KR100654516B1 - 당뇨병 치료에서 ｐｐａｒ-알파 및 -감마 활성제로서사용하기 위한 카복실산 치환된 옥사졸 유도체 - Google Patents

당뇨병 치료에서 ｐｐａｒ-알파 및 -감마 활성제로서사용하기 위한 카복실산 치환된 옥사졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르에 관한 것이다. 화합물은 당뇨병과 같은 질병의 치료에 유용하다.
화학식 I
Figure 112003042939644-pct00043
상기 식에서, R1 내지 R7은 명세서 및 청구의 범위에 정의된 바와 같다.

Description

당뇨병 치료에서 ＰＰＡＲ-알파 및 -감마 활성제로서 사용하기 위한 카복실산 치환된 옥사졸 유도체{CARBOXYLIC ACID SUBSTITUTED OXAZOLE DERIVATIVES FOR USE AS PPAR-ALPHA AND -GAMMA ACTIVATORS IN THE TREATMENT OF DIABETES}
본 발명은 신규한 옥사졸 유도체, 그의 제조방법 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112003042939644-pct00001
상기 식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2, R3, R4 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급-알케닐, 할로겐, 저급-알킬 또는 저급-알콕시이되, 여기서 R2, R3, R4 및 R6중 하나 이상은 수소가 아니거 나, 또는
R3 및 R4는 서로 결합되어 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, R3 및 R4는 함께 -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -O-(CH2)2-3- 또는 -(CH2)2-3-O-이고, 여기서 R2 및 R6은 상기 정의한 바와 같고;
R5는 저급-알콕시, 저급-알케닐옥시,
Figure 112003042939644-pct00002
또는
Figure 112003042939644-pct00003
이고;
R7은 수소 또는 저급-알킬이고;
R8은 수소 또는 저급-알킬이고;
R9는 수소 또는 저급-알킬이고;
R10은 아릴이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
탄소 원자 Ca와 탄소 원자 Cb 사이의 결합은 탄소 탄소 단일 또는 이중 결합이다.
퍼옥시좀 증식자 활성화된 수용체(Peroxisome Proliferator Activated Receptor; PPAR)는 유전자 발현을 조절하는 리간드-활성화된 전사 인자인 핵 호르몬 수용체 슈퍼 패밀리의 멤버이다. 그의 다양한 아류형이 동정되고 클로닝되었다. 이들은 PPARα, PPARβ(일명 PPARδ), 및 PPARγ를 포함한다. PPARγ에는 적어도 두 주요 이성동형(isoform)이 존재한다. PPARγ1은 대부분의 조직에서 편재적으로 발현하는 반면, 더 긴 이성동형 PPARγ2는 지방세포에서 거의 독점적으로 발견된다. 반면, PPARα는 간, 신장 및 심장에서 주로 발현된다. PPAR은 포도당- 및 지질-항상성, 세포 분화, 염증 반응 및 심장혈관 사건을 포함하는 다양한 신체 반응을 조절한다.
당뇨병은 환자가 인슐린의 작용에 적절하게 반응하는 능력을 부분적으로 상실하였기 때문에 혈중 포도당 수준의 제어 능력이 손상된 질병이다. 선진국의 모든 당뇨병 환자의 80 내지 90%를 괴롭히는 비인슐린 의존성 당뇨병(non-insulin dependent diabetes mellitus; NIDDM)이라 종종 지칭되는 II형 당뇨병(T2D)에서, 췌장의 랑게르한스섬은 여전히 인슐린을 생산한다. 그러나, 표적 기관, 주로 근육, 간 및 지방 조직은 인슐린 자극에 대해 깊은 저항을 나타내며, 신체는 비생리학적으로 높은 수준의 인슐린을 생성함으로써 보상한다. 그러나, 질병의 후기 단계에서는 췌장의 소모로 인해 인슐린 분비가 감소한다. 게다가, T2D는 순환-심장혈관 질병 증후군이다. T2D와 연관된 동반이환율중에는 예를 들어 인슐린 저항, 지방이상증(dyslipidemia), 고혈압증, 내피 기능장애 및 염증성 죽상경화증이 있 다.
당뇨병에 대한 현재의 최우선 치료는 저지방- 및 저포도당-식이요법 및 운동이다. 그러나, 순응은 중간 정도일 수 있고 질병이 진행됨에 따라, 저혈당 약물, 예컨대 설포닐우레아 또는 메트포르민을 사용한 치료가 필요해진다. 환자를 그들 자신의 인슐린에 다시 민감하게 하여(인슐린 민감화제), 그로써 혈당 및 트리글리세라이드 수준을 정상으로 역전시키고, 따라서 외인성 인슐린의 필요성을 제거하거나 적어도 감소시키는 유망한 신부류의 약물이 최근 소개되었다. 피오글리타존(ActosTM) 및 로시글리타존(AvandiaTM)은 PPARγ-작동제의 티아졸리딘디온(TZD) 부류에 속하며 몇몇 국가에서 NIDDM에 대해 승인된 첫 번째 대표자였다. 그러나, 상기 화합물은 드물지만 심한 간 독성(트리글리타존에서 나타난 바와 같은)을 포함하는 부작용이 있고, 인간의 체중을 증가시킨다. 따라서, NIDDM의 치료를 위한 새롭고, 더 좋으며 더욱 효능있는 약물이 긴급히 필요하다. 최근의 연구로 PPARα 및 PPARγ상의 공작동(coagonism)이, 강화된 치료적 가능성, 즉 포도당- 및 인슐린-수준의 정규화의 정상에 개선된 지질 프로필 효과를 갖는 화합물을 유발할 수 있다는 증거가 나왔다(문헌[Keller and Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald and Lane: Current Biology Vol.5 pp.618-621 (1995)] 참조).
본 발명의 신규한 화합물은 PPARα 및 PPARγ 둘 모두에 결합하고 둘 모두를 동시에 매우 효율적으로 활성화시키므로 당해 분야에 공지된 화합물을 능가한다. 따라서, 상기 화합물은 PPARγ 활성화의 항-글리세믹(anti-glycemic) 효과 및 PPAR α 활성화의 항-디스리피데믹(anti-dyslipidemic) 효과를 조합한다. 결론적으로, 혈장 포도당 및 인슐린은 감소하고(=인슐린 민감화), 트리글리세라이드는 저하되고 HDL 콜레스테롤은 증가한다(=개선된 지질 프로필). 게다가, 상기 화합물은 또한 LDL 콜레스테롤을 저하시키고, 혈압을 낮추고 염증성 죽상경화증을 중화시킨다. T2D 질병 증후군의 다수의 측면이 PPARα 및 γ 공작동제에 의해 다루어지므로, 이들은 당해 분야에 이미 공지된 화합물에 비해 개선된 치료적 가능성을 가질 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은 추가로 공지된 화합물에 비해 개선된 약학적 특성을 나타낸다.
달리 지시되지 않은 한, 하기 정의는 본 발명을 기술하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시하고 정의하기 위해 제시된다.
본 명세서에서 "저급"이란 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 기를 의미하도록 사용된다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
"보호기"란 용어는 작용기의 반응성을 일시적으로 차단하는데 사용되는, 예컨대 아실, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 실릴, 또는 이민-유도체와 같은 기를 지칭한다. 잘 알려진 보호기는 예컨대 아미노 기의 보호에 사용될 수 있는 t-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 플루오레닐메틸옥시카보닐 또는 디페닐메틸렌, 또는 카복시 기의 보호에 사용될 수 있는 저급-알킬-, β-트리메틸실릴에틸- 및 β-트리클로로에틸-에스테르이다.
"알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 16, 더욱 바람직하게는 1 내지 10의 분지형 또는 직쇄형 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬 기는 예컨대 할로겐, 하이드록시, 저급-알콕시, 저급-알콕시-카보닐, NH2, N(H,저급-알킬) 및/또는 N(저급-알킬)2로 치환될 수 있다.
"저급-알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 분지형 또는 직쇄형 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 용어는 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼로써 예시될 수 있다. 저급-알킬 기는 "알킬"이란 용어와 관련하여 전술된 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다.
"알콕시"란 용어는 R'-O-(여기서 R'은 알킬임) 기를 지칭한다. "저급-알콕시"란 용어는 R'-O-에서 R'이 저급-알킬인 기를 지칭한다. 저급-알콕시 기의 예는 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 및 헥실옥시이다.
"저급-알케닐"이란 용어는 단독으로 또는 조합되어, 탄소수 8 이하, 바람직하게는 6 이하, 특히 바람직하게는 4 이하이고 하나의 올레핀 결합을 포함하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 잔기를 의미한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 1-프로페 닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 및 이소부테닐이다. 바람직한 예는 2-프로페닐이다.
"저급-알케닐옥시"란 용어는 R"-O-에서 R"이 저급-알케닐인 기를 의미한다. 저급-알케닐옥시 기의 예는 부테닐옥시, 특히 부트-3-에닐옥시이다.
"아릴"이란 용어는 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게는 페닐 기에 관한 것이고, 이는 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, NO2, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬) 2, 카복시, 아미노카보닐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 아릴 및/또는 아릴옥시로 임의적으로 1치환 또는 다-치환, 특히 1치환 또는 2치환될 수 있다.
"헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5원 또는 6원 고리, 예컨대 푸릴, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-디아지닐, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 또는 피롤릴을 지칭한다. "헤테로아릴"이란 용어는 또한 2개의 5원 또는 6원 고리를 포함하되 고리중 하나 또는 둘 다가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유할 수 있는 이환식 방향족 기, 예컨대 인돌 또는 퀴놀린, 또는 예컨대 인돌리닐과 같은 부분 수소화 이환식 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 "아릴"이란 용어와 관련하여 전술된 치환 패턴을 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴 기는 예컨대 티에닐 및 푸릴이고, 이들은 전술된 바와 같이, 바람직하게는 할로겐, CF3, 저급-알킬 및/또는 저급-알콕시로 임의적으로 치환될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 생 유기체에 독성이 없는 화학식 I 의 화합물의 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 또는 유기 산과의 염을 포괄한다. 산과의 바람직한 염은 포르메이트, 말레에이트, 시트레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 메탄설폰산 염이다. 화학식 I의 화합물은 또한 알칼리 염, 예컨대 Na- 및 K-염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 Ca- 및 Mg-염, 및 암모늄 또는 치환된 암모늄 염, 예컨대 트리메틸암모늄 염과 같이 약학적으로 허용가능한 염기와 염을 형성한다. "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 또한 이러한 염에 관한 것이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 용매화, 예컨대 수화될 수 있다. 용매화는 제조 공정 도중에 수행되거나 또는 예컨대 화학식 I의 초기의 무수 화합물의 흡습성의 결과로 발생할 수 있다(수화). 약학적으로 허용가능한 염이란 용어는 또한 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스테르란 용어는 화학식 I의 화합물이 생체내에서 모 화합물로 역 전환될 수 있는 유도체를 제공하도록 작용기에서 유도체화될 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예로는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스테르 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스테르, 메틸티오메틸 에스테르 및 피발로일옥시메틸 에스테르가 포함된다. 또한, 대사적으로 불안정한 에스테르와 유사하게, 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물이 본 발명의 범위 내에 속한다.
더욱 상세하게는, 예를 들어 화학식 I에 따른 화합물의 COOH 기가 에스테르화될 수 있다. 알킬 및 아르알킬 에스테르가 적합한 에스테르의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질 에스테르가 바람직한 에스테르이다. 메틸 및 에틸 에스테르가 특히 바람직하다. 약학적으로 사용가능한 에스테르의 추가의 예로는 화학식 I에서 예컨대 하이드록시 기가 에스테르화된 화합물이 있다. 이러한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 이소부티레이트, 발레레이트, 2-메틸부티레이트, 이소발레레이트 및 N,N-디메틸아미노아세테이트이다. 이들중 바람직한 에스테르는 아세테이트 및 N,N-디메틸아미노아세테이트이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 화학식 Ib에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112003042939644-pct00004
상기 식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급-알킬, 또는 저급-알콕시이되, 여기서 R2, R3 및 R4중 하나 이상은 수소가 아니거나, 또는
R3 및 R4는 서로 결합되어 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, R3 및 R4는 함께 -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, 또는 -(CH2)3-5-이고, R2는 상기 정의한 바와 같고,
R5는 저급-알콕시 또는
Figure 112003042939644-pct00005
이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ibb로 특징지어지는 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112003042939644-pct00006
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같다. 화학식 Ibb는 비대칭 탄소 원자 C*가 칸-잉골드-프렐로그-규정(Cahn-Ingold-Prelog-Convention)에 따른 S-배열을 갖는다는 것을 의미한다.
게다가, 상기 정의한 바와 같고 R1이 할로겐, CF3, 저급-알킬 및 저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의적으로 치환된 페닐인 화합물이 바람직하고, 비치환된 페닐이 특히 바람직하다. 또한, 상기 정의한 바와 같고 R1이 할로겐, CF3, 저급-알킬 및 저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의적으로 치환된 티에닐인 화합물이 바람직하고, 비치환된 티에닐이 특히 바람직하다.
화학식 I에서 R3 및 R4가 서로 결합되어 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, R3 및 R4가 함께 -CH=CH-CH=CH-이며, R2 및 R6이 수소인 화합물이 또한 바람직하다. 이러한 화합물은 결론적으로 하기 잔기
Figure 112003042939644-pct00007
를 포함한다.
또한, 화학식 I에서 R3 및 R4가 서로 결합되어 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, R3 및 R4가 함께 -CH=CH-S-이며, R2 및 R6 이 수소인 화합물이 바람직하다. 이러한 화합물은 결론적으로 하기 잔기
Figure 112003042939644-pct00008
를 포함한다.
또한, 상기 정의한 바와 같고 R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬인 화합물이 바람직하고, R2 및 R3이 메틸이고 R4가 수소인 화합물이 특히 바람직하다. 다른 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 R2가 메틸이고 R3 및 R4 가 수소인 것이다. 또한 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 R4가 메틸이고 R2 및 R3이 수소인 것이다. 특히 바람직한 것은 화학식 I에서 R6이 수소인 화합물이다.
화학식 I에서 R5가 저급-알콕시인 화합물은 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타내고, R5가 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 또는 헥실옥시인 화합물이 특히 바람직한 실시양태를 나타낸다. 다른 바람직한 화합물은 R5가
Figure 112003042939644-pct00009
인 것이다.
바람직한 것은 화학식 I에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 다. 특히 바람직한 것은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 측면은 화학식 I에서,
R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급-알킬 또는 저급-알콕시이되, 여기서 R2, R3 및 R4중 하나 이상은 수소가 아니거나, 또는
R3 및 R4는 서로 결합되어 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, R3 및 R4는 함께 -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)3-5-이고, R2는 상기 정의한 바와 같고;
R5는 저급-알콕시 또는
Figure 112003042939644-pct00010
이고;
R6은 수소이고;
R7은 메틸이고;
n은 2이고;
탄소 원자 Ca와 탄소 원자 Cb 사이의 결합은 탄소 탄소 단일 결합인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 I에서 R1이 트리플루오로메틸, 아릴, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 임의적으로 치환된 페닐 또는 티에닐인 화합물이 바람직하다. 화학식 I에서 R1이 페닐, 또는 알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐인 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 측면은 화학식 I에서 R2, R3, R4 및 R6이 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급-알킬 또는 저급-알콕시이되, 여기서 R2, R3, R4 및 R6중 하나 이상은 수소가 아니거나, 또는 R3 및 R4가 서로 결합되어 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, R3 및 R4는 함께 -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, 또는 -CH=CH-CH=CH-이고, R2 및 R6은 상기 정의한 바와 같은 화합물이다.
특히 바람직한 것은 화학식 I에서 R2, R3, R4 및 R6이 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급-알킬 또는 저급-알콕시이되, 여기서 R2, R3, R4 및 R 6중 하나 이상은 수소가 아닌 화합물이다. 또한 특히 바람직한 것은 화학식 I에서 R3 및 R4가 서로 결합되어 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, R3 및 R4는 함께 -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, 또는 -CH=CH-CH=CH-이고, R2 및 R6은 상기와 같이 정의되는 화합물이다. 마찬가지로 특히 바람직한 것은 화학식 I에서 R6이 수소인 화합물이다.
또한, 화학식 I에서 R2 및 R6이 수소이고 R3 및 R4가 서로 결합되어 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, R3 및 R4는 함께 -CH=CH-S- 또는 -S-CH=CH-인 화합물이 바람직하다.
화학식 I에서 R3 및 R4가 함께 -CH=CH-S-인 화합물이 특히 바람직하다. 이러한 화합물은 결론적으로 화학식
Figure 112003042939644-pct00011
의 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 측면은 화학식 I에서 R5가 저급-알콕시 또는
Figure 112003042939644-pct00012
인 화합물이다.
특히 바람직한 것은 화학식 I에서 R5가 저급-알콕시인 화합물이다. 또한 특 히 바람직한 것은 화학식 I에서 R5가 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시인 화합물이다.
본 출원의 추가의 바람직한 측면은 화학식 I에서 R7이 알킬인 화합물이다. 특히 바람직한 것은 화학식 I에서 R7이 메틸인 화합물이다.
또한 바람직한 것은 화학식 I에서 R8이 저급-알킬, 특히 메틸인 화합물이다.
또한 바람직한 것은 화학식 I에서 R9가 수소인 화합물이다. 또한 바람직한 것은 화학식 I에서 R9가 저급-알킬인 화합물이다.
또한 바람직한 것은 화학식 I에서 R10이 페닐, 또는 저급-알킬로 치환된 페닐인 화합물이다. 특히 바람직한 것은 화학식 I에서 R10이 페닐인 화합물이다.
바람직한 것은 화학식 I에서 n이 1인 화합물이다. 추가로 바람직한 것은 화학식 I에서 n이 2 또는 3인 화합물이다. 특히 바람직한 것은 화학식 I에서 n이 2인 화합물이다.
화학식 I의 화합물은 몇 개의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 예를 들어 라세미체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적 활성 형태는 예를 들어 라세미체의 분해, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리액을 사용한 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다.
"비대칭 탄소 원자"(C*)란 용어는 4개의 상이한 치환체를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-잉골드-프렐로그-규정에 따르면 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
하기 화학식 Ia로 특징지어지는 화학식 I의 키랄 화합물이 바람직하다:
Figure 112003042939644-pct00013
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 n은 상기와 같이 정의된다. 화학식 Ia는 비대칭 탄소 원자 C*가 S 배열이라는 것을 의미한다:
화학식 Ia
Figure 112003042939644-pct00014
특히 바람직한 것은 화학식 Ia에서 R1, R2, R3, R4, R6 , R7 및 n이 상기와 같이 정의 되고, R5가 저급-알콕시를 의미하는 화합물이다.
화학식 I에서 탄소 원자 Ca와 탄소 원자 Cb 사이의 결합이 탄소 탄소 이중 결합(칸-잉골드-프렐로그-규정에 따른 E- 또는 Z-배열)인 화합물이 바람직하다. 결론적으로, 상기 화합물은 하기 화학식 Ic의 것이다:
Figure 112003042939644-pct00015
E-배열이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 Z-배열이다.
또한, 특히 바람직한 것은 화학식 I에서 탄소 원자 Ca와 탄소 원자 Cb 사이의 결합이 탄소 탄소 단일 결합인 화합물이다. 결론적으로, 상기 화합물은 하기 화학식 Id의 것이다:
Figure 112003042939644-pct00016
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 군으로부터 선택된 것이다:
1. 2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}- 프로피온산;
2. 2-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산;
3. 3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-2-프로폭시-프로피온산;
4. 2-부톡시-3-(4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산;
5. 2-이소부톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산;
6. 2-헥실옥시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조 [b]티오펜-7-일}-프로피온산;
7. 2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산;
8. 2-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산;
9. 3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-프로폭시-프로피온산;
10. 2-부톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산;
11. (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산;
12. (S)-2-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산;
13. (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산;
14. (S)-2-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산;
15. 2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산;
16. 2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산;
17. 3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산;
18. 2-에톡시-3-{3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산;
19. 2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산;
20. 2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡 시]-페닐}-프로피온산;
21. (S)-2-메톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산;
22. (S)-2-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시l}-나프탈렌-1-일)-프로피온산;
23. (S)-2-메톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산;
24. (S)-2-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산;
25. (S)-3-{4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-에톡시-프로피온산;
26. (S)-3-{4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-프로폭시-프로피온산;
27. (S)-3-{4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-2-프로폭시-프로피온산;
28. (S)-3-{4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-메톡시-프로피온산;
29. (S)-3-{4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-프로피온산;
30. (S)-3-{4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7- 일}-2-에톡시-프로피온산;
31. (S)-3-(4-{2-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-메톡시-프로피온산;
32. (S)-3-(4-{2-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-프로피온산;
33. (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-디메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-메톡시-프로피온산;
34. (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-메톡시-프로피온산;
35. (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-디메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-2-메톡시-프로피온산;
36. [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-메톡시-프로피온산;
37. [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-메톡시-프로피온산;
38. [rac]-2-부톡시-3-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산;
39. [rac]-2-부톡시-3-(4-{2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산;
40. [rac]-2-부톡시-3-(4-{2-[2-(3,5-디메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산;
41. [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-에톡시-프로피온산;
42. [rac]-2-메톡시-3-(4-{3-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산;
43. [rac]-3-(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-2-메톡시-프로피온산;
44. [rac]-2-메톡시-3-(4-{3-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-프로폭시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산;
45. [rac]-2-에톡시-3-(4-{3-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-프로폭시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산;
46. [rac]-3-(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-2-이소프로폭시-프로피온산;
47. (S)-2-메톡시-3-(4-{3-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산;
48. [rac]-3-(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-벤조[b]티 오펜-7-일)-2-메톡시-프로피온산;
49. [rac]-2-에톡시-3-(4-{3-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산;
50. [rac]-2-에톡시-3-(4-{3-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산;
51. [rac]-3-(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-2-에톡시-프로피온산;
52. [rac]-3-(4-{3-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-2-메톡시-프로피온산;
53. [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-디메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-에톡시-프로피온산;
54. [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-에톡시-프로피온산;
55. [rac]-2-에톡시-3-(4-{3-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산;
56. [rac]-2-메톡시-3-(4-{3-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산;
57. [rac]-2-에톡시-3-(4-{3-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산;
58. [rac]-3-(4-{3-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-메톡시-프로피온산;
59. [rac]-3-(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-에톡시-프로피온산;
60. [rac]-3-(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-메톡시-프로피온산
61. [rac]-2-에톡시-3-(4-{3-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일) -프로피온산;
62. [rac]-2-에톡시-3-(4-{3-[2- (4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산;
63. [rac]-3-(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-2-에톡시-프로피온산;
64. [rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산;
65. (S)-2-부트-3-에닐옥시-3-(4-{2-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조 [b]티오펜-7-일)-프로피온산;
66. [rac]-3-(4-{2-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-2-프로폭시-프로피온산;
67. [rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산;
68. [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-이소프로폭시-프로피온산;
69. (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-이소프로폭시-프로피온산;
70. [rac]-3-(4-{3-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-프로폭시-프로피온산;
71. [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-2-에톡시-프로피온산;
72. [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-2-프로폭시-프로피온산;
73. [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-2-이소프로폭시-프로피온산;
74. [rac]-2-이소프로폭시-3-(4-{2-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]- 에톡시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산;
75. 2Z-에톡시-3-{2-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-아크릴산;
76. [rac]-2-에톡시-3-{2-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산;
77. 2(S)-에톡시-3-{2-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산;
78. 2(R)-에톡시-3-{2-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산;
79. 3-{2,3-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2Z-에톡시-아크릴산;
80. [rac]-3-{2,3-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐]-2-에톡시-프로피온산;
81. 3-{2,6-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2Z-에톡시-아크릴산;
82. [rac]-3-{2,6-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산;
83. 2Z-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조푸란-7-일}-아크릴산;
84. 2E-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조푸란-7-일}-아크 릴산;
85. [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조푸란-7-일}-프로피온산;
86. [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일}-프로피온산;
87. 2Z-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조푸란-4-일}-아크릴산;
88. 2E-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조푸란-4-일}-아크릴산;
89. [rac]-2-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조푸란-4-일}-프로피온산;
90. [rac]-2-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-4-일}-프로피온산;
91. [rac]-2-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-인단-4-일}-프로피온산;
92. [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-5,6,7,8-테트라 하이드로-나프탈렌-1-일}-프로피온산;
93. [rac]-3-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-에톡시-프로피온산;
94. [rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조b]티오펜-7-일)-프로피온산;
95. [rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산;
96. [rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산;
97. [rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산;
98. (S)-2-메톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-4-일}-프로피온산;
99. 2Z-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-인단-4-일}-아크릴산;
100. (S)-2-메톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-인단-4-일}-프로피온산;
101. [rac]-3-(4-{2-[2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-2-메톡시-프로피온산;
102. [rac]-2-메톡시-3-(4-{2-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나 프탈렌-1-일)-프로피온산;
103. 2Z-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-4-일}-아크릴산;
104. [rac]-2-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-4-일}-프로피온산;
105. [rac]-2-[1-메틸-3-옥소-3-페닐-(Z)-프로페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산;
106. [rac]-2-[1-메틸-3-옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-(Z)-프로페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산;
107. [rac]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-2-[3-옥소-3-페닐-1-트리플루오로메틸-(Z)-프로페닐아미노]-프로피온산;
108. [rac]-2-에톡시-3-4-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-프로피온산;
109. [rac]-2-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-프로피온산;
110. [rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산;
111. [rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산;
112. [rac]-2-에톡시-3-(4-{3-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산;
113. [rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산;
114. [rac]-2-메톡시-3-{3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산;
115. [rac]-2-메톡시-3-{3-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산;
116. [rac]-리튬 2-에톡시-3-{3-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피오네이트
117. [rac]-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산;
118. [rac]-3-{2-하이드록시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산;
119. [rac]-3-{3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐-(Z)-프로페닐아미노)-프로피온산;
120. [rac]-2-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤조푸란-7-일]-프로피온산;
121. [rac]-2-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-벤조푸란-7-일]-프로피온산;
122. [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조푸란-7-일}-프로피온산;
123. [rac]-3-{4-[2-(4-tert-부틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조푸란-7-2-에톡시-프로피온산;
124. [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조푸란-7-일}-프로피온산;
125. [rac]-2-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일]-프로피온산;
126. [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일}-프로피온산;
127. [rac]-3-{4-[2-(4-tert-부틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일}-2-에톡시-프로피온산;
128. [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일}-프로피온산;
129. [rac]-2-에톡시-3-[2-메틸-4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
130. [rac]-2-에톡시-3-[2-메틸-4-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
131. [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로피온산;
132. [rac]-3-{4-[2-(4-tert-부틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산;
133. [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로피온산;
134. (S)-2-부트-3-에닐옥시-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산;
135. 3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2Z-에톡시-아크릴산;
136. [rac]-3-{4-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조푸란-7-일}-2-에톡시-프로피온산;
137. [rac]-3-{4-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산;
138. [rac]-3-{4-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조푸란-7-일}-2-에톡시-프로피온산;
139. 2Z-에톡시-3-{4-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-아크릴산;
140. [rac]-2-에톡시-3-[3-메틸-4-(2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
141. (S)-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-프로폭시-프로피온산;
142. 2Z-부트-3-에닐옥시-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-아크릴산;
143. 2E-부트-3-에닐옥시-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-아크릴산;
144. [rac]-3-{4-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산;
145. [rac]-3-{4-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산;
146. [rac]-2-에톡시-3-{2-메틸-4-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로폭시]-페닐}-프로피온산;
147. [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로피온산;
148. [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로피온산;
149. [rac]-3-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-2-에톡시-프로피온산;
150. [rac]-2-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-나프탈렌-1-일]-프 로피온산;
151. [rac]-2-에톡시-3-[7-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤조[b]티오펜-4-일]-프로피온산;
152. [rac]-2-에톡시-3-{7-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조[b]티오펜-4-일}-프로피온산;
153. [rac]-2-에톡시-3-(7-{2-[2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-4-일)-프로피온산;
154. [rac]-3-(7-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[]티오펜-4-일)-2-에톡시-프로피온산;
155. [rac]-3-{7-[2-(4-tert-부틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조[b]티오펜-4-일}-2-에톡시-프로피온산;
156. (S)-2-에톡시-3-{3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산;
157. (2S)-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산;
158. [rac]-2-에톡시-3-{3-플루오로-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산;
159. [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-3-프로필-페 닐}-프로피온산;
160. (2S)-2-에톡시-3-{3-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산;
161. (2S)-2-에톡시-3-{2-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산;
162. [rac]-2-이소프로폭시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산;
163. (S)-2-이소프로폭시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산;
164. [rac]-3-{3-알릴-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-에톡시-프로피온산.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 군으로부터 선택된다:
2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산;
3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-2-프로폭시-프로피온산;
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산;
(S)-3-(4-{2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일) -2-메톡시-프로피온산;
(S)-2-메톡시-3-(4-{3-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산;
2Z-에톡시-3-{2-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-아크릴산;
2(S)-에톡시-3-{2-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산;
2Z-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조푸란-7-일}-아크릴산;
[rac]-2-[1-메틸-3-옥소-3-페닐-(Z)-프로페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산;
[rac]-3-{2-하이드록시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산;
[rac]-3-{3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐-(Z)-프로페닐아미노)-프로피온산;
[rac]-2-에톡시-3-[2-메틸-4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
[rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로피온산;
(2S)-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-에톡시-프 로피온산; 및
(2S)-2-에톡시-3-{3-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산.
또한 특히 바람직한 것은 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르이다. 가장 바람직한 것은 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체의 형태 또는 라세미체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 상기 형태 모두를 포괄한다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물이 생체내에서 모 화합물로 역 전환될 수 있는 유도체를 제공하도록 작용기에서 유도체화될 수 있다는 것을 알아야 한다.
본 발명의 추가의 측면은 하기 화학식 II의 화합물의 탈보호를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
Figure 112003042939644-pct00017
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 n은 상기 정의한 바와 같고 PG는 보호기 이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IIa의 화합물중의 보호기를 제거하고, 임의적으로 화학식 I의 생성된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112003042939644-pct00018
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같고 PG는 보호기이다.
화학식 II의 화합물에서 가능한 보호기 PG는 예컨대 상응하는 카복시 기의 보호에 사용될 수 있는 저급-알킬-, β-트리메틸실릴에틸- 및 β-트리클로로에틸-에스테르이다. 저급-알킬-에스테르 보호기는 예컨대 H2O, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 또는 디옥산과 같은 용매중, 또는 상기 용매의 혼합물중에서, 예컨대 10 내지 50℃의 온도에서 예컨대 LiOH 또는 NaOH와 같은 염기의 존재하에 제거될 수 있다. β-트리클로로에틸-에스테르 보호기는 아세트산중에서 예컨대 10 내지 50℃의 온도에서 Zn의 존재하에 제거될 수 있다. β-트리메틸실릴에틸-에스테르 보호기는 테트라하이드로푸란중에서 예컨대 20 내지 65℃의 온도에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재하에 제거될 수 있다. 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 방법에 따라 제조된 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 PPARα 및/또는 PPARγ 작동제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 질병의 예는 당뇨병, 특히 비인슐린 의존성 당뇨병, 상승된 혈압, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 죽상경화성 질병 및 대사 증후군(metabolic syndrome)이다. 비인슐린 의존성 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서의 사용이 바람직하다.
따라서 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제(adjuvant)를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 물질로서, 특히 PPARα 및/또는 PPARγ 작동제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물에 관한 것이다. 상기 질병의 예는 당뇨병, 특히 비인슐린 의존성 당뇨병, 상승된 혈압, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 죽상경화성 질병 및 대사 증후군, 바람직하게는 비인슐린 의존성 당뇨병이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, PPARα 및/또는 PPARγ 작동제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 상기 질병의 바람직한 예는 당뇨병, 특히 비인슐린 의존성 당뇨병, 상승된 혈압, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 죽상경화성 질병 및 대사 증후군이고, 특히 비인슐린 의존성 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다.
또한 본 발명은 PPARα 및/또는 PPARγ 작동제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 질병의 바람직한 예는 당뇨병, 특히 비인슐린 의존성 당뇨병, 상승된 혈압, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 죽상경화성 질병 및 대사 증후군, 바람직하게는 비인슐린 의존성 당뇨병이다.
또한, 본 발명은 PPARα 및/또는 PPARγ 작동제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 질병의 바람직한 예는 당뇨병, 특히 비인슐린 의존성 당뇨병, 상승된 혈압, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 죽상경화성 질병 및 대사 증후군, 바람직하게는 비인슐린 의존성 당뇨병이다. 상기 약제는 상기 정의한 바와 같은 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하기에 주어지는 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별 반응 단계를 위한 적절한 반응 조건은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 출발 물질은 상업적으로 구입가능하거나 하기에 주어지거나 실시예에 있는 방법 또는 예컨대 WO 94/27995, WO 98/42704 및 EP 1078923 및 본원에 인용된 문헌으로부터 및 하기 텍스트에 인용된 문헌으로부터 당해 분야에 공지된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 라세미체, (반응식 1의 화합물 11, 반응식 2의 화합물 8, 반응식 3의 화합물 rac-6) 및 알콕시 치환체 R5를 갖는 화학식 I의 아키랄 올레핀계 화합물(반응식 1의 화합물 11)은 예컨대 반응식 1, 반응식 2 및 반응식 3에 도시된 방법에 따라, 또는 유사한 방법에 의해 합성될 수 있다.
아미노 치환체 R5를 갖는 화학식 I의 화합물의 라세미체 및 광학적으로 순수한 유사물(반응식 3의 화합물 6)은 예컨대 반응식 3에 도시된 방법에 따라 또는 유사한 방법에 의해 합성될 수 있다.
알콕시 치환체 R5를 갖는 화학식 I의 호모키랄 화합물, (반응식 4의 화합물 8)은 반응식 4에 도시된 방법에 따라 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112003042939644-pct00019
Figure 112003042939644-pct00020
페놀(1) 및/또는 알데히드(6)는 공지되었거나 당해 분야에 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 상기 페놀 및 알데히드의 가능한 합성의 예는 반응식 5 내지 10에 주어져 있다. 아릴-옥사졸 화합물(2)(반응식 11-12에 개괄된 대로 제조)은 잘 공지된 절차에 따라, R12가 하이드록시 기를 나타내는 경우 예컨대 미츠노부(Mitsunobu)-반응을 통해, 트리페닐포스핀 및 디-tert-부틸-, 디이소프로 필- 또는 디에틸-아조디카복실레이트를 시약으로서 사용하여 페놀(1) 또는 알데히드(6)로 축합된다. 미츠노부-반응은 바람직하게는 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 주위 온도에서 수행된다. 다르게는, R12가 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트 잔기를 나타내는 경우, 아릴-옥사졸 화합물(2)을 N,N-디메틸포름아미드, 아세톤 또는 메틸-에틸 케톤과 같은 용매중에서 탄산세슘 또는 탄산칼륨과 같은 약 염기의 존재하에 실온 내지 140℃, 바람직하게는 약 50℃에서 페놀(1) 또는 알데히드(6)와 반응시킬 수 있고; 이로써 화합물(3) 또는 알데히드(5)를 수득한다(단계 a). 이후 화합물(3)을 불활성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄중에서 바람직하게는 0℃에서 트리옥산 및 HBr, 바람직하게는 62% 수성 HBr로 처리함에 의해 브로모메틸화하여 고도로 반응성이고 종종 매우 불안정한 친전자물(4)을 수득한다(단계 b). 친전자물(4)은 -78℃에서 알콕시-아세트산 에스테르(7)를 리튬 디이소프로필아미드와 같은 비친핵성 강염기로 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 처리함에 의해 제조된 알콕시-아세트산 에스테르(7)(R11=저급 알킬)의 에놀레이트, 바람직하게는 리튬-에놀레이트를 알킬화하는데 적합하다. 에놀레이트 친핵물의 반응성을 증가시키기 위해, 반응은 바람직하게는 헥사메틸포스포르아미드(HMPA) 또는 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU)와 같은 공용매의 존재하에 수행되어 에스테르(9)를 수득한다(단계 d). 다르게는, 빌스마이어(Vilsmeier) 포르밀화 또는 사염화티탄의 존재하에 바람직하게는 디클로로메탄중에서 -78℃ 내지 용매의 환류 온도에서 디클로로 메틸 메틸 에테르를 사용한 포르밀화를 통해 또한 수득할 수 있는(단계 c) 알데히드 화합물(5)을 바람직하게는 약 -78℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 알콕시-아세트산 에스테르(7)의 에놀레이트(바람직하게는 리튬-에놀레이트, -78℃에서 (7)을 리튬 디이소프로필아미드와 같은 비친핵성 강염기로 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 처리함에 의해 제조됨)와 반응시켜 알돌 생성물(8)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득한다(단계 e). (8)중의 벤질계 하이드록시 기를 붕소-트리플루오라이드와 같은 루이스산, 또는 트리플루오로아세트산과 같은 양성자성 산의 존재하에 트리플루오로아세트산 그 자체 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에서 0℃ 내지 60℃에서 예컨대 트리에틸실란과 같은 환원제로 제거하여 라세미성 에스테르(9)를 수득한다(단계 f). 다르게는, 알데히드(5)를 이소프로판올, 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 탄산칼륨 또는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)와 같은 염기의 존재하에, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 (에톡시-에톡시카보닐-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드 또는 (메톡시-메톡시카보닐-메틸)-트리페닐-포스포늄 브로마이드와 같은 비티그(Wittig) 염과 반응시켜 E 및/또는 Z 이성질체로서 아크릴산 에스테르(10)를 수득할 수 있다(단계 g). 목탄상의 팔라듐을 촉매로서 사용하고 바람직하게는 실온 및 수소 1기압에서 메탄올, 테트라하이드로푸란, 아세트산, 디클로로메탄 및 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 아크릴산 에스테르(10)를 수소화시켜 라세미성 에스테르(9)를 수득한다(단계 h). R3-R4가 부착된 벤젠 고리와 함께 벤조푸란 잔기를 형성하는 화합물의 수소화는 연장된 반응 시간을 사용하여 수행됨으로써 상응하는 벤조-디하이드로푸란 유사체를 제공할 수 있다. R3-R4가 부착된 벤젠 고리와 함께 벤조티오펜 잔기를 형성하는 화합물에서, 이중 결합 환원은 바람직하게는 테트라하이드로푸란/메탄올과 같은 용매 혼합물중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 마그네슘을 사용하여 수행된다. 에스테르(9,10)는 임의적으로 표준 절차에 따라, 예컨대 테트라하이드로푸란/에탄올/물과 같은 극성 용매 혼합물중에서 LiOH 또는 NaOH와 같은 알칼리 수산화물로 처리함에 의해 가수분해되어 카복실산(11)을 생성할 수 있다(단계 I).
Figure 112003042939644-pct00021
알데히드(3)(임의적으로 보호 작용기를 담지함)는 페놀(1) 또는 보호된 페놀(2)(보호 작용기, 바람직하게는 벤질 에테르의 도입: 단계 a)로부터, 빌스마이어 포르밀화 또는 사염화티탄의 존재하에 바람직하게는 디클로로메탄중에서 -78℃ 내지 용매의 환류 온도에서 디클로로메틸 메틸 에테르에 의한 포르밀화와 같은 공지된 포르밀화 반응에 의해(단계 b) 수득될 수 있다. 이후 알데히드(3)를 이소프로판올, 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중 에서 탄산칼륨 또는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 염기의 존재하에, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 (에톡시-에톡시카보닐-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드 또는 (메톡시-메톡시카보닐-메틸)-트리페닐-포스포늄 브로마이드와 같은 비티그 염과 반응시켜 E 및/또는 Z 이성질체로서 아크릴산 에스테르(4)를 수득한다(단계 c). 메탄올, 에탄올 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 목탄상의 팔라듐을 사용한 아크릴산 에스테르(4)의 촉매성 수소화로 페놀(5)을 수득한다(단계 d). R3 및 R4가 부착된 벤젠 고리와 함께 벤조티오펜 또는 벤조푸란 잔기를 형성하는 경우, 2단계 절차가 바람직하다: 첫 번째 반응에서, 아크릴산 에스테르 잔기의 이중 결합을 메탄올과 테트라하이드로푸란의 혼합물중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 마그네슘을 사용하여 환원시킨다. 이어서, 벤질 에스테르와 같은 보호기를 예컨대 디클로로메탄과 같은 용매중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 디메틸 설파이드 및 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트를 사용함으로써 분해하여 페놀계 화합물(5)을 수득한다. 이후 이를 아릴옥사졸(6)을 사용하고 아릴옥사졸을 사용하는 페놀(1) 또는 4-하이드록시-벤조알데히드(6)의 축합에 대해 반응식 1에 기술된 잘 공지된 절차를 사용하여 에테르 화합물(7)로 축합한다(단계 e). 에스테르(7)는 임의적으로 알칼리 가수분해의 표준 조건을 이용하여 산(8)으로 비누화될 수 있다(단계 f).
Figure 112003042939644-pct00022
알파 아미노 에스테르(4)는 i) 바람직하게는 -78℃에서, 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 리튬 디이소프로필아미드와 같은 비친핵성 강염기로 처리함에 의해, 보호된 글리신 에스테르, 바람직하게는 N-(디페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르를 상응하는 에놀레이트, 바람직하게는 리튬-에놀레이트로 변형시키고; ii) 이렇게 형성된 에놀레이트를 바람직하게는 -78℃ 내지 실온에서, 바람직하게는 헥사메틸포스포르아미드(HMPA) 또는 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU)와 같은 친핵물의 반응성을 증가시키는 공용매의 존재하에 벤질브로마이드(1)(반응식 1의 화합물(4))와 반응시키고; iii) 이민 중간체를 산, 예컨대 묽은 염화수소 용액으로 가수분해(단계 a)함에 의해 제조될 수 있다. 다르게는, 알파 아미노 에스테르(4)는 알데히드(2)(반응식 1의 화합물(5))로부터, i) 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 휘니그 염기와 같은 염기의 존재하에 실온 내지 용매의 환류 온도에서 적당한 포스포노글리신 에스테르, 예컨대 N-(벤질옥시카보닐)-알파-포스포노글리신 트리메틸 에스테르로 축합하여 엔아민 카바메이트(3)를 수득하고; ii) 목탄상의 팔라듐의 존재하에 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란 또는 메탄올과 같은 용매중에서 예컨대 수소를 사용하여 엔아민 카바메이트(3)를 촉매성 수소화 및 탈보호시킴(단계 b,c)에 의해 제조될 수 있다. 광학적으로 순수한 알파 아미노 에스테르(4)(바람직하게는 (S)-이성질체)는 i) 예비 키랄 HPLC 컬럼을 사용한 정반대물(antipode)로의 크로마토그래피 분리 또는 ii) 1,2-비스[(2S,5S)-2,5-디에틸포스폴라노]-벤젠과 같은 키랄 리간드를 갖는 로듐 촉매의 존재하에(문헌[J. Am. Chem. Soc. (2000), 122(16), 3830-3838]과 비교) 메탄올과 같은 용매중에서 엔아민 카바메이트(3)의 촉매성 수소화 이후 팔라듐 촉매의 도움을 받은 가수소분해와 같은 표준 반응 조건을 사용한 Z-보호기의 제거에 의해 수득될 수 있다. 알파 아미노 에스테르(4)는 이후 톨루엔과 같은 불활성 용 매중에서 임의적으로 p-톨루엔 설폰산과 같은 촉매의 존재하에 환류 온도에서 적당한 케톤과 반응함에 의해 엔아민(5)으로 전환된다. 2-벤조일-사이클로헥사논이 케톤 성분으로서 사용되는 경우, 아니솔과 같은 불활성 용매중에서 목탄상의 Pd의 존재하에 약 180℃의 온도에서, 엔아민-형성 이후에 방향족화가 수행된다(단계 d). 엔아민-에스테르 rac-5 또는 (S)-5는 임의적으로 알칼리 가수분해의 표준 조건을 사용하여 산 rac-6 또는 (S)-6으로 비누화될 수 있다(단계 e).
Figure 112003042939644-pct00023
화학식 8의 호모키랄 알파 알콕시 페닐-프로피온산 화합물은 반응식 4에 도시된 방법에 따라 또는 당해 분야에 공지된 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
잘 공지된 키랄 보조기(2)[(S)-4-벤질-옥사졸리딘-2-온]는 n-부틸 리튬과 같은 강염기의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 염기중에서 약 -78℃의 온도에서 알콕시-아세틸 클로라이드(1)로 축합되어 빌딩 블록(3)을 생성한다(단계 a). 이후 빌딩 블록(3)을 선행 문헌[Tetrahedron Asymmetry (1999), 10, 1353-1367]에 따라 디클로로메탄중의 디부틸붕소-트리플레이트 및 트리에틸아민과 같은 3차 아민으로 처리하여 상응하는 붕소 에놀레이트를 생성하고, 이후 이를 저온에서 벤즈알데히드(4)(반응식 1의 화합물(5))와 반응시켜 화합물(5)을 수득한다(단계 b). 화합물(5)에서, 가능한 모든 4가지 입체이성질체중 하나가 강하게 우세하다(엄격한 증명없이 지시된 바와 같은 입체화학). 이후 벤질계 하이드록시 기를 반응식 1에서 화합물(8)의 화합물(9)로의 전환에 대해 기술된 바와 같이 환원성 제거하여 두 번째(penultimate) 중간체(6)를 수득한다(단계 c). 에스테르(7) 또는 산 화합물(8)은 라세미화 없이 용매로서 상응하는 알콜중에서 또는 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매중에서 약 0℃의 온도에서 나트륨 알콜레이트로 주의깊게 가알콜분해함에 의해(단계 d), 또는 0℃에서 테트라하이드로푸란/물중의 묽은 NaOH로 주의깊게 가수분해함에 의해(단계 e) 최종적으로 수득될 수 있다. 화합물(7,8)의 광학적 순도는 키랄 HPLC에 의해, 또는 1-(9-안트릴)-2,2,2-트리플루오로-에탄올과 같은 키랄 용매의 존재하의 1H-NMR-분광학에 의해 결정될 수 있으며, 예시된 모든 경우에 높은 것으로 밝혀졌다.
페놀(1) 및/또는 알데히드(6)(반응식 1), 페놀(1) 및/또는 보호된 페놀(2) 및/또는 보호된 알데히드(3)(반응식 2) 및 옥사졸(2)(반응식 1)은 공지되었거나 당 해 분야에 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 상기 핵심 중간체의 가능한 합성을 위한 예는 반응식 5 내지 12에 주어진다.
Figure 112003042939644-pct00024
4-하이드록시-벤조푸란(5)[Synthetic Communications (1986), 16(13), 1635-1640; Helvetica Chimica Acta (1933), 16, 121-129] 및 4-하이드록시-벤조티오펜(8)[Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2001), 2001048876A2]이 공지되어 있다. 따라서, 5-위치에 가변 치환체 R6을 갖는 사이클로헥산-1,3-디온(1)을 메탄올중에서 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에 0℃ 내지 메탄올의 환류 온도에서 브로모-피루브산과 반응시킨 후 약 100℃에서 염산으로 처리하여 푸란-카복실산(3)을 수득할 수 있다(단계 a). 상기 푸란-카복실산(3)을 데카하이드로-나프탈렌과 같은 불활성 용매중에서 도데센과 같은 수소 수용제 및 탄소상 팔라듐의 존재하에, 바람직하게는 환류하에 처리하여 카복시-벤조푸란(4)을 수득하고(단계 b), 이를 예컨대 퀴놀린중에서 200℃ 내지 240℃의 온도에서 구리 분말을 사용하여 탈카복실화하여 벤조푸란(5)을 수득한다(단계 c). 2-티오펜카발데히드(6)를 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시-에탄과 같은 용매중에서, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온에서 적당한 비닐-리튬- 또는 비닐-마그네슘-유도체로 처리한 후, 동일 반응계에서 아세트산 무수물로 처리하여 가변 치환체 R6을 갖는 티오펜(7)을 수득한다(단계 d). 티오펜(7)을 바람직하게는 20 내지 60bar의 압력에서 일산화탄소, 팔라듐 아세테이트와 같은 팔라듐 촉매, 트리페닐포스핀과 같은 포스핀으로, 전형적으로 아세트산 무수물, 트리에틸아민, 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란을 함유할 수 있는 용매 혼합물중에서 바람직하게는 100℃ 내지 160℃의 온도에서 처리하고, 아세테이트 작용기를 비누화한 후, 벤조티오펜(8)을 수득한다(단계 e).
Figure 112003042939644-pct00025
위치 5에서 브롬으로 임의적으로 치환된 2-하이드록시-3-메톡시-벤즈알데히드(1)는 벤조[b]티오펜-7-올(6) 또는 5-브로모-벤조[b]티오펜-7-올(6)로 변형될 수 있다. 상기 순서는 문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1983(12), 2973-7]에 기술된 방법과 유사하게 수행될 수 있다. 2-하이드록시-3-메톡시-벤즈알데히드의 벤조[b]티오펜-7-올로의 변형을 위해, 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 수산화칼륨 수용액과 같은 수성 염기의 존재하에 또는 디이소프로필-에틸-아민과 같은 유기 염기의 존재하에, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 N,N-디메틸티오카바모일 클로라이드로 처리하여 티오노카바메이트(2)를 생성하고(단계 a); 용매 없이 또는 바람직하게는 디페닐 에테르와 같은 불활성 용매중에서 200℃ 내지 280℃의 온도에서 (2)를 열 재배열하여 S-아릴티오카바메이트(3)를 수득하고(단계 b); 알콜과 같은 용매중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도에서 비누화시켜 티오페놀(4)을 생성하고(단계 c); 티오페놀(4)을 물 또는 물 알콜 혼합물중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에 실온 내지 용매의 환류 온도에서 나트륨 클로로아세테이트와 반응시켜 벤조티오펜-카복실산(5)을 생성하고(단계 d); 예컨대 퀴놀린중에서 구리 청동의 존재하에 200℃ 내지 240℃의 온도에서 탈카복실화한 후 메틸 에테르 작용기를 예컨대 아세트산중에서 환류시키면서 수성 브롬화수소산으로 처리하여 분해하여, 최종적으로 벤조[b]티오펜-7-올(6)을 수득한다(단계 e). 7-하이드록시-벤조푸란은 공지되었고 상업적으로 구입가능하다[J. Med. Chem. (1987), 30(1), 62-7]. 전술된 바와 유사한 순서로, 5-브로모-유사체가 2-하이드록시-3-메톡시-벤즈알데히드(1)로부터 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 60℃ 내지 120℃의 온도에서 에틸 클로로-아세테이트와 반응시켜 벤조푸란 카복실산(7)을 수득함에 의해(단계 f) 제조될 수 있다. 전술된 바와 같이 탈카복실화하고 후속적으로 에테르를 바람직하게는 약 200℃에서 피리딘 하이드로클로라이드로 분해하여, 5-브로모-7-하이드록시-벤조푸란(8)을 수득한다(단계 g).
Figure 112003042939644-pct00026
1-하이드록시-나프탈렌(1) 및 고리 크기 5, 6 및 7의 2,3-안넬레이트화된 페놀(2)은 상업적으로 구입가능하거나 공지되어 있다(문헌[J. Am. Chem. Soc. (1988), 110(19), 6471-6480; U.S. (2000)6121397; PCT Int. Appl. (1999) WO99/10339] 참조). 후속 단계에서 합성 개질을 허용하는 작용기를 갖는 중간체인 3-브로모-1-하이드록시-나프탈렌(4)은 3-니트로-1-메톡시-나프탈렌(3)[Monatsh. Chem. (1992), 123(6-7), 637-645]으로부터 잘 확립된 절차에 의해, 즉 예컨대 팔라듐 촉매의 존재하의 수소화에 의한 니트로 작용기의 환원, 이후 디아조화, 샌드마이어(Sandmeyer) 반응 및 메틸 에테르 작용기의 분해에 의해 3-브로모-1-하이드록시-나프탈렌(4)을 수득함에 의해 제조될 수 있다(단계 a, b, c). 2,3-안넬레이트화 카복실산(5)은 공지되었고, 그의 3-브로모 유사체(6)는 공지되었거나 방향족 핵의 브롬화라는 확립된 방법에 의해 제조될 수 있다[J. Org. Chem. (1978), 43(11), 2167-70; Ger. Offen. (1977), DE 2633905](단계 d). 상기 3-브로모-벤조산은 이후 예컨대 보란을 사용한 상응하는 알콜로의 소모성 환원, 상응하는 알데히드로의 예컨대 스원(Swern) 조건(디클로로메탄중, -78℃ 내지 실온에서 옥살릴 클로라이드/디메틸설폭사이드/트리에틸아민)을 사용한 산화, 이후 아세트산중의 퍼아세트산(40%)을 사용한 바이에르-빌리거(Baeyer-Villiger) 산화와 같은 공지된 방법에 의해 상응하는 페놀(7)로 전환될 수 있다(단계 e, f, g).
Figure 112003042939644-pct00027
안넬레이트화된 헥사하이드로피란 고리를 특징으로 하는 브로모-메톡시 화합물(1)은 공지되어 있다[Can. J. Chem. (1982), 60(16), 2093-8]. 약 200℃의 온도에서 피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 메톡시 에테르 작용기를 분해하여 3-브로모-페놀(2)을 수득한다(단계 a). 이성질체성 빌딩 블록은 다음과 같이 수득될 수 있다: 카복실산(3)[U.S. (1999), US 5856529A]을 브롬화시켜 3-브로모 유도체(4)를 수득하고(단계 b) 이를 반응식 7에서 화합물(6)의 화합물(7)로의 변형에 대해 기술된 바와 유사한 순서로 페놀(5)로 변형시킬 수 있다(단계 c, d, e).
Figure 112003042939644-pct00028
보호 작용기를 임의적으로 갖는 3-브로모-페놀(1)은 먼저 브로모-화합물을 상응하는 아릴-리튬 유도체로 변형하고(예컨대 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서, 바람직하게는 약 -78℃의 온도에서 알킬 리튬 시약을 사용함으로써), 이후 후자를 당해 분야에 잘 공지된 방법을 사용하여 다양한 친전자물로 급랭(quenching)함으로써 가변 치환체 R6을 갖는 유사한 페놀(2)로 전환될 수 있다(단계 a). 페놀(R6=OH)의 합성을 위해, 아릴 리튬 화합물을 -78℃ 내지 테트라하이드로푸란의 환류 온도에서 트리메틸-보레이트와 반응시킨 후, 바람직하게는 테트라하이드로푸란의 환류 온도에서 예컨대 N-메틸 모르폴린 N-옥사이드로 산화시킨다(문헌[Synlett 1995(09), 931-932] 비교). 상기 R6이 OH와 같은 페놀(2)을 이후 잘 공지된 방법에 의해 상응하는 에테르 화합물로 변형시킬 수 있다.
Figure 112003042939644-pct00029
보호 작용기를 임의적으로 갖는 페놀(1)은 친전자성 방향족 치환의 공지된 방법에 의해 추가의 치환체 R2를 갖는 페놀(2)로 추가로 작용성화될 수 있다. 많은 경우에, 오르토/파라-치환-, 및 오르토/파라-이치환-생성물의 혼합물은 정밀한 반응 조건에 따른 비율로 형성된다. 이러한 경우, 반응 조건은 모노-오르토 생성물의 가능한 최고 수율을 달성하기 위해 최적화될 수 있다; 임의적으로, 생성물 혼합물은 또한 실리카 겔 크로마토그래피와 같은 공지된 방법에 의해 순수한 이성질체로 분리될 수 있다(단계 a). 4-포르밀 화합물(3)은 보호 작용기를 임의적으로 갖는 페놀(1)로부터, 빌스마이어 포르밀화와 같은 공지된 포르밀화에 의해, 또는 사염화티탄의 존재하에 바람직하게는 디클로로메탄중에서 -78℃ 내지 용매의 환류 온도에서 디클로로메틸 메틸 에테르를 사용한 포르밀화에 의해 수득될 수 있다(단계 b). 이후 4-포르밀 화합물(3)은 다시 친전자성 방향족 치환의 공지된 방법을 위한 출발 물질로서 사용되어 추가의 R2 치환체를 갖는 화합물(4)을 수득할 수 있다(단계 c).
Figure 112003042939644-pct00030
알데히드(1)는 상업적으로 구입할 수 있거나 공지되어 있다. 이들을 선행 문헌[Diels, O.; Riley, K.; Chem Ber (1915), 48, 897]에 따라 강산, 전형적으로 HCl의 존재하에, AcOH와 같은 극성 용매중에서 디케토-모노옥심(2)으로 축합시켜 옥사졸-N-옥사이드(3)를 수득한다(단계 a). 이어서 디클로로메탄중에서 환류하에 POCl3로 처리하여 상응하는 1차 클로라이드(4)를 얻는다(Goto, Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem Pharm Bull (1971), 19, 2050, 단계 b). 상기 중간체는 그대로 사용되거나, 잘 확립된 방법에 따라 상응하는 알콜 또는 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 활성화된 알콜로 변형되거나 또는 브로마이드 또는 요오다이드로 변형되거나, 또는 최종적으로 추가로 NaCN을 사용한 SN2-반응을 통하여 정교화되어, 니트릴(5)(단계 c), 소모성 가수분해(단계 d) 및 예컨대 테트라하이드로푸란중의 보란을 사용한 환원(단계 e)을 경유하여 빌딩 블록(7)을 수득한다.
R7이 수소와 같은 4-클로로메틸-2-아릴 또는 2-헤테로아릴-옥사졸(4)은 바람직하게는 상응하는 아릴 또는 헤테로아릴 카복사미드 및 1,3-디클로로아세톤으로부터 예컨대 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10(17), 2041-2044]에 기술된 바와 같이 제조된다.
Figure 112003042939644-pct00031
N-아실-글리신 에스테르(1)는 상업적으로 구입가능하거나, 공지되었거나, N-아실화의 표준 작업에 의해 제조될 수 있다. 모노-알릴레이트화 에스테르(2)는 THF와 같은 비양성자성 용매중에서 전형적으로 -78℃에서 LiHMDS와 같은 비친핵성 강염기로 이중 탈양성자화한 후, 알릴 브로마이드로 처리하여 선택적으로 C-알킬레이트화 생성물(2)을 생성함에 의해 쉽게 수득될 수 있다(단계 a). 표준 가수분해는 중간체 산(3)을 생성하고(단계 b), 이후 이를 잘 확립된 선행 문헌(J. Med. Chem. (1996), 39, 3897)에 따라 화합물(4)로 변형시킨다(단계 c). 트리플루오로-아세트산 및 트리플루오로-아세트산 무수물을 시약으로서 사용하여 고리를 폐쇄하여 옥사졸이 되도록 하여 핵심 중간체(5)를 생성하고(단계 d), 최종적으로, 이를 예컨대 THF중의 9-BBN으로 표적 알콜(6)로 하이드로보레이트화하고 후속적으로 H2O2 및 NaOH로 산화성 후처리(work-up)함을 통해 정교화한다(단계 e).
하기 시험은 화학식 I의 화합물의 활성을 결정하기 위해 수행되었다.
수행된 검정에 대한 배경 정보는 문헌[Nichols JS et al. "Devolopment of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1988) Anal. Biochem. 257: 112-119]에서 찾을 수 있다.
인간 PPARα 및 생쥐 PPARγ에 대한 전체길이 cDNA 클론을 RT-PCR에 의해 각각 인간 지방 및 생쥐 간 cRNA로부터 수득하고, 플라스미드 벡터로 클로닝하고 DNA 서열분석에 의해 확인하였다. 박테리아 및 포유류 발현 벡터를 구성하여 PPARγ(aa 174 내지 476) 및 PPARα(aa 167 내지 469)의 리간드 결합 도메인(LBD)에 융합된 Gal4 DNA 결합 도메인 단백질 및 글루타티온-s-트랜스퍼라제(GST)를 생성한다. 이를 달성하기 위해, LBD를 인코딩하는 클로닝된 서열의 부분을 전체길이 클론으로부터 PCR에 의해 증폭하고 이후 플라즈미드 벡터 pGEX4T-2(파마시아(Pharmacia)) 및 pFA-CMV(스트라타진(Stratagene))로 서브클로닝하였다.
GST-LBD 융합 단백질의 유도, 발현, 및 정제는 표준 방법에 의해 이. 콜리(E. coli) 균주 BL21(pLysS) 세포에서 수행되었다(문헌[Current Protocols in MOlecular Biology, Wiley Press, edited by Ausubel et al.] 참조).
방사능리간드 결합 검정
PPARα 수용체 결합을 TKE10(10mM Tris-HCl, pH 8, 50mM KCl, 2mM EDTA, 0.1mg/ml 무지방산 BSA 및 10mM DTT)에서 검정하였다. 각각의 96웰에 대해 2.4ug 당량의 GST-PPARα-LBD 융합 단백질 및 방사능리간드, 예컨대 40000 dpm 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[1,1-디트리티오-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산을 100ul 부피에서 실온에서 2시간 동안 항온처리하였다. 결합된 리간드를 제조자의 추천에 따라 SG25 80ul로 채워진 멀티스크린(MultiScreen) 플레이트(밀리포어(Millipore))를 사용한 고상 분리에 의해 미결합 리간드로부터 제거하였다.
PPARγ 수용체 결합을 TKE50(50mM Tris-HCl, pH 8, 50mM KCl, 2mM EDTA, 0.1mg/ml 무지방산 BSA 및 10mM DTT)에서 검정하였다. 각각의 96웰 반응에 대해 140ng 당량의 GST-PPARγ-LBD 융합 단백질이 진탕에 의해 50ul의 최종 부피로 10ug SPA 비드(파마시아아머샴(PharmaciaAmersham))에 결합되었다. 생성된 슬러리를 1시간 동안 실온에서 항온처리하고 2분 동안 1300g에서 원심분리하였다. 미결합 단백질을 함유하는 상청액을 제거하고 수용체-코팅된 비드를 함유하는 반건조 펠릿을 TKE 50ul에 용해시켰다. 방사능라디칼 결합을 위해 예컨대 50ul중의 10000dpm 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[1,1-디트리티오-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 항온처리하고 섬광 근접 계수를 수행하였다. 모든 결합 검정은 95웰 플레이트에서 수행되었으며 결합된 리간드의 양은 팩커드 탑카운트(Packard TopCount)상에서 옵티플레이트(OptiPlate)(팩커드(Packard))를 사용하여 측정하였다. 비특정 결합은 10-4M 라벨링 안된 화합물의 존재하에 결정하였다. 투여 반응 곡선은 10-10M 내지 10-4M의 농도 범위 내에서 3중으로 수행하였다.
발광효소 전사 리포터 유전자 검정
아기 햄스터 신장 세포(BHK21 ATCC CCL10)를 37℃에서 95%O2:5%CO2 분위기에서 10% FBS를 함유하는 DMEM 매질중에서 증식시켰다. 세포를 6웰 플레이트에 105세포/웰의 밀도로 시딩(seeding)한 후 pFA-PPARγ-LBD 또는 pFA-PPARα-LBD 발현 플라스미드 더하기 pFR-luc 리포터 플라스미드(스트라타진) 및 정규화 대조군으로서 알칼리성 포스파타제의 분비가능한 형태를 인코딩하는 발현 플라스미드(SEAP)를 사 용하여 배치-트랜스펙팅하였다. 트랜스펙션은 퓨진(Fugene) 6 시약(로슈 몰레큘러 바이오케미칼즈(Roche Molecular Biochemicals))를 사용하여 제안된 절차에 따라 성취되었다. 트랜스펙션 6시간 후에, 세포를 트립신화에 의해 수확하고 95웰 플레이트에 104세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 세포의 부착을 위한 24시간 후에, 매질을 제거하고 시험 물질 또는 대조 리간드를 함유하는 페놀 레드-프리(red-free) 매질 100ul로 대체하였다(최종. 0.1% DMSO). 세포를 물질과 함께 24시간 동안 항온처리한 후, 상청액 50ul를 회수하여 SEAP 활성에 대해 분석하였다(로슈 몰레큘러 바이오케미칼즈). 상청액의 나머지를 폐기하고, 웰당 50ul PBS를 첨가한 후 발광효소 일정광 시약(Constant-Light Reagent)(로슈 몰레쿨러 바이오케미칼즈) 1부피를 첨가하여 세포를 용혈(lyse)시키고 발광효소 작용을 개시시켰다. SEAP 및 발광 효소 둘 다에 대한 발광은 팩커드 탑카운트에서 측정하였다. 발광효소 활성을 SEAP 대조군에 대해 정규화하고 시험 물질 존재하의 전사적 활성화를 물질의 부재하에 항온처리된 세포에 대한 몇 배(fold)-활성화로서 표현하였다. EC50값은 XL피트(XLfit) 프로그램(아이디 비즈니스 솔루션즈 리미티드(ID Business Solutions Ltd.), 영국)을 사용하여 계산하였다.
본 발명의 화합물은 PPARα 및 PPARγ에 대해 0.1nM 내지 50μM, 바람직하게는 1nM 내지 10μM, 특히 1 내지 3500nM, 더욱 바람직하게는 1 내지 500nM의 IC50값을 나타낸다. 상기 화합물은 또한 PPARα 및 PPARγ에 대해 0.1nM 내지 50μM, 바람직하게는 1nM 내지 10μM, 더욱 바람직하게는 1 내지 3500nM, 특히 1 내지 500nM 의 EC50값을 나타낸다.
Figure 112003042939644-pct00032
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 예컨대 장관내, 장관외 또는 국소 투여의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어 경구적으로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예컨대 좌약의 형태로, 비경구적으로, 예컨대 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로, 또는 국소적으로, 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다.
약학 제제의 제조는 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 적당한 무독성, 불활성, 치료적으로 양립할 수 있는 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요에 따라 통상의 약학 보조제와 함께 본초학적 투여 형태가 되도록 함에 의해 당해 분야의 숙련자에게 친숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적당한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라 서, 예를 들어, 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 담체 물질은 예를 들어 야채유, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요하지 않다). 용액 및 시럽의 제조를 위해 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 폴리올, 자당, 전화당 등이다. 주사 용액을 위해 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 야채유이다. 좌약을 위해 적합한 담체 물질은 예를 들어 천연 및 경화유, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위해 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상의 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화제, 컨시스턴시-개선제, 향미개선제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 마스킹제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 제어될 질병, 환자의 연령 및 개별 조건 및 투여의 양식에 따라 광범위한 한계내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 개별 요구에 맞추어진다. 성인 환자의 경우 약 1mg 내지 약 1000mg, 특히 약 1mg 내지 약 100mg의 일일 투여량이 고려된다. 투여량에 따라 일일 투여량을 몇 개의 투여 단위로 투여하는 것이 편리하다.
약학 제제는 편리하게는 화학식 I의 화합물을 약 0.5 내지 500mg, 바람직하 게는 0.5 내지 100mg 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기 위한 것이다. 그러나, 이들은 그의 범위를 어떠한 식으로도 한정하고자 하는 것이 아니다.
약어
nBu2BOTf=디부틸붕소 트리플레이트, br.=넓음, DBAD=디-tert-부틸 아조디카복실레이트, DBU=1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, DEAD=디에틸 아조디카복실레이트, DIAD=디이소프로필 아조디카복실레이트, DMPU=1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논, eq.=당량, HPLC=고성능 액체 크로마토그래피, LDA=리튬 디이소프로필아미드, POCl3 =포스포러스 옥시클로라이드, quint.=5중(quintett), RT=실온, sept.=7중(septett), sext.=6중(sextett), THF=테트라하이드로푸란.
실시예 1
a] 2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시l]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 에틸 에스테르
LDA는 주사기를 통해 nBuLi(1.5 M, 헥산) 1.0 ml를 순수한 THF 3 ml중의 디이소프로필아민 0.162 g(1.6 mmol)의 용액에 -5°에서 첨가함에 의해 제조하였다. -78°로 냉각한 후, 순수한 THF 1 ml에 용해된 메톡시아세트산 에틸 에스테르 0.177 g(1.50 mmol)을 첨가하고 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 유지시켜 탈양성자화를 보장하였다. 이어서 THF 5 ml에 용해된 4-[2-(7-브로모메틸-벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸 0.343 g(0.80 mmol)을 첨가한 후, DMPU 3 ml를 첨가하였다. 15분 동안 드라이아이스 온도에서 교반하고 30분 동안 0°에서 교반한 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=75/25)하여, 0°에서 헥산으로부터 결정화한 후, 표제 화합물 0.206 g을 백색 고체로서 수득하였다. 융점 59-61°.
MS: 465.1 (M)+, 348.0, 186.0.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS) 1.21 (t, J=7, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.09 (t, J=6.5, 2H), 3.15-3.3 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 4.17 (q, J=7, 2H), 4.40 (t, J=6.5, 1H), 6.74 (d, J=8, 1H), 7.12 (d, J=8.5, 1H), 7.32 (d, J=5.5, 1H), 7.42-7.50 (m, 4H), 8.01 (br d, J=8, 2H).
b] 2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산
2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 에틸 에스테르 0.184 g(0.40 mmol)을 THF/MeOH(=1/1) 1 ml에 용해시키고 3N NaOH 0.670 ml로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 유지시킨 후 분쇄된 얼음/HCl에 부어 급랭시켰다. AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조질 생성물을 남기고, 이를 AcOEt/헥산으로부터 결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 0.158 g을 백색 고체로서 수득하였다. 융점 121- 122°.
ISP MS: (MNa)+ 460.3, (MH)+ 438.3.
IR (cm-1): 3078, 2922, 2853, 1737, 1653, 1554, 1462, 1378, 1341, 1272, 1185, 1125, 1064, 1025, 719, 688.
NMR: (DMSO-d6, 1H, δ, TMS) 2.40 (s, 3H), 3.02 (t, J=6.5, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.13 (dxd, J=5, J=14.5, 1H), 3.20 (s, 3H), 4.06 (m, 1H), 4.34 (t, J=6.5, 2H), 6.89 (d, J=8, 1H), 7.15 (d, J=8, 1H), 7.39 (d, J=5.5, 1H), 7.42-7.52 (m, 3H), 7.63 (d, J=5.5, 1H), 7.92 (br d, J=8, 2H), 12.8 (br s, 1H).
실시예 2
2-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시l]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게, 그러나 단계 a]에서 메톡시-유도체 대신 에톡시아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였으며, 융점 147-148°의 백색 결정으로서 수득하였다.
ISP MS: (M+Na)+ 474.2, (M+H)+ 452.4.
NMR: (DMSO-d6, 1H, δ, TMS) 0.99 (t, J=7, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.02 (t, J=6.5, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.12 (dxd, J=5, J=14.5, 1H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.48-3.58 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.35 (t, J=6.5, 2H), 6.90 (d, J=8, 1H), 7.15 (d, J=8, 1H), 7.39 (d, J=5, 1H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.63 (d, J=5.5, 1H), 7.91 (br d, J=8, 2H), 12.7 (br s, 1H).
실시예 3
3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시l]-벤조[b]티오펜-7-일 -2-프로폭시-프로피온산
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게, 그러나 단계 a]에서 메톡시-유도체 대신 프로폭시아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였으며, 융점 106-109°의 회색을 띤 백색 고체로서 수득하였다.
ISP MS: (M+K)+ 504.2, (M+Na)+ 488.2, (M+H)+ 466.3.
실시예 4
2-부톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시l]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게, 그러나 단계 a]에서 메톡시-유도체 대신 부톡시아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였으며, 융점 123°(dec.)의 회색을 띤 백색 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 478.3.
실시예 5
2-이소부톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게, 그러나 단계 a]에서 메톡시-유도체 대신 이소부톡시아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였으며, 융점 102°(dec.)의 백색 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 478.3.
IR (cm-1): 2924, 2853, 1737, 1653, 1555, 1461, 1384, 1342, 1271, 1174, 1121, 1066, 1030, 718, 689.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS) 0.78, 0.79 (2×d, J=7, 2×3H), 1.75 (septett, J=7, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.06 (t, J=6.5, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.19 (dxd, J=8, J=14.5, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.36 (dxd, J=4.5, J=14.5, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.37 (t, J=6.5, 2H), 6.74 (d, J=8, 1H), 7.15 (d, J=8, 1H), 7.32 (d, J=5.5, 1H), 7.38-7.48 (m, 3H), 7.48 (d, J=5.5, 1H), 7.98 (br d, J=8, 2H), 9.5 (매우 br s, 1H).
실시예 6
2-헥실옥시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7- 일}-프로피온산
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게, 그러나 단계 a]에서 메톡시-유도체 대신 헥실옥시아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였으며, 융점 79-82°의 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
ISP MS: (M+K)+ 546.1, (M+Na)+ 530.2, (M+H)+ 508.4.
실시예 7
a] 4-[2-(4-브로모메틸-나프탈렌-1-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸
5-메틸-4-[2-(나프탈렌-1-일옥시)-에틸]-2-페닐-옥사졸 0.494 g(1.50 mmol)을 아르곤 분위기하에 CH2Cl2 6 ml에 용해시키고 0°로 냉각시켰다. 62% 수성 HBr 0.455 ml를 첨가한 후, 트리옥산(0.644 mmol, 1.29 eq.) 58 mg을 첨가하였다. 2시간 후, 추가의 62% 수성 HBr 0.455 ml를 첨가하고 엄격한 온도 제어하에 전체 5시간 동안 계속 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 -용액으로 세척하고, 수성 층을 CH2Cl2로 1회 더 추출하고, 조합된 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 이로써 조질 화합물 0.70 g을 남기고, 이를 그대로 다음 단계를 위해 사용하였다. 생성물은 상당히 불안정하며 SiO2상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 없다; 이는 또한 TLC-플레이트상에서 쉽게 분해된다.
b] 2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}- 프로피온산 에틸 에스테르
LDA를 순수한 THF 3 ml중의 디이소프로필아민 0.162 g(1.6 mmol)의 용액에 -5°에서 주사기를 통해 nBuLi (1.5 M, 헥산) 1.0 ml를 첨가함에 의해 제조하였다. -78°로 냉각한 후, 순수한 THF 1 ml에 용해된 메톡시아세트산 에틸 에스테르 0.177 g(1.50 mmol)을 첨가하고 혼합물을 그 온도에서 15분 동안 유지시켜 탈양성자화의 완료를 보장하였다. 이후 순수한 THF 6 ml에 용해된 조질 4-[2-(4-브로모메틸-나프탈렌-1-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸 0.38 g(<0.90 mmol, 1 mmol 규모상에서 전술한 바와 갈이 제조)을 첨가한 후, DMPU 3 ml를 첨가하였다. 15분 동안 드라이아이스 온도에서 교반하고 30분 동안 0°에서 교반한 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=74/26, 이후 76/24) 2회로 표제 화합물 0.145 g을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 459.2 (M)+, 386.1, 342.1.
c] 2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산
2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르 0.137 g(0.298 mmol)을 THF/EtOH(=1/1) 2 ml에 용해시키고 2N NaOH 0.745 ml로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 주위 온도에서 유지시킨 후 분쇄된 얼음/HCl에 부어 급랭시켰다. AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세척하 고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조질 생성물을 남기고, 이를 AcOEt/헥산로부터의 2회 결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 0.076 g을 백색 고체로서 수득하였다. 융점 128-130°.
MS: (M-H)- 430.5.
IR (cm-1): 2924, 2854, 1733, 1650, 1585, 1553, 1460, 1381, 1343, 1270, 1249, 1165, 1112, 1094, 1026, 766, 714, 692.
NMR: (DMSO-d6, 1H, δ, TMS) 2.42 (s, 3H), 3.08 (t, J=6, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.19 (dxd, 1H), 3.36 (dxd, J=5, J=14.5, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.38 (t, J=6.5, 2H), 6.94 (d, J=8, 1H), 7.26 (d, J=8, 1H), 7.45-7.55 (m, 4H), 7.57 (t, J=7, 1H), 7.92 (br d, J=8, 2H), 8.01 (d, J=8.5, 1H), 8.18 (d, J=8, 1H), 12.8 (br s, 1H).
실시예 8
2-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게, 그러나 단계 b]에서 메톡시-유도체 대신 에톡시아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 융점 105-108°의 회색을 띤 백색 결정으로서 제조하였다.
MS: (M)+ 445.3.
실시예 9
3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-프로폭시-프로피온산
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게, 그러나 단계 b]에서 메톡시-유도체 대신 프로폭시아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 융점 103-105°의 백색 결정으로서 제조하였다.
MS: 459.2(M)+, 415.2, 372.2, 342.1.
실시예 10
2-부톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게, 그러나 단계 b]에서 메톡시-유도체 대신 부톡시아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였고, 융점 88-90°(dec.)의 백색 결정으로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 472.2.
실시예 11
a] (S)-4-벤질-3-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온
(S)-4-벤질-3-메톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온 0.249 g(1.00 mmol)을 아르곤 분위기하에 순수한 CH2Cl2 2.5 ml에 용해시키고 트리에틸아민(1.2 eq.) 0.167 ml로 처리하였다. -78°로 냉각한 후, nBu2BOTf를 서서히 첨가하고(CH2Cl2중의 1M 용액 1.1 ml) 에놀보리네이트 형성을 -78°에서 50분 동안 진행시키고 0°에서 50분 동안 진행시켰다. 재냉각후, 순수한 CH2Cl2 3.5 ml중의 4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-카발데히드 0.363 g(1.0 mmol)의 용액을 점적 깔때기를 통해 첨가하고 혼합물을 30분 동안 -78°에서, 60분 동안 0°에서 유지시켰다. 분쇄된 얼음에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 염수 및 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/AcOEt=7/3)로 최종적으로 표제 화합물 0.259 g을 밝은 황색 포움으로서 수득하였다. NMR에 따르면, 4가지 이성질체중 하나가 강하게 우세하다. 배열을 문헌[Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353]에 따라 2S, 3R로서 시험적으로 할당하였다.
b] (S)-4-벤질-3-((2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온
상기 제조된 (S)-4-벤질-3-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온(0.255 g, 0.42 mmol)을 트리플루오로아세트산 2.2 ml에 용해시키고, 0°에서 트리에틸실란(10 eq.) 0.663 ml로 처리한 후 주위 온도에서 3시간 동안 유지시키고, 이때 TLC는 출발 물질이 사라짐을 지시하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt/NaHCO3에 붓고, 유기 층을 물 및 염수(수성 상의 pH 8)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=7/3)로 표제 화합물 0.196 g을 무색 포움으로서 전달하였다.
MS: 596.4 (M)+, 564.3, 348.2.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS) 2.39 (s, 3H), 2.78 (dxd, J=9.5, J=13.5, 1H), 3.05 (t, J=6.5, 2H), 3.25-3.31 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.91 (t, J=8, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.37 (t, J=6.5, 2H), 4.42 (m, 1H), 5.42 ((t, J=6.5, 1H), 6.75 (d, J=8, 1H), 7.17-7.4 (m, 7H), 7.40-7.46 (m, 4H), 7.98 (br d, J=8, 2H).
c] (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산
상기 제조된 (S)-4-벤질-3-((2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온 0.195 g(0.32 mmol)을 THF 2.25 ml에 용해시키고 1N NaOH 0.81 ml(2.5 eq.)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0°로 유지시키고 가수분해의 진행을 TLC로 추적하였다. 1시간 후 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/HCl에 부어 급랭시켰다. AcOEt로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조질 생성물을 남기고, 이를 AcOEt/헥산으로부터 결정화 2회에 의해 정제하여 키랄 보조기를 제거하였다. 이로써, 표제 화합물 0.102 g을 백색 고체로서 수득하였다. 융점 118-120 °. 1H-NMR에 따르면 거울상이성질체 과량은 광학적으로 순수한 큰 과량의 트리플루오로메틸-안트릴-에탄올의 존재하에 >95%인 것으로 감정되었다. 키랄 HPLC(Chiralpak-AD)에 따르면 그의 양은 99.3%에 달한다.
MS: 436.3 (M-H)-, 404.3.
NMR: (CDCl3, 1H, δTMS) 2.40 (s, 3H), 3.06 (t, J=6.5, 2H), 3.20 (dxd, J=7.5, J=14.5, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.36 (dxd, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.36 (t, J=6.5, 2H), 6.74 (d, J=8, 1H), 7.15 (d, J=8, 1H), 7.32 (d, J=5.5, 1H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.48 (d, J=5.5, 1H), 7.97 (br d, J=8, 2H), COOH 매우 br.
실시예 12
(S)-2-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-프로피온산
표제 화합물을 실시예 11과 유사하게, 그러나 단계 a]에서 메톡시-유도체 대신 (S)-4-벤질-3-에톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 제조하였고, 융점 133-134°(dec.)의 백색 결정으로서 수득하였다. 상응하는 메틸 에스테르의 키랄 HPLC(Chiracel-ODH)에 따르면, 거울상이성질체 과량의 양은 >99%이다. 화합물을 소량의 키랄 보조기로 화학적으로 오염시킨다.
MS: (M-H)- 450.3.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS) 1.09 (t, J=7, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.07 (t, J=6.5, 2H), 3.18 (dxd, J=4.5, J=14.5, 1H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.37 (t, J=6.5, 2H), 6.74 (d, J=8, 1H), 7.15 (d, J=7.5, 1H), 7.32 (d, J=5.5, 1H), 7.41-7.48 (m, 3H), 7.48 (d, J=5.5, 1H), 7.98 (br d, J=8, 2H), COOH 매우 br.
실시예 13
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산
표제 화합물을 실시예 11과 유사하게, 그러나 단계 a]에서 4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-카발데히드 대신 4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-카발데히드를 사용하여 제조하였고, 융점 132-133°의 백색 결정으로서 수득하였다. 거울상이성질체 과량은 1H-NMR에 따르면 광학적으로 순수한 큰 과량의 트리플루오로메틸-안트릴-에탄올의 존재하에 >95%인 것으로 감정되었다. 키랄 HPLC(Chiralpak-AD)에 따르면 그의 양은 99.4%에 달한다. 화합물을 소량의 키랄 보조기로 화학적으로 오염시킨다.
MS: (M-H)- 430.4.
IR (cm-1): 2926, 2854, 1773, 1650, 1585, 1552, 1461, 1381, 1343, 1270, 1249, 1164, 1110, 1095, 1026, 766, 714, 693.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS) 2.42 (s, 3H), 3.12 (t, J=6, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.26 (dxd, 1H), 3.62 (dxd, J=4, J=14.5, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.41 (t, J=6.5, 2H), 6.78 (d, J=7.5, 1H), 7.28 (d, J=8, 1H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.55 (t, J=7, 1H), 7.92 (br d, J=7, 2H), 8.00 (d, J=8.5, 1H), 8.30 (d, J=8, 1H).
실시예 14
(S)-2-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산
표제 화합물을 실시예 13과 유사하게, 그러나 단계 a]에서 메톡시-유도체 대신 (S)-4-벤질-3-에톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 제조하였고, 융점 133-134°(dec.)의 백색 결정으로서 수득하였다. 키랄 HPLC(Chiralpak-AD)에 따르면 거울상이성질체 과량의 양은 >99%이다. 화합물을 소량의 키랄 보조기로 화학적으로 오염시킨다.
MS: 445.4 (M)+, 401.3, 372.2, 342.3.
실시예 15
a] 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르
LDA를 순수한 THF 6 ml중의 디이소프로필아민 0.324 g(3.2 mmol)의 용액에 -10°에서 주사기를 통해 nBuLi(1.5M, 헥산) 2.0 ml를 첨가하여 제조하였다. -78°로 냉각한 후, 순수한 THF 2 ml에 용해된 N-(디페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르 0.802 g(3.0 mmol)을 적가하고 혼합물을 그 온도에서 15분 동안 유지시켜 탈양성자 화를 보장하였다. 이후 순수한 THF 12 ml에 용해된 조질 4-[2-(4-브로모메틸-나프탈렌-1-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸 0.81 g(<0.20 mmol, 상기 실시예 7a]에 기술된 바와 같이 2.06 mmol 규모로 제조됨)을 첨가한 후, DMPU 5 ml를 첨가하였다. 30분 동안 드라이아이스 온도에서 교반하고 90분 동안 0°에서 교반한 후, 균질 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/NH4Cl에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, NH4Cl로 pH 7까지 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다.
플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=8/2)하여 표제 화합물 0.829 g을 무색의 찐득찐득한 오일로서 수득하였다.
MS: (M)+ 608.3.
b] 2-아미노-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르
상기 제조된 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르를 THF 20 ml에 용해시키고 0°에서 2N HCl 5 ml로 처리하였다. 보호기의 분해는 TLC로 감시하였다. 5시간 후 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/NaHCO3에 붓고 AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, AcOEt)로 표제 화합물 0.505 g을 무색 오일로서 수득하였다.
ISP MS: (M+Na)+ 467.3, (M+H)+ 445.4.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS) 1.22 (t, J=7, 3H), 1.49 (br s, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.05 (dxd, J=8.5, J=14, 1H), 3.13 (t, J=6.5, 2H), 3.58 (dxd, J=5, J=14, 1H), 3.83 (dxd, J=5, J=8.5, 1H), 4.14 (q, J=7, 2H), 4.42 (t, J=6.5, 2H), 6.79 (d, J=7.5, 1H), 7.23 (d, J=7.5, 1H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.54 (br t, J=7, 1H), 7.96-8.02 (m, 3H), 8.30 (d, J=8.5, 1H).
c] 2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌- 1-일}-프로피온산 에틸 에스테르
2-아미노-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르 0.345 g을 아니솔 6 ml에 용해시키고 2-벤조일-사이클로헥사논 0.181 g(1.15 eq.) 및 Pd/C(10%) 60 mg으로 잇따라 처리하고 Ar하에 180-185℃로 가열하였다. 80분후, 추가의 새로운 촉매 60 mg을 첨가하고 가열을 또다른 3.5시간 동안 계속하였다. RT로 냉각하고, 분쇄된 얼음에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt 7/3)로 정제하여 표제 화합물 0.075 g을 덜 극성인 분획중에서 수득하고 중간체 엔아민 0.285 g을 수득하였으며, 이를 금방 기술한 바와 같이 다시 처리하였다. 최종적으로 정제하여 2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르 0.221 g의 조합된 수확물을 황색의 찐득찐득한 오일로서 수득하였다.
ISP MS: (M+Na)+ 647.2, (M+H)+ 625.1.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS) 1.13 (t, J=7, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.10 (t, J=6.5, 2H), 3.44 (dxd, J=8.5, J=14, 1H), 3.71 (dxd, J=5.5, J=14, 1H), 4.13 (q, J=7, 2H), 4.38 (t, J=6.5, 2H), 4.52 (q, J=7, 1H), 6.52 (m, 2H), 6.76 (d, J=8, 1H), 7.23 (t, J=7.5, 1H), 7.35-7.6 (m, 12H), 7.97 (br d, J=7.5, 2H), 8.04 (d, J=8.5, 1H), 8.28 (d, J=8.5, 1H), 8.96 (d, J=7, 1H).
d] 2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르 0.213 g(0.341 mmol)을 THF/EtOH(=1/1) 1.6 ml에 용해시키고 3N NaOH 0.568 ml(5 eq)로 처리하였다. 반응 플라스크를 20시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후 혼합물을 분쇄된 얼음/NH4Cl에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 헥산/AcOEt로부터 2회 결정화하여 표제 생성물 0.199 g을 융점 125°(dec.)의 황색 결정으로서 수득하였다.
ISP MS: (M+K)+ 635.1, (M+Na)+ 619.1, (M+H)+ 597.1.
IR (cm-1): 3318, 2925, 2854, 1734, 1622, 1585, 1514, 1460, 1379, 1336, 1249, 1157, 1090, 1047, 1025, 938, 701, 643.
NMR: (DMSO-d6, 1H, δ, TMS) 2.40 (s, 3H), 3.03 (t, J=6, 2H), 3.41 (dxd, 1H), 3.70 (dxd, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.31 (t, J=6, 2H), 6.37 (t, J=7.5, 1H), 6.46 (d, J=8.5, 1H), 6.85 (d, J=8, 1H), 7.13 (t, J=7.5, 1H), 7.20 (d, J=7.5, 1H), 7.31 (d, J=8, 1H), 7.40-7.60 (m, 10H), 7.91 (br d, J=8, 2H), 8.12 (t, J=7.5, 2H), 8.87 (d, J=7, 1H), 14 (매우 br s, 1H).
실시예 16
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산
표제 화합물을 실시예 15와 유사하게, 그러나 단계 a]에서 4-[2-(4-브로모메틸-나프탈렌-1-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸 대신 4-[2-(7-브로모메틸-벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸을 사용하여 제조하였으며, 융점 124-127°의 황색 고체로서 수득하였다.
ISP MS: (M+K)+ 641.1, (M+Na)+ 625.1, (M+H)+ 603.0.
IR (cm-1): 3303, 2925, 2854, 1732, 1624, 1574, 1516, 1460, 1379, 1346, 1258, 1179, 1095, 1047, 1027,937, 701, 643.
NMR: (DMSO-d6, 1H, δ, TMS) 2.35 (s, 3H), 2.98 (t, J=6.5, 2H), 3.24 (dxd, J=7.5, J=14.5, 1H), 3.37 (dxd, J=4.5, J=14.5, 1H), 4.30 (t, J=6.5, 2H), 4.63 (m, 1H), 6.54 (t, J=7.5, 1H), 6.76 (d, J=8.5, 1H), 6.84 (d, J=8, 1H), 7.20 (d, J=8, 1H), 7.29 (d, J=8, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.45-7.60 (m, 9H), 7.90 (br d, J=6, 2H), 8.73 (d, J=7.5, 1H), 13.5 (매우 br s, 1H).
실시예 17
a] 4-[2-(2,6-디메틸-페녹시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸
2,6-디메틸페놀 1.1 g, 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4일)-에탄올 2.01 g 및 트리페닐포스핀 2.6 g을 THF 30 ml에 용해시키고 0°에서 DEAD(디에틸 아조디카복실레이트) 1.6 ml로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT에서 유지시켰다. 물을 첨가하였다. AcOEt로 2회 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피(SiO2; 에테르/사이클로헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.89 g을 약간 황색의 오일로서 수득하였다.
MS: (M)+ 307.2.
NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 2.14 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.93 (t, J=7, 2H), 3.99 (t, J=7, 2H), 6.87-7.02 (m, 3H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.90-7.97 (m, 2H).
b] 4-[2-(4-브로모메틸-2,6-디메틸-페녹시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸
아세트산(33%)중의 4-[2-(2,6-디메틸-페녹시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸 0.86 g 및 HBr중의 파라포름알데히드 0.19 g의 용액을 실온에서 3일 동안 방치하였다. 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액으로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 수득된 조질 생성물을 크로마토그래피(SiO2; 에테르/사이 클로헥산)에 의해 정제하고 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 0.50 g을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: (M)+ 399.1.
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 2.20 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.98 (t, J=6.5, 2H), 4.04 (t, J=6.6, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.02 (s, 2H), 7.41-7.44 (m, 3H), 7.97-8.01 (m, 2H).
c] 3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산
표제 화합물을 실시예 2와 유사하게, 그러나 출발 물질로서 4-[2-(7-브로모메틸-벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸 대신 4-[2-(4-브로모메틸-2,6-디메틸-페녹시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸을 사용하여 제조하였으며, 약간 황색의 오일로서 수득하였다.
ISP MS: (M+K)+ 462.2, (M+Na)+ 446.3, (M+H)+ 424.4.
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 1.16 (t, J=6.9, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.85 (dxd, J=14.1 7.8, 1H), 2.95-3.03 (m, 3H), 3.39-3.50 (m, 1H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 3H), 6.85 (s, 2H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.96-8.00 (m, 2H).
실시예 18
2-에톡시-3- {3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표제 화합물을 실시예 17과 유사하게, 그러나 출발 물질로서 2,6-디메틸페놀 대신 o-크레졸을 사용하여 제조하였으며, 백색 고체로서 수득하였다.
ISN MS: (M-H)- 408.4.
NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 1.03 (t, J=7.0, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.74 (dxd, J=12 8, 1H), 2.83 (dxd, J=12 8, 1H), 2.92 (t, J=7, 2H), 3.22-3.39 (m, 1H), 3.41-3.56 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 4.17 (t, J=7, 2H), 6.84 (d, J=8, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.98 (d, J=7, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.87-7.96 (m, 2H).
실시예 19
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표제 화합물을 실시예 15와 유사하게, 그러나 출발 물질로서 4-[2-(7-브로모메틸-벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸 대신 4-[2-(4-브로모메틸-2,6-디메틸-페녹시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸(실시예 17 b)을 사용하여 제조하였으며, 약간 황색의 결정을 수득하였다.
ISN MS: (M-H)- 573.2.
NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 2.02 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.88 (t, J=6.3, 2H), 2.94 (dxd J=13.8 6.6, 1H), 3.07 (dxd, J=13.8 5.1, 1H),3.91 (t, J=6.3, 2H), 4.52 (dxd, J=7.2 7.2, 1H), 6.60 (t, J=7.2, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.83 (d, J=9, 1H), 7.34-7.58 (m, 10H), 7.89-7.92 (m, 2H), 8.64 (d, J=7.8, 1H), 13 (매우 br s, 1H).
실시예 20
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}프로피온산
표제 화합물을 실시예 15와 유사하게, 그러나 출발 물질로서 4-[2-(7-브로모메틸-벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸 대신 4-[2-(4-브로모메틸-2-메틸-페녹시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸(4-[2-(4-브로모메틸-2,6-디메틸-페녹시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸(실시예 17)의 합성과 유사하게 제조)을 사용하여 제조하였으며, 약간 황색의 결정을 수득하였다.
ISP MS: (M+K)+ 599.1, (M+Na)+ 583.1, (M+H)+ 561.3.
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 2.11 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.96 (t, J=6.3, 2H), 3.11 (dxd, J=13.8 6.9, 1H), 3.22 (dxd, J=13.8 6.0, 1H), 4.13 (t, J=6.3, 2H), 4.36 (dxd, J=6 6, 1H), 6.61 (t, J=8, 1H), 6.71 (t, J=7.5, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.7, 1H), 7.34-7.60 (m, 10H), 7.93-7.96 (m, 2H), 8.82 (br d, J=6, 1H).
실시예 21
a] 4,5-디메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸 3-옥사이드
4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 17.4 g(100 mmol)을 AcOH 50 ml에 용해시키고 디아세틸 모노옥심 1 eq.(10.1 g)로 처리하였다. 반응 플라스크를 0℃로 냉각하고 건조 HCl의 스트림을 용액을 통과하게 30분 동안 기포발생시켰다(약간 발열성). 추가의 1/4시간 후, EtOEt 150 ml를 첨가하고 침전물을 여과에 의해 단리하였다. 이로써, 표제 분자 18.6 g을 융점 179-81°의 백색 결정으로서 수득하였다.
EI MS: (M)+ 257.1, (M-OH)+ 240.
b] 4-클로로메틸-5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸
상기 제조된 4,5-디메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸 3-옥사이드 18.5 g(72 mmol)을 CH2Cl2 250 ml에 용해시키고 POCl3 7.909 ml(86.4 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 후 분쇄된 얼음/3N NaOH에 주의깊게 부어 급랭시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 상을 CH2Cl2로 추가로 추출하고 조합된 유기 층을 황산마그네슘상에서 건조시켜, 용매를 증발시킨 후에 조질 생성물 19.78 g을 밝은 갈색 결정으로서 수득하고, 이를 그대로 다음 단계에 사용하였다.
ISP MS: (M+H)+ 276.2.
c] [5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-아세토니트릴
DMSO 72 ml에 용해된 NaCN 5.39 g(110 mol)에, 점적 깔때기를 통해 DMSO 144 ml중의 상기 제조된 4-클로로메틸-5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸 19.57 g의 용액을 첨가하였다(약간 발열성). 이후 반응 혼합물을 1시간 동안 35℃에서, 그리고 40℃에서 하룻밤 방치하였다. 이후 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt에 붓고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=8/2)로 표제 화합물 8.81 g을 융점 85-86°의 밝은 황색 결정으로서 수득하였다.
EI MS: (M)+ 266.1.
d] [5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-아세트산
상기 제조된 [5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-아세토니트릴 8.69 g(32.6 mmol)을 EtOH/물(=1/1) 100 ml에 용해시키고 NaOH-펠릿 10 eq.(13 g)로 처리하였다. 가수분해를 밤새 85℃에서 진행시켰다. 분쇄된 얼음/HCl에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, AcOEt/헥산으로부터 재결정화하여 표제 산 7.35 g을 회색을 띤 백색 결정으로서 수득하였다.
EI MS: (M)+ 285.1.
e] 2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에탄올
상기 제조된 [5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-아세트산 7.33 g(25.7 mmol)을 순수한 THF 120 ml에 용해시키고 0℃에서 1M BH3THF 64 ml(2.5 eq.)로 처리하였다. 이후 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 유지시켰다. MeOH 및 얼음으로 주의깊게 급랭시키고, AcOEt로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 30분 동안 MeOH중에서 환류시켜 정량적으로 자유 알콜을 유리시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=7/3)로 최종적으로 표제 화합물 6.38 g을 회색을 띤 백색 결정으로서 수득하였다.
f] 4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-카발데히드
2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에탄올 2.00 g(7.37 mmol)을 톨루엔 37 ml에 용해시키고 0℃에서 4-하이드록시-나프탈렌-1-카발데히드 1.27 g(7.37 mmol), 트리페닐포스핀 1.93 g(7.37 mmol), 및 DIAD 1.49 g(7.37 mmol)으로 잇따라 처리하였다. 이후 냉각 욕을 제거하고 교반을 2시간 동안 계속하였다. 이후 반응 혼합물을 진공중에서 증발 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=75/25)하고, 이후 에테르를 비등제거하여 표제 화합물 1.28 g을 회색을 띤 백색 결정으로서 수득하였다.
g] (S)-4-벤질-3-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온
(S)-4-벤질-3-메톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온 0.374 g(1.50 mmol)을 아르곤 분위기하에 순수한 CH2Cl2 16 ml에 용해시키고 트리에틸아민 0.251 ml(1.2 eq.)로 처리하였다. -78°로 냉각한 후, nBu2BOTf(CH2Cl2중의 1M 용액 1.65 ml)를 서서히 첨가하고 에놀보리네이트 형성을 15분 동안 -78°에서 및 50분 동안 0°에서 진행시켰다. 재냉각한 후, 순수한 CH2Cl2 12 ml중의 4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-카발데히드 0.638 g(1.5 mmol)의 용액을 점적 깔때기를 통해 첨가하고 혼합물을 30분 동안 -78°에서 유지시키고 60분 동안 0°에서 유지시켰다. 분쇄된 얼음에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 염수 및 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/AcOEt=1/1)하여 최종적으로 표제 화합물 0.840 g을 백색 포움으로서 수득하였다.
ISP MS: (M+H)+ 675.1, (M+Na)+ 697.
h] (S)-4-벤질-3-[(S)-2-메톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온
상기 제조된 (S)-4-벤질-3-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온 0.837 g(1.23 mmol)을 트리플루오로아세트산 3.2 ml에 용해시키고, 0°에서 트리에틸실란 0.977 ml(5 eq.)로 처리한 후 16시간 동안 주위 온도에서 유지시켰고, 이때 TLC는 출발 물질의 사라짐을 지시하였다. 이후 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt/NaHCO3에 붓고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고(수성 상의 pH 8), 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=7/3)하여 표제 화합물 0.702 g을 백색 포움으로서 수득하였다.
ISP MS: (M+H)+ 659.1, (M+Na)+ 681.1.
i] (S)-2-메톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산
상기 제조된 (S)-4-벤질-3-[(S)-2-메톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온 0.698 g(1.03 mmol)을 THF 7.5 ml에 용해시키고 1N NaOH 2.57 ml(2.5 eq.)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0°에서 유지시키고 가수분해의 진행을 TLC로 추적하였다. 1시간 후 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고 에테르로 추출하여 키랄 보조기를 제거하였다. 이후 수성 상을 HCl로 산성화시키고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. AcOEt로부터 결정화하여 최종적으로 표제 생성물 0.356 g을 융점 167-68°의 백색 결정으로서 수득하였다.
ISN-MS: 498.2 (M-H)+.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS) 2.44 (s, 3H), 3.14 (t, J=6.5, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.28 (dxd, J=9, J=14.5, 1H), 3.61 (dxd, J=14.5, J=4, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.41 (t, J=6.5, 2H), 6.78 (d, J=8, 1H), 7.30 (d, J=8, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.5, 2H), 8.02 (d, J=8.5, 1H), 8.09 (d, J=8.5, 2H), 8.28 (d, J=7, 1H), COOH 매우 br.
실시예 22
(S)-2-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산
실시예 21과 유사하게, 그러나 단계 g]에서 메톡시-유도체 대신 (S)-4-벤질-3-에톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 융점 153-55°의 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 512.2 (M-H)+.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS) 1.015 (t, J=7, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.14 (t, J=6.5, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.63 (dxd, J=14.5, J=4, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.42 (t, J=6.5, 2H), 6.79 (d, J=8, 1H), 7.29 (d, J=8, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.5, 2H), 8.03 (d, J=8.5, 1H), 8.09 (d, J=8.5, 2H), 8.28 (d, J=8.5, 1H), COOH 매우 br.
실시예 23
(S)-2-메톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산
실시예 21과 유사하게, 그러나 단계 f]에서 4-하이드록시-나프탈렌-1-카발데히드 대신 4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-카발데히드 [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1]을 사용하여 융점 173-75°의 회색을 띤 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 504.2 (M-H)+.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS) 2.43 (s, 3H), 3.08 (t, J=6.5, 2H), 3.21 (dxd, J=8, J=14.5, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.38 (dxd, J=14.5, J=4.5, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.38 (t, J=6.5, 2H), 6.74 (d, J=8, 1H), 7.15 (d, J=8.5, 1H), 7.33 (d, J=5.5, 1H), 7.47 (d, J=5.5, 1H), 7.68 (d, J=8, 2H), 8.08 (d, J=8.5, 2H), COOH 매우 br.
실시예 24
(S)-2-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산
실시예 22와 유사하게, 그러나 단계 f]에서 4-하이드록시-나프탈렌-1-카발데히드 대신 4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-카발데히드[Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1]를 사용하여 융점 126-28°의 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 518.1 (M-H)+.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS) 1.09 (t, J=7, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.07 (t, J=6.5 2H, 3.20 (dxd, J=8, J=14.5, 1H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.38 (t, J=6.5 2H), 6.74 (d, J=8, 1H), 7.15 (d, J=8, 1H), 7.33 (d, J=5, 1H), 7.48 (d, J=5, 1H), 7.68 (d, J=8.5, 2H), 8.08 (d, J=8.5, 1H), COOH 매우 br.
실시예 25
(S)-3-{4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-에톡시-프로피온산
실시예 22와 유사하게, 그러나 4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 대신 4-페닐-벤즈알데히드를 사용하여 순서를 시작하여 융점 140-45°의 백색 고체로서 제조하였다.
ISN-MS: 520.3 (M-H)+.
실시예 26
(S)-3-{4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-프로폭시-프로피온산
실시예 25와 유사하게, 그러나 알돌-커플링 단계에서 에톡시-유사체 대신 (S)-4-벤질-3-프로폭시아세틸-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 융점 151-54°의 백색 고체로서 제조하였다.
ISN-MS: 534.2 (M-H)+.
실시예 27
(S)-3-{4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-2-프로폭시-프로피온산
실시예 26과 유사하게, 그러나 미츠노부-반응에서 4-하이드록시-나프탈렌-1- 카발데히드 대신 4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-카발데히드[Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1]를 사용하여 융점 147-51°의 회색을 띤 백색 고체로서 제조하였다.
ISN-MS: 540.2 (M-H)+.
실시예 28
(S)-3-{4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-메톡시-프로피온산
실시예 26과 유사하게, 그러나 알돌-커플링 단계에서 프로폭시-유도체 대신 (S)-4-벤질-3-메톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 융점 156-59°의 백색 고체로서 제조하였다.
ISP-MS: 508.4 (M+H)+.
실시예 29
(S)-3-{4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-프로피온산
실시예 28과 유사하게, 그러나 알돌-커플링 단계에서 메톡시-유도체 대신 (S)-4-벤질-3-[(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-아세틸]-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 융점 199-200°의 백색 고체로서 제조하였다.
ISN-MS: 574.0 (M-H)+.
실시예 30
(S)-3-{4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7- 일}-2-에톡시-프로피온산
실시예 27과 유사하게, 그러나 알돌-커플링 단계에서 프로폭시-유도체 대신 (S)-4-벤질-3-에톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 융점 163-164°의 백색 고체로서 제조하였다.
ISN-MS: 526.0 (M-H)+.
실시예 31
(S)-3-(4-{2-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일-2-메톡시-프로피온산
실시예 23과 유사하게, 그러나 출발 물질로서 4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 대신 4-이소프로필-벤즈알데히드를 사용하여 융점 95-97°의 밝은 황색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 478.2 (M-H)+.
실시예 32
(S)-3-(4-{2-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-프로피온산
실시예 31과 유사하게, 그러나 알돌-커플링 단계에서 메톡시-유도체 대신 (S)-4-벤질-3-[(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-아세틸]-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 융점 181-182°의 백색 결정으로서 제조하였다.
ISP-MS: 548.2 (M+H)+.
실시예 33
(S)-3-(4-{2-[2-(3,5-디메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-메톡시-프로피온산
실시예 23과 유사하게, 그러나 전체 반응 순서를 3,5-디메틸벤즈알데히드로 시작하여 융점 184-185°의 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 464.2 (M-H)+.
실시예 34
(S)-3-(4-{2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-메톡시-프로피온산
실시예 23과 유사하게, 그러나 전체 반응 순서를 4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 대신 3,5-디메톡시벤즈알데히드로 시작하여 융점 194-195°의 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 496.0 (M-H)+.
실시예 35
(S)-3-(4-{2-[2-(3,5-디메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-2-메톡시-프로피온산
실시예 28과 유사하게, 그러나 전체 반응 순서를 4-페닐벤즈알데히드 대신 3,5-디메틸벤즈알데히드로 시작하여 융점 197-198°의 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 458.3 (M-H)+.
실시예 36
a] 3-(4-{2-[2-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-3-하이드록시-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
표준 절차에 따라 THF중의 LDA-용액을 순수한 THF 3 ml중의 디이소프로필아민 0.171 g(1.69 mmol) 및 1.5 M nBuLi(헥산) 1.02 ml로부터 -10°에서 제조하였다. -78°로 냉각한 후, THF 1 ml에 용해된 에틸 메톡시아세테이트 0.181 g(1.54 mmol)을 첨가하고 15분 동안 계속 교반하여 에놀레이트 형성을 완료시켰다. THF 1.5 ml에 용해된 4-{2-[2-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-카발데히드 0.166 g(0.38 mmol)을 첨가하고 혼합물을 이 온도에서 또다른 30분 동안 유지시켰다. 분쇄된 얼음/NH4Cl에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=7/3)하여 표제 화합물 0.174 g을 syn/anti-이성질체로서 수득하였다. 필요한 알데히드 (4-{2-[2-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-카발데히드)를 실시예 21 a]-f]에 기술된 바와 같이, 그러나 전체 반응 순서를 4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 대신 3,5-디클로로-벤즈알데히드로 시작하고 미츠노부 반응을 위해 4-하이드록시-나프탈렌-1-카발데히드 대신 4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-카발데히드[Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1]를 사용하여 제조하였다.
ISP-MS: 550.1 (M+H)+.
b] [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
상기 제조된 3-(4-{2-[2-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-3-하이드록시-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 0.173 g(0.31 mmol)을 트리플루오로아세트산 1.0 ml에 용해시키고, 0°에서 트리에틸실란 0.250 ml(5 eq.)로 처리한 후 이 온도에서 4시간 동안 유지시켰으며, 이때 TLC는 출발 물질의 사라짐을 지시하였다. 이후 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt/NaHCO3 (수성 층의 pH 7.5)에 붓고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고(수성 상의 pH 8), 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=85/15)하여 표제 화합물 0.143 g을 융점 100-102°의 백색 결정으로서 수득하였다.
ISP-MS: 535.3 (M+H)+.
c] [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-메톡시-프로피온산
상기 제조된 [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 0.142 g(0.27 mmol)을 THF/EtOH(=1/1) 4 ml에 용해시키고 1N NaOH 0.68 ml(2.5 eq.)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하고 가수분해의 진행을 TLC에 의해 추적하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/묽은 HCl에 붓고, AcOEt로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. AcOEt/헥산으로부터 결정화하여 최종적으로 표제 화합물 0.107 g을 융점 160-61°의 백색 결정으로서 수득하였다.
ISN-MS: 504.1 (M-H)+.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS) 2.41 (s, 3H), 3.06 (t, J=6.5, 2H), 3.21 (dxd, J=8, J=14.5, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.37 (t, J=6.5, 2H), 6.74 (d, J=8, 1H), 7.15 (d, J=8, 1H), 7.33 (d, J=5.5, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.46 (d, J=5.5, 1H), 7.86 (d, J=1.5, 2H), COOH 매우 br.
실시예 37
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-메톡시-프로피온산
실시예 36과 유사하게, 그러나 전체 반응 순서를 3,5-디클로로-벤즈알데히드 대신 3,5-디플루오로-벤즈알데히드로 시작하여 융점 141-142°의 백색 결정으로서 제조하였다.
ISP-MS: 474.3 (M+H)+.
실시예 38
[rac]-2-부톡시-3-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산
실시예 37과 유사하게, 그러나 알돌-반응을 위해 커플링 짝으로서 에틸 메톡시-아세테이트 대신 부틸 부톡시-아세테이트를 사용하여 융점 95-96°의 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 514.2 (M-H)+.
실시예 39
[rac]-2-부톡시-3-(4-{2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산
실시예 38과 유사하게, 그러나 전체 반응 순서를 3,5-디플루오로-벤즈알데히드 대신 3,5-디메톡시-벤즈알데히드로 시작하여 융점 161-162°의 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 538.2 (M-H)+.
실시예 40
[rac]-2-부톡시-3-(4-{2-[2-(3,5-디메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산
실시예 38과 유사하게, 그러나 전체 반응 순서를 3,5-디플루오로-벤즈알데히드 대신 3,5-디메틸-벤즈알데히드로 시작하여 융점 174-175°의 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 506.2 (M-H)+.
실시예 41
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-에톡시-프로피온산
실시예 38과 유사하게, 그러나 알돌-반응을 위해 커플링 짝으로서 에틸 메톡시-아세테이트 대신 에틸 에톡시-아세테이트를 사용하여 융점 148-150°의 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 486.2 (M-H)+.
실시예 42
a] 2-(4-메톡시-벤조일아미노)-펜트-4-에노산 에틸 에스테르
순수한 THF 250 ml중의 (4-메톡시-벤조일아미노)-아세트산 에틸 에스테르 11.7 g(49.6 mmol)의 용액을 -78°로 냉각하고 리튬 헥사메틸디실라자이드 2.1 eq.(104 ml 1M[헥산])로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 알릴 브로마이드 1.1 eq.(4.62 ml)를 주사기를 통해 순수하게 첨가하고 반응 혼합물을 15분 동안 -78°에서 유지시키고 30분 동안 0°에서 유지시켰다. 분쇄된 얼음에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 2회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 증발시킨 후 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=85/15)하여 표제 화합물 10.56 g을 융점 76-78°의 회색을 띤 고체로서 수득하고, 그밖에 디알킬화 생성물 2.74 g을 황색을 띤 오일로서 수득하였다.
ISP-MS: 278.2 (M+H)+.
b] 2-(4-메톡시-벤조일아미노)-펜트-4-에노산
상기 제조된 2-(4-메톡시-벤조일아미노)-펜트-4-에노산 에틸 에스테르 10.56 g(38.1 mmol)을 THF/EtOH(=1/1) 120 ml에 용해시키고 0°에서 2N NaOH 38 ml로 처리하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 유지시켰다. 이후 분쇄된 얼음/HCl에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, -20°에서 AcOEt로부터 결정화하여 표제 산 8.41 g을 융점 121-124°의 백색 결정으로서 수득하였다.
ISN-MS: 248.1 (M-H)+.
c] N-(1-아세틸-부트-3-에닐)-4-메톡시-벤즈아미드
상기 제조된 2-(4-메톡시-벤조일아미노)-펜트-4-에노산 8.41 g(33.7 mmol)의 용액에 연속적으로 피리딘 21.2 ml 및 Ac2O 15.95 ml(5 eq.)를 첨가하였다. 이후 반응 혼합물을 45분 동안 90°에서 유지시켰다. 냉각후에, 물 15.8 ml를 첨가하고 혼합물을 다시 30분 동안 85°에서 유지시켜 가수분해의 완료를 보장하였다. 이후, 분쇄된 얼음/HCl에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 2N HCl 및 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=7/3)하여 표제 화합물 6.45 g을 융점 58-59°의 황색 고체로서 수득하였다.
ISP-MS: 248.3 (M+H)+.
d] 4-알릴-2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸
상기 제조된 N-(1-아세틸-부트-3-에닐)-4-메톡시-벤즈아미드(6.45 g, 26.1 mmol)를 트리플루오로-아세트산 43.9 ml(22 eq.) 및 트리플루오로-아세트산 무수물 21.75 ml(6 eq.)의 혼합물중에서 7시간 동안 40°에서 교반하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 분쇄된 얼음에 붓고, EtOEt로 2회 추출하고, Na2CO3-용액으로 3회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 증발시킨 후, 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=9/1)하여 최종적으로 표제 화합물 4.51 g을 무색 오일로서 수득하였다.
EI-MS: 229.2 (M)+.
e] 3-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로판-1-올
상기 제조된 4-알릴-2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸(4.51 g, 19.7 mmol)을 순수한 THF 60 ml에 용해시키고 0°에서 9-BBN-용액 100 ml(0.5 M 헥산)로 처리하였다. 하이드로보레이트화를 2시간 동안 실온에서 진행시켰다. 이후, 3N NaOH 56 ml 및 30% H2O2 114.5 ml를 동시에 첨가함으로써, 내부 온도를 45°로 상승시켰다. 1시간 후, 불균일 혼합물을 얼음 및 물로 희석하고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=1/3)하여 표제 화합물 4.54 g을 무색 오일로서 수득하였다.
EI-MS: 247.1 (M)+.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS) 1.89 (quint., J=5.5, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.62 (t, J=6.5, 2H), 3.55 (br s, OH), 3.75 (t, J=5.5, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.94 (d, J=7, 2H), 7.89 (d, J=7, 2H).
f] 4-{3-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-카발데히드
상기 제조된 3-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로판-1올 1.00 g(4.04 mmol)을 톨루엔 21 ml에 용해시키고 0℃에서 4-하이드록시-나프탈렌-1-카발데히드 0.696 g(4.04 mmol), 트리페닐포스핀 1.061 g(4.04 mmol), 및 DIAD 0.818 g(4.04 mmol)으로 잇따라 처리하였다. 이후 냉각 욕을 제거하고 3시간 동안 계속 교반하였다. 분쇄된 얼음에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 3N NaOH 및 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 건조시킨 후, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/AcOEt=7/3)하여 최종적으로 표제 화합물 1.084 g을 밝은 황색 검으로서 수득하였다.
ISP-MS: 402.5 (M+H)+.
g] 3-하이드록시-2-메톡시-3-(4-{3-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산 에틸 에스테르
THF중의 LDA-용액을 표준 절차에 따라 순수한 THF 4 ml중의 디이소프로필아 민 0.166 g(1.64 mmol) 및 1.5M nBuLi(헥산) 0.964 ml로부터 -10°에서 제조하였다. -78°로 냉각한 후, THF 1.3 ml에 용해된 에틸 메톡시아세테이트 0.177 g(1.49 mmol)을 첨가하고 15분 동안 계속 교반하여 에놀레이트 형성을 완료시켰다. THF 2 ml에 용해된 상기 제조된 4-{3-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-카발데히드 0.200 g(0.50 mmol)을 첨가하고 혼합물을 또다른 30분 동안 이 온도에서 유지시켰다. 분쇄된 얼음/NH4Cl에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=1/1)하여 표제 화합물 0.228 g을 syn/anti-이성질체(무색 검)로서 수득하였다.
ISP-MS: 520.3 (M+H)+.
h] [rac]-2-메톡시-3-(4-{3-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산 에틸 에스테르
상기 제조된 3-하이드록시-2-메톡시-3-(4-{3-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산 에틸 에스테르 0.228 g(0.44 mmol)을 트리플루오로아세트산 2.3 ml에 용해시키고, 0°에서 트리에틸실란 0.697 ml(10 eq.)로 처리한 후 4시간 동안 0°에서 유지시켰다. 이후 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt/NaHCO3에 붓고, 유기 층을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=7/3)하여 표제 화합물 0.143 g을 무색 오일로서 수득하였다.
ISP-MS: (M+H)+ 504.4.
i] [rac]-2-메톡시-3-(4-{3-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산
상기 제조된 [rac]-2-메톡시-3-(4-{3-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산 에틸 에스테르 0.143 g(0.28 mmol)을 THF/EtOH(=1/1) 1.5 ml에 용해시키고 3N NaOH 0.47 ml(5 eq.)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후 분쇄된 얼음/묽은 HCl에 붓고 AcOEt로 2회 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. AcOEt/헥산으로부터 결정화하여 최종적으로 최종 생성물 0.120 g을 융점 67-70°의 백색 결정으로서 수득하였다.
ISN-MS: (M+H)+ 474.1.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS) 2.22 (s, 3H), 2.29 (quint., J=6.5, 2H), 2.79 (t, J=6.5, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.28 (dxd, J=8.5, J=14.5, 1H), 3.63 (dxd, J=14.5, J=4, 1H), 3.86 (s, 3(s, 3H), 4.1-4.2 (m, 3H), 6.72 (d, J=8, 1H), 6.94 (d, J=9, 2H), 7.28 (d, J=8, 1H),7.48 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.92 (d, J=8.5, 2H), 8.03 (d, J=8.5, 1H), 8.35 (d, J=8.5, 1H), COOH 매우 br.
실시예 43
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌 -1-일)-2-메톡시-프로피온산
실시예 42와 유사하게, 그러나 4-메톡시-벤즈알데히드 대신 4-클로로-벤즈알데히드를 사용하여 순서를 시작하여 백색 포움으로서 제조하였다.
ISN-MS: 478.2 (M-H)+.
실시예 44
[rac]-2-메톡시-3-(4-{3-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-프로폭시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산
실시예 42와 유사하게, 그러나 4-메톡시-벤즈알데히드 대신 4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드를 사용하여 순서를 시작하고 미츠노부-반응을 위해 (단계 f]) 4-하이드록시-나프탈렌-1-카발데히드 대신 4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-카발데히드[Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1]를 사용하여 융점 115-116°의 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 518.0 (M-H)+.
실시예 45
rac]-2-에톡시-3-(4-{3-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-프로폭시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산
실시예 44와 유사하게, 그러나 알돌-반응을 위해(단계 g]) 커플링 짝으로서 에틸 메톡시아세테이트 대신 에틸 에톡시아세테이트를 사용하여 융점 112-114°의 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 532.1 (M-H)+.
실시예 46
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-2-이소프로폭시-프로피온산
실시예 43과 유사하게, 그러나 알돌-반응을 위해(단계 g]) 에틸 메톡시아세테이트 대신 에틸 이소프로폭시아세테이트를 사용하여 융점 157-158°의 회색을 띤 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 506.2 (M-H)+.
실시예 47
(S)-2-메톡시-3-(4-{3-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산
실시예 21과 유사하게, 그러나 미츠노부-반응을 위해(단계 f]) 2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에탄올 대신 3-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-프로판-1-올(실시예 42 a]- e]와 유사하게 제조)을 사용하여 무색 포움으로서 제조하였다.
ISN-MS: 512.3 (M-H)+.
실시예 48
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-메톡시-프로피온산
실시예 43과 유사하게, 그러나 미츠노부-반응을 위해(단계 f]) 4-하이드록시-나프탈렌-1-카발데히드 대신 4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-카발데히드[Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1]를 사용하여 융점 105-107°의 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 484.1 (M-H)+.
실시예 49
[rac]-2-에톡시-3-(4-{3-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산
실시예 42와 유사하게, 그러나 알돌-반응을 위해 커플링 짝으로서 에틸 메톡시-아세테이트 대신 에틸 에톡시-아세테이트를 사용하여 융점 141-142°의 회색을 띤 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 488.2 (M-H)+.
실시예 50
[rac]-2-에톡시-3-(4-{3-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산
실시예 49와 유사하게, 그러나 4-메톡시-벤즈알데히드 대신 4-이소프로필-벤즈알데히드를 사용하여 순서를 시작하여 백색 포움으로서 제조하였다.
ISN-MS: 500.3 (M-H)+.
실시예 51
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-2-에톡시-프로피온산
실시예 49와 유사하게, 그러나 4-메톡시-벤즈알데히드 대신 4-클로로-벤즈알데히드를 사용하여 순서를 시작하여 융점 147-149°의 회색을 띤 백색 고체로서 제조하였다.
ISN-MS: 492.1 (M-H)+.
실시예 52
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-2-메톡시-프로피온산
실시예 50과 유사하게, 그러나 알돌-반응을 위해 커플링 짝으로서 에틸 에톡시-아세테이트 대신 에틸 메톡시-아세테이트를 사용하여 백색 포움으로서 제조하였다.
ISN-MS: 486.3 (M-H)+.
실시예 53
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-디메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-에톡시-프로피온산
실시예 40과 유사하게, 그러나 알돌-반응을 위해 커플링 짝으로서 부틸 부톡시-아세테이트 대신 에틸 에톡시-아세테이트를 사용하여 융점 149-150°의 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 478.2 (M-H)+.
실시예 54
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-에톡시-프로피온산
실시예 39와 유사하게, 그러나 알돌-반응을 위해 커플링 짝으로서 부틸 부톡시-아세테이트 대신 에틸 에톡시-아세테이트를 사용하여 융점 158-159°의 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 510.2 (M-H)+.
실시예 55
[rac]-2-에톡시-3-(4-{3-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산
실시예 49와 유사하게, 그러나 미츠노부-반응을 위해 (단계 f]) 4-하이드록시-나프탈렌-1-카발데히드 대신 4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-카발데히드 [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1]를 사용하여 융점 121-123°의 회색을 띤 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 494.1 (M-H)+.
실시예 56
[rac]-2-메톡시-3-(4-{3-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산
실시예 55와 유사하게, 그러나 알돌-반응을 위해 커플링 짝으로서 에틸 에톡시-아세테이트 대신 에틸 메톡시-아세테이트를 사용하여 융점 127-129°의 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 480.2 (M-H)+.
실시예 57
[rac]-2-에톡시-3-(4-{3-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산
실시예 55와 유사하게, 그러나 4-메톡시-벤즈알데히드 대신 4-이소프로필-벤즈알데히드를 사용하여 순서를 시작하여 융점 90-93°의 백색 고체로서 제조하였다.
ISN-MS: 506.2 (M-H)+.
실시예 58
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-메톡시-프로피온산
실시예 57과 유사하게, 그러나 알돌-반응을 위해 커플링 짝으로서 에틸 에톡시-아세테이트 대신 에틸 메톡시-아세테이트를 사용하여 융점 103-105°의 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 492.2 (M-H)+.
실시예 59
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-에톡시-프로피온산
실시예 57과 유사하게, 그러나 4-이소프로필-벤즈알데히드 대신 4-클로로-벤즈알데히드를 사용하여 순서를 시작하여 융점 89-95°의 백색 고체로서 제조하였다.
ISN-MS: 498.0 (M-H)+.
실시예 60
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-메톡시-프로피온산
실시예 59와 유사하게, 그러나 알돌-반응을 위해 커플링 짝으로서 에틸 에톡시-아세테이트 대신 에틸 메톡시-아세테이트를 사용하여 융점 105-107°의 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 484.1 (M-H)+.
실시예 61
[rac]-2-에톡시-3-(4-{3-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산
실시예 42와 유사하게, 그러나 알돌-반응을 위해 커플링 짝으로서 에틸 메톡시-아세테이트 대신 에틸 에톡시-아세테이트를 사용하여 융점 141-142°의 회색을 띤 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 488.2 (M-H)+.
실시예 62
[rac]-2-에톡시-3-(4-{3-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산
실시예 61과 유사하게, 그러나 4-메톡시-벤즈알데히드 대신 4-이소프로필-벤즈알데히드를 사용하여 순서를 시작하여 백색 포움으로서 제조하였다.
ISN-MS: 500.3 (M-H)+.
실시예 63
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-2-에톡시-프로피온산
실시예 61과 유사하게, 그러나 4-메톡시-벤즈알데히드 대신 4-클로로-벤즈알데히드를 사용하여 순서를 시작하여 융점 147-149°의 회색을 띤 백색 고체로서 제조하였다.
ISN-MS: 492.1 (M-H)+.
실시예 64
[rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산
실시예 53과 유사하게, 그러나 3,5-디메틸-벤즈알데히드 대신 4-이소프로필-벤즈알데히드를 사용하여 전체 반응 순서를 시작하여 융점 128-129°의 백색 결정 으로서 제조하였다.
ISN-MS: 492.1 (M-H)+.
실시예 65
(S)-2-부트-3-에닐옥시-3-(4-{2-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산
실시예 31과 유사하게, 그러나 알돌-커플링 단계에서 (S)-4-벤질-3-메톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온 대신 (S)-4-벤질-3-부트-3-에닐옥시아세틸-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 융점 124-126°의 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 518.1 (M-H)+.
필요한 빌딩 블록 (S)-4-벤질-3-부트-3-에닐옥시아세틸-옥사졸리딘-2-온은 다음과 같이 제조하였다:
a] 부트-3-에닐옥시-아세트산
순수한 THF 10 ml중의 NaH(광유중 50%, 20 mmol) 480 mg에 0°에서 of 3-부텐-1-올 (10 mmol) 721 mg을 첨가하고 혼합물을 5 분 동안 교반하였다(H2-발생). 이후 THF 10 ml에 용해된 브로모-아세트산(10 mmol) 1.39 g을 첨가하고 혼합물을 추가의 5분 동안 0°에서 유지시키고 2시간 동안 주위 온도에서 유지시켰다. 분쇄된 얼음/묽은 HCl에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 광유로 오염된 표제 화합물 1.65 g을 수득하였으며, 이는 다음 단계를 위해서는 충분히 순수하였다.
b] (S)-4-벤질-3-부트-3-에닐옥시아세틸-옥사졸리딘-2-온
상기 제조된 부트-3-에닐옥시-아세트산 1.6 g(9.9 mmol)을 옥살산 클로라이드(4 eq.) 3.35 ml(=5.03 g) 및 순수한 DMF 1방울로 처리하였다. 즉시 기체가 발생하기 시작하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 유지시켰다. 과량의 시약을 주의 깊게 증발시키고 건조시켜 산 클로라이드 1.35 g을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
(S)-4-벤질-2-옥사졸리디논 1.77 g(10 mmol)을 순수한 THF 30 ml에 용해시키고 -78°로 냉각시켰다. 1.5M nBuLi(헥산) 6.67 ml를 주사기를 통해 첨가하여(강하게 발열성) NH를 탈양성자화하였다. 10분 후, THF 10 ml에 용해된 조질의 상기 제조된 산 클로라이드를 첨가하고, -78°에서 30분 동안, 0°에서 30분 동안 계속 교반하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=7/3)하여 표제 화합물 0.691 g을 무색 점성 오일로서 수득하였다.
ISP-MS: 290.3 (M+H)+, 307.4 (M+NH).
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS) 2.46 (m, 2H), 2.81 (dxd, J=9.5, J=13.5, 1H), 3.34 (dxd, J=3, J=13.5, 1H), 3.66 (t, J=7, 2H), 4.20-4.34 (m, 2H), 4.62-4.76 (m, 3H), 5.09 (d, J=10.5, 1H), 5.15 (d, J=17, 1H), 5.86 (m, 1H), 7.20-7.39 (m, 5H).
실시예 66
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-2-프로폭시-프로피온산
실시예 64와 유사하게, 그러나 미츠노부-반응을 위해 4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-카발데히드 대신 4-하이드록시-나프탈렌-1-카발데히드를 사용하고 알돌-커플링 단계에서 에틸 에톡시-아세테이트 대신 에틸 프로폭시-아세테이트를 사용하여 백색 포움으로서 제조하였다.
ISN-MS: 500.2 (M-H)+.
실시예 67
[rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산
실시예 66과 유사하게, 그러나 알돌-커플링 단계에서 에틸 프로폭시-아세테이트 대신 에틸 에톡시-아세테이트를 사용하여 백색 포움으로서 제조하였다.
ISN-MS: 486.3 (M-H)+.
실시예 68
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-이소프로폭시-프로피온산
실시예 39와 유사하게, 그러나 알돌-커플링 단계에서 부틸 부톡시-아세테이트 대신 에틸 이소프로폭시-아세테이트를 사용하여 융점 148-150°의 백색 결정으로서 제조하였다. 에틸 이소프로폭시-아세테이트는 부트-3-에닐옥시-아세트산(실 시예 65 참조)에 대해 전술된 바와 같이 iPrOH, NaH, 및 브로모-아세트산으로부터, 이후 EtOH를 사용한 산 촉매작용 에스테르화에 의해 합성되었다.
ISN-MS: 524.1 (M-H)+.
실시예 69
(S)-3-(4-{2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-이소프로폭시-프로피온산
실시예 33과 유사하게, 그러나 전체 반응 순서를 3,5-디메틸-벤즈알데히드 대신 3,5-디메톡시-벤즈알데히드로 시작하고 알돌-커플링 단계에서 (S)-4-벤질-3-메톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온 대신 (S)-4-벤질-3-이소프로폭시아세틸-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 백색 고체로서 제조하였고; 융점 은 생성물이 소량의 키랄 보조기에 의해 오염되었으므로 결정되지 않았다.
ISN-MS: 524.1 (M-H)+.
실시예 70
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-프로폭시-프로피온산
실시예 58과 유사하게, 그러나 알돌-커플링 단계에서 에틸 메톡시-아세테이트 대신 에틸 프로폭시-아세테이트를 사용하여 융점 72-73°의 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 520.2 (M-H)+.
실시예 71
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-2-에톡시-프로피온산
실시예 54와 유사하게, 그러나 미츠노부-반응을 위해 4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-카발데히드 대신 4-하이드록시-나프탈렌-1-카발데히드를 사용하여 융점 164-165°의 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 504.2 (M-H)+.
실시예 72
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-2-프로폭시-프로피온산
실시예 71과 유사하게, 그러나 알돌-커플링 단계에서 에틸 에톡시-아세테이트 대신 에틸 프로폭시-아세테이트를 사용하여 융점 140-141°의 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 518.1 (M-H)+.
실시예 73
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-2-이소프로폭시-프로피온산
실시예 68과 유사하게, 그러나 미츠노부-반응을 위해 4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-카발데히드 대신 4-하이드록시-나프탈렌-1-카발데히드를 사용하여 융점 166-167°의 백색 결정으로서 제조하였다.
ISN-MS: 518.1 (M-H)+.
실시예 74
[rac]-2-이소프로폭시-3-(4-{2-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산
실시예 73과 유사하게, 그러나 전체 반응 순서를 3,5-디메톡시-벤즈알데히드 대신 4-이소프로필-벤즈알데히드로 시작하여 백색 포움으로서 제조하였다.
ISN-MS: 500.2 (M-H)+.
실시예 75
a] 5-메틸-2-페닐-4-(2-m-톨릴옥시-에틸)-옥사졸
THF 190 ml중의 m-크레졸 3.50 g, 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4일)-에탄올 9.87 g 및 트리페닐포스핀 12.73 g의 용액을 0℃에서 THF 75 ml중의 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD) 8.45 g의 용액으로 20분에 걸쳐 처리하고 갈색 용액을 22℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고 잔사를 CH2Cl2(300 ml) 와 0.1N 수성 NaOH(100 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물(2×100 ml)로 2회 세척하고, 건조시키고, 유기 용매를 증발시키고 잔사를 실리카상에서 크로마토그래피(n-헥산/AcOEt, 20:1)하여 표제 화합물 7.43 g(78%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS: (M+H)+ 294.3.
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 7.97 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.14 (t, J=7.6, 1H), 6.77-6.67 (m, 3H), 4.23 (t, J=6.8, 2H), 2.97 (t, J=6.8, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
b] 2-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드
CH2Cl2 30 ml중의 5-메틸-2-페닐-4-(2-m-톨릴옥시-에틸)-옥사졸 6.00 g 및 디클로로메틸메틸에테르 4.70 g의 용액을 0℃에서 TiCl4 11.2 ml로 15분에 걸쳐 처리하고 교반을 0℃에서 2.5시간 동안 계속하였다. 적색 용액을 0°에서 1N 수성 HCl 600 ml로 처리하고, 유기 층을 0.1N 수성 NaOH로 세척하고 염수로 2회 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카상에서 크로마토그래피(n-헥산/AcOEt, 7:1)하여 표제 화합물 3.42 g(52%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
MS: (M)+ 321.2.
IR (nujol): 1691 s 및 1679 s (C=O).
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 10.10 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.6, 1H), 7.45-7.36, m, 3H), 6.84 (dxd, J=8.6, 2.8, 1H), 6.73 (d, J=2.8, 1H), 4.32 (t, J=6.8, 2H), 3.00 (t, J=3.8, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
c] 2Z-에톡시-3-{2-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}- 아크릴산 에틸 에스테르
i-PrOH 30 ml중의 2-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드 1.50 g, 비티그 염 [(에톡시-에톡시카보닐메틸)-트리페닐포스포늄 클로라이드, Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] 3.00 g 및 탄산칼륨 0.97 g의 현탁액을 22℃에서 6일 동안 교반하였다. 비티그 염 1.50 g 및 탄산칼륨 0.48 g의 추가의 분량을 첨가하고 교반을 밤새 60°에서 계속하고 다시 비티그 염 1.50 g 및 탄산칼륨 0.48 g의 추가의 분량을 첨가하고 교반을 밤새 60℃에서 계속하였고, 이때 전환이 완료되었다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 CH2Cl2 40 ml와 포화 수성 NH4Cl 40 ml 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물 40 ml로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카상에서 크로마토그래피(n-헥산/AcOEt, 8:1)하여 표제 화합물 1.53 g(75%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
MS: (M)+ 435.2.
IR (nujol): 1715 s (C=O).
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 8.05 (d, J=8.8, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.75 (dxd, J=8.8, 2.4, 1H), 6.72 (d, J=2.4, 1H), 4.29 (q, J=6.8, 2H), 4.27 (t, J=6.8, 2H), 3.89 (q, J=6.8, 2H), 2.98 (t, J=6.8, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.35 (t, J=6.8, 3H), 1.28 (t, J=6.8, 3H).
d] 2Z-에톡시-3-{2-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-아크릴산
THF 10 ml중의 2Z-에톡시-3-{2-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시}-페닐}-아크릴산 에틸 에스테르 0.40 g의 용액에 MeOH 5 ml 및 물 5 ml를 22℃에서 첨가하였다. LiOH×H2O 0.116 g을 첨가하고 교반을 2일 동안 계속하였다. 황색 용액을 증발시키고, 잔사를 물 20 ml에 용해시키고 pH를 1N 수성 HCl 약 2.6 ml로 5로 조정하였다. 현탁액을 여과하고, 잔사를 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 0.34 g(91%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: (M+H)+ 408.3.
IR (nujol): 3100-2500 m, br. (COOH), 1705 s (C=O).
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 10.5 (s, 매우 br., 1H), 8.03 (d, J=8.8, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 6.77 (dxd, J=8.8, 2.8, 1H), 6.73 (d, J=2.8, 1H), 4.27 (t, J=6.8, 2H), 3.91 (q, J=7.2, 2H), 2.99 (t, J=6.8, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.30 t, J=7.2, 3H).
실시예 76
[rac]-2-에톡시-3-{2-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
MeOH 2 ml중의 2Z-에톡시-3-{2-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시}-페닐}-아크릴산 100 mg 및 Pd/C (10%) 26 mg의 현탁액을 22℃/1 bar에서 2일 동안 수소화시켰다. 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시키고 건조시켜 표제 화합물 89 mg(89%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
MS: (M+H)+ 410.4.
IR (MIR): 3100-2400 m, br. (COOH) 1725 m (C=O).
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 10.5 (s, 매우 br., 1H), 7.96 (m, 2H), 7.45-7.35 (m 3H), 7.09 (d, J=8.4 1H), 6.68 (s, br., 1H), 6.66 (d, br. J=8.4, 1H), 4.19 (t, J=6.8, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.95 (t, J=6.8,2H), 2.87 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.08 (t, J=7.2, 3H).
실시예 77, 78
a] [rac]-2-에톡시-3-{2-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르
MeOH 8 ml, THF 2 ml 및 AcOH 0.5 ml중의 2Z-에톡시-3-{2-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시}-페닐}-아크릴산 에틸 에스테르 400 mg 및 Pd/C (10%) 98 mg의 현탁액을 22℃/1 bar에서 밤새 수소화시켰다. 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시키고 건조시켜 표제 화합물 380 mg(95%)을 무색 오일로서 수득하였다.
b] 2(S)- 및 2(R)-에톡시-3-{2-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르
두 조질 화합물을 [rac]-2-에톡시-3-{2-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시}-페닐]프로피온산 에틸 에스테르의 예비 컬럼(Chiralpak AD, n-헵탄/EtOH, 98:2)상에서의 분해에 의해 제조하였고, 2(S)-거울상이성질체가 먼저 용리된다.
2(S)- 및 2(R)-에톡시-3-{2-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
에스테르의 가수분해를 실시예 75 d]에 기술된 바와 같이 수행되어 2종의 조질 화합물을 수득하고, e.e. >99%이다(Chiralpak AD, n-헵탄/EtOH, 97:3). 분광학 데이터는 실시예 76에 기술된 라세미 화합물의 것과 동일하다. 절대 배열은 2(S)-산의 X선 분석에 의해 확립된다. 결정은 CHCl3/n-헥산으로부터 22℃에서 성장하였다.
실시예 79
a] 4-[2-(2,3-디메틸-페녹시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸
표제 화합물을 실시예 75 a]와 유사하게, 그러나 m-크레졸 대신 2,3-디메틸페놀을 사용하여 제조하였으며, 연한 황색 고체(6.72 g, 67%)를 수득하였다.
MS: (M)+ 307.3.
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 7.97 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.02 (t, J=7.6, 1H, 6.77-6.70 (m, 2H), 4.23 (t, J=6.8, 2H), 2.99 (t, J=6.8, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
b] 2,3-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드
표제 화합물을 실시예 75 b]와 유사하게, 그러나 출발 물질로서 4-[2-(2,3-디메틸-페녹시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸을 사용하여 제조하였으며, 연한 황색 고체(4.12 g, 71%)를 수득하였다.
MS: (M)+ 335.1.
IR (nujol): 1689 s (C=O).
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 10.13 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.4, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.4, 1H), 4.33 (t, J=6.4, 2H), 3.03 (t, J=6.4, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
c] 3-{2,3-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2Z-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 75 c]와 유사하게, 그러나 출발 물질로서 2,3-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시}-벤즈알데히드를 사용하여 제조하였으며, 백색 고체(50 mg, 54%)를 수득하였다.
MS: (M+H)+ 450.4.
IR (nujol): 1709 s (C=O).
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 7.97 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.8, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.76 (d, J=8.8, 1H), 4.29 (q, J=7.2, 2H), 4.27 (t, J=6.4, 2H), 3.84 (q, J=6.8, 2H), 3.00 (t, J=6.4, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.2, 3H), 1.24 (t, J=6.8, 2H).
d] 3-{2,3-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2Z-에톡시-아크릴산
표제 화합물을 실시예 75 d]와 유사하게, 그러나 출발 물질로서 3-{2,3-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2Z-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였으며, 백색 고체(0.32 g, 86%)를 수득하였다.
MS: (M+H)+ 422.3.
IR (nujol): 3100-2500 m, br. (COOH), 1698 s (C=O).
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 11-10 (s, 매우 br., 1H), 7.98 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.8, 1H), 7.46-7.36 (m, 4H), 6.77 (d, J=8.8, 1H), 4.28 (t, J=6.4, 2H), 3.85 (q, J=7.2, 2H), 3.02 (t, J=6.4, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.2, 3H).
실시예 80
[rac]-3-{2,3-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산
표제 화합물을 실시예 76과 유사하게, 그러나 출발 물질로서 3-{2,3-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2Z-에톡시-아크릴산을 사용하여 제조하였으며, 백색 고체(92 mg, 91%)를 수득하였다.
MS: (M+H)+ 424.4.
IR (nujol): 3100-2500 m, br. (COOH), 1724 s (C=O).
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS):11-10 (s, 매우 br., 1H), 7.97 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.4, 1H), 6.66 (d, J=8.4, 1H), 4.19 (t, J=6.4, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.15 (dxd, J=14.4, 4, 1H), 2.98 (t, J=6.4, 2H), 2.91 (dxd, J=14.4, 8.8, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.09 (t, J=6.8, 3H).
실시예 81
a] 4-[2-(3,5-디메틸-페녹시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸
표제 화합물 실시예 75 a]와 유사하게, 그러나 m-크레졸 대신 3,5-디메틸페놀을 사용하여 제조하였으며, 연한 황색 오일(5.94 g, 59%)을 수득하였다.
MS: (M+H)+ 308.2.
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 7.97 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 3H), 6.59 (s, br., 1H), 6.53 (s, br., 2H), 4.20 (t, J=6.4, 2H), 2.96 (t, J=6.4, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 6H).
b] 2,6-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드
표제 화합물을 실시예 75 b]와 유사하게, 그러나 출발 물질로서 4-[2-(3,5-디메틸-페녹시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸을 사용하여 제조하였으며, 위치 이성질체의 1:1 혼합물을 연한 황색 고체(83 mg, 78%)로서 수득하였다. 혼합물을 예비 HPLC(RP-18, CH3CN/H2O, 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(41 mg, 38%)로 서 수득하였다.
MS: (M)+ 335.2.
IR (nujol): 1672
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 10.46 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H), 6.59 (s, 2H), 4.30 (t, J=6.4, 2H), 2.99 (t, J=6.4, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.38 (s, 3H).
c] 3-2,6-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2Z-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르
비티그 염 [(에톡시-에톡시카보닐메틸)-트리페닐포스포늄 클로라이드, Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] 2.88 g 및 THF 15 ml의 현탁액을 -78℃로 냉각하고, LiN(TMS)2 (THF중 1M) 6.7 ml로 처리하고, 황색 용액을 1시간에 걸쳐 22℃로 가온하고 -78℃로 냉각했다. 용액을 THF 15 ml중의 2,6-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드 1.40 g의 용액으로 처리하고 교반을 70℃에서 7일 동안 계속하였다. 혼합물을 다시 비티그 염 1.44 g 및 LiN(TMS)2 (THF중 1M) 3.35 ml로 처리하고 교반을 70℃에서 6일 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 CH2Cl2 와 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카상에서 크로마토그래피(n-헥산/AcOEt, 8:1)하여 표제 화합물 0.55 g(29%)을 연한 황색 오 일로서 수득하였다.
MS: (M)+ 449.2.
IR (neat): 1721 s (C=O).
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 7.97 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 4.30 (q, J=7.2, 2H), 4.23 (t, J=6.4, 2H), 3.56 (q, J=7.2, 2H), 2.97 (t, J=6.4, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.35 (t, 7.2, 3H), 1.05 (t, J=7.2, 3H).
d] 3-{2,6-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2Z-에톡시-아크릴산
표제 화합물을 실시예 75 d]와 유사하게, 그러나 출발 물질로서 3-{2,6-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2Z-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였으며, 백색 고체(155 mg, 41%)로서 수득하였다.
MS: (M+H)+ 422.3.
IR (nujol): 3100-2500 m, br. (COOH), 1716 s (C=O).
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 9.50 (s, br., 1H), 7.98 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.23 (t, J=6.4, 2H), 3.54 (q, J=7.2, 2H), 2.98 (t, J=6.4, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.10 (t, J=7.2, 3H).
실시예 82
a] [rac]-3-{2,6-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스테르
메탄올 1.5 ml중의 3-{2,6-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2Z-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르 30 mg의 용액에 후속적으로 요오드 1 mg 및 마그네슘 17 mg을 첨가하고 교반을 3시간 동안 계속하였다. 마그네슘 67 mg의 추가의 부분을 첨가하고 교반을 1.5시간 동안 계속하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시키고 잔사를 예비 HPLC(RP-18, CH3CN/H2O, 구배)에서 분리하여 표제 화합물 2 mg(7%)을 백색 고체로서 수득하였다.
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 7.98 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H), 6.57 (s, 2H), 4.20 (t, J=6.4, 2H), 3.92 (dxd, J=8.8, 4.8, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.05-2.93 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.09 (t, J=7.2, 3H).
b] [rac]-3-{2,6-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산
표제 화합물을 실시예 75 d]와 유사하게, 그러나 출발 물질로서 [rac]-3-{2,6-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스테르를 사용하여 제조하였으며, 백색 고체(1.4 mg, 72%)를 수득하였다.
MS: (M+H)+ 424.3.
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 7.97 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H), 6.59 (s, 2H), 4.21 (t, J=6.4, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.05 (t, J=7.2, 3H).
실시예 83, 84
a] 4-[2-(벤조푸란-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸
표제 화합물을 실시예 75 a]와 유사하게, 그러나 m-크레졸 대신 4-하이드록시-벤조푸란 [Synthetic Communications (1986), 16(13) 1635-1640; Helvetica Chimica Acta (1933), 16, 121-129]을 사용하여 제조하였으며, 백색 고체(2.41 g, 76%)를 수득하였다.
MS: (M)+ 319.1.
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 7.97 (m, 2H), 7.52 (d, J=2.4, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.19 (t, J=8.0, 1H), 7.12 (d, J=8.0, 1H), 6.83 (d, J=2.4, 1H), 6.68 (d, J=8.0, 1H), 4.39 (t, J=6.4, 2H), 3.06 (t, J=6.4, 2H), 2.40 (s, 3H).
b] 4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조푸란-7-카발데히드
표제 화합물을 실시예 75 b]와 유사하게, 그러나 출발 물질로서 4-[2-(벤조푸란-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸을 사용하여 제조하였으며, 백색 고체(0.82 g, 33%)를 수득하였다.
MS: (M+H)+ 348.4.
IR (MIR): 1680 s (C=O).
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 10.21 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.4, 1H), 7.67 (d, J=2.0, 1H), 7.46-7.38 (m, 3H), 6.89 (d, J=2.0, 1H), 6.81 (d, J=8.4, 1H), 4.49 (t, J=6.4, 2H), 3.09 (t, J=6.4, 2H), 2.41 (s, 3H).
c] 2Z- 및 2E-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조푸란-7-일}-아크릴산 에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 75 c]와 유사하게, 그러나 출발 물질로서 4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조푸란-7-카발데히드를 사용하여 제조하였으며, 2Z-이성질체를 백색 고체(0.64 g, 65%)로서 수득하였다. 제 2 분획에서 2E-이성질체가 무색 오일(79 mg, 8%)로서 수득되었다.
2Z-이성질체의 데이터
MS: (M+H)+ 462.3.
IR (nujol): 1713 s 및 1704 s (C=O).
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 8.14 (d, J=8.4, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.56 (d, J=2, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 6.84 (d, J=2, 1H), 6.72 (d, J=8.4, 1H), 4.43 (t, J=6.4, 2H), 4.31 (q, J=7.2, 2H), 4.03 (q, J=7.2, 2H), 3.06 (t, J=6.4, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.2, 3H), 1.38 (t, J=7.2, 3H).
2E-이성질체의 데이터
MS: (M+H)+ 462.3.
IR (neat): 1732 s, br. (C=O).
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 7.99 (m, 2H), 7.49 (d, J=2, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.07 (d, J=8, 1H), 6.82 (d, J=2, 1H), 6.63 (d, J=8, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.37 (t, J=6.4, 2H), 4.05 (q, J=7.2, 2H), 4.00 (q, J=7.2, 2H), 3.05 (t, J=6.4, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.43 (t, J=7.2, 3H), 0.96 (t, J=7.2, 3H).
d] 2Z- 및 2E-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조푸란-7-일}-아크릴산
표제 화합물을 실시예 75 d]와 유사하게, 그러나 출발 물질로서 2Z- 및 2E-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조푸란-7-일}-아크릴산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였으며, 2Z-이성질체를 백색 고체(0.53 g, 94%)로서 및 2E-이성질체를 백색 고체(40 mg, 67%)로서 수득하였다.
2Z-이성질체의 데이터
MS: (M-H)- 432.4.
IR (nujol): 3100-2500 w, br. (COOH), 1709 s (C=O).
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 10.5, (s, 매우 br., 1H), 8.15 (d, J=8.8, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, J=2, 1H), 7.46-7.36 (m 3H), 6.83 (d, J=2, 1H), 6.74 (d, J=8.8, 1H), 4.45 (t, J=6.4, 2H), 4.05 (q, J=7.2, 2H), 3.09 (t, J=6.4, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.2, 3H).
2E-이성질체의 데이터
MS: (M-H)- 432.4.
IR (MIR): 3100-2500 w, br. (COOH), 1712 m, br. (C=O).
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 10 (s, 매우 br., 1H), 7.95 (m, 2H), 7.48 (d, J=2, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.32 (d, J=8.4, 1H), 6.78 (d, J=2, 1H), 6.58 (d, J=8.4, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.28 (t, J=6.4, 2H), 4.04 (q, J=7.2, 2H), 3.02 (t, J=6.4, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.2, 3H).
실시예 85
[rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조푸란-7-일}-프로피온산
MeOH 1 ml 및 CH2Cl2 1 ml중의 2Z-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일-에톡시]-벤조푸란-7-일}-아크릴산 50 mg 및 Pd/C(10%) 12 mg의 현탁액을 22℃/1bar에서 1시간 동안 수소화시켰다. 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시키고 잔사를 예비 HPLC(RP-18, CH3CN/H2O, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물(29 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 434.4.
IR (MIR): 3100-2500 w, br. (COOH), 1724 s, br. (C=O).
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 9.5 (s, 매우 br., 1H), 7.98 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.4, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.06 (d, J=8, 1H), 6.82 (d, J=2.4, 1H), 6.61 (d, J=8, 1H), 4.35 (t, J=6.4, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.57-3.41 (m, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.06 (t, J=6.4, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.08 (t, J=7.4, 3H).
실시예 86
[rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일}-프로피온산
MeOH 2 ml 및 CH2Cl2 2 ml중의 2Z-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조푸란-7-일}-아크릴산 100 mg 및 Pd/C (10%) 25 mg의 현탁액을 22℃/1bar에서 밤새 수소화시켰다. 현탁액을 여과하고 여액을 다시 새로운 촉매 25 mg으로 밤새 수소화시켰다. 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시키고 잔사를 예비 HPLC(RP-18, CH3CN/H2O, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물(56 mg, 56%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 436.4.
IR (nujol): 3100-2400 w, br. (COOH), 1715 s, br. (C=O).
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 9.5 (s, 매우 br., 1H), 7.97 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 3H), 6.90 (d, J=8.4, 1H), 6.34 (d, J=8.4, 1H), 4.56 (t, J=8.8, 2H), 4.23 (t, J=6.4, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 3H), 2.96 (t, 6.4, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.14 (t, J=7.2, 3H).
실시예 87, 88
a] 4-[2-(벤조푸란-7-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸
표제 화합물을 실시예 75 a]와 유사하게, 그러나 m-크레졸 대신 7-하이드록시-벤조푸란 [J. Med. Chem. (1987), 30(1), 62-7]을 사용하여 제조하였으며, 백색 고체(2.54 g, 80%)를 수득하였다.
MS: (M)+ 319.1.
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 7.97 (m, 2H), 7.61 (d, J=2.0, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.18 (d, J=7.8, 1H), 7.14 (t, J=7.8, 1H), 6.83 (d, J=7.8, 1H), 6.75 (d, J=2.0, 1H), 4.47 (t, (J=6.4, 2H), 3.09 (t, J=6.4, 2H), 2.40 (s, 3H).
b] 7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조푸란-4-카발데히드
표제 화합물을 실시예 75 b]와 유사하게, 그러나 출발 물질로서 4-[2-(벤조푸란-7-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸을 사용하여 제조하였다. 정제는 크로마토그래피 대신 CH2Cl2/n-헥산으로부터의 결정화에 의해 달성되어, 백색 고체(1.57 g, 71%)를 수득하였다.
MS: (M)+ 347.1.
IR (nujol): 1690 s (C=O).
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 10.03 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.77 (d, J=2.0, 1H), 7.65 (d, J=8, 1H), 7.52 (d, J=2, 1H), 7.47-7.37 (m, 3H), 6.93 (d, J=8, 1H), 4.57 (t, J=6.4, 2H), 3.13 (t, J=6.4, 2H), 2.42 (s, 3H).
c] 2Z- 및 2E-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조푸란-4-일)-에톡시]-벤조푸란-4-일}-아크릴산 에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 75 c]와 유사하게, 그러나 출발 물질로서 7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시}-벤조푸란-4-카발데히드를 사용하여 제조하였으며, 2Z-이성질체를 백색 고체(0.93 g, 80%)로서 수득하였다. 제 2 분획에서 2E-이성질체는 무색 오일(85 mg, 7%)로서 수득되었다.
2Z-이성질체의 데이터
MS: (M+H)+ 462.3.
IR (nujol): 1715 s 및 1703 s (C=O).
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 7.99 (m, 3H), 7.65 (d, J=2.0, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 6.98 (d, J=2.0, 1H), 6.86 (d, J=7.2, 1H), 4.51 (t, J=6.4, 2H), 4.32 (q, J=7.2, 2H), 3.96 (q, J=7.2, 2H), 3.10 (t, J=6.4, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.2, 3H), 1.33 (t, J=7.2, 3H).
2E-이성질체의 데이터
MS: (M)+ 461.2.
IR (neat): 1730 s (C=O).
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 7.97 (m, 2H), 7.60 (d, J=2.0, 1H), 7.46-7.35 (m, 3H), 6.97 (d, J=8, 1H), 6.76 (d, J=8, 1H), 6.70 (d, J=2.0, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.45 (t, J=6.4, 2H), 4.02 (q, J=7.2, 2H), 3.98 (q, J=7.2, 2H), 3.09 (t, J=6.4, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.2, 3H), 0.95 (t, J=7.2, 3H).
d] 2Z- 및 2E-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조푸란-4-일}-아크릴산
표제 화합물을 실시예 75 d]와 유사하게, 그러나 출발 물질로서 2Z- 및 2E-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조푸란-4-일}-아크릴산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였으며, 2Z-이성질체를 백색 고체(0.61 g, 97%)로서 및 2E-이성질체를 백색 고체(48 mg, 72%)로서 수득하였다.
2Z-이성질체의 데이터
MS: (M-H)- 432.3.
IR (nujol): 3100-2500 w, br. (COOH), 1708 s (C=O).
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 11 (s, 매우 br., 1H), 7.99 (m, 3H), 7.66 (d, J=2.0, 1H), 7.47-7.37 (m, 4H), 6.97 (d, J=2.0, 1H), 6.88 (d, J=8.8, 1H), 4.52 (t, J=6.4, 2H), 3.99 (q, J=7.2, 2H), 3.12 (t, J=6.4, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.2, 3H).
2E-이성질체의 데이터
MS: (M-H)- 432.3.
IR (nujol): 3100-2500 w, br. (COOH), 1710 s (C=O).
NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 13.0 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.0, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.55-7.45 (m 3H), 7.01 (d, J=8, 1H), 6.96 (d, J=2.0, 1H), 6.88 (d, J=8, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.39 (t, J=6.4, 2H), 3.95 (q, J=7.2, 2H), 3.00 (t, J=6.4, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.2, 3H).
실시예 89, 90
[rac]-2-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조푸란-4-일}-프로피온산 및 [rac]-2-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-4-일}-프로피온산
MeOH 2 ml 및 CH2Cl2 2 ml중의 2Z-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-에톡시]-벤조푸란-4-일}-아크릴산 100 mg 및 Pd/C (10%) 25 mg의 현탁액을 22℃/1bar에서 밤새 수소화시켰다. 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시키고 혼합물을 예비 HPLC(RP-18, CH3CN/H2O, 구배)로 분리하여 [rac]-2-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-4-일}-프로피온산(12.5 mg, 12%)을 수득하였다. 제 2 분획은 [rac]-2-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조푸란-4-일}-프로피온산(50 mg, 50%)을 백색 고체로서 함유하였다.
[rac]-2-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2,3-디하이드 로-벤조푸란-4-일}-프로피온산의 데이터
MS: (M+H)+ 438.4.
IR (nujol): 3100-2500 w, br. (COOH), 1736 s 및 1716 s (C=O).
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 10 (s, 매우 br. 1H), 7.97 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H), 6.72 (d, J=8.4, 1H), 6.66 (d, J=8.4, 1H), 4.61 (t, J=8.8, 2H), 4.29 (t, J=6.4, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 3H), 2.88 (m 1H), 2.36 (s, 3H), 1.16 (t, J=7.2, 3H).
[rac]-2-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조푸란-4-일}-프로피온산의 데이터:
MS: (M+H)+ 436.4.
IR (nujol): 3100-2500 w, br. (COOH), 1733 s, br. (C=O).
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 10 (s, 매우 br., 1H), 7.97 (m, 2H), 7.61 (d, J=2.0, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.00 (d, J=8, 1H), 6.85 (d, J=2.0, 1H), 6.76 (d, J=8, 1H), 4.43 (t, J=6.4, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.40-3.27 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.08 (t, J=6.4, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.10 (t, J=7.2, 3H).
실시예 91
a] 4-[2-(인단-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸
메탄설폰산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르 [PCT Int. Appl. (2000) WO0008002] 4.00 g(14.22 mmol), 4-인다놀 2.00 g(14.93 mmol) 및 테트라부틸암모늄 수소 설페이트 487.6 mg을 톨루엔 65 ml에 용해시키고 80℃로 가열하였다. 이후 KOH(H2O중 2M 용액 10.66 ml, 21.33 mmol)를 서서히 첨가하고, 온도를 75-80℃로 유지시켰다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 물 35 ml를 첨가하고, 혼합물을 또다른 5분 동안 80℃에서 교반한 후, 수 상을 제거하였다. 물 20 ml를 톨루엔 상에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 80℃에서 교반하고, 수 상을 제거하였다. 수 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켜 4-[2-(인단-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸 4.90 g(100%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS: 319.2 (M)+, 186.2 (M-인다놀).
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2.05 (quint., J=7.5, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.83 (t, J=7.5, 2H), 2.90 (t, J=7.5, 2H), 2.98 (t, J=6.5, 2H), 4.25 (t, J=6.5, 2H), 6.66 (d, J=7.5, 1H), 6.82 (d, J=7.5, 1H) 7.08 (t, J=8, 1H), 7.25-7.45 (m, 3H), 7.97 (br d, J=8, 2H).
b] 7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-인단-4-카발데히드
4-[2-(인단-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸 4.00 g(12.52 mmol) 및 디클로로메틸 메틸 에테르 2.29 ml(25.05 mmol)를 디클로로메탄 300 ml에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각하고, 디클로로메탄 75 ml중의 사염화티탄 5 ml(44.69 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 암색 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 1N HCl 200 ml를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 두 상을 분리시키고 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켜 베이지색 고체 4.5 g을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸아세테이트=9/1, 이후 사이클로헥산/에틸아세테이트=4/1)하여 최종적으로 7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-인단-4-카발데히드 2.96 g(68%)을 베이지색 결정으로서 수득하였다.
MS: 347.3 (M)+, 187.2.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2.12 (quint., J=7.5, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.82 (t, J=7.5, 2H), 3.02 (t, J=6.5, 2H), 3.28 (t, J=7.5, 2H), 4.35 (t, J=6.5, 2H), 6.81 (d, J=8.4, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.5, 1H), 7.96-7.99 (m, 2H), 9.98 (s, 1H).
c] 2Z-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-인단-4-일}-아크릴산 에틸 에스테르
7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-인단-4-카발데히드 1.39 g(4.00 mmol) 및 (에톡시-에톡시카보닐-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드 [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] 1.89 g(4.40 mmol)을 디클로로메탄/2-프로판올(1/1, v/v) 9 ml에 아르곤하에서 용해시켰다. 이 용액을 -10℃로 냉각시키고 탄산칼륨 855 mg(6.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 교반하고 실온에 도달하게 하였다. 추가의 (에톡시-에톡시카보닐-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드 1.89 g(4.40 mmol)을 첨가하고, 용액을 -10℃로 냉각하고, 탄산칼륨 855 mg(6.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60시간 동안 교반하고 실온에 도달하게 하였다. 다시, (에톡시-에톡시카보닐-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드 1.89 g(4.40 mmol)을 첨가하고, 용액을 -10℃로 냉각하고 탄산칼륨 855 mg(6.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 교반하고 실온에 도달하게 하였다. 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 염수로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산, 이후 사이클로헥산/에틸아세테이트=95/5, 이후 사이클로헥산/에틸아세테이트=4/1)하여 최종적으로 2Z-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-인단-4-일}-아크릴산 에틸 에스테르 1.215 g(65.8%)을 베이지색 결정으로서 수득하였다.
MS: 461.2 (M)+, 186.1.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.33 (t, J=6.6, 3H), 1.36 (t, J=6.6, 3H), 2.07 (quint., J=7.5, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.86 (t, J=7.5, 2H), 2.99 (t, J=6.9, 4H), 3.93 (q, J=7.1 2H), 4.28 (q, J=7.2, 2H), 4.29 (t, J7 Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.7, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.96-7.99 (m, 2H), 8.05 (d, J=8.7, 1H).
d] [rac]-2-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-인단-4-일}-프로피온산 에틸 에스테르
Pd/C 250 mg을 아르곤하에 테트라하이드로푸란 10 ml에 용해된 2Z-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-인단-4-일}-아크릴산 에틸 에스테르 850 mg(1.84 mmol)에 첨가하였다. 이후 분위기를 H2로 치환하고, 현탁액을 신속하게 실온에서 H2의 분위기하에 4시간 동안 교반하였다. 디칼라이트상에서 여과하고 용매를 증발시켜 [rac]-2-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-인단-4-일}-프로피온산 에틸 에스테르 850 mg(99.6%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
MS: 464.4 (M+H)+.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.14 (t, J=6.9, 3H), 1.21 (t, J=7.1, 3H), 2.04 (quint., J=7.5, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.84 (t, J=7.5, 2H), 2.95 (m, 6H), 3.32 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.95 (t, J=6.8, 1H), 4.15 (q, J=7.1, 2H), 4.22 (t, J=6.4, 2H), 6.61(d, J=8.3, 1H), 6.95 (d, J=8.2, 1H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.96-7.99 (m, 2H).
e] [rac]-2-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-인단-4-일}-프로피온산
[rac]-2-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-인단-4-일}-프로피온산 에틸 에스테르(850 mg, 1.83 mmol)를 디옥산 10 ml에 용해시키고; 이후 물 5 ml 및 LiOH(1N 수용액 4.58 ml, 4.58 mmol)를 서서히 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 얼음에 붓고, HCl(1N)로 pH 4로 중화시키고 AcOEt로 3회 추출하였다. 조합된 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘상 에서 건조시키고 증발시켜 무색 고체를 수득하고 이를 CH3CN에서 15분 동안 저작하고, 여과하고 건조시켜 [rac]-2-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-인단-4-일}-프로피온산 470 mg(58.9%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS: 434.4 (M-H)-.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.14 (t, J=7,3H), 2.04 (quint., J=7.4, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.84 (t, J=7.5, 2H), 2.88-2.90 (m, 3H), 2.93 (t, J=6.3, 2H), 3.01 (dxd, J=4.8 및 9, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 4.01 (dxd, J=4.8 및 8.1, 1H), 4.21 (t, J=6.3 Hz, 2H), 6.62 (d, J=8.1, 1H), 6.98 (d, J=8.1, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.95-7.98 (m, 2H), COOH 매우 br.
실시예 92
a] 4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카발데히드
실시예 91 a] 및 b]에 기술된 절차와 유사하게 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-올을 메탄설폰산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르 [PCT Int. Appl. (2000) WO0008002]와 반응시켜 5-메틸-2-페닐-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-에틸]-옥사졸을 수득하였다. 5-메틸-2-페닐-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-에틸]-옥사졸을 디클로로메틸 메틸 에테르 및 사염화티탄으로 처리하여 4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카 발데히드를 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 361.2 (M)+, 186.2.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.76 (br, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.63(br, 2H), 3.02 (t, J=6.5, 2H), 3.17 (br, 2H), 4.32(t, J=6.5, 2H), 6.80 (d, J=8.5, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.5, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 10.08 (s, 1H).
b] 2Z-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-아크릴산 에틸 에스테르
실시예 91 c]에 기술된 절차와 유사하게, 4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카발데히드를 (에톡시-에톡시카보닐-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드와 반응시켜 2Z-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-아크릴산 에틸 에스테르를 베이지색 고체로서 수득하였다.
MS: 476.2 (M+H)+.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.27 (t, J=7.1, 3H), 1.35 (t, J=7.1, 3H), 1.76 (br, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.62 (t, J=5.8, 2H), 2.75 (t, J=5.8, 2H), 2.99 (t, J=6.4, 2H), 3.86 (q, J=7.0, 2H), 4.28 (m, 4H), 6.71 (d, J=8.7, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.90 (d, J=8.7, 1H), 7.96-7.99 (m, 2H).
c] [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-프로피온산
실시예 91 d] 및 e]에 기술된 절차와 유사하게, 2Z-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-아크릴산 에틸 에스테르를 수소화하여 [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하였다. [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르를 이후 비누화하여 [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-프로피온산을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS: 450.4 (M+H)+.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.12 (t, J=6.9, 3H), 1.74 (br, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.62 (br, 2 H), 2.72 (br, 2H), 2.89 (dxd, J=14.4, 8.7, 1H), 2.98 (t, J=6., 2H), 3.05 (dxd, J=14.4, 4.2, 1H), 3.31 (quasi-quint., J7, 1H), 3.52 (quasi-quint., J7, 1H), 3.98 (dxd, J=8.7, 4.2, 1H), 4.19 (t, J=6.3, 2H), 6.63 (d, J=8.1, 1H), 6.98 (d, J=8.4, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.96-7.99 (m, 2H), COOH 매우 br.
실시예 93
a] (3-(4-벤질옥시-벤조[b]티오펜-7-일)-2(Z,E)-에톡시-아크릴산 에틸 에스 테르
4-벤질옥시-벤조[b]티오펜-7-카발데히드 [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1] 0.537 g(2.00 mmol)을 아르곤 분위기하에 2-프로판올 15 ml에 용해시켰다. -20℃로 냉각한 후, (에톡시-에톡시카보닐-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드 [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] 0.944 g(2.20 mmol) 및 건조 탄산칼륨 0.415 g(3.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 얼음 욕에서 교반하고 실온에 도달하도록 하고 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 동일한 양의 비티그-시약 및 탄산칼륨을 -20℃에서 상기와 같이 두 번째로 첨가하였다. 여과하고 용매를 증발시킨 후, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/EtOAc 98:2로부터 9:1까지)에 의해 정제하여 최종적으로 3-(4-벤질옥시-벤조[b]티오펜-7-일)-2(Z,E)-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르 0.586 g(77%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 382.2 (M)+, 291.2, 189.1.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.36 (t, J=7, 3H), 1.40 (t, J=7, 3H), 4.01 (q, J=7, 2H), 4.34 (q, J=7, 2H), 5.26 (s,2H), 6.88 (d, J=8, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 7.59 (d, J=5, 1H), 8.19 (d, J=8, 1H).
b] [rac]-3-(4-벤질옥시-벤조[b]티오펜-7-일)-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스테르
3-(4-벤질옥시-벤조[b]티오펜-7-일)-2(Z,E)-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르 0.383 g (1.00 mmol)을 아르곤 분위기하에 THF/MeOH(1:1) 20 ml에 용해시켰다. 마그네슘 0.248 g(10.2 mmol)을 첨가한 후 반응 혼합물을 50℃로 가온하였다. 30분 후, 실온으로 냉각하고 밤새 주위 온도에서 교반하였다. HCl(25% in 물) 5 ml를 25℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반한 다음, EtOAc로 추출하고(3회); 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 황색 오일을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/EtOAc 9:1로부터 4:1까지)에 의해 정제하여 [rac]-3-(4-벤질옥시-벤조[b]티오펜-7-일)-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스테르 0.366 g(99%)을 황색을 띠는 오일로서 수득하였다.
MS: 370.1 (M)+, 311.2, 253.1.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.13 (t, J=8, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 6.78 (d, J=9, 1H), 7.13 (d, J=9, 1H), 7.38-7.48 (m, 6H), 7.59 (d, J=6, 1H).
c] [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산 메틸 에스테르
[rac]-3-(4-벤질옥시-벤조[b]티오펜-7-일)-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스테르 4.68 g (12.6 mmol)을 아르곤 분위기하에 CH2Cl2 150 ml에 실온에서 용해시켰다. 디메틸 설파이드 23.9 ml 및 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 16.03 ml를 방울방울 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 물에 부 어 급랭시킨 다음, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 황색 오일 4.92 g을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산, CH2Cl2 및 MeOH)에 의해 정제하여 [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산 메틸 에스테르 3.51 g(99%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 279.1 (M-H)-.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.13 (t, J=7, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.35 (m, 1H) 3.61 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 6.66 (d, J=8, 1H), 7.07 (d, J=8, 1H), 7.35 (d, J=5, 1H), 7.48 (d, J=5, 1H).
d] [rac]-3-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-에톡시-프로피온산
실시예 17 a]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 트리페닐포스핀 및 DEAD (디에틸 아조디카복실레이트)의 존재하에 2-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올 ( 실시예 21 a] 내지 21 e]에 기술된 순서와 유사하게 4-클로로-벤즈알데히드를 2-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올로 전환시킴에 의해 제조됨)과 반응시켜 [rac]-3-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 91 e]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-3-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)- 5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-에톡시-프로피온산을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 484.3 (M-H)-, 438.3.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.09 (t, J=7, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.06 (t, J=6, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.28-3.43 (m, 2H), 3.50-3.63 (m, 1H), 4.20-4.29 (q, J=5, 1H), 4.35 (t, J=6, 2H), 6.74 (d, J=8, 1H), 7.11-7.24 (m, 3H), 7.32 (d, J=6, 1H), 7.47 (d, J=6, 1), 7.88 (d, J=9, 2H), COOH 매우 br.
실시예 94
[rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산
실시예 17 a]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 트리페닐포스핀 및 DEAD(디에틸 아조디카복실레이트)의 존재하에 2-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올 [J. Med. Chem. (1998),41(25), 5037-5054]과 반응시켜 [rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 91 e]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 468.2 (M-H)-, 422.2.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.10 (t, J=7, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.05 (t, J=6, 2H), 3.16-3.24 (m, 1H), 3.31-3.43 (m, 2H), 3.51-3.63 (m, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 4.35 (t, J=6, 2H), 6.72 (d, J=8, 1H), 7.05-7.16 (m, 3H), 7.32 (d, J=5, 1H), 7.48 (d, J=5, 1H), 7.93-7.99 (m, 2H), COOH 매우 br.
실시예 95
[rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산
실시예 17 a]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 트리페닐포스핀 및 DEAD(디에틸 아조디카복실레이트)의 존재하에 2-[2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올 ( i) N,N-디메틸포름아미드중에서 에틸 요오다이드, 탄산칼륨으로 처리하여 2-에톡시-4-플루오로-벤즈알데히드를 수득하고; ii) 실시예 21 a] 내지 21 e]에 기술된 순서와 유사하게 2-에톡시-4-플루오로-벤즈알데히드를 2-[2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올로 전환시킴에 의해 4-플루오로-2-하이드록시-벤즈알데히드 [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1994), (13), 1823-31]로부터 제조됨)과 반응시켜 [rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 91 e]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시-}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 512.2 (M-H)-, 494.1, 466.2.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz): 1.09 (t, J=7, 3H), 1.44 (t, J=7, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.09 (t, J=6, 2H), 3.12-3.39 (m, 3H), 3.51-3.61 (m, 1H), 4.08 (q, J=6, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.36 (t, J=6, 2H), 6.64-6.75 (m, 3H), 7.11-7.24 (m, 1H), 7.29 (d, J=6Hz, 1H), 7.48 (d, J=6, 1H), 7.80 (dxd, 1H), COOH 매우 넓음.
실시예 96
[rac]-2-에톡시-3-(4-[2-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산
실시예 17 a]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 트리페닐포스핀 및 DEAD(디에틸 아조디카복실레이트)의 존재하에 2-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올[J. Med. Chem. (1998), 41(25), 5037-5054]과 반응시켜 [rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 91 e]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시]-벤조[b] 티오펜-7-일)-프로피온산을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 480.3 (M-H)-, 434.3.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz): 1.09 (t, J=7, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.05 (t, J=6, 2H), 3.13-3.60 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.33 (t, J=6, 2H), 6.71 (d, J=8, 1H), 6.93 (d, J=9, 2H), 7.13 (d, J=8, 1H), 7.31 (d, J=5, 1H), 7.64-7.73 (m, 1H), 7.91 (d, J=9, 2H), COOH 매우 넓음.
실시예 97
[rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산
실시예 17 a]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 트리페닐포스핀 및 DEAD(디에틸 아조디카복실레이트)의 존재하에 2-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올 [PCT Int. Appl. (2000), WO0008002A1]과 반응시켜 [rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 91 e]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(4-이소프로폭시-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-프로피온산을 밝은 황색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 508.3 (M-H)-, 462.3.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.09 (t, J=6, 3H), 1.35 (d, J=6, 6H), 2.37 (s, 3H), 3.04 t, J=6, 2H), 3.12-3.40 (m, 3H), 3.52-3.61 (m, 1H), 4.22-4.29 (m, 1H), 4.35 (t, J=6, 2H), 4.55-4.67 (m, 1H), 6.72 (d, J=7, 1H), 6.89 (d, J=8, 2H), 7.15 (d, J=8, 1H), 7.31 (d, J=5, 1H), 7.63-7.73 (m, 1H), 7.88 (d, J=8, 2H), COOH 매우 넓음.
실시예 98
a] 7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-4-카발데히드
실시예 91 a] 및 b]에 기술된 절차와 유사하게, 벤조[b]티오펜-7-올 [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1983), (12), 2973-7]을 메탄설폰산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르[PCT Int. Appl. (2000) WO0008002])와 반응시켜 4-[2-(벤조[b]티오펜-7-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸을 수득하였다. 4-[2-(벤조[b]티오펜-7-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸을 디클로로메틸 메틸 에테르 및 사염화티탄으로 처리하여 7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-4-카발데히드를 황색 고체로서 수득하였다.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2.45 (s, 3H), 3.12 (t, J=6, 2H), 4.55 (t, J=6, 2H), 6.92 (d, J=8, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.66 (d, J=5, 1H), 7.80 (d, J=8, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 8.35 (d, J=5, 1H), 10.1 (s, 1H).
b] (S)-2-메톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-4-일}-프로피온산
실시예 11 a] 내지 11 c]에 기술된 절차와 유사하게, 7-[2-(5-메틸-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-4-카발데히드를 (S)-4-벤질-3-메톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온 및 nBu2BOTf와 반응시켜 (S)-4-벤질-3-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-4-일}-프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온(NMR에 따르면, 4가지 이성질체중 하나가 강하게 우세함; 배열을 문헌[Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353]에 따라 2S, 3R로서 시험적으로 할당함)을 수득하였다. (S)-4-벤질-3-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-4-일}-프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온을 트리플루오로아세트산중의 트리에틸실란으로 환원시켜 (S)-4-벤질-3-(2(S)-메톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-4-일}-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. (S)-4-벤질-3-(2(S)-메톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-4-일}-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온을 후속적으로 THF중의 1N NaOH로 비누화하여 (S)-2-메톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-4-일}-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 436.4 (M-H)-.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2.44 (s, 3H), 3.06 (t, J=6, 2H), 3.21-3.31 (m, 4H), 3.40-3.46 (dxd, J1=4, J2=14, 1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 4.38 (t, J=6, 2H), 6.73 (d, J=8, 1H), 7.17 (d, J=8, 1H), 7.40-7.47 (m, 5H), 7.95- 7.98 (m, 2H), COOH 매우 넓음.
실시예 99
2Z-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-인단-4-일}-아크릴산
2Z-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-인단-4-일}-아크릴산 에틸 에스테르(실시예 91 c])(150 mg, 0.325 mmol )를 디옥산 1.7 ml에 용해시키고, 물 0.9 ml를 첨가한 후 LiOH(1N 수용액 0.812 ml, 0.813 mmol)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후 얼음에 붓고, HCl(1N)로 pH 4로 중화시키고 AcOEt로 3회 추출하였다. 조합된 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 2Z-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-인단-4-일}-아크릴산 140 mg(99.4%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS: 432.5 (M-H)-.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.32 (t, J=7.1, 3H), 2.08 (quint., J=7.5, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.86 (t, J=7.5, 2H), 3.00 (m, 4H), 3.95 (q, J=7.1, 2H), 4.30 (t, J=6.5, 2H), 6.74 (d, J=8.7, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.96-7.99 (m, 2H), 8.02 (d, J=8.7, 1H), COOH 매우 br.
실시예 100
(S)-2-메톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-인단-4-일}-프 로피온산
실시예 11 a] 내지 11 c]에 기술된 절차와 유사하게, 7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-인단-4-카발데히드(실시예 91 b])를 (S)-4-벤질-3-메톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온 및 nBu2BOTf와 반응시켜 (S)-4-벤질-3-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시[-인단-4-일}-프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온(NMR에 따르면, 4가지 이성질체중 하나가 강하게 우세함; 배열을 문헌[Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353]에 따라 2S, 3R로서 시험적으로 할당함)을 수득하였다. (S)-4-벤질-3-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-인단-4-일}-프로피오닐]옥사졸리딘-2-온을 트리플루오로아세트산중의 트리에틸실란으로 환원시켜 (S)-4-벤질-3-(2(S)-메톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-인단-4-일}-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. (S)-4-벤질-3-(2(S)-메톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-인단-4-일}-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온을 후속적으로 THF중의 1N NaOH로 비누화하여 (S)-2-메톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-인단-4-일}-프로피온산을 AcOEt/헥산으로부터 결정화한 후 무색 고체로서 수득하였다. 거울상이성질체 과량은 키랄 HPLC(Chiralpak-AD)에 따라 97.7%인 것으로 감정되었다.
MS: 420.4 (M-H)-.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS) 2.05 (quint., J=7.5, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.84 (t, J=7.5, 2H), 2.87-3.00 (m, 5H), 3.05 (dxd, J=14.4, 4.8, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.95 (dxd, J=7.8, 4.8, 1H), 4.21 (t, J=6.3, 2H), 6.63 (d, J=8.4, 1H), 6.98 (d, J=8.4, 1H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.95-7.99 (m, 2H), COOH 매우 br.
실시예 101
a] [rac]-3-(4-하이드록시-나프탈렌-1-일)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르
실시예 93 a]에 기술된 절차와 유사하게, 4-벤질옥시-나프탈렌-1-카발데히드 (4-하이드록시-나프탈렌-1-카발데히드, 벤질클로라이드, 탄산칼륨으로부터 N,N-디메틸포름아미드중에서 실온에서 제조)를 (메톡시-메톡시카보닐-메틸)-트리페닐-포스포늄 브로마이드 [Tetrahedron 53(50), 17097-17114(1997)]와 반응시켜 3-(4-벤질옥시-나프탈렌-1-일)-2(Z,E)-메톡시-아크릴산 메틸 에스테르를 수득하였다. 3-(4-벤질옥시-나프탈렌-1-일)-2(Z,E)-메톡시-아크릴산 메틸 에스테르를 실시예 91 d]에 기술된 바와 같이 수소화하여 [rac]-3-(4-하이드록시-나프탈렌-1-일)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르를 밝은 장미색 오일로서 수득하였다.
MS: 259.1 (M-H)-, 229.2.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz): 3.31-3.38 (m, 4H), 3.44-3.49 (q, J=5, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.09-4.13 (dxd, J1=5, J2=8, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.71 (d, J=7, 1H), 7.18 (d, J=8, 1H), 7.47-7.58 (m, 2H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.23-8.26 (m, 1H).
b] [rac]-3-(4-{2-[2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-2-메톡시-프로피온산
실시예 17 a]에 기술된 절차와 유사하게, 트리페닐포스핀 및 DEAD(디에틸 아조디카복실레이트)의 존재하에 [rac]-3-(4-하이드록시-나프탈렌-1-일)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르를 2-[2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올(실시예 95)과 반응시켜 [rac]-3-(4-{2-[2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 91 e]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-3-(4-{2-[2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-2-메톡시-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 492.2 (M-H)-.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz): 1.42 (t, J=7,3H), 2.41 (s, 3H), 3.12 (t, J=6, 2H), 3.23-3.31 (m, 4H), 3.52-3.58 (dxd, J1=4, J2=14, 1H), 4.04-4.11 (m, 3H), 4.37 (t, J=7, 2H), 6.65-6.77 (m, 3H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.44-7.56 (m, 2H), 7.79-7.84 (dxd, J1=6, J2=9, 1H), 8.01 (d, J=8, 1H), 8.28 (m, 1H), COOH 매우 넓음.
실시예 102
[rac]-2-메톡시-3-(4-{2-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산
실시예 17 a]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-3-(4-하이드록시-나프탈렌-1-일)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르를 트리페닐포스핀 및 DEAD(디에틸 아조디카복실레이트)의 존재하에 2-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올 [J. Med. Chem. (1998),41(25), 5037-5054]과 반응시켜 [rac]-2-메톡시-3-(4-{2-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시l}-나프탈렌-1-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 91 e]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-메톡시-3-(4-{2-[2-(4-메톡시-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 460.3 (M-H)-, 428.3.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2.40 (s, 3H), 3.10 (t, J=6, 2H), 3.26-3.32 (m, 4H), 3.55-3.61 (dxd, J1=4, J2=14, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.09-4.13 (dxd, J1=4, J2=9, 1H), 4.36 (t, J=7, 2H), 6.75 (d, J=8, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.44-7.57 (m, 2H), 7.88-7.92 (m, 2H), 8.02 (d, J=8, 1H), 8.28 (m, 1H), COOH 매우 넓음.
실시예 103
2Z-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-4-일}-아크릴산
실시예 91 c]에 기술된 절차와 유사하게, 7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-4-카발데히드(실시예 98 a])를 탄산칼륨의 존재하에 2-프로판올중의 (에톡시-에톡시카보닐-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드[Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)]로 처리하여 2Z-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-4-일}-아크릴산 에틸 에스테르를 수득하였다. 2Z-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-4-일}-아크릴산 에틸 에스테르를 실시예 99에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화하여 2Z-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-4-일}-아크릴산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 448.2 (M-H)-, 376.2.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.33 (t, J=6, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.11 (t, J=5, 2H), 3.99 (q, J=6, 2H), 4.50 (t, J=5, 2H), 6.87 (d, J=7, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.24 (d, J=7, 1H), COOH 매우 넓음.
실시예 104
[rac]-2-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-4-일}-프로피온산
2Z-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-4-일}-아크릴산(실시예 103) 0.175 g(0.39 mmol)을 에탄올중의 라세미성 Ru(OAc)2[3,5-크실-MeOBIPHEP] 촉매로 60℃ 및 60bar의 압력에서 수소화시켜 [rac]-2-에톡시-3-{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-4-일}-프로피온산 0.167 g을 밝은 회색 고체로서 수득하였다.
MS: 450.2 (M-H)-, 404.0.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.06 (t, J=6, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.07 (t, J=5, 2H), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H), 4.10-4.14 (m, 1H), 4.38 (t, J=5, 2H), 6.72 (d, J=7, 1H), 7.16 (d, J=7, 1H), 7.40-7.47 (m, 6H), 7.95-7.98 (m, 2H).
실시예 105
a] [rac]-2-[1-메틸-3-옥소-3-페닐-(Z)-프로페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 에틸 에스테르
[rac]-2-아미노-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 15 a] 및 15 b]에 기술된 순서와 유사하게 4-[2-(7-브로모메틸-벤조[b]티오펜-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-2-페닐-옥사졸 [PCT Int. Appl. (2001) WO01/79202] 및 N-(디페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르로부터 제조) 0.334 g(0.75 mmol) 및 벤조일아세톤 0.161 g(0.97 mmol)을 톨루엔 25 ml에 용해시켰다. 이후, 트리에틸아민 0.21 ml(1.5 mmol) 및 4-톨루엔 설폰산 0.026 g(0.15 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 잔사를 물/탄산수소나트륨 용액에 희석시키고 반응 혼 합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피(실리카 겔, 용리액: 헥산 및 에틸 아세테이트의 구배액)에 의해 정제하여 [rac]-2-[1-메틸-3-옥소-3-페닐-(Z)-프로페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 에틸 에스테르 0.38 g(85%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 595.1 (M+H)+.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.26 (t, J=6, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.03-3.08 (t, J=6, 2H), 3.17-3.25 (dxd, J1=8, J2=13, 1H), 3.44-3.51 (dxd, J1=5, J2=12, 1H), 4.19-4.26 (q, J=6, 2H), 4.34-4.39 (t, J=5, 2H), 4.58-4.66 (m, 1H), 6.70-6.73 (d, J=7, 1H), 7.12-7.14 (d, J=7, 1H), 7.26-7.52 (m, 9H), 7.84-7.99 (m, 4H), 11.73-11.76 (d, J=8, 1H).
b] [rac]-2-[1-메틸-3-옥소-3-페닐-(Z)-프로페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산
[rac]-2-[1-메틸-3-옥소-3-페닐-(Z)-프로페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 에틸 에스테르 0.333 g(0.56 mmol)을 THF/EtOH 1:1(10 ml)에 용해시키고 수산화나트륨 수용액(1M) 1.4 ml(1.4 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 1N 염산으로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4상 에서 건조시키고 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피(실리카 겔, 용리액: 디클로로메탄 및 메탄올의 구배액)에 의해 정제하여 [rac]-2-[1-메틸-3-옥소-3-페닐-(Z)-프로페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 0.218 g(69%)을 밝은 황색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 565.1 (M-H)-, 521.2.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.56 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.03-3.07 (t, J=6, 2H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 4.30-4.32 (t, J=6, 2H), 4.64 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.66-6.69 (d, J=7, 1H), 7.10-7.13 (d, J=7, 1H), 7.26-7.53 (m, 9H), 7.84-7.98 (m, 4H), 11.85-11.88 (d, J=8, 1H).
실시예 106
a] 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-부탄-1,3-디온
아르곤하에 유지된 THF 20 ml중의 나트륨 하이드라이드 1.70 g(39 mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 에틸 아세테이트 3.94 ml(40 mmol)를 첨가한 후, 에탄올 0.1 ml를 첨가하였다. 이후, THF 20 ml중의 4-트리플루오로메틸-아세토페논 3.76 g(20 mmol)의 용액을 25℃ 미만에서 첨가하고, 최종적으로디벤조-18-크라운-6 0.12 g(0.32 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류하에 90분 동안 가열하였다. 약 0℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 황산(10% 수용액) 20 ml로 산성화시키고 반응 생성물을 에테르로 추출함에 의해 단리하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 형성된 잔사를 최종적으로 플래시-크로마토그래피(실리카 겔, 용리 액: 헥산 및 에틸 아세테이트의 구배액)에 의해 정제하여 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-부탄-1,3-디온 3.54 g(77%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS: 230.1 (M), 215.0, 173.0.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2.24 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 7.69-7.72 (d, J=7, 2H), 7.96-7.99 (d, J=7, 2H), 15.99 (s, 1H).
b] [rac]-2-[1-메틸-3-옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-(Z)-프로페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산
실시예 105 a]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-아미노-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 에틸 에스테르를 촉매량의 p-톨루엔 설폰산의 존재하에 톨루엔중의 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-부탄-1,3-디온과 환류하에 반응시켜 [rac]-2-[1-메틸-3-옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-(Z)-프로페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 105 b]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-[1-메틸-3-옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-(Z)-프로페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 635.1 (M+H)+, 591.1.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.59 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.04-3.09 (t, J=6, 2H), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.53-3.59 (m, 1H), 4.30-4.34 (t, J=6, 2H), 4.67 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 6.67-6.70 (d, J=7, 1H), 7.10-7.12 (d, J=7, 1H), 7.29-7.31 (d, J=5, 1H), 7.40-7.48 (m, 4H), 7.61-7.64 (d, J=7, 2H), 7.92-7.97 (m, 4H), 11.93-11.96 (d, J=8, 1H), COOH 매우 넓음.
실시예 107
a] [rac]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-2-[3-옥소-3-페닐-1-트리플루오로메틸-(Z)-프로페닐아미노]-프로피온산 에틸 에스테르
N-에틸-디이소프로필아민 0.41 ml(2.3 mmol)를 5℃ 미만에서 MeOH 10 ml중의 [rac]-2-아미노-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 에틸 에스테르 0.347 g(0.77 mmol) 및 (E/Z)-3-브로모-4,4,4-트리플루오로-1-페닐-부트-2-엔-1-온 [PCT Int. Appl. (2000), WO0008002A1] 0.322 g(1.16 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 형성된 잔사를 플래시-크로마토그래피(실리카 겔, 용리액: 헥산 및 에틸 아세테이트의 구배액)에 의해 정제하여 [rac]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-2-[3-옥소-3-페닐-1-트리플루오로메틸-(Z)-프로페닐아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 0.49 g(98%)을 밝 은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 649.2 (M+H)+.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.15 (t, J=6, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.03-3.07 (t, J=6, 2H), 3.27-3.34 (m, 1H), 3.40-3.47 (m, 1H), 4.10-4.17 (q, J=6, 2H), 4.37 (t, J=6, 2H), 4.70-4.73 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.71-6.74 (d, J=7, 1H), 7.11-7.14 (d, J=7, 1H), 7.30-7.32 (d, J=5, 1H), 7.40-7.49 (m, 7H), 7.87-7.99 (m, 4H), 10.96-10.99 (d, J=9, 1H).
b] [rac]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-2-[3-옥소-3-페닐-1-트리플루오로메틸-(Z)-프로페닐아미노]-프로피온산
실시예 105 b]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-2-[3-옥소-3-페닐-1-트리플루오로메틸-(Z)-프로페닐아미노]-프로피온산 에틸 에스테르를 비누화시켜 [rac]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-2-[3-옥소-3-페닐-1-트리플루오로메틸-(Z)-프로페닐아미노]-프로피온산을 장미색 고체로서 수득하였다.
MS: 619.0 (M-H)-, 575.0.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2.37 (s, 3H), 3.02-3.06 (t, J=6, 2H), 3.39-3.45 (m, 2H), 4.22-4.26 (t, J=6, 2H), 4.77-4.81 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.65-6.68 (d, J=7, 1H), 7.15-7.18 (d, J=7, 1H), 7.26-7.28 (d, J=5, 1H), 7.38-7.51 (m, 7H), 7.85-7.95 (m, 4H), 11.01-11.04 d, J=9, 1H), COOH 매우 넓음.
실시예 108
a] 4-벤질옥시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카발데히드
실시예 91 b]에 기술된 절차와 유사하게, 5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌 [J . Org. Chem. (2001), 66(5), 1775-1780]을 디클로로메틸 메틸 에테르 및 사염화티탄으로 처리하여 4-벤질옥시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카발데히드를 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 266.2 (M), 91.2.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.78-1.82 (m, 4H), 2.74-2.76 (m, 2H), 3.18-3.20 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.84-6.87 (d, J=7, 1H), 7.34-7.45 (m, 5H), 7.63-7.66 (d, J=7, 1H), 10.12 (s, 1H).
b] [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 93 a]에 기술된 절차와 유사하게, 4-벤질옥시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카발데히드를 (에톡시-에톡시카보닐-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드 [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)]와 반응시켜 3-(4-벤질옥시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-2(Z,E)-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르를 수득하였 다. 3-(4-벤질옥시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-2(Z,E)-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르를 실시예 91 d]에 기술된 바와 같이 수소화하여 [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산 에틸 에스테르를 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 310.4 (M+NH4)+, 293.4 (M+H)+, 247.3, 201.2.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.14-1.17 (t, J=7, 3H), 1.21-1.25 (t, J=7, 3H), 1.79-1.80 (m, 4H), 2.64-2.79 (m, 4H), 2.92-2.94 (d, J=6, 2H), 3.29-3.36 (m, 1H), 3.53-3.61 (m, 1H), 3.94-3.97 (t, J=6, 1H), 4.14-4.20 (q, J=7, 2H), 4.58 (s, 1H), 6.55-6.57 (J=8, 1H), 6.90-6.92 (d, J=8, 1H).
c] [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-5,6.7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르
나트륨 하이드라이드 0.037 g(1.54 mmol)을 작은 분량으로 30℃ 미만에서 아르곤하에 N,N-디메틸포름아미드 5.0 ml중의 [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산 에틸 에스테르0.30 g(1.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후, 4-클로로메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸 (실시예 21 a] 및 b]에 기술된 절차와 유사하게 4-이소프로필-벤즈알데히드 및 디아세틸 모노옥심으로부터 제조, 이후 POCl3로 처리) 0.384 g(1.54 mmol)을 첨가한 후 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후 물로 희석하고 에테르로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 형성된 잔사를 플래시-크로마토그래피(실리카 겔; 용리액: 헥산 및 에틸 아세테이트의 구배액)에 의해 정제하여 [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르 0.35 g(67%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 506.5 (M+H)+, 528.4 (M+Na)+.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.14-1.17 (t, J=7, 3H), 1.20-1.24 (t, J=7, 3H), 1.27-1.28 (d, J=7, 6H), 1.76 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.70-2.75 (m, 4H), 2.94-2.96 (m, 3H), 3.31-3.35 (m, 1H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.96-3.99 (t, J=7, 1H), 4.14-4.19 (q, J=7, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.74-6.76 (d, J=8, 1H), 6.98-7.00 (d, J=8, 1H), 7.29-7.31 (d, J=8, 2H), 7.92-7.94 (d, J=8, 2H).
d] [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-프로피온산
실시예 91 e]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르 을 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-프로피온 산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 476.2 (M-H)-.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.11-1.15 (t, J=9, 3H), 1.26-1.29 (d, J=8, 6H), 1.74-1.76 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.65-2.97 (m, 6H), 3.07-3.12 (dxd, J1=4, J2=13, 1H), 3.29-3.36 (m, 1H), 3.50-3.56 (m, 1H), 3.98-4.03 (dxd, j1=4, J2=8, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.75-6.78 (d, J=7, 1H), 7.01-7.04 (d, J=7, 1H), 7.28-7.31 (d, J=7, 2H), 7.91-7.94 (d, J=7, 2H), COOH 매우 넓음.
실시예 109
[rac]-2-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-프로피온산
실시예 108 c]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산 에틸 에스테르를 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐옥사졸 및 N,N-디메틸포름아미드중의 나트륨 하이드라이드로 처리하여 [rac]-2-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 91 e]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 434.3 (M-H)-.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.11-1.15 (t, J=7, 3H), 1.69-1.82 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.66-2.94 (m, 5H), 3.07-3.12 (m, 1H), 3.29-3.37 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.76-6.78 (d, J=8, 1H), 7.02-7.04 (d, J=8, 1H), 7.43-7.47 (m, 3H), 8.00-8.02 (m, 2H), COOH 매우 넓음.
실시예 110
[rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산
실시예 17 a]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 108 b])를 트리페닐포스핀 및 DEAD(디에틸 아조디카복실레이트)의 존재하에 2-[2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올(실시예 95)과 반응시켜 [rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 91 e]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 510.3 (M-H)-.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.10-1.14 (t, J=7, 3H), 1.44-1.47 (t, J=7, 3H), 1.67-1.82 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.63-2.75 (m, 4H), 2.86-2.92 (m, 1H), 2.97-3.00 (t, J=6, 2H), 3.06-3.10 (m, 1H), 3.30-3.36 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 4.07-4.13 (q, J=7, 2H), 4.18-4.21 (t, J=7, 2H), 6.62-6.64 (d, J=8, 1H), 6.67-6.72 (m, 2H), 6.97-6.99 (d, J=8, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H), COOH 매우 넓음.
실시예 111
[rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산
실시예 17 a]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 108 b])를 트리페닐포스핀 및 DEAD(디에틸 아조디카복실레이트)의 존재하에 2-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올[J. Med. Chem. (1998), 41(25), 5037-5054]과 반응시켜 [rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 91 e]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 466.2 (M-H)-, 422.3.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 400 MHz) 1.12 (t, J=7.2, 3H), 1.74 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.62-2.92 (m, 5H), 2.97 (t, J=6.4, 2H), 3.09 (dxd, J1=4, J2=14.4, 1H), 3.31-3.35 (m, 1H), 3.49-3.53 (m, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 4.18-4.23 (m, 2H), 6.63 (d, J=8, 1H), 6.98 (d, J=8, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.94-7.98 (m, 2H), COOH 매우 br.
실시예 112
[rac]-2-에톡시-3-(4-{3-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산
실시예 17 a]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 108 b])를 트리페닐포스핀 및 DEAD(디에틸 아조디카복실레이트)의 존재하에 3-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로판올(실시예 42 e])과 반응시켜 [rac]-2-에톡시-3-(4-{3-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 91 e]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-(4-{3-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 492.2 (M-H)-, 448.3.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 400 MHz) 1.11 (t, 3H), 1.74 (m, 4H), 2.13 (t, J=6.4, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.66-2.93 (m, 7H), 3.08 (d, J=12.4, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.84-3.98 (m, 6H), 6.57 (d, J=8.4, 1H), 6.93 (d, J=8.8, 2H), 6.99 (d, J=8.4, 1H), 7.90 (d, J=8.8, 2H), COOH 매우 넓음.
실시예 113
[rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산
실시예 17 a]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 108 b])를 트리페닐포스핀 및 DEAD(디에틸 아조디카복실레이트)의 존재하에 2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에탄올(실시예 21 a] 내지 21 e]에 기술된 순서와 유사하게 4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드의 2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에탄올로의 전환에 의해 제조됨)과 반응시켜 [rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 91 e]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 516.2 (M-H)-, 472.1.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.13 (t, J=7.0, 3H), 1.69-1.80 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.60-2.74 (m, 4H), 2.86-3.05 (m, 4H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.97-4.01 (m, 1H), 4.20 (t, J=6.4, 2H), 6.63 (d, J=8.4, 1H), 6.99 (d, J=8.4, 1H), 7.66 (d, J=8.2, 2H), 8.08 (d, J-8.1, 2H), COOH 매우 넓음.
실시예 114
a] (벤질옥시카보닐-메톡시-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드
메틸 디메톡시아세테이트(1.094 g, 8.15 mmol) 및 LiOH(420 mg, 10 mmol)를 디옥산 5 ml 및 물 5 ml에 0℃에서 용해시키고 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고 0.75시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 tBuOMe로 희석하고 NaOH 1M/얼음으로 세척하였다. 수성 층을 pH 2로 산성화시키고 AcOEt로 3회 추출하고, 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 디메톡시-아세트산을 황색 오일(600 mg)로서 수득하였다. 유사한 제조방법으로부터 수득된 디메톡시-아세트산(8.86 g, 73.8 mmol)을 아세토니트릴 100 ml에 0℃에서 용해시키고, 벤질알콜(7.3 ml, 70 mmol), EDCI(15 g, 80 mmol) 및 DMAP(855 mg, 7 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 유지시켰다. 이후 AcOEt로 희석하고, 물, HCl 1M, 염수, Na2CO3(10%) 및 다시 염수로 세척하고 조합된 유기 상을 Na2 SO4상에서 건조시키고 증발시켜 디메톡시-아세트산 벤질 에스테르(10.4 g)를 수득하였다. 조질 디메톡시-아세트산 벤질 에스테르(4.86 g)에, 아세틸클로라이드(2 ml) 및 촉매로서 요오드(100 mg)를 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 65℃에서 가열하고, 에테르100 ml를 첨가한 후 증발시키고, CH2Cl2 10 ml로 희석하고 CH2Cl 2 50 ml중의 트리페닐포스핀(25 mmol, 6.63 g)의 용액에 첨가하고 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 크로마토그래피(실리카겔; 0.6 kg; 용리액 AcOEt 및 1/1 AcOEt/에탄올)하여 (벤질옥시카보닐-메톡시-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드를 백색 포움(6.87 g, 62%)으로서 수득하였다.
MS: (M+H+)+ 442.3.
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 3.91 (s, 3H), 4.92-5.17 (d, 2H), 6.98 (dxd, 2H), 7.19-7.31 (m, 3H), 7.55-7.90 (m, 15H), 8.64 (br.d, 1H).
b] 3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드
톨루엔 400 ml/물 100 ml중의 4-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드(9 g, 66.10 mmol), 메탄설폰산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르 [PCT Int. Appl. (2000) WO0008002] (22.5 g, 80 mmol), KOH(80 mmol, 4.48 g) 및 테트라부틸암모늄-수소설페이트(2 g)를 80℃에서 17시간 동안 가열하였다. 이후 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물/얼음 및 염수로 세척하고, 수성 층을 tBuOMe로 추출하고, 조합된 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 크로마토그래피(SiO2; AcOEt/헵탄)에 의해 정제하고 생성물을 CH2Cl2/헵탄으로부터 결정화하여 표제 화합물 15 g(72%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: (M+H+)+ 322.3, (2M+H+)+ 643.2.
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 2.23 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.94 (dxd, 1H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.96-7.99 (m, 2H), 9.83 (s, 1H).
c] 2(Z,E)-메톡시-3-{3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-아크릴산 벤질 에스테르
3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드(540 mg, 1.68 mmol)를 CH2Cl2 2 ml에 용해시키고 0℃로 냉각하고, (벤질옥시카보닐-메톡시-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드(1.04 g, 2.18 mmol)를 첨가한 후, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하면서 포스포늄 염 및 염기(각각의 1당량)를 두 번 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, HCl 1M/얼음 및 염수로 세척하고, 수성 상을 AcOEt로 추출하고, 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 크로마토그래피(SiO2; AcOEt/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물 605 mg(74%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS: (M+H+)+ 484.4.
NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 2.10 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.00 (dxd, 1H), 7.30- 7.63 (m, 10H), 7.90-7.92 (m, 2H).
d] [rac]-2-메톡시-3-{3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
에탄올 5 ml에 용해된 2(Z,E)-메톡시-3-{3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-아크릴산 벤질 에스테르(600 mg, 1.24 mmol)를 Pd-C 10%로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 H2 분위기하에 7시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이후 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(SiO2; AcOEt)하고 결정화(AcOEt/헵탄)하여 표제 화합물 145 mg(30%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 394.2.
NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 2.05 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.71-2.76 (2xdxd, 2x1H), 2.92 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 6.84 (dxd, 1H), 6.95-6.97 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 3H), 7.90-7.92 (m, 2H), 12.8 (br.s, 1H).
실시예 115
[rac]-2-메톡시-3-3-메톡시-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 114 b], c] 및 d]에 기술된 절차와 유사하게, 바닐린을 메탄설폰산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르[PCT Int. Appl. (2000) WO0008002] 와 반응시켜 3-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드를 수득하였다. 3-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드를 (벤질옥시카보닐-메톡시-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드로 처리하여 2(Z,E)-메톡시-3-{3-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-아크릴산 벤질 에스테르를 수득하고, 이를 수소화하여 [rac]-2-메톡시-3-{3-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 410.4.
NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 2.36 (s, 3H), 2.76 (dxd, 1H), 2.86 (dxd, 1H), 2.91 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.84-3.88 (m, 1H), 4.14 (t, 2H), 6.70 (dxd, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.89-7.92 (m, 2H), 12.90 (br.s, 1H).
실시예 116
a] [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 93 a]에 기술된 절차와 유사하게, 4-벤질옥시-3-메톡시-벤즈알데히드를 (에톡시-에톡시카보닐-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드[Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)]와 반응시켜 3-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2(Z,E)-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르를 수득하였다. 3-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2(Z,E)-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르를 실시예 91 d]에 기술된 바와 같이 수소화하여 [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하였다.
MS: (M)+ 268.1.
NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 1.03 (t, 3H), 1.12 (t, 3H), 2.80 (dxd, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.01-4.09 (m, 3H), 6.57 (dxd, 1H), 6.65 (d,1H), 6.77 (d, 1H), 8.74 (br.s, 1H).
b] [rac]-2-에톡시-3-{3-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 17 a]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 트리페닐포스핀 및 DBAD(디-tert-부틸 아조디카복실레이트)의 존재하에 2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4일)-에탄올과 반응시켜 [rac]-2-에톡시-3-{3-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
MS: (M+H+)+ 454.3, (M+2H+)+ 455.2.
c] [rac]-리튬 2-에톡시-3-{3-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4일)-에톡시]-페닐}-프로피오네이트
[rac]-2-에톡시-3-{3-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르(306 mg, 0.67 mmol)를 디옥산 3 ml 및 물 2 ml에 용해시키고, 수산화리튬 50 mg을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였 다. 이후 반응 혼합물을 리튬 염으로서 크로마토그래피하여(MCI-겔; CH3CN/H2O) 표제 화합물 125 mg(43%)을 백색 검으로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 424.4.
NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 0.98 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.55 (dxd, 1H), 2.80 (dxd, 1H), 2.85 (t, 2H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.48 (dxd, 1H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 6.67 (dxd, 1H), 6.80-6.83 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 3H), 7.92 (dxd, 2H).
실시예 117
[rac]-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
실시예 114 b], c] 및 d]에 기술된 절차와 유사하게, 3,5-디메틸-4-하이드록시-벤즈알데히드를 메탄설폰산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르 [PCT Int. Appl. (2000) WO0008002]와 반응시켜 3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드를 수득하였다. 3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드를 (벤질옥시카보닐-메톡시-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드로 처리하여 3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2(Z,E)-메톡시-아크릴산 벤질 에스테르를 수득하고, 이를 수소화하여 [rac]-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산을 밝은 황색 오일로 서 수득하였다.
MS: (M-H)- 408.2.
NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 2.09 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.67-2.80 (2xdxd, 2×1H), 2.91 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.84-3.90 (m, 1H), 3.95 (t, 2H), 6.82 (s, 2H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.92 (dxd, 2H), 12.8 (br.s, 1H).
실시예 118
a] 2-하이드록시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드
THF 20 ml중의 2,4-디하이드록시-벤즈알데히드(2 g, 14.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 트리페닐포스핀(9.7 g, 37 mmol), 2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에탄올(2.84 g, 14 mmol) 및 최종적으로 0.75시간 동안 THF 20 ml중의 디-tert-부틸 아조디카복실레이트(8.52 g, 37 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 증발 건조시키고, 크로마토그래피(SiO2; AcOEt/헵탄)에 의해 정제하고 생성물을 AcOEt/에테르/헵탄으로부터 결정화하여 2.2 g(46%)을 무색 고체로서 수득하였다.
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 2.37 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 4.31 (t, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.53 (dxd, 1H), 7.39-7.43 (m, 4H), 7.95-7.99 (m, 2H), 9.70 (s, 1H), 11.42 (s, 1H).
b] 2-(4-메톡시-벤질옥시)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드
톨루엔 6 ml 및 물 5 ml중의 2-하이드록시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드(54 mg, 0.167 mmol), 4-메톡시-벤질클로라이드(58 mg, 0.368 mmol), KOH(56 mg, 1 mmol) 및 테트라부틸암모늄-수소설페이트(50 mg)의 혼합물을 6시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물/얼음 및 염수로 세척하고, 수성 층을 AcOEt로 추출하고, 조합된 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 크로마토그래피(SiO2; AcOEt/헵탄)에 의해 정제하고 생성물을 헵탄으로부터 결정화하여 25 mg(34%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: (M+H+)+ 444.4, (M+Na+)+ 466.3.
NMR (CDCl3, 1H, δ, TMS): 2.37 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.31 (t, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.55 (dxd, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.40-7.43 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.98 (dxd, 2H), 10.32 (s, 1H).
c] 2(Z,E)-메톡시-3-{2-(4-메톡시-벤질옥시)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4일)-에톡시]-페닐}-아크릴산 벤질 에스테르
2-(4-메톡시-벤질옥시)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드(400 mg, 0.90 mmol)를 CH2Cl2 2 ml에 용해시키고 0℃로 냉각하고, (벤질옥시카보닐-메톡시-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드(실시예 114 a])(1.04 g, 2.18 mmol)를 첨가한 후, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(1 ml, 8 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이후 AcOEt로 희석하고, HCl(1M)/얼음 및 염수로 세척하고 수성 상을 AcOEt로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 크로마토그래피(SiO2; AcOEt/헵탄)에 의해 정제하여 424 mg(순도 50%)을 오일로서 수득하였다.
MS: (M+H+)+ 606.0, (M+Na+)+ 628.1.
d] [rac]-3-{2-하이드록시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
2(Z,E)-메톡시-3-{2-(4-메톡시-벤질옥시)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-아크릴산 벤질 에스테르(360 mg, 0.6 mmol)을 AcOEt 5 ml에 용해시키고 반응 혼합물을 Pd-C 10%의 존재하에 실온에서 H2 분위기하에 18시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이후 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피하고(MCI-겔, CH3CN, H2O) 결정화(AcOEt/헵탄)하여 표제 화합물 30 mg(13%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: (M+H+)+ 398.3.
NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 2.36 (s, 3H), 2.55 (dxd, 1H), 2.87-2.92 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 6.24-6.26 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.48-7.50 (m, 3H), 7.90-7.92 (m, 2H), 12.8 (br.s, 2H).
실시예 119
a] 2(Z,E)-벤질옥시카보닐아미노-3-{3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르
0℃로 냉각된 CH2Cl2 2 ml 및 THF 1 ml중의 3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드(500 mg, 1.56 mmol)(실시예 114 b])의 용액에, N-(벤질옥시카보닐)-알파-포스포노글리신 트리메틸 에스테르(773 mg, 2.33 mmol)를 첨가한 후, 휘니그 염기(0.5 ml)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이후 AcOEt로 희석하고, HCl 1M/얼음 및 염수로 세척하고, 수성 상을 AcOEt로 추출하고, 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 크로마토그래피(SiO2; AcOEt/헵탄)에 의해 정제하고 결정화(AcOEt/헵탄)하여 표제 화합물 548 mg(67%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: (M+H+)+ 527.2.
NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 2.06 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.26 (t, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.23-7.40 (m, 6H), 7.45-7.55 (m, 5H), 7.90-7.92 (m,2H), 9.01 (br.s, 1H).
b] [rac]-2-아미노-3-{3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드
AcOEt 20 ml에 용해된 2(Z,E)-벤질옥시카보닐아미노-3-{3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡 시]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르(552 mg, 1.05 mmol)를 Pd-C 10%의 존재하에 실온에서 H2 분위기하에 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(SiO2; AcOEt)하고 생성물을 결정화(에테르중 HCl)하여 표제 화합물 174 mg(40%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: (M+H+)+ 395.4.
NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 2.07 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.95-3.06 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 6.89-6.99 (m, 3H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.90-7.92 (m, 2H), 8.45 (br.s, 3H).
c] [rac]-3-{3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐-(Z)-프로페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
아니솔(20 ml)중의[rac]-2-아미노-3-{3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르[1.83 g, 4.64 mmol, HCl 염(디클로로메탄, 수성 탄산나트륨)의 추출을 통해 수득됨] 및 벤조일아세톤(7.52 g, 46 mmol)의 혼합물을 190℃에서 3일 동안 환류시키고, 증발시키고, 크로마토그래피(SiO2; AcOEt/헵탄)하고 결정화하여 백색 분말 840 mg(33%)을 수득하였다.
MS: (M+H+)+ 539.3.
NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 1.88 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.95 (dxd, 1H), 3.02 (dxd, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.17 (t, 2H), 4.63-4.69 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.40-7.49 (m, 6H), 7.82 (dxd, 2H), 7.91 (dxd, 2H), 11.4 , (s, 1H).
d] [rac]-3-{3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시-페닐}-2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐-(Z)-프로페닐아미노)-프로피온산, 칼슘염 (1:0.5)
실시예 105 b]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-3-{3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐-(Z)-프로페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 비누화시켜 조질 [rac]-3-{3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐-(Z)-프로페닐아미노)-프로피온산(0.798 g, 1.52 mmol)을 수득하고, 이를 트리에틸아민(2.28 mmol)의 존재하에 에탄올 10 ml에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 60℃로 70분 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고 15분에 걸쳐 물 5 ml중의 Ca(CH3COO)2(132 mg, 0.84 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 물 50 ml로 희석하고, 냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 칼슘-염을 여과에 의해 단리하고, 물 50 ml로 세척하고 건조시코 회색을 띤 고체(620 mg, 75%)를 수득하였다.
MS: (M-H)- 523.1.
NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 1.65 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.68 (dxd, 1H), 2.89 (t, 2H), 3.12 (dxd, 1H), 3.95-4.02 (m, 1H), 4.14 (t, 2H), 5.15 (s, 1H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.37-7.49 (2m, 2x3H), 7.76 (dxd, 2H), 7.90 (dxd, 2H), 11.4 (d, 1H),
실시예 120
a] 4-벤질옥시-벤조푸란
N,N-디메틸포름아미드(8 ml)중의 탄산칼륨(2.68 g, 19.4 mmol)의 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드(8 ml)중의 4-하이드록시-벤조푸란(2.6 g, 19.4 mmol)의 용액을 2℃에서 아르곤 분위기하에 첨가하였다(4-하이드록시-벤조푸란의 제조를 위해서는 다음 문헌 참조: G. Kneen, P. J. Maddocks, Syn. Commun. 1986, 16, 1635-1640.). 50분 동안 2℃에서 교반한 후, 벤질 브로마이드(3.3 ml, 19.4 mmol)를 15분에 걸쳐 2℃에서 첨가하였다. 현탁액을 추가로 30분 동안 2℃에서 교반하고 1.5시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 얼음 물(20 ml)을 첨가한 후, 용액을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 조합된 추출물을 염수로 3회 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 황색 오일을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 4.3 g(19.2 mmol, 99%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 224.1 (M)+, 91.2.
NMR: (CDCl3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 5.21 (s, 2H), 6.72 (d, J=8, 1H), 6.91 (d, J=2, 1H), 7.14-7.26 (m, 2H), 7.31-7.42 (m, 3H), 7.48 (d, J=8, 2H), 7.54 (d, J=2, 1H).
b] 4-벤질옥시-벤조푸란-7-카발데히드
건조 N,N-디메틸포름아미드(12.1 g, 166 mmol)를 인 옥시클로라이드(11.4 g, 75 mmol)에 아르곤 분위기하에 온도가 10℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 교반하고 냉각하면서 적가하였다. 10℃에서 30분후, N,N-디메틸포름아미드(9 ml)중의 4-벤질옥시-벤조푸란(9.3 g, 41 mmol)의 용액을 30분 내에 적가하고 반응 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반한 후 연속적으로 100℃로 가열하였다. 100℃에서 10분 후, 혼합물을 3시간 동안 85℃로 가열하고, 10℃로 냉각하고, 냉각하면서 25% 수성 나트륨 아세테이트로 중화시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 갈색 오일을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/AcOEt=19/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.8 g(7 mmol, 17%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 252.1 (M)+, 91.1.
NMR: (CDCl3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 5.30 (s, 2H), 6.85 (d, J=8, 1H), 6.97 (d, J=2, 1H), 7.36-7.48 (m, 5H), 7.69 (d, J=2, 1H), 7.75 (d, J=8, 1H), 10.24 (s, 1H).
c] 3-(4-벤질옥시-벤조푸란-7-일)-2Z-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르
THF(40 ml)중의 (에톡시-에톡시카보닐-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드 (2.04 g, 4.8 mmol) 및 DBU(0.8 g, 5.2 mmol)의 현탁액을 10분 동안 주위 온도에서 아르곤 분위기하에 교반하였다[(에톡시-에톡시카보닐-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드의 제조를 위해서는 다음 문헌을 참조: K. K. Bach, H. R. El-Seedi, H. M. Jensen, H. B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556]. 4-벤질옥시-벤조푸란-7-카발데히드(0.8 g, 3.2 mmol)를 첨가하고 혼합물을 환류하에 12시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 녹이고, 포화 NH4Cl 수용액으로 세척하고 염수로 2회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/AcOEt=9/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.8 g(2.2 mmol, 69%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 366.1 (M)+, 275.1, 173.0, 91.1.
NMR: (CDCl3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.37-1.45 (m, 6H), 4.04 (q, J=8, 2H), 4.32 (q, J=8, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.77 (d, J=9, 1H), 6.92 (d, J=2, 1H), 7.33-7.49 (m, 5H), 7.53 (s, 1H), 7.58 (d, J=2, 1H), 8.15 (d, J=8, 1H).
d] [rac]-3-(4-벤질옥시-벤조푸란-7-일)-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스테르
마그네슘 부스러기(0.5 g, 20.6 mmol)를 메탄올(26 ml) 및 THF(13 ml)중의 3-(4-벤질옥시-벤조푸란-7-일)-2Z-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르(0.8 g, 2.18 mmol)의 교반된 용액에 주위 온도에서 첨가하였다. 현탁액을 수소의 발생이 개시될 때까지 40℃로 가온하였다. 이후, 가열 욕을 수욕으로 대체하고, 추가의 마그네슘 부스러기(1 g, 41.2 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 12시간 동안 계속 교반하였다. 현탁액을 0℃로 냉각한 후, 25% 수성 염산을 모든 고체가 용해될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 조합된 에틸 아세테이트 용액을 물로 3회 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물(0.77 g, 2.16 mmol, 99%)을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
MS: 354.2 (M)+, 237.2, 91.2.
NMR: (CDCl3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.12 (t, J=7.2, 3H), 3.19-3.38 (m, 3H), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.23 (dxd, J=8.8, J=6.4, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.65 (d, J=8.8, 1H), 6.90 (d, J=2.4, 1H), 7.05 (d, J=8.8, 1H), 7.34-7.42 (m, 3H), 7.47 (d, J=8, 2H), 7.55 (d, J=2.4, 1H).
e] [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-벤조푸란-7-일)-프로피온산 메틸 에스테르
디메틸 설파이드(4.4 ml, 60 mmol) 및 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(46% 순도, 3.3 ml, 12 mmol)를 디클로로메탄 (25 ml)중의 [rac]-3-(4-벤질옥시-벤조푸란-7-일)-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스테르(0.85 g, 2.4 mmol)의 빙냉 용액에 아르곤 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 얼음 물에 붓고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합된 추출물을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 갈색 오일을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/AcOEt=4/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.45 g(1.7 mmol, 71%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 263.0 (M-H)-.
NMR: (CDCl3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.13 (t, J=7.2, 3H), 3.19-3.41 (m, 3H), 3.56-3.65 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.22 (dxd, J=8, J=7.2, 1H), 5.04 (s, 1H), 6.54 (d, J=8.8, 1H), 6.83 (d, J=2.4, 1H), 6.99 (d, J=8.8, 1H), 7.56 (d, J=2.4, 1H).
f] [rac]-2-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤조푸란-7-일]-프로피온산
탄산칼륨(37 mg, 300 μmol, 1.4 eq.) 및 요오드화칼륨(4 mg, 30 μmol, 0.1 eq.)을 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ml)중의 [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-벤조푸란-7-일)-프로피온산 메틸 에스테르(50 mg, 189 μmol) 및 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐-옥사졸(39 mg, 189 μmol, 1 eq.)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 진탕시키고, 여과하고 여액을 진공중에서 증발시켜 [rac]-2-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤조푸란-7-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다. 조질 [rac]-2-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤조푸란-7-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 THF/에탄올/물 2:1:1 혼합물에 용해시켰다. 수산화리튬(40 mg, 945 μmol, 5 eq.)을 첨가하고 용액을 주위 온도에서 12시간 동안 진탕시켰다. 25% 수성 염산으로 산성화시키고 용매를 진공중에서 증발시킨 후 예비 HPLC 컬럼을 통해 정제하여 표제 화합물(28 mg, 66 μmol, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 420.2 (M-H)-, 374.2, 249.1.
NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.00 (t, J=7.2, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.09 (dxd, J=15.2, J=8, 1H), 3.19 (dxd, J=15.2, J=6.4, 1H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.47-3.53 (m, 1H), 4.13 (dxd, J=8.8, J=5.6, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.0, 1H), 6.91 (d, J=2.4, 1H), 7.12 (d, J=8.0, 1H), 7.52-7.54 (m, 3H), 7.90 (d, J=2.4, 1H), 7.94-7.97 (m, 2H), 12.69 (s, 1H).
실시예 121
[rac]-2-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-벤조푸란-7-일]-프로피온산
실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게, 2-에톡시-3-(4-하이드록시-벤조푸란-7-일)-프로피온산 메틸 에스테르(실시예 120 e])를 탄산칼륨 및 요오드화칼륨의 존재하에 4-클로로메틸-5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸(실시예 21 a] 및 b]에 기술된 절차와 유사하게 티오펜-2-카발데히드 및 디아세틸 모노옥심으로부터 제조, 이후 POCl3로 처리)과 반응시켜 [rac]-2-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-벤조푸란-7-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-벤조푸란-7-일]-프로피온산을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 426.2 (M-H)-, 380.2,249.0.
NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.00 (t, J=7.2, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.07 (dxd, J=15.2, J=8, 1H), 3.19 (dxd, J=15.2, J=6.4, 1H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.49-3.53 (m, 1H), 4.12 (dxd, J=8, J=6.4, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.87 (d, J=8, 1H), 6.90 (d, J=2.4, 1H), 7.12 (d, J=8, 1H), 7.21 (t, J=4, 1H), 7.66 (d, J=4, 1H), 7.76 (d, J=4, 1H), 7.90 (d, J=2.4, 1H), 12.70 (br.s, 1H).
실시예 122
a] 4-클로로메틸-2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸
실시예 21 a]에 기술된 절차와 유사하게, 4-에틸-벤즈알데히드를 빙초산 및 건조 염화수소의 스트림의 존재하에 디아세틸 모노옥심과 반응시켜 2-(4-에틸-페닐)-4,5-디메틸-옥사졸 3-옥사이드를 수득하고, 이를 실시예 21 b]에 기술된 절차와 유사하게 디클로로메탄중의 인 옥시클로라이드로 추가로 처리하여 4-클로로메틸-2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS: 236.2 (M+H)+, 200.3, 129.0.
NMR: (CDCl3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.26 (t, J=7.2, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.69 (q, J=7.2, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.27 (d, J=8, 2H), 7.91 (d, J=8, 2H).
b] [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조푸란-7-일}-프로피온산
실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게, 2-에톡시-3-(4-하이드록시-벤조푸란-7 7-일)-프로피온산 메틸 에스테르(실시예 120 e])를 탄산칼륨 및 요오드화칼륨의 존재하에 4-클로로메틸-2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜 [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조푸란-7-일}-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조푸란-7-일}-프로피온산을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 448.2 (M-H)-, 375.1, 281.2.
NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.00 (t, J=7.2, 3H), 1.21 (t, J=8, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.67 (q, J=8, 2H), 3.06 (dxd, J=15.2, J=8, 1H), 3.19 (dxd, J=15.2, J=6.4, 1H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.49-3.53 (m, 1H), 4.12 (dxd, J=8, J=6.4, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.90 (d, J=8, 1H), 6.91 (d, J=2.4, 1H), 7.12 (d, J=8, 1H), 7.36 (d, J=8, 2H), 7.86 (d, J=8, 2H), 7.90 (d, J=2.4, 1H), 12.70 (br. s, 1H).
실시예 123
a] 2-(4-tert-부틸-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸
실시예 21 a]에 기술된 절차와 유사하게, 4-tert-부틸-벤즈알데히드를 빙초산 및 건조 염화수소의 스트림의 존재하에 디아세틸 모노옥심과 반응시켜 2-(4-tert-부틸-페닐)-4,5-디메틸-옥사졸 3-옥사이드를 수득하고, 이를 추가로 실시예 21 b]에 기술된 절차와 유사하게 디클로로메탄중의 인 옥시클로라이드로 추가로 처리하여 2-(4-tert-부틸-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 264.3 (M+H)+, 228.3, 187.2.
NMR: (CDCl3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.34 (s, 9H), 2.42 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.45 (d, J=8.8, 2H), 7.92 (d, J=8.8, 2H).
b] [rac]-3-{4-[2-(4-tert-부틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조푸란-7-일}-2-에톡시-프로피온산
실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게, 2-에톡시-3-(4-하이드록시-벤조푸란-7-일)-프로피온산 메틸 에스테르(실시예 120 e])를 탄산칼륨 및 요오드화칼륨의 존재하에 2-(4-tert-부틸-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸과 반응시켜 [rac]-3-{4-[2-(4-tert-부틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조푸란-7-일}-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-3-{4-[2-(4-tert-부틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조푸란-7-일}-2-에톡시-프로피온산을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 476.2 (M-H)-, 430.3, 381.1, 281.2.
NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.00 (t, J=7.2, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.45 (s, 3H), 3.07 (dxd, J=15.2, J=8, 1H), 3.19 (dxd, J=15.2, J=6.4, 1H), 3.26-3.32 (m, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 4.12 (dxd, J=8, J=6.4, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.89 (d, J=8, 1H), 6.90 (d, J=2.4, 1H), 7.11 (d, J=8, 1H), 7.54 (d, J=8, 2H), 7.88 (d, J=8, 2H), 7.90 (d, J=2.4, 1H), 12.70 (br, s, 1H).
실시예 124
a] 4-클로로메틸-2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸
실시예 21 a]에 기술된 절차와 유사하게, 4-이소프로폭시-벤즈알데히드를 모노옥심 빙초산 및 건조 염화수소의 스트림의 존재하에 디아세틸과 반응시켜 2-(4-이소프로폭시-페닐)-4,5-디메틸-옥사졸 3-옥사이드를 수득하고, 이를 실시예 21 b]에 기술된 절차와 유사하게 디클로로메탄중의 인 옥시클로라이드로 추가로 처리하여 4-클로로메틸-2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸을 무색 액체로서 수득하였다.
MS: 266.3 (M+H)+, 224.2, 188.3.
NMR: (CDCl3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.36 (d, J=7.2, 6H), 2.40 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.61 sept., J=7.2, 1H), 6.92 (d, J=8, 2H), 7.91 (d, J=8, 2H).
b] [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조푸란-7-일}-프로피온산
실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게, 2-에톡시-3-(4-하이드록시-벤조푸란-7-일)-프로피온산 메틸 에스테르(실시예 120 e])를 탄산칼륨 및 요오드화칼륨의 존재하에 4-클로로메틸-2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜 [rac]- 2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조푸란-7-일}-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조푸란-7-일}-프로피온산을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 478.2 (M-H)-, 432.6, 375.2, 281.2.
NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.00 (t, J=7.2, 3H), 1.29 (d, J=6.4, 6H), 2.43 (s, 3H), 3.07 (dxd, J=15.2, J=8, 1H), 3.19 (dxd, J=15.2, J=6.4, 1H), 3.27-3.33 (m, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 4.13 (dxd, J=8, J=6.4, 1H), 4.70 (sept., J=6.4, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.89 (d, J=8, 1H), 6.91 (d, J=2.4, 1H), 7.03 (d, J=8.8, 2H), 7.11 (d, J=8, 1H), 7.85 (d, J=8.8, 2H), 7.90 (d, J=2.4, 1H), 12.70 (br. s, 1H).
실시예 125
a] [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일)-프로피온산 에틸 에스테르
메탄올(17 ml)중의 3-(4-벤질옥시-벤조푸란-7-일)-2Z-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르(420 mg, 1.15 mmol)(실시예 120 c])의 용액을 10% 목탄상의 팔라듐(100 mg)상에서 주위 온도에서 20시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 크로마토그래피하여(실리카 겔, 헥산/AcOEt=4/1) 표제 화합물 240 mg(0.86 mmol, 75%)을 무색 액체로서 수득하였다.
MS: 279.1 (M-H)-, 265.2, 217.1, 141.0.
NMR: (CDCl3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.16 (t, J=7.2, 3H), 1.22 (t, J=7.2, 3H), 2.87-2.97 (m, 2H), 3.15 (t, J=7.2, 2H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 4.08 (t, J=7.2, 1H), 4.15 (q, J=7.2, 2H), 4.59 (t, J=8, 2H), 4.64 (br. s, 1H), 6.22 (d, J=8, 1H), 6.84 (d, J=8, 1H).
b] [rac]-2-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일]-프로피온산
실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일)-프로피온산 에틸 에스테르를 탄산칼륨 및 요오드화칼륨의 존재하에 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐-옥사졸과 반응시켜 [rac]-2-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일]-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일]-프로피온산을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 422.2 (M-H)-, 378.3, 251.1.
NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.03 (t, J=7.2, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.71 (dxd, J=15.2, J=8, 1H), 2.83 (dxd, J=15.2, J=6.4, 1H), 3.06 (t, J=8,2H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.96 (dxd, J=8, J=6.4, 1H), 4.52 (t, J=8, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.58 (d, J=8, 1H), 6.93 (d, J=8, 1H), 7.48-7.55 (m, 3H), 7.93-7.96 (m, 2H), 12.55 (br. s, 1H).
실시예 126
[rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일}-프로피온산
실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 125 a])를 탄산칼륨 및 요오드화칼륨의 존재하에 4-클로로메틸-2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸(실시예 122 a])과 반응시켜 [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일}-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일}-프로피온산을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 450.3 (M-H)-, 406.2, 251.1.
NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.03 (t, J=7.2, 3H), 1.21 (t, J=8, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.64-2.74 (m, 3H), 2.83 (dxd, J=15.2, J=6.4, 1H), 3.06 (t, J=8, 2H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.96 (dxd, J=8, J=6.4, 1H), 4.51 (t, J=8, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.58 (d, J=8, 1H), 6.92 (d, J=8, 1H), 7.36 (d, J=8, 2H), 7.85 (d, J=8, 2H), 12.60 (br. s, 1H).
실시예 127
[rac]-3-{4-[2-(4-tert-부틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일}-2-에톡시-프로피온산
실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 125 a])를 탄산칼륨 및 요오드화칼륨의 존재하에 2-(4-tert-부틸-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸(실시예 123 a])과 반응시켜[rac]-3-{4-[2-(4-tert-부틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일}-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-3-{4-[2-(4-tert-부틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일}-2-에톡시-프로피온산을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 478.2 (M-H)-, 434.4, 375.1, 299.1, 281.2, 251.1.
NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.03 (t, J=7.2, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 2.71 (dxd, J=15.2, J=8, 1H), 2.83 (dxd, J=15.2, J=6.4, 1H), 3.06 (t, J=8, 2H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.95 (dxd, J=8, J=6.4, 1H), 4.51 (t, J=8, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.58 (d, J=8, 1H), 6.92 (d, J=8, 1H), 7.54 (d, J=8, 2H), 7.87 (d, J=8, 2H), 12.60 (br. s, 1H).
실시예 128
[rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일}-프로피온산
실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 125 a])를 탄산칼륨 및 요오드화칼륨의 존재하에 4-클로로메틸-2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸(실시예 124 a])과 반응시켜 [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일}-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일}-프로피온산을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 480.3 (M-H)-, 436.7, 281.2, 251.1.
NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.03 (t, J=7.2, 3H), 1.29 (d, J=7.2, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.71 (dxd, J=15.2, J=8, 1H), 2.83 (dxd, J=15.2, J=6.4, 1H), 3.06 (t, J=8, 2H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.96 (dxd, J=8, J=6.4, 1H), 4.51 (t, J=8, 2H), , 4.70 (sept., J=7.2, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.57 (d, J=8, 1H), 6.92 (d, J=8, 1H), 7.03 (d, J=8, 2H), 7.84 (d, J=8, 2H), 12.60 (br. s, 1H).
실시예 129
a] 4-벤질옥시-2-메틸-벤즈알데히드
건조 N,N-디메틸포름아미드(34.2 ml, 444 mmol)를 온도가 10℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 인 옥시클로라이드(18.3 ml, 200 mmol)에 교반하면서 적가하고 아르곤 분위기하에 냉각하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드(22 ml)중의 1-벤질옥시-3-메틸-벤젠(22 g, 111 mmol)의 용액을 30분 내에 적가하였다(1-벤질옥시-3-메틸-벤젠의 제조를 위해서는 다음 문헌 참조: D. Bogdal, J. Pielichowski, A. Boron, Syn. Commun. 1998, 28, 3029-3039). 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 교반한 후 연속적으로 110℃로 가열하였다. 110℃에서 10분 후에, 혼합물을 90℃에서 3.5시간 동안 유지시키고, 10℃로 냉각하고, 25% 수성 나트륨 아세테이트로 중화시키고, 냉각하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/AcOEt=19/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 4.3 g(19 mmol, 17%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 226.1 (M)+, 91.2.
NMR: (CDCl3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 2.65 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.83 (d, J=1.6, 1H), 6.91 (dxd, J=8.8, J=1.6, 1H), 7.32-7.44 (m, 5H), 7.75 (d, J=8.8, 1H), 10.12 (s, 1H).
b] 3-(4-벤질옥시-2-메틸-페닐)-2Z-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르
(에톡시-에톡시카보닐-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드(3.79 g, 8.8 mmol) 및 탄산칼륨(1.46 g, 10.6 mmol)을 이소프로판올(10 ml)중의 4-벤질옥시-2-메틸-벤즈알데히드(0.8 g, 3.5 mmol)의 용액에 10℃에서 아르곤 분위기하에 첨가하였다[(에톡시-에톡시카보닐-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드의 제조를 위해서는 다음 문헌 참조: K. K. Bach, H. R. El-Seedi, H. M. Jensen, H. B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556]. 현탁액을 60℃로 가열하였다. 12시간 및 20시간 후에 (에톡시-에톡시카보닐-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드(각 시간에 3.79 g, 8.8 mmol) 및 탄산칼륨(각 시간에 1.46 g, 10.6 mmol)을 다시 첨가하였다. 36시간 후에 현탁액을 여과하고 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 염화암모늄 수용액 및 얼음물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.7 g(2.1 mmol, 58%)을 황색 액체로서 수득하였다.
MS: 340.2 (M)+, 249.2, 147.1, 91.1.
NMR: (CDCl3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.31 (t, J=7.2, 3H), 1.37 (t, J=7.2, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.91 (q, J=7.2, 2H), 4.30 (q, J=7.2, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.82-6.85 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.33-7.44 (m, 5H), 8.08 (d, J=8.8, 1H).
c] [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
에탄올(50 ml)중의 3-(4-벤질옥시-2-메틸-페닐)-2Z-에톡시-아크릴산 에틸 에 스테르(1 g, 2.9 mmol)의 용액을 10% 목탄상 팔라듐(250 mg)상에서 주위 온도에서 2시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 600 mg(2.4 mmol, 81%)을 황색 액체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
MS: 270.4 (M+NH4)+, 253 (M)+, 207.2, 165.3.
NMR: (CDCl3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.15 (t, J=7.2, 3H), 1.22 (t, J=7.2,3H), 2.30 (s, 3H), 2.95 (d, J=7.2, 2H), 3.28-3.36 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.95 (t, J=7.2, 1H), 4.16 (q, J=7.2, 2H), 4.54 (s, 1H), 6.59 (dxd, J=8, J=1.6, 1H), 6.63 (d, J=1.6, 1H), 7.04 (d, J=8, 1H).
d] [rac]-2-에톡시-3-[2-메틸-4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피온산
실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 탄산칼륨 및 요오드화칼륨의 존재하에 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐-옥사졸과 반응시켜 [rac]-2-에톡시-3-[2-메틸-4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-[2-메틸-4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피온산을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 394.2 (M-H)-, 348.5.
NMR: (CDCl3, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1.13 (t, J=7.2, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.93 (dxd, J=15.2, J=8, 1H), 3.11 (dxd, J=15.2, J=4, 1H), 3.30-3.36 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 1H), 4.01 (dxd, J=8, J=4, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.79 (dxd, J=8, J=1.6, 1H), 6.83 (d, J=1.6, 1H), 7.13 (d, J=8, 1H), 7.43-7.46 (m, 3H), 8.00-8.03 (m, 2H).
실시예 130
[rac]-2-에톡시-3-[2-메틸-4-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피온산
실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 129 c])를 탄산칼륨 및 요오드화칼륨의 존재하에 4-클로로메틸-5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸과 반응시켜 [rac]-2-에톡시-3-[2-메틸-4-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-[2-메틸-4-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피온산을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 400.3 (M-H)-, 354.1, 281.2.
NMR: (CDCl3, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1.13 (t, J=7.2, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.93 (dxd, J=15.2, J=8.8, 1H), 3.12 (dxd, J=15.2, J=4, 1H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 4.01 (dxd, J=8, J=4.8, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.78 (dxd, J=8, J=1.6, 1H), 6.82 (d, J=1.6, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.40 (dxd, J=4.8, J=0.8, 1H), 7.64 (dxd, J=4.0, J=0.8, 1H).
실시예 131
[rac]-2-에톡시-3-}4-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로피온산
실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 129 c])를 탄산칼륨 및 요오드화칼륨의 존재하에 4-클로로메틸-2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸(실시예 122 a])과 반응시켜 [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로피온산을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 422.2 (M-H)-, 376.3.
NMR: (CDCl3, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1.12 (t, J=7.2, 3H), 1.26 (t, J=8, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.69 (q, J=8, 2H), 2.93 (dxd, J=15.2, J=8.8, 1H), 3.11 (dxd, J=15.2, J=4, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 4.00 (dxd, J=8, J=4, 1H), 4.95 (s, 2H), 6.79 (dxd, J=8, J=1.6, 1H), 6.82 (d, J=1.6, 1H), 7.12 (d, J=8, 1H), 7.27 (d, J=8, 2H), 7.92 (d, J=8, 2H).
실시예 132
[rac]-3-{4-[2-(4-tert-부틸-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산
실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 129 c])를 탄산칼륨 및 요오드화칼륨의 존재하에 2-(4-tert-부틸-페닐)-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸(실시예 123 a])과 반응시켜 [rac]-3-{4-[2-(4-tert-부틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-3-{4-[2-(4-tert-부틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 450.3 (M-H)-, 422.2, 404.3.
NMR: (CDCl3, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1.12 (t, J=7.2, 3H), 1.35 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.93 (dxd, J=15.2, J=8.8, 1H), 3.13 (dxd, J=15.2, J=4.8, 1H), 3.26-3.38 (m, 1H), 3.48-3.58 (m, 1H), 4.00 (dxd, J=8, J=4, 1H), 4.96 (s, 2H), 6.79 (dxd, J=8, J=1.6, 1H), 6.82 (d, J=1.6, 1H), 7.12 (d, J=8, 1H), 7.45 (d, J=8, 2H), 7.93 (d, J=8, 2H).
실시예 133
[rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로피온산
실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 129 c])를 탄산칼륨 및 요오드화칼륨의 존재하에 4-클로로메틸-2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸(실시예 124 a])과 반응시켜 [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로피온산을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 452.3 (M-H)-, 406.3,281.2.
NMR: (CDCl3, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1.12 (t, J=7.2, 3H), 1.36 (d, J=7.2, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.92 (dxd, J=15.2, J=8.8, 1H), 3.12 (dxd, J=15.2, J=4.8, 1H), 3.26-3.36 (m, 1H), 3.48-3.58 (m, 1H), 4.01 (dxd, J=8, J=4, 1H), 4.61 (sept., J=7.2, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.79 (dxd, J=8, J=1.6, 1H), 6.83 (d, J=1.6, 1H), 6.92 (d, J=8, 1H), 7.12 (d, J=8, 2H), 7.93 (d, J=8, 2H).
실시예 134
(S)-2-부트-3-에닐옥시-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에 톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 11 a] 내지 11 c]에 기술된 절차와 유사하게, 3,5-디메틸-4-[2-5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드(실시예 117)를 (S)-4-벤질-3-(2-부트-3-에닐옥시-아세틸)-옥사졸리딘-2-온((S)-4-벤질-3-(2-부트-3-에닐옥시-아세틸)-옥사졸리딘-2-온의 제조를 위해서는 다음 문헌 참조: M. T. Crimmins, A. L. Choy, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5653-5660) 및 nBu2BOTf과 반응시켜 (S)-4-벤질-3-((2S,3R)-2-부트-3-에닐옥시-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-3-하이드록시-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온(NMR에 따르면, 4가지 이성질체중 하나가 강하게 우세함; 배열을 문헌[D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 1353-1367]에 따라 2S, 3R로서 시험적으로 할당함)을 수득하였다. (S)-4-벤질-3-((2S,3R)-2-부트-3-에닐옥시-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-3-하이드록시-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온을 트리플루오로아세트산중의 트리에틸실란으로 환원시켜 (S)-4-벤질-3-((2S)-부트-3-에닐옥시-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. (S)-4-벤질-3-((2S)-부트-3-에닐옥시-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시l-페닐}-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온을 후속적으로 THF중의 1M NaOH로 비누화하여 (S)-2-부트-3-에닐옥시-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸- 4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 438.3 (M-H)-, 394.2, 293.2, 263.1, 219.4.
NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 2.10 (s, 6H), 2.18 (q, J=7.2,2H), 2.38 (s, 3H), 2.67-2.77 (m, 1H), 2.81 (dxd, J=15.2, J=5.6, 1H), 2.91 (t, J=7.2, 2H), 3.23-3.32 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 3H), 4.94 (dxd, J=8.8, J=0.8, 1H), 5.00 (dxd, J=16.8, J=0.8, 1H), 5.63-5.74 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.92 (dxd, J=8, J=0.8, 2H), 12.65 (br. s, 1H).
실시예 135
3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2Z-에톡시-아크릴산
실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게, 3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2Z-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르{실시예 114 c]에 기술된 절차와 유사하게 3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드(실시예 117) 및 (에톡시-에톡시카보닐-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드(K. K. Bach, H. R. El-Seedi, H. M. Jensen, H. B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556)로부터 제조}를 비누화시켜 3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2Z-에톡시-아크릴산을 무색 결정으로 서 수득하였다.
MS: 420.3 (M-H)-, 348.3, 281.2, 255.2, 235.2.
NMR: (CDCl3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.38 (t, J=7.2, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 3.01 (t, J=7.2, 2H), 3.98 (q, J=7.2, 2H), 4.09 (t, J=7.2, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 5H), 7.99 (dxd, J=8, J=0.8, 2H).
실시예 136
[rac]-3-{4-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조푸란-7-일}-2-에톡시-프로피온산
실시예 21 f]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-벤조푸란-7-일)-프로피온산 메틸 에스테르(실시예 120 e])를 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트의 존재하에 [2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-메탄올(R. C. Self, W. E. Barber, J. P. Machin, J. M. Osbond, C. E. Smithen, B. P. Tong, J. C. Wickens, D. P. Bloxham, D. Bradshaw, C. H. Cashin, B. B. Dodge, E. J. Lewis, D. Westmacott, J. Med. Chem. 1991, 34, 772-777)과 반응시켜 [rac]-3-{4-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조푸란-7-일}-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-3-{4-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조푸란-7-일}-2-에톡시-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 454.2 (M-H)-, 408.1, 299.1, 249.1.
NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 0.99 (t, J=7.2, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.06 (dxd, J=15.2, J=8, 1H), 3.19 (dxd, J=15.2, J=6.4, 1H), 3.23-3.45 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 4.10 (t, J=7.2, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.89 (d, J=8, 1H), 6.90 (d, J=1.6, 1H), 7.12 (d, J=8, 1H), 7.60 (d, J=8.8, 2H), 7.90 (d, J=1.6, 1H), 7.96 (d, J=8.8, 2H), 12.90 (br. s, 1H).
실시예 137
[rac]-3-4-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산
실시예 21 f]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 129 c])를 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트의 존재하에 [2-(4-클로로-페닐)5-메틸-옥사졸-4-일]-메탄올(R. C. Self, W. E. Barber, J. P. Machin, J. M. Osbond, C. E. Smithen, B. P. Tong, J. C. Wickens, D. P. Bloxham, D. Bradshaw, C. H. Cashin, B. B. Dodge, E. J. Lewis, D. Westmacott, J. Med. Chem. 1991, 34, 772-777)과 반응시켜 [rac]-3-{4-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-3-{4-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 428.32 (M-H)-, 384.1, 349.0, 255.4.
NMR: (CDCl3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.06 (t, J=7.2, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.88 (dxd, J=15.2, J=8, 1H), 3.05 (dxd, J=15.2, J=4.8, 1H), 3.22-3.31 (m, 1H), 3.43-3.51 (m, 1H), 3.94 (dxd, J=8, J=4.8, 1H), 4.88 (s, 2H), 6.73 (dxd, J=8, J=1.6, 1H), 6.76 (d, J=1.6, 1H), 7.06 (d, J=8, 1H), 7.34 (d, J=8, 2H), 7.88 (d, J=8, 2H).
실시예 138
[rac]-3-{4-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조푸란-7-일}-2-에톡시-프로피온산
실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-벤조푸란-7-일)-프로피온산 메틸 에스테르(실시예 120 e])를 탄산칼륨 및 요오드화칼륨의 존재하에 4-클로로메틸-2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸(실시예 21 a] 및 b]에 기술된 절차와 유사하게 3,5-디메톡시-벤즈알데히드 및 디아세틸 모노옥심으로부터 제조, 이후 POCl3로 처리)과 반응시켜 [rac]-3-{4-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조푸란-7-일}-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-3-{4-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조푸란-7-일}-2-에톡시-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 480.2 (M-H)-, 434.3, 390.2, 249.1.
NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, 8, TMS) 1.00 (t, J=7.2, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.08 (dxd, J=15.2, J=8, 1H), 3.19 (dxd, J=15.2, J=6.4, 1H), 3.26-3.32 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 4.13 (dxd, J=8, J=6.4, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.64 (t, J=0.8, 1H), 6.89 (d, J=8, 1H), 6.91 (d, J=1.6, 1H), 7.06 (d, J=0.8, 2H), 7.12 (d, J=8, 1H), 7.90 (d, J=1.6, 1H), 12.70 (br. s, 1H).
실시예 139
2Z-에톡시-3-{4-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-아크릴산
실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게, 4-하이드록시-2-메틸-벤즈알데히드(4-하이드록시-2-메틸-벤즈알데히드의 제조를 위해서는 다음 문헌 참조: H. H. Hodgson, T. A. Jenkinson, J. Chem. Soc. 1929, 469, 1639-1641)를 탄산칼륨의 존재하에 4-클로로메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸 (실시예 21 a] 및 b]에 기술된 절차와 유사하게 4-이소프로필-벤즈알데히드 및 디아세틸 모노옥심으로부터 제조, 이후 POCl3로 처리)과 반응시켜 4-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-벤즈알데히드를 수득하였다. 4-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-벤즈알데히드를 실시예 120 c]에 기술된 절차와 유사하게 DBU의 존재하에 (에톡시-에톡시-카보닐-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드[(에톡시-에톡시카보닐-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드의 제조를 위해서는 다음 문헌 참조: K. K. Bach, H. R. El-Seedi, H. M. Jensen, H. B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556]와 반응시켜 2Z-에톡시-3-{4-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-아크릴산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 2Z-에톡시-3-{4-[2-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-아크릴산을 밝은 녹색 고체로서 수득하였다.
MS: 434.3 (M-H)-, 362.2, 293.2.
NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.21 (t, J=8, 3H), 1.23 (d, J=7.2, 6H), 2.32 (s 3H), 2.45 (s, 3H), 2.95 (sept., J=7.2, 1H), 3.90 (q, J=7.2, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.92 (dxd, J=8, (dxd, J=8, J=0.8, 1H), 6.95 (d, J=0.8, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.40 (d, J=8, 2H), 7.87 (d, J=8, 2H), 8.00 (d, 8.00 (d, J=8, 1H), 12.80 (br. s, 1H).
실시예 140
[rac]-2-에톡시-3-[3-메틸-4-(2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피온산
실시예 108 c]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-3-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르[PCT Int. Appl. (2001), WO01/40172A1]를 4-클로로메틸-2-페닐-옥사졸[문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10(17), 2041-2044]에 기술된 바와 같이 벤즈아미드 및 1,3-디클로로아세톤으로부터 제조] 및 N,N-디메틸포름아미드중의 나트륨 하이드라이드로 처리하여 [rac]-2-에톡시-3- [3-메틸-4-(2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 91 e]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-[3-메틸-4-(2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피온산을 무색 검으로서 수득하였다.
MS: 380.2 (M-H)-
NMR: (CDCl3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.18 (t, J=7.0, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.92 (dxd, J=14.4, J=7.6, 1H), 3.06 (dxd, J=14.4, J=4, 1H), 3.48 (dxq, J=13.6, J=7.2, 1H), 3.56 (dxq, J=13.6, J=7.2, 1H), 4.05 (dxd, J=8, J=4.4, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.86 (d, J=8.8, 1H), 7.04 (arom.H, 2H), 7.45-7.48 (arom.H, 3H), 7.71 (s, 1H), 8.05 (m, arom. H, 2H), 8-11 (매우 넓음, 1H).
실시예 141
(S)-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-프로폭시-프로피온산
실시예 11 a] 내지 11 c]에 기술된 절차와 유사하게, 3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드(실시예 117)를 (S)-4-벤질-3-프로폭시아세틸-옥사졸리딘-2-온(실시예 26) 및 nBu2BOTf과 반응시켜 (S)-4-벤질-3-((2S,3R)-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-3-하이드록시-2-프로폭시-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온(NMR에 따르면, 4가지 이성질체중 하나가 강하게 우세함; 배열을 문헌[D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 1353-1367]에 따라 2S, 3R로서 시험적으로 할당하였다)을 수득하였다. (S)-4-벤질-3-((2S,3R)-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-3-하이드록시-2-프로폭시-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온을 트리플루오로아세트산중의 트리에틸실란으로 환원시켜 (S)-4-벤질-3-((2S)-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-프로폭시-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. (S)-4-벤질-3-((2S)-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-에톡시]-페닐}-2-프로폭시-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온을 후속적으로 THF중의 1M NaOH로 비누화하여 (S)-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-프로폭시-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 436.4 (M-H)-, 376.3, 251.1, 217.1.
NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 0.87 (t, J=7.2, 3H), 1.56 (sext., J=7.2, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.86 (dxd, J=15.2, J=8, 1H), 2.98 (t, J=7.2, 2H), 3.02 (dxd, J=15.2, J=4.8, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.44-3.50 (m, 1H), 4.01-4.04 (m, 3H), 6.85 (s, 2H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.98 (dxd, J=8, J=0.8, 2H).
실시예 142
a] 2-부트-3-에닐옥시-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에 톡시]-페닐}-3-하이드록시-프로피온산 에틸 에스테르
THF중의 LDA의 교반된 2M 용액(0.38 ml, 0.76 mmol)에 THF(3 ml)중의 부트-3-에닐옥시-아세트산 에틸 에스테르(120 mg, 0.76 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액을 -78℃에서 첨가하였다. (부트-3-에닐옥시-아세트산 에틸 에스테르의 제조를 위해서는 다음 문헌 참조: A. F. Noels, A. Demonceau, N. Petiniot, A. J. Hubert, P. Teyssie, Tetrahedron 1982, 38, 2733-2739). 용액을 10분 동안 교반한 후 THF(3 ml)중의 3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드(254 mg, 0.76 mmol, 실시예 117)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, -78℃에서 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 급랭시켰다. 용액을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 층들을 분리시키고 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 황색 오일을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/AcOEt=9/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 160 mg(0.32 mmol, 43%)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 494.2 (M+H)+, 476.3, 446.3, 402.4, 186.4.
NMR: (CDCl3, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1.16 (t, J=7.2, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.87 (d, J=4.8, 0.7H), 2.98 (t, J=7.2, 2H), 3.30-3.44 (m, 1H), 3.63-3.75 (m, 1H), 3.88 (d, J=7.2, 0.3H), 3.98-4.03 (m, 2H), 4.16 (q, J=7.2, 2H), 4.76 (t, J=6.4, 0.3H), 4.84 (t, J=6.4, 0.7H), 4.99- 5.13 (m, 2H), 5.63-5.82 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.97-8.00 (m, 2H).
b] 2Z-부트-3-에닐옥시-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-아크릴산 에틸 에스테르
디클로로메탄(2 ml)중의 2-부트-3-에닐옥시-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-3-하이드록시-프로피온산 에틸 에스테르(150 mg, 0.3 mmol)의 용액에 0℃에서 연속적으로 트리에틸아민(55 ㎕, 0.4 mmol) 및 메탄설폰산 클로라이드(42 ㎕, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 주위 온도로 가온시킨 후 포화 NaHCO3를 첨가하여 급랭시켰다. 층들을 분리시키고 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축하여 조질 2-부트-3-에닐옥시-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-3-메탄설포닐옥시-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하고 이를 THF(2 ml)에 용해시켰다. DBU(139 ㎕, 0.9 mmol)를 주위 온도에서 첨가하고 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 급랭시키고, 층들을 분리시키고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/AcOEt=9/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 79 mg(0.166 mmol, 55%)을 빛나는 황색 오일로서 및 2E-부트-3-에닐옥시-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-아크릴산 에틸 에스테르 29 mg(61 μmol, 20%)을 빛나는 황색 오일로서 수득하였다.
Z-이성질체의 데이터
MS: 476.3 (M+H)+, 328.4, 293.4, 186.3.
NMR: (CDCl3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.35 (t, J=8, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.51 (q, J=7.2, 2H), 2.99 (t, J=7.2, 2H), 3.94 (t, J=7.2, 2H), 4.08 (t, J=7.2, 2H), 4.28 (q, J=8, 2H), 5.09 (dxd, J=8.8, J=0.8, 1H), 5.16 (dxd, J=16.8, J=0.8, 1H), 5.84-5.94 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.39-7.46 (m, 5H), 7.99 (dxd, J=8, J=1.6, 2H).
c] 2Z-부트-3-에닐옥시-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-아크릴산
실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게, 2Z-부트-3-에닐옥시-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-아크릴산 에틸 에스테르를 비누화시켜 2Z-부트-3-에닐옥시-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-아크릴산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 446.0 (M-H)-, 391.7, 327.1, 256.9, 212.9, 185.6.
NMR: (CDCl3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 2.23 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.51 (q, J=7.2, 2H), 3.01 (t, J=7.2, 2H), 3.96 (t, J=7.2, 2H), 4.09 (t, J=7.2, 2H), 5.12 (dxd, J=8.8, J=0.8, 1H), 5.18 (dxd, J=16.8, J=0.8, 1H), 5.84-5.94 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 5H), 7.99 )dxd, J=8, J=1.6, 2H).
실시예 143
2E-부트-3-에닐옥시-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-아크릴산
실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게, 2E-부트-3-에닐옥시-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-아크릴산 에틸 에스테르(실시예 142 b])을 비누화시켜 2Z-부트-3-에닐옥시-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-아크릴산을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 446.1 (M-H)-, 392.0, 384.4, 253.2, 216.6, 161.5.
NMR: (CDCl3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 2.17 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.55 (q, J=7.2, 2H), 2.98 (t, J=7.2, 2H), 3.93 (t, J=7.2, 2H), 4.03 (t, J=7.2, 2H), 5.15 (dxd, J=8.8, J=0.8, 1H), 5.19 (dxd, J=16.8, J=0.8, 1H), 5.83-5.91 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.98 (dxd, J=8, J=1.6, 2H).
실시예 144
a] [rac]-3-{4-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-에톡시-프로피온산 에틸 에스테르
탄산세슘(97 mg, 300 μmol, 1.5 eq.) 및 흔적량의 요오드화 칼륨을 아세톤(4 ml)중의 [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(50 mg, 200 μmol, 1 eq., 실시예 129 c]) 및 4-클로로메틸-2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸(72 mg, 300 μmol, 1.5 eq., 실시예 21 a] 및 b]에 기술된 절차와 유사하게 2-클로로-벤즈알데히드 및 디아세틸 모노옥심으로부터 제조, 이후 POCl3로 처리)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 12시간 동안 가열하고, 여과하고 여액을 진공중에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 빙냉 1M 염산에 녹였다. 유기 층을 염수로 2회 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/AcOEt=9/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 72 mg(160 μmol, 79%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 458.3 (M+H)+, 414.1, 384.1, 247.1, 206.1, 179.1.
NMR: (CDCl3, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1.15 (t, J=7.2, 3H), 1.22 (t, J=8, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.97 (d, J=7.2, 2H), 3.25-3.37 (m, 1H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.96 (t, J=7.2, 1H), 4.16 (q, J=8, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.79 (dxd, J=8, J=1.6, 1H), 6.83 (d, J=1.6, 1H), 7.10 (d, J=8, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H).
b] [rac]-3-{4-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산
실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-3-{4-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 비누화시켜 [rac]-3-{4-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 428.2 (M-H)-, 382.0, 222.7, 176.8.
NMR: (CDCl3, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1.13 (t, J=7.2, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.93 (dxd, J=15.2, J=8.8, 1H), 3.13 (dxd, J=15.2, J=4, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.48-3.56 (m, 1H), 4.01 (dxd, J=8.8, J=4.8, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.81 (dxd, J=8, J=1.6, 1H), 6.85 (d, J=1.6 1H), 7.13 (d, J=8, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H).
실시예 145
[rac]-3-{4-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산
실시예 144 a]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 129 c])를 탄산세슘 및 요오드화칼륨의 존재하에 4-클로로메틸-2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸(실시예 21 a] 및 b]에 기술된 절차와 유사하게 3-클로로-벤즈알데히드 및 디아세틸 모노옥심으로부터 제조, 이후 POCl3로 처리)과 반응시켜 [rac]-3-{4-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사 졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스테르, 이를 실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-3-{4-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 428.2 (M-H)-, 382.1, 337.7, 223.0, 176.2.
NMR: (CDCl3, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1.13 (t, J=8, 3H), 2.34 (s, 3H),2.44 (s, 3H), 2.93 (dxd, J=15.2, J=8.8, 1H), 3.14 (dxd, J=15.2, J=4, 1H), 3.31-3.39 (m, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 4.02 (dxd, J=8.8, J=4, 1H), 4.96 (s, 2H), 6.80 (dxd, J=8, J=0.8, 1H), 6.83 (d, J=0.8, 1H), 7.13 (d, J=8, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.90 (dxt, J=7.2, J=0.8, 1H), 8.01-8.02 (m, 1H).
실시예 146
[rac]-2-에톡시-3-{2-메틸-4-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
실시예 21 f]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 129 c])를 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트의 존재하에 3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로판-1-올 (J. L. Collins, M. Dezube, J. A. Oplinger, A. Jeffrey, T. M. Willson, International Patent Appl., Publication No. WO0008002(A1), 2000)과 반응시켜 [rac]-2-에톡시-3-{2-메틸-4-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일) -프로폭시]-페닐}-프 로피온산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-{2-메틸-4-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로폭시]-페닐}-프로피온산을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 422.2 (M-H)-, 375.9, 308.7, 222.8, 179.4.
NMR: (CDCl3, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1.13 (t, J=7.2, 3H), 2.14 (quint., J=7.2, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.69 (t, J=7.2, 2H), 2.92 (dxd, J=15.2, J=8.8, 1H), 3.13 (dxd, J=15.2, J=4, 1H), 3.29-3.40 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.95 (t, J=7.2, 2H), 4.03 (dxd, J=8.8,J=4, 1H), 6.68 (dxd, J=8, J=1.6, 1H), 6.71 (d, J=1.6, 1H), 7.10 (d, J=8, 1H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.98 (dxd, J=8, J=0.8, 2H).
실시예 147
[rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로피온산
실시예 144 a]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 129 c])를 탄산세슘 및 요오드화칼륨의 존재하에 4-클로로메틸-2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸(실시예 21 a] 및 b]에 기술된 절차와 유사하게 4-플루오로-3-메틸-벤즈알데히드 및 디아세틸 모노옥심으로부터 제조, 이후 POCl3로 처리)과 반응시켜 [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로피온산 에 틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 426.2 (M-H)-, 380.1, 336.5, 283.3, 255.4.
NMR: (DMSO-d6, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1.02 (t, J=7.2, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.79 (dxd, J=15.2,.J=8, 1H), 2.89 (dxd, J=15.2, J=6.4, 1H), 3.20-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.91 (dxd, J=8, J=6.4, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.78 (dxd, J=8, J=0.8, 1H), 6.83 (d, J=0.8, 1H), 7.07 (d, J=8, 1H), 7.29 (t, J=8, 1H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.89 (dxd, J=8, J=0.8, 1H), 12.65 (br. s, 1H).
실시예 148
[rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로피온산
실시예 144 a]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 129 c])를 탄산세슘 및 요오드화칼륨의 존재하에 4-클로로메틸-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸(실시예 21 a] 및 b]에 기술된 절차와 유사하게 2-메톡시-벤즈알데히드 및 디아세틸 모노옥심으로부터 제조, 이후 POCl3로 처리)과 반응시켜 [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하고, 이 를 실시예 120 f]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로피온산을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 424.3 (M-H)-, 380.3, 334.8, 299.3, 255.3.
NMR: (CDCl3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.12 (t, J=7.2, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.91 (dxd, J=15.2, J=8, 1H), 3.10 (dxd, J=15.2, J=4, 1H), 3.29-3.36 (m, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.99 (dxd, J=8, J=4, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.79 (dxd, J=8, J=1.6, 1H), 6.83 (d, J=1.6, 1H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.12 (d, J=8, 1H), 7.41 (dxt, J=8, J=0.8, 1H), 7.90 (dxd, J=8, J=0.8, 1H).
실시예 149
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-2-에톡시-프로피온산
실시예 17 a]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 108 b])를 트리페닐포스핀 및 DEAD(디에틸 아조디카복실레이트)의 존재하에 2-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올(실시예 21 a] 내지 21 e]에 기술된 순서와 유사하게 4-클로로-벤즈알데히드의 2-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올로의 전환에 의해 제조)과 반응시켜 [rac]-3-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-5,6,7,8-테트라하 이드로-나프탈렌-1-일)-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 91 e]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-3-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-2-에톡시-프로피온산을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 484.3 (M+H)+, 506.2 (M+Na)+.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.12 (t, J=7.2, 3H), 1.73-1.79 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.60-2.74 (m, 4H), 2.91-3.05 (m, 4H), 3.32-3.35 (m, 1H), 3.50-3.56 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 1H), 4.19 (t, J=6.3, 2H), 6.61 (d, J=8.4, 1H), 6.98 (d, J=8.4, 1H), 7.39 (d, J=6.9, 2H), 7,90 (d, 8.7, 2H), COOH 매우 넓음.
실시예 150
a] [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-나프탈렌-1-일)-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 93 a]에 기술된 절차와 유사하게, 4-벤질옥시-나프탈렌-1-카발데히드(N,N-디메틸포름아미드중에서 4-하이드록시-나프탈렌-1-카발데히드, 벤질클로라이드, 탄산칼륨으로부터 실온에서 제조)를 (에톡시-에톡시카보닐-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드 [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)]와 반응시켜 3-(4-벤질옥시-나프탈렌-1-일)-2-에톡시-(Z,E) -아크릴산 에틸 에스테르를 수득하였다. 3-(4-벤질옥시-나프탈렌-1-일)-2-에톡시-(Z,E)-아크릴 산 에틸 에스테르를 실시예 91 d]에 기술된 바와 같이 수소화하여 [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-나프탈렌-1-일)-프로피온산 에틸 에스테르를 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
MS: 288.3 (M), 242.2, 215.3, 157.2.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.11 (t, J=7.0, 3H), 1.17 (t, J=7.1, 3H), 3.26-3.60 (m, 4H), 4.10-4.19 (m, 3H), 5.67 (s, 1H), 6.82 (d, J=7.6, 1H), 7.20 (d, J=7.6, 1H), 7.46_7.58 (m, 2H), 8.03 (d, J=7.8, 1H), 8.24 (d, J=7.9, 1H).
b] [rac]-2-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-나프탈렌-1-일]-프로피온산
실시예 108 c]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-나프탈렌-1-일)-프로피온산 에틸 에스테르를 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐옥사졸 및 N,N-디메틸포름아미드중의 나트륨 하이드라이드로 처리하여 [rac]-2-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-나프탈렌-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 91 e]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-나프탈렌-1-일]-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 430.3 (M-H)-.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.01 (t, J=7.0, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.41-3.63 (m, 2H), 4.16 (dxd, J1=3.9, J2=6.9, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.90 (d, J=7.9, 1H), 7.30 (d, J=7.9, 1H), 7.44-7.57 (m, 5H), 8.02-8.05 (m, 3H), 8.34 (d, J=8.2, 1H), COOH 매우 넓음.
실시예 151
a] [rac]-2-에톡시-3-(7-하이드록시-벤조[b]티오펜-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르
실시예 91 b]에 기술된 절차와 유사하게, 7-벤질옥시-벤조[b]티오펜(N,N-디메틸포름아미드중의 벤조[b]티오펜-7-올 [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1983), (12), 2973-7], 벤질클로라이드, 탄산칼륨으로부터 실온에서 제조)을 디클로로메탄중의 디클로로메틸 메틸 에테르와 0℃에서 반응시켜 7-벤질옥시-벤조[b]티오펜-4-카발데히드를 수득하였다. 7-벤질옥시-벤조[b]티오펜-4-카발데히드를 실시예 93 a]에 기술된 절차와 유사하게 (에톡시-에톡시카보닐-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드 및 2-프로판올중의 탄산칼륨으로 처리하여 3-(7-벤질옥시-벤조[b]티오펜-4-일)-2(Z,E)-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르를 수득하였다. 3-(7-벤질옥시-벤조[b]티오펜-4-일)-2(Z,E)-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르를 실시예 93 b]에 기술된 절차와 유사하게 THF/MeOH(1:1)중의 마그네슘으로 환원시켜 [rac]-3-(7-벤질옥시-벤조[b]티오펜-4-일)-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하고, 이후 실시예 93 c]에 기술된 절차와 유사하게 벤질 보호 작용기를 디클로르메탄중에서 디메틸 설파이드 및 삼불화붕소 디에틸 에테레이트로 실온에서 환원시켜 [rac]-2-에톡시-3-(7-하이드록시-벤조[b]티오펜-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 279.0 (M-H)-.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.12 (t, J=7.0, 3H), 3.23-3.36 (m, 3H), 3.56-3.61 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.11-4.15 (dxd, J1=5.5, J2=7.7, 1H), 5.83 (s, 1H), 6.63 (d, J=7.8, 1H), 7.08 (d, J=7.8, 1H), 7.45 (s, 2H).
b] [rac]-2-에톡시-3-[7-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤조[b]티오펜-4-일]-프로피온산
실시예 108 c]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(7-하이드록시-벤조[b]티오펜-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐옥사졸 및 N,N-디메틸포름아미드중의 나트륨 하이드라이드로 처리하여 [rac]-2-에톡시-3-[7-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤조[b]티오펜-4-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 91 e]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-[7-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤조[b]티오펜-4-일]-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 436.2 (M-H)-.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.07 (t, J=7.0, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.19-3.33 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H), 4.10-4.15 (dxd, J1=4.1, J2=8.3, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.87 (d, J=8.0, 1H), 7.19 (d, J=8.0, 1H), 7.43-7.48 (m, 5H), 8.00-8.03 (m, 2H), COOH 매우 넓음.
실시예 152
[rac]-2-에톡시-3-{7-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조[b]티오펜-4-일}-프로피온산
실시예 108 c]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(7-하이드록시-벤조[b]티오펜-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(실시예 151 a])를 4-클로로메틸-2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸(실시예 21 a] 및 b]에 기술된 절차와 유사하게 4-이소프로폭시-벤즈알데히드 및 디아세틸 모노옥심으로부터 제조 후 POCl3로 처리) 및 N,N-디메틸포름아미드중의 나트륨 하이드라이드로 처리하여 [rac]-2-에톡시-3-{7-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조[b]티오펜-4-일}-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 91 e]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2 -에톡시-3-{7-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조[b]티오펜-4-일}-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 494.1 (M-H)-.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.07 (t, J=6.9, 3H), 1.36 (d, J=6.3, 6H), 2.44 (s, 3H), 3.18-3.30 (m, 2H), 3.38-3.44 (dxd, J1=4.2, J2=14.1, 1H), 3.49-3.55 (m, 1H), 4.09-4.13 (dxd, J1=3.9, J2=8.1, 1H), 4.58-4.66 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.86 (d, J=7.8, 1H), 6.93 (d, J=8.7, 2H), 7.18 (d, J=7.8, 1H), 7.42-7.47 (dxd, J1=5.4, J2=9.9, 2H), 7.91-7.94 (dxd, J1=1.8, J2 =6.9, 2H), COOH 매우 넓음.
실시예 153
[rac]-2-에톡시-3-(7-{2-[2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-4-일)-프로피온산
실시예 17 a]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(7-하이드록시-벤조[b]티오펜-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 151 a])를 트리페닐포스핀 및 DEAD(디에틸 아조디카복실레이트)의 존재하에 2-[2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올(실시예 95)과 반응시켜 [rac]-2-에톡시-3-(7-{2-[2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 91 e]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-2-에톡시-3-(7-{2-[2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-4-일)-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 512.2 (M-H)-.
NMR: (DMSO-d6, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 0.99 (t, J=6.9, 3H), 1.33 (t, J=6.9, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.98 (t, J=6.3, 2H), 3.17-3.33 (m, 3H), 3.46-3.57 (m, 1H), 3.99-4.04 (dxd, J1=5.4, J2=7.5, 1H), 4.09-4.16 (q, J=6.9, 2H), 4.37 (t, J=6.3, 2H), 6.83-6.91 (m, 2H), 7.04-7.08 (dxd, J1=2.1, J2=11.4, 1H), 7.15 (d, J=8.1, 1H), 7.49 (d, J=5.4, 1H), 7.71 (d, J=5.4, 1H), 7.76-7.81 (dxd, J1=6.9, J2=12, 1H), 12.67 (s, 1H).
실시예 154
[rac]-3-(7-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-4-일)-2-에톡시-프로피온산
실시예 17 a]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(7-하이드록시-벤조[b]티오펜-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(실시예 151 a])를 트리페닐포스핀 및 DEAD(디에틸 아조디카복실레이트)의 존재하에 2-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올(실시예 21 a] 내지 21 e]에 기술된 순서와 유사하게 4-클로로-벤즈알데히드의 2-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올로의 전환에 의해 제조)과 반응시켜 [rac]-3-(7-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-4-일)-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 91 e]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-3-(7-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-4-일)-2-에톡시-프로피온산을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 484.2 (M-H)-.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.07 (t, J=7.0, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.05 (t, J=6.2, 2H), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.39-3.45 (dxd, J1=4.4, J2=14.2, 1H), 3.51-3.57 (m, 1H), 4.09-4.13 (dxd, J1=4.4, J2=8.1, 1H), 4.37 (t, J=6.2, 2H), 6.71 (d, J=8.0, 1H), 7.16 (d, J=8.0, 1H), 7.37-7.49 (m, 4H), 7.87-7.91 (m, 2H), COOH 매우 넓음.
실시예 155
[rac]-3-{7-[2-(4-tert-부틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조[b]티오펜-4-일}-2-에톡시-프로피온산
실시예 108 c]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-2-에톡시-3-(7-하이드록시-벤조[b]티오펜-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(실시예 151 a])를 4-클로로메틸-2-(4-tert-부틸-페닐)-5-메틸-옥사졸(실시예 21 a] 및 b]에 기술된 절차와 유사하게 4-tert-부틸-벤즈알데히드 및 디아세틸 모노옥심으로부터 제조, 이후 POCl3로 처리) 및 N,N-디메틸포름아미드중의 나트륨 하이드라이드로 처리하여 [rac]-3-{7-[2-(4-tert-부틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조[b]티오펜-4-일}-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 91 e]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-3-{7-[2-(4-tert-부틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤조[b]티오펜-4-일}-2-에톡시-프로피온산을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 492.2 (M-H)-, 448.2.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.07 (t, J=7.2, 3H), 1.35 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.87 (d, J=8.1, 1H), 7.19 (d, J=8.1, 1H), 7.45-7.48 (m, 4H), 7.94 (d, J=8.7, 2H), COOH 매우 넓음.
실시예 156
(S)-2-에톡시-3-{3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 11 a] to 11 c]에 기술된 절차와 유사하게, 3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드(실시예 114 b])를 (S)-4-벤질-3-에톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온 및 nBu2BOTf와 반응시켜 (S)-4-벤질-3-((2S,3R)-2-에톡시-3-하이드록시-3-{3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온(NMR에 따르면, 4가지 이성질체중 하나가 강하게 우세함; 배열을 문헌[Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353]에 따라 2S, 3R로서 시험적으로 할당함)을 수득하였다. (S)-4-벤질-3-((2S,3R)-2-에톡시-3-하이드록시-3-{3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온을 트리플루오로아세트산중의 트리에틸실란으로 환원시켜 (S)-4-벤질-3-((2S)-2-에톡시-3-{3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. (S)-4-벤질-3-((2S)-2-에톡시-3-{3-메틸-4-[2-(5-메틸-2- 페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온을 후속적으로 THF중의 1N NaOH로 비누화하여 (S)-2-에톡시-3-{3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다. 거울상이성질체 과량은 키랄 HPLC(Chiralpak-AD)에 따라 99.3%인 것으로 감정되었다.
MS: (M+H+)+ 410.5.
NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 1.03 (t, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.75 (dxd, 1H), 2.82 (dxd, 1I), 2.91 (t, 2H), 3.23-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.90 (dxd, 1H), 4.18 (t, 2H), 6.69 (dxd, 1H), 6.95-6.99 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.92 (dxd, 2H), 12.6 (s, 1H).
실시예 157
(2S)-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산
실시예 11 a] to 11 c]에 기술된 절차와 유사하게, 3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드 (실시예 117)를 (S)-4-벤질-3-에톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온 및 nBu2BOTf와 반응시켜 (S)-4-벤질-3-((2S,3R)-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-에톡시-3-하이드록시-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온(NMR에 따르면, 4가지 이성질체중 하나가 강하게 우세함; 배열을 문헌[Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353]에 따라 2S, 3R로서 시험적으로 할당함)을 수득하였다. (S)-4-벤질-3- ((2S,3R)-3-}3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-에톡시-3-하이드록시-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온을 트리플루오로아세트산중의 트리에틸실란으로 환원시켜 (S)-4-벤질-3-((2S)-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-에톡시-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. (S)-4-벤질-3-((2S)-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-에톡시-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온을 후속적으로 THF중의 1N NaOH로 비누화하여 (2S)-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다. 거울상이성질체 과량은 키랄 HPLC(Chiralpak-AD)에 따라 98.8%인 것으로 감정되었다.
MS: (M-H)- 422.2.
NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 1.03 (t, 3H), 2.09 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.72 (dxd, 1H), 2.80 (dxd, 1H), 2.91 (t, 2H), 3.23-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.90-4.02 (m, 3H), 6.84 (s, 2H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.92 (dxd, 2H), 12.8 (s, 1H).
실시예 158
[rac]-2-에톡시-3-{3-플루오로-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 114 b], c] 및 d]에 기술된 절차와 유사하게, 3-플루오로-4-하이드록시-벤즈알데히드를 메탄설폰산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르[PCT Int. Appl. (2000) WO0008002]와 반응시켜 3-플루오로-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드를 수득하였다. 3-플루오로-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드를 (벤질옥시카보닐-에톡시-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드(실시예 114 a]에서 (벤질옥시카보닐-메톡시-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게 제조)로 처리하여 2(Z,E)-에톡시-3-{3-플루오로-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-아크릴산 벤질 에스테르를 수득하고, 이를 수소화시켜 [rac]-2-에톡시-3-{3-플루오로-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 412.2.
NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 1.03 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.78 (dxd, 1H), 2.88 (dxd, 1H), 2.95 (t, 2H), 3.23-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.26 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.92 (dxd, 2H), 12.7 (s, 1H).
실시예 159
[rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시l-3-프로필-페닐}-프로피온산
실시예 114 b], c] 및 d]에 기술된 절차와 유사하게, 3-알릴-4-하이드록시-벤즈알데히드를 메탄설폰산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르 [PCT Int. Appl. (2000) WO0008002]와 반응시켜 3-알릴-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드를 수득하였다. 3-알릴-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드를 (벤질옥시카보닐-에톡시-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드(실시예 114 a]에서 (벤질옥시카보닐-메톡시-메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드의 합성에 대해 기술된 절차와 유사하게 제조)로 처리하여 3-{3-알릴-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2(Z,E)-에톡시-아크릴산 벤질 에스테르를 수득하고, 이를 수소화시켜 [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-3-프로필-페닐}-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 436.3.
NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 0.77 (t, 3H), 1.03 (t, 3H), 1.32-1.42 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.76 (dxd, 1H), 2.85 (dxd, 1H), 2.92 (t, 2H), 3.23-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.90 (dxd, 1H), 4.19 (t, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.97 (dxd, 1H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.92 (dxd, 2H), 12.7 (s, 1H).
실시예 160
(2S)-2-에톡시-3-{3-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐 }-프로피온산
실시예 11 a] 내지 11 c]에 기술된 절차와 유사하게, 3-메톡시-4-[2-(5-메틸2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드 (4-하이드록시-3-메톡시-벤즈알데히드 및 메탄설폰산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 실시예 114 b]에 기술된 절차와 유사하게 제조)를 (S)-4-벤질-3-에톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온 및 nBu2BOTf와 반응시켜 (S)-4-벤질-3-((2S,3R)-2-에톡시-3-하이드록시-3-{3-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온(NMR에 따르면, 4가지 이성질체중 하나가 강하게 우세함; 배열을 문헌[Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353]에 따라 2S, 3R로서 시험적으로 할당함)을 수득하였다. (S)-4-벤질-3-((2S,3R)-2-에톡시-3-하이드록시-3-{3-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온을 트리플루오로아세트산중의 트리에틸실란으로 환원시켜 (S)-4-벤질-3-((2S)-2-에톡시-3-{3-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. (S)-4-벤질-3-((2S)-2-에톡시-3-{3-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온을 후속적으로 THF중의 1N NaOH로 비누화하여 (2S)-2-에톡시-3-{3-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다. 거울상이성질체 과량은 키랄 HPLC(Chiralcel-OJ)에 따라 98.7%인 것으로 감정되었다.
MS: (M-H-) 424.3.
NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 1.04 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.75-2.87 (2xdxd, 2x1H), 2.91 (t, 2H), 3.27-3.32 (m, 1H), 3.49-3.52 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.94-3.96 (m, 1H), 4.14 (t, 2H), 6.71 (dxd, 1H), 6.84-6.87 (m 2H), 7.48-7.50 (m, 3H), 7.90-7.92 (m, 2H), 12.7 (s, 1H).
실시예 161
(2S)-2-에톡시-3-{2-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시l]-페닐}-프로피온산
실시예 11 a] 내지 11 c]에 기술된 절차와 유사하게, 2-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤즈알데히드 (4-하이드록시-2-메톡시-벤즈알데히드 및 메탄설폰산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 실시예 114 b]에 기술된 절차와 유사하게 제조)를 (S)-4-벤질-3-에톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온 및 nBu2BOTf와 반응시켜 (S)-4-벤질-3-((2S,3R)-2-에톡시-3-하이드록시-3-{2-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온(NMR에 따르면, 4가지 이성질체중 하나가 강하게 우세함; 배열을 문헌[Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353]에 따라 2S, 3R로서 시험적으로 할당함)을 수득하였다. (S)-4-벤질-3-((2S,3R)-2-에톡시-3-하이드록시-3-{2-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온을 트리플루오로아세트산중의 트리에틸실란으로 환원시켜 (S)-4-벤질-3-((2S)-2-에톡시-3-{2-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. (S)-4-벤질-3-((2S)-2-에톡시-3-{2-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온을 후속적으로 THF중의 1N NaOH로 비누화하여 (2S)-2-에톡시-3-{2-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 424.5.
NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 1.01 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.72 (dxd, 1H), 2.84 (dxd, 1H), 2.92 (t, 2H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.89-3.92 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 6.44 (dxd, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.48-7.50 (m, 3H), 7.90-7.92 (m, 2H), 12.6 (s, 1H).
실시예 162
[rac]-2-이소프로폭시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산
실시예 68과 유사하게, 그러나 알돌-단계에서 친전자성 커플링 짝으로서 미치환된 4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-카발데히드 [트리페닐포스핀 및 DEAD(디에틸 아조디카복실레이트)의 존재하에 4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-카발데히드[Ger. Offen. (1998) DE 19711617 Al] 및 테트라하이드로푸란중의 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에탄올로부터 제조]를 사용하여 융점 146-147°의 회색을 띤 백색의 고체로서 제조하였다.
ISN-MS: 464.1 (M-H)+.
실시예 163
(S)-2-이소프로폭시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산
실시예 11과 유사하게, 그러나 단계 a]에서 커플링 짝으로서 (S)-4-벤질-3-메톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온 대신 (S)-4-벤질-3-이소프로폭시아세틸-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 융점 167-168°의 회색을 띤 백색의 결정으로서 제조하였다. 후자의 시약을 상기 실시예 65에 기술된 방법과 유사하게 이소프로폭시-아세트산 및 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논으로부터 제조하였다.
ISN-MS: 464.2 (M-H)+.
실시예 164
a] [rac]-3-(3-알릴-4-하이드록시-나프탈렌-1-일)-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스테르
[rac]-3-(4-알릴옥시-나프탈렌-1-일)-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스테르 [아세톤중의 [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-나프탈렌-1-일)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 150 a] 및 알릴브로마이드, 탄산칼륨으로부터 60℃에서 제조] 0.87 g(2.65 mmol)을 용매 없이 2시간 동안 160℃에서 교반하였다. 암색 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산:AcOEt=4:1)에 의해 정제하여 [rac]-3-(3-알릴-4-하이드록시-나프탈렌-1-일)-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스테르 0.82 g(94%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 327.2 (M-H)-.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS) 1.10 (t, J=7, 3H), 1.18 (t, J=7, 3H), 3.23-3.35 (m, 3H), 3.42-3.44 (d, J=5, 1H), 3.53-3.57 (m, 2H), 4.10-4.18 (m, 3H), 5.20-5.27 (m, 2H), (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 6.02-6.11 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.20-8.23 (m, 1H).
b] [rac]-3-{3-알릴-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-에톡시-프로피온산
실시예 17 a]에 기술된 절차와 유사하게, [rac]-3-(3-알릴-4-하이드록시-나프탈렌-1-일)-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스테르 테트라하이드로푸란중의 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에탄올과 트리페닐포스핀 및 DBAD(디-tert-부틸 아조디카복실레이트)의 존재하에 반응시켜 [rac]-3-{3-알릴-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 실시예 91 e]에 기술된 절차와 유사하게 추가로 비누화시켜 [rac]-3-{3-알릴-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-에톡시-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 484.3 (M-H)-.
NMR: (CDCl3, 1H, δ, TMS) 0.97-1.02 (t, J=7,3H), 2.43 (s, 3H), 3.08-3.22 (m, 4), 3.43-3.59 (m, 4H), 4.12-4.16 (dxd, J1=3.5, J2=9, 1H), 4.23-4.27 (t, J=6.5, 2H), 5.00-5.06 (m, 2H), 5.92-6.01 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.40-7.50 (m, 5H), 8.00-8.10 (m, 4H), COOH 매우 br.
실시예 A
하기 성분을 함유하는 정제는 통상적인 방식으로 제조될 수 있다:
Figure 112003042939644-pct00033
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다:
Figure 112003042939644-pct00034
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112003042939644-pct00035

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 C1-C7-알킬 에스테르:
    화학식 I
    Figure 712006001330519-pct00036
    상기 식에서,
    R1은 페닐 또는 티에닐이고,
    상기 페닐은 할로겐, CF3, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 단-치환 또는 다-치환될 수 있고;
    R2, R3, R4 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, C2-C8-알케닐, 할로겐, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시이되, 여기서 R2, R3, R4 및 R6중 하나 이상은 수소가 아니거나, 또는
    R3 및 R4는 서로 결합되어 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, R3 및 R4는 함께 -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -O-(CH2)2-3- 또는 -(CH2)2-3-O-이고, 여기서 R2 및 R6은 상기 정의한 바와 같고;
    R5는 C1-C7-알콕시, C2-C8-알케닐옥시,
    Figure 712006001330519-pct00037
    또는
    Figure 712006001330519-pct00038
    이고;
    R7은 수소 또는 C1-C7-알킬이고;
    R8은 수소 또는 C1-C7-알킬이고;
    R9는 수소 또는 C1-C7-알킬이고;
    R10은 페닐이고,
    상기 페닐은 CF3으로 치환될 수 있고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    탄소 원자 Ca와 탄소 원자 Cb 사이의 결합은 탄소-탄소 단일 또는 이중 결합이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시이되, R2, R3 및 R4중 하나 이상은 수소가 아니거나, 또는
    R3 및 R4는 서로 결합되어 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, R3 및 R4는 함께 -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)3-5-이고, 여기서 R2는 상기 정의한 바와 같고;
    R5는 C1-C7-알콕시 또는
    Figure 112005069807313-pct00039
    이고;
    R6은 수소이고;
    R7은 메틸이고;
    n은 2이고;
    탄소 원자 Ca와 탄소 원자 Cb 사이의 결합은 탄소-탄소 단일 결합인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 페닐이거나, 또는 CF3 및 C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2, R3, R4 및 R6이 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시이되, R2, R3, R4 및 R6중 하나 이상은 수소가 아니거나, 또는
    R3 및 R4는 서로 결합되어 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, R3 및 R4는 함께 -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH- 또는 -CH=CH-CH=CH-이고, R2 및 R6은 상기 정의한 바와 같은 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2 및 R6이 수소이고,
    R3 및 R4가 서로 결합되어 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, R3 및 R4는 함께 -CH=CH-S- 또는 -S-CH=CH-인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R5가 C1-C7-알콕시 또는
    Figure 112005069807313-pct00040
    인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R5가 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R7이 메틸인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R8이 메틸인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R9가 수소인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R10이 페닐인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    n이 2인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia로 특징지어지는 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112005069807313-pct00041
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 n은 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  14. 제 1 항에 있어서,
    2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산;
    3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-2-프로폭시-프로피온산;
    (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산;
    (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]티오펜-7-일)-2-메톡시-프로피온산;
    (S)-2-메톡시-3-(4-{3-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-프로폭시}-나프탈렌-1-일)-프로피온산;
    2Z-에톡시-3-{2-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-아크릴산;
    2(S)-에톡시-3-{2-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산;
    2Z-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조푸란-7-일}-아크릴산;
    [rac]-2-[1-메틸-3-옥소-3-페닐-(Z)-프로페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산;
    [rac]-3-{2-하이드록시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산;
    [rac]-3-{3-메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐-(Z)-프로페닐아미노)-프로피온산;
    [rac]-2-에톡시-3-[2-메틸-4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피온산;
    [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로피온산;
    (2S)-3-{3,5-디메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산; 및
    (2S)-2-에톡시-3-{3-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산인 화합물.
  16. 하기 화학식 II의 화합물을 탈보호하는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 712006001330519-pct00042
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 n은 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, PG는 보호기이다.
  17. 삭제
  18. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제(adjuvant)를 포함하는, 당뇨병, 비인슐린 의존성 당뇨병, 상승된 혈압, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 죽상경화성 질병 또는 대사 증후군의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
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