CN110305141B - 一种螺(3,3’-异丙基吡咯烷氧化吲哚)类肝x受体调节剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种螺(3,3’‑异丙基吡咯烷氧化吲哚)类肝X受体调节剂及其制备方法和应用，具体提出了化合物，其为式(I)所示化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药。该化合物具有显著的肝X受体调节活性，不仅可以有效用于治疗或预防高脂血症、脂肪肝、肥胖、糖尿病、代谢综合征，或用于靶向肿瘤能量代谢，而且对胶质母细胞瘤等癌症、动脉粥样硬化、血脂异常、代谢综合征、帕金森、阿尔茨海默症、多发性硬化症、特应性皮炎、类风湿关节炎和骨质疏松具有显著疗效，应用前景十分广阔。

Description

一种螺(3,3’-异丙基吡咯烷氧化吲哚)类肝X受体调节剂及其 制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地，本发明涉及一种螺(3,3’-异丙基吡咯烷氧化吲哚)类肝X受体调节剂及其制备方法和应用。
背景技术
肝X受体(LXR)是一种配体依赖的转录因子，常与视黄醇X受体(RXR)形成异源二聚体形式：LXR/RXR，在配体激活的前提下，能够与靶基因上的LXR反应元件(LXRE)相结合，进而调节靶基因转录过程。LXR包括LXRα和LXRβ两种亚型，LXRα分布于机体肝、小肠、脂肪以及具有免疫功能的巨噬细胞，而LXRβ在全身广泛分布。
LXR是一种氧化甾醇激活的核受体，在脂肪、胆固醇、糖的代谢以及炎症中发挥着不可忽视的作用，以LXR为靶标研发新药具有广阔的发展前景。LXR人工合成的激动剂包括GW3965与TO901317等。开发LXR激动剂，可以作为治疗动脉粥样硬化、癌症、阿尔兹海默症、特应性皮炎等疾病的先导化合物。
目前，LXR拮抗剂或反向激动剂的发现较少，主要包括SR9243、SR9238、PP2P、非诺贝特、桑色素、毛地黄黄酮等。多篇文章指出，LXR拮抗剂或反向激动剂具有较强的抗脂肪肝活性。其中，LXR拮抗剂或反向激动剂降脂的作用机制为：下调LXR靶基因甾醇调节元件结合蛋白(SREBP-1c)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)、脂肪合成酶(FAS)，硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD-1)，降低甘油三酯合成。此外，SR9243还能通过抑制肿瘤细胞糖酵解和脂肪生成，产生广谱抗肿瘤作用。开发LXR拮抗剂或反向激动剂，可以作为治疗高脂血症、脂肪肝、肥胖、糖尿病、代谢综合征以及靶向肿瘤能量代谢的先导化合物。
发明内容
本申请是基于发明人对以下事实和问题的发现和认识作出的：
发明人通过大量的实验研究，提出了一种新的肝X受体调节剂，惊喜地发现，其具有显著的肝X受体调节活性，不仅可以有效用于治疗或预防高脂血症、脂肪肝、肥胖、糖尿病、代谢综合征，或用于靶向肿瘤能量代谢，而且对胶质母细胞瘤等癌症、动脉粥样硬化、血脂异常、代谢综合征、帕金森、阿尔茨海默症、多发性硬化症、特应性皮炎、类风湿关节炎和骨质疏松具有显著疗效，应用前景十分广阔。
在本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物，其为式(I)所示化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0002135576860000021
其中：
X1、X2独立地为C(R7a)2、O、S或NR8；
R1为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)R7b、-C(＝O)OR7b、-OC(＝O)R7b、-C(＝O)NR8aR8b、-NR8C(＝O)R7b、R8aR8bN-S(＝O)2-、-R8N-S(＝O)2R7b、R7bS(＝O)2-、C6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳基，其中，所述C6-10芳基、5-12个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2、3、4或5个R10所取代；
各R10独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)R7b、-C(＝O)OR7b、-OC(＝O)R7b、-C(＝O)NR8aR8b、-NR8C(＝O)R7b、R8aR8bN-S(＝O)2-、-R8N-S(＝O)2R7b或R7bS(＝O)2-；
R2为-C(＝O)R7c、-C(＝O)(C(R7a)2)n1R7c、-C(＝O)OR7c、-OC(＝O)R7c、-C(＝O)NR8aR8b、-C(＝S)NR8aR8b、-NR8C(＝O)R7c、R8aR8bN-S(＝O)2-、-R8N-S(＝O)2R7c或R7cS(＝O)2-；
R3为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、氧代或C1-6烷基；
各R4、R5、R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH或C1-6烷基；
各R7a、R7b、R7c、R8、R8a、R8b独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
m1、m2和n1独立地为0，1，2，3或4。
根据本发明的实施例，上述化合物还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，R1为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、卤代C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-C(＝O)R7b、-C(＝O)OR7b、-OC(＝O)R7b、-C(＝O)NR8aR8b、-NR8C(＝O)R7b、R8aR8bN-S(＝O)2-、-R8N-S(＝O)2R7b、R7bS(＝O)2-、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2、3、4或5个R10所取代；
各R10独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、卤代C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-C(＝O)R7b、-C(＝O)OR7b、-OC(＝O)R7b、-C(＝O)NR8aR8b、-NR8C(＝O)R7b、R8aR8bN-S(＝O)2-、-R8N-S(＝O)2R7b或R7bS(＝O)2-。
根据本发明的实施例，R1为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、三氟甲基、1-氯乙基、二氟甲基、2-氟乙基、3,3,3-三氟丙基、羟甲基、1-羟基乙基、二羟基甲基、2-羟基乙基、3,3,3-三羟基丙基、-C(＝O)R7b、-C(＝O)OR7b、-OC(＝O)R7b、-C(＝O)NR8aR8b、-NR8C(＝O)R7b、R8aR8bN-S(＝O)2-、-R8N-S(＝O)2R7b、R7bS(＝O)2-、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2、3、4或5个R10所取代；
各R10独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、三氟甲基、1-氯乙基、二氟甲基、2-氟乙基、3,3,3-三氟丙基、羟甲基、1-羟基乙基、二羟基甲基、2-羟基乙基、3,3,3-三羟基丙基、-C(＝O)R7b、-C(＝O)OR7b、-OC(＝O)R7b、-C(＝O)NR8aR8b、-NR8C(＝O)R7b、R8aR8bN-S(＝O)2-、-R8N-S(＝O)2R7b或R7bS(＝O)2-。
根据本发明的实施例，各R4、R5、R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH或C1-4烷基；
各R7a、R7b、R7c、R8、R8a、R8b独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-4烷基或卤代C1-4烷基。
根据本发明的实施例，各R4、R5、R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或正丁基；
各R7a、R7b、R7c、R8、R8a、R8b独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、三氟甲基、1-氯乙基、二氟甲基、2-氟乙基或3,3,3-三氟丙基。
根据本发明的实施例，其为式(II-1)或(II-2)所示化合物，或式(II-1)、(II-2)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0002135576860000041
其中：
R11、R12、R13、R14或R15独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)R7b、-C(＝O)OR7b、-OC(＝O)R7b、-C(＝O)NR8aR8b、-NR8C(＝O)R7b、R8aR8bN-S(＝O)2-、-R8N-S(＝O)2R7b或R7bS(＝O)2-。
根据本发明的实施例，R11、R12、R13、R14或R15独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、卤代C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-C(＝O)R7b、-C(＝O)OR7b、-OC(＝O)R7b、-C(＝O)NR8aR8b、-NR8C(＝O)R7b、R8aR8bN-S(＝O)2-、-R8N-S(＝O)2R7b或R7bS(＝O)2-。
根据本发明的实施例，R11、R12、R13、R14或R15独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、三氟甲基、1-氯乙基、二氟甲基、2-氟乙基、3,3,3-三氟丙基、羟甲基、1-羟基乙基、二羟基甲基、2-羟基乙基、3,3,3-三羟基丙基、-C(＝O)R7b、-C(＝O)OR7b、-OC(＝O)R7b、-C(＝O)NR8aR8b、-NR8C(＝O)R7b、R8aR8bN-S(＝O)2-、-R8N-S(＝O)2R7b或R7bS(＝O)2-。
根据本发明的实施例，其为式(II-1-A)、(II-1-B)或(II-1-C)所示化合物，或式(II-1-A)、(II-1-B)、(II-1-C)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0002135576860000051
其中：
R2a为-C(＝O)R7c、-C(＝O)(C(R7a)2)n1R7c、-C(＝O)OR7c、-OC(＝O)R7c或R7cS(＝O)2-，R12a为R7bS(＝O)2-，R13a为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
R2b为R7cS(＝O)2-，R12b和R13b各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)R7b、-C(＝O)OR7b、-OC(＝O)R7b、-C(＝O)NR8aR8b或-NR8C(＝O)R7b；
R2c为-C(＝O)R7c、-C(＝O)(C(R7a)2)n1R7c、-C(＝O)OR7c、-OC(＝O)R7c、-C(＝S)NR8aR8b、-C(＝O)NR8aR8b或-NR8C(＝O)R7c，R12c为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基，R13c为-C(＝O)NR8aR8b或-NR8C(＝O)R7b。
发明人发现，式(II-1-A)或(II-1-B)所示化合物能够有效反向激动肝X受体，有效治疗或预防高脂血症、脂肪肝、肥胖、糖尿病或代谢综合征，或用于靶向肿瘤能量代谢。另外，发明人发现，式(II-1-C)所示化合物能够有效激动肝X受体，有效治疗或预防胶质母细胞瘤、动脉粥样硬化、血脂异常、代谢综合征、帕金森、阿尔茨海默症、多发性硬化症、特应性皮炎、类风湿关节炎、骨质疏松的药物或它们的组合。
根据本发明的实施例，R2a为-C(＝O)R7c、-C(＝O)(C(R7a)2)n1R7c、-C(＝O)OR7c、-OC(＝O)R7c或R7cS(＝O)2-，R12a为R7bS(＝O)2-，R13a为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、卤代C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
R2b为R7cS(＝O)2-，R12b和R13b各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、卤代C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-C(＝O)R7b、-C(＝O)OR7b、-OC(＝O)R7b、-C(＝O)NR8aR8b或-NR8C(＝O)R7b；
R2c为-C(＝O)R7c、-C(＝O)(C(R7a)2)n1R7c、-C(＝O)OR7c、-OC(＝O)R7c、-C(＝S)NR8aR8b、-C(＝O)NR8aR8b或-NR8C(＝O)R7c，R12c为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、卤代C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基，R13c为-C(＝O)NR8aR8b或-NR8C(＝O)R7b。
根据本发明的实施例，R2a为-C(＝O)R7c、-C(＝O)(C(R7a)2)n1R7c、-C(＝O)OR7c、-OC(＝O)R7c或R7cS(＝O)2-，R12a为R7bS(＝O)2-，R13a为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、三氟甲基、1-氯乙基、二氟甲基、2-氟乙基、3,3,3-三氟丙基、羟甲基、1-羟基乙基、二羟基甲基、2-羟基乙基或3,3,3-三羟基丙基；
R2b为R7cS(＝O)2-，R12b和R13b各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、三氟甲基、1-氯乙基、二氟甲基、2-氟乙基、3,3,3-三氟丙基、羟甲基、1-羟基乙基、二羟基甲基、2-羟基乙基、3,3,3-三羟基丙基、-C(＝O)R7b、-C(＝O)OR7b、-OC(＝O)R7b、-C(＝O)NR8aR8b或-NR8C(＝O)R7b；
R2c为-C(＝O)R7c、-C(＝O)(C(R7a)2)n1R7c、-C(＝O)OR7c、-OC(＝O)R7c、-C(＝S)NR8aR8b、-C(＝O)NR8aR8b或-NR8C(＝O)R7c，R12c为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、三氟甲基、1-氯乙基、二氟甲基、2-氟乙基、3,3,3-三氟丙基、羟甲基、1-羟基乙基、二羟基甲基、2-羟基乙基、3,3,3-三羟基丙基，R13c为-C(＝O)NR8aR8b或-NR8C(＝O)R7b。
根据本发明的实施例，其为式(II-1-A-a)、(II-1-A-b)、(II-1-B-a)、(II-1-B-b)、(II-1-C-a)或(II-1-C-b)所示化合物，或式(II-1-A-a)、(II-1-A-b)、(II-1-B-a)、(II-1-B-b)、(II-1-C-a)、(II-1-C-b)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0002135576860000071
根据本发明的实施例，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药：
Figure BDA0002135576860000081
Figure BDA0002135576860000091
在本发明的第二方面，本发明提出了一种药物组合物，其包含前面所描述的化合物。
根据本发明的实施例，上述药物组合物还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述药物组合物其进一步包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的任意组合。
根据本发明的实施例，所述药物组合物进一步包括附加治疗剂。在一些实施例中，所述附加治疗剂为治疗高脂血症、脂肪肝、肥胖、糖尿病或代谢综合征的药物或它们的组合。在另一些实施例中，所述附加治疗剂为治疗胶质母细胞瘤、动脉粥样硬化、血脂异常、代谢综合征、帕金森、阿尔茨海默症、多发性硬化症、特应性皮炎、类风湿关节炎或骨质疏松的药物或它们的组合。
根据本发明的实施例，所述治疗高脂血症、脂肪肝、肥胖、糖尿病或代谢综合征的药物为阿托伐他汀、吉非贝齐、阿莫西司、多烯康丸、二甲双胍、格列美脲、瑞格列奈、恩格列净等或它们的任意组合。
根据本发明的实施例，所述治疗胶质母细胞瘤、动脉粥样硬化、血脂异常、代谢综合征、帕金森、阿尔茨海默症、多发性硬化症、特应性皮炎、类风湿关节炎或骨质疏松的药物为替莫唑胺、福莫司汀、他汀类药物、贝特类药物、苯海索、阿司匹林、非甾类抗炎药或它们的任意组合。在一些实施例中，所述他汀类药物为洛伐他汀或辛伐他汀，所述贝特类药物为氯贝特、利贝特或苯扎贝特，所述非甾类抗炎药为双氯芬酸、萘丁美酮或美洛昔康。
在本发明的第三方面，本发明提出了前面所描述的化合物或前面所描述的药物组合物在制备药物或试剂盒中的用途，所述药物或试剂盒用于调节肝X受体，以便用于科学研究。根据本发明的实施例，所述药物或试剂盒用于反向激动肝X受体或用于激动肝X受体。
在本发明的第四方面，本发明提出了前面所描述的化合物或前面所描述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防高脂血症、脂肪肝、肥胖、糖尿病或代谢综合征，或用于靶向肿瘤能量代谢；或者所述药物用于治疗或预防胶质母细胞瘤、动脉粥样硬化、血脂异常、代谢综合征、帕金森、阿尔茨海默症、多发性硬化症、特应性皮炎、类风湿关节炎、骨质疏松的药物或它们的组合。
附图说明
图1为根据本发明实施例的化合物2a-1在HepG2细胞中的降脂活性及其作用机制示意图；
图2为根据本发明实施例的化合物2a-1在3T3L1细胞中的降脂活性及其作用机制示意；
图3为根据本发明实施例的化合物2a-1在Triton WR-1339诱发的高脂血症小鼠中的降脂活性。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.andWilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，NewYork，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles ofAsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子可以被具体取代基所取代或不取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有2-6个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基丙基或异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，1-甲基丙基或仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。
术语“卤代烷基”表示烷基可以被一个或多个相同或不同卤素原子所取代的情况，卤原子为F、Cl、Br或I。其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，1-氯乙基，二氟甲基，2-氟乙基，3,3,3-三氟丙基，等。
术语“羟基取代的烷基”表示烷基可以被一个或多个羟基所取代的情况。其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟甲基，1-羟基乙基，二羟基甲基，2-羟基乙基，3,3,3-三羟基丙基，等。
术语“氨基”是指-NH2。
本发明中所使用的术语“烷氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子连接到主要的碳链上。这样的实施例包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基等等。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。双环或三环体系可以包括稠环、桥环和螺环。在一实施方案中，环烷基包含3-10个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。环烷基基团的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基，等等。所述环烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中至少有一个环是芳香族的。芳基基团通常，但不必须地通过芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语“芳基”可以和术语“芳环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少有一个环是芳香族的，且至少一个环包含一个或多个杂原子。杂芳基基团通常，但不必须地通过杂芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”，“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、***基(如2-***基和5-***基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-***基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基，等等。
如本发明所描述，取代基R’由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基R’可以在该环上任何可取代或任何合理的位置进行取代。例如，式a代表B’环上任何可能被取代的位置均可被R’取代，如式b，式c和式d所示。
Figure BDA0002135576860000141
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。例如，式(I)中，m1个R4中，每个R4的具体选项可以相同，也可以不同；又例如，式(I)中，各个R4、R5或R6的具体选项可以相同，也可以不同，且R4、R5和R6相互之间所表达的具体项也可以一样或不一样。
术语“药学上可接受的”是指当给人施用时生理上可耐受的并且一般不产生过敏或相似不适当的反应，例如肠胃不适、眩晕等的分子实体和组合物。优选地，本文所用的术语“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可的药典上列举的在动物中、更特别在人体中使用的。
术语“载体”指与所述化合物一同施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或基质。这些药物载体可以是无菌液体，例如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水和水性溶液盐水溶液和水性葡萄糖与甘油溶液优选用作载体、特别是可注射溶液。适宜的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington′s PharmaceuticalSciences”中。
本发明的“水合物”是指本发明所提供的化合物或其盐，其还包括化学量或非化学当量通过非共价分子间力结合的水，也可说是溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。
本发明的“酯”是指含有羟基的式(I)-式(IV)所示化合物可形成体内可水解的酯。这样的酯是例如在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接受的酯。含有羟基的式(I)-式(IV)所示化合物体内可水解的酯的基团包括，但不限于，磷酸基，乙酰氧基甲氧基，2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基，烷酰基，苯甲酰基，苯甲乙酰基，烷氧基羰基，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基等。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)-式(IV)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi andV.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14ofthe A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。
另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。本发明包括同位素标记的化合物，它们等同于式(I)-式(II)所述的化合物，但其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。同位素标记的本发明式(I)-式(II)所示化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明化合物的各种药学上可接受的盐形式都是有用的。术语“药学上可接受的盐”是指那些盐形式对于制药化学家而言是显而易见的，即它们基本上无毒并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或***。其他因素，在性质上更加实用，对于选择也很重要，这些是：原材料的成本、结晶的容易、产率、稳定性、吸湿性和结果原料药的流动性。简单地讲，药物组合物可以通过有效成分与药学上可接受的载体制备得到。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，硝酸盐等，和有机酸盐如乙酸盐，丙酸盐，乙醇酸盐，草酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，枸橼酸盐，苯甲酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，甲苯磺酸盐，磺基水杨酸盐等，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。
其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐、等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。
本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。胺盐，例如但不限于N,N’-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，氨，二乙醇胺和其它羟烷基胺，乙二胺，N-甲基还原葡糖胺，普鲁卡因，N-苄基苯乙胺，1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基-苯并咪唑，二乙胺和其它烷基胺，哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱土金属盐，例如但不限于钡，钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌。
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
本发明所使用的任何氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用的、公认的缩写为准，或参照IUPAC-IUBCommission on Biochemical Nomenclature(参见Biochem.1972，11：942-944)。
本发明的目的之一在于提供新的具有显著肝X受体调节活性的化合物。
本发明的目的之二在于提供新的具有显著治疗高脂血症、脂肪肝、肥胖、糖尿病、代谢综合征以及靶向肿瘤能量代谢的化合物。
本发明的目的之三在于提供所述肝X受体调节剂的制备方法。
本发明的目的之四在于提供所述化合物在治疗高脂血症、脂肪肝、肥胖、糖尿病、代谢综合征以及靶向肿瘤能量代谢的应用。
本发明提供所述的螺(3,3’-异丙基吡咯烷氧化吲哚)类肝X受体调节剂的制备方法，包括如下步骤：将色胺与异丁醛溶于二氯甲烷，在酸性环境中发生Pictet-Spengler反应，得到中间体1a；1a溶于四氢呋喃，在N-溴代琥珀酰亚胺作用下，发生重排，得到中间体1b；1b溶于二氯甲烷，加入三乙胺，与二碳酸二叔丁酯反应得到中间体1c；1c溶于甲苯，加入碘化亚铜，N，N-二甲基乙二胺，碳酸钾，与间氯碘苯反应得到中间体1d；1d溶于2,4,-二氧六环，加入双(二亚芐基丙酮)钯，双联频哪醇硼酸酯，乙酸钾在氮气环境中反应，得到中间体1e；1e与溴代R1片段发生suzuki偶联反应，得到中间体1f；1f在酸性条件下脱去保护基，与含有R2的酸酐、酰氯反应得到所述的螺(3,3’-异丙基吡咯烷氧化吲哚)类肝X受体调节剂。
本发明提供的化合物具有显著的肝X受体调节活性与降脂活性，可作为治疗高脂血症、脂肪肝、肥胖、糖尿病、代谢综合征以及靶向肿瘤能量代谢的先导化合物。
进一步地，本发明提供的化合物通过在HEK293T细胞上，用报告基因方法筛选出肝X受体调节剂，在HepG2细胞、3T3-L1细胞上分别测试化合物在肝细胞、脂肪细胞中的降脂活性，发现化合物2a-1的肝X受体调节活性和降脂活性最好，并对其进行降脂机制研究，结果表明该化合物通过下调肝X受体下游基因SREBP-1c、ACC、FAS、SCD-1发挥降脂作用。同时，在小鼠TritonWR-1339诱导的高脂血症模型中，化合物2a-1也具有降脂活性。
与现有技术相比，本发明具备如下有益效果：
本发明提供的化合物原料易得，制备简单，且具备显著的肝X受体调节活性和降脂活性，所述的螺(3,3’-异丙基吡咯烷氧化吲哚)类肝X受体调节剂通过下调肝X受体下游基因SREBP-1c、ACC、FAS，SCD-1发挥降脂效果，在制备预防及治疗高脂血症、脂肪肝、肥胖、糖尿病、代谢综合征以及肿瘤中具备极大的应用前景。
下面结合具体实施例和附图进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的简单修改或替换，均属于本发明的范围；若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1化合物的合成
以色胺为起始原料，经六或七步反应得到螺(3,3’-异丙基吡咯烷氧化吲哚)类化合物。反应路线如下所示：
Figure BDA0002135576860000191
具体步骤如下：
1、将色胺(20mmol)溶于50mL二氯甲烷，加入异丁醛(20mmol，1eq.)后，缓缓加入三氟乙酸(40mmol，2eq.)，反应搅拌过夜。反应液加入石油醚，过滤得到白色固体，得到中间体1a。
2、将中间体1a(18mmol)溶于四氢呋喃/水溶液，0℃下加入N-溴代琥珀酰亚胺(18mmol，1eq.)反应4小时，乙酸乙酯萃取反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到中间体1b粗品。
3、中间体1b溶于50mL二氯甲烷，加入三乙胺(20mmol，1.1eq.)，缓缓加入二碳酸二叔丁酯，反应2小时，二氯甲烷稀释反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到中间体1c粗品，加入30mL石油醚/乙酸乙酯(v/v：5/1)重结晶，得到中间体1c。
4、中间体1c(15mmol)溶于甲苯，加入碳酸钾(15mmol，1eq.)，间氯碘苯(15mmol，1eq.)，N，N-二甲基乙二胺(0.15mmol，0.01eq.)，碘化亚铜(0.75mmol，0.05eq.)，氮气保护下，85℃反应10小时。反应液用二氯甲烷稀释，加入饱和氯化铵、氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到中间体1d粗品，加入30mL石油醚/乙酸乙酯(v/v：5/1)重结晶，得到中间体1d。
5、中间体1d(10mmol)溶于2,4-二氧六环，加入乙酸钾(10mmol，1eq.)，双联频哪醇硼酸酯(11mmol，1.1eq.)，双(二亚芐基丙酮)钯(0.5mmol，0.05eq.)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.5mmol，0.05eq.)，氮气保护下，85℃反应10小时。反应液加入饱和氯化铵、氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到中间体1e粗品，硅胶柱层析色谱纯化得到纯品。
6、将中间体1e(8mmol)溶于2,4-二氧六环，加入碳酸钠(9.6mmol，1.2eq.)，溴代Ra衍生物(9.6mmol，1.2eq.)，[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.4mmol，0.05eq.)，氮气保护下，85℃反应10小时。反应液用二氯甲烷稀释，加入饱和氯化铵、氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到粗品，硅胶柱层析色谱纯化得到化合物2a、3a、4a。
7、化合物2a、3a或者4a溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸(5eq.)反应1小时，反应液减压旋干，直接进行下一步反应。将中间体粗品溶于二氯甲烷/吡啶(v/v：5/1)，加入含有Rb的酸酐或者酰氯反应过夜。反应液用二氯甲烷稀释，加入饱和碳酸氢钠、氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到粗品，硅胶柱层析色谱纯化得到目标化合物2b-2e、3b-3f、4b-4c。
终产物1a-4e的结构、外观和核磁共振谱图数据如以下所示。
Figure BDA0002135576860000201
1a:白色固体(92％)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.48(dd,J＝7.95,1.04Hz,1H),7.37(dt,J＝8.21,0.93Hz,1H),7.16(ddd,J＝8.23,7.04,1.18Hz,1H),7.06(ddd,J＝8.01,7.05,1.01Hz,1H),4.67(dd,J＝4.02,2.06Hz,1H),3.75(ddd,J＝12.51,5.50,3.28Hz,1H),3.45(ddd,J＝12.70,9.70,5.71Hz,1H),3.18–3.00(m,2H),2.64(pd,J＝7.10,4.00Hz,1H),1.25(d,J＝7.06Hz,3H),0.97(d,J＝7.07Hz,3H).m/z(ESI-MS):215.3[M+H]+.
Figure BDA0002135576860000202
1c:白色固体(81％)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.45(s,1H),7.24–7.18(m,1H),7.15(td,J＝7.73,1.16Hz,1H),6.93(td,J＝7.61,1.05Hz,1H),6.86(d,J＝7.72Hz,1H),4.00(dt,J＝11.02,7.85Hz,1H),3.91(d,J＝6.05Hz,1H),3.43(ddd,J＝11.13,7.42,5.83Hz,1H),2.20–2.10(m,2H),2.00–1.86(m,1H),1.42(s,9H),0.94(d,J＝6.78Hz,3H),0.62(d,J＝6.68Hz,3H).m/z(ESI-MS):231.2[M+H]+
Figure BDA0002135576860000211
1d:白色固体(58％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37–7.32(m,2H),7.32–7.28(m,1H),7.23(m,2H),7.14(td,J＝7.74,1.16Hz,1H),7.00(t,J＝7.53Hz,1H),6.75(d,J＝7.86Hz,1H),3.98(m,2H),3.46(dt,J＝11.18,6.74Hz,1H),2.21(dd,J＝8.41,5.45Hz,2H),2.00(h,J＝6.66Hz,1H),1.39(s,9H),0.94(d,J＝6.78Hz,3H),0.63(d,J＝6.68Hz,3H).m/z(ESI-MS):441.3[M+H]+
Figure BDA0002135576860000212
1e:白色固体(63％)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.76(d,J＝7.22Hz,1H),7.72(d,J＝2.00Hz,1H),7.44(t,J＝7.56Hz,1H),7.38(d,J＝8.44Hz,1H),7.30(d,J＝7.42Hz,1H),7.13(t,J＝7.71Hz,1H),6.99(t,J＝7.50Hz,1H),6.69(d,J＝7.88Hz,1H),4.08–3.95(m,2H),3.48(dt,J＝11.24,6.71Hz,1H),2.23(m,2H),2.02(q,J＝6.66Hz,1H),1.40(s,9H),1.26(s,12H),0.96(d,J＝6.81Hz,3H),0.66(d,J＝6.65Hz,3H).
Figure BDA0002135576860000221
2a:白色固体(58％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.14(d,J＝1.94Hz,1H),7.74(dd,J＝7.92,1.96Hz,1H),7.59(d,J＝7.97Hz,1H),7.57–7.47(m,3H),7.34(t,J＝6.53Hz,2H),7.16(t,J＝7.72Hz,1H),7.02(t,J＝7.53Hz,1H),6.77(d,J＝7.92Hz,1H),4.90(d,J＝6.03Hz,2H),4.11–3.86(m,2H),3.63(t,J＝6.34Hz,1H),3.48(dt,J＝11.17,6.69Hz,1H),3.09(s,3H),2.39–2.20(m,2H),2.04(q,J＝6.62Hz,1H),1.37(s,10H),0.97(d,J＝6.78Hz,3H),0.68(d,J＝6.67Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.63,155.20,142.50,139.39,139.36,138.68,137.77,134.10,131.45,130.71,129.36,127.49,127.35,127.15,125.75,125.43,124.33,124.30,121.89,108.43,78.74,66.99,61.10,55.24,44.82,43.96,34.42,29.76,27.43,20.74.17.91.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝591.2520,calcdfor C33H38N2O6S,591.2523.
Figure BDA0002135576860000222
2b:白色固体(70％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.17(d,J＝3.11Hz,1H),7.78(d,J＝6.34Hz,1H),7.58(m,4H),7.36(d,J＝7.56Hz,2H),7.25–7.20(m,1H),7.08(d,J＝6.54Hz,1H),6.81(d,J＝7.07Hz,1H),4.91(d,J＝7.16Hz,1H),4.42(t,J＝4.50Hz,1H),4.23(q,J＝9.36Hz,1H),3.88–3.79(m,1H),3.63(t,J＝5.63Hz,1H),3.13(d,J＝3.15Hz,3H),3.12–3.05(m,2H),2.49(dd,J＝8.73,3.47Hz,1H),2.44(dd,J＝8.65,4.13Hz,1H),2.18(q,J＝7.37,6.89Hz,1H),0.99(d,J＝5.84Hz,3H),0.75(d,J＝6.63Hz,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ178.00,157.75(q),143.80,140.77,140.49,139.41,139.13,134.78,132.68,132.19,130.51,129.18,128.49,127.08,126.71,126.51,125.41,125.31,123.19,116.55(q),109.85,68.44,62.65,54.50,45.17,45.04,34.38,30.35,22.02,18.58.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝587.1819,calcd for C30H29F3N2O5S,587.1822.
Figure BDA0002135576860000231
2c:白色固体(84％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.15(d,J＝1.84Hz,1H),7.75(dd,J＝7.90,1.90Hz,1H),7.56(dd,J＝13.86,5.20Hz,5H),7.39–7.27(m,2H),7.24–7.11(m,1H),7.04(t,J＝7.55Hz,1H),6.78(d,J＝7.87Hz,1H),4.91(s,2H),4.42(d,J＝6.03Hz,1H),4.03(q,J＝8.81Hz,1H),3.66(td,J＝9.58,3.28Hz,1H),3.39(d,J＝12.98Hz,1H),3.12(s,3H),2.45(dt,J＝13.30,8.69Hz,1H),2.40–2.32(m,1H),2.19(d,J＝14.27Hz,1H),2.08(q,J＝6.63Hz,1H),1.02(s,8H),0.97(d,J＝6.88Hz,3H),0.72(d,J＝6.63Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.50,171.70,142.77,139.65,139.37,138.51,137.97,134.06,131.58,131.09,131.00,129.34,127.66,127.58,127.46,127.32,126.64,125.81,125.54,124.45,124.25,121.82,108.49,65.36,61.42,53.97,45.75,45.43,44.09,33.34,30.36,29.68,29.09,21.35,18.06.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝589.2734,calcd forC34H40N2O5S,589.2731.
Figure BDA0002135576860000232
2d:白色固体(78％)。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.15(d,J＝1.84Hz,1H),7.75(dd,J＝7.86,1.86Hz,1H),7.58(d,J＝7.87Hz,1H),7.57–7.49(m,3H),7.35(dd,J＝7.61,3.15Hz,2H),7.23–7.14(m,1H),7.04(t,J＝7.54Hz,1H),6.76(d,J＝7.86Hz,1H),4.90(s,2H),4.56(d,J＝6.76Hz,1H),4.23(dt,J＝10.47,7.49Hz,1H),3.77(dt,J＝10.44,7.05Hz,1H),3.40(s,1H),3.12(s,3H),2.40(t,J＝7.20Hz,2H),2.07(h,J＝6.79Hz,1H),1.26(s,9H),0.90(d,J＝6.81Hz,3H),0.65(d,J＝6.59Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ177.67,177.11,142.79,139.65,139.39,138.47,137.93,134.13,131.59,131.00,129.40,127.57,127.32,127.12,125.86,125.70,124.54,124.14,121.74,108.46,67.08,61.42,53.33,45.32,44.07,38.44,34.42,29.30,27.00,20.88,17.68.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝575.2541,calcd for C33H38N2O5S,575.2574.
Figure BDA0002135576860000241
2e:白色固体(63％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.67–7.55(m,5H),7.47(d,J＝7.79Hz,2H),7.43(d,J＝7.61Hz,1H),7.40(dd,J＝7.46,1.73Hz,1H),7.26(d,J＝7.84Hz,1H),7.12(t,J＝7.54Hz,1H),6.92(d,J＝7.91Hz,1H),4.77(s,2H),4.13(d,J＝7.06Hz,2H),3.60(dt,J＝12.04,6.78Hz,1H),2.38(td,J＝19.24,16.22,9.53Hz,2H),2.14(h,J＝6.62Hz,1H),1.51(d,J＝1.52Hz,9H),1.07(dd,J＝6.92,1.48Hz,3H),0.76(d,J＝6.64Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.51,156.16,143.79,142.50,140.49,139.48,134.89,130.00,128.79,128.37,127.48,127.39,126.71,125.45,125.24,122.66,109.52,79.79,64.99,56.23,46.06,35.76,30.80,29.70,28.48,21.49,19.00.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝513.2724,calcd for C32H36N2O4,513.2748.
Figure BDA0002135576860000251
3a:白色固体(76％)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.62(s,1H),7.61–7.56(m,3H),7.54(d,J＝8.00Hz,1H),7.41(t,J＝6.97Hz,2H),7.36(d,J＝7.91Hz,1H),7.24(t,J＝7.80Hz,1H),7.09(t,J＝7.55Hz,1H),6.87(d,J＝7.92Hz,1H),4.09(q,J＝7.12Hz,2H),3.56(dt,J＝12.24,6.81Hz,1H),3.14(s,3H),2.90(s,3H),2.40–2.26(m,2H),2.10(q,J＝6.67Hz,1H),1.47(s,9H),1.04(d,J＝6.75Hz,3H),0.74(d,J＝6.62Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.51,168.16,156.11,143.51,142.24,140.67,135.45,135.11,130.86,130.24,128.55,128.45,128.27,128.14,126.63,126.20,126.07,125.35,125.30,122.84,109.41,79.62,74.81,68.13,60.33,56.23,45.92,38.11,34.68,30.77,28.47,21.62.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝588.2617,calcd for C34H38ClN3O4,588.2624.
Figure BDA0002135576860000252
3b:白色固体(77％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.64–7.57(m,1H),7.55(d,J＝1.59Hz,1H),7.51(t,J＝6.62Hz,2H),7.47(dd,J＝7.87,1.60Hz,1H),7.39(td,J＝7.72,2.71Hz,1H),7.34(dd,J＝7.02,2.26Hz,2H),7.30(d,J＝7.90Hz,1H),7.22–7.15(m,1H),7.04(t,J＝7.53Hz,1H),4.57(d,J＝6.78Hz,1H),4.23(dt,J＝10.47,7.41Hz,1H),3.77(dt,J＝10.45,6.99Hz,1H),3.09(s,3H),2.85(s,3H),2.38(t,J＝7.21Hz,2H),2.07(h,J＝6.80Hz,1H),1.28(s,9H),0.91(d,J＝6.80Hz,3H),0.64(d,J＝6.60Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ177.57,177.00,167.22,142.81,141.25,139.76,134.38,134.04,129.27,127.53,127.51,127.23,127.21,127.19,125.76,125.50,125.11,124.49,124.13,121.66,108.43,67.10,53.33,45.32,38.44,37.14,34.45,33.69,29.30,27.01,20.82,17.68.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝572.2659,calcd for C34H38ClN3O3,572.2674.
Figure BDA0002135576860000261
3c:白色固体(49％)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.64(m,3H),7.58–7.53(m,1H),7.45(s,1H),7.40(d,J＝2.49Hz,1H),7.38(t,J＝3.51Hz,1H),7.29(d,J＝2.83Hz,1H),7.28–7.23(m,1H),7.12(d,J＝7.39Hz,1H),6.91(d,J＝8.02Hz,1H),4.80(d,J＝7.01Hz,1H),4.33(q,J＝8.46Hz,1H),3.41-3.37(m,1H),3.75(td,J＝9.55,3.82Hz,1H),3.17(s,3H),2.93(s,3H),2.56–2.47(m,1H),2.39–2.27(m,1H),2.05(brs,3H),1.58(s,6H),0.83(d,J＝6.66Hz,3H),0.60(d,J＝6.52Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.80,176.78,167.20,142.65,141.58,139.71,134.45,133.95,131.22,129.87,129.23,127.77,127.26,127.17,126.61,125.70,125.06,124.33,124.03,122.08,108.53,73.91,68.21,55.48,54.79,53.15,47.12,44.25,40.02,37.12,33.69,28.26.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝604.2557,calcd for C34H39ClN4O2S,604.2555.
Figure BDA0002135576860000271
3d:白色固体(43％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.68–7.61(m,3H),7.59(d,J＝2.13Hz,1H),7.56(dd,J＝7.86,1.63Hz,1H),7.44(t,J＝7.62Hz,2H),7.40(d,J＝7.92Hz,1H),7.32(t,J＝7.75Hz,1H),7.16(t,J＝7.51Hz,1H),6.96(d,J＝7.92Hz,1H),4.45(dd,J＝11.03,8.60Hz,1H),4.10(d,J＝8.34Hz,1H),3.36(td,J＝11.63,5.60Hz,1H),3.18(s,3H),2.94(s,3H),2.47(td,J＝11.99,8.65Hz,1H),2.03–1.93(m,2H),1.97(d,J＝7.21Hz,1H),1.92(s,6H),1.09(d,J＝6.70Hz,3H),0.60(d,J＝6.76Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.48,168.18,142.56,142.21,140.89,135.56,135.13,130.94,130.42,130.37,128.40,128.32,128.20,126.90,126.09,125.97,125.14,125.06,122.97,109.84,84.38,75.11,56.94,40.96,40.42,38.14,34.72,31.56,28.36,27.67,22.09,19.02.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝594.2178,calcd for C32H36ClN3O4S,594.2188.
Figure BDA0002135576860000272
3e:白色固体(75％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.62(d,J＝1.72Hz,1H),7.58(dq,J＝4.12,2.68,1.96Hz,3H),7.54(dd,J＝7.92,1.74Hz,1H),7.41(ddd,J＝7.02,3.24,1.68Hz,2H),7.37(d,J＝7.92Hz,1H),7.29–7.22(m,1H),7.11(td,J＝7.58,1.09Hz,1H),6.87(d,J＝7.86Hz,1H),4.48(d,J＝6.05Hz,1H),4.10(dt,J＝10.05,8.30Hz,1H),3.72(td,J＝9.49,3.36Hz,1H),3.16(s,3H),2.91(s,3H),2.51(dt,J＝13.15,8.72Hz,1H),2.41-2.36(m,1H),2.37(d,J＝14.32Hz,1H),2.28(d,J＝14.28Hz,1H),2.15(h,J＝6.88Hz,1H),1.11(s,9H),1.04(d,J＝6.83Hz,3H),0.78(d,J＝6.65Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.42,171.59,167.22,142.78,141.23,139.73,134.39,133.93,129.85,129.21,127.60,127.23,127.19,126.69,125.70,125.31,125.09,124.40,124.23,121.74,108.46,65.33,53.94,45.72,45.39,37.13,33.69,33.32,30.34,29.68,29.08,21.31,18.05.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝586.2834,calcd for C35H40ClN3O3,586.2831.
Figure BDA0002135576860000281
3f:白色固体(61％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.58–7.49(m,4H),7.48(s,1H),7.44(dd,J＝8.00,1.78Hz,1H),7.33(td,J＝6.08,3.36Hz,2H),7.184(t,J＝6.85Hz1H),7.03(t,J＝6.76Hz 1H),6.81(d,J＝7.92Hz,1H),4.75(s,2H),4.03(d,J＝6.58Hz,2H),3.50(dt,J＝11.50,7.22Hz,1H),2.37–2.14(m,1H),2.05(dt,J＝13.26,6.87Hz,2H),1.41(d,J＝3.89Hz,9H),0.98(d,J＝6.77Hz,3H),0.68(d,J＝6.63Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.50,155.15,142.61,140.09,139.85,136.58,133.96,132.09,129.13,128.04,127.61,127.39,126.86,125.62,124.94,124.75,124.26,124.20,121.73,108.43,78.72,61.51,56.40,49.84,44.96,34.60,29.78,27.45,20.55,17.95.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝545.2554,calcd for C33H37ClN2O3,545.2565.
Figure BDA0002135576860000291
4a:白色固体(75％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.73(td,J＝8.43,7.83,3.14Hz,3H),7.62(t,J＝7.79Hz,1H),7.57(s,1H),7.45(d,J＝7.58Hz,1H),7.43–7.40(m,1H),7.38(dd,J＝7.85,1.77Hz,1H),7.32–7.19(m,1H),7.18–7.05(m,2H),6.95(d,J＝7.91Hz,1H),6.54(d,J＝3.05Hz,1H),4.17(d,J＝5.78Hz,2H),3.87(s,3H),3.62(ddd,J＝11.26,7.78,5.71Hz,1H),2.39(overlapped,2H),2.17(q,J＝6.66Hz,1H),1.53(s,9H),1.10(d,J＝6.76Hz,3H),0.80(d,J＝6.67Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.49,155.15,143.23,142.95,136.15,133.72,132.93,128.84,128.77,127.73,127.34,127.14,126.11,124.51,124.16,123.70,121.53,120.12,118.15,108.59,106.89,99.83,78.63,67.16,55.44,45.04,34.71,31.91,29.78,27.47,20.49,17.98.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝536.2912,calcd for C34H37N3O4,536.2908.
Figure BDA0002135576860000292
4b:白色固体(82％)。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.63(d,J＝9.08Hz,2H),7.59(d,J＝6.69Hz,1H),7.50(t,J＝7.82Hz,1H),7.46(s,1H),7.34(d,J＝7.52Hz,1H),7.30(dd,J＝8.31,1.43Hz,1H),7.25(d,J＝7.57Hz,1H),7.16(d,J＝7.73Hz,1H),7.06–6.96(m,2H),6.81(d,J＝7.89Hz,1H),6.43(d,J＝3.04Hz,1H),4.59(d,J＝6.79Hz,1H),4.25(dt,J＝10.33,7.36Hz,1H),3.78(overlapped,4H),2.44–2.35(m,2H),2.08(h,J＝6.83Hz,1H),1.29(s,9H),0.91(d,J＝6.83Hz,3H),0.66(d,J＝6.61Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ177.56,161.42,143.26,136.14,133.66,132.95,128.90,128.75,127.43,127.33,127.10,126.25,124.63,124.00,123.98,121.39,120.10,118.17,108.63,106.97,99.81,67.17,53.37,45.41,38.46,34.60,31.97,29.33,27.03,20.76,17.71.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝520.2945,calcd for C34H37N3O2,520.2959.
Figure BDA0002135576860000301
4c:白色固体(80％)。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.66–7.60(m,2H),7.59(dd,J＝4.48,2.71Hz,1H),7.50(t,J＝7.84Hz,1H),7.47(s,1H),7.33(d,J＝7.56Hz,1H),7.30(dd,J＝8.26,1.41Hz,1H),7.25(d,J＝8.13Hz,1H),7.17(d,J＝7.77Hz,1H),7.06–6.92(m,2H),6.82(d,J＝7.90Hz,1H),6.43(d,J＝3.02Hz,1H),4.44(d,J＝6.06Hz,1H),3.78(s,3H),3.67(dd,J＝9.61,3.51Hz,1H),3.63(brs,1H),2.44(dt,J＝13.25,8.66Hz,1H),2.38-2.30(m,2H),2.29(d,J＝14.34Hz,1H),2.23(d,J＝14.31Hz,1H),2.10(h,J＝6.75Hz,1H),1.05(s,9H),0.98(d,J＝6.79Hz,3H),0.73(d,J＝6.67Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ177.42,170.14,143.23,136.14,133.57,132.91,128.85,128.76,127.52,127.11,126.79,126.20,124.54,124.11,123.85,121.47,120.10,118.16,108.65,106.96,99.80,65.36,53.96,45.74,45.44,33.45,31.97,30.34,29.70,21.28,20.03,18.07.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝534.3109,calcd for C35H39N3O2,534.3115.
实施例2实施例1所得的化合物的肝X受体活性测试
(1)细胞培养。HEK293T细胞(人胚胎肾细胞)使用含有10％胎牛血清、1％双抗的DMEM(高糖)培养基，在37℃，5％CO2条件下培养。
(2)转染。HEK293T细胞接种于96孔板中，细胞密度为2×104个/孔。24小时后，按照LipofectamineTM 3000试剂说明书进行转染。具体转染步骤如下：
①将15μLL3000试剂加到500μLDMEM(高糖)培养基中，涡旋震荡2秒。
②将6.5μg pGL3/(DR-4)-c-fos-FF-luc质粒、0.13μg pCMV/Renilla-luc质粒、1.3μg pSG5/hLXRα(或pSG5/hLXRβ质粒)、1.3μg pSG5/hRXRα质粒与19μLP3000试剂，混合于500μLDMEM(高糖)培养基中。
③将质粒混合物加入到脂质体混合物中，室温静置20分钟。
④96孔板中每孔加入10μL脂质体-DNA溶液，轻轻摇动96孔板使其充分混匀。
(3)药物干预。转染5小时后加入待测化合物，放入培养箱中继续培养20小时。
(4)检测。使用双荧光素酶报告基因***进行检测。具体检测步骤如下：
①吸除96孔板原有培养基，按20μL/孔，在96孔板中加入细胞裂解液，室温快速震荡20分钟。
②按2μL/孔，在384孔板中加入样品。
③按10μL/孔，在各孔中加入萤火虫萤光素酶底物，7秒后测定化学发光。
④按10μL/孔，于同一样品孔加入海肾荧光素酶底物，7秒后测定化学发光。
结果处理。结果分析用海肾荧光素酶活性校正萤火虫荧光素酶活性。化合物的肝X受体反向激动活性如表1所示。分析表1可知，化合物2a、2a-1、2a-2、2b、2c、2d等能反向激动肝X受体，其中化合物2a-1反向激动活性最好，故对其进行降脂活性及机制研究。另外，化合物的肝X受体激动活性如表2所示，由表2可知，化合物3a、3b、3c能激动肝X受体。
表1：化合物的肝X受体反向激动活性
Figure BDA0002135576860000311
Figure BDA0002135576860000321
表2：化合物的肝X受体激动活性
Figure BDA0002135576860000322
备注：表1和表2中，NA表示在测试范围内未显示活性，NT表示未检测。
实施例3实施例1所得的化合物2a-1在HepG2细胞和3T3-L1细胞中的降脂活性研究
(1)细胞培养。HepG2细胞(人肝癌细胞)和3T3L1细胞(小鼠前脂肪细胞)使用含有10％胎牛血清、1％双抗的DMEM(高糖)培养基，在37℃，5％CO2条件下培养。
(2)HepG2细胞接种于12孔板，以DMEM(低糖)培养基饥饿12小时。细胞长至70％密度时，换成DMEM(高糖)培养基，加药作用24小时。
(3)前脂肪细胞3T3-L1的分化步骤如下：
细胞接种于48孔板中，以完全培养基培养至完全接触(第0天)，将培养基换成分化培养基I(完全培养基中添加2μg/mL胰岛素，100ng/mL***，0.5mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤和10ng/mL生物素)培养3天。空白对照组仍使用完全培养基培养。第3天，更换为分化培养基II(完全培养基中添加2μg/mL胰岛素)继续培养3天。第6天，收获细胞进行后续分析。
(4)甘油三酯测试：收获处理后的细胞，冰PBS(0.2M NaCl，10mMNa2HPO4，3mM KCl，2mM KH2PO4，pH 7.4)洗涤两次，超声破碎细胞使用甘油三酯检测试剂盒(南京建成)，在510nm处检测吸光度。
甘油三酯含量测定结果(图1)显示，在10μM时，2a-1可以显著降低高糖诱导的HepG2细胞的甘油三酯积累。并且，2a-1具有浓度依赖性地降低3T3-L1细胞的甘油三酯水平，其IC50为0.27±0.03μM。以上结果证明，2a-1在HepG2细胞和3T3-L1细胞中都具有显著的降脂活性。
实施例4实施例1所得的化合物2a-1在HepG2细胞和3T3-L1细胞中的降脂活性研究
HepG2细胞接种于6孔板，细胞密度为8×105个/孔，孵育24小时。加入待测化合物作用24小时后收获细胞。3T3-L1细胞于分化第6天收获细胞。细胞用PBS洗两次，用RNAisoplus试剂提取总RNA，使用ReverTraAce qPCR RT Master Mix将1μg总RNA逆转录为cDNA，再使用SYBR Green Realtime PCR Master Mix进行PCR扩增。
如图2所示，在3T3-L1细胞中，2a-1具有浓度依赖性地减少了SREBP-1c、ACC、FAS和SCD-1的mRNA含量。在HepG2细胞中，2a-1也能显著降低这四个基因的mRNA含量。以上结果证明，在3T3-L1细胞和HepG2细胞中，2a-1都能通过抑制SREBP-1c、ACC、FAS和SCD-1的表达，从而抑制脂肪合成。
实施例5实施例1所得的化合物2a-1在Triton WR-1339诱发的高脂血症小鼠中的降脂活性研究
6周龄的SPF级雌性C57BL/6J小鼠，购自中山大学实验动物中心。将小鼠随机分为4组，每组6只，分别为正常对照组，模型组，非诺贝特组(100mg/kg)，B1组(100mg/kg)，灌胃给药8天。末次给药前24小时，正常对照组肌肉注射生理盐水，其余组注射Triton WR-1339(1500mg/kg)。末次给药后1小时，摘眼球取血，颈椎脱臼处死，收集肝脏。血浆静置1小时，4℃、3000rpm离心取上清。称取肝脏100mg，加入3倍体积的甲醇，充分匀浆。再加入6倍体积的氯仿，涡旋震荡。3000rpm离心10分钟，取下层氯仿层，于通风橱中过夜自然挥干。加入150μL1％Triton乙醇，65℃加热使其充分溶解。最后，检测血清和肝脏样品中的甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量。
如图3所示，阳性药非诺贝特(Fenofibrate)和化合物2a-1则能显著抑制TritonWR-1339诱导的TG、TC、LDL-C和HDL-C的水平升高。非诺贝特和化合物2a-1均未对HDL-C/TC产生显著影响，但2a-1能使HDL-C/LDL-C小幅升高。上述结果说明，2a-1能显著降低TritonWR-1339诱发的高脂血症小鼠的血脂水平。同时，2a-1能降低小鼠肝脏的甘油三酯含量。肝脏的胆固醇水平各组之间没有显著性差异。上述结果说明2a-1能显著减少Triton WR-1339诱发的高脂血症小鼠肝脏的甘油三酯积累。综上所述，2a-1在小鼠体内也具有显著的降脂活性。
总结：
上述实验结果表明，本发明所述化合物具有显著的肝X受体反向激动活性，并能通过抑制肝X受体靶基因SREBP-1c、ACC、FAS和SCD-1起到降脂的作用，可作为治疗高脂血症、脂肪肝、肥胖、糖尿病、代谢综合征以及靶向肿瘤能量代谢的先导化合物。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (12)

1.一种化合物，其为式(I)所示化合物，或式(I)所示化合物的互变异构体，药学上可接受的盐，
Figure FDA0003367322400000011
其中：
X1、X2独立地为C(R7a)2；
R1为C6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳基，其中，所述C6-10芳基、5-12个原子组成的杂芳基独立任选地被1或2个R10所取代；
各R10独立地为D、Cl、甲基、羟甲基、-C(＝O)NR8aR8b、或R7bS(＝O)2-；
R2为-C(＝O)R7c、-C(＝O)(C(R7a)2)n1R7c、-C(＝O)OR7c、-C(＝S)NR8aR8b或R7cS(＝O)2-；
R3为氧代；
R4为H或D；
R5为异丙基；
R6为H或D；
R7a为H或D；
R7b为甲基；
R7c为异丙基、叔丁基、三氟甲基、
R8a、R8b独立地为H、D、甲基或叔丁基；
m1和m2独立地为4
n1独立地为0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(II-1)或(II-2)所示化合物，或式(II-1)、(II-2)所示化合物的互变异构体，药学上可接受的盐，
Figure FDA0003367322400000021
其中：
R11、R12、R13、R14或R15独立地为H、D、Cl、羟甲基、-C(＝O)NR8aR8b或R7bS(＝O)2-。
3.根据权利要求2所述的化合物，其为式(II-1-A)、(II-1-B)或(II-1-C)所示化合物，或式(II-1-A)、(II-1-B)、(II-1-C)所示化合物的互变异构体，药学上可接受的盐，
Figure FDA0003367322400000022
其中：
R2a为-C(＝O)R7c或-C(＝O)OR7c，R12a为R7bS(＝O)2-，R13a为羟甲基；
R2b为R7cS(＝O)2-，R12b和R13b各自独立地为Cl或-C(＝O)NR8aR8b；
R2c为-C(＝O)R7c、-C(＝O)(C(R7a)2)n1R7c、-C(＝O)OR7c或-C(＝S)NR8aR8b，R12c为H、D或Cl，R13c为-C(＝O)NR8aR8b。
4.根据权利要求3所述的化合物，其为式(II-1-A-a)、(II-1-A-b)、(II-1-B-a)、(II-1-B-b)、(II-1-C-a)或(II-1-C-b)所示化合物，或式(II-1-A-a)、(II-1-A-b)、(II-1-B-a)、(II-1-B-b)、(II-1-C-a)、(II-1-C-b)所示化合物的互变异构体，药学上可接受的盐，
Figure FDA0003367322400000031
5.根据权利要求1所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物互变异构体药学上可接受的盐：
Figure FDA0003367322400000041
Figure FDA0003367322400000051
6.一种药物组合物，其包含权利要求1～5任一项所述的化合物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，其进一步包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的任意组合。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，进一步包括附加治疗剂；
任选地，所述附加治疗剂为治疗高脂血症、脂肪肝、肥胖、糖尿病或代谢综合征的药物或它们的组合；
任选地，所述附加治疗剂为治疗胶质母细胞瘤、动脉粥样硬化、血脂异常、代谢综合征、帕金森、阿尔茨海默症、多发性硬化症、特应性皮炎、类风湿关节炎或骨质疏松的药物或它们的组合。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述治疗高脂血症、脂肪肝、肥胖、糖尿病或代谢综合征的药物为阿托伐他汀、吉非贝齐、阿莫西司、多烯康丸、二甲双胍、格列美脲、瑞格列奈、恩格列净或它们的任意组合；
任选地，所述治疗胶质母细胞瘤、动脉粥样硬化、血脂异常、代谢综合征、帕金森、阿尔茨海默症、多发性硬化症、特应性皮炎、类风湿关节炎或骨质疏松的药物为替莫唑胺、福莫司汀、他汀类药物、贝特类药物、苯海索、阿司匹林、非甾类抗炎药或它们的任意组合。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，所述他汀类药物为洛伐他汀或辛伐他汀，所述贝特类药物为氯贝特、利贝特或苯扎贝特，所述非甾类抗炎药为双氯芬酸、萘丁美酮或美洛昔康。
11.权利要求1～5任一项所述的化合物或权利要求6～10任一项所述的药物组合物在制备药物或试剂盒中的用途，所述药物或试剂盒用于调节肝X受体；
任选地，所述药物或试剂盒用于反向激动肝X受体或激动肝X受体。
12.权利要求1～5任一项所述的化合物或权利要求6～10任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防高脂血症、脂肪肝、肥胖、糖尿病或代谢综合征，或用于靶向肿瘤能量代谢；或者
所述药物用于治疗或预防胶质母细胞瘤、动脉粥样硬化、血脂异常、代谢综合征、帕金森、阿尔茨海默症、多发性硬化症、特应性皮炎、类风湿关节炎、骨质疏松的药物或它们的组合。
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