카보닐알콕시아릴, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐옥시아릴, 카복시알킬, 카복시알콕시, 사이클로알킬아미노카보닐, 몰폴린일카보닐옥시아릴, 몰폴린일카보닐아릴, 아릴알콕시아릴, 아미노카보닐아릴, 피롤리딘일카보닐옥시아릴, 피롤리딘일카보닐아릴, 피페리딘일카보닐아릴 및 피페리딘일카보닐옥시아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
특히, A가 페닐, 옥사졸-2-일 또는 옥사졸-4-일인 화학식 I의 화합물이 바람직하며, 이때 페닐, 옥사졸-2-일 및 옥사졸-4-일은 알킬, 톨일, 에틸-페닐, 트라이플루오로메틸-페닐, 플루오로-페닐, 클로로-페닐, 카복시메톡시-페닐, 아미노카보닐메톡시-페닐, 카복시-페닐, 하이드록실-페닐, 하이드록시메틸-페닐 및 아미노카보닐-페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 또한, A가 페닐인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
상기 정의된 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은, A가 알킬인 제 1 치환체 및 페닐 또는 피리딘일인 제 2 치환체로 치환된 옥사졸일인 화합물이고, 이때 상기 페닐은 하이드록시알킬로 치환된다. 바람직하게는, A는 2-[4-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일메틸, 2-[3-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일메틸 또는 5-메틸-2-피리딘-3-일-옥사졸-4-일메틸이다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 예는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물이다:
1. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-m-톨일-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
2. 2-(1-벤질-3-클로로-2-메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
3. 2-{1-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1 ,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
4. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
5. 2-(1-벤질-3-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
6. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
7. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(3-몰폴린-4-일메틸-벤질)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
8. 3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스터;
9. 2-[1-(3-다이메틸아미노메틸-벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-일]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
10. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
11. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(2-트라이플루오로메틸-퀴놀린-6-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
12. 2-{1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
13. 2-{1-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
14. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-퀴놀린-2-일메틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올;
15. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
16. 2-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
17. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-페네틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올;
18. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
19. 2-(1-벤질-2,3-다이클로로-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
20. 2-{1-[2-(4-3급-뷰틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
21. 2-{1-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-싸이아졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
22. 2-(1-벤질-2,3-다이아이오도-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
23. 1-벤질-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-1H-인돌-2-카브알데하이드;
24. 2-(1-바이페닐-3-일메틸-2-메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
25. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올;
26. 2-(1-벤질-3-아이오도-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
27. N-벤질-N-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤즈아마이드;
28. 4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스터;
29. N-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메 틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-N-페네틸-벤즈아마이드;
30. (메틸-{3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤조일}-아미노)-아세트산 에틸 에스터;
31. 3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤조산;
32. N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤즈아마이드;
33. {3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-페닐}-몰폴린-4-일-메탄온;
34. N,N-다이메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤즈아마이드;
35. N-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-벤즈아마이드;
36. N-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-N-피리딘-2-일메틸-벤즈아마이드;
37. 2-[1-벤질-2-(1-하이드록시-에틸)-1H-인돌-5-일]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
38. 1-[1-벤질-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-1H-인돌-2-일]-프로판-1-올;
39. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-아이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4- 일메틸] -2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
40. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[1-(2-하이드록시-1-페닐-에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
41. 2-(1-벤질-2-하이드록시메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
42. N-사이클로헥실-N-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤즈아마이드;
43. 2-[1-(5-클로로-벤조[b]싸이오펜-3-일메틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
44. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
45. 2-(2-클로로-페닐)-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터;
46. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-o-톨일-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
47. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-m-톨일-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
48. 2-(1-벤질-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
49. 2-{1-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
50. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[1-(3-하이드록시메틸-벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
51. 3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스터;
52. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
53. 2-{1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
54. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
55. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-페네틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올;
56. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
57. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
58. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(2-트라이플루오로메틸-퀴놀린-6-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
59. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
60. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올;
61. [2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일]-페닐-아세트산 메틸 에스터;
62. 2-{1-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
63. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-퀴놀린-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올;
64. 2-(1-바이페닐-3-일메틸-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
65. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[4-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-벤질]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
66. 2-{1-[2-(4-3급-뷰틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
67. 2-(1-벤즈하이드릴-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
68. 3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-벤조산;
69. 4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸) -2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스터;
70. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[1-(2-하이드록시-1-페닐-에틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
71. 2-{1-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-싸이아졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
72. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[3-(4-플루오로-페녹시)-벤질]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
73. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-아이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
74. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
75. 2-{1-[2-(2,5-다이페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
76. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
77. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
78. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸] -2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
79. 2-{1-[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
80. 2-(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
81. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
82. 2-{1-[2-에틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
83. (4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스터;
84. (4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산;
85. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-(2-메틸-5-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
86. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
87. N,N-다이메틸-2-(4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트아마이드;
88. 2-{1-[2-(3-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로 -1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
89. 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터;
90. 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터; 91. 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산;
92. 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산;
93. 3-{4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터;
94. 2-{1-[2-(2,5-다이페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1, 1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
95. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
96. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
97. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
98. 2-{1-[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}- 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
99. 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페놀;
100. 다이메틸-카밤산 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페닐 에스터;
101. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
102. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
103. 2-{1-[2-에틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
104. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
105. (4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스터;
106. (4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산;
107. 2-{3-클로로-1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
108. 피롤리딘-1-카복실산 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드 록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페닐 에스터;
109. 몰폴린-4-카복실산 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페닐 에스터;
110. 2-(2-클로로-페닐)-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-5-카복실산;
111. 2-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
112. N,N-다이메틸-2-(4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트아마이드;
113. 2-{1-[2-(3-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
114. 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페놀;
115. 몰폴린-4-카복실산 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페닐 에스터;
116. 다이메틸-카밤산 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페닐 에스터;
117. 피롤리딘-1-카복실산 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페닐 에스터;
118. (3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스터;
119. 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터;
120. 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터;
121. 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산;
122. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(3-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
123. 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산;
124. N,N-다이메틸-3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤즈아마이드;
125. (3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산;
126. N,N-다이메틸-4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤즈아마이드;
127. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
128. 2-[2,3-다이메틸-1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
129. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-o-톨일-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
130. 2-(2-클로로-페닐)-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터;
131. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
132. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[3-(4-플루오로-페녹시)-벤질]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
133. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올; 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-나프탈렌-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올;
134. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올; 및
135. {3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-페닐}-피페리딘-1-일-메탄온.
화학식 I의 특히 바람직한 예는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물이다:
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-m-톨일-옥사졸-4-일메틸)-1H-인 돌-5-일]-프로판-2-올;
2-(1-벤질-3-클로로-2-메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
2-{1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-페네틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올;
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-m-톨일-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
2-{1-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
2-{1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-페네틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올;
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
(4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메 틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산;
N,N-다이메틸-2-(4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트아마이드;
3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산;
4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산;
4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페놀;
(4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산;
N,N-다이메틸-2-(4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트아마이드;
3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페놀;
3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산;
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(3-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산;
N,N-다이메틸-3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤즈아마이드;
(3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산;
N,N-다이메틸-4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤즈아마이드; 및
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올.
상기 정의된 화학식 I에 따른 다른 바람직한 화합물은
트랜스 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-스타이릴-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올,
2-[1-(2-벤질-5-메틸-옥사졸-4-일메틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-페네틸-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올,
4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페놀,
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-페네틸-옥사졸-4-일메틸)-1H-인 돌-5-일]-프로판-2-올,
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(3-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올,
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올,
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(1-{2-[4-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일메틸}-2-메틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올,
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(1-{2-[3-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일메틸}-2-메틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올,
(2R) 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올,
(2S) 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올, 및
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-피리딘-3-일-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올
로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 에스터이다.
상술된 화학식 I에 따른 특히 바람직한 다른 화합물은
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(1-{2-[4-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일메틸}-2-메틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올,
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(1-{2-[3-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일메틸}-2-메틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올 및
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-피리딘-3-일-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올
로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 에스터이다.
화학식 I의 화합물의 제조방법이 본 발명의 목적이 된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적으로 또는 수렴적 합성 방식으로 실시될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 반응식에 도시되어 있다. 반응 및 결과의 생성물의 정제를 실시하는데 필요한 기술은 당 기술분야에 공지되어 있다. 하기 제조방법의 설명에 사용된 치환체 및 인덱스는 별도로 지시되지 않은 한 상기에서 주어진 의미를 갖는다.
R1 내지 R6, m, n, p 및 A가 상술된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 방법이 하기 반응식 1에 기술되어 있다.
인돌린(1)을 헥사플루오로아세톤 3/2 수화물로 처리하여 헥사플루오로아이소프로판올(2)로 전환시킨다(단계 a). 선택적인 단계 b에서, 화합물(2)을 예를 들어 DBU와 같은 적당한 염기의 존재하에서 TESCl과 같은 실릴화제로 처리하여 O-보호시킨다(PG=보호기). 화합물(2) 및 (3) 둘다를 예를 들어 DMF와 같은 용매 및 50 내지 180℃에서 화합물 "LG-(CH2)m(CR5R6)n-(CH2)p-A"(여기서, LG는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, MsO, TsO 또는 TfO임)로 처리하여 각각 화학식 Ia 화합물 및 화합물(4)로 N-알킬화시킬 수 있다(단계 c). 다르게는, 이러한 N-알킬화는 선택적으로 리튬퍼콜레이트 또는 ZnCl2 와 같은 루이스산의 존재하에서 옥시레인(5)과의 반응(단계 d)에 의해 실시되어(예컨대 치니(Chini) 등의 문헌[J. Org. Chem., 1991, 56(20) 5939-5942]; 듀레인 파촌(Duran Pachon) 등의 문헌[Tet. Lett., 2003, 44(32) 6025-6027]과 유사함), m이 0이고, n이 1이고, R6이 CH2OH인 유도체를 제조할 수 있다. 화합물(2) 및 화합물(3) 둘다를 또한 염기의 존재하에서 ClOC(CH2)m-1(CR5R6)n-(CH2)p-A, 또는 예를 들어 EDCI 및 HOBT의 존재하에서 또는 카복실산 및 아민으로부터 아마이드의 형성을 위해 사용된 다른 전형적인 시약의 존재하에서 HOOC(CH2)m-1(CR5R6)n-(CH2)p-A와의 처리에 의해 N-알킬화시킬 수 있다(단계 e). 결과의 아마이드 중간물을 단계 f(예, BH3를 사용하여)에서 화합물(4)/(Ia)로 환원시킨다. 다르게는, 헥사플루오로아이소프로판올일기의 도입 전에 (CH2)m(CR5R6)n-(CH2)p-A-잔기를 도입시켜 화합물(6)을 유도한 후, 헥사플루오로아세톤 3/2 수화물로의 처리에 의해 화학식 Ia의 화합물로 전환시킨다. 인돌린(4)을 보호기 제거 반응시켜 인돌린(Ia)으로 전환시킬 수 있다(예컨대 TBAF의 존재하에서 탈실릴화).
Figure 112006080386207-pct00005
반응식 2(단계 a)에서 볼 수 있는 바와 같이, R3 및 R4 둘다가 H인, 반응식 1에 따라 제조된 인돌린(4) 및 (Ia)를 각각 인돌(7) 및 (Ib)로 산화시킬 수 있다(예컨대, MnO2 또는 DDQ으로의 처리에 의해):
Figure 112006080386207-pct00006
R1 또는 R2가 H인 인돌(7) 및 (Ib)에 있어서, 이러한 치환체는 예를 들어 1 내지 1.5 당량의 할로겐화제(예, NCS, NBS, NIS, 또는 N-플루오로피리디늄-트라이플루오로메탄설포네이트)의 처리에 의해 각각 Cl, I 또는 F로 전환될 수 있다(단계 b). R1 및 R2 둘다가 H인 인돌(Ib) 또는 (7)은 2 내지 3 당량의 할로겐화제를 사용하여 다이할로겐화시킬 수 있다(단계 c). R2가 Cl, Br 또는 I인 인돌(7) 및 (Ib)은 예컨대 CuCN과의 Pd(II)-조절 커플링에 의해 R2가 CN인 인돌(7) 또는 (Ib)(단계 d)(예컨대, 선더메이어(Sundermeyer) 등의 문헌[Chemistry an European Journal, 2003, 9(8), 1828-1836]과 유사함), 또는 예를 들어 각각 헥/스틸(Heck/Stille) 또는 소노가쉬라(Sonogashira) 유형 커플링에 의해 R2가 알켄일 또는 알킨일인 인돌(7) 및 (Ib)(단계 e)(예컨대, 브라운(Brown)등의 문헌[Tet. Lett., 2001, 2 (6), 983-985]; 가네키요(Kanekiyo)등의 문헌[Heterocycles, 2000, 53 (9), 1877-1880]과 유사함)으로 전환시킬 수 있다. R2가 알켄일 또는 알킨일인 유도체는 예를 들어 Pd/C의 존재하에서 R2가 알킬인 유도체로 수소화시킬 수 있다(단계 f). R2가 H인 경우를 위해, 이러한 치환체는 메틸 치환체로 전환될 수 있으며; 통상 이것은 1 내지 1.5 당량의 DMF 및 POCl3로의 처리 후 Pd/C의 존재하에서 결과의 알데하이드 또는 환원(예, LiAlH4에 의해)에 의해 수득된 알콜의 가수분해에 의해 실시된다.
R2가 Cl, Br 또는 I인 인돌(7)은 R1이 하이드록시알킬인 유도체(예를 들어, 오가노리튬으로의 금속-할로겐 교환 및 파라폼알데하이드, 알데하이드 CHO알킬 또 는 다이알킬케톤으로의 후속 처리에 의해)로, R1이 폼일인 유도체(예를 들어, 오가노리튬으로의 금속-할로겐 교환 및 DMF와 같은 폼일화제로의 후속 처리에 의해)로, 또는 R1이 알킬인 유도체(금속-할로겐 교환 후 예를 들어, 아이오도메탄과 같은 알킬화제로의 처리에 의해)로 전환될 수 있다. R1이 COOH인 중간물은 금속-할로겐 교환 후 인돌을 CO2로 처리함으로써 제조될 수 있다. 이러한 카복실산은 예를 들어 SF4 가스와의 처리에 의해 R1이 CF3인 인돌로 전환될 수 있다.
인돌(7)을 보호기 제거 반응시켜 인돌(Ib)로 전환시킬 수 있다(예를 들어, TBAF의 존재하에서의 탈실릴화).
R1, R2, m, n, 및 o 및 A가 청구범위 제 1 항에 정의된 바와 같은 인돌(Ib)의 제조를 위한 또 다른 방법, 특히 R1이 하이드록시알킬, 폼일 또는 알킬인 인돌(Ib)의 제조에 적합한 방법은 하기 반응식 3에 기술되어 있다:
Figure 112006080386207-pct00007
매우 강한 염기(예, NaH)로의 보호기 제거반응 및 화합물 "LG-(CH2)m(CR5R6)n-(CH2)p-A" (여기서, LG는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, MsO, TsO 또는 TfO임) 또는 에폭사이드(5)(반응식 1 참조)로의 후속 처리에 의해 5-브로모인돌(8)이 N-알킬화되어 화합물(9)이 수득된다(단계 a). R1이 COO알킬인 경우를 위해, 환원(예컨대, LiAlH4에 의해)을 실시하고(단계 b), 결과의 알콜을 단계 c에서 O-보호시킨다(예컨대, DIPEA의 존재하에서 TIPS-트라이플레이트에 의해). 알킬리튬 또는 알킬마그네슘할로게나이드(예컨대, nBuLi, 3급-BuLi, EtMgBr)로의 금속 할로겐 교환 및 헥사플루오로아세톤 가스로의 계속적인 처리에 의해 인돌일-헥사플루오로아이소프로판올(Ib)이 유도된다(단계 d). R1이 CH2O-PG인 화학식 Ib의 화합물을 위해, 표준 절차(예, TBAF의 존재하에서의 탈실릴화)에 따라 단계 e에서 보호기 제거 반응이 실시되며, 결과의 알콜을 폼일인돌로 산화(예, MnO2에 의해)시킬 수 있다(단계 f). 선택적인 단계 g에서, 2-폼일인돌은 O-보호될 수 있다(예컨대, DBU의 존재하에서의 TESCl로의 처리에 의해). 2-폼일인돌의 알킬마그네슘할로게나이드 또는 알킬리튬으로의 처리에 의해 R1이 1-하이드록시알킬인 유도체가 유도된다(단계 h). 예를 들어 Pd/C와 같은 촉매의 존재하에서 가수소분해에 의해 또는 선택적으로 산 또는 루이스 산, 예컨대 TFA 또는 BF3OEt2의 존재하에서 BH3Me2S 또는 Et3Si-H와 같은 환원제의 처리에 의한 탈산소반응(예컨대, 펄스타인(Pearlstein) 등의 문헌[Bioorg. and Med. Chem. Lett., 2003, 13, 1829-1835]; 메샤우(Mewshaw) 등의 문헌[Bioorg. and Med. Chem. Lett., 2002, 12, 307-310]; 사카가니(Sakagani) 등의 문헌[Synlett. 1996, 163-164]에 기재된 방법과 유사함)에 의해 R1이 알킬인 유도체가 유도된다(단계 i). 다르게는, R1이 알킬인 유도체는, 예컨대 DIPEA와 같은 염기의 존재하에서 Tf2O와 같은 설폰일화제로의 처리에 의해 촉진된 1,2-제거반응 및 예컨대 Pd/C의 존재하에서의 후속의 수소화 반응에 의해 R1이 1-하이드록시알킬인 유도체로부터 제조되거나, 또는 예컨대 Pd/C의 존재하에서 수소화 반응에 의해 또는 포스포늄 일라이드 알킬HC=PPh3와의 위티그(Wittig) 유형 반응(예, 매리아노프(Maryanoff) 등의 문헌[Chem. Rev., 1989, 89, 863-927]에 기술된 방법) 및 예컨대 Pd/C의 존재하에서 후속의 수소화 반응에 의해 R1이 CHO인 유도체로부터 제조될 수 있다.
R1 및 R2가 모두 할로겐이 아닌 인돌(7) 및 (Ib)는, 예를 들어 대부분 산(예, TFA)의 존재하에서 환원제(예, NaBH4 , NaCNBH3 또는 Et3SiH)로의 처리에 의해 R3 및 R4가 수소인 대응하는 인돌린(4) 및 (Ib)로 전환될 수 있다.
상술한 바와 같이, 인돌(7)의 보호기 제거 반응에 의해 인돌(Ib)로 전환될 수 있다(예를 들어 TBAF의 존재하에서의 탈실릴화 반응).
R1 내지 R6, m, n, p 및 A가 청구범위 제 1 항에 기재된 바와 같은 인돌린(Ia)의 또 다른 제조 방법, 특히 R1 및 R3중 하나 이상이 알킬이고, R2가 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 사이아노이고, R4가 하이드록시 또는 알콕시인 유도체를 제조하기에 적합한 방법은 하기 반응식 4에 기재되어 있다.
Figure 112006080386207-pct00008
4-(헥사플루오로-2-하이드록시아이소프로필)아닐린(10)의 브로모-아세트산 메틸 에스터로의 처리 후 및 에스터 잔기의 NaOH-조절 가수분해에 의해 α-아미노산(11)(단계 a 및 b)이 유도된 후, 단계 c에서 예를 들어 TFAA 및 트라이페닐포스핀옥사이드의 존재하에서 인돌린-3-온(12)으로 고리화된다(예컨대, 헨드릭슨(Hendrickson) 등의 문헌[J. Org. Chem., 1989, 54, 1144-1149]에 기재된 방법과 유사함). N-알킬화(단계 d)시켜 화합물(13)을 얻은 후, 반응식 1에 기술된 바와 같이 O-보호반응(단계 e)을 실시한다. 충분히 강한 염기(예, LiHMDS)로의 화합물(13)의 탈양성자화 반응 및 알킬화제(예, 알킬아이오다이드)로의 처리에 의해 R3이 알킬이고 R1이 수소인 유도체가 유도된다(단계 f). 이러한 유도체를 다시 탈양성자 반응시키고 알킬화제로 다시 처리하여 R1 및 R3 둘다가 알킬인 유도체를 제조한다(단계 g). 파라폼알데하이드의 탈양성제 반응 후, 알데하이드 CHO알킬 또는 다이알킬케톤이 알킬화제 대신 첨가되는 경우, 이로 인해 R1이 하이드록시알킬인 유도체가 유도된다(단계 h). R1-치환체 상의 하이드록시 기는 선택적으로 보호될 수 있다(DIPEA의 존재하에서 TIPSOTf에 의해). 유도체(13)의 환원제(예, LiAlH4)로의 처리에 의해 R4가 하이드록시이고 R2가 수소인 화합물이 유도(단계 i)되는 반면, 화합물(13)의 R2-마그네슘할로게나이드 또는 R2-리튬(여기서, R2는 알킬, 알켄일 또는 알킨일임)로의 처리에 의해, R4가 하이드록시이고, R2가 알킬, 알켄일 또는 알킨일인 유도체가 각각 유도된다(단계 j). R2가 사이아노이고 R4가 하이드록시인 유도체는, 화합물(13)로부터 루이스 산(예, Ti(OiPr)4, Cu(OTf)2, Zn(OTf)2)의 존재하에서 사이아나이드 염(예, KCN) 또는 트라이메틸실릴사이아나이드로의 처리(예, 사라밴(Saravan) 등의 문헌[Tet. Lett. 1998, 39 (22), 3823-3824]에 기재된 방법) 및 수성 HCl로의 후속적 처리에 의해 수득될 수 있다(단계 k). R4가 하이드록시인 유도체를 R4가 수소인 유도체로 탈산소화하는 반응은 반응식 3의 단계 i에 기술된 바에 따라 실시될 수 있다. 다르게는, R4가 하이드록시인 유도체는 염기-조절 탈양성자화 반응(예, LiHMDS에 의해) 및 알킬화제(예, 알킬아이오다이드)로의 처리에 의해 R4가 알콕시인 유도체로 전환될 수 있다(단계 m). R4가 하이드록시이고 R3가 수소인 유도체는 예컨대 적당한 염기(예, DIPEA)의 존재하에서 설폰일화제(예, Tf2O)로의 처리에 의해 촉진된 1,2-제거반응에 의해 인돌로 전환될 수 있다(단계 n).
R1이 폼일이고 R3가 수소인 인돌린(4)을 위해, R3은 적당한 염기(예, LiHMDS)로의 탈양성자 반응 및 알킬화제(예, 알킬아이오다이드)로의 후속적인 처리에 의해 알킬로 전환될 수 있다. 인돌(7)을 위해 반응식 3에서 기술된 바와 같이, 폼일기는 하이드록시알킬로 계속해서 전환될 수 있다. 탈양성자 반응(예컨대 LiHMDS에 의해) 및 알킬화제로의 후속적인 처리는 R2가 사이아노이고 R4가 수소인 인돌린(4)을 R2가 사이아노이고 R4가 알킬인 인돌린(4)으로 전환시키는데 사용될 수 있다.
전술된 바와 같이, 인돌린(4)은 보호기 제거반응으로 인돌린(Ia)으로 전환될 수 있다(예컨대 TBAF의 존재하에서 탈실릴화).
만일 화합물(4), (7), (Ib) 또는 (Ia)가 상술된 R1 내지 R4의 하나 또는 수개의 변환에 부합되지 않는 작용기를 함유한다면, 이러한 작용기는 변환 전에 적당하게 보호되고 합성의 후속 단계에서 다시 보호기 제거 반응을 실시할 수 있다. 이러한 보호반응 및 보호기 제거 반응은 문헌에 기재된 표준 절차(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기술된 바와 같이)에 따라 실시되고 당 기술분야의 업자에게 일반적으로 공지되어 있다(예, DIPEA의 존재하에서 TIPSOTf로의 하이드록시 기의 O-실릴화 및 TBAF의 존재하에서의 탈실릴화 반응).
다르게는, 화합물(4), (7), (Ib) 또는 (Ia) 상에서 상술된 R1 내지 R4의 변환은 (CH2)m(CR5R6)n(CH2)pA-잔기 대신에 적당한 N-보호기(예, 트라이메틸실릴에틸 또는 Boc)를 사용하여 인돌 상에서 실시할 수 있다. (CH2)m(CR5R6)n(CH2)pA-잔기는, N-보호기가 제거되면, 반응식 1 또는 반응식 3에서 기술된 절차에 따라(바람직하게는 R1가 PG인 유도체 상에서) 도입된다. 이러한 N-보호기의 도입 및 제거는 문헌에 기 재된 표준 절차(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기술된 바와 같이)에 따라 실시되고, 당 기술분야의 업자에게 일반적으로 공지되어 있다(예컨대, DIPEA의 존재하에서 Boc2O로의 N-Boc 보호 반응 및 TFA의 존재하에서의 Boc-보호기 제거 반응).
화합물 "LG-(CH2)m(CR5R6)n-(CH2)p-A"(여기서, m, n, p, R5, R6, A, 및 LG은 상기에서 정의된 바와 같다)중 다수는 상업적으로 이용가능하다. 만일 이용할 수 없다면, 상기 화합물은 당 기술분야의 업자에게 통상적으로 공지된 표준 절차에 따라, 예를 들어 알콜 "HO-(CH2)m(CR5R6)n-(CH2)p-A", 또는 에스터 "알킬OOC-(CH2)m-1(CR5R6)n-(CH2)p-A"과 같은 관련된 상업적으로 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 만일 상업적으로 이용할 수 없다면, 할로겐-(CHR5)-A(여기서, 할로겐은 Cl 또는 Br임) 구조의 할로게나이드는 예를 들어 NCS 또는 NBS 각각으로의 처리에 의해 (CH2R5)-A로부터 제조된다(예, 토고(Togo) 등의 문헌[Syn. Lett., 2003, 702-704] 참조). 화합물(5)와 같은 옥시레인은 통상적으로 사용되는 옥시드화제(예, mCPBA)로 1-이작용성 에텐 CH2=C(R5)-(CH2)p-A을 처리함으로써 제조될 수 있다(예, 둘레이(Durley) 등의 문헌[J. Med. Chem., 2002, 45, 18, 3891-3904]; 티안(Tian) 등의 문헌[Org. Lett., 3, 12, 2001, 1929-1932] 참조). 많은 할로겐-(CH2)m(CR5R6)n-(CH2)p-A(여기서, m은 1이고, n 및 p은 0이고 A는 헤테로아릴임)은 문헌에 기재된 절차(예, 빙겔리(Binggeli) 등의 국제특허공개(WO) 제 200292084 호 및 국제특허공개 제 97019311 호; 보우일로트(Bouillot) 등의 국제특허공개 제 2004006922 호; 모리타(Morita) 등의 일본특허공보(JP) 제 9095482 호; 신코우스키(Cynkowski) 등의 문헌[J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1995, 2335-2336]; 고다마(Kodama) 등의 미국특허 제 6472386 호; 파울(Faul) 등의 문헌[Heterocycles, 2001, 55 (4), 689-704])에 따라 제조될 수 있다.
상술된 합성 설명에 따라 화합물(4), (Ia), (7), 또는 (Ib)을 제조한 후, A에 존재하는 작용기는 선택적으로 추가로 유도체화될 수 있다. 이러한 작용기의 전형적인 변환에 대한 예는 하기 요약되어 있다:
벤질옥시는 전형적으로 하이드록시로, 하이드록시는 알콕시카보닐알콕시로, 하이드록시(만일 아릴 또는 헤테로아릴에 부착되는 경우)는 아릴옥시로, 하이드록시는 아릴알콕시로, 알콕시카보닐은 하이드록시메틸로, 하이드록시메틸은 폼일로, 알콕시카보닐은 카복시로, 카복시는 아미노카보닐로, 아미노카보닐은 아미노메틸로, 아미노는 알킬카보닐아미노로, 아미노는 아미노카보닐아미노로, 아미노는 알콕시카보닐아미노로 변환되되, 바로 위에서 언급된 작용기는 단독으로 존재하거나 또는 더 큰 작용기의 일부를 형성할 수 있다. 이러한 변환에 대한 절차는 다수의 문헌에 기재되어 있으며, 당 기술분야의 업자에게 일반적으로 공지되어 있다.
폼일은 전형적으로 알킬마그네슘 할로게나이드 또는 알킬리튬의 첨가에 의해 1-하이드록시알킬로 변환될 수 있다. α-브로모아세트산 에스터의 아연(0) 조절 첨가(리포마스키(Reformatsky) 반응)에 의해, 폼일기는 2-(알콕시카보닐)-1-하이드록시 에틸 기로 유도체화될 수 있다. 만일 1-하이드록시(알콕시카보닐)에틸이 아릴 또는 헤테로아릴에 직접 부착된 폼일기로부터 형성되는 경우, 알콕시카보닐에틸기로의 변환은 예를 들어 반응식 3의 단계 i에서 언급된 조건 중 하나를 사용함으로써 탈산소화 반응에 의해 실시될 수 있다. 다르게는, 알콕시카보닐에틸기로의 변환은 1,2-제거반응(예컨대, DIPEA와 같은 염기의 존재하에서 Tf2O로의 처리에 의해 촉진됨) 및 알켄 중간물질의 후속적 수소화 반응에 의해 실시될 수 있다. 이러한 알켄 중간물질은 또한 위티그(Wittig) 형, 위티그-호너(Horner) 형, 와즈워스(Wadsworth)-엠몬스(Emmons) 형, 또는 피터슨(Peterson) 형 올레핀화 반응을 사용하는 폼일-유도체로부터 시작하여 직접적으로 제조될 수 있다. 이러한 올레핀화 반응에 대한 절차는 다수의 문헌에 기술되어 있으며, 당 기술분야의 업자에게 통상적으로 공지되어 있다.
아릴 또는 헤테로아릴에 부착된 Cl-, Br- 및 I-치환체는 예를 들어 Pd(II)-조절 커플링 반응에 의해 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로사이클일, 사이아노, 아미노 및 카보닐아미노로 전환될 수 있으며; 또한, Cl-, Br- 및 I-치환체는 예를 들어 알킬리튬 또는 알킬마그네슘할로게나이드로의 금속-할로겐 교환 및 알데하이드 "CHO알킬"로의 후속적인 반응 처리에 의해 하이드록시알킬로 변환될 수 있다. 아 릴 또는 헤테로아릴에 직접 부착된 하이드록시 기는 TfO-치환체(예컨대, 염기(예, DIPEA)의 존재하에서 Tf2O로의 처리에 의해)로 변환될 수 있다. 이렇게 수득된 트라이플레이트(Cl-, Br-, 및 I-치환체에서와 유사함)는 예를 들어 Pd(II)-촉진된 커플링 반응에 사용되어 TfO-치환체를 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로사이클일, 사이아노, 아미노 및 카보닐아미노로 치환시킨다(예를 들어, 올로프손(Olofsson) 등의 문헌[J. Org. Chem., 1998, 65 (15), 5076-5079]; 부시발드(Buchwald) 등의 문헌[J. Org. Chem., 2000, 65 (4), 1158-1174]; 다카기(Takagi) 등의 문헌[Chem. Lett., 1989, 11, 1957-58]에서 볼 수 있다).
A 상의 작용기의 유도체화 전에, 화합물(4), (Ib) 또는 (Ia) 상의 반응성 작용기는 적당하게 보호(예컨대 하이드록시 기의 실릴화)되며, 필요에 따라 다시 보호기가 제거될 수 있다. 유사하게, 상술된 바에 따른 유도체(4) 및 (7) 중 임의 유도체가 (필요에 따라) 보호기 제거반응되어 각각 화학식 Ia 및 Ib 화합물로 전환될 수 있다. 전술된 바와 같이, 보호반응 및 보호기 제거 반응은 통상적으로 당 기술분야의 업자에게 공지된 표준 절차(예를 들어 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기술된 바와 같이)에 따라 실시된다.
상업적으로 이용할 수 없는 경우의 인돌린(1) 및 인돌(8)은 상업적으로 이용할 수 있는 인돌린(예, 인돌린-2-카복실산), 인돌린-2-온, 인돌린-3-온, 인돌, 아닐린, 페닐히드라진, 케톤 또는 다른 관련된 상업적으로 이용할 수 있는 출발물질 로부터 문헌에 기재된 절차(예컨대 문헌[Advances in Heterocyclic Chemistry, Monograph Series by A. Katritzky (Editor)]; [Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, a review of Literature 1982-1995, Monograph Series by A. Katritzky (Editor)]; [Indoles(best synthetic methods) by A. Katritky (Editor), Academic Press, London 1996]에 기술된 바와 같이)에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로의 전환은, 무기산, 예를 들어 할로겐화 수소산(예, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 타타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 상기 화합물을 처리함으로써 실시될 수 있다. 대응하는 카복실레이트 염은 또한 화학식 I의 화합물로부터 생리학적 부합성의 염기를 사용하여 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 에스터 또는 아마이드로의 전환은 예를 들어 분자 내에 존재하는 적당한 아미노 또는 하이드록실 기를 카복실산(예, 아세트산), 축합제(예, 벤조트라이아졸-1-일옥시트라이스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 또는 N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCCI))를 사용하여 처리함으로써 실시되어 카복실산 에스터 또는 카복실 아마이드를 제조할 수 있다.
또한, (a) 하기 화학식 III의 화합물의 존재하에서의 하기 화학식 II의 화합물의 반응 및 (b) 하기 화학식 Ia의 화합물의 산화 반응중 하나를 포함하는, 상술 된 화학식 I의 화합물의 제조방법이 바람직하다:
Figure 112006080386207-pct00009
Figure 112006080386207-pct00010
[상기 식에서,
R1 내지 R6, A, m, n 및 p는 전술된 바와 같으며, LG는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, MsO, TsO, TfO 이고, 하이드록시 기는 예를 들어 특히 염기(예, DBU)의 존재하에서 실릴화제(예, TESCl)로의 처리에 의해 선택적으로 보호된다(특히 반응식 1 참조)]
화학식 Ia
Figure 112006080386207-pct00011
[상기 식에서,
R1, R2, R5, R6, A, m, n 및 p는 전술된 바와 같으며, R3 및 R4는 수소이고, 하이드록시 기는 예를 들어 특히 염기(예, DBU)의 존재하에서 실릴화제(예, TESCl)으로의 처리에 의해 선택적으로 보호된다]
본 발명의 하나의 목적은 상술된 제조방법에 따라 제조된 상술된 화학식 I의 화합물이다.
바람직한 중간물질은 다음과 같다:
5-브로모-1-(벤질)-2-트라이아이소프로필실라닐옥시메틸-1H-인돌;
2-(1-벤질-2-트라이아이소프로필실라닐옥시메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올; 및
2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌.
본 발명의 목적은 치료학적 활성 물질로서 유용한 상술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상술된 화학식 I의 화합물 및 치료학적으로 불활성인 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
마찬가지로, 본 발명의 목적은 LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용물질에 의해 조절된 질병의 예방 및 치료에 대한 약제의 제조를 위한 상술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용물질에 의해 조절되는 질병, 특히 증가된 지질 준위, 증가된 콜레스테롤 준위, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 동맥경화증, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙분비장애, 간의 섬유증, 시력감퇴 또는 알츠하이머병의 치료 및 예방을 위한 상술한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상술한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용 물질에 의해 조절되는 질병의 치료 및 예방을 위한 방법이고, 특히 상기 질병에는 증가된 지질 준위, 증가된 콜레스테롤 준위, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 동맥경화증, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙분비장애, 간의 섬유증, 시력감퇴 또는 알츠하이머병을 포함한다.
본 발명의 추가적인 목적은, 질병이 증가된 지질 준위, 증가된 콜레스테롤 준위, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 동맥경화증, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙분비장애, 간의 섬유증, 시력감퇴 또는 알츠하이머병인 상기에서 정의된 용도 및/또는 방법이다.
본 발명의 바람직한 목적은, 질병이 증가된 지질 준위, 증가된 콜레스테롤 준위, 동맥경화증, 이상지질혈증, 또는 당뇨병, 특히 증가된 지질 준위, 증가된 콜 레스테롤 준위, 동맥경화증, 또는 이상지질혈증, 특히 동맥경화증, 또는 이상지질혈증인, 상기에서 정의된 용도 및/또는 방법이다.
하기 시험은 본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위해 수행되었다.
일반 정보
수행된 분석의 배경 정보는 니콜라스(Nichols JS) 등의 문헌["Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", Anal. Biochem. 1998, 257: 112-119]에서 찾아볼 수 있다.
전장의 사람 LXR 알파 및 LXR 베타를 표현하기 위해 포유류의 발현 베터를 구성하였다. 사람의 LXR 알파(aa 164 내지 447) 및 사람의 LXR 베타(aa 155 내지 460)의 리간드 결합 도메인(LBD)에 융합된 글루타티온-s-트랜스퍼라제(GST)를 제조 하기 위해 박테리아 발현 벡터를 구성하였다. 이것을 달성하기 위해, LBD를 암호화하는 서열의 부분을 PCR에 의해 전장의 클론으로부터 증폭시켜 플라즈마 벡터로 써브클론화하였다. 최종 클론을 DNA 서열 분석에 의해 확인하였다(윌리(Willy) 등의 문헌[Genes Dev. 1995, 9:1033-45]; 송(Song) 등의 문헌[Proc Natl Acad Sci USA.1994, 91:10809-13]).
GST-LBD 융합 단백질의 도입, 발현 및 정제를 표준 방법에 의해 대장균주(E. coli) BL21(pLysS) 세포에서 실시하였다(문헌[Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, edited by Ausubel et al.] 참조).
방사능리간드 결합 분석
LXR 알파 및 LXR 베타 수용체 결합을 50mM HEPES, pH 7.4, 10mM NaCl, 5mM MgCl2로 구성되는 완충액에서 분석하였다. 각각의 96-웰 반응을 위해, 500ng의 GST-LXRα-LBD 또는 700ng의 GST-LXR 베타-LBD 융합 단백질을 진탕에 의해 50㎕의 최종 부피로 각각 80㎍ 또는 40㎍ SPA 비드(파마시아 앰머샴(Pharmacia Amersham))에 결합시켰다. 결과의 슬러리를 RT(실온)에서 1시간 동안 항온처리하고, 1300Xg에서 2분 동안 원심분리하였다. 결합되지 않은 단백질을 함유한 상등액을 제거하고 수용체-코팅된 비드를 함유한 반건조 펠렛을 50㎕의 완충액에 재현탁시켰다. 방사능리간드(예, 100,000 dpm의 (N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸에틸)-페닐]-벤젠설폰아마이드))를 첨가하고, 상기 반응을 시험 화합물의 존재하에 RT에서 1시간 동안 항온처리하고 섬광 근접 계수를 실시하였다. 모든 결합 분석을 96-웰 플레이트에서 수행하고 결합된 리간드의 양을 옵티플레이트(OptiPlates, 패커드(Packard))를 사용하여 패커드 탑카운트(Packard TopCount) 상에서 측정하였다. 투여량 반응 곡선을 10-10 M 내지 10-4 M의 농도 범위내에서 측정하였다.
루시퍼라제 전사 리포터 유전자 분석
새끼 햄스터 신장 세포(BHK21 ATCC CCL10)를 37℃에서 95% O2:5% CO2 대기 하에 10% FBS를 함유한 DMEM 배지 중에서 배양하였다. 세포를 6개의 웰 플레이트중에서 105 세포/웰의 농도로 시드화하고, 이어서 전장 LXRα 또는 전장 LXRβ 발현 플라스미드 및 리포터 발현 루시퍼라제로 LXR 반응 원소의 대조하에서 배치-감염시켰다. 감염은 제안된 프로토콜을 따라서 퓨진(Fugene) 6 시약(로슈 몰레큘러 바이오케미컬즈(Roche Molecular Biochemicals))으로 수행하였다. 감염 6시간 후, 상기 세포를 트립신화에 의해 수확하고 96-웰 플레이트에 104 세포/웰 농도로 시드화하였다. 24시간 후의 세포 부착 후, 배지를 제거하고 시험 물질 또는 대조군 리간드를 함유한 100㎕의 페놀 레드가 없는 배지(최종 DMSO 농도: 0.1%)로 대체하였다. 상기 세포를 물질과 함께 24시간 동안 항온처리한 후, 상등액 50㎕를 제거하고, 50㎕의 루시퍼라제 컨스턴트-라이트 시약(로슈 몰레큘러 바이오케미컬즈)을 첨가하여 세포를 용해시키고 루시퍼라제 반응을 개시하였다. 루시퍼라제의 활성 측정으로서 발광을 패커드 탑카운트에서 측정하였다. 시험 물질의 존재하의 전사 활성을 상기 물질의 부재하에서 배양된 세포와 비교한 발광의 폴드(fold) 변화로서 표현하였다. EC50 수치를 XL 정합 프로그램을 사용하여 계산하였다(ID 비즈니스 솔루션 리미티드(Business Solution Ltd.), 영국 소재).
화학식 I의 화합물은 0.1nM 내지 10uM, 바람직하게는 0.1nM 내지 1uM(uM은 마이크로몰을 의미)의 상기 분석(EC50 또는 IC50)의 하나 이상에서 활성을 갖는다.
예를 들어, 하기 화합물은 결합 분석에서 하기 IC50 값을 보여 주었다:
Figure 112006080386207-pct00012
이러한 결과는 상기 시험을 사용하여 얻은 것이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 약제로서 사용될 수 있다(약학적 제제 형태로). 약학적 제제는 경구적(예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁액의 형태)으로, 비강(예들 들어, 비강 분무 형태)으로, 또는 직장(예를 들어, 좌약의 형태)과 같이 장내에 투여될 수 있다. 그러나, 이러한 투여는 또한 근육내 또는 정맥내(예를 들어, 주사 용액 형태)와 같이 비경구적으로 실시될 수 있다. 더욱이, 이러한 투여는 국소적(예를 들어, 연고, 크림 또는 오일의 형태)으로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조약과 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이것의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이것의 염 등은 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 보조약으로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐용으로 적절한 보조약은 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반건조 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조용으로 적절한 보조약은 예를 들어 물, 폴리올, 샤카로즈, 전환당, 포도당 등이다.
주사 용액용으로 적절한 보조약은 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약용으로 적절한 보조약은 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-고체 또는 액체 폴리올 등이다.
국소 제제용으로 적절한 보조약은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
더욱이, 약학 제제는 보존제, 용해제, 점도 증진 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절을 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이것들은 또한 여전히 다른 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 증가된 지질 준위, 증가된 콜레스테롤 준위, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 동맥경화증, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙분비장애, 간의 섬유증, 시력감퇴 또는 알츠하이머병의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다. 투여량은 넓은 범위 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정 환자의 개인적인 요구에 맞추어질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 체중 1kg 당 약 0.1mg 내지 20mg의 일일 투여량, 바람직하게는 체중 1kg 당 약 0.5mg 내지 4mg의 일일 투여량(예를 들어 1인당 약 300mg)(예를 들어 동일한 양으로 구성될 수 있는 바람직하게는 1 내지 3회의 개별 투여량으로 분할됨)이 적절할 것이다. 그러나, 명백하게 지시되는 경우 상기 상부 한계치는 초과될 수 있다.
본 발명은 이후 하기 실시예에 의해 예시되며, 이것은 제한적인 특성은 없다.
약어:
CH2Cl2 = 다이클로로메탄, BuLi = n-뷰틸리튬, DBU = 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔, DDQ = 2,3-다이클로로-5.6-다이사이아노-p-벤조퀴논, DIPEA = N-에틸 다이아이소프로필아민, DMF = 다이메틸폼아마이드, EDCI = N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, EtOAc = 에틸아세테이트, EtOH = 에탄올, Et2O = 다이에틸에터, Et3N = 트라이에틸아민, eq = 당량, HOBT = 1-하이드록시벤조트라이아졸, K2CO3 = 탄산칼륨, LiAlH4 = 수소화알루미늄리튬, LiOH = 수산화리튬, MeOH = 메탄올, NaH = 수소화나트륨, NH4Cl = 염화암모늄, NaOH = 수산화나트륨, NaOMe = 소듐 메톡사이드, NCS = N-클로로석신이미드, NIS = N-아이오도석신이미드, RT = 실온, TBAF = 테트라뷰틸 암모늄 플루오라이드, TESCl = 클로로트라이에틸실레인, THF = 테트라하이드로푸란, TIPSOTf = 트라이아이소프로필실릴-트라이플루오로메탄설포네이트.
일반사항
모든 반응은 아르곤 하에서 실시되었다.
실시예 1
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-m-톨일-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올
32 mg(0.07 mmol)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-m-톨일-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올(실시예 47)의 0.5mL의 톨루엔 중의 용액에 29 mg(0.33 mmol)의 MnO2 분말을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 10시간 동안 교반시켰다. 여과시키고 용매를 증발시켜 33mg(정량적)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-m-톨일-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올(회색 고형물)을 수득하였다, MS: 483(MH+).
실시예 2
2-(1-벤질-3-클로로-2-메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
100 mg(0.26 mmol)의 2-(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 80)의 1 mL의 아세토나이트릴 중의 용액에 25 mg(0.185 mmol)의 NCS를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 NH4Cl(염화암모늄)의 포화 수용액과 Et2O(다이에틸에터)의 혼합물에 부었다. 상을 분리하고, 수성상을 Et2O로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4(황산나트륨) 상에서 건조시키고 증발시켰다. n-헵탄/CH2Cl2(1:3)으로의 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 70 mg(65%)의 2-(1-벤질-3-클로로-2-메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(백색 고형물)을 수득하였다, MS:420 ((M-H-), 1Cl).
실시예 3
2-{1-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 2-{1-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 49)로부터 2-{1-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(암갈색 고형물)을 제조하였다, MS: 497(MH+).
실시예 4
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(3-트라이플루오르메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(실시예 56)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(3-트라이플루오르메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(밝은 황색 고형물)을 제조하였다, MS: 535(M-H)-.
실시예 5
2-(1-벤질-3-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
21 mg(0.054 mmol)의 2-(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 80)의 1 mL의 다이클로로에테인 중의 용액에 16 mg(0.065 mmol)의 1-플루오로피리디늄 트라이플레이트를 첨가하였다. 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 혼합물을 NH4Cl(염화암모늄)의 포화 수용액과 Et2O(다이에틸에터)의 혼합물에 부었다. 상을 분리하고, 수성상을 Et2O로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4(황산나트륨) 상에서 건조시키고 증발시켰다. n-헵탄/EtOAc(4:1)으로의 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 2.5 mg(11%)의 2-(1-벤질-3-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(밝은 갈색의 왁스성 고형물)을 수득하였다, MS: 404(M-H)-.
실시예 6
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(실시예 52)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(밝은 황색 고형물)을 제조하였다, MS: 485(M-H)-.
실시예 7
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(3-몰폴린-4-일메틸-벤질)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올
실시예 9와 유사한 방법에 따라, {3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-페닐}-몰폴린-4-일-메탄온(실시예 33)으로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(3-몰폴린-4-일메틸-벤질)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올(밝은 황색 오일)을 제조하였다, MS: 487(MH+).
실시예 8
3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스터
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스터(실시예 51)로부터 3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스터(밝은 황색 고형물)을 제조하였다, MS: 446(MH+).
실시예 9
2-[1-(3-다이메틸아미노메틸-벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-일]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
7 mg(0.0153 mmol)의 N,N-다이메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤즈아마이드(실시예 34)의 0.2 mL의 THF 중의 용액을 0.006 mL(0.031 mmol)의 보레인 다이메틸설파이드로 처리하였다. 혼합물을 70℃에서 10시간 동안 교반한 후 MeOH로 처리하고 농축시켰다. n-헵탄/EtOAc(4:1 내지 1:1)로의 실리카겔 상의 칼럼크로마토그래피에 의해 5 mg(72%)의 2-[1-(3-다이메틸아미노메틸-벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-일]-1,1,1,3,3, 3-헥사플루오로-프로판-2-올(밝은 황색 오일)을 수득하였다, MS: 445(MH+).
실시예 10
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(실시예 54)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(밝은 황색 고형물)을 제조하였다, MS: 499(M-H)-.
실시예 11
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(2-트라이플루오로메틸-퀴놀린-6-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(2-트라이플루오로메틸-퀴놀린-6-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올(실시예 58)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(2-트라이플루오로메 틸-퀴놀린-6-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올(오렌지색 고형물)을 제조하였다, MS: 507(MH+).
실시예 12
2-{1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 2-{1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 53)로부터 2-{1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(밝은 갈색 고형물)을 제조하였다, MS: 503(MH+, 1Cl).
실시예 13
2-{1-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 2-{1-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 62)로부터 2-{1-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(밝은 갈색 고형물)을 제조하였다, MS: 503(MH+, 1Cl).
실시예 14
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-퀴놀린-2-일메틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-퀴놀린-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(실시예 63)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-퀴놀린-2-일메틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(밝은 황색 오일)을 제조하였다, MS: 439(MH+).
실시예 15
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-트라이플루오르메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(실시예 59)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-트라이플루오르메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(밝은 황색 고형물)을 제조하였다, MS: 535(M-H)-.
실시예 16
2-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
16.1
5g(41.96 mmol)의 인돌린의 DMF 중의 용액을 5.8 g(41.96 mmol)의 K2CO3 으로 처리하고, 이어서 0℃에서 적가방식으로 강한 교반 하에 5.5 ml(46.2 mmol)의 벤질브로마이드로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안, 그리고 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 결과의 두꺼운 펄프를 NH4Cl의 포화 수용액과 다이에틸에터 사이에 분배시켰다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 6.1g(69%)의 N-벤질인돌린을 수득하였다, MS: 210(MH+).
16.2
6.1g(29.15 mmol)의 N-벤질 인돌린을 6.75g(30.7 mmol)의 헥사플루오로아세톤 3/2수화물으로 처리하고 실온에서 1주일동안 교반시켰다. 염화암모늄과 다이에틸에터의 포화 수용액 사이에 분배시키고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시키고, 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄/EtOAc 5:1)에 의해 8.6g(78%)의 2-(1-벤질-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(분홍색 오일)을 수득하였다, MS: 376(MH+).
16.3
8.5g(22.51 mmol)의 2-(1-벤질-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올의 60 mL의 톨루엔 중의 용액을 9.8 g(112 mmol)의 MnO2 분말로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 그리고 60℃에서 8시간동안 교반시켰다. 여과시키고 용매를 증발시켜 8.0g(95%)의 2-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(황색 고형물)을 수득하였다, MS: 374(MH+).
실시예 17
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-페네틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올
수득된 89 mg(약 0.17 mmol)의 조질 2-메틸-1-페네틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 55)을 1mL의 톨루엔에 용해시키고, 92 mg(1.1 mmol)의 MnO2 분말로 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반시킨 후, 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔유물을 1mL의 THF에 용해시키고, THF 중의 0.08 mL의 1M TBAF 용액으로 처리하였다. 30분 동안 교반시킨 후, 용매를 증발시키고, n-헵탄/EtOAc(3:1)으로의 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 31 mg(약 33%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-페네틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(밝은 갈색 오일)을 수득하였다, MS: 400(M-H)-.
실시예 18
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올(실시예 57)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올(갈색 고형물)을 제조하였다, MS: 469(MH+).
실시예 19
2-(1-벤질-2,3-다이클로로-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
400 mg(1.07 mmol)의 2-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 16)의 2 mL CH2Cl2 중의 용액을 286 mg(2.14 mmol)의 NCS으로 분액 방식으로 처리하고, 실온에서 10시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 n-헵탄/EtOAc(3:1 내지 1:1)로의 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 100 mg(21%)의 2-(1-벤질-2,3-다이클로로-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(밝은 갈색 오일)을 수득하였다, MS: 441(M-H)-, 2Cl.
실시예 20
2-{1-[2-(4-3급-뷰틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 2-{1-[2-(4-3급-뷰틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 66)로부터 2-{1-[2-(4-3급-뷰틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(적색 거품)을 제조하였다, MS: 525(MH+).
실시예 21
2-{1-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-싸이아졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 2-{1-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-싸이아졸- 4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 71)로부터 2-{1-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-싸이아졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(황색 고형물)을 제조하였다, MS: 517((M-H-), 1Cl).
실시예 22
2-(1-벤질-2,3-다이아이오도-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 26.2와 유사한 방법에 따라, 2-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 16) 및 NIS로부터 65℃ 대신에 100℃에서 교반하여 2-(1-벤질-2,3-다이아이오도-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(밝은 갈색 오일)을 제조하였다, MS: 624 (M-H)-.
실시예 23
1-벤질-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-1H-인돌-2-카브알데하이드
1.03g(2.56 mmol)의 2-(1-벤질-2-하이드록시메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 41)의 10mL 톨루엔 중의 용액에 2.22g(25.6 mmol)의 MnO2 분말을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 데칼라이트를 통해 여과시키고 용매를 증발시킨 후, n-헵탄/EtOAc(3:1)로의 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 0.342g(33%)의 1-벤질-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-1H-인돌-2-카브알데하이드를 수득하 였다, MS: 400(M-H)-.
실시예 24
2-(1-바이페닐-3-일메틸-2-메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 2-(1-바이페닐-3-일메틸-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 64)로부터 2-(1-바이페닐-3-일메틸-2-메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(황색 점성질 오일)을 제조하였다, MS: 464(MH+).
실시예 25
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(실시예 60)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(밝은 갈색 고형물)을 제조하였다, MS: 438(MH+).
실시예 26
2-(1-벤질-3-아이오도-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
26.1
6.72g(18 mmol)의 2-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로 판-2-올(실시예 16)의 DMF 중의 용액을 4.03 mL(27.0 mmol)의 DBU로 처리하고, 이어서 0℃에서 적가 방식으로 4.12 mL(27 mmol) TESCl로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시켰다. n-헵탄/EtOAc(6:1)으로의 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 7.7g(88%)의 1-벤질-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-1H-인돌(밝은 황색 오일)을 수득하였다, MS: 489(MH+).
26.2
1g(2.1 mmol)의 1-벤질-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-1H-인돌의 7 mL DMF 중의 용액을 0℃에서 1.94g(8.6 mmol)의 NIS로 분액 방식으로 처리하고 65℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 NaS2O3을 함유한 염화암모늄의 포화 수용액과 다이에틸에터의 혼합물에 부었다. 상을 분리하고, 수성상을 다이에틸에터로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 1.1g(72%)의 1-벤질-3-아이오도-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-1H-인돌를 수득한 후, 이중 50mg을 1 mL의 MeOH에 용해시키고, MeOH 중에서 0.2 mL의 2M NaOMe로 처리하였다. 실온에서 30분간 교반시킨 후, 조질의 혼합물을 HCl 및 다이에틸에터 사이에 분배시켰다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. n-헵탄/EtOAc(4:1)로의 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 30 mg의 2-(1-벤질-3-아이오도-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(밝은 갈 색 고형물)을 수득하였다, MS 498(M-H)-.
실시예 27
N-벤질-N-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤즈아마이드
실시예 34와 유사한 방법에 따라, 3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤조산(실시예 31) 및 N-메틸 벤질아민으로부터 N-벤질-N-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤즈아마이드(무색 고형물)을 제조하였다, MS: 535(MH+).
실시예 28
4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스터
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스터(실시예 69)로부터 4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스터(밝은 황색 고형물)를 제조하였다, MS: 446(MH+).
실시예 29
N-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에 틸)-인돌-1-일메틸]-N-페네틸-벤즈아마이드
실시예 34와 유사한 방법에 따라, 3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸] -벤조산(실시예 31) 및 N-메틸-2-페네틸아민으로부터 N-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-N-페네틸-벤즈아마이드(무색 고형물)을 제조하였다, MS: 549(MH+).
실시예 30
(메틸-{3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤조일}-아미노)-아세트산 에틸 에스터
실시예 34와 유사한 방법에 따라, 3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤조산(실시예 31) 및 사르코사인 에틸에스터 하이드로클로라이드로부터 (메틸-{3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤조일}-아미노) -아세트산 에틸 에스터(무색 고형물)을 제조하였다, MS: 531(MH+).
실시예 31
3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤조산
실시예 68과 유사한 방법에 따라, 3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스터(실시예 8)로부터 3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤조산(적색 고형물)을 제조하였다, MS: 430(M-H)-.
실시예 32
N-[2-(lH-인돌-3-일)-에틸]-N-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤즈아마이드
실시예 34와 유사한 방법에 따라, 3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸] -벤조산(실시예 31) 및 [2-(lH-인돌-3-일)-에틸]-메틸-아민로부터 N-[2-(lH-인돌-3-일)-에틸]-N-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤즈아마이드(무색 고형물)을 제조하였다, MS: 588(MH+).
실시예 33
{3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-페닐}-몰폴린-4-일-메탄온
실시예 34와 유사한 방법에 따라, 3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤조산(실시예 31) 및 몰폴린으로부터 {3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-페닐}-몰폴린-4-일-메탄온(무색 고형물)을 제조하였다, MS: 501(MH+).
실시예 34
N,N-다이메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤즈아마이드
60 mg(0.139 mmol)의 3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤조산(실시예 31)의 1mL의 THF 중의 용액을 31 mg(0.417 mmol)의 다이메틸아민 하이드로클로라이드, 0.09 mL(0.834 mmol)의 N-메틸몰폴린, 3.7 mg(0.028 mmol)의 HOBT, 및 37 mg(0.195 mmol)의 EDCI로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반시키고 용매를 증발시켰다. n-헵탄/EtOAc(4:1 내지 1:1)로의 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 39 mg(60%)의 N,N-다이메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤즈아마이드(무색 고형물)를 수득하였다, MS: 459(MH+).
실시예 35
N-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-벤즈아마이드
실시예 34와 유사한 방법에 따라, 3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤조산(실시예 31) 및 2-(2-아미노에틸)피리딘으로부터 N-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-벤즈아마이드(무색 고형물)을 제조하였다, MS: 550(MH+).
실시예 36
N-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-N-피리딘-2-일메틸-벤즈아마이드
실시예 34와 유사한 방법에 따라, 3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤조산(실시예 31) 및 메틸피리딘-2-일메틸아민으로부터 N-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-N-피리딘-2-일메틸-벤즈아마이드(무색 고형물)을 제조하였다, MS: 536(MH+).
실시예 37
2-[1-벤질-2-(1-하이드록시-에틸)-1H-인돌-5-일]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
37.1
0.33g(0.82 mmol)의 1-벤질-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-1H-인돌-2-카브알데하이드(실시예 23)의 3 mL의 DMF 중 용액에 0℃에서 0.15 mL(0.99 mmol)의 DBU 및 0.17 mL(0.99 mmol)의 TESCl를 차례로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 염화 암모늄의 포화 수용액 및 다이에틸에터의 혼합물에 부었다. 상을 분리하고 수성 상을 다이에틸에터로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 0.389g(92%)의 1-벤질-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)- lH-인돌-2-카브알데하이드를 수득하였다, MS: 516(MH+).
37.2
0.11g(0.21 mmol)의 1-벤질-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-1H-인돌-2-카브알데하이드의 3 mL의 THF 중의 용액에 0.14 mL(0.42 mmol)의 메틸 마그네슘 브로마이드를 0℃에서 아르곤 기류 하에서 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고 염화암모늄의 포화 수용액과 다이에틸에터의 혼합물에 부었다. 상을 분리하고 수성 상을 다이에틸에터로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 0.118 g(정량적)의 조질 1-[1-벤질-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-1H-인돌-2-일]-에탄올을 수득하고, 이것을 2 mL의 THF에 용해시키고, THF 중의 0.43 mL(0.43 mmol)의 1M TBAF-용액으로 처리하고, 1시간 동안 교반시킨 후, 염화암모늄의 포화 수용액과 다이에틸에터의 혼합물에 부었다. 상을 분리하고 수성 상을 다이에틸에터로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 0.066g(74%)의 2-[1-벤질-2-(1-하이드록시-에틸)-1H-인돌-5-일]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(황색 고형물)을 수득하였다, MS: 418(M-H)-.
실시예 38
1-[1-벤질-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-1H-인돌-2-일]-프로판-1-올
실시예 37.2와 유사한 방법에 따라, 1-벤질-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-1H-인돌-2-카브알데하이드 및 에틸마그네슘 브로마이드로부터 1-[1-벤질-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-1H-인돌-2-일]-프로판-1-올(오렌지색 왁스성 고형물)을 제조하였다, MS: 432(MH+).
실시예 39
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-아이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-아이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(실시예 73)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-아이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(밝은 황색 고형물)을 제조하였다, MS: 525(M-H)-.
실시예 40
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[1-(2-하이드록시-1-페닐-에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올
40 mg(0.094 mmol) 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[1-(2-하이드록시-1-페닐-에틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올(실시예 70)의 1 mL의 톨루엔 중의 용액을 45 mg(0.47 mmol)의 MnO2으로 처리하였다. 80℃에서 8시간 동안 교반시킨 후, 0.5 mL의 다이옥세인 및 22 mg(0.094 mmol)의 DDQ을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 염화암모늄의 포화 수용액 및 다이에틸에터에 부었다. 상을 분리하고 수성 상을 다이에틸에터로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. n-헵탄/EtOAc(2:1)로의 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 15 mg(38%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[1-(2-하이드록시-1-페닐-에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올(갈색 오일)을 수득하였다, MS: 418(MH+).
실시예 41
2-(1-벤질-2-하이드록시메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
41.1
5g(19 mmol)의 5-브로모인돌-2-카복실산 에틸 에스터의 20 mL의 무수 DMF 중의 용액에 1.06g(24 mmol)의 NaH(오일 중 55%)를 분액 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시키고, 2.9 mL(24 mmol)의 벤질 브로마이드로 적가하면서 처리하고, 3시간 동안 교반시켰다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 다이에틸에터의 첨가 후, 상을 분리하고 수성 상을 다이에틸에터로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 6.7g(98%)의 조질 5-브로모-1-벤질인돌-2-카복실산 에틸 에스터(오렌지색 오일)을 수득하였다, MS: 358(MH+).
41.2
6.7 g(19 mmol)의 5-브로모-1-(벤질)인돌-2-카복실산 에틸 에스터의 25 mL의 무수 THF 중의 용액에 0℃에서 1.42g(37 mmol)의 LiAlH4을 분액 방식으로 첨가하고, 결과의 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 다이에틸에터의 첨가 후, 상을 분리하고 수성 상을 다이에틸에터로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 5.8 g(약 19 mmol)의 [5-브로모-1-(벤질)-1H-인돌-2-일]-메탄올을 수득한 후, 30 mL의 CH2Cl2에 용해시키고, 0℃에서 4.75mL(28 mmol)의 DIPEA 및 7.5 mL(28 mmol)의 TIPSOTf로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 포화된 수성 염화암모늄 및 다이에틸에터에 첨가하였다. 상을 분리하고 수성 상을 다이에틸에터로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 7.3g(81%)의 5-브로모-1-(벤질)-2-트라이아이소프로필실라닐옥시메틸-1H-인돌(회백색 고형물)을 수득하였다, MS: 473(MH+).
41.3
0.98g(2.1 mmol)의 1-벤질-5-브로모-2-트라이아이소프로필실라닐옥시메틸-lH-인돌의 10 mL의 THF 중의 용액에 아르곤 하에 -78℃에서 THF 중의 1.42 mL(1.1 당량)의 1.6 M BuLi-용액을 적가방식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 용액을 -78℃에서 다시 냉각시킨 후, 헥사플루오로아세톤을 1 분동안 상기 용액으로 버블시켰다. 얼음 조각을 첨가하기 전에 10분 동안 교반을 계속하고, 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액 및 다이에틸에터에 부었다. 상을 분리하고 수성 상을 다이에틸에터로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에 서 건조시키고 증발시켰다. n-헵탄/CH2Cl2(2:1)로의 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 707 mg(61%)의 2-(1-벤질-2-트라이아이소프로필실라닐옥시메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 수득하였다, MS: 558(M-H)-.
41.4
0.93g(1.66 mmol)의 2-(1-벤질-2-트라이아이소프로필실라닐옥시메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올의 10mL의 THF 중의 용액에 THF 중의 1.66 mL(1.66 mmol)의 1 M 테트라뷰틸 암모늄 플루오라이드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 염화암모늄의 포화 수용액 및 다이에틸에터의 혼합물에 부었다. 상을 분리하고 수성 상을 다이에틸에터로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 1.0g(정량적)의 2-(1-벤질-2-하이드록시메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(밝은 황색의 반고형물)을 수득하였다, MS: 402(M-H)-.
실시예 42
N-사이클로헥실-N-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤즈아마이드
실시예 34와 유사한 방법에 따라, 3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤조산(실시예 31) 및 N-메틸 사이클로헥실아민으로부터 N-사이클로헥실-N-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플 루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤즈아마이드(무색 고형물)를 제조하였다, MS: 527(MH+).
실시예 43
2-[1-(5-클로로-벤조[b]싸이오펜-3-일메틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2) 및 5-클로로-3-클로로메틸-벤조[b]싸이오펜으로부터 2-[1-(5-클로로-벤조[b]싸이오펜-3-일메틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(밝은 갈색 오일)을 제조하였다, MS: 478(M-H)-.
실시예 44
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2) 및 4-클로로메틸-5-메틸-3-페닐-이속사졸로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올(밝은 갈색 오일)을 제조하였다, MS: 469(M-H)-.
실시예 45
2-(2-클로로-페닐)-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터
45.1
2-클로로벤즈알데하이드 및 라세미체 글라이신으로부터 신코우스키(Cynkowski) 등(문헌[J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995, 2335-2336]), 보우일로트(Bouillot) 등(국제특허 공개(WO) 제 2004006922 호), 및 모리타(Morita) 등(일본특허(JP) 제 09095482 호)의 절차와 유사한 절차에 따라 4-브로모메틸-2-(2-클로로-페닐)-옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 제조하였다.
45.2
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌 및 4-브로모메틸-2-(2-클로로-페닐)-옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터로부터 2-(2-클로로-페닐)-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(황색 오일)를 제조하였다, MS: 547((M-H-), 1Cl).
실시예 46
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-o-톨일-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올
46.1
2-메틸-벤즈알데하이드로부터 빙겔리 등(국제특허공개 제 200292084 호)의 절차와 유사한 절차에 따라 2-(2-메틸-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸을 제조하였다.
46.2
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2) 및 2-(2-메틸-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-o-톨일-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올을 수득하였다.
실시예 47
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-m-톨일-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올
47.1
4-클로로메틸-2-(3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸을, 3-메틸-벤즈알데하이드로부터 빙겔리 등(국제특허공개 제 200292084 호)의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
47.2
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2) 및 4-클로로메틸-2-(3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플 루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-m-톨일-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올(녹색 고형물)을 제조하였다, MS: 485(MH+).
실시예 48
2-(1-벤질-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
48.1
1g(7.5 mmol)의 2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌의 무수 DMF 중의 용액에 1.03g(7.5 mmol)의 K2CO3를 첨가하고 0.97 mL(8.0 mmol)의 벤질브로마이드를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 다이에틸에터 및 염화암모늄의 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 1.7g(정량적)의 조질 1-벤질-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌(밝은 청색 오일)을 수득하였다, MS: 224(MH+).
48.2
523 mg(2.34 mmol)의 1-벤질-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌에 1.28 mL(12 mmol)의 헥사플루오로아세톤 3/2 수화물을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반시킨 후, 다이에틸에터와 염화암모늄 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. n-헵탄/EtOAc(4:1)로의 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 311 mg(34%)의 2-(1-벤질-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(밝은 녹색 오일)을 수득하였다, MS: 388(M-H)-.
실시예 49
2-{1-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
49.1
2-(3-에틸-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸을, 3-에틸-벤즈알데하이드로브터 빙겔리 등(국제특허공개 제 200292084 호)의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
49.2
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2) 및 2-(3-에틸-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸로부터 2-{1-[2-(3-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(오렌지색 검)을 제조하였다, MS: 499(MH+).
실시예 50
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[1-(3-하이드록시메틸-벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올
1.29g(2.24 mmol)의 3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스터(실 시예 51)의 5 mL의 THF 중의 용액을 0℃에서 87 mg(2.24 mmol)의 LiAlH4로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, MeOH 및 물로 계속하여 처리하였다. 다이에틸에터와 염화암모늄의 포화 수용액 사이에 분배시키고, 황산나트륨 상에서 조합된 유기 상을 건조시키고 증발시켜 1.07g(90%)의 {3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-페닐}-메탄올을 수득하고, 이중 50 mg을 1 mL의 THF에 용해시키고, THF 중의 0.14 mL의 1M TBAF-용액으로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 다이에틸에터와 포화된 수성 염화암모늄 사이에 분배시켰다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜, 49 mg(정량적)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[1-(3-하이드록시메틸-벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일] -프로판-2-올(황색 검)을 수득하였다, MS: 420(MH+).
실시예 51
3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스터
51.1
2.5 mL(19.1mmol)의 2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌에 2.1 mL(19.1 mmol)의 헥사플루오로아세톤 3/2 수화물을 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 80℃에서 12시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 다이에틸에터와 염화암모늄의 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. n-헵탄/EtOAc(4:1)로의 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 1.41g (25%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(회백색 고형물)을 수득하였다, MS: 300(MH+).
51.2
5.9g(19.7 mmol)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올의 DMF 중의 용액에 2.94 mL(19.7 mmol)의 DBU를 첨가하고, 30분 후 3.3 mL(19.7 mmol)의 TESCl를 첨가하였다. 10시간 후, 추가적으로 0.44 mL(3.0 mmol)의 DBU 및 1.65 mL(9.85 mmol)의 TESCl를 첨가하고 2시간 동안 계속하여 교반하였다. 용매 및 과량의 TESCl를 진공에서 증발시키고 잔유물을 다이에틸에터와 염화암모늄의 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 8.1g(99%)의 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(적색 액체)를 수득하였다, MS: 414(MH+).
51.3
94 mg(0.23 mmol)의 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌의 0.5 mL의 DMF 중의 용액에 104 mg(0.45 mmol)의 3-클로로메틸-벤조산 메틸 에스터를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온에서 냉각한 후, 혼합물을 THF 중의 0.5 mL의 1M TBAF 용액으로 처리하고 60℃에서 1시간동안 교반시켰다. 용매를 증발시 키고 EtOAc/n-헵탄으로의 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 58 mg(99%)의 3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스터(밝은 적색 오일)를 수득하였다, MS: 448(MH+).
실시예 52
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
52.1
2-(2-플루오로-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸을, 1-플루오로-벤즈알데하이드로부터 빙겔리 등(국제특허공개 제 200292084 호)의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
52.2
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2) 및 2-(2-플루오로-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(밝은 황색 오일)을 제조하였다, MS: 487(M-H)-.
실시예 53
2-{1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1 ,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
53.1
4-클로로메틸-2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸을, 3-클로로-벤즈알데하이드로부터 빙겔리 등(국제특허공개 제 200292084 호)의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
53.2
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2) 및 4-클로로메틸-2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 2-{1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(밝은 황색 고형물)을 제조하였다, MS: 505(MH+), 1Cl.
실시예 54
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
54.1
2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸을, 4-플루오로-3-메틸-벤즈알데하이드로부터 빙겔리 등(국제특허공개 제 200292084 호)의 절차와 유 사한 절차에 따라 제조하였다.
54.2
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2) 및 2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(밝은 황색 고형물)을 제조하였다, MS: 501(M-H)-.
실시예 55
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-페네틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올
101 mg(0.24 mmol)의 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2)의 CH2Cl2 중의 용액을 0℃에서 0.05 mL(0.3 mmol)의 DIPEA 및 0.03 mL(0.24 mmol)의 페닐아세틸브로마이드로 차례로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 다이에틸에터와 염화암모늄의 포화 수용액 사이로 분배시켰다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 120 mg의 1-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일]-2-페닐-에탄온을 수득하였다. 이러한 조질의 생성물을 2 mL의 THF에 용 해시키고 THF 중의 0.9 mL의 1M BH3 용액으로 처리하였다. 실온에서 10시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 다이에틸에터와 염화암모늄 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 135 mg의 2-메틸-1-페네틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌을 수득하고, 이것의 30 mg을 1 mL의 THF에 용해시키고, THF 중의 0.07 mL의 1M TBAF으로 처리하였다. 30분간 교반시키고 증발시킨 후, n-헵탄/EtOAc(4:1)으로의 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 12 mg(51%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-페네틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(무색 왁스성 고형물)을 수득하였다, MS: 404(MH+).
실시예 56
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
56.1
2-(3-트라이플루오르메틸-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸을, 3-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드로부터 빙겔리 등(국제특허공개 제 200292084 호)의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
56.2
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2) 및 2-(3-트라이플루오르메틸-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(황색 오일)을 제조하였다, MS: 537(M-H)-.
실시예 57
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올
57.1
4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐-옥사졸을, 벤즈알데하이드로부터 빙겔리 등(국제특허공개 제 200292084 호)의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
57.2
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2) 및 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐-옥사졸로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올(황색 고형물)을 제조하였다, MS: 471(MH+).
실시예 58
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(2-트라이플루오로메틸-퀴놀린-6-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2) 및 6-클로로메틸-2-트라이플루오로메틸-퀴놀린으로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(2-트라이플루오로메틸-퀴놀린-6-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올(밝은 적색 오일)을 제조하였다, MS: 509(MH+).
실시예 59
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
59.1
2-(4-트라이플루오르메틸-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸을, 4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드로부터 빙겔리 등(국제특허공개 제 200292084 호)의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
59.2
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2) 및 2-(4-트라이플루오르메틸-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(황색 반고형물)을 제조하였다, MS: 537(M-H)-.
실시예 60
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2) 및 1-클로로메틸-나프탈렌으로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(밝은 갈색 고형물)을 제조하였다, MS: 440(MH+).
실시예 61
[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일]-페닐-아세트산 메틸 에스터
0.14g(0.34 mmol) 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2)의 1.5 mL의 메탄올 중의 용액을 0.028g(0.34 mmol)의 아세트산나트륨 및 0.053 mL(0.34 mmol)의 α-브로모페닐 메틸 아세테이트로 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 압력 튜브하에 10시간동안 교반시킨 후, 다이에틸에터와 염화암모늄 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. n-헵탄/EtOAc(4:1)로의 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 170 mg의 [2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이 드로-인돌-1-일]-페닐-아세트산 메틸 에스터(무색 점성질 오일)을 수득하였다, MS: 448(MH+).
실시예 62
2-{1-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
62.1
4-클로로메틸-2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸을, 4-클로로-벤즈알데하이드로부터 빙겔리 등(국제특허공개 제 200292084 호)의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
62.2
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2) 및 4-클로로메틸-2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 2-{1-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(밝은 황색 고형물)을 제조하였다, MS: 505(MH+).
실시예 63
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-퀴놀린-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2) 및 2-클로로메틸-퀴놀린으로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-퀴놀린-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(황색 반고형물)을 제조하였다, MS: 441(MH+).
실시예 64
2-(1-바이페닐-3-일메틸-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2) 및 3-클로로메틸-바이페닐로부터 2-(1-바이페닐-3-일메틸-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(갈색 오일)을 제조하였다, MS: 466(MH+).
실시예 65
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[4-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-벤질]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
65.1
빙겔리 등(국제특허공개 제 97019311 호)에 의해 4-클로로메틸-페녹시벤젠의 제조를 위해 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 4-클로로메틸-(4-트라이플루오로메 틸-페녹시)-벤젠을 제조하였다.
65.2
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2) 및 4-클로로메틸-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-벤젠으로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[4-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-벤질]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(밝은 갈색 오일)을 제조하였다, MS: 550(MH+).
실시예 66
2-{1-[2-(4-3급-뷰틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
66.1
2-(4-3급-뷰틸-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸을, 4-3급-뷰틸-1-벤즈알데하이드로부터 빙겔리 등(국제특허공개 제 200292084 호)의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
66.2
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2) 및 2-(4-3급-뷰틸-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸로부터 2-{1-[2-(4-3급-뷰틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}- 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(적색 고형물)을 제조하였다, MS: 527(MH+).
실시예 67
2-(1-벤즈하이드릴-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2) 및 다이페닐메틸브로마이드로부터 2-(1-벤즈하이드릴-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(황색 오일)을 제조하였다, MS: 466(MH+).
실시예 68
3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-벤조산
66 mg(0.118 mmol)의 3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스터(실시예 61)의 0.5 mL의 THF 중의 용액을 0.2 mL의 1M 수성 LiOH 용액으로 처리하고 10시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔유물을 EtOAc와 염화암모늄의 수용액 사이에 분배시켰다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 용매를 증발시켜 51 mg(99%)의 3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-벤조산(밝은 황색 검)을 수득하였다, MS: 432(M-H)-.
실시예 69
4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스터
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2) 및 4-클로로메틸-벤조산 메틸 에스터로부터 4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스터(밝은 적색 오일)을 제조하였다, MS: 448(MH+).
실시예 70
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[1-(2-하이드록시-1-페닐-에틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올
70.1
114 mg(0.275 mmol)의 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2)의 1 mL의 아세토나이트릴 중의 용액에 0.063 mL(0.55 mmol)의 라세미체 페닐옥시레인 및 58 mg(55 mmol)의 리튬퍼클로레이트를 첨가하였다. 80℃에서 18시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 다이에틸에터와 염화암모늄의 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. n-헵탄/EtOAc(4:1)로 의 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 77 mg(52%)의 2-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일]-2-페닐-에탄올을 수득하였다, MS: 534(MH+).
70.2
19 mg(0.036 mmol)의 2-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일]-2-페닐-에탄올의 0.5 mL THF 중의 용액에 THF 중의 0.043 mL(0.043 mmol)의 1M TBAF 용액을 첨가하였다. 실온에서 24시간동안 교반시킨 후, 혼합물을 다이에틸에터와 염화암모늄 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. n-헵탄/EtOAc(2:1)으로의 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 9.3 mg(62%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[1-(2-하이드록시-1-페닐-에틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올(황색 점성질 오일)을 수득하였다, MS: 420(MH+).
실시예 71
2-{1-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-싸이아졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
71.1
4-클로로메틸-2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-싸이아졸을 야마네(Yamane) 등(문헌[Tet.Lett, 45, 2004, 69-74] 및 국제특허공개 제 2001019805 호)에 의해 기술된 절차에 따라 제조하였다.
71.2
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2) 및 4-클로로메틸-2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-싸이아졸로부터 2-{1-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-싸이아졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(황색 오일)을 제조하였다, MS: 519 ((M-H-), 1Cl).
실시예 72
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[3-(4-플루오로-페녹시)-벤질]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
72.1
빙겔리 등(국제특허공개 제 97019311 호)에 의해 4-클로로메틸-페녹시벤젠의 제조를 위해 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 4-클로로메틸-(4-플루오로-페녹시)-벤젠을 제조하였다.
72.2
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2) 및 클로로메틸-3-(4-플루오로-페녹시)-벤젠으로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오 로-2-{1-[3-(4-플루오로-페녹시)-벤질]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(밝은 적색 오일)을 제조하였다, MS: 500(MH+).
실시예 73
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-아이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
73.1
2-(4-아이소프로폭시-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸을 4-아이소프로폭시-벤즈알데하이드로부터 빙겔리 등(국제특허공개 제 200292084 호)의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
73.2
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2) 및 2-(4-아이소프로폭시-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-아이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(밝은 황색 오일)을 제조하였다, MS: 527 (M-H)-.
실시예 74
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2) 및 3-클로로메틸-2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘으로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(밝은 황색 고형물)을 제조하였다, MS: 549(MH+).
실시예 75
2-{1-[2-(2,5-다이페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
75.1
실시예 85.1과 유사한 방법에 따라, 벤즈알데하이드 및 1-페닐-1,2-프로판다이온 2-옥심(다이아세틸모노옥심 대신)으로부터 2-(2,5-다이페닐-옥사졸-4-일)-에탄올을 제조하였다. 파울(Faul) 등(문헌[Heterocycles, 2001, 55(4) 689-704])의 절차와 유사한 절차에 따라 O-메실화 및 NaBr로의 처리에 의해 2-(2,5-다이페닐-옥사졸-4-일) 에탄올을 4-(2-브로모-에틸)-2,5-다이페닐-옥사졸로 전환시켰다.
75.2
100 mg(0.33 mmol)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(실시예 51.1) 및 4-(2-브로모-에틸)-2,5-다이페닐-옥사졸의 0.5 mL의 DMF 중의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염화암모 늄의 포화 수용액과 다이에틸에터 사이에 분배시키고, 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켜 n-헵탄/EtOAc(4:1)로의 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 39 mg(21%)의 2-{1-[2-(2,5-다이페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(밝은 황색 검)을 수득하였다, MS: 547(MH+).
실시예 76
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
76.1
4-클로로메틸-2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸을 4-아이소프로필-벤즈알데하이드로부터 빙겔리 등(국제특허공개 제 200292084 호)의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
76.2
실시예 75와 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(실시예 51.1) 및 4-클로로메틸-2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(오렌지색 오일)을 제조하였다, MS: 513(MH+).
실시예 77
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
77.1
4-클로로메틸-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸을, 2-메톡시-벤즈알데하이드로부터 빙겔리 등(국제특허공개 제 200292084 호)의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
77.2
실시예 75와 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(실시예 51.1) 및 4-클로로메틸-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(밝은 황색 검)을 제조하였다, MS: 501(MH+).
실시예 78
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
78.1
4-클로로메틸-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸을, 2-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드로부터 빙겔리 등(국제특허공개 제 200292084 호)의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
78.2
실시예 75와 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(실시예 51.1) 및 4-클로로메틸-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(밝은 황색 검)을 제조하였다, MS: 539(MH+).
실시예 79
2-{1-[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
79.1
4-클로로메틸-2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸을, 4-벤질옥시-벤즈알데하이드로부터 빙겔리 등(국제특허공개 제 200292084 호)의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
79.2
실시예 75와 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(실시예 51.1) 및 4-클로로메틸-2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(밝은 갈색 거품)을 제조하였다, MS: 577(MH+).
실시예 80
2-(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
31 mg(0.055 mmol)의 2-(1-벤질-2-트라이아이소프로필실라닐옥시메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 41.3)의 1 mL의 메탄올 중의 용액을 30 mg의 Pd/C(10% Pd)의 존재하에서 12시간 동안 대기압에서 수소화하였다. 데칼라이트를 통해 여과하여 결정을 제거한 후 용매를 증발시켜 20 mg(93%)의 2-(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(적색 고형물)을 수득하였다, MS: 388(MH+).
실시예 81
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
81.1
3'4'5'-트라이메톡시아세토페논 대신에 4-트라이플루오로메틸아세토페논을 출발물질로 사용하여 고다마 등(미국 특허 제 6472386 호)에 의해 기술된 5-클로로메틸-1-메틸-3-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-1H-피라졸의 제조와 유사한 방법에 따라 5-클로로메틸-1-메틸-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸을 제조하였다.
81.2
실시예 75와 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(실시예 51.1) 및 5-클로로메틸-1-메틸-3- (4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(밝은 황색 고형물)을 제조하였다, MS: 538(MH+).
실시예 82
2-{1-[2-에틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
82.1
3'4'5'-트라이메톡시아세토페논 대신에 4-트라이플루오로메틸아세토페논으로부터 반응을 출발하고, 에틸 히드라진을 메틸히드라진 대신 사용하여, 고다마 등(미국 특허 제 6472386 호)에 의해 기술된 5-클로로메틸-1-에틸-3-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-1H-피라졸의 제조와 유사한 방법에 따라 5-클로로메틸-1-에틸-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸을 제조하였다.
82.2
실시예 75와 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(실시예 51.1) 및 5-클로로메틸-1-에틸-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸로부터 2-{1-[2-에틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(황색 오일)을 제조하였다, MS: 552(MH+).
실시예 83
(4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스터
40 mg(0.083 mmol)의 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페놀(실시예 99)의 0.5 mL의 DMF 중의 용액을 0.01 mL의 DBU 및 0.01 mL(0.1 mmol)의 메틸브로모아세테이트로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 다이에틸에터와 염화암모늄의 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 조합된 유기상을 건조시키고 용매를 증발시켜 n-헵탄/EtOAc(1:1)으로의 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스터(회백색 거품)를 수득하였다, MS: 559(MH+).
실시예 84
(4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산
실시예 91과 유사한 방법에 따라, (4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스터(실시예 83)로부터 (4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3- 다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산(밝은 황색 고형물)을 제조하였다, MS: (545, MH+) .
실시예 85
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-(2-메틸-5-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올; 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
85.1
2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에탄올을 벤즈알데하이드 및 다이아세틸모노옥심으로부터 빙겔리 등(국제특허공개 제 200292084 호)의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 2-(2,5-다이페닐-옥사졸-4-일)-에탄올의 4-(2-브로모-에틸)-2,5-다이페닐-옥사졸로의 변환이, 파울 등(문헌[Heterocycles, 2001, 55(4), 689-704])의 절차와 유사하게 O-메실화 후 NaBr의 처리에 의해 실시되었다.
85.2
실시예 75와 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(실시예 51.1) 및 4-(2-브로모-에틸)-5-메틸-2-페닐-옥사졸로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-(2-메틸-5-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올을 수득하였다, MS: 485(MH+).
실시예 86
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
86.1
5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸을 사즈나이드만(Sznaidman) 등(문헌[Bioorg. Med. Chem. Letters, 2003, 13(9) 1517-1521] 및 국제특허공개 제 2001000603 호)의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
86.2
실시예 75와 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(실시예 51.1) 및 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(밝은 황색 고형물)을 제조하였다, MS: 539(MH+).
실시예 87
N,N-다이메틸-2-(4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트아마이드
실시예 34와 유사한 방법에 따라, (4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메 틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산(실시예 84) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드로부터 N,N-다이메틸-2-(4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트아마이드(백색 거품)을 제조하였다, MS: 572(MH+).
실시예 88
2-{1-[2-(3-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1 ,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
88.1
4-클로로메틸-2-(3-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸을 3-벤질옥시-벤즈알데하이드로부터 빙겔리 등(국제특허공개 제 200292084 호)의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
88.2
실시예 75와 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(실시예 51.1) 및 2-(3-벤질옥시-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸로부터 2-{1-[2-(3-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(오렌지색 고형물)을 제조하였다, MS: 577(MH+).
실시예 89
4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸 -에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터
89.1
4-(4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸-2-일)-벤조산 메틸 에스터를, 3-폼일-벤조산 메틸 에스터로부터 빙겔리 등(국제특허공개 제 200292084 호)의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
89.2
실시예 75와 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(실시예 51.1) 및 4-(4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸-2-일)-벤조산 메틸 에스터로부터 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터(황색 검)을 수득하였다 MS: 529(MH+).
실시예 90
3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터
90.1
4-(4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸-2-일)-벤조산 메틸 에스터를, 3-폼일-벤조산 메틸 에스터로부터 빙겔리 등(국제특허공개 제 200292084 호)의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
90.2
실시예 75와 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(실시예 51.1) 및 3-(4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸-2-일)-벤조산 메틸 에스터로부터 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터(회백색 고형물)를 제조하였다, MS: 529(MH+).
실시예 91
3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산
50 mg(0.095 mmol)의 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터(실시예 90) 용액을 1 mL의 1M 수성 LiOH-용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 수성 HCl를 사용하여 약 3 내지 4의 pH로 산성화시킨 후, 다이에틸에터를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성상을 다이에틸에터로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 49 mg(정량적)의 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산(회백색 고형물)을 수득하였다, MS: 513,(M-H)-.
실시예 92
4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸 -에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산
실시예 91과 유사한 방법에 따라, 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터(실시예 89)로부터 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산(황색 거품)을 제조하였다, MS: 513 (M-H).
실시예 93
3-{4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터
93.1
3-(4-클로로메틸-옥사졸-2-일)-벤조산 메틸 에스터를 아담(Adam) 등(국제특허공개 제 2002083652 호)의 절차에 따라 제조하였다.
93.2
실시예 75와 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(실시예 51.1) 및 3-(4-클로로메틸-옥사졸-2-일)-벤조산 메틸 에스터로부터 3-{4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터(황색 거품)을 제조하였다, MS: 515(MH+).
실시예 94
2-{1-[2-(2,5-다이페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 2-{1-[2-(2,5-다이페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 75)로부터 2-{1-[2-(2,5-다이페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(회백색 고형물)을 제조하였다, MS: 545(MH+).
실시예 95
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(실시예 76)으로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(오렌지색 거품)을 제조하였다, MS: 511(MH+).
실시예 96
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(2-메톡 시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(실시예 77)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(밝은 황색 고형물)을 제조하였다, MS: 499(MH+).
실시예 97
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(실시예 78)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(밝은 황색 검)을 제조하였다, MS: 537(MH+).
실시예 98
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(실시예 79)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(밝은 갈색 거품)을 제 조하였다, MS: 575(MH+).
실시예 99
4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페놀
80 mg(0.139 mmol)의 2-{1-[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 98)의 1 mL의 메탄올 중의 용액을 20 mg Pd/C(10% Pd)로 처리하고 H2의 대기압에서 6시간 동안 교반시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 59 mg(87%)의 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페놀(밝은 녹색 거품)을 수득하였다, MS: 485(MH+).
실시예 100
다이메틸-카밤산 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페닐 에스터
25 mg(0.052 mmol) 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페놀(실시예 99)의 1 mL의 피리딘 중의 용액을 28 mg(0.26 mmol)의 다이메틸 카바모일클로라이드로 처리하고, 60℃에서 2시간동안 교반시켰다. 다이에틸에터 및 수성 HCl을 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상을 다이에틸에터로 추출하고, 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 n-헵탄/EtOAc(1:1)로의 실리카겔 상에 서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 19 mg(66%)의 다이메틸-카밤산 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페닐 에스터(밝은 황색 고형물)을 수득하였다, MS: 556(MH+).
실시예 101
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-(2-메틸-5-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(실시예 85)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(밝은 황색 고형물)을 제조하였다, MS: 483(MH+).
실시예 102
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(실시예 59)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(황색 고형물)을 제조하였다, MS: 535(M-H)-.
실시예 103
2-{1-[2-에틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 2-{1-[2-에틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 82)로부터 2-{1-[2-에틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(밝은 황색 고형물)을 제조하였다, MS: 548(M-H)-.
실시예 104
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(실시예 81)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(밝은 황색 고형물)을 제조하였다, MS: 534(M-H)-.
실시예 105
(4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스터
실시예 1과 유사한 방법에 따라, (4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스터(실시예 83)로부터 (4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스터(녹색 검)를 제조하였다, MS: 557(MH+).
실시예 106
(4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산
실시예 91과 유사한 방법에 따라, (4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스터(실시예 105)로부터 (4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산(황색 검)을 수득하였다 MS: 543(MH+).
실시예 107
2-{3-클로로-1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 2와 유사한 방법에 따라, 2-{1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 12) 로부터 2-{3-클로로-1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(회백색 고형물)을 제조하였다, MS: 537(MH+), 2Cl.
실시예 108
피롤리딘-1-카복실산 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페닐 에스터
실시예 100과 유사한 방법에 따라, 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페놀(실시예 99) 및 1-피롤리딘-카보닐클로라이드로부터 피롤리딘-1-카복실산 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페닐 에스터(밝은 황색 고형물)을 제조하였다, MS: 582(MH+).
실시예 109
몰폴린-4-카복실산 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페닐 에스터
실시예 100과 유사한 방법에 따라, 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페놀(실시예 99) 및 몰폴린-4-카보닐클로라이드로부터 몰폴린-4-카복실산 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인 돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페닐 에스터(무색 검)을 제조하였다, MS: 598(MH+).
실시예 110
2-(2-클로로-페닐)-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-5-카복실산
실시예 91과 유사한 방법에 따라, 2-(2-클로로-페닐)-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 130)로부터 (2-(2-클로로-페닐)-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-5-카복실산(갈색 고형물)을 제조하였다, MS: 533(MH+), 1Cl.
실시예 111
2-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
0℃에서, 0 mg(0.018 mmol)의 2-(2-클로로-페닐)-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 130)의 0.3 mL의 THF 중 용액을 1 mg(0.026 mmol)의 LiAlH4로 처리하고 실온에서 6시간동안 교반시켰다. 얼음을 첨가하고, 혼합물을 다이에틸에터과 물 사이에 분배시켰다. 조합된 유기상을 건조시키고 증발시켜 9 mg(95%)의 2-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(회백색 고형물)을 수득하였 다, MS:518(MH+), 1Cl.
실시예 112
N,N-다이메틸-2-(4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트아마이드
실시예 1과 유사한 방법에 따라, N,N-다이메틸-2-(4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트아마이드(실시예 87)로부터 N,N-다이메틸-2-(4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트아마이드(회백색 고형물)를 제조하였다, MS: 570(MH+).
실시예 113
2-{1-[2-(3-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 2-{1-[2-(3-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 88)로부터 2-{1-[2-(3-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(회백색 고형물)을 제조하였다, MS: 575(MH+).
실시예 114
3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페놀
실시예 99와 유사한 방법에 따라, 2-{1-[2-(3-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 113)로부터 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페놀(밝은 갈색 고형물)을 제조하였다, MS: 485(MH+).
실시예 115
몰폴린-4-카복실산 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페닐 에스터
실시예 100과 유사한 방법에 따라, 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페놀(실시예 114) 및 몰폴린-4-카보닐클로라이드로부터 몰폴린-4-카복실산 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페닐 에스터(밝은 황색 거품)을 제조하였다, MS: 598(MH+).
실시예 116
다이메틸-카밤산 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페닐 에스터
실시예 100과 유사한 방법에 따라, 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페놀(실시예 114) 및 다이메틸카바모일클로라이드로부터 다이메틸-카밤산 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페닐 에스터(밝은 황색 고형물)을 제조하였다, MS: 556(MH+).
실시예 117
피롤리딘-1-카복실산 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페닐 에스터
실시예 100과 유사한 방법에 따라, 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페놀(실시예 114) 및 1-피롤리딘-카보닐클로라이드로부터 피롤리딘-1-카복실산 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페닐 에스터(백색 고형물)을 제조하였다, MS: 582(MH+).
실시예 118
(3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스터
실시예 83과 유사한 방법에 따라, 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루 오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페놀(실시예 114) 및 메틸 브로모아세테이트로부터 (3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스터(회백색 검)을 제조하였다, MS: 557(MH+).
실시예 119
3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터
실시예 1과 유사한 방법에 따라, (3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터(실시예 90)로부터 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2)2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터(오렌지색 고형물)을 제조하였다, MS: 527(MH+).
실시예 120
4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터
실시예 1과 유사한 방법에 따라, (4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터(실시예 89)로부터 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]- 옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터(밝은 갈색 고형물)을 제조하였다, MS: 527(MH+).
실시예 121
3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산
실시예 91과 유사한 방법에 따라, 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터(실시예 120)로부터 3-{5-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산(갈색 고형물)을 제조하였다, MS: 513(MH+).
실시예 122
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(3-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
실시예 111과 유사한 방법에 따라, 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터(실시예 119)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(3-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(황색 오일)을 제조하였다, MS: 499(MH+).
실시예 123
4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸 -에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산
실시예 91과 유사한 방법에 따라, 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터(실시예 119)로부터 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산(오렌지색 고형물)을 제조하였다, MS: 511 (M-H)-.
실시예 124
N,N-다이메틸-3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤즈아마이드
실시예 34와 유사한 방법에 따라, 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산(실시예 121)으로부터 N,N-다이메틸-3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤즈아마이드(회백색 고형물)을 제조하였다, MS: 540(MH+).
실시예 125
(3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산
실시예 91과 유사한 방법에 따라, (3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페 녹시)-아세트산 메틸 에스터(실시예 118)로부터 (3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산(분홍색 고형물)을 제조하였다, MS: 541 (M-H)-.
실시예 126
N,N-다이메틸-4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤즈아마이드
실시예 91과 유사한 방법에 따라, 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산(실시예 123)으로부터 N,N-다이메틸-4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤즈아마이드(회백색 고형물)을 제조하였다, MS: 540(MH+).
실시예 127
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
실시예 111과 유사한 방법에 따라, 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터(실시예 120)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(황색 오일)을 제조하였다, MS: 499(MH+).
실시예 128
2-[2,3-다이메틸-1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
128.1
200 mg(0.4 mmol)의 2-{1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 12)의 2 mL의 다이클로로에테인 중의 용액을 0.06 mL(0.8 mmol)의 DMF로 처리하고, 0℃에서 냉각시켰다. 0.04 mL(0.44 mmol)의 POCl3의 첨가 후, 혼합물을 실온으로 한 후, 다시 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 다이에틸에터과 H2O 사이에 분배시킨 후, 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켜 n-헵탄/EtOAc(1:2)로의 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 110 mg(52 %)의 1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-1H-인돌-3-카브알데하이드(밝은 갈색 고형물)을 수득하였다, MS: 531(MH+). 128.2
50 mg의 1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-1H-인돌-3-카브알데하이드의 1 mL의 THF 중의 용액을 0℃에서 5 mg(0.14 mmol)의 LiAlH4로 처리하고, 1시간 내에 실온에 도달시켰다. 얼음 조각을 첨가하고 혼합물을 다이에틸에터와 H2O 사이 에 분배시켰다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 36 mg의 2-{1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-3-하이드록시메틸-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(회백색 고형물)을 수득하였다, 533(MH+).
128.3
25 mg의 2-{1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-3-하이드록시메틸-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올의 1 mL의 MeOH 중의 용액을 Pd/C(10% Pd)로 처리하고, H2하의 대기압에서 8시간 동안 교반시켰다. 여과시키고 용매를 증발시켜 2-[2,3-다이메틸-1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(밝은 갈색 고형물)을 수득하였다, 483(MH+).
실시예 129
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-o-톨일-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-o-톨일-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올(실시예 46)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-o-톨일-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올(갈색 오일)을 제조하였다, MS: 483(MH+).
실시예 130
2-(2-클로로-페닐)-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 2-(2-클로로-페닐)-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 45)로부터 2-(2-클로로-페닐)-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(밝은 황색의 반고형물)을 제조하였다, MS: 545 (M-H).
실시예 131
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올(실시예 44)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올(밝은 황색 오일)을 제조하였다, MS: 469(MH+).
실시예 132
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[3-(4-플루오로-페녹시)-벤질]-2-메틸-1H-인돌-5- 일}-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[3-(4-플루오로-페녹시)-벤질]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(실시예 72)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[3-(4-플루오로-페녹시)-벤질]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(적색 고형물)을 제조하였다, MS: 498(MH+).
실시예 133
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올
133.1
실시예 51.3과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실라닐옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 51.2) 및 2-브로모메틸-나프탈렌으로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-나프탈렌-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(적색 오일)을 제조하였다, MS: 440(MH+).
133.2
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-나프탈렌-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(적색 고형물)을 제조하였다, MS: 438(MH+).
실시예 134
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(실시예 74)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(밝은 갈색 고형물)을 제조하였다, MS: 546(MH+).
실시예 135
{3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-페닐}-피페리딘-1-일-메탄온
실시예 34와 유사한 방법에 따라, 3-{5-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산(실시예 121) 및 피페리딘으로부터 {3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-페닐}-피페리딘-1-일-메탄온(무색 고형물)을 제조하였다, MS: 499(MH+).
실시예 136
트랜스 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-스타이릴-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올
136.1
트랜스 4-클로로메틸-5-메틸-2-스타이릴-옥사졸을, 신남알데하이드로부터 빙겔리 등(국제특허공개 제 200292084 호)의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
136.2
실시예 75.2와 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(실시예 51.1) 및 트랜스 4-클로로메틸-5-메틸-2-스타이릴-옥사졸로부터 트랜스 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-스타이릴-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올(오렌지색 고형물)을 제조하였다, MS: 497(MH+).
실시예 137
2-[1-(2-벤질-5-메틸-옥사졸-4-일메틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
137.1
2-벤질-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸을, 페닐아세트알데하이드로부터 빙겔리 등(국제특허공개 제 200292084 호)의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다 .
137.2
실시예 75.2와 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(실시예 51.1) 및 2-벤질-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-스타이 릴-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올(적색 오일)을 제조하였다, MS: 485(MH+).
실시예 138
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-페네틸-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올
30 mg(0.06 mmol)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-스타이릴-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올(실시예 136)의 1 mL의 메탄올 중의 용액을 15 mg의 Pd/C(10%)로 처리하고, H2의 대기압하에서 6시간 동안 교반시켰다. 여과시키고 용매를 증발시켜 24 mg(77%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-페네틸-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올(밝은 황색 오일)을 수득하였다, MS: 499(MH+).
실시예 139
4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페놀
1.2g(2.1 mmol)의 2-{1-[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 79)의 15 mL의 메탄올 및 테트라하이드로푸란의 2:1 혼합물 중의 용액을 400 mg의 Pd/C(10% Pd)로 처리하고 H2의 대기압하에서 10시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 여 과시키고 용매를 증발시킨 후, 톨루엔/EtOAc(9:1 내지 1:1 구배)으로의 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 390 mg(39%)의 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페놀(밝은 황색 거품)을 수득하였다, MS: 487(MH+).
실시예 140
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-페네틸-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-페네틸-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올(실시예 138)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-페네틸-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올(밝은 갈색 고형물)을 제조하였다, MS: 497(MH+).
실시예 141
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(3-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
1.25g(2.37 mmol)의 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터(실시예 90)의 15 mL의 THF 중의 용액을 0℃에서 180 mg(4.73 mmol)의 수소화알루미늄리튬으로 처리하고, 3시간 내에 실온으로 하였다. 조질 생 성물을 염화나트륨의 포화 수용액과 EtOAc 사이에 분배시키고, 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 1.1g(93%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(3-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(회백색 거품)을 수득하였다, MS : 499(M-H)-.
실시예 142
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
실시예 141과 유사한 방법에 따라, 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터(실시예 89)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(밝은 갈색 고형물)을 제조하였다, MS : 499(M-H)-.
실시예 143
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(1-{2-[4-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일메틸}-2-메틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올
143.1
100 mg(0.2 mmol)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올의 2 mL의 톨루엔 중의 용액을 87 mg(1.0 mmol)의 MnO2으로 처리하고, 20시간 동 안 80℃에서 교반시켰다. 여과 및 용매를 증발시키고, 헵탄/EtOAc(4:1)으로의 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 50 mg(50%)의 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤즈알데하이드(분홍색 고형물)를 수득하였다, MS: 497(MH+).
143.2
50 mg(0.1 mmol)의 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤즈알데하이드의 1 mL의 THF 중의 용액을 0℃으로 냉각시키고, 다이에틸에터 중에서 0.13 mL(0.4 mmol)의 3M 메틸마그네슘 브로마이드 용액으로 처리하였다. 혼합물을 교반시키고 1시간 내에 실온으로 하였다. 염화암모늄의 포화 수용액과 EtOAc 사이에 조질 생성물을 분배시키고, 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 용매를 증발시키고, 헵탄/EtOAc(4:1)으로의 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 44 mg(85%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(1-{2-[4-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일메틸}-2-메틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(회백색 고형물)을 수득하였다, MS: 513(MH+).
실시예 144
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(1-{2-[3-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일메틸}-2-메틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올
144.1
실시예 143.1과 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(3-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올로부터 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤즈알데하이드(분홍색 고형물)을 제조하였다, MS: 497(MH+).
144.2
실시예 143.2와 유사한 방법에 따라, 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤즈알데하이드로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(1-{2-[3-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일메틸}-2-메틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(회백색 고형물)을 제조하였다, MS: 513(MH+).
실시예 145 및 146
(2R) 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올; 및 (2S) 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
900 mg(1.68 mmol)의 라세미체 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(실시예 56)을 키랄 HPLC하면 약 300 mg(33 %)의 (2R) 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올과 약 300 mg(33 %)의 (2S) 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올(무색 고형물)이 수득된다, MS: 539(MH+).
실시예 147
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-피리딘-3-일-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올
147.1
3-(4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸-2-일)-피리딘을, 3-피리딘카복스알데하이드로부터 빙겔리 등(국제특허공개 제 200292084 호)의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
147.2
실시예 75.2와 유사한 방법에 따라, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올(실시예 51.1) 및 3-(4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸-2-일)-피리딘으로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-피리딘-3-일-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올(밝은 갈색 검)을 제조하였다, MS: 472(MH+).
실시예 A
하기 조성의 정제를 제조하기 위한 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물을 공지된 방식으로 사용할 수 있다:
Figure 112006080386207-pct00013
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조하기 위한 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물을 공지된 방식으로 사용할 수 있다:
Figure 112006080386207-pct00014

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112008017261054-pct00015
    상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬, 할로겐, 폼일, 하이드록시알킬 또는 트라이플루오로메틸이고;
    R2는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이아노 또는 할로겐이고;
    R3은 수소 또는 알킬이고;
    R4는 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    A는 아릴 또는 헤테로사이클일이되, 이때 아릴 및 헤테로사이클일은 알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록시알킬, 아릴, 아릴옥시, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알켄일, 알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 아미노알킬, 트라이플루오로메틸, 아릴알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐알킬아미노카보닐, 인돌일알킬아미노카보닐, 몰폴린일카보닐, 아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 아미노카보닐알콕시, 알콕시카보닐알콕시, 피리딘일알킬아미노카보닐, 알킬옥시카보닐알킬아릴, 알킬옥시카보닐알콕시아릴, 카복시알킬아릴, 카복시알콕시아릴, 아미노카보닐알킬아릴, 아미노카보닐알콕시아릴, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐옥시아릴, 카복시알킬, 카복시알콕시, 사이클로알킬아미노카보닐, 몰폴린일카보닐옥시아릴, 몰폴린일카보닐아릴, 아릴알콕시아릴, 아미노카보닐아릴, 피롤리딘일카보닐옥시아릴, 피롤리딘일카보닐아릴, 피페리딘일카보닐아릴, 피페리딘일카보닐옥시아릴, 하이드록시알킬아릴, 하이드록시(카복시)알킬아릴, 하이드록시(알콕시카보닐)알킬아릴, 하이드록시(아미노카보닐)알킬아릴, 피리딘일, 몰폴린일알킬, 트라이플루오로메틸아릴, 알콕시아릴, 알킬아릴, 할로겐아릴, 알콕시카보닐아릴, 카복시아릴 및 하이드록시아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고(상기에서, "알킬"은 C1-8-알킬이고; "알켄일"은 C2-10-알켄일이고; "알킨일"은 C2-10-알킨일이고; "알콕시"는 C1-8-알콕시이고; "아릴"은 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, C1-8-알킬, C1-8-알콕시, C1-8-알킬카보닐, 사이아노, 카바모일, C1-8-알콕시카바모일, 메틸렌다이옥시, 카복시, C1-8-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-8-알킬아미노카보닐, 다이C1-8-알킬아미노카보닐, 하이드록시, 나이트로, C1-8-알킬-SO2-, 아미노-SO2- 및 C3-8-사이클로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된, 페닐 또는 나프틸 기이며; "헤테로아릴"은 치환되지 않거나, 또는 C1-8-알킬, 할로겐, C1-8-알콕시, 트라이플루오로메톡시, 나이트로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된, 싸이오페닐 또는 피롤리딘일이고; "헤테로사이클릴"은 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일, 싸이오몰폴린일, 피라조일, 이미다졸-4-일, 1-벤질옥시카보닐-이미다졸-4-일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 헥사하이드로-피리미딘일, 퓨릴, 싸이엔일, 싸이아졸일, 옥사졸일, 2-인돌일, 2-퀴놀일, 3-퀴놀일, 1-옥사이도-2-퀴놀일, 1-아이소퀴놀일, 3-아이소퀴놀일, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소-아이소퀴놀일 또는 퀴녹살린일이되, 이때 탄소 원자는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, C1-8-알킬, C1-8-알콕시 또는 옥소로 치환되거나; 또는 2급 질소원자(-NH-)는 치환되지 않거나, 또는 C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아르C1-8-알콕시카보닐, C1-8-알카노일, 페닐 또는 페닐C1-8-알킬로 치환되거나; 또는 3급 질소원자(=N-)는 치환되지 않거나 또는 옥사이도로 치환될 수 있다);
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0 또는 1이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이되; 단, m, n 및 p의 합은 1, 2, 3 또는 4임을 조건으로 하고;
    이때, 상기 화합물은 2-(1-벤질-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올은 아니고;
    탄소원자 Ca 및 Cb 사이의 결합은 탄소-탄소 단일 또는 이중 결합이고, Ca 및 Cb 사이의 결합이 탄소-탄소 이중 결합인 경우 R3 및 R4는 존재하지 않는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소, 알킬, 할로겐, 폼일, 하이드록시알킬 또는 트라이플루오로메틸이고;
    R2가 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이아노 또는 할로겐이고;
    R3이 수소 또는 알킬이고;
    R4가 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이고;
    R5 및 R6가 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    A가 아릴 또는 헤테로사이클일이되, 아릴 및 헤테로사이클일은 알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록시알킬, 아릴, 아릴옥시, 알콕시, 아릴알킬, 알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 아미노알킬, 트라이플루오로메틸, 아릴알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐알킬아미노카보닐, 인돌일알킬아미노카보닐, 몰폴린일카보닐, 아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 아미노카보닐알콕시, 알콕시카보닐알콕시, 피리딘일알킬아미노카보닐, 알킬옥시카보닐알킬아릴, 알킬옥시카보닐알콕시아릴, 카복시알킬아릴, 카복시알콕시아릴, 아미노카보닐알킬아릴, 아미노카보닐알콕시아릴, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐옥시아릴, 카복시알킬, 카복시알콕시, 사이클로알킬아미노카보닐, 몰폴린일카보닐옥시아릴, 몰폴린일카보닐아릴, 아릴알콕시아릴, 아미노카보닐아릴, 피롤리딘일카보닐옥시아릴, 피롤리딘일카보닐아릴, 피페리딘일카보닐아릴, 피페리딘일카보닐옥시아릴, 하이드록시알킬아릴, 하이드록시(카복시)알킬아릴, 하이드록시(알콕시카보닐)알킬아릴, 하이드록시(아미노카보닐)알킬아릴 및 피리딘일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고(상기에서, "알킬", "알켄일", "알킨일", "알콕시", "아릴", "헤테로아릴" 및 "헤테로사이클릴"은 제 1 항에 정의된 바와 같다);
    m이 0, 1, 2 또는 3이고;
    n이 0 또는 1이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이되; m, n 및 p의 합은 1, 2, 3 또는 4이고;
    이때, 2-(1-벤질-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올은 아니고;
    탄소원자 Ca 및 Cb 사이의 결합은 탄소-탄소 단일 또는 이중 결합이고, Ca 및 Cb 사이의 결합이 탄소-탄소 이중 결합인 경우 R3 및 R4는 존재하지 않는,
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 메틸인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소, 알킬 또는 할로겐인 화합물(상기에서, "알킬"은 제 1 항에 정의된 바와 같다).
  5. 제 4 항에 있어서,
    R2가 수소인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R5 및 R6중 하나가 수소이고, 다른 하나가 하이드록시알킬 또는 아릴인 화합물(상기에서, "알킬" 및 "아릴"은 제 1 항에 정의된 바와 같다).
  9. 제 1 항에 있어서,
    m이 0 또는 1인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    n이 0인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    p가 0 또는 1인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    m이 1이고, n이 0이고, p가 0인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    탄소원자 Ca 및 Cb 사이의 결합이 탄소-탄소 단일결합인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    탄소원자 Ca 및 Cb 사이의 결합이 탄소-탄소 이중결합이고, R3 및 R4가 없는 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    A가 페닐, 옥사졸일, 퀴놀린일, 싸이아졸일, 나프탈렌일, 벤조싸이오페닐, 이속사졸일, 퀴놀린일, 피리딘일, 2H-피라졸-3-일 또는 아이소옥사졸일이고, 이때 페닐, 옥사졸일, 퀴놀린일, 싸이아졸일, 나프탈렌일, 벤조싸이오페닐, 이속사졸일, 퀴놀린일, 피리딘일, 2H-피라졸-3-일 및 아이소옥사졸일이 알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록시알킬, 아릴, 아릴옥시, 알콕시, 아릴알킬, 알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 아미노알킬, 트라이플루오로메틸, 아릴알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐알킬아미노카보닐, 인돌일알킬아미노카보닐, 몰폴린일카보닐, 아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 아미노카보닐알콕시, 알콕시카보닐알콕시, 피리딘일알킬아미노카보닐, 알킬옥시카보닐알킬아릴, 알킬옥시카보닐알콕시아릴, 카복시알킬아릴, 카복시알콕시아릴, 아미노카보닐알킬아릴, 아미노카보닐알콕시아릴, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐옥시아릴, 카복시알킬, 카복시알콕시, 사이클로알킬아미노카보닐, 몰폴린일카보닐옥시아릴, 몰폴린일카보닐아릴, 아릴알콕시아릴, 아미노카보닐아릴, 피롤리딘일카보닐옥시아릴, 피롤리딘일카보닐아릴, 피페리딘일카보닐아릴 및 피페리딘일카보닐옥시아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 화합물(상기에서, "알킬", "알콕시" 및 "아릴"은 제 1 항에 정의된 바와 같다).
  16. 제 1 항에 있어서,
    A가 페닐, 옥사졸-2-일 또는 옥사졸-4-일이고, 이때 페닐, 옥사졸-2-일 및 옥사졸-4-일은 알킬, 톨일, 에틸-페닐, 트라이플루오로메틸-페닐, 플루오로-페닐, 클로로-페닐, 카복시메톡시-페닐, 아미노카보닐메톡시-페닐, 카복시-페닐, 하이드록실-페닐, 하이드록시메틸-페닐 및 아미노카보닐-페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 화합물(상기에서, "알킬"은 제 1 항에 정의된 바와 같다).
  17. 제 1 항에 있어서,
    A가 페닐인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    A가, 알킬인 제 1 치환체 및 페닐 또는 피리딘일인 제 2 치환체로 치환된 옥사졸일이되, 페닐은 하이드록시알킬로 치환된 화합물(상기에서, "알킬"은 제 1 항에 정의된 바와 같다).
  19. 제 18 항에 있어서,
    A가 2-[4-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일메틸, 2-[3-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일메틸 또는 5-메틸-2-피리딘-3-일-옥사졸-4-일메틸인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-m-톨일-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
    2-(1-벤질-3-클로로-2-메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    2-{1-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1 ,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    2-(1-벤질-3-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(3-몰폴린-4-일메틸-벤질)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
    3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스터;
    2-[1-(3-다이메틸아미노메틸-벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-일]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(2-트라이플루오로메틸-퀴놀린-6-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
    2-{1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    2-{1-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-퀴놀린-2-일메틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    2-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-페네틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
    2-(1-벤질-2,3-다이클로로-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    2-{1-[2-(4-3급-뷰틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    2-{1-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-싸이아졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    2-(1-벤질-2,3-다이아이오도-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    1-벤질-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-1H-인돌-2-카브알데하이드;
    2-(1-바이페닐-3-일메틸-2-메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올;
    2-(1-벤질-3-아이오도-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    N-벤질-N-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤즈아마이드;
    4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스터;
    N-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-N-페네틸-벤즈아마이드;
    (메틸-{3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤조일}-아미노)-아세트산 에틸 에스터;
    3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤조산;
    N-[2-(lH-인돌-3-일)-에틸]-N-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤즈아마이드;
    {3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-페닐}-몰폴린-4-일-메탄온;
    N,N-다이메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤즈아마이드;
    N-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-벤즈아마이드;
    N-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-N-피리딘-2-일메틸-벤즈아마이드;
    2-[1-벤질-2-(1-하이드록시-에틸)-1H-인돌-5-일]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    1-[1-벤질-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-1H-인돌-2-일]-프로판-1-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-아이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸] -2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[1-(2-하이드록시-1-페닐-에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
    2-(1-벤질-2-하이드록시메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    N-사이클로헥실-N-메틸-3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-벤즈아마이드;
    2-[1-(5-클로로-벤조[b]싸이오펜-3-일메틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
    2-(2-클로로-페닐)-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-o-톨일-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-m-톨일-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
    2-(1-벤질-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    2-{1-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[1-(3-하이드록시메틸-벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
    3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스터;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    2-{1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-페네틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(2-트라이플루오로메틸-퀴놀린-6-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-나프탈렌-1-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올;
    [2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일]-페닐-아세트산 메틸 에스터;
    2-{1-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-퀴놀린-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올;
    2-(1-바이페닐-3-일메틸-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[4-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-벤질]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    2-{1-[2-(4-3급-뷰틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    2-(1-벤즈하이드릴-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-벤조산;
    4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스터;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[1-(2-하이드록시-1-페닐-에틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
    2-{1-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-싸이아졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[3-(4-플루오로-페녹시)-벤질]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-아이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    2-{1-[2-(2,5-다이페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸] -2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    2-{1-[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    2-(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    2-{1-[2-에틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    (4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스터;
    (4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-(2-메틸-5-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    N,N-다이메틸-2-(4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트아마이드;
    2-{1-[2-(3-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터;
    3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터;
    3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산;
    4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산;
    3-{4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터;
    2-{1-[2-(2,5-다이페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    2-{1-[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페놀;
    다이메틸-카밤산 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페닐 에스터;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    2-{1-[2-에틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    (4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스터;
    (4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산;
    2-{3-클로로-1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    피롤리딘-1-카복실산 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페닐 에스터;
    몰폴린-4-카복실산 4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페닐 에스터;
    2-(2-클로로-페닐)-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-5-카복실산;
    2-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    N,N-다이메틸-2-(4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트아마이드;
    2-{1-[2-(3-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페놀;
    몰폴린-4-카복실산 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페닐 에스터;
    다이메틸-카밤산 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페닐 에스터;
    피롤리딘-1-카복실산 3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페닐 에스터;
    (3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스터;
    3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터;
    4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터;
    3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(3-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산;
    N,N-다이메틸-3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤즈아마이드;
    (3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산;
    N,N-다이메틸-4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤즈아마이드;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    2-[2,3-다이메틸-1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-o-톨일-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
    2-(2-클로로-페닐)-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[3-(4-플루오로-페녹시)-벤질]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올; 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-나프탈렌-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[2-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올; 및
    {3-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-페닐}-피페리딘-1-일-메탄온
    으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-m-톨일-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
    2-(1-벤질-3-클로로-2-메틸-1H-인돌-5-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    2-{1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-페네틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-m-톨일-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올;
    2-{1-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    2-{1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-메틸-1-페네틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    (4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산;
    N,N-다이메틸-2-(4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트아마이드;
    3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산;
    4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산;
    4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페놀;
    (4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산;
    N,N-다이메틸-2-(4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트아마이드;
    3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페놀;
    3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산;
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(3-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올;
    4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산;
    N,N-다이메틸-3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤즈아마이드;
    (3-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페녹시)-아세트산;
    N,N-다이메틸-4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-벤즈아마이드; 및
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    트랜스 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-스타이릴-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올,
    2-[1-(2-벤질-5-메틸-옥사졸-4-일메틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-페네틸-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올,
    4-{5-메틸-4-[2-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-옥사졸-2-일}-페놀,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-페네틸-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(3-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{1-[2-(4-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(1-{2-[4-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일메틸}-2-메틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(1-{2-[3-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일메틸}-2-메틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올,
    (2R) 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올,
    (2S) 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일}-프로판-2-올 및
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-피리딘-3-일-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제 1 항에 있어서,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(1-{2-[4-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일메틸}-2-메틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(1-{2-[3-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일메틸}-2-메틸-1H-인돌-5-일)-프로판-2-올 및
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[2-메틸-1-(5-메틸-2-피리딘-3-일-옥사졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-프로판-2-올
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  24. (a) 하기 화학식 III의 화합물의 존재하에서의 하기 화학식 II의 화합물의 반응 및
    (b) 하기 화학식 Ia의 화합물의 산화 반응
    중 하나를 포함하는, 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112006080386207-pct00016
    화학식 III
    Figure 112006080386207-pct00017
    [상기 식에서,
    R1 내지 R6, A, m, n 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같으며, LG는 이탈기이고, 하이드록시 기는 선택적으로 보호된다]
    화학식 Ia
    Figure 112006080386207-pct00018
    [상기 식에서,
    R1, R2, R5, R6, A, m, n 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같으며, R3 및 R4는 수소이고, 하이드록시 기는 선택적으로 보호된다]
  25. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 24 항의 제조방법에 따라 제조된 화합물.
  26. 치료학적 활성 물질로서 유용한 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 따른 화합물.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
KR1020067023014A 2004-05-03 2005-04-26 간-ｘ-수용체 조절제로서의 인돌일 유도체 KR100893449B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04101889 2004-05-03
EP04101889.6 2004-05-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070008678A KR20070008678A (ko) 2007-01-17
KR100893449B1 true KR100893449B1 (ko) 2009-04-17

Family

ID=34970495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067023014A KR100893449B1 (ko) 2004-05-03 2005-04-26 간-ｘ-수용체 조절제로서의 인돌일 유도체

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7173048B2 (ko)
EP (1) EP1756096B1 (ko)
JP (1) JP4682192B2 (ko)
KR (1) KR100893449B1 (ko)
CN (1) CN1950365A (ko)
AR (1) AR049497A1 (ko)
AT (1) ATE439357T1 (ko)
AU (1) AU2005238176B2 (ko)
BR (1) BRPI0510599A (ko)
CA (1) CA2564563C (ko)
DE (1) DE602005015962D1 (ko)
DK (1) DK1756096T3 (ko)
ES (1) ES2329489T3 (ko)
HR (1) HRP20090533T1 (ko)
IL (1) IL178767A0 (ko)
MX (1) MXPA06012683A (ko)
MY (1) MY139571A (ko)
NO (1) NO20065503L (ko)
NZ (1) NZ550447A (ko)
PL (1) PL1756096T3 (ko)
PT (1) PT1756096E (ko)
RU (1) RU2368612C2 (ko)
SI (1) SI1756096T1 (ko)
TW (1) TWI287537B (ko)
WO (1) WO2005105791A1 (ko)
ZA (1) ZA200608886B (ko)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7790745B2 (en) 2005-10-21 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline LXR Modulators
US20070244128A1 (en) * 2005-11-04 2007-10-18 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
GB2431927B (en) * 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) * 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US20070225285A1 (en) * 2005-11-04 2007-09-27 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
US20070219206A1 (en) * 2005-11-04 2007-09-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
US8399666B2 (en) * 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
CN103251579B (zh) 2006-08-24 2016-12-28 田纳西大学研究基金会 取代的n-酰基苯胺及其使用方法
WO2008042571A2 (en) * 2006-09-29 2008-04-10 Smithkline Beecham Corporation Substituted indole compounds
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
PE20090222A1 (es) * 2007-05-04 2009-03-27 Bristol Myers Squibb Co Compuestos [6,6] y [6,7]-biciclicos como agonistas del receptor acoplado a la proteina g gpr119
ES2388315T3 (es) * 2007-05-04 2012-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Agonistas [6,5]-bicíclicos de receptores GPR119 acoplados a la proteína G
AR067569A1 (es) * 2007-07-17 2009-10-14 Bristol Myers Squibb Co Procedimiento para la modulacion del receptor acoplado a la proteina g gpr 119 y compuestos seleccionados
KR100918814B1 (ko) * 2007-10-04 2009-09-25 건국대학교 산학협력단 인쇄방법을 이용한 세라믹 전자부품 고속제조방법
TW200920369A (en) * 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
US20110060580A1 (en) * 2008-03-17 2011-03-10 Joerg Benz Lxr ligand binding domain (lxr lbd) crystals
SG190667A1 (en) * 2008-05-23 2013-06-28 Panmira Pharmaceuticals Llc 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
TW201006821A (en) 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
CN102933576A (zh) 2010-04-08 2013-02-13 百时美施贵宝公司 作为gpr119调节剂的嘧啶基哌啶基氧基吡啶酮类似物
WO2011140161A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuranyl analogues as gpr119 modulators
WO2011140160A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl compounds as gpr119 modulators
AU2012208837B2 (en) * 2011-01-20 2016-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
US9174965B2 (en) 2012-05-16 2015-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as GPR119 modulators
PT2872482T (pt) 2012-07-13 2020-09-22 Oncternal Therapeutics Inc Método de tratamento de cancro de mama com modulador seletivo do recetor de andrógeno (sarm)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9580422B2 (en) 2013-10-22 2017-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Isotopically labeled triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
EP3091970B1 (en) 2014-01-10 2020-10-28 Rgenix, Inc. Lxr agonists and uses thereof
EP3402477A4 (en) 2016-01-11 2019-08-21 The Rockefeller University METHODS FOR THE TREATMENT OF DISORDERS ASSOCIATED WITH SUPPRESSIVE CELLS DERIVED FROM MYELOID CELLS
CN106187899B (zh) * 2016-06-28 2019-07-16 绍兴文理学院 一种氟代氮杂芳烃的合成方法
MA45714A (fr) 2016-07-22 2019-05-29 Bristol Myers Squibb Co Activateurs de glucokinase et leurs procédés d'utilisation
US11214536B2 (en) 2017-11-21 2022-01-04 Inspirna, Inc. Polymorphs and uses thereof
TWI748194B (zh) * 2018-06-28 2021-12-01 德商菲尼克斯 Ｆｘｒ有限責任公司 含有雙環核心部分之新穎lxr調節劑
US20200085810A1 (en) 2018-07-26 2020-03-19 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds for use in treating kidney disorders
CN110305141B (zh) * 2019-07-18 2022-01-11 深圳市三启药物开发有限公司 一种螺(3,3’-异丙基吡咯烷氧化吲哚)类肝x受体调节剂及其制备方法和应用
CN114728875A (zh) 2019-12-13 2022-07-08 因思博纳公司 金属盐及其用途
CN115028655B (zh) * 2022-05-20 2024-01-16 上海大学 一种2-三氟甲基-3-碘-吲哚类化合物及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1583249A (en) * 1976-06-24 1981-01-21 Du Pont Carbostyrils

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4251659A (en) * 1977-12-22 1981-02-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polyfluorohydroxyisopropyl-heterocyclic compounds
JPH0995482A (ja) 1995-09-29 1997-04-08 Shionogi & Co Ltd α−置換酢酸を有する複素環誘導体、その製造用中間体ならびにそれを含有する農薬
WO1997019311A1 (en) 1995-11-17 1997-05-29 Form Rite Bypass fitting for a transmission fluid cooler
KR100654516B1 (ko) 2001-05-15 2006-12-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 당뇨병 치료에서 ｐｐａｒ-알파 및 -감마 활성제로서사용하기 위한 카복실산 치환된 옥사졸 유도체
US6472386B1 (en) * 2001-06-29 2002-10-29 Kowa Co., Ltd. Cyclic diamine compound with 5-membered ring groups
GB0216224D0 (en) 2002-07-12 2002-08-21 Glaxo Group Ltd Compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1583249A (en) * 1976-06-24 1981-01-21 Du Pont Carbostyrils

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005105791A1 (en) 2005-11-10
CA2564563A1 (en) 2005-11-10
JP4682192B2 (ja) 2011-05-11
US20070099916A1 (en) 2007-05-03
ES2329489T3 (es) 2009-11-26
JP2007536300A (ja) 2007-12-13
PL1756096T3 (pl) 2010-01-29
US7173048B2 (en) 2007-02-06
IL178767A0 (en) 2007-02-11
DK1756096T3 (da) 2009-10-26
US7485652B2 (en) 2009-02-03
AR049497A1 (es) 2006-08-09
AU2005238176B2 (en) 2008-11-27
TWI287537B (en) 2007-10-01
NO20065503L (no) 2007-01-24
HRP20090533T1 (en) 2009-11-30
PT1756096E (pt) 2009-10-16
KR20070008678A (ko) 2007-01-17
DE602005015962D1 (de) 2009-09-24
SI1756096T1 (sl) 2009-10-31
EP1756096B1 (en) 2009-08-12
TW200606147A (en) 2006-02-16
MY139571A (en) 2009-10-30
BRPI0510599A (pt) 2007-11-20
ZA200608886B (en) 2008-06-25
EP1756096A1 (en) 2007-02-28
AU2005238176A1 (en) 2005-11-10
US20050245515A1 (en) 2005-11-03
RU2368612C2 (ru) 2009-09-27
ATE439357T1 (de) 2009-08-15
MXPA06012683A (es) 2007-01-16
RU2006142746A (ru) 2008-06-10
CN1950365A (zh) 2007-04-18
CA2564563C (en) 2011-07-05
NZ550447A (en) 2010-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100893449B1 (ko) 간-ｘ-수용체 조절제로서의 인돌일 유도체
RU2143424C1 (ru) Замещенные n-(индол-2-карбонил)-глицинамиды и их производные, способы лечения и фармкомпозиция
JP3416069B2 (ja) デルタオピオイドアゴニストとしての化合物
CA2610588A1 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
JP2008507528A (ja) 置換ピラゾール、このような化合物を含有する組成物及び使用方法
JP2007500253A (ja) ステロイドホルモン核内受容体のインドール誘導体モジュレーター
US6277877B1 (en) Substituted n-(indole-2-carbonyl)glycinamides and derivates as glycogen phosphorylase inhibitors
EP2265582A1 (fr) Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
TWI248933B (en) Indolyl derivatives
JP3883567B2 (ja) Ｎ置換アザビシクロヘプタン誘導体、例えば神経弛緩剤
WO2004093789A2 (en) Use of galr3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
TWI378097B (en) Indole derivatives as histamine 3 receptor inhibitors for the treatment of cognitive and sleep disorders, obesity and other cns disorders
EP1134213B1 (en) Process for the preparation of substituted N-(indole-2-carbonyl)- glycinamides
FR2969611A1 (fr) Nouveaux derives de thiazoles, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb)
TWI333489B (en) Novel amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120329

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee