KR100863622B1 - 포스포디에스테라제 4 억제제로서의 트리플루오로메틸푸린 - Google Patents

포스포디에스테라제 4 억제제로서의 트리플루오로메틸푸린 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 신규 화합물에 의하여 PDE4 억제가 달성된다. 상기 R1 및 R2는 본원에서 정의된 바와 같다.
Figure 112003029148753-pct00025
트리플루우로메틸푸린, 포스포디에스테라제 4(PDE 4) 억제제

Description

포스포디에스테라제 4 억제제로서의 트리플루오로메틸푸린 {TRIFLUOROMETHYLPURINES AS PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITORS}
본 출원은 2001년 2월 8일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/267,195호, 및 2002년 1월 7일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/344,824호를 우선권 주장의 기초로 하는 것이다.
본 발명은 일반적으로 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 효소 억제 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 신규 아데닌 유사체에 의한 선택적인 PDE4 억제, 및 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 이용 방법에 관한 것이다.
시클릭 뉴클레오티드 특이적 포스포디에스테라제 (PDE)는, 다양한 시클릭 뉴클레오시드 모노포스페이트(cAMP 및 cGMP를 포함)의 가수분해를 촉매하는 효소군을 나타낸다. 이러한 시클릭 뉴클레오티드는 세포 내에서 2차 전령으로서 기능하고, 전령으로서 다양한 호르몬 및 신경전달물질에 결합된 세포 표면 수용체로부터 자극을 전달한다. PDE는 세포 내 시클릭 뉴클레오티드의 수준을 조절하고, 상기 시클릭 모노뉴클레오티드를 분해하여 그의 전령 역할을 종결시킴으로써 시클릭 뉴클레오티드 항상성을 유지시키는 기능을 한다.
PDE 효소는 cAMP 또는 cGMP의 가수분해에 대한 특이성, 칼슘, 칼모듈린 또는 cGMP에 의한 조절에 대한 민감성, 및 다양한 화합물에 의한 선택적 억제에 따라, 11개의 군으로 분류할 수 있다. 예를 들어, PDE1은 Ca2+/칼모듈린에 의해 자극된다. PDE2는 cGMP-의존성이고, 심장 및 부신에서 발견된다. PDE3은 cGMP-의존성이고, 이 효소를 억제하면 양성 수축성 활성이 야기된다. PDE4는 cAMP 특이적이고, 이를 억제하면 기도 이완, 항염증성 및 항우울 활성이 야기된다. PDE5는 혈관 평활근의 cGMP 함량 조절에 중요하고, 따라서 PDE5 억제제는 심혈관 활성을 가질 수 있다. PDE들은 별개의 생화학적 특성들을 가지므로, 각기 다른 다양한 형태의 조절을 받는 듯 하다.
PDE4는 cAMP에 대한 낮은 미카엘리스 상수 및 특정 약물에 대한 민감성을 포함하는 다양한 역학적 성질로 구별된다. PDE4 효소군은 네 개의 유전자로 구성되며, PDE4A, PDE4B, PDE4C 및 PDE4D로 명명된 PDE4 효소의 4가지 동형을 생산한다 (문헌 [Wang et al., Expression, Purification, and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes A, B, C, and D, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234,320-324 (1997)] 참조). 또한, 각 PDE4 동형의 다양한 스플라이스 변종이 동정되었다.
PDE4 동종 효소는 세포의 세포질에 국한되어 있고, 임의의 공지된 막구조와 결합되어 있지 않다. PDE4 동종 효소는 아데노신 5’-모노포스페이트 (AMP)로의 가수분해를 촉매하여 cAMP를 특이적으로 불활성화한다. cAMP 활성의 조절은, 염증 및 기억을 포함한 다수의 생물학적 과정에 중요하다. PDE4 동종 효소의 억제제, 예를 들어 롤리프람, 피클라밀라스트, CDP-840 및 아리플로는 강력한 항염증제이고, 따라서 천식 또는 관절염과 같이 염증이 문제되는 질병의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 롤리프람은 학습 패러다임에서 래트와 마우스의 인지 수행을 향상시킨다.
Figure 112003029148753-pct00001
Figure 112003029148753-pct00002
롤리프람과 같은 화합물 외에 크산틴 유도체, 예를 들어 펜톡시필린, 덴부필린 및 테오필린은 PDE4를 억제하여, 인지 향상 효과에 대해 최근 상당한 주목을 받고 있다. cAMP 및 cGMP는 다수의 다른 호르몬 및 신경전달물질에 대한 세포 반응을 매개하는 2차 전령이다. 따라서, 치료적으로 중요한 효과는 신경학적 및 신체 다른 곳에 위치한 키 세포에서의 PDE 억제, 및 그 결과 세포내 cAMP 또는 cGMP의 증가로 인한 것일 수 있다.
과거 항우울제로서 개발 중에 있던 롤리프람은, PDE4 효소를 선택적으로 억제하여 PDE 효소 아형의 분류에 표준 약제가 되었다. PDE4 분야에서의 초기 연구는 우울증 및 염증에 초점을 맞추었고, 그 이후에 치매와 같은 적응증을 포함하도록 확장되었다 (전반적인 개관을 위해, “The PDE Ⅳ Family Of Calcium- Phosphodiesterases Enzymes”, John A. Lowe, Ⅲ, et al., Drugs of the Future 1992,17(9): 799-807 참조). 롤리프람 및 다른 1세대 PDE4 억제제의 뒤이은 임상적 개발은, 이 화합물의 부작용 측면 때문에 중단되었다. 설치류에 있어서 1차적 부작용은 고환 탈과립, 혈관 평활근의 약화, 정신작용 효과, 위산 분비 증가 및 위 미란임에 반해, 영장류의 1차적인 부작용은 구토이다.
발명의 요약
본 발명은 PDE4 효소를 억제하고 특히 개선된 부작용 프로파일을 갖는, 예를 들어 상대적으로 구토를 일으키지 않은 (예를 들어 상기 논의한 선행 기술의 화합물에 비해) 신규 아데닌 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 PDE4 억제 활성을 가진 신규의 9-치환-2-트리플루오로메틸아데닌 화합물에 관한 것이다. 바람직하게, 그 화합물은 PDE4 효소를 선택적으로 억제한다. 이와 동시에 본 발명의 화합물은 세포 내, 특히 신경학적의 세포 내로 쉽게 유입된다.
더욱 나아가, 본 발명은 상기 활성 및 선택성을 갖는 화합물의 합성 방법, 및 PDE 억제, 특히 PDE4 억제가 필요한 환자, 예를 들어 사람을 포함한 포유류의 상승된 세포내 PDE4 양 또는 감소된 cAMP 양을 포함하는 질병 상태, 예를 들어 신경학적 증후군을 포함하는 질병상태, 구체적으로 상기 기억 장애가 부분적으로 PDE4 효소에 의한 세포내 cAMP 양의 대사로 인한 경우거나, 또는 기억 장애가 PDE4 효소 활성을 효과적으로 억제함으로써 향상될 수 있는 경우와 같은 기억 장애, 가장 구체적으로는 장기간 기억 장애와 관련된 질병상태에 대한 치료 방법 (및 이를 위한 상응하는 제약 조성물)에 관한 것이다.
바람직한 면에서, 본 발명의 화합물은 구토를 유발하지 않는 복용량으로 PDE4 효소를 억제함으로써 상기 질병들을 개선한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 대해 추가로 살펴볼 때, 본 발명의 추가의 태양, 목적 및 이점들이 당업자에게 더욱 분명하게 드러날 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한다:
Figure 112003029148753-pct00003
상기 식 중,
R1은 H,
-CH2-기가 임의적으로 -O-, -S-, 또는 -NH-로 치환될 수 있고, 할로겐, 히드록시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는
4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬이고;
R2는 하나 이상의 -CH2-기가 임의적으로 각각 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NH-로 치환되고, 하나 이상의 -CH2CH2-기가 임의적으로 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 치환되고, 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 에테르,
할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 시아노 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 시아노, 할로겐 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬,
할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, C1-4-히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 히드록삼산, 카르복스아미드, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4 -알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴,
할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알 콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, C1-4-히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 히드록삼산, 카르복스아미드, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4 -알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 7 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 할로겐, 아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4-알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록삼산, 카르복스아미드, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 헤테로아릴,
헤테로아릴 부분이 고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 상기 헤테로아릴 부분이 할로겐, 아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 Cl-4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록삼산, 카르복스아미드, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환되고, 알킬 부분이 1 내지 3개의 탄 소 원자를 갖는 헤테로아릴알킬,
고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 할로겐, 아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 또는 이들의 조합, 예를 들면, 피페리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 및 인돌리닐로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 헤테로사이클,
헤테로사이클 부분이 고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 상기 헤테로사이클 부분이 비방향족, 할로겐, 아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환되고, 알킬 부분이 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클-알킬, 또는
5 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 비방향족, 모노시클릭 또는 바이시클릭 기이고, 할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, Cl-4히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 히드록삼산, 카르 복스아미드, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4 -알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 카르보사이클이고;
단, (a) R1이 메틸인 경우, R2는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 2-(1,2,3,4-테트라히드로)퀴놀리닐-메틸, 메틸 또는 2-부틸이 아니고;
(b) R1이 시클로프로필인 경우, R2는 4-메틸벤질이 아니고;
(c) R1이 에틸인 경우, R2는 에틸, 3-아미노벤질, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 또는 2-피리딜메틸이 아니고;
(d) R1이 시클로프로필인 경우, R2는 시클로프로필메틸이 아니고;
(e) R1이 H인 경우, R2는 메틸, 에틸, 벤질, 4-메틸벤질, 또는 치환된 테트라히드로푸라닐이 아니고;
(f) R1이 메톡시에틸인 경우, R2는 벤질, 3-디메틸아미노벤질, 또는 3-티에닐메틸이 아니고;
(g) R1이 이소-부틸인 경우, R2는 벤질이 아니고; 및
(h) R1이 n-부틸인 경우, R2는 n-부틸이 아니다.
추가의 태양으로, 본 발명은 상기 R1이 메틸인 경우, R2는 아릴알킬, 헤테로 아릴알킬, 2-(1,2,3,4-테트라히드로)퀴놀리닐-메틸 또는 C1-5-알킬이 아닌 화학식 I의 속화합물(genus)을 제공한다.
추가의 태양으로, 본 발명은 상기 R1이 메틸인 경우, R2는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클-알킬, 또는 C1-5알킬이 아닌 화학식 I의 속화합물을 제공한다.
추가의 태양으로, 본 발명은 상기 R1이 시클로프로필인 경우, R2는 아릴알킬이 아닌 화학식 I의 속화합물을 제공한다.
추가의 태양으로, 본 발명은 상기 R1이 에틸인 경우, R2는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 C1-3알킬이 아닌 화학식 I의 속화합물을 제공한다.
추가의 태양으로, 본 발명은 상기 R1이 시클로프로필인 경우, R2는 시클로알킬알킬이 아닌 화학식 I의 속화합물을 제공한다.
추가의 태양으로, 본 발명은 상기 R1이 H인 경우, R2는 아릴알킬, 헤테로사이클 또는 C1-3-알킬이 아닌 화학식 I의 속화합물을 제공한다.
추가의 태양으로, 본 발명은 상기 R1이 메톡시에틸인 경우, R2는 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이 아닌 화학식 I의 속화합물을 제공한다.
추가의 태양으로, 본 발명은 상기 R1이 부틸기인 경우, R2는 아릴알킬 또는 C1-5-알킬이 아닌 화학식 I의 속화합물을 제공한다.
바람직한 태양으로, 본 발명은 화학식 II의 신규 화합물 군 또는 제약학적으로 가능한 이들의 염을 제공한다.
Figure 112003029148753-pct00004
상기 식 중,
R1'은 메틸, 에틸, 또는 시클로프로필이고; 및
R2'는 할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 시아노 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, C1-4-히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 히드록삼산, 카르복스아미드, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4 -알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴,
고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 할로겐, 아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4-알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록삼산, 카르복스아미드, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 헤테로아릴,
고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 할로겐, 아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 예를 들면, 피페리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 및 인돌리닐, 또는
5 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 비방향족, 모노시클릭 또는 바이시클릭 기이고, 할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, Cl-4히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 히드록삼산, 카르 복스아미드, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4 -알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 카르보사이클이다.
바람직한 태양으로, 본 발명은 화학식 III의 신규 화합물 군 또는 제약학적으로 허용되는 이들의 염을 제공한다.
Figure 112003029148753-pct00005
상기 식 중,
R1"은 H,
1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
할로겐, 알킬, 옥소, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환된, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬,
C1-4알킬, 할로겐, 할로겐화 C1-4알킬, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환된, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬이고; 및
R2"는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 에테르,
3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
할로겐, C1-4알킬, 옥소 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환된, 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬,
C1-4알킬, 할로겐, 할로겐화 C1-4알킬, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 된 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬,
6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴,
할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, C1-4-히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이 상 치환된, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴,
7 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, C1-4-히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환된 7 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴,
고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 할로겐, 아릴, C1-4알킬, C1-4-알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환된 헤테로아릴,
고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고 헤테로아릴알킬, 또는
고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 할로겐, 아릴, C1-4알킬, C1-4-알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환되 고, 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노 또는 이들의 조합으로 치환된 헤테로아릴알킬이고,
단, (a) R1"이 메틸인 경우, R2"는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 메틸 또는 2-부틸이 아니고;
(b) R1"이 시클로프로필인 경우, R2"는 4-메틸벤질이 아니고;
(c) R1"이 에틸인 경우, R2"는 시클로프로필메틸이 아니다.
(d) R1"이 시클로프로필인 경우, R2"는 시클로프로필메틸이 아니다.
추가의 태양에 따라, 본 발명은 상기 R1" 및 R2"가 아래의 하위식에 따르는 화학식 III의 속화합물을 제공한다.
IIIa R1"이 시클로프로필, 및 R2"가 시클로알킬.
IIIb R1"이 메틸, 및 R2"가 시클로알킬.
IIIc R1"이 메틸, 에틸, 또는 시클로프로필, 및 R2"가 페닐 또는 치환된 페닐.
IIId R1"이 메틸, 에틸, 또는 시클로프로필, 및 R2"가 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴.
본 발명의 화합물은 동물, 예를 들면, 포유동물, 특히 인간의 PDE4 활성을 억제하는 데 또는 조절하는 데에 효과적이다. 이들 화합물은 신경학적 활성을 나타내고, 특히 상기 활성은 장기간 기억을 포함하여 인지에 영향을 미친다. 이들 화합물은 cAMP 양의 감소와 관련된 질병의 치료에 효과적이다. 이는 염증성 질환을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 이들 화합물은 또한 항우울제로서 작용할 수 있고, 또는 정신분열증의 인지 및 부정적 증상의 치료에도 유용할 수 있다.
방법의 한 태양으로, 본 발명은 cAMP 양의 감소 및(또는) 세포내 PDE4 양의 증가과 관계한 병 상태(예를 들면, 기억 장애, 염증성 질환, 우울증 등)를 앓고 있는 환자(예를 들면, 인간과 같은 포유동물)에게 화학식 Ia의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 이들의 염을 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 치료방법을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure 112003029148753-pct00006
상기 식 중에서,
R1a는 H,
-CH2-기가 임의적으로 -O-, -S-, 또는 -NH-로 치환될 수 있고, 할로겐, 히드록시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는
4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬이고;
R2a는 하나 이상의 -CH2-기가 임의적으로 각각 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NH-로 치환되고, 하나 이상의 -CH2CH2-기가 임의적으로 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 치환되고, 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬
3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 에테르,
할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 시아노 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 시아노, 할로겐 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬,
할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, C1-4-히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 히드록삼산, 카르복스아미드, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4 -알킬술피닐, C1-4-알 킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴,
할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, C1-4-히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 히드록삼산, 카르복스아미드, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4 -알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 7 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 할로겐, 아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4-알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록삼산, 카르복스아미드, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 헤테로아릴,
헤테로아릴 부분이 고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 상기 헤테로아릴 부분이 할로겐, 아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 Cl-4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트 로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록삼산, 카르복스아미드, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환되고, 알킬 부분이 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 헤테로아릴알킬,
고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 할로겐, 아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 예를 들면, 피페리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 및 인돌리닐,
헤테로사이클 부분이 고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인, 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 상기 헤테로사이클 부분이 비방향족, 할로겐, 아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환되고, 알킬 부분이 1 내지 3개의 탄소 원자인 헤테로사이클-알킬, 예를 들면, 피페리디닐-에틸 및 피롤리닐-메틸, 또는
5 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 비방향족, 모노시클릭 또는 바이시클릭 기 이고, 할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, Cl-4히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 히드록삼산, 카르복스아미드, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4 -알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 카르보사이클이고;
단 (a) R1a이 메틸인 경우, R2a는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 2-(1,2,3,4-테트라히드로)퀴놀리닐-메틸, 메틸 또는 2-부틸이 아니고;
(b) R1a이 시클로프로필인 경우, R2a는 4-메틸벤질이 아니고;
(c) R1a이 에틸인 경우, R2a는 에틸, 3-아미노벤질, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 또는 2-피리딜메틸이 아니고;
(d) R1a이 시클로프로필인 경우, R2a는 시클로프로필메틸이 아니고;
(e) R1a이 H인 경우, R2a는 메틸, 에틸, 벤질, 4-메틸벤질, 또는 치환된 테트라히드로푸라닐이 아니고;
(f) R1a이 메톡시에틸인 경우, R2a는 벤질, 3-디메틸아미노벤질, 또는 3-티에닐메틸이 아니고;
(g) R1a이 이소-부틸인 경우, R2a는 벤질이 아니고; 및
(h) R1a이 n-부틸인 경우, R2a는 n-부틸이 아니다.
방법의 한 태양으로, 본 발명은 cAMP 양의 감소 및(또는) 세포내 PDE4 양의 증가과 관계한 병 상태(예를 들면, 기억 장애)를 앓고 있는 환자(예를 들면, 인간과 같은 포유동물)에게 화학식 Ib의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 이들의 염을 투여하는 것을 포함하는 치료방법을 제공한다.
<화학식 Ib>
Figure 112003029148753-pct00007
상기 식 중,
R1b은 H,
-CH2-기가 임의적으로 -O-, -S-, 또는 -NH-로 치환될 수 있고, 할로겐, 히드록시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는
4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬이고;
R2b는 하나 이상의 -CH2-기가 임의적으로 각각 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NH-로 치환되고, 하나 이상의 -CH2CH2-기가 임의적으로 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 치환되고, 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 ,
3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 에테르,
할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 시아노 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 시아노, 할로겐 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬,
할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, C1-4-히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 히드록삼산, 카르복스아미드, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4 -알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴,
할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알 콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, C1-4-히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 히드록삼산, 카르복스아미드, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4 -알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 7 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 할로겐, 아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4-알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록삼산, 카르복스아미드, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 헤테로아릴,
헤테로아릴 부분이 고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 상기 헤테로아릴 부분이 할로겐, 아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 Cl-4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록삼산, 카르복스아미드, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환되고, 알킬 부분이 1 내지 3개의 탄 소 원자를 갖는 헤테로아릴알킬,
고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 할로겐, 아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 예를 들면, 피페리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 및 인돌리닐,
헤테로사이클 부분이 고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 상기 헤테로사이클 부분이 비방향족이고, 할로겐, 아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환되고, 알킬 부분이 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클-알킬, 예를 들면, 피페리디닐-에틸 및 피롤리닐-메틸, 또는
5 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 비방향족이고, 모노시클릭 또는 바이시클릭 기이고, 할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, Cl-4히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 히드록삼산, 카 르복스아미드, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4 -알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 카르보사이클이고;
단, R1b가 메틸인 경우, R2b는 아릴알킬, 메틸 또는 2-부틸이 아니고, R1b가 H인 경우, R2b는 벤질이 아니다.
방법의 추가적인 태양으로, 본 발명은 cAMP 양의 감소 및(또는) 세포내 PDE4 양의 증가과 관계한 병 상태(예를 들면, 기억 장애)를 앓고 있는 환자(예를 들면, 인간과 같은 포유동물)에게 화학식 Ic의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 이들의 염을 투여하는 것을 포함하는 치료방법을 제공한다.
<화학식 Ic>
Figure 112003029148753-pct00008
상기 식 중,
R1c는 H,
-CH2-기가 임의적으로 -O-, -S-, 또는 -NH-로 치환될 수 있고, 할로겐, 히드록시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는
4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬이고;
R2b는 하나 이상의 -CH2-기가 임의적으로 각각 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NH-로 치환되고, 하나 이상의 -CH2CH2-기가 임의적으로 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 치환되고, 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 에테르,
할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 시아노 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 시아노, 할로겐 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬,
할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, C1-4-히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 히드록삼산, 카르복스아미드, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4 -알킬술피닐, C1-4-알 킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴,
할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, C1-4-히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 히드록삼산, 카르복스아미드, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4 -알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 7 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 할로겐, 아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4-알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록삼산, 카르복스아미드, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 헤테로아릴,
헤테로아릴 부분이 고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 상기 헤테로아릴 부분이 할로겐, 아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 Cl-4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트 로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록삼산, 카르복스아미드, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환되고, 알킬 부분이 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 헤테로아릴알킬,
고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 할로겐, 아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 예를 들면, 피페리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 및 인돌리닐,
헤테로사이클 부분이 고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 상기 헤테로사이클 부분이 비방향족이고, 할로겐, 아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환되고, 알킬 부분이 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클-알킬, 예를 들면, 피페리디닐-에틸 및 피롤리닐-메틸, 또는
5 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 비방향족이고, 모노시클릭 또는 바이시클릭 기이고, 할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, Cl-4히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 히드록삼산, 카르복스아미드, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4 -알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 카르보사이클이고;
단, 상기 화합물은 6-메틸아미노-9-(2-플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린이 아니다.
방법의 추가적인 태양으로, 본 발명은 cAMP 양의 감소 및(또는) 세포내 PDE4 양의 증가과 관계한 병 상태(예를 들면, 기억 장애)를 앓고 있는 환자(예를 들면, 인간과 같은 포유동물)에게 화학식 II의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 이들의 염을 투여하는 것을 포함하는 치료방법을 제공한다.
<화학식 II>
Figure 112003029148753-pct00009
상기 식 중,
R1'은 메틸, 에틸, 또는 시클로프로필이고; 및
R2'는 할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 시아노 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, C1-4-히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 히드록삼산, 카르복스아미드, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4 -알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴,
고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 할로겐, 아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4-알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록삼산, 카르복스아미드, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 헤테로아릴,
고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 할로겐, 아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕 시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 예를 들어, 피페리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 및 인돌리닐, 또는
5 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 비방향족, 모노시클릭 또는 바이시클릭 기이고, 할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, Cl-4히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 히드록삼산, 카르복스아미드, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4 -알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 카르보사이클이다.
방법의 추가적인 태양으로, 본 발명은 cAMP 양의 감소 및(또는) 세포내 PDE4 양의 증가과 관계한 병 상태(예를 들면, 기억 장애)를 앓고 있는 환자(예를 들면, 인간과 같은 포유동물)에게 화학식 IIIa의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 이들의 염을 투여하는 것을 포함하는 치료방법을 제공한다.
<화학식 IIIa>
Figure 112003029148753-pct00010
상기 식 중,
R1"'은 H,
할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
할로겐, 알킬, 옥소, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
C1-4알킬, 할로겐, 할로겐화 C1-4알킬, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬이고; 및
R2"'는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 에테르,
할로겐, C1-4알킬, 옥소 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
C1-4알킬, 할로겐, 할로겐화 C1-4알킬, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬,
할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, C1-4-히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴,
할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, C1-4-히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 7 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자이고, 할로겐, 아릴, C1-4알킬, C1-4-알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴,
헤테로아릴 부분이 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고 고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자이고, 상기 헤테로아릴 부분이 할로겐, 아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 Cl-4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록삼산, 카르복스아미드, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환되고, 알킬 부분이 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 헤테로아릴알킬,
단 (a) R1'"이 메틸인 경우, R2'"는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 메틸 또는 2-부틸이 아니다.
화학식 IIIa에서, R1'"이 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필이다.
PDE 억제 활성, 및 PDE 4 억제 활성의 선택성 및 PDE 4 동종 효소 억제의 선택성을 측정하기 위한 검정법은 해당 기술분야에서 공지되어 있다. 예를 들면, 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용된 US 6,136,821호를 참조할 수 있다.
본원에서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I를 의미한다. 바람직한 할로겐은 F 및 Cl이다.
기 또는 치환기 그 자체로서, 또는 기 또는 치환기(예를 들어 알킬아미노, 트리알킬실릴옥시, 아미노알킬, 히드록시알킬)의 일부로서 알킬은, 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
R1에 대한 알킬 라디칼은 5개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 특히 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진다. R1에 적합한 알킬기가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소프로필 및 펜틸을 포함한다. R1에 적합한 알킬기의 다른 예는 1-, 2-또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필 및 1-에틸프로필을 포함한다.
R2에 대한 알킬 라디칼은 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 가진다. R2에 적합한 알킬기가 R1에 대해 앞서 열거된 것들 및 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, tert-부틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 에틸메틸프로필, 트리메틸프로필, 메틸헥실, 디메틸펜틸, 에틸펜틸, 에틸메틸부틸, 디메틸부틸 등을 포함한다.
치환된 알킬기가 하나 이상의 위치에서 할로겐, 옥소, 히드록실, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4-알콕시 및(또는) 시아노로 치환된 앞서 열거한 바와 같은 알킬기이다. 할로겐이 바람직한 치환기이고, F 및 Cl이 특히 바람직하다.
알콕시는 알킬-O- 기를 나타내고, 알킬 부분이 상기 설명한 바에 따른다. 적절한 알콕시기가 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 트리플루오로메톡시를 포함한다. 바람직한 알콕시기가 메톡시 및 에톡시이다. 마찬가지로, 알콕시카르보닐은 알킬-O-CO-를 나타내고, 여기서 알킬 부분이 상기 설명한 바에 따른다. 예로서는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카 르보닐 및 tert-부톡시카르보닐을 포함한다.
알케닐은 하나 이상의 -CH2-CH2- 구조가 각각 -CH=CH-로 치환된, 2 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 라디칼을 나타낸다. 적합한 알케닐기가 에테닐, 1-프로페닐, 2-메틸에테닐, 1-부텐, 2-부텐, 1-펜테닐 및 2-펜테닐이다.
알키닐은 하나 이상의 -CH2-CH2- 구조가 각각 -C≡C-로 치환된, 2 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 라디칼을 나타낸다. 적합한 알키닐기가 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 및 2-부티닐이다.
시클로알킬은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 비방향족 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다. R1에 대한 시클로알킬기가 3 내지 6개의 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소원자, 특히 3개의 탄소원자를 가진다. R1에 적합한 시클로알킬기가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 포함한다. R2에 대한 시클로알킬기가 3 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소원자, 특히 4 내지 8개의 탄소원자를 가진다. R2에 적합한 시클로알킬기가 R1에 대해 앞서 열거한 것들 및, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 노르보르닐, 1-데칼린, 아다만트-1-일, 및 아다만트-2-일을 포함한다. R2에 적합한 다른 시클로알킬기로 스피로[2.4]헵틸, 스피로[2.5]옥틸, 바이시클로[5.1.0]옥틸, 비시클로[2.2.0]헥실, 스피로[3.3]헵틸, 바이시클로[4.2.0]옥틸을 포함한다.
시클로알킬기가 치환될 수 있다. 예를 들면, 할로겐, C1-4알킬, C1-4-할로겐화 알킬, C1-4알콕시 및(또는) 시아노로 치환될 수 있다.
시클로알킬알킬은 시클로알킬 및 알킬 부분이 상기 설명된 바와 같은 시클로알킬-알킬 라디칼을 나타낸다. 적합한 예로서 시클로프로필메틸 및 시클로펜틸메틸을 포함한다.
알킬 에테르는 3개 내지 12개의 탄소원자의 알콕시알킬 라디칼을 나타낸다. 적합한 알킬 에테르기가 메톡시에틸, 에톡시에틸, 및 메톡시프로필을 포함한다.
기 또는 치환기 그 자체로서, 또는 기 또는 치환기의 일부로서 아릴은, 6 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 12개의 탄소 원자, 특히 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 카르보시클릭 라디칼을 나타낸다. 적절한 아릴기가 페닐, 나프틸 및 비페닐을 포함한다. 치환된 아릴기가 예를 들어 할로겐, C1-4알킬, C1-4-할로겐화 알킬, 히드록시, C1-4알콕시, C1-4-할로겐화 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐 및 페녹시로 한 번 이상 치환된 상기 아릴기를 포함한다.
아릴알킬은 아릴 및 알킬 부분이 상기 기재에 따르는 아릴-알킬-라디칼을 나 타낸다. 바람직하게는, 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 알킬 부분이 직쇄 또는 분지되고 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진다. 아릴 부분이 아릴기에 대해 앞서 기재한 치환체에 의하여 치환될 수 있고, 알킬 부분이 옥소, 할로겐, 시아노 또는 이들의 조합으로 치환될 수 있다. 아릴알킬의 적합한 예로서는 벤질, 1-펜에틸, 2-펜에틸, 펜프로필, 플루오로벤질, 클로로벤질, 메톡시벤질, 메틸벤질 및 시아노벤질을 포함한다.
헤테로아릴은 하나 또는 두 개의 고리를 갖고, 고리 원자들의 총 수가 5 내지 10개이고 고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 방향족헤테로시클릭기를 나타낸다. 바람직하게는, 헤테로아릴기가 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로-고리 원자 1 내지 3개, 특히 1 또는 2개를 포함한다. 적합한 헤테로아릴기가 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 티오나프테닐, 이소티오나프테닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 푸리닐, 벤조피라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 및 벤즈옥사지닐, 예를 들면, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 퀴놀리닐, 및 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐을 포함한다.
치환된 헤테로아릴은 앞서 기재한, 예를 들면, 할로겐, 히드록실, 아릴, 알킬, 알콕시, 카르복시, 메틸렌, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 하나 이상의 위치에서 치환된 헤테로아릴을 나타낸다.
헤테로아릴알킬은 헤테로아릴 및 알킬 부분이 앞서 기재한 바와 같은 헤테로아릴-알킬-기를 나타낸다. 적합한 헤테로아릴알킬의 예는 피리딜메틸, 티에닐메틸, 피리미디닐메틸, 피라지닐메틸, 및 이소퀴놀리닐메틸이다.
헤테로사이클은 하나 이상의 바람직하게는 N, S 및 O으로부터 선택되는 헤테로-고리 원자를 포함하는 비방향족 시클릭기이다. 예를 들면, 3-테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 및 인돌리닐이 있다.
헤테로사이클-알킬은 헤테로시클릭 및 알킬 부분이 앞서 기재한 바와 같은 헤테로사이클-알킬기를 나타낸다. 적합한 예로서는 피페리디닐-에틸 및 피롤리닐-메틸이 있다.
카르보사이클은 5 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 비방향족 모노시클릭 또는 바이시클릭 구조이다. 적합한 예로서는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 테트라히드로나프테닐 및 인단-2-일이 있다.
아실은 알킬 부분이 할로겐, 알킬, 아릴 및(또는) 알콕시로 치환될 수 있는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알카노일 라디칼 또는 아릴 부분이 예를 들면, 할로겐, 알킬 및(또는) 알콕시로 치환될 수 있는 7 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 아로일 라디칼을 나타낸다. 적합한 아실기가 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일 및 벤조일을 포함한다.
치환된 라디칼은 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체, 특히 1 내지 2 치환체를 가진다.
R1은 바람직하게는 H, 알킬 예를 들어 메틸, 에틸 및 이소프로필, 치환된 알킬 예를 들어 HOCH2CH2-, 시클로알킬 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로펜틸, 시클로알킬알킬 예를 들어 시클로프로필메틸이다. 특히, Rl은 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 시클로알킬 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시클로펜틸이고, 특히 메틸, 에틸 및 시클로프로필이다.
R2는 바람직하게는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클 또는 헤테로사이클이다. 특히, R2는 바람직하게는 시클로알킬 예를 들어 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 노르보르닐; 예를 들면 할로겐, 메톡시, 니트로, 시아노, 아미노 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 아릴; 예를 들면 메톡시 및(또는) 메틸티오로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 예를 들어 피리디닐, 피리미디닐, 티에닐, 및 푸라닐; 카르보사이클, 예를 들어 치환 또는 비치환된 2-인단일; 또는 헤테로사이클 예를 들어 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 피롤리디닐, 및 테트라히드로푸라닐이다.
또한, 본 발명의 바람직한 PDE4 억제제는 하위식 Ia 내지 Il으로 기술되는 화합물이다. 상기 하위식은 화학식 I와 상응하나, 다음의 바람직한 기들을 보여준 다.
<화학식 Ia>
R1은 히드록시에 의해 치환 또는 비치환된 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬, 또는 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬; 및 R2는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알킬, 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알킬 에테르, 3 내지 9개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬, 4 내지 10개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬알킬, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴, 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클, 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클-알킬, 5 내지 12개의 탄소원자를 갖는 카르보사이클, 또는 헤테로아릴 또는 아릴 부분이 할로겐, 알킬, CN, 알콕시, 니트로, 알콕시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환되고, 알킬 부분이 할로겐으로 치환 또는 비치환된, 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 아릴알킬이다.
<화학식 Ib>
R1은 시클로프로필; 및 R2는 각 경우에 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 이들의 조합으로 1 내지 3번 치환된 벤질, 펜에틸, 또는 펜프로필이다.
<화학식 Ic>
R1은 시클로프로필; 및 R2는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 아릴 부분이 할로겐, 알킬, CN, 알콕시, 니트로, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환된 7 내지 12 탄소 원자를 갖는 아릴알킬이다.
<화학식 Id>
R1은 시클로프로필; 및 R2는 벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3-메톡시벤질, 4-시아노벤질, 2-트리플루오로메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 3,5-디(트리플루오로메틸)벤질, 2,4-디플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 3,5-디플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 2,3-디플루오로벤질, 2-클로로-4-플루오로벤질, 3-클로로- 4-클로로벤질, 2-클로로-펜에틸, 2-플루오로-펜에틸, 2-메틸- 펜에틸, 3-클로로펜에틸, 3-메틸펜에틸, 3-메틸펜에틸, 3-메톡시펜에틸, 4-클로로펜에틸, 4-메틸펜에틸, 4-메톡시펜에틸, 2-메톡시-펜프로필, 4-클로로-펜프로필, 또는 4-메톡시-펜프로필이다.
<화학식 Ie>
R1은 시클로프로필; 및 R2는 할로겐, C1-4-알킬;, C1-4-알콕시 또는 이들의 조합으로 1 내지 3번 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이다.
<화학식 If>
R1은 시클로프로필; 및 R2는 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 2-푸릴메틸 또는 3-푸릴메틸이다.
<화학식 Ig>
R1은 메틸, 에틸, 또는 시클로프로필; 및 R2는 시클로알킬이다.
<화학식 Ih>
R1은 메틸, 에틸, 또는 시클로프로필; 및 R2는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 노르보르닐이다.
<화학식 Ii>
R1은 메틸, 에틸, 또는 시클로프로필; 및 R2는 아릴(예를 들면, 페닐) 또는 치환된 아릴(예를 들면, 치환된 페닐)이다.
<화학식 Ij>
R1은 메틸, 에틸, 또는 시클로프로필; 및 R2는 카르보사이클 (예를 들면, 2-인단일)이다.
<화학식 Ik>
R1은 메틸, 에틸, 또는 시클로프로필; 및 R2는 헤테로사이클 (예를 들면, 피페리디닐)이다.
<화학식 Il>
R1은 메틸, 에틸, 또는 시클로프로필; 및 R2는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 (예를 들면, 치환 또는 비치환된 피리미디닐, 피리딜, 티에닐, 및 푸라닐) 이다.
바람직한 태양에서는 본 발명의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체, 및 임의적으로, 아래에서 논의되는 다른 활성제를 포함하는 제약 조성물; 예를 들면, 시험관 내에서 또는 생체 내에서의 (동물에서, 예를 들면, 동물 모델에서 또는 포유류에서 또는 인간에서) 통상적인 검정법 또는 본 명세서에서 기술되는 것에 의하여 측정되는 PDE4 효소, 특히 동질효소의 억제 방법; 신경학적 증후군, 예를 들면 기억상실, 특히 장기 기억의 상실, 인지 장애 또는 감소, 기억 장애 등의 치료 방법; 포유류에서, 예를 들면 인간에게서, 예를 들면 본 명세서에서 언급된 PDE4 활성에 의해 조절되는 질환 상태의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 일부 방법을 아래에 나타낸다. 모든 출발 물질들이 공지되어 있거나 또는 공지된 출발 물질로부터 통상적으로 제조된다.
2-치환된 하이포크산틴은 해당 기술분야의 표준 방법에서, 예를 들면, 4-아미노-5-이미다졸카르복스아미드와 2,2,2-트리플루오로아세트아미드 간의 니트 반응(문헌 [E. Richter et al, J. Am. Chem. Soc. 1960,82,3144-3146]; 또는 [A.giner-Sorala, et al, J. Am. Chem. Soc. 1958,80,5744-5752]; 또는 [A. Parkin, et al, J. Heterocycl. Chem. 1982,19, 33-40])에 의해 제조된다. 6-할로-2-트리플루오로메틸푸린을 해당 기술분야에서 통상적인 방법으로(문헌 [J.-J. Bourguignon, et al., J. Med. Chem. 1997,40,1768-1770]; 및 H. Bader, et al, 1983년 미국 특허 제4,405,781호) 예를 들면 할로겐화제 예를 들면 SOC12, 또는 POC13, 또는 PCl5를 사용하는 반응을 이용하여 제조할 수 있다. 이들 반응은 니트(neat)로 또는 극성 비양성자성 용매 예를 들면 디클로로메탄, 디클로로에탄, 또는 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 수행될 수 있다. 6-할로푸린(예를 들면 6-클로로-2-트리플루오로메틸푸린)과 극성 비양성자성 용매 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 또는 디메톡시에탄 내에서 알킬 할라이드, 시클로알킬 할라이드, 시클로알킬알킬 할라이드, 헤테로아릴 할라이드 또는 아릴알킬 할라이드를 염기(예를 들면 K2CO3, Na2C03, NaH)의 존재하에서 반응하면 9- 및 7- 치환된 6-할로푸린의 혼합물을 제공한다.
Figure 112003029148753-pct00011
상승한 반응 온도, 예를 들면, 60℃ 내지 150℃에서 상 전이 촉매, 예를 들면, 18-크라운-6 또는 테트라부틸암모늄 클로라이드를 사용하여 반응 속도 또는 반응 수율을 향상시킬 수 있다. 다른 방법으로는, 미쯔노부 조건에서 6-할로푸린 과 알킬 알콜, 시클로알킬 알콜, 아릴알킬 알콜, 헤테로아릴 알콜, 또는 시클로알킬알킬 알콜과 반응하면 9- 및 7-치환된 6-할로푸린의 혼합물을 제공한다. 앞서 설명한 반응에 의해 생성된 9-및 7-이성체는 크로마토그래피에 의해 손쉽게 분리된다. 상기 9-치환된-6-할로푸린은 아민(예를 들면 암모니아, 알킬아민, 시클로알킬아민, 또는 시클로알킬알킬아민)과 반응하여 화학식 I 내지 III의 아데닌 유도체를 제공한다.
다른 방법으로는, 6-할로-2-치환된 푸린을 극성 양성자성 용매(예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 등)의 존재 하에에서 아민 (예를 들면 암모니아, 알킬아민, 시클로알킬아민, 또는 시클로알킬알킬아민)과 손쉽게 반응하여 6-N-치환된 아데닌 유사체를 얻어낸다. 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 또는 디메톡시에탄 중에서 염기의 존재 하에서(예를 들면 K2CO3, Na2C03, NaH) 알킬 할라이드, 시클로알킬 할라이드, 시클로알킬알킬 할라이드, 헤테로아릴 할라이드 또는 아릴알킬 할라이드 중 어느 하나와 반응하여 화학식 I 내지 III의 아데닌 유도체를 제공한다. 반응 온도를 상승하여 , 예를 들면, 60℃ 내지 150℃, 상 전이 촉매, 예를 들면, 18-크라운-6 또는 테트라부틸암모늄 클로라이드를 이용하면 반응 속도 또는 반응 수율을 향상시킬 수 있다. 다른 방법으로는, 6-N-치환된 아데닌을 미쯔노부 조건 하에서 알킬 알콜, 시클로알킬 알콜, 아릴알킬 알콜, 헤테로아릴 알콜, 또는 시클로알킬알킬 알콜과 반응하여 화학식 I 내지 III의 9-치환된 6-N-치환된 아데닌을 제공한다 .
Figure 112003029148753-pct00012
6-N-치환된-9-아릴- 및 9-헤테로아릴-아데닌은 해당 기술분야에서 통상적인 방법, 예를 들어 문헌 [J.L.Kelley et. al., J. Med. Chem., 1997,40,3207]에 기술된 바와 같은, 4,6-디클로로-5-아미노피리미딘과 적당하게 치환된 아닐린 또는 헤테로아릴아민과 반응하여 4-아릴아미노 또는 4-헤테로아릴아미노-6-클로로피리미딘을 생성하는 반응에 의하여 합성될 수 있다. 산 촉매(예를 들면 에틸술폰산)의 존재 하에서 트리에틸오르쏘포르메이트로 처리하는 고리화반응으로 6-클로로-9-아릴-또는 9-헤테로아릴-푸린을 제공하고, 앞서 기술한 바와 같이 6-N-위치에서 유도화되어 화학식 I 내지 III의 아데닌 유도체를 제공할 수 있다.
Figure 112003029148753-pct00013
다른 방법으로는, 이미다졸 및 피라졸을 N-아릴화하기 위한 앞서 기술한 바( 문헌 [P. Y. S. Lam et. al. Tetrahedron Lett. 1998,39,2941-2944)의 변형된 방식으로, 6-N-치환된 아데닌은 염기(예를 들면 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린), 구리 촉매(예를 들면, Cu(OAc)2), 및 극성 비양성자성 용매(예를 들면 디클로로메탄, 1,4-디옥산, THF, DMF, CH3CN)의 존재 하에서 아릴보론산 또는 헤테로아릴보론산과 결합 반응을 하여 화학식 I 내지 III의 9-아릴- 또는 9-헤테로아릴-아데닌을 생성한다. 이와 같이, 바람직하게는, 염기로 피리딘을 사용하지 않고 트리에틸아민을 사용하고 실온에서 CH2C12내에서 교반하는 것보다 CH3CN 내에서 50 내지 60℃로 가온하여 신규 화합물을 제공한다.
다른 방법으로는, 특정 할로겐화 아릴 및 헤테로아릴 기질은 극성 비양성자성 용매(예를 들면, DMF 또는 DMSO) 중에서 염기(예를 들면, 세슘 카르보네이트)를 사용하여 6-(치환된)아미노-2-트리플루오로메틸푸린과 방향족 친핵 치환 반응을 통하여 목표 9-아릴 또는 9-헤테로아릴푸린을 제공할 수 있다.
이들 합성 과정의 다수는 아래의 실시예에서 더 충분히 기술될 것이다.
당업자는 화학식 I 내지 III의 화합물 중 일부가 상이한 기하학적 이성체 형태로 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 본 발명의 화합물들 중 일부는 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지므로, 광학 이성체의 형태 뿐만 아니라, 이들의 라세미 또는 비라세미 혼합물의 형태, 및 그 중에서도, 부분입체이성체 및 부분입체이성체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 시스 이성체, 트란스 이성체, 부분입체이성체 혼합물, 라세미체, 거울상이성체의 비라세미 혼합물 및 실질적으로 순수한 및 순수한 거울상이성체를 포함하는 이러한 화합물의 모두가 본 발명의 범주내에 있다. 실질적으로 순수한 거울상이성체는 상응하는 반대 거울상이성체의 5％ w/w 이하, 바람직하게는 2％ 이하, 가장 바람직하게는 1％ 이하를 포함한다.
광학 이성체는 통상적인 방법에 따른 라세미 혼합물의 분할(resolution), 예를 들면, 광학적으로 활성 산 또는 염기를 사용하여 부분입체이성체 염을 형성시키거나 또는 공유 부분입체이성체를 형성시킴으로써 얻을 수 있다. 적절한 산의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캠퍼술폰산이 있다. 부분입체이성체의 혼합물은 물리적 및(또는) 화학적 차이를 기초로 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 분별결정에 의해 그들의 개별 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 그 다음, 광학적으로 활성인 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성체 염으로부터 방출된다. 광학 이성체의 다른 분리 방법은 통상적인 유도화를 하거나 또는 하지 않고 거울상이성체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 키랄 크로마토그래피 (예를 들면, 키랄 HPLC 칼럼)의 사용을 포함한다. 적절한 키랄 HPLC 칼럼은 디아셀(Diacel)에 의해 제조되고, 예를 들면, 모두 일반적으로 선택될 수 있지만 그중에서도 특히 키라셀 (Chiracel) OD 및 키라셀 OJ가 적합하다. 또한, 유도화를 하거나 또는 하지 않고 효소적 분리도 유용하다. 마찬가지로, 화학식 I 내지 III의 광학적 활성 화합물은 광학적 활성 출발 물질을 사용한 키랄 합성으로 얻을 수 있다.
또한, 본 발명은 모든 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염 및 전구약물과 같은 본 명세서에서 개시되는 화합물의 유용한 형태에 관한 것이다. 제 약학적으로 허용되는 염은 염기로서 기능하는 주 화합물을 무기 또는 유기 산과 반응시켜서 염, 예를 들면 염산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 캠퍼술폰산, 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산의 염을 형성시킴으로써 얻어지는 염을 포함한다. 또한, 제약학적으로 허용되는 염은 산으로 기능하는 주 화합물을 적절한 염기와 반응시킨 염들, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 콜린 염을 형성하는 염을 포함한다. 당업자는 더불어 다수의 공지된 임의의 방법을 통하여 청구하는 화합물의 산 부가 염을 화합물과 적절한 무기 또는 유기 산을 반응시켜서 제조할 수 있음을 인식할 것이다. 다른 방법으로, 알칼리 및 알칼리 토금속염은 다양한 공지된 방법을 통하여 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시켜서 제조된다.
다음은 무기 또는 유기 산과의 반응으로 얻을 수 있는 산염의 추가 예이다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이술페이트, 부티레이트, 캠퍼레이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르타레이트, 티오시안네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노에이트.
바람직하게는, 생성되는 염은 포유류로의 투여가 제약학적으로 허용되는 염 이다. 그러나, 화합물의 제약학적으로 허용되지 않는 염은 중간체로서, 예를 들면, 염으로서 화합물을 단리시킨 다음, 알칼리 시약을 처리함으로써 염을 다시 유리 염기 화합물로 전환시키는 데에 적합하다. 필요하다면, 그 다음, 유리 염기가 제약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 제제의 활성 성분으로서 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 예를 들면, 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제약 조성물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 투여에 적절한 다양한 제제의 제조 과정을 기술하는 수많은 표준 참고 문헌들이 입수가능하다. 효능있는 제제 및 제조의 예가 예를 들면, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (current Edition); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) current edition, (Marcel Dekker, Inc.에 의해 출간됨)] 뿐만 아니라, 문헌 [Remington’s Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (current Edition)]에 포함된다.
PDE4 억제도가 높은 점에 비추어, 본 발명의 화합물은 PDE4 억제 및(또는) 인지 강화를 요하거나 또는 원하는 누구에게라도 투여될 수 있다. 투여는 환자의 필요에 따라, 예를 들면 경구로, 비강내로, 비경구로 (피하로, 정맥내로, 근육내로, 피부내로 및 주입에 의해), 흡입에 의해, 직장내로, 질내로, 국부적으로, 국소적으로, 경피로 및 안구 투여로 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여를 위하여 정제, 겔캡, 캡슐, 캐플릿, 과립, 로젠지 및 벌크 분말과 같은 고형물 형태를 포함하는 다양한 고형물 경구 투여 형태가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 다양한 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제(예를 들면 슈크로오스, 만니톨, 젖당, 녹말) 및 당업계에서 공지된 현탁제, 가용화제, 완충제, 결합제, 붕해제, 방부제, 착색제, 향미제, 윤활제 등을 포함하는(그러나, 이에 한정되지 않음) 첨가제와 함께 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 투여하는 데에 서방형 캡슐, 정제 및 겔이 유리하다.
또한, 수성 및 비수성 용액, 유화액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하여 다양한 액체 경구 투여 형태가 본 발명의 화합물을 투여하는 데에 사용될 수 있다. 또한, 이러한 투여 형태는 물과 같이 당업계에서 공지된 적합한 불활성 희석제 및 방부제, 습윤제, 감미제, 향미제와 같은 당업계에서 공지된 적절한 첨가제, 및 본 발명의 화합물의 유화제 및(또는) 현탁제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물을 예를 들면, 등장성 무균 용액의 형태로 정맥내로 주사할 수 있다. 또한, 다른 제조가 가능하다.
본 발명의 화합물의 직장 투여용 좌약은 본 발명의 화합물과 코코아 버터, 살리실산염 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 첨가제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 질내 투여를 위한 제제는 활성 성분 외에 당업계에서 공지되어 있는 적합한 담체를 포함하는 패서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이의 형태로일 수 있다.
국부 투여를 위한 제약 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적절한 크림, 연고, 도찰제, 로션, 에멀션, 현탁액, 겔, 용액, 페이스트, 분말, 스프레이 및 적제의 형태로 존재할 수 있다. 또한, 국소 투여는 경피 패치와 같은 수단을 통한 경피 투여를 포함할 수 있다.
또한, 흡입을 통한 투여의 적합한 에어로졸 제제를 제조할 수 있다. 예를 들면 기도 장애의 치료를 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 분말(예를 들면, 미분화됨)의 형태로 또는 분무화된 용액 또는 현탁액의 형태로 흡입을 통해 투여될 수 있다. 에어로졸 제제를 가압된 허용가능한 추진체에 넣을 수 있다.
화합물은 단독 활성제로서 또는 인지 장애의 치료에서 및(또는) 정신병의 치료에서 사용되는 다른 약제, 예를 들면 다른 PDE4 억제제, 칼슘 채널 차단제, 콜린작동성 약물, 아데노신 수용체 조절제, 암파킨 NMDAR 조절제, mGluR 조절제 및 콜린에스테라제 억제제 (예를 들면 도네페질, 리바스티지민 및 글란타나민)과 같은 다른 제약학적 약제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 혼합물에서, 각 활성 성분은 그들의 통상의 투여량 범위에 따르거나 또는 그의 통상의 투여량 범위 아래의 투여량에 따라서 투여될 수 있다.
본 발명은 PDE4 효소의 억제를 포함하는 치료 방법을 추가로 포함한다. 따라서, 본 발명은 동물에서, 예를 들면 포유류, 특히 인간에서 PDE4 효소의 선택적 억제 방법을 포함하고, 이 경우 이러한 억제는 기억 상실, 특히 장기 기억 상실과 같은 신경학적 증후군을 포함하는 상태를 경감시킬 수 있는 치료 효과를 갖는다. 이러한 방법들은 본 명세서에서 개시된 바와 같이, 화합물의 억제량을 필요로 하는 동물, 특히 포유류, 가장 구체적으로는 인간에게, 단독으로 또는 제제의 일부로서 투여하는 것을 포함한다.
기억 장애 상태는 새로운 정보를 학습하는 능력의 장애 및(또는) 미리 학습한 정보를 생각해내는 능력이 없는 것으로 나타난다. 기억 장애는 치매의 1차 증상이고 및 또한, 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병, 크루츠펠트-야콥병, HIV, 심혈관계 병 및 두부 외상 뿐만 아니라, 노인성 인지 저하와 같은 질환과 연관된 증상일 수 있다.
치매는 기억 상실 및 기억과는 별개인 부가적인 지능 장애를 포함하는 질환 이다. 본 발명은 모든 형태의 치매에서의 기억 장애를 겪는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 치매는 그 원인에 따라 분류되며, 신경퇴화성 치매 (예를 들면 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병), 혈관 장애 (예를 들면 경색, 출혈, 심장 장애), 혼합된 혈관 및 알츠하이머병, 세균성 수막염, 크루츠펠트-야콥병, 다발성 경화증, 외상성 (예를 들면, 경막하 혈종 또는 외상성 뇌 손상), 감염성 (예를 들면, HIV), 유전성 (다운 증후군), 독성 (예를 들면 중금속, 알콜, 일부 약물), 물질대사성 (예를 들면, 비타민 B12 또는 엽산 결핍), CNS 저산소증, 쿠싱 질환, 정신적 (예를 들면, 우울증 및 정신분열증) 및 수두증을 포함한다.
본 발명은 경도 인지 장애(MCI) 및 노화성 인지 저하를 포함하는 치매와는 별개의 기억 상실을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 질환의 결과인 기억 장애의 치료 방법을 포함한다. 다른 적용에 있어서, 본 발명은 일반적인 마취, 화학요법, 방사선 치료, 수술후 외상 및 치료 시술의 사용으로부터 기인하는 기억 상실을 치료하는 방법을 포함한다.
화합물은 정신분열증, 양극성 우울증 또는 조울증, 주요 우울증 및 약물중독 및 모르핀 의존을 포함하는 정신과 상태를 치료하는 데에 사용될 수 있다. 이들 화합물은 각성을 강화할 수 있다. PDE4 억제제는 cAMP 양을 상승시키고, 뉴런이 세포자멸사(apoptosis)하는 것을 방지하는데 사용될 수 있다. 또한, PDE4 억제제는 소염작용을 하는 것으로 공지되어 있다. 항세포자멸사 및 소염 성질의 조합이 이들 화합물을 뇌졸중, 척수 손상, 신경발생, 알츠하이머병, 다발경화증, 근위축성 측삭경화증 (ALS) 및 다발계 위축(multiple systems atrophy)(MSA)을 포함하는 질환 또는 손상으로부터 기인하는 신경퇴화성을 치료하는 데에 유용하게 한다.
이와 같이, 바람직한 실시태양에 따라서, 본 발명은 화학식 I 내지 III에 따른 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 예를 들면 알츠하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병, 크루츠펠트-야콥병, 우울증, 노화, 두부 외상, 뇌졸중, CNS 저산소증, 대뇌 노쇠, 다중경색 치매 및 급성 뉴런성 질환을 포함하는 다른 신경학적 상태 뿐만 아니라, HIV 및 심혈관계 질병으로 인한 기억 장애를 앓는 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 정신분열증과 같이 NMDA의 기능 감소를 특징으로 하는 질환 상태를 겪는 환자를 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 또한, 이 화합물은 PDE4 양의 상승을 특징으로 하는 정신병, 예를 들면 조울증, 주요 우울증 및 정신적 및 신경학적 장애와 연관된 우울증과 같은 다양한 형태의 우울증을 치료하는데 사용될 수 있다.
언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 또한 소염 활성을 나타낸다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 다양한 알레르기 및 염증성 질환, 특히, 시클릭 AMP 양의 감소 및(또는) 포스포디에스테라제 4 양의 상승을 특징으로 하는 질환 상태의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 추가의 실시태양에 따라, 화학식 I 내지 III 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염에 따른 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는 알레르기 및 염증성 질환 상태의 치료 방법이 제공된다. 이러한 질환 상태는 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄 폐질환(COPD), 아토피 피부염, 두드러기, 알레르기비염, 알레르기결막염, 봄철결막염, 에소니오필릭(esoniophilic) 육아종, 건선, 염증성 관절염, 류마티스관절염, 패혈쇼크, 궤양결장염, 크론병, 심근 및 뇌의 재관류 손상, 만성 사수체신염, 내독소성 쇼크, 성인 호흡곤란 증후군, 낭종섬유증, 동맥 재협착, 관절경화증, 각화증, 류마티스 척추염, 뼈관절염, 열(pyresis), 당뇨병, 진폐증, 만성 폐쇄 기도 질환, 만성 폐쇄 폐질환, 독성 및 알레르기성 접촉성 습진, 아토피 습진, 지루 습진, 단순태선, 일광화상, 항문 부위에서의 가려움증, 원형탈모증, 비대 흉터, 원판상 루푸스 홍반, 전신홍반루푸스, 소포(follicular) 및 광범위 화농피부증, 내인성 및 외인성 여드름, 여드름 딸기코, 베게트(Beghet’s)병, 아나필락시양자반병 신장염, 염증성 장 질환, 백혈병, 다발경화증, 위장 질환, 자가면역병 등을 포함한다.
천식, 만성 기관지염, 건선, 알레르기 비염 및 다른 염증성 질환을 치료하기 위한, 종양 괴사 인자를 억제하기 위한 PDE4 억제제는 당업계내에서 공지되어 있다. 예를 들면 WO 98/58901, JP11-18957, JP 10-072415, WO 93/25517, WO 94/14742, US 5,814,651 및 US 5,935,9778을 참조할 수 있다. 또한, 이들 참고 문헌은 PDE4 억제 활성의 측정용 분석시험 및 이러한 화합물의 합성 방법을 기술한 다. 이들 문헌의 전체 개시물이 본 명에서에서 참고 문헌으로 인용된다.
PDE4 억제제는 항생제로서 골다공증을 방지하거나 또는 개선하기 위해, 아테롬성 장애로부터 콜레스테롤을 결집시킴으로서 심혈관계 질환을 치료하기 위해, 류마티스 관절염 (RA)을 치료하기 위해, 이식후 중간엽-세포 증식의 장기 억제를 위해, 양성 전립샘 과다형성에 속발성인 비뇨 폐쇄의 치료를 위해, 화학주성을 억제하고 결장 암 세포의 침입을 감소하기 위해, B 세포 만성 림프구 백혈병 (B-CLL)를 치료하기 위해, 자궁 수축을 억제하기 위해, 폐 혈관 허혈재관류 손상 (IRI)을 줄이기 위해, 각막 수화를 위해, IL-2R 발현을 억제하여 HIV-1 DNA 핵이 기억 T 세포로 유입되는 것을 막기 위해, 포도당 유발 인슐린 분비의 증대를 위해, 결장염의 방지 및 치료 모두에서 및 유방 세포 탈과립을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 활성제로 또는 인지 장애의 치료에서 및(또는) 정신병의 치료에서 사용되는 다른 물질, 예를 들면 다른 PDE4 억제제, 칼슘 채널 차단제, 콜린작동성 약물, 아데노신 수용체 조절제, 암파킨 NMDA-R 조절제, mGluR 조절제 및 콜린에스테라아제 억제제 (예를 들면 도네페질, 리바스티지민 및 글란타나민)과 같은 다른 제약학적 약제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 혼합물에서, 각 활성 성분은 그들의 통상의 투여량 범위에 따라 또는 그의 통상의 투여량 범위 아래의 투여량에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 여러가지 고려사항들 중에서도 특히 치료하고자 하는 특정 증후군, 증상의 심도, 투여 경로, 투여 간격의 빈도, 사용되는 특정 화합물, 효능, 화합물의 독성학적 프로필, 화합물의 약동학적 프로필 및 해로운 부 작용의 존재 여부를 포함하는 다양한 인자에 좌우된다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 앞서 언급된 공지된 화합물과 같은 PDE4 억제제에 통상적인 투여량으로 포유류에 투여된다. 예를 들면, 화합물은 예를 들면 0.01 내지 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 70 mg/kg/일, 특히 0.5 내지 10 mg/kg/일의 투여량으로, 1회 투여 또는 다중 투여로, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들면, 0.1 내지 50 mg의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 정맥내 투여를 위해서는, 화합물은 1회 투여 또는 다중 투여로, 예를 들면 0.001 내지 50 mg/kg/일, 바람직하게는 0.001 내지 10 mg/kg/일, 특히 0.01 내지 1 mg/kg/일의 투여량으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들면, 0.1 내지 10 mg의 활성 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 과정을 수행함에 있어서, 특정 완충제, 매질, 시약, 세포, 배양 조건 등에 대한 언급은 제한하고자 하는 것이 아니라 논의가 제공되는 특정 문맥에서 유리하거나 또는 가치가 있는 것으로 당업자가 인식할 것인 모든 관련 물질들을 포함하는 것으로 해석되어야 함은 물론이다. 예를 들면, 종종 한 완충계 또는 배양지를 다른 것으로 치환하여, 동일하지 않더라도 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있다. 당업자는 이러한 체계 및 방법론에 대한 충분한 지식을 갖고 있어서, 과도한 실험을 하지 않고도, 본 명세서에서 개시되는 방법 및 과정을 사용하는 데 있어서 이러한 치환이 최적으로 그들의 목적을 달성할 수 있을 것이다.
다음으로는 본 발명이 하기 비제한적 실시예를 통하여 추가로 설명될 것이다. 이들 실시예의 내용을 적용함에 있어서, 본 발명에 따라 개시되는 방법과 다 른 및 다양한 실시태양들도 당업자에게 확실히 제시될 수 있는 것임을 명확히 명심해야 한다.
상기 및 하기의 실시예에서, 모든 온도는 보정되지 않은 섭씨로 나타내고, 달리 언급이 없으면, 모든 부 및 백분율은 중량을 기준한다.
상기 및 하기에서 인용된 모든 출원, 특허 및 공개 문헌의 전체 내용은 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용된다.
실시예 1
1,9-디히드로-2-트리플루오로메틸-6H-푸린-6-온 (Kelly, J. L.; Linn, J. A.; Selway, J.W.T., J. Med. Chem., 1989,32,1757-1763.)
트리플루오로아세트아미드 340g을 함유한 1L 둥근바닥 플라스크(3구)를 오일조에서 110 ℃에 가열하였다. 트리플루오로아세트아미드를 용융한 후, 5-아미노이미다졸-4-카르복스아미드-HCl 50g을 첨가하였다. 이 혼합물을 가온하여 4시간 동안 환류하고(조 온도 160 내지 165℃), 실온까지 냉각하고 덩어리 고체를 에테르 1L로 분쇄하였다. 에테르를 기울여 따라내고 나머지 고체를 용융될 때까지 가온하고 에테르 200mL를 적가깔때기로 수냉 응축기를 통과하여 도입하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 추가적인 에테르 200mL를 교반하면서 첨가하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 에테르 500mL로 3번 분쇄하고, 물 200mL로 세척하고, 여과하여 조생성물 89g을 얻었다. 생성물을 메탄올 3L 및 9g의 활성탄으로 처리하고, 가온하여 20분동안 환류하고, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고, 부피 2.5L로 농축하였다. 그 물질은 가온하여 형성된 모든 침전물을 용해시키고 그 다음 실온까지 천천히 냉각하였다. 결정질 물질을 단리 여과하고 진공에서 건조시켜 원하는 하이포크산틴 41g을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ8.34(s, 1H), 7.18(bs, 2H). MS (ES+), 205.0 (100％, M + H).
실시예 2
6-클로로-2-트리플루오로메틸푸린
2-트리플루오로메틸하이포크산틴 15g(73mmol)및 300mL CHC13의 혼합물을 가온하여 환류하고 SOC12 26.7mL(366mmol) 및 DMF 28.3mL(366mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응을 1.5시간 동안 환류를 유지한 후 실온으로 냉각하고 빙수 1.2L에 부었다. 유기층을 물 300mL로 2번 단리 및 세척하였다. 포화 NAHC03를 사용하여 합친 수성상의 pH를 7로 조절하고 에테르 1.2L로 3번 추출하였다. 합친 에테르 및 클로로포름 추출물을 MgSO4로 건조하고 무수상태로 농축하여 조생성물 7.4g을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6) δ 14.45(bs, 1H), 8.95(s, 1H). MS (ES+) 222.96 (100％, M+H).
실시예 3
6-클로로-9-(2-플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
6-클로로-2-트리플루오로메틸푸린 5g(22.5mmol), 무수 K2C03 4.05g (29.4mmol), 건조시킨 DMF 56mL, 및 3.55mL(29.4mmol) 2-플루오로벤질 브로마이드의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 50mL에 붓고 용액의 pH를 아세트산으로 5 또는 6로 조절하였다. 혼합물을 에테르 300mL 3번으로 추출하고 합친 유기 부분을 물 350mL 3번, 염수 300mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 노란색 오일을 얻었다. 실리카겔상에서 헥산 중 20％ EtOAc 용액에서 헥산 중 50％ EtOAc으로 변화한 농도구배 용출을 이용한 크로마토그래피로 정제하여 원하는 9-이성체 (첫번째 용출물) 3.5g(47％ 수율) 및 7-이성체 1.97g(27％수율)를 얻었다. 1H NMR (CDC13) δ8.33 (s,1H), 7.50-7.47(m, 1H), 7.40-7.38(m,1H), 7.20-7.11(m,2H), 5.56(s,2H).
실시예 4
6-시클로프로필아미노-9-(2-플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
6-클로로-9-(2-플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린 100mg(0.30mmol), 아미노시클로프로판 1mL(14mmol), 및 에탄올 5mL을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔여물을 CH2C12 내에서 녹이고 물 5mL 2번, 염수 5mL으로 세척하고, Na2S04으로 건조하고 농축하였다. 실리카겔 상에서 용출제로서 헥산 중 33％ EtOAc을 사용한 크로마토그래피로 원하는 생성물 102mg (97％ 수율)을 얻었다. M.P. 118.5-119.0℃; 1H NMR (CDC13) δ7.892(s,1H), 7.50-7.39(m,1H), 7.37-7.29(m,1H), 7.18-7.05(m,2H), 5.95(bs,1H), 5.44(s,2H), 0.94- 0.91(m,2H), 0.65-0.64(m,2H).
메탄술폰산 염 (메실레이트)을 얻기 위해, EtOAc 중에 0.1N 메탄술폰산 4mL를 EtOAc 중의 6-시클로프로필아미노-9-(2-플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린 용액 145mg(0.4mmol)에 첨가하였다. 그 다음, 헥산 1mL를 첨가하고 용액을 가온하고 얻어진 혼합물을 결정화하였다 (냉동기 내에서). 그 고체를 수집하여 메실레이트 염을 148 mg 얻었다. 이 염은 상대적으로 물에 불용성이다. M.p. 167.5-169.0℃; 유리 염기의 경우 m. p. 114-118 ℃.
다음의 화합물을 앞서 기술한 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
a. 6-메틸아미노-9-(2-플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
b. 6-에틸아미노-9-(2-플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
c. 6-아미노-9-(2-플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
d. 6-N-시클로프로필메틸아미노-9-(2-플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
e. 6-[1-(2-히드록시)에틸]아미노-9-(2-플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
f. 6-시클로펜틸아미노-9-(2-플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
g. 6-시클로헥실아미노-9-(2-플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
h. 6-이소프로필아미노-9-(2-플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
실시예 5
6-시클로프로필아미노-2-트리플루오로메틸푸린
6-클로로-2-트리플루오로메틸푸린 12g(54mmol), 시클로프로필아민 30g (540mmol) 및 에탄올 250mL의 혼합물을 실온에서 4.5일 동안 교반하니, 백색 고체가 남았다. 이 혼합물을 진공에서 농축하여 건조하고, 물 215mL을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하여 수집하고, 건조 후에 (진공 오븐, 50℃, 5 시간) 생성물 8.1g을 62％ 수율로 얻었다. M.P. 260℃ (dec.); 1H NMR (CD30D) δ8.18 (s,1H), 3.30 (bs,1H), 0.904 (m,2H), 0.67 (m,2H).
다음의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
a. 6-메틸아미노-2-트리플루오로메틸푸린
b. 6-시클로펜틸아미노-2-트리플루오로메틸푸린
실시예 6
6-시클로프로필아미노-9-(2-플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
교반 막대를 가진 질소 플러싱한 튜브에 2-플루오로벤질 브로마이드 25 mg(0.13mmol), 무수 DMF 0.7mL, K2C03 18 mg(0.13mmol), 및 0.5mL (0.10mmol) 무수 DMF 중의 6-시클로프로필아미노-2-트리플루오로메틸아데닌 0.2M 용액 0.5mL (0.10mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 2mL의 빙수로 켄칭하고, 아세트산으로 pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 수성 혼합물을 에테르 10mL로 추출하고 에테르 부분을 물 3mL, 염수 3mL로 세척하고, MgS04로 건조하고 및 진공에서 건조 농축하였다. M.P. 118.5-119.0℃; lH NMR (CDC13) δ7.892 (s, 1H), 7.50-7.39(m, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.18- 7.05 (m, 2H), 5.95 (bs, 1H), 5.44 (s, 2H), 0.94-0.91 (m, 2H), 0.65-0.64 (m, 2H).
다음의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
a. 6-시클로프로필아미노-9-(3-메톡시벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
b. 6-시클로프로필아미노-9-(3-클로로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
c. 6-시클로프로필아미노-9-(3-니트로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
d. 6-시클로프로필아미노-9-(4-시아노벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
e. 6-시클로프로필아미노-9-(4-트리플루오로메틸벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
f. 6-시클로프로필아미노-9-(3,4-디클로로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
g. 6-시클로프로필아미노-9-(4-클로로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
h. 6-시클로프로필아미노-9-(3,4-디플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
i. 6-시클로프로필아미노-9-(3-피리딜메틸)-2-트리플루오로메틸푸린
j. 6-시클로프로필아미노-9-[α-(2-클로로아세토페논)]-2-트리플루오로메틸푸린
k. 6-시클로프로필아미노-9-[α-(4-메톡시아세토페논)]-2-트리플루오로메틸푸린
1. 6-시클로프로필아미노-9-(3,5-디플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
m. 6-시클로프로필아미노-9-에틸-2-트리플루오로메틸푸린
n. 6-시클로프로필아미노-9-[α-(4-메틸아세토페논)]-2-트리플루오로메틸푸린
o. 6-시클로프로필아미노-9-(3-트리플루오로메틸벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
p. 6-시클로프로필아미노-9-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)]-2-트리플루오로메틸푸린
q. 6-시클로프로필아미노-9-(4-메틸술포닐벤질)]-2-트리플루오로메틸푸린
r. 6-시클로프로필아미노-9-(4-니트로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
s. 6-시클로프로필아미노-9-(4-tert-부틸벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
t. 6-시클로프로필아미노-9-(1-펜탄-3-온)-2-트리플루오로메틸푸린
u. 6-시클로프로필아미노-9-[α-(2-메톡시아세토페논)]-2-트리플루오로메틸푸린
v. 6-시클로프로필아미노-9-[α-(4-시아노아세토페논)]-2-트리플루오로메틸푸린
w. 6-시클로프로필아미노-9-[α-(3-클로로아세토페논)]-2-트리플루오로메틸푸린
x. 6-시클로프로필아미노-9-[α-(3-메톡시아세토페논)]-2-트리플루오로메틸푸린
y. 6-시클로프로필아미노-9-[α-(4-클로로아세토페논)]-2-트리플루오로메틸푸린
z. 6-시클로프로필아미노-9-[α-(3,4-디클로로아세토페논)-2-트리플루오로메틸푸린
aa. 6-시클로프로필아미노-9-(4-피리딜메틸)-2-트리플루오로메틸푸린
bb. 6-시클로프로필아미노-9-(2-피리딜메틸)-2-트리플루오로메틸푸린
cc. 6-시클로프로필아미노-9-(4-에틸벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
dd. 6-시클로프로필아미노-9-(3,4-디메톡시벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
ee. 6-시클로프로필아미노-9-(2,4-디클로로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
ff. 6-시클로프로필아미노-9-(2, 3-디클로로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
gg. 6-시클로프로필아미노-9-(3,4-에틸렌디옥시벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
hh. 6-시클로프로필아미노-9-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
ii. 6-시클로프로필아미노-9-(4-이소프로필벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
jj. 6-시클로프로필아미노-9-(3-티에닐메틸)-2-트리플루오로메틸푸린
kk. 6-시클로프로필아미노-9-(2-티에닐메틸)-2-트리플루오로메틸푸린
11. 6-시클로프로필아미노-9-(2-푸릴메틸)-2-트리플루오로메틸푸린
mm. 6-시클로프로필아미노-9-(3-푸릴메틸)-2-트리플루오로메틸푸린
nn. 6-시클로프로필아미노-9-[1-(2-(2-클로로페닐)에틸)]-2-트리플루오로메틸푸린
oo. 6-시클로프로필아미노-9-[1-(2-(2-플루오로페닐)에틸)]-2-트리플루오로메틸푸린
pp. 6-시클로프로필아미노-9-[1-(2-(2-톨루일)에틸)]-2-트리플루오로메틸푸 린
qq. 6-시클로프로필아미노-9-[1-(2-(3-클로로페닐)에틸)]-2-트리플루오로메틸푸린
rr. 6-시클로프로필아미노-9-[1-(2-(3-톨루일)에틸)]-2-트리플루오로메틸푸린
ss. 6-시클로프로필아미노-9-[1-(2-(3-메톡시페닐)에틸)]-2-트리플루오로메틸푸린
tt. 6-시클로프로필아미노-9-[1-(2-(4-클로로페닐)에틸)]-2-트리플루오로메틸푸린
uu. 6-시클로프로필아미노-9-[1-(2-(4-톨루일)에틸)]-2-트리플루오로메틸푸린
vv. 6-시클로프로필아미노-9-[1-(2-(4-메톡시페닐)에틸)]-2-트리플루오로메틸푸린
ww. 6-시클로프로필아미노-9-[1-(3-(2-메톡시페닐)프로필)]-2-트리플루오로메틸푸린
xx. 6-시클로프로필아미노-9-[1-(3-(4-클로로페닐)프로필)]-2-트리플루오로메틸푸린
yy. 6-시클로프로필아미노-9-[1-(3-(4-메톡시페닐)프로필)]-2-트리플루오로메틸푸린
zz. 6-시클로프로필아미노-9-(3-벤질옥시벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
aaa. 6-시클로프로필아미노-9-(2,6-디플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
bbb. 6-시클로프로필아미노-9-시클로펜틸-2-트리플루오로메틸푸린
ccc. 6-시클로프로필아미노-9-(1-프로필)-2-트리플루오로메틸푸린
ddd. 6-시클로프로필아미노-9-(2,3-디플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
eee. 6-시클로프로필아미노-9-(4-플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
fff. 6-시클로프로필아미노-9-(2-클로로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
ggg. 6-시클로프로필아미노-9-(3-메틸벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
hhh 6-시클로프로필아미노-9-(2-클로로-4-플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
iii. 6-시클로프로필아미노-9-[1-(2-메톡시에틸)]-2-트리플루오로메틸푸린
jjj. 6-시클로프로필아미노-9-(2-부틸)-2-트리플루오로메틸푸린
kkk. 6-시클로프로필아미노-9-(1-부틸)-2-트리플루오로메틸푸린
lll. 6-시클로프로필아미노-9-(2-메틸벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
mmm. 6-시클로프로필아미노-9-(2-플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
nnn. 6-시클로프로필아미노-9-(2,4-디플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
ooo. 6-시클로프로필아미노-9-(2-니트로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
ppp. 6-시클로프로필아미노-9-벤질-2-트리플루오로메틸푸린
qqq. 6-시클로프로필아미노-9-(2-프로필)-2-트리플루오로메틸푸린
rrr. 6-시클로프로필아미노-9-(2-트리플루오로메틸벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
sss. 6-시클로프로필아미노-9-(3-플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
ttt. 6-시클로프로필아미노-9-(4-페닐벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
uuu. 6-시클로프로필아미노-9-(2-페닐벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
vvv. 6-시클로프로필아미노-9-시클로헥실-2-트리플루오로메틸푸린
www. 6-시클로프로필아미노-9-시클로헵틸-2-트리플루오로메틸푸린
다음의 화합물을 칼륨 카르보네이트보다는 세슘 카르보네이트를 사용하여 실시예 6에서 기술한 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있다:
a. 6-시클로프로필아미노-9-(2,6-디클로로-4-피리딜메틸)-2-트리플루오로메틸푸린
b. 6-시클로프로필아미노-9-(4-메톡시벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
c. 6-시클로프로필아미노-9-(3-니트로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린
d. 6-시클로프로필아미노-9-(2-피리미딜)-2-트리플루오로메틸푸린
e. 6-시클로프로필아미노-9-(4-(2-디에틸아미노)피리미딜)-2-트리플루오로메틸푸린
f. 6-시클로프로필아미노-9-(4-(2-클로로)피리미딜)-2-트리플루오로메틸푸린
g. 6-시클로프로필아미노-9-(4-(2-메틸티오)피리미딜)-2-트리플루오로메틸푸린
다음의 화합물을 출발물질로 6-N-메틸아미노-2-트리플루오로메틸푸린을 이용하여 앞서의 것과 와 유사한 방식으로 제조할 수 있다:
a. 6-N-메틸아미노-9-시클로펜틸-2-트리플루오로메틸푸린
b. 6-N-메틸아미노-9-시클로헵틸-2-트리플루오로메틸푸린
다음의 화합물을 출발물질로 6-N-시클로펜틸아미노-2-트리플루오로메틸푸린을 이용하여 앞서 기술한 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있다:
a. 6-N-시클로펜틸아미노-9-메틸-2-트리플루오로메틸푸린.
실시예 7
6-시클로프로필아미노-9-(3-아미노페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
6-시클로프로필아미노-9-(3-니트로페닐)-2-트리플루오로메틸푸린 (0.1mmol), 활성탄 상의 팔라듐 (0.O01mmol), 메탄올 50mL 및 아세트산 3mL의 혼합물을 수소 30psi에서 진탕하였다. 5 시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고 여과물을 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔여물을 에틸 아세테이트 30mL에 녹이고, 5％ 탄산수소나트륨 수용액 30mL에 세척하고, 농축하고 SiO2 위에서 크로마토그래피로 정제하여 아미노 생성물을 정량적 수율로 얻었다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.10 (s, 1H), 7.27 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8.1Hz, 1H), 6.35 (b, 1H), 3.18 (b, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.69 (m, 2H).
다음의 화합물 유사한 방식으로 제조할 수 있다:
6-시클로프로필아미노-9-(3-아미노벤질)-2-트리플루오로-메틸푸린
실시예 8
6-시클로프로필아미노-9-시클로펜틸-2-트리플루오로메틸푸린(Pragnacharyulu , P.V.P.; Varkhedkar,V.; Curtis,M.A.; Chang,I.F.; Abushanab,E., J. Med. Chem., 2000,43, 4694-4700).
6-시클로프로필아미노-2-트리플루오로메틸푸린 20mg (0.08mmol), PPh3 42mg (0.16mmol), 및 THF 중의 시클로펜탄올 18mg (0.21mmol) 용액에 질소 분위기에서 자기 교반하면서 DIAD 48mg(0.23mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축하고, 물 10mL에 녹이고 에테르 15mL로 2번 추출하였다. 유기층을 합치고 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하고 실리카겔 상에서 CH2C1 2 중의 10％ MeOH 용액을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) 7.92 (s, 1H), 6.01 (bs, 1H), 4.98 (p, 1H), 3.18 (bs, 1H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.03-1.79 (m, 6H), 0.86 (dd, 2H), 0.65 (dd, 2H).
다음의 화합물 유사한 방식으로 제조하였다:
a. 6-시클로프로필아미노-9-시클로펜틸메틸-2-트리플루오로메틸푸린
b. 6-시클로프로필아미노-9-시클로펜틸에틸-2-트리플루오로메틸푸린
c. 6-시클로프로필아미노-9-시클로펜틸프로필-2-트리플루오로메틸푸린
d. 6-시클로프로필아미노-9-(3-(1-에틸-피롤리디닐)-2-트리플루오로메틸푸린
e. 6-시클로프로필아미노-9-(3-(1-에틸-피페리디닐)-2-트리플루오로메틸푸린
f. 6-시클로프로필아미노-9-(2-(1-에틸-피페리디닐)-2-트리플루오로메틸푸린
g. 6-시클로프로필아미노-9-(피페리딘-1-일에틸)-2-트리플루오로메틸푸린
h. 6-시클로프로필아미노-9-(2-(1-메틸-피페리디닐)-2-트리플루오로메틸푸린
i. 6-시클로프로필아미노-9-(5-옥소-(S)-피롤리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸푸린
j. 6-시클로프로필아미노-9-(5-옥소-(R)-피롤리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸푸린
실시예 9
6-시클로프로필아미노-9-(3,4-디메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
6-시클로프로필아미노-2-트리플루오로메틸아데닌 46 mg(0.2mmol), 3,4-디메톡시페닐보론산 44 mg(0.24mmol), 아세트산 구리(II) 36 mg(0.2mmol), 트리에틸아민 1.0mmol(101mg), 무수 아세토니트릴 4mL 및 분자체 (약 10 펠렛)의 혼합물을 50-55℃에서 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 20mL를 첨가하고, 고체를 여과하여 제거하였다. 여과물을 5％ 탄산수소 나트륨 수용액 20mL로 세척하였다. 증발 및 SI02 상에서 용출제로서 헥산/에틸아세테이트/메탄올 (50: 50: 1)을 사용하는 크로마토그래피를 이용하여 표제 화합물 7.9mg(수율 10％)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.10 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.7Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.35 (b, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.18 (b, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.69 (m, 2H)
다음의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
a. 6-시클로프로필아미노-9-(3,4-디메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
b. 6-시클로프로필아미노-9-(3-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
c. 6-시클로프로필아미노-9-(4-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
d. 6-시클로프로필아미노-9-(3-니트로페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
e. 6-시클로프로필아미노-9-(2-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
f. 6-시클로프로필아미노-9-(3-시아노페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
g. 6-시클로프로필아미노-9-(2,5-디메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
h. 6-시클로프로필아미노-9-(2,4-디메톡시피리미딜)-2-트리플루오로메틸푸린
i. 6-시클로프로필아미노-9-(2-메톡시-5-피리딜)-2-트리플루오로메틸푸린
j. 6-시클로프로필아미노-9-(4-피리딜)-2-트리플루오로메틸푸린
k. 6-시클로프로필아미노-9-(3-피리딜)-2-트리플루오로메틸푸린
l. 6-시클로프로필아미노-9-(1-tert-부톡시카르보닐-피롤-2-일)-2-트리플루오로메틸푸린
m. 6-시클로프로필아미노-9-(4-디메틸아미노페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
n. 6-메틸아미노-9-(2,4-디메톡시-5-피리미딜)-2-트리플루오로메틸푸린
o. 6-메틸아미노-9-(2-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
p. 6-메틸아미노-9-(4-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
q. 6-메틸아미노-9-(3-아세틸페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
r. 6-메틸아미노-9-(3-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
s. 6-메틸아미노-9-(3-니트로페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
t. 6-시클로프로필아미노-9-(3-푸라닐)-2-트리플루오로메틸푸린
u. 6-시클로프로필아미노-9-(4-에톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
v. 6-시클로프로필아미노-9-(2-에톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
w. 6-시클로프로필아미노-9-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
x. 6-시클로프로필아미노-9-(3-에톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
y. 6-메틸아미노-9-(3,4-디메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
z. 6-시클로프로필아미노-9-(3,5-디메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
aa. 6-시클로프로필아미노-9-(2-메톡시-5-클로로페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
bb. 6-시클로프로필아미노-9-페닐-2-트리플루오로메틸푸린
cc. 6-시클로프로필아미노-9-(2-플루오로페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
dd. 6-시클로프로필아미노-9-(4-플루오로페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
ee. 6-시클로프로필아미노-9-(4-클로로페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
ff. 6-시클로프로필아미노-9-(4-톨루일)-2-트리플루오로메틸푸린
gg. 6-시클로프로필아미노-9-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
hh. 6-시클로프로필아미노-9-(3-티에닐)-2-트리플루오로메틸푸린
ii. 6-시클로프로필아미노-9-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-트리플루오로메틸푸린
실시예 10
4형 포스포디에스테라제 억제 활성의 시험관내 측정
인간 PDE4를 재조합 효소를 발현하는 바큘로바이러스(baculovirus)-감염 Sf9 세포로부터 얻었다. hPDE-4D6을 코딩하는 cDNA를 바큘로바이러스 벡터 내로 서브클로닝하였다. 곤충 세포(Sf9)를 바큘로바이러스로 감염시키고, 세포를 단백질이 발현될 때까지 배양하였다. 바큘로바이러스-감염 세포를 용해시키고, 용해물을 hPDE-4D6 효소원으로 사용하였다. 효소를 DEAE 이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 부분적으로 정제하였다. 이 과정을 다른 PDE-4 효소를 코딩하는 cDNA를 사용하여 반복할 수 있다.
검정법:
4형 포스포디에스테라제는 시클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)를 5’-아데노신 모노포스페이트 (5’-AMP)로 전환시킨다. 뉴클레오티다제는 5’-AMP를 아데노신으로 전환시킨다. 따라서, PDE4 및 뉴클레오티다제의 결합된 활성은 cAMP를 아데노신으로 전환시킨다. 아데노신은 중성 알루미나 칼럼에 의하여 cAMP로부터 손쉽게 분리된다. 이 분석 시험에서 포스포디에스테라제 억제제는 cAMP의 아데노신으로의 전환을 막고, 결과적으로, PDE4 억제제는 아데노신의 감소를 일으킨다.
hPDE-4D6를 발현시키는 세포 용해물 40ul을 분석시험 혼합물 50ul 및 억제제 10ul와 한데 합치고, 12분간 실온에서 배양하였다. 분석시험 성분의 최종 농도는 0.4ug 효소, lO mM 트리스-HCl (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 3 uM cAMP, 0.002 U 5’-뉴클레오티다제 및 3 ×104 cpm [3H]cAMP였다. 비등하는 5 mN HCl 100 μ1를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응 혼합물의 75 μl의 분취량을 각 웰로부터 알루미나 칼럼 (멀티플레이트; 밀리포어 (Multiplate; Millipore))으로 옮겼다. 2000 rpm에 서 2분간 회전시켜 표지된 아데노신을 옵티플레이트 (OptiPlate) 내로 용출시키고, 웰당 150μl의 섬광액(scintillation fluid)를 옵티플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 약 30분간 진탕하고, [3H]아데노신의 cpm을 왈락 트리플럭스 (Wallac Triflux)(등록상표)를 사용하여 측정하였다.
모든 시험 화합물을 100% DMSO에 용해시키고, DMSO의 최종 농도가 0.1%가 되도록 희석시켜 분석시험하였다. DMSO는 이 농도에서 효소 활성에 영향을 미치지 않는다.
아데노신 농도의 감소는 PDE 활성의 억제를 나타낸다. pIC50값은 0.1 nM 내지 10,000 nM 범위의 화합물의 6 내지 12개의 농도를 스크리닝(screening)한 다음, 약물 농도 대 3H-아데노신 농도를 플롯팅하여 측정하였다. pIC50 값을 추정하는 데에 비선형 회귀추정 소프트웨어 [어세이 익스플로어 (Assay Explorer)(등록상표)]를 사용하였다.
실시예 11
학습 및 기억에 대한 생체내 시험인 래트의 수동적 기피
문헌 [Zhang, H.-T., Crissman, A. M., Dorairaj, N. R., Chandler, L. J. 및 O’Donnell, J. M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204]에 이미 기술된 바에 따라 시험을 수행하였다. 장치 (모델 E10-16SC, Coulbourn Instruments, allentown, PA)는 기요틴 (guillotine) 문에 의해 어둡게 한 칸에 연결된 조명을 설치한 칸을 갖는 두 개의 칸막이 방으로 이루어졌다. 어두운 칸의 바닥은 스텐레 스 강 막대로 이루어져 있고, 이를 통하여 전기 발바닥-쇼크가 일정한 전류원으로부터 전달될 수 있다. 먼저, 모든 실험 군을 실험 시작 하루 전에 장치에 익숙하도록 했다. 훈련하는 동안에, 래트 (250 내지 350 g 중량의 수컷 스프라크-다우레이종 (Spraque-Dawley) (Harlan))를 문을 올리기 전에 1 분 동안 기요틴 문이 닫힌, 조명이 설치된 칸에 넣어두었다. 어두운 칸으로 들어가는 잠복기를 기록하였다. 래트가 어두운 칸으로 들어간 후에, 문을 닫고 3 초간 0.5 mA의 전기 쇼크를 주었다. 24 시간 경과 후에, 체류 시험을 시작하기 30 분 전인 식염수 또는 시험 화합물 (0.1 내지 2.5 mg/kg의 투여량, 복강내)을 주사하기 30분 전에, 래트에게 0.1 mg/kg MK-801 또는 식염수를 투여하였다. 다시, 쥐를 기요틴 문을 열어둔 채로 조명이 설치된 칸에 넣었다. 어두운 칸으로 들어가는 잠복기를 최대 180 초 동안 기록하였고, 이 시점에서 시험을 종결하였다.
모든 데이타를 분산의 분석 (analyses of variance)(ANOVA)으로 분석하였고, 큐만-쿨스 (Kewman-Keuls) 시험을 사용하여 개별 비교를 행하였다. 자연 그대로의 래트는 조명이 설치된 칸에서 어두운 칸으로 건너가는데 평균 30초 미만이 소요되었다. 그러나, 전기 쇼크에 노출된 뒤 24 시간 후에 상기 비히클으로 전처리된 래트의 대부분이 다시 어두운 칸으로 들어가지 않았고, 평균 잠복기가 최대 175 초 (p < 0.00l)로 증가되었다. MK-801 (0.1 mg/kg)로 전처리한 경우는 비히클 (p < 0.00l)으로 처리한 것과 비교할 때, 현저하게 이 잠복기가 감소되었다. MK-801의 이러한 기억상실 효과는 투여량-의존 방식으로 실제 시험 화합물에 의해서는 통계적으로 중요한 거동으로 역전된다.
실시예 12
학습 및 기억에 대한 생체내 시험인 래트에서의 방사형 미로 과제
문헌 [Zhang, H.-T., Crissman, A. M., Dorairaj, N. R., Chandler, L. J. 및 O’Donnell, J. M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204]에 이미 기술된 바에 따라 시험을 수행하였다. 처음 들어간 날로부터 5 일 후, 래트 (250 내지 350 g 중량의 수컷 스프라크-다우레이종(Harlan))를 8 개의 아암 (arm)을 가진 방사상 미로 (각 아암은 60 ×10 ×12 cm 이고, 미로는 바닥 위로 70 cm 상승되어 있음)에 넣었고, 2일 동안 적응시켰다. 그 다음, 래트들을 각각 음식 웰에 근접하게 놓인 음식 펠릿과 함께 5 분간 미로의 중앙에 둔 다음, 다음 날은 아암 끝에 있는 웰에 두고, 하루에 2회 수행하였다. 다음으로, 무작위로 선택된 4 개의 아암에 각각 하나의 음식 펠릿을 미끼로 놓았다. 래트를 중앙 플랫폼 (직경 26 cm)에 15 초간 가두어 둔 다음, 음식의 모든 펠릿을 수집하거나 또는 10 분이 경과할 때 중 먼저 도달할 때까지, 미로를 통하여 자유롭게 움직이도록 하였다. 4 개의 파라미터, l) 작업 기억 오차, 즉, 동일한 시험을 하는 동안 이미 방문했던 미끼가 있는 아암으로의 입장; 2) 기준 (reference) 기억 오차, 즉, 미끼가 없는 아암으로의 입장; 3) 총 아암 입장; 및 4) 시험 기간 (초), 즉, 미로에서 모든 펠릿을 수집하는데 소요된 시간;를 기록하였다. 5 회의 연속적인 시험에서 작업 기억 오차가 0이고, 평균 기준 기억 오차가 1 미만인 경우, 래트에게 약물 시험을 시작하였다. 시험 전 45 분에 제공되는 비히클 또는 시험 약제를 주사하기 15분 전에, MK-801 또는 식염수를 주사하였다. 실험을 미로 밖의 수 개의 가시적인 신호를 갖는 불이 켜진 방 에서 수행하였다.
모든 데이타를 분산의 분석 (ANOVA)으로 분석하였다. 큐만-쿨스 시험을 사용하여 개별 비교를 행하였다. 대조군과 비교할 때, MK-801 (0.1 mg/kg, 복강내)의 경우 작업 및 기준 기억 오차 (p < 0.0l) 모두의 빈도수가 증가하였다. 작업 기억 대한 MK-801의 이러한 기억상실 효과는 투여량-의존 방식으로 실제 시험 화합물에 의해서는 통계적으로 중요한 거동으로 역전된다.
상기 실시예는 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 반응물을 치환하고 (치환하거나) 상기 실시예에서 사용된 본 발명의 조건들을 실시함으로써 유사한 성공을 거두면서 반복될 수 있다.
본 발명은 특정 화합물의 생성에 대해서 예시되었지만, 본 발명의 범주에서 벗어남이 없이 본 발명의 변화 및 변경이 이루어 질 수 있음이 분명하다.

Claims (89)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008025996700-pct00026
    상기 식 중,
    R1은 H,
    할로겐, 히드록시 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
    3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는
    4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬이고;
    R2는 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
    3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
    4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬,
    할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, C1-4-히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 히드록삼산, 카르복스아미드, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 페닐,
    할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, C1-4-히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 히드록삼산, 카르복스아미드, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 벤질 또는 펜에틸,
    고리 원자의 하나 이상이 N, S 또는 O인 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고, 할로겐, C6-14아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, C1-12알콕시-카르보닐, 히드록삼산, 카르복스아미드, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 헤테로아릴,
    헤테로아릴 부분이 고리 원자의 하나 이상이 N, S 또는 O인 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고, 상기 헤테로아릴 부분이 할로겐, C6-14아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 Cl-4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, C1-12알콕시-카르보닐, 히드록삼산, 카르복스아미드, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환되고, 알킬 부분이 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 헤테로아릴알킬,
    고리 원자의 하나 이상이 N, S 또는 O인 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고, 할로겐, C6-14아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, C1-12알콕시-카르보닐 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는
    헤테로사이클 부분이 고리 원자의 하나 이상이 N, S 또는 O인 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고, 상기 헤테로사이클 부분이 비방향족이고, 할로겐, C6-14아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, C1-12알콕시-카르보닐 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환되며, 알킬 부분이 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클-알킬이고;
    단, (a) R1이 메틸인 경우, R2는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 2-(1,2,3,4-테트라히드로)퀴놀리닐-메틸, 메틸 또는 2-부틸이 아니고;
    (b) R1이 시클로프로필인 경우, R2는 4-메틸벤질이 아니고;
    (c) R1이 에틸인 경우, R2는 에틸, 3-아미노벤질, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 또는 2-피리딜메틸이 아니고;
    (d) R1이 시클로프로필인 경우, R2는 시클로프로필메틸이 아니고;
    (e) R1이 H인 경우, R2는 메틸, 에틸, 벤질, 4-메틸벤질, 또는 치환된 테트라히드로푸라닐이 아니고;
    (f) R1이 메톡시에틸인 경우, R2는 벤질, 3-디메틸아미노벤질, 또는 3-티에닐메틸이 아니고;
    (g) R1이 이소-부틸인 경우, R2는 벤질이 아니고;
    (h) R1이 n-부틸인 경우, R2는 n-부틸이 아니다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 R1이 메틸인 경우, R2가 벤질, 펜에틸, 헤테로아릴알킬, 또는 C1-5-알킬이 아닌 것인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 R1이 알킬인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 R1이 시클로알킬인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 R1이 시클로알킬알킬인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 R2가 알킬인 화합물.
  7. 삭제
  8. 제 1항에 있어서, 상기 R2가 시클로알킬인 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 R2가 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 R2가 치환 또는 비치환된 벤질 또는 펜에틸인 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 R2가 헤테로아릴인 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 R2가 헤테로아릴알킬인 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 R2가 헤테로사이클인 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 R2가 헤테로사이클-알킬인 화합물.
  15. 삭제
  16. 제 1항에 있어서, 상기 R1이 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬인 화합물.
  17. 제 6항에 있어서, 상기 R1이 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬인 화합물.
  18. 삭제
  19. 제 8항에 있어서, 상기 R1이 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬인 화합물.
  20. 제 9항에 있어서, 상기 R1이 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬인 화합물.
  21. 제 10항에 있어서, 상기 R1이 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬인 화합물.
  22. 제 11항에 있어서, 상기 R1이 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬인 화합물.
  23. 제 12항에 있어서, 상기 R1이 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬인 화합물.
  24. 제 13항에 있어서, 상기 R1이 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬인 화합물.
  25. 제 14항에 있어서, 상기 R1이 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬인 화합물.
  26. 삭제
  27. 제 1항에 있어서, 상기 R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-히드록시에틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로프로필메틸인 화합물.
  28. 제 1항에 있어서, 상기 R1이 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 화합물.
  29. 제 1항에 있어서, 상기 R1이 메틸, 에틸 또는 시클로프로필인 화합물.
  30. 제 1항에 있어서, 상기 R2가 알킬, 벤질, 펜에틸, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬인 화합물.
  31. 제 1항에 있어서, 상기 R2가 F, Cl, CN, CF3, CH3, C2H5, 이소프로필, OCH3, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 또는 벤질 또는 펜에틸인 화합물.
  32. 제 1항에 있어서, 상기 R2가 치환 또는 비치환된 벤질 또는 펜에틸인 화합물.
  33. 화학식 II의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 이들의 염.
    <화학식 II>
    Figure 112008025996700-pct00027
    상기 식 중,
    R1'은 메틸, 에틸 또는 시클로프로필이고;
    R2'는 할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 시아노 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
    할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, C1-4-히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 히드록삼산, 카르복스아미드, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 페닐,
    고리 원자의 하나 이상이 N, S 또는 O인 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고, 할로겐, C6-14아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4-알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, C1-12알콕시-카르보닐, 히드록삼산, 카르복스아미드, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는
    고리 원자의 하나 이상이 N, S 또는 O인 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고, 할로겐, C6-14아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, C1-12알콕시-카르보닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이다.
  34. 화학식 III의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 이들의 염.
    <화학식 III>
    Figure 112008025996700-pct00028
    상기 식 중,
    R1"은 메틸, 에틸 또는 시클로프로필이고;
    R2"는 페닐,
    할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, C1-4-히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환된 페닐, 또는
    고리 원자의 하나 이상이 N, S 또는 O인 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고, 할로겐, C6-14아릴, C1-4알킬, C1-4-알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는
    R1"이 메틸 또는 시클로프로필인 경우, R2"는 또한 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬일 수 있다.
  35. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이
    6-시클로프로필아미노-9-(2-플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(4-플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(2,6-디플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(2,3-디플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-프로필-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-시클로펜틸-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(3,4-디메톡시벤질)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(3-티오펜메틸)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(2-메틸펜에틸)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-시클로헵틸-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-메틸아미노-9-시클로펜틸-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-시클로헥실-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-메틸아미노-9-시클로헵틸-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-시클로펜틸메틸-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-페닐-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(2-플루오로페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-시클로부틸-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(2-노르보르난)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(1-인단일)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(4-플루오로페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(4-클로로페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(3-티에닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(3,4-디메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(2,6-디클로로-4-피리딜메틸)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(4-메톡시벤질)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(3-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(4-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(3-니트로페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(2-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(3-시아노페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(2,4-디메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(3-니트로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(6-메톡시-3-피리딜)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(4-피리딜)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(3-피리딜)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(4-디메틸아미노페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(3-아미노페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-메틸아미노-9-(2,4-디메톡시-5-피리미딜)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-메틸아미노-9-(2-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-메틸아미노-9-(4-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-메틸아미노-9-(3-아세틸페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-메틸아미노-9-(3-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-메틸아미노-9-(3-니트로페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(3-푸라닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(4-에톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(2-에톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(3-에톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-메틸아미노-9-(3,4-디메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린; 및
    제약학적으로 허용되는 이들의 염들로부터 선택되는 것인 화합물.
  36. 제 34항에 있어서, 상기 화합물이
    6-시클로프로필아미노-9-(2,3-디플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-시클로펜틸-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(3,4-디메톡시벤질)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-시클로헵틸-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-메틸아미노-9-시클로펜틸-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-시클로헥실-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-메틸아미노-9-시클로헵틸-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-페닐-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(2-플루오로페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-시클로부틸-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(2-노르보르난)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(4-플루오로페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(4-클로로페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(3-티에닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(3,4-디메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(2,6-디클로로-4-피리딜메틸)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(4-메톡시벤질)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(3-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(4-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(3-니트로페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(2-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(3-시아노페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(3-니트로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(4-피리딜)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-메틸아미노-9-(2,4-디메톡시-5-피리미딜)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-메틸아미노-9-(4-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-메틸아미노-9-(3-아세틸페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-메틸아미노-9-(3-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-메틸아미노-9-(3-니트로페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-시클로프로필아미노-9-(3-에톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린,
    6-메틸아미노-9-(3,4-디메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린; 및
    제약학적으로 허용되는 이들의 염들로부터 선택되는 것인 화합물.
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
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  50. 삭제
  51. 삭제
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  53. 삭제
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  55. 삭제
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  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 50℃ 이상의 온도에서 염기로서의 트리알킬아민(이때 알킬 부분은 각각 1 내지 5개의 탄소원자를 가짐), 구리 촉매 및 극성 비양성자성 용매의 존재하에서, 6-N-R1-치환 아데닌과 아릴보론산 또는 헤테로아릴보론산을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112008025996700-pct00036
    상기 식 중에서,
    R1은 H,
    할로겐, 히드록시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
    3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는
    4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬이고;
    R2는 할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, C1-4-히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 히드록삼산, 카르복스아미드, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 페닐,
    고리 원자의 하나 이상이 N, S 또는 O인 5 또는 6의 고리 원자를 갖고, 할로겐, C6-14아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4-알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, C1-12알콕시-카르보닐, 히드록삼산, 카르복스아미드, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
  72. 제 1항에 있어서, 상기 R2가 시클로알킬알킬인 화합물.
  73. 제 72항에 있어서, 상기 R1이 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬인 화합물.
  74. 제 1항에 있어서, 6-시클로프로필아미노-9-(2-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸푸린 또는 제약학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  75. 삭제
  76. 삭제
  77. 제 1항에 있어서, 6-시클로프로필아미노-9-(2-플루오로벤질)-2-트리플루오로메틸푸린 또는 제약학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  78. 삭제
  79. 삭제
  80. 제 1항에 있어서, 상기 R1이 알킬 또는 시클로알킬이고, R2가 각 경우에 치환 또는 비치환된 페닐 또는 헤테로아릴인 화합물.
  81. 삭제
  82. 삭제
  83. 삭제
  84. 삭제
  85. 삭제
  86. 제 1항에 있어서, 상기 R1이 메틸인 경우, R2는 벤질, 펜에틸, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클-알킬 또는 C1-5-알킬이 아니고;
    R1이 에틸인 경우, R2는 벤질, 펜에틸, 헤테로아릴알킬 또는 C1-3-알킬이 아니고;
    R1이 시클로프로필인 경우, R2는 시클로알킬알킬이 아니고;
    R1이 부틸기인 경우, R2는 벤질, 펜에틸, 또는 C1-5-알킬이 아닌 화합물.
  87. 제 1항에 있어서, 상기 R1이 시클로프로필인 경우, R2는 벤질 또는 펜에틸이 아닌 화합물.
  88. 삭제
  89. 제 1항에 있어서,
    (a) R1이 치환 또는 비치환된 알킬인 경우, R2는 치환 또는 비치환된 벤질, 펜에틸, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬이 아니고;
    (b) R1이 시클로프로필인 경우, R2는 벤질, 메틸벤질, 에틸벤질, 메틸펜에틸, 시클로프로필메틸 또는 시클로프로필에틸이 아니고;
    (c) R1이 H인 경우, R2는 알킬, 벤질, 메틸벤질, 펜에틸, 또는 치환된 테트라히드로푸라닐이 아니고;
    (d) R1이 메톡시에틸, 에톡시에틸 또는 메톡시프로필인 경우, R2는 벤질, 3-디메틸아미노벤질 또는 3-티에닐메틸이 아닌 화합물.
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