KR100951218B1 - 신경계 증후군의 치료를 위한 ｐｄｅ-4 억제제로서의4-(4-알콕시-3-히드록시페닐)-2-피롤리돈 유도체 - Google Patents

신경계 증후군의 치료를 위한 ｐｄｅ-4 억제제로서의4-(4-알콕시-3-히드록시페닐)-2-피롤리돈 유도체 Download PDF

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Abstract

선택적인 PDE4 억제는 4-(치환-페닐)-2-피롤리디논 화합물에 의해 달성된다. 본 화합물은 롤리프람과 같은 화합물에 비해 개선된 PDE4 억제를 나타내고, 기타 군의 PDEs의 억제에 대해 선택성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (I)이고, 여기서 R1, R2 및 R3는 본원에 정의된 바와 같다.
<화학식 Ⅰ>
Figure 112004015312392-pct00031
포스포디에스테라제 4, cAMP, 인지 장애, 기억 장애, 신경변성 질환, 염증성 질환

Description

신경계 증후군의 치료를 위한 ＰＤＥ-4 억제제로서의 4-(4-알콕시-3-히드록시페닐)-2-피롤리돈 유도체{4-(4-Alkoxy-3-Hydroxyphenyl)-2-Pyrrolidone Derivatives as PDE-4 Inhibitors for the Treatment of Neurological Syndromes}
본 출원은 2001년 10월 16일에 출원된 미국 임시 특허 출원 제60/329,314호를 우선권 주장의 기초로 하고, 그 전체 개시 내용은 본 명세서에서 참조한다.
본 발명은 일반적으로 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 효소 억제의 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 신규 화합물, 예를 들어 4-(치환-페닐)-2-피롤리돈 화합물에 의한 선택적인 PDE4 억제, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 이용 방법에 관한 것이다.
시클릭 뉴클레오티드 특이적 포스포디에스테라제 (PDEs)는, 다양한 시클릭 뉴클레오시드 모노포스페이트 (cAMP 및 cGMP를 포함)의 가수분해를 촉매하는 효소의 종류를 나타낸다. 이러한 시클릭 뉴클레오티드는 세포 내에서 2차 전령으로서 기능하고, 전령으로서 다양한 호르몬 및 신경전달물질에 결합된 세포 표면 수용체로부터 자극을 전달한다. PDEs는 세포 내에서 시클릭 뉴클레오티드의 수준을 조절하고, 상기 시클릭 모노뉴클레오티드를 분해하여 그의 전령 역할을 종결시킴으로써 시클릭 뉴클레오티드 항상성을 유지시키는 기능을 한다.
PDE 효소는 cAMP 또는 cGMP의 가수분해에 대한 특이성, 칼슘, 칼모듈린 또는 cGMP에 의한 조절에 대한 민감성, 및 다양한 화합물에 의한 선택적 억제에 따라, 11개의 종류로 분류할 수 있다. 예를 들어, PDE1은 Ca2+/칼모듈린에 의해 자극된다. PDE2는 cGMP-의존성이고, 심장 및 부신에서 발견된다. PDE3은 cGMP-억제성이고, 이 효소를 억제하면 양성 수축성 활성이 야기된다. PDE4는 cAMP 특이적이고, 이를 억제하면 기도 이완, 항염증성 및 항우울 활성이 야기된다. PDE5는 혈관 평활근의 cGMP 함량 조절에 중요한 것 같고, 따라서 PDE5 억제제는 심혈관 활성을 가질 수 있다. PDEs는 별개의 생화학적 특성을 가지므로, 각기 다른 다양한 형태의 조절을 받는 것 같다.
PDE4는 cAMP에 대한 낮은 미카엘리스 상수 및 특정 약물에 대한 민감성을 포함해, 다양한 역학적 성질로 분류된다. PDE4 효소류는 네 개의 유전자로 구성되며, PDE4A, PDE4B, PDE4C 및 PDE4D로 명명된 PDE4 효소의 4가지 동형을 생산한다 (문헌 [Wang et al., Expression, Purification, and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes A, B, C, and D, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 320-324 (1997)] 참조). 또한, 각 PDE4 동형의 다양한 스플라이스 변종이 동정되었다.
PDE4 동종 효소는 세포의 세포질에 국한되어 있고, 임의의 공지된 막구조와 결합되어 있지 않다. PDE4 동종 효소는 특히, 아데노신 5’-모노포스페이트 (AMP)로의 가수분해를 촉매하여 cAMP를 불활성화한다. cAMP 활성의 조절은, 염증 및 기 억을 포함한 다수의 생물학적 과정에 중요하다. PDE4 동종 효소의 억제제, 예를 들어 롤리프람, 피클라밀라스트, CDP-840 및 아리플로는 강력한 항염증제이고, 따라서 천식 또는 관절염과 같이 염증이 문제되는 질병의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 롤리프람은 학습 패러다임에서 래트와 마우스의 인지 수행을 향상시킨다.
Figure 112004015312392-pct00001
Figure 112004015312392-pct00002
롤리프람과 같은 화합물 외에 크산틴 유도체, 예를 들어 펜톡시필린, 덴부필린 및 테오필린은 PDE4를 억제하여, 인지 향상 효과에 대해 최근 상당한 주목을 받고 있다. cAMP 및 cGMP는 다수의 다른 호르몬 및 신경전달물질에 대한 세포 반응을 매개하는 2차 전령이다. 따라서, 치료적으로 중요한 효과는 신경계 및 신체 다른 곳에 위치한 키 세포에서의 PDE 억제, 및 그 결과 세포내 cAMP 또는 cGMP의 증가로 인한 것일 수 있다.
과거 항우울제로서 개발 중에 있던 롤리프람은, PDE4 효소를 선택적으로 억제하여 PDE 효소 아형의 분류에 표준 약제가 되었다. PDE4 분야에서의 초기 연구는 우울증 및 염증에 초점을 맞추었고, 그 이후에 치매와 같은 적응증을 포함하도록 확장되었다 [전반적인 개관을 위해, “The PDE Ⅳ Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes”, John A. Lowe, Ⅲ, et al., Drugs of the Future 1992, 17(9):799-807 참조]. 롤리프람 및 다른 1세대 PDE4 억제제의 뒤이은 임상적 개발은, 이 화합물의 부작용 측면 때문에 중단되었다. 설치류에 있어서 1차적 부작용은 고환 탈과립, 혈관 평활근의 약화, 정신작용 효과, 위산 분비 증가 및 위 미란임에 반해, 영장류의 1차적인 부작용은 구토이다. 인간에게서 1차적 부작용은 구역질 및 구토이다.
발명의 요약
본 발명은 PDE4 효소를 바람직하게는 선택적으로 억제하고 특히 개선된 부작용 프로파일을 갖는, 예를 들어 상대적으로 구토를 일으키지 않는 (예를 들어 상기 논의한 선행 기술의 화합물에 비해) 신규 화합물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 신규 롤리프람 유사체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 동시에 세포 내, 특히 신경계의 세포 내로 쉽게 유입된다.
또한 나아가, 본 발명은 상기 활성 및 선택성을 갖는 화합물의 합성 방법, 및 상승된 세포내 PDE4 수준 또는 감소된 cAMP 수준을 포함하는 질병 상태, 예를 들어 신경계 증후군, 구체적으로 기억 장애, 가장 구체적으로는 장기간 기억 장애에 대해, 상기 기억 장애가 적어도 부분적으로는 PDE4 효소에 의한 세포내 cAMP 수준의 분해로 인한 것이거나, 또는 상기 장애 상태가 PDE4 효소 활성을 효과적으로 억제함으로써 향상될 수 있는 것일 때, PDE 억제, 특히 PDE4 억제가 필요한 환자, 예를 들어 인간을 포함한 포유류의 치료 방법 (및 이를 위한 상응하는 제약 조성물)에 관한 것이다.
바람직한 면에서, 본 발명의 화합물은 구토 또는 기타 부작용을 일으키지 않 는 용량으로 PDE4 효소를 억제함으로써 상기 질병을 개선시킨다.
본 발명의 명세서 및 부가된 청구 범위, 추가의 면, 목적 및 장점에 대한 추가의 연구는 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다:
Figure 112004015312392-pct00003
상기 식에서,
X는 O이고;
R1은 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 임의로 대체된, 1 내지 8 탄소 원자를 갖는 알킬,
하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 임의로 대체되고, 할로겐, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 8 탄소 원자를 갖는 알킬,
비치환된 또는 할로겐, 옥소, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 3 내지 8 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
비치환된 또는 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치 환되고, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭기 (예를 들어 3-티에닐, 2-티에닐, 3-테트라히드로푸란),
비치환된 또는 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시) 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 6 내지 14 탄소 원자를 갖는 아릴,
비치환된 또는 바람직하게는 아릴 부분이 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시) 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 8 내지 16 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
비치환된 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 5 내지 14 탄소 원자를 갖는 부분 불포화 카르보시클릭기 (예를 들어 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 인다닐 및 테트라히드로나프테닐),
비치환된 또는 바람직하게는 아릴 부분이 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시) 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 알케닐 부분이 5 이하의 탄소 원자를 갖는, 8 내지 16 탄소 원자를 갖는 아릴알케닐,
비치환된 또는 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고(되거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노 또는 그의 조합으로 치환되고, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기, 또는
비치환된 또는 할로겐, 옥소, 알킬 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 4 내지 16 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로펜틸에틸 및 시클로프로필메틸)이고;
R2는 비치환된 또는 할로겐으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬이고;
R3는 H,
하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 임의로 대체된, 1 내지 8 탄소 원자를 갖는 알킬,
하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 임의로 대체되고, 할로겐, 옥소, 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 8 탄소 원자를 갖는 알킬,
비치환된 또는 할로겐, 옥소, 알킬 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 3 내지 8 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
비치환된 또는 바람직하게는 아릴 부분이 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시) 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 7 내지 16 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
비치환된 또는 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고(되거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노 또는 그의 조합으로 치환되고, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기,
3 내지 8 탄소 원자를 갖는 알콕시알킬,
-C(O)R4, 또는
-CH2CONHR5이고;
R4는 하나 이상의 -CH2CH2- 기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 임의로 대체된, 1 내지 12 탄소 원자를 갖는 알킬,
하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 임의로 대체되고, 할로겐, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 12 탄소 원자를 갖는 알킬,
비치환된 또는 할로겐, 옥소, 알킬 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 3 내지 8 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
비치환된 또는 할로겐, 옥소, 알킬 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 4 내지 16 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로펜틸에틸 및 시클로프로필메틸),
비치환된 또는 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시) 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 6 내지 14 탄소 원자를 갖는 아릴,
비치환된 또는 바람직하게는 아릴 부분이 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아 미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시) 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 8 내지 16 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
비치환된 또는 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭기 (예를 들어 3-티에닐, 2-티에닐, 3-테트라히드로푸란), 또는
비치환된 또는 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고(되거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노 또는 그의 조합으로 치환되고, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기이고;
R5는 H,
하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 임의로 대체된, 1 내지 12 탄소 원자를 갖는 알킬,
하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 임의로 대체되고, 할로겐, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 12 탄소 원자를 갖는 알킬,
비치환된 또는 할로겐, 옥소, 알킬 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 3 내지 8 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
비치환된 또는 할로겐, 옥소, 알킬 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 4 내지 16 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로펜틸에틸 및 시클로프로필메틸),
비치환된 또는 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시) 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 6 내지 14 탄소 원자를 갖는 아릴,
비치환된 또는 바람직하게는 아릴 부분이 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시) 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 8 내지 16 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
비치환된 또는 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 시아노, 트리 플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭기 (예를 들어 3-티에닐, 2-티에닐, 3-테트라히드로푸란), 또는
비치환된 또는 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고(되거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노 또는 그의 조합으로 치환되고, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기이고; 단,
(a) X가 O이고, R2가 CH3이며, R3가 H인 경우, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, sec-부틸, n-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, n-헥실, 페닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐, 메틸시클로펜틸, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 2-프로페닐, 2-프로피닐, 3-메틸-2-부테닐, N-치환 2-피페라지닐에틸, 노르보르닐, 3-테트라히드로푸릴, 2-테트라히드로푸릴, 3-테트라히드로티에닐, 2-옥사시클로프로필, 2-옥사시클로펜틸, 3-옥사시클로펜틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-브로모프로필, 3-클로로프로필 또는 4-브로모부틸이 아니고;
(b) X가 O이고, R1이 시클로펜틸이며, R2가 메틸인 경우, R3는 H, 아세틸, 벤 질, 4-히드록시벤질, 4-아세톡시벤질, 4-브로모벤질, 3,4-디메톡시벤질, 4-메틸티오벤질, 4-시아노벤질, 2-아미노벤질, 3-아미노벤질, 4-아미노벤질, 4-디메틸아미노벤질, 2,4-디아미노벤질, 4-아미노-3,5-디메톡시벤질, 3-카르복시벤질, 3-메톡시카르보닐벤질, 4-메톡시카르보닐벤질, 4-메틸술피닐벤질, 4-메틸술포닐벤질, 2-니트로벤질, 3-니트로벤질, 4-니트로벤질, 2,4-디니트로벤질, 2-니트로-4-아미노벤질, 2-아미노-4-니트로벤질, 모르폴리노에틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 4-(6-플루오로퀴놀릴)메틸, 2-(7-클로로퀴놀릴)메틸, 2-이미다조일메틸 또는 치환 이미다조일메틸이 아니고;
(c) X가 O이고, R1이 CH3이며, R3가 H인 경우, R2는 메틸, 에틸 또는 부틸이 아니고;
(d) X가 O이고, R3가 H인 경우, R1 및 R2는 모두 에틸 또는 이소부틸이 아니고;
(e) X가 O이고, R1 및 R2가 모두 디플루오로메틸인 경우, R3는 4-아미노벤질 또는 4-아미노-3,5-디메톡시벤질이 아니다.
본 발명의 방법 면에 따르면, 하기 화학식 I'의 화합물을 감소된 cAMP 수준 및(또는) 상승된 세포내 PDE4 수준을 포함하는 질병 상태 (예를 들어, 기억 장애)를 앓고 있는 환자 (예를 들어, 인간과 같은 포유류)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법이 제공된다:
Figure 112004015312392-pct00004
상기 식에서,
X는 O이고;
R1은 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 임의로 대체된, 1 내지 8 탄소 원자를 갖는 알킬,
하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 임의로 대체되고, 할로겐, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 8 탄소 원자를 갖는 알킬,
비치환된 또는 할로겐, 옥소, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 3 내지 8 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
비치환된 또는 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭기 (예를 들어 3-티에닐, 2-티에닐, 3-테트라히드로푸란),
비치환된 또는 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시) 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 6 내지 14 탄소 원자를 갖는 아릴,
비치환된 또는 바람직하게는 아릴 부분이 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시) 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 8 내지 16 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
비치환된 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 5 내지 14 탄소 원자를 갖는 부분 불포화 카르보시클릭기 (예를 들어 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 인다닐 및 테트라히드로나프테닐),
비치환된 또는 바람직하게는 아릴 부분이 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시) 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 알케닐 부분이 5 이하의 탄소 원자를 갖는, 8 내지 16 탄소 원자를 갖는 아릴알케닐,
비치환된 또는 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고(되거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노 또는 그의 조합으로 치환되고, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기, 또는
비치환된 또는 할로겐, 옥소, 알킬 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 4 내지 16 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로펜틸에틸 및 시클로프로필메틸)이고,
R2는 비치환된 또는 할로겐으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬이고;
R3는 H,
하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 임의로 대체된, 1 내지 8 탄소 원자를 갖는 알킬,
하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 임의로 대체되고, 할로겐, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 8 탄소 원자를 갖는 알킬,
비치환된 또는 할로겐, 옥소, 알킬 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 3 내지 8 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
비치환된 또는 바람직하게는 아릴 부분이 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시) 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 7 내지 16 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
비치환된 또는 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고(되거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노 또는 그의 조합으로 치환되고, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기,
3 내지 8 탄소 원자를 갖는 알콕시알킬,
-C(O)R4, 또는
-CH2CONHR5이고;
R4는 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 임의로 대체된, 1 내지 12 탄소 원자를 갖는 알킬,
하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 임의로 대체되고, 할로겐, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 12 탄소 원자를 갖는 알킬,
비치환된 또는 할로겐, 옥소, 알킬 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 3 내지 8 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
비치환된 또는 할로겐, 옥소, 알킬 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 4 내지 16 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로펜틸에틸 및 시클로프로필메틸),
비치환된 또는 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시) 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 6 내지 14 탄소 원자를 갖는 아릴,
비치환된 또는 바람직하게는 아릴 부분이 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시) 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 8 내지 16 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
비치환된 또는 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭기 (예를 들어 3-티에닐, 2-티에닐, 3-테트라히드로푸란), 또는
비치환된 또는 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고(되거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노 또는 그의 조합으로 치환되고, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기이고;
R5는 H,
하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 임의로 대체된, 1 내지 12 탄소 원자를 갖는 알킬,
하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 임의로 대체되고, 할로겐, 옥소 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 1 내지 12 탄소 원자를 갖는 알킬,
비치환된 또는 할로겐, 옥소, 알킬 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 3 내지 8 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
비치환된 또는 할로겐, 옥소, 알킬 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 4 내지 16 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로펜틸에틸 및 시클로프로필메틸),
비치환된 또는 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시) 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 6 내지 14 탄소 원자를 갖는 아릴,
비치환된 또는 바람직하게는 아릴 부분이 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시) 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환된, 8 내지 16 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
비치환된 또는 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭기 (예를 들어 3-티에닐, 2-티에닐, 3-테트라히드로푸란), 또는
비치환된 또는 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 그의 조합으로 한 번 이상 치환되고(되거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노 또는 그의 조합으로 치환되고, 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기이다.
본 발명의 화합물은 동물, 예를 들어 포유류, 특히 인간에 있어서 PDE4의 활성을 억제 또는 조절하는데 효과적이다. 본 화합물은 신경계 활성을 가지며, 특히 상기 활성은 장기간 기억을 포함해 인지에 영향을 미친다. 본 화합물은 또한 cAMP 수준의 감소와 관련된 질병의 치료에 효과적이다. 이는 염증성 질환을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 화합물은 또한, 항우울제로서 기능할 수 있고, 또는 정신분열증의 인지 및 부정적 증상의 치료에도 유용할 수 있다.
PDE 억제 활성, 및 PDE4 억제 활성의 선택성 및 PDE4 동종 효소 억제의 선택성을 측정하기 위한 검정법은, 해당 기술분야에서 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,136,821호를 참조하고, 이에 개시된 것을 본원에 참고로 한다.
본원에서 할로겐은 F, Cl, Br 및 I를 나타낸다. 바람직한 할로겐은 F 및 Cl이다.
알킬은 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다. R1 및 R3의 경우, 적절한 알킬기는 바람직하게는 1 내지 8 탄소 원자, 특히 1 내지 4 탄소 원자를 갖는다. R2의 경우, 적절한 알킬기는 바람직하게는 1 내지 4 탄소 원자를 갖 는다. R4 및 R5의 경우, 적절한 알킬기는 바람직하게는 1 내지 12 탄소 원자, 특히 1 내지 8 탄소 원자, 특히 1 내지 4 탄소 원자를 갖는다.
적절한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함한다. 적절한 알킬기의 다른 예는 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 에틸메틸프로필, 트리메틸프로필, 메틸헥실, 디메틸펜틸, 에틸펜틸, 에틸메틸부틸, 디메틸부틸 등을 포함한다.
상기 알킬 라디칼은 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체된 하나 이상의 -CH2CH2-기를 임의로 가질 수 있다. 적절한 알케닐 또는 알키닐기는 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-프로피닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-부티닐, 1,3-부타디에닐 또는 3-메틸-2-부테닐이다.
R1, R3, R4 및 R5에 대한 치환된 알킬기는, 하나 이상의 위치가 할로겐 및(또는) 옥소로 치환된 상기 기술된 바와 같은 알킬기이다. 할로겐, 특히 F 및 Cl이 바람직한 치환기이다. R2에 대해, 치환된 알킬기는 1 내지 4 탄소 원자를 갖고 할로겐, 특히 F 및 Cl로 한 번 이상 치환된다 (예를 들어, 5개 이하의 F 원자로 치환된 C1-C4 알킬).
아릴알킬기, 헤테로시클릭-알킬기, 시클로알킬-알킬기 및 알콕시알킬기에서, "알킬"은 통상적으로 약 13 이하의 탄소 원자를 갖는 이가 알킬렌기를 나타낸다. R1에 대한 아릴알킬기의 경우, "알킬" 부분은 바람직하게는 2 내지 10 탄소 원자를 갖는다. 기타 아릴알킬기의 경우, "알킬" 부분은 바람직하게는 1 내지 10 탄소 원자를 갖는다. 헤테로시클릭-알킬기에서, "알킬" 부분은 바람직하게는 1 내지 12 탄소 원자를 갖는다. 알콕시알킬기에서, "알킬" 부분은 바람직하게는 2 내지 7 탄소 원자를 갖는다. 시클로알킬알킬기에서, "알킬" 부분은 바람직하게는 1 내지 13 탄소 원자를 갖는다.
알킬이 치환기 (예를 들어, 아릴 상의 알킬 치환기 및 헤테로시클릭기)이거나 치환기의 일부 (예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 및 아릴에 대해 알킬술포닐 치환기에서)인 경우, 알킬 부분은 바람직하게는 1 내지 12 탄소 원자, 특히 1 내지 8 탄소 원자, 특히 1 내지 4 탄소 원자를 갖는다.
알콕시는 알킬 부분이 1 내지 8 탄소 원자를 갖는 알킬-O-기를 의미한다. 적절한 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시 및 트리플루오로메톡시를 포함한다. 바람직한 알콕시기는 메톡시 및 에톡시이다. R3에 대한 알콕시알킬기는 바람직하게는 3 내지 8 탄소 원자를 갖고, 예를 들어 메톡시에틸이다.
이와 마찬가지로, 알콕시카르보닐은 알킬 부분이 1 내지 8 탄소 원자를 갖는 알킬-O-CO-기를 의미한다.
알케닐은 하나 이상의 -CH2-CH2- 구조가 -CH=CH-로 대체된, 2 내지 12 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 라디칼을 나타낸다. 적절한 알케닐기는 에테닐, 1-프로페닐, 2-메틸에테닐, 1-부텐, 2-부텐, 1-펜테닐 및 2-펜테닐이다. 아릴알케닐기에서, 알케닐은 바람직하게는 2 내지 5 탄소 원자를 갖는 알키에닐렌기를 나타낸다.
시클로알킬은 3 내지 8 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 6 탄소 원자, 특히 5 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적절한 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 노르보르닐을 포함한다. 기타 적절한 시클로알킬기는 스피로펜틸, 비시클로[2.1.0]펜틸, 비시클로[3.1.0]헥실, 스피로[2.4]헵틸, 스피로[2.5]옥틸, 비시클로[5.1.0]옥틸, 스피로[2.6]노닐, 비시클로[2.2.0]헥실, 스피로[3.3]헵틸 및 비시클로[4.2.0]옥틸을 포함한다. 바람직한 시클로알킬기는 시클로펜틸이다.
시클로알킬기는 할로겐, 옥소 및(또는) 알킬로 치환될 수 있다. 할로겐 및(또는) 알킬기가 바람직한 치환기이다.
시클로알킬알킬은, 시클로알킬 및 알킬 부분이 상기 기술에 따르는 시클로알킬-알킬-라디칼을 나타낸다. 적절한 예는 시클로펜틸에틸 및 시클로프로필메틸을 포함한다.
기 또는 치환기 자체, 또는 기 또는 치환기의 부분으로서의 아릴은, 6 내지 14 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 12 탄소 원자, 특히 6 내지 10 탄소 원자를 함유하는 방향족 카르보시클릭 라디칼을 나타낸다. 적절한 아릴기는 페닐, 나프틸 및 비페닐을 포함한다. 치환된 아릴기는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시 및 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시)로 한 번 이상 치환된, 상기 기술된 아릴기를 포함한다.
아릴알킬은, 아릴 및 알킬 부분이 상기 기술에 따르는 아릴-알킬-라디칼을 나타낸다. 적절한 예는 1-펜에틸, 2-펜에틸, 펜프로필, 펜부틸, 펜펜틸 및 나프틸렌메틸을 포함한다. 또한, R3의 경우, 아릴알킬은 벤질일 수 있다.
아릴알케닐은, 아릴 및 알케닐 부분이 아릴 및 알케닐에 대한 상기 기술에 따르는 아릴-알케닐-라디칼을 나타낸다. 적절한 예는, 3-아릴-2-프로페닐을 포함한다.
헤테로시클릭기는 1 또는 2개의 고리, 및 1 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 총 5 내지 10 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 및 완전 불포화 헤테로시클릭기를 나타낸다. 바람직하게는, 헤테로시클릭기는 N, 0 및 S로부터 선택되는 1 내지 3, 특히 1 또는 2, 헤테로-고리 원자를 함유한다. 적절한 포화 및 부분 포화 헤테로시클릭기는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 이속사졸리닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 적절한 헤테로아릴기는 푸릴, 티 에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 나프티리디닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 헤테로시클릭 및 헤테로아릴기는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 및 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐을 포함한다.
치환된 헤테로시클릭기는, 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 한 군데 이상 치환된, 상기 기술한 헤테로시클릭기를 나타낸다.
헤테로시클릭-알킬은, 헤테로시클릭 및 알킬 부분이 상기 기술에 따르는 헤테로시클릭-알킬기를 나타낸다. 적절한 예는 피리딜메틸, 티에닐메틸, 피리미디닐메틸, 피라지닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸, 피리딜에틸 및 티에닐에틸이다.
부분 불포화 카르보시클릭 구조는, 5 내지 14 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10 탄소 원자를 함유하고, 고리 구조(들)이 하나 이상의 C=C 결합을 함유하는, 비-방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 구조이다. 적절한 예는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 테트라히드로나프테닐 및 인단-2-일이다.
아실은 알킬 부분이 할로겐, 히드록시, 카르복시, 알킬, 아릴 및(또는) 알콕시로 치환될 수 있는, 1 내지 13 탄소 원자를 갖는 알카노일 라디칼; 또는 아릴 부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 카르복시 및(또는) 히드록시로 치환될 수 있는, 7 내지 15 탄소 원자를 갖는 아로일 라디칼을 나타낸다. 적절한 아실기는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일 및 벤조일을 포함한다.
치환 라디칼은 바람직하게는 1 내지 3 치환기, 특히 1 내지 2 치환기를 갖는다.
R1은 바람직하게는 임의로 치환된 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 아릴알킬, 또는 부분 불포화 카르보시클릭기이거나, CHF2, 예를 들어 CHF2, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸에틸, 시클로프로필메틸, 페닐, 나프틸, 펜에틸, 펜프로필, 푸라닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 인다닐, 테트라히드로푸라닐, 페닐프로페닐, 치환 페닐 및 치환 펜에틸이다. 바람직한 치환기는 옥소, F, Cl, CF3, 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), 알콕시 (예를 들어, 메톡시 및 에톡시), CN, 비닐, 메틸렌디옥시, COOH 및 그의 조합이다. R3가 H 이외의 것인 경우, R1은 바람직하게는 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 아릴, 및 CHF2, 헤테로시클릭 및 아릴알킬이다. 상기의 경우, R1은 특히 임의로 치환된 시클로펜틸 및 펜에틸, 및 3-테트라히드로푸라닐, CHF2 또는 시클로프로필메틸이다.
R2는 바람직하게는 1 내지 4 C 원자를 갖는 치환 또는 비치환 알킬이고, 가장 바람직하게는 CHF2 또는 CH3이다.
R3는 바람직하게는 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴알킬, CH2CONHR5 또는 COR4, 특히 H, 치환 벤질 또는 CH2CONHR5 이다. 적절한 R3 기는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 메틸벤질 (예를 들어, 2-메틸벤질), 플루오로벤질 (예를 들어, 2-플루오로벤질), 디플루오로벤질 (예를 들어, 2,3- 또는 2,6-디플루오로벤질), 클로로벤질, 메톡시, 벤질, 시아노벤질, 디클로로벤질, 클로로플루오로벤질, 트리플루오로메틸벤질 및 (CF3)2 벤질을 포함한다.
R4는 만일 존재하는 경우, 바람직하게는 임의로 치환된 아릴, 예를 들어 페닐이거나, 임의로 치환된 헤테로시클릭이다. R4에 대한 바람직한 치환기는 F, Cl, CH3, C2H5, OCH3, COOH 또는 CN이다.
R5는 만일 존재하는 경우, 바람직하게는 2-메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,3-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-피리딜, 2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 6-아미노-2-피리딜, 6-에틸-2-피리딜, 4,6-디메틸-2-피리딜, 6-브로모-2-피리딜, 6-메틸-5-브로모-2-피리딜, 2-메톡시-3-피리딜, 4-CH3O-CO-3-피리딜 또는 2-시아노-3-피리딜이다.
또한, 본 발명에 따른 바람직한 PDE4 억제제는, 화학식 I에 상응하지만 하기 바람직한 기들을 갖는 하위식 Ia-Io로 기술된 화합물들이다:
Ia R2는 CH3 또는 CHF2이다.
Ib R2는 CH3 또는 CHF2이고,
R3는 H이다.
Ic R3는 H이고;
R1은 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릭 알킬기, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬이거나, CHF2이다.
Id R2는 CH3 또는 CHF2이고;
R1은 시클로펜틸, 테트라히드로푸란 또는 시클로프로필메틸, 및 CHF2 및 펜에틸이고;
R3은 H가 아니다.
Ie R2는 CH3 또는 CHF2이고;
R3는 H이고;
R1은 비치환된 또는 페닐 부분이 F, Cl, Br, I, CN, C1-4-알킬 및(또는) C1-4-알콕시로 치환된 펜에틸,
비치환된 또는 페닐 부분이 F, Cl, Br, I, CN, C1-4-알킬 및(또는) C1-4- 알콕시로 치환된 펜프로필,
비치환된 또는 페닐 부분이 F, Cl, Br, I, CN, C1-4-알킬 및(또는) C1-4-알콕시로 치환된 페닐부틸, 또는
3-페닐-2-프로페닐이다.
If R1은 3(R)-테트라히드로푸라밀이고;
R2는 CH3 또는 CHF2이고;
R3는 아릴기가 F, Br, Cl, I, 알킬 또는 알콕시로 치환된 아릴알킬이다.
Ig R1은 시클로알킬이고;
R2는 CH3 또는 CHF2이고;
R3는 아릴기가 F, Br, Cl, I, 알킬 또는 알콕시로 치환된 아릴알킬이다.
Ih R1은 시클로펜틸, 테트라히드로푸란 또는 시클로프로필메틸, 및 CHF2 및 펜에틸이고;
R2는 CH3 또는 CHF2이고;
R3는 아릴기가 F, Br, Cl, I, 알킬 또는 알콕시로 치환된 아릴알킬이다.
Ii R1은 시클로펜틸, 테트라히드로푸란, 시클로프로필메틸 또는 CHF2, 및 펜에틸이고;
R2는 CH3 또는 CHF2이고;
R3는 메틸벤질, 메톡시벤질, 클로로벤질, 플루오로벤질, 트리플루오로벤질, 디플루오로벤질, 디클로로벤질, 플루오로클로로벤질 또는 비스(트리플루오로메틸)벤질이다.
Ij R1은 시클로알킬, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭 알킬기, 및 CHF2, 시클로알킬알킬 및 아릴알킬이고;
R2는 CH3 또는 CHF2이고;
R3는 CH2CONHR5이다.
Ik R1은 시클로펜틸, 테트라히드로푸란 또는 시클로프로필메틸, 및 CHF2 및 펜에틸이고;
R2는 CH3 또는 CHF2이고;
R3는 CH2CONHR5이다.
Il R1은 시클로알킬, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭알킬기, 및 CHF2 및 시클로알킬알킬이고;
R2는 CH3 또는 CHF2이고;
R3는 CH2CONHR5이고;
R5는 치환 또는 비치환 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이다.
Im R1은 시클로알킬, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭알킬기, 및 CHF2 및 시클로알킬알킬이고;
R2는 CH3 또는 CHF2이고;
R3는 CH2CONHR5이고;
R5는 2-메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,3-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-피리딜, 2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 6-아미노-2-피리딜, 6-에틸-2-피리딜, 4,6-디메틸-2-피리딜, 6-브로모-2-피리딜, 6-메틸-5-브로모-2-피리딜, 2-메톡시-3- 피리딜, 4-CH3O-CO-3-피리딜 또는 2-시아노-3-피리딜이다.
In R1은 시클로펜틸, 테트라히드로푸란 또는 시클로프로필메틸, 및 CHF2이고;
R2는 CH3 또는 CHF2이고;
R3는 CH2CONHR5이고;
R5는 치환 또는 비치환 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이다.
Io R1은 시클로펜틸, 테트라히드로푸란 또는 시클로프로필메틸, 및 CHF2이고;
R2는 CH3 또는 CHF2이고;
R3는 CH2CONHR5이고;
R5는 2-메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,3-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-피리딜, 2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 6-아미노-2-피리딜, 6-에틸-2-피리딜, 4,6-디메틸-2-피리딜, 6-브로모-2-피리딜, 6-메틸-5-브로모-2-피리딜, 2-메톡시-3-피리딜, 4-CH3O-CO-3-피리딜 또는 2-시아노-3-피리딜이다.
또한, 본 발명의 바람직한 화합물 면에 따르면, 화학식 I의 화합물은
4-[4-메톡시-3-(4-메톡시페녹시)페닐]-2-피롤리돈,
4-[4-메톡시-3-(3-티에닐옥시)페닐]-2-피롤리돈,
4-[3-(4-플루오로페녹시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈,
4-(3-(3-시클로헥실-1-프로필옥시)-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
4-(4-메톡시-3-(2-페닐에톡시)페닐)-2-피롤리돈,
4-(4-메톡시-3-(3-페닐-1-프로폭시)페닐)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-2-피롤리돈,
메틸 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈-1-아세테이트,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-시아노메틸-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-시클로펜틸-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤조일)-2-피롤리돈,
4(S)-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-1-(N-(2-(6-메틸피리딜))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
1-(N-(2,3-디플루오로페닐)-아미노카르보닐메틸)-4(S)-(4-메톡시-3-(3(R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐)-2-피롤리돈,
4(S)-(4-메톡시-3-(3(R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐)-1-(N-(2-메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4(S)-(4-메톡시-3-(3(R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐)-1-(N-(2-(6-메틸피리디닐))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈, 또는
그의 생리학상 허용되는 염으로부터 선택되고, 여기서 각 경우에 화합물은 라세미체와 같은 거울상 이성체의 혼합물 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태일 수 있거나, 단일 거울상 이성체 또는 단일 부분입체이성체의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 바람직한 화합물 면에 따르면, 화학식 I의 화합물은
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-메틸벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-1-(2-클로로벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4S)-1-(4-클로로벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4S)-1-(3-클로로벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3-플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-1-(4-시아노벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-트리플루오로메틸벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3-트리플루오로메틸벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐) -2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-디플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,4-디플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,6-디플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-1-(4-tert-부틸벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-에틸-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-프로필-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-부틸-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-메톡시에틸)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-페닐벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-메틸벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-1-(2-클로로벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4R)-1-(4-클로로벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4R)-1-(3-클로로벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3-플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-트리플루오로메틸벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3-트리플루오로메틸벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-디플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,4-디플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,6-디플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-1-(4-tert-부틸벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-에틸-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-프로필-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-부틸-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-메톡시에틸)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-페닐벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2,6-디메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2,6-디메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-메틸페닐)-아미노카르보닐메틸) -2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2,3-디플루오로페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(3-클로로페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-피리딜)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-메톡시페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(3-메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-니트로페닐)-아미노카르보닐메 틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-1-(N-(2,3-디플루오로페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4(S)-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-1-(N-(2-(6-메틸피리딜))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4(S)-(4-메톡시-3-(3(R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐)-1-(N-(2-(6-메틸피리딜))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
1-(N-(2,3-디플루오로페닐)-아미노카르보닐메틸)-4(S)-(4-메톡시-3-(3(R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐)-2-피롤리돈,
1-(N-(2-(6-아미노피리딜))-아미노카르보닐메틸)-4(S)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
4(S)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-(6-에틸피리딜))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4(S)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-(4,6-디메틸피리딜))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
1-(N-(2-(6-브로모피리딜))-아미노카르보닐메틸)-4(S)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
1-(N-(2-(6-브로모피리딜))-아미노카르보닐메틸)-4(S)-(4-메톡시-3-(3(R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐)-2-피롤리돈,
4(S)-(4-메톡시-3-(3(R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐)-1-(N-(2-메틸페닐)-아 미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4(S)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(3-(2-메톡시피리딜))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
1-(N-(6-(3-브로모-2-메틸피리딜))-아미노카르보닐메틸)-4(S)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
4(S)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(3-(4-메톡시카르보닐)-피리딜)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4(S)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-(6-메틸피리딜))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
1-(N-(3-(2-시아노피리딜))-아미노카르보닐메틸)-4(S)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
4(S)-(4-메톡시-3-(3(R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐)-1-(N-(2-(6-메틸피리디닐))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈 또는
그의 생리학상 허용되는 염으로부터 선택되고, 여기서 각 경우에 화합물은 라세미체와 같은 거울상 이성체의 혼합물 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태일 수 있거나, 단일 거울상 이성체 또는 단일 부분입체이성체의 형태일 수 있다.
본 발명의 바람직한 방법 면에 따르면, 화학식 I의 화합물은
4-[4-메톡시-3-(4-메톡시페녹시)페닐]-2-피롤리돈,
4-[4-메톡시-3-(3-티에닐옥시)페닐]-2-피롤리돈,
4-[3-(4-플루오로페녹시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈,
4-(3-(3-시클로헥실-1-프로필옥시)-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
4-(4-메톡시-3-(2-페닐에톡시)페닐)-2-피롤리돈,
4-(4-메톡시-3-(3-페닐-1-프로폭시)페닐)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-2-피롤리돈,
메틸 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈-1-아세테이트,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-시아노메틸-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-시클로펜틸-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤조일)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-메틸벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-1-(2-클로로벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4S)-1-(4-클로로벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4S)-1-(3-클로로벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-니트로벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3-니트로벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3-플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-벤질-2-피롤리돈,
(4S)-1-(4-시아노벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-트리플루오로메틸벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3-트리플루오로메틸벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-디플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,4-디플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,6-디플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피 롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-1-(4-tert-부틸벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-에틸-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-프로필-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-부틸-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-메톡시에틸)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-페닐벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-메틸벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-1-(2-클로로벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4R)-1-(4-클로로벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4R)-1-(3-클로로벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-니트로벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3-니트로벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3-플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-벤질-2-피롤리돈,
(4R)-1-(4-시아노벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-트리플루오로메틸벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3-트리플루오로메틸벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-디플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,4-디플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,6-디플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-피롤리돈,
(4R)-1-(4-tert-부틸벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-에틸-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-프로필-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-부틸-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-메톡시에틸)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-페닐벤질)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2,6-디메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2,6-디메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
(4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2,3-디플루오로페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(3-클로로페닐)-아미노카르보닐메 틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-피리딜)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-메톡시페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(3-메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-니트로페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(R)-[4-메톡시-3-(3-(R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-2-피롤리돈,
4-(S)-[4-메톡시-3-(3-(R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-2-피롤리돈,
4-(R)-[4-메톡시-3-(3-(S)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-2-피롤리돈,
4-(S)-[4-메톡시-3-(3-(S)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-2-피롤리돈,
4-[4-디플루오로메톡시-3-(3-(R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-2-피롤리돈,
4-[4-디플루오로메톡시-3-(2-시클로헥실에톡시)페닐]-2-피롤리돈,
4-[4-디플루오로메톡시-3-(2-페닐에톡시)페닐]-2-피롤리돈,
4-[4-디플루오로메톡시-3-(시클로프로필메톡시)페닐]-2-피롤리돈,
4-[4-디플루오로메톡시-3-시클로펜톡시페닐]-2-피롤리돈,
4-[4-디플루오로메톡시-3-시클로부틸메톡시페닐]-2-피롤리돈,
(4R)-1-(2,3-디플루오로벤질)-4-(3-(3-(S)-테트라히드로푸릴)옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4S)-1-(2,3-디플루오로벤질)-4-(3-(3-(S)-테트라히드로푸릴)옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4R)-1-(2,3-디플루오로벤질)-4-(3-(3-(R)-테트라히드로푸릴)옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4S)-1-(2,3-디플루오로벤질)-4-(3-(3-(R)-테트라히드로푸릴)옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
(4S)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2,3-디플루오로페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
(4R)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2,3-디플루오로페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(3-(2-클로로피리디닐))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-(2-피리딜에틸))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-(2-(N-메틸피롤리디닐)에틸)-아 미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-피리딜메틸)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(1-이미다조일프로필)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-(4-메틸피페라지닐))-히드라지노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-(N-메틸피롤리디닐)메틸)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-피리미디닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(3-(5-메틸이속사졸릴))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2,6-디메틸피페라지닐)-히드라지노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-(4,5-디메틸티아졸릴)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-(2-메틸피페리디닐에틸))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(3,4-디메톡시펜에틸))-아미노카르 보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-피리디닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(3-피리디닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(3-(2,4-디메톡시피리디닐))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(3-(4-메톡시피리디닐))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-아닐린)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-1-(N-(2,3-디플루오로페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4(S)-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-1-(N-(2-(6-메틸피리딜))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4(S)-(4-메톡시-3-(3(R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐)-1-(N-(2-(6-메틸피리딜))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
1-(N-(2,3-디플루오로페닐)-아미노카르보닐메틸)-4(S)-(4-메톡시-3-(3(R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐)-2-피롤리돈,
1-(N-(2-(6-아미노피리딜))-아미노카르보닐메틸)-4(S)-(3-시클로펜틸옥시-4- 메톡시페닐)-2-피롤리돈,
4(S)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-(6-에틸피리딜))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4(S)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-(4,6-디메틸피리딜))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
1-(N-(2-(6-브로모피리딜))-아미노카르보닐메틸)-4(S)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
1-(N-(2-(6-브로모피리딜))-아미노카르보닐메틸)-4(S)-(4-메톡시-3-(3(R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐)-2-피롤리돈,
4(S)-(4-메톡시-3-(3(R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐)-1-(N-(2-메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4(S)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(3-(2-메톡시피리딜))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
1-(N-(6-(3-브로모-2-메틸피리딜))-아미노카르보닐메틸)-4(S)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
4(S)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(3-(4-메톡시카르보닐)-피리딜)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
4(S)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-(6-메틸피리딜))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
1-(N-(3-(2-시아노피리딜))-아미노카르보닐메틸)-4(S)-(3-시클로펜틸옥시-4- 메톡시페닐)-2-피롤리돈,
4(S)-(4-메톡시-3-(3(R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐)-1-(N-(2-(6-메틸피리디닐))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈, 또는
그의 생리학상 허용되는 염으로부터 선택되고, 여기서 각 경우에 화합물은 라세미체와 같은 거울상 이성체의 혼합물 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태일 수 있거나, 단일 거울상 이성체 또는 단일 부분입체이성체의 형태일 수 있다.
바람직한 측면은 본 발명의 화합물 및 제약학상 허용되는 담체, 및 임의적으로, 하기에서 논의되는 다른 활성제를 포함하는 제약 조성물; 예를 들면, 시험관내에서 또는 생체내에서의 (동물에서, 예를 들면, 동물 모델에서 또는 포유류에서 또는 인간에서) 통상적인 분석시험 또는 본 명세서에서 기술되는 것에 의하여 측정되는 PDE4 효소, 특히 동종효소의 억제 방법; 신경학적 증후군, 예를 들면 기억상실, 특히 장기 기억의 상실, 인지 장애 또는 감소, 기억 장애 등의 치료 방법; 포유류에서, 예를 들면 인간에게서, 예를 들면 본 명세서에서 언급된 질환 상태의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 일부 방법을 하기에 나타낸다. 모든 출발 물질들이 공지되어 있거나 또는 공지된 출발 물질로부터 통상적으로 제조될 수 있다.
출발 물질의 제조 (반응식 I)
Figure 112004015312392-pct00005
거울상 이성체적으로 순수한 롤리프람, 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈, 및 출발 물질 4-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈은, 반응식 I에서 도시한 바와 같이 이미 기술된 방식 (J. Demnitz, et al., Enantiodivergent synthesis of (R)-and (S)-Rolipram, Molecules, 1998, 3, 107-119)과 유사하게 제조된다. 따라서, 적절하게 치환된 벤즈알데히드는 모노메틸 말로네이트와 축합되어, 탈카르복실화 후 상응하는 메틸 신나밀 에스테르를 제공한다.
Figure 112004015312392-pct00006
염기로서 테트라메틸 구아니딘을 사용하는 니트로메탄의 공액 첨가는, 메틸 4-니트로-3-(치환-페닐)부티레이트를 제공한다. NiCl2 및 NaBH4를 사용하는 니트로기의 상응하는 아민으로의 선택적 환원 (Osby, J.O.; Ganem, B., Rapid and efficient reduction of aliphatic nitro compounds to amines, Tetrahedron Lett., 1985, 26, 6413-6416) 및 K2CO3로의 후속 처리에 의해, 85%의 수율로 라세미 4-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈을 제조했다.
메틸 4-니트로-3-(치환-페닐)부티레이트는, 반응식 I에 도시한 바와 같이 부분입체이성체성 펜에틸아민 아미드를 합성함으로써 거울상 이성체적으로 분할된다. 문헌 [Demnitz, J. Molecules, 1998, 3, 107-119]에 기술된 바와 같은 촉매 수소화에 의한 니트로기 환원은 성공적이지 못했다. 하지만, NiCl2 및 NaBH4를 사용한 부분입체이성체적으로 순수한 니트로 아미드의 환원으로, 90% 수율의 상응하는 부분입체이성체적으로 순수한 아민을 제조했다. 크실렌 중에서의 가온 환류에 의한 결정화로, 51%의 (S)-(+)-롤리프람 및 24%의 (R)-(-)-롤리프람을 수득했고, 키랄 HPLC로 측정했을 때 모두 99% ee보다 우수했다 (Kusters, E.; Spondlin, C.; Influence of temperature on the enantioseparation of rolipram and structurally related racemates on Chiralcel-OD, J. Chromatogrampy A, 1996, 737, 333-337). 거울상 이성체적으로 순수한 3-벤질옥시 유도체 8 (R = 벤질)을, 고리화 후 유사한 수율 및 순도로 제조했다.
아민 염기의 존재하에 구리 촉매를 사용하여, 아릴 보론산과의 교차 커플링 반응에 의해 3-아릴옥시 롤리프람 유도체를 제조했다. 적절한 구리 촉매는 구리 디아세테이트, 염화구리(II) 등을 포함한다. 통상적으로, 할로겐화 용매는 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로메탄 등이 사용된다. 통상적으로 사용되는 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필아민 및 피롤리딘을 포함한다. 별법으로, 3-페닐옥시롤리프람은 상기 기술한 바와 같이 요오도벤젠과 3-히드록시롤리프람으로 출발하는 울만 형태 (Ullman type) 커플링으로 제조될 수 있다 (Schmiechen, R.; Horowski, R.; Palenschat, D.; Paschelke, G.; Wachtel, H.; Kehr, W., 4-(polyalkoxyphenyl)-2-pyrrolidones., 미국 특허 제4,193,926호 (1980년 3월 18일 출원)). 3-위치가 아릴알킬, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬 또는 시클로알킬알킬기로 치환된 화합물은, 페놀 9 (R1 = H)과 알콜 간의 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응, 또는 페놀 9 (R1 = H)과 R1X (여기서, X는 적절한 이탈기, 예를 들어 Cl, Br, 메탄술포닐, 토실옥시 등임) 간의 알킬화 반응으로 제조될 수 있다.
Figure 112004015312392-pct00007
일련의 거울상 이성체적으로 순수한 N-치환 롤리프람 유도체는, 당 분야에 통상적인 방법으로 합성했다 (Christensen, S.B., et.al, 1,4-Cyclohexanecarboxylates: Potent and selective inhibitors of Phosophodiesterase 4 for the treatment of asthma, J. Med. Chem., 1998, 41, 821-835.). 따라서, 표적 화합물은
Figure 112004015312392-pct00008
비-친핵성 염기, 예를 들어 NaH 또는 LDA, 및 상전이 촉매, 예를 들어 15-크라운-5 에테르를 사용하여, 극성 비양자성 용매 (즉, DMF, THF, DMSO) 중에서 알킬 할라이드, 시클로알킬 할라이드, 아릴아실 클로라이드, 알파 브로모아세테이트, 적절하게 치환된 알파-브로마이드 및 아릴알킬 할라이드 (즉, 벤질브로마이드)와의 알킬화 반응으로 제공될 수 있다.
상기 기술된 바와 같은 메틸 알파-브로모아세테이트의 롤리프람 유도체와의 반응으로 메틸 N-아세테이트 12 (R = CH3)를 제조하고, 이는 염기, 예를 들어 NaOH 또는 KOH로의 처리에 의해 산 12 (R = H)로 비누화될수 있고, 그 다음 많은 시약, 예를 들어 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드에 의해 염화산 13으로 전환된다. 상기 염화산은 아닐린을 포함하는 다수의 친핵체와 반응하여, 14형의 화합물을 제공한다.
별법으로, 산 12 (R = H)는 디클로로메탄 또는 THF와 같은 비양자성 용매의 존재하에, 아민 및 적절한 커플링제, 예를 들어 DCC 또는 HBTU와 커플링 반응되어, 14형의 아미드를 생성한다. R1이 보호기, 예를 들어 벤질인 특정한 경우, 상기 기 는 14로부터 선택적으로 제거되어 상응하는 물질 (R1 = H)을 얻을 수 있다. 그 다음, 상기 페놀은 당 분야에 통상적인 방법, 예를 들어 적절한 염기의 존재하에 시클로펜틸 브로마이드와의 반응, 또는 3(S)-히드록시-테트라히드로푸란과의 미쯔노부 반응에 의해 치환되어, 소정의 표적 화합물을 생성할 수 있다.
Figure 112004015312392-pct00009
당업자는 일부 화학식 (I)의 화합물이 다른 기하학적 이성체 형태로 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지므로, 광학 이성체의 형태, 및 그의 라세미체 또는 비라세미체 혼합물의 형태, 및 부분입체이성체 및 특히 부분입체이성체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 피롤리돈 구조에서 4-고리 위치의 탄소 원자는 키랄일 수 있다. 시스 이성체, 트랜스 이성체, 부분입체이성체 혼합물, 라세미체, 거울상 이성체의 비라세미체 혼합물, 실질적으로 순수한, 및 순수한 거울상 이성체를 포함하는 상기 모든 화합물은, 본 발명의 영역에 포함된다. 실질적으로 순수한 거울상 이성체는 5% w/w 이하, 바람직하게는 2% 이하, 가장 바람직하게는 1% 이하의 상응하는 반대 거울상 이성체를 포함한다.
화학식 I의 화합물에서, R3가 H인 경우 4(R) 거울상 이성체가 바람직하고, R3가 H 이외의 것인 경우 4(S)-거울상 이성체가 바람직하다. R1이 3-테트라히드로푸란인 경우, 3(R) 거울상 이성체가 3(S) 거울상 이성체보다 바람직하다.
광학 이성체는 통상적인 방법에 따른 라세미 혼합물의 분할, 예를 들면, 광학적으로 활성 산 또는 염기를 사용하여 부분입체이성체 염을 형성시키거나 또는 공유 부분입체이성체를 형성시킴으로써 얻을 수 있다. 적절한 산의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이 있다. 부분입체이성체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 분별결정에 의해 물리적 및(또는) 화학적 차이를 기준하여 그들의 개별 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 그 다음, 광학적 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성체 염으로부터 방출된다. 광학 이성체의 다른 분리 방법은 거울상이성체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도가 있거나 또는 없는 키랄 크로마토그래피 (예를 들면, 키랄 HPLC 컬럼)의 사용을 포함한다. 적절한 키랄 HPLC 컬럼은 디아셀 (Diacel)에 의해 제조되고, 예를 들면, 모두 일반적으로 선택될 수 있지만 그중에서도 특히 키라셀 (Chiracel) OD 및 키라셀 OJ가 적합하다. 또한, 유도체가 있거나 또는 없는 효소적 분리도 유용하다. 마찬가지로, 화학식 I의 광학적 활성 화합물은 라세미화를 야기하지 않는 반응 조건하에서, 광학적 활성 출발 물질을 사용한 키랄 합성 방법으로 얻을 수 있다.
또한, 당업자는 화합물이 다른 농축 동위원소 형태, 예를 들어, 2H, 3H, 11C, 13C 및(또는) 14C 함유량에서 농축된 형태로 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 하나 의 특정 실시태양에서, 화합물은 중수소화된다. 상기 중수소형은 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기술된 방법으로 제조될 수 있다. 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기술된 바와 같이, 중수소화는 약물 작용의 효율을 개선시키며 지속 시간을 증가시킬 수 있다.
중수소 치환된 화합물은 문헌 [Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000), 110 pp. CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. The synthesis of radiolabeled compounds VIA organometallic intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS.]에 기술된 것과 같은 여러 가지 방법에 의해 합성될 수 있다.
또한, 본 발명은 모든 본 발명의 화합물의 제약학상 허용되는 염 또는 전구약물과 같은 본 명세서에서 개시되는 화합물의 유용한 형태에 관한 것이다. 제약학상 허용되는 염은 염기로서 기능하는 주 화합물을 무기 또는 유기 산과 반응시켜서 염, 예를 들면 염산, 황산, 인산, 메탄 술폰산, 캄포르 술폰산, 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산의 염을 형성시킴으로써 얻어지는 것을 포함한다. 또한, 제약학상 허용되는 염은 산으로 기능하는 주 화합물과 적절한 염기를 반응시켜서 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 콜린 염을 형성하는 것을 포함한다. 당업자는 수많은 공지된 방법을 통하여, 청구하는 화합물의 산 부가 염이 화합물과 적절한 무기 또는 유기 산을 반응시켜서 제조될 수 있다는 것을 또한 인식할 것이다. 별법으로, 알칼리 및 알칼리 토류 금속염은 다양한 공지된 방법을 통하여 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시켜서 제조된다.
다음은 무기 또는 유기 산과의 반응으로 얻을 수 있는 산염의 추가 예이다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노에이트.
바람직하게는, 생성되는 염은 포유류로의 투여가 제약학상 허용되는 염이다. 그러나, 화합물의 제약학적으로 허용되지 않는 염은 중간체로서, 예를 들면, 염으로서 화합물을 단리시킨 다음, 알칼리 시약을 처리함으로써 염을 다시 유리 염기 화합물로 전환시키는 데에 적절하다. 필요하다면, 그 다음, 유리 염기는 제약학상 허용되는 산부가 염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 제제의 활성 성분으로서 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 예를 들면, 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제약 조성물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 투여에 적절한 다양한 제제의 제조 과정을 기술하는 수많은 표준 참고 문헌들이 입수가능하다. 효능있는 제제 및 제조의 예가 예를 들면, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (current Edition); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) current edition, (Marcel Dekker, Inc.에 의해 출간됨)] 뿐만 아니라, 문헌 [Remington’s Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (current Edition)]에 포함된다.
PDE4 억제 정도가 높은 점에 비추어, 본 발명의 화합물은 PDE4 억제를 요구하는 누구에게라도 투여될 수 있다. 투여는 환자의 요구에 따라, 예를 들면 경구로, 비강내로, 비경구로 (피하로, 정맥내로, 근육내로, 피부내로 및 주입에 의해), 흡입에 의해, 직장내로, 질내로, 국부적으로, 국소적으로 및 안구 투여로 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여를 위하여 정제, 겔캡, 캡슐, 캐플릿, 과립, 로젠지 및 벌크 분말과 같은 고형물 형태를 포함하는 다양한 고형물 경구 투여 형태가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 현탁제, 가용화제, 완충제, 결합제, 붕해제, 방부제, 착색제, 향미제, 윤활제 등을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 당업계에서 공지된 다양한 제약학상 허용되는 담체, 희석제 (예를 들면 슈크로 오스, 만니톨, 젖당, 녹말) 및 부형제와 함께 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 투여하는 데에 서방형 캡슐, 정제 및 겔이 유리하다.
또한, 수성 및 비수성 용액, 유화액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하여 다양한 액체 경구 투여 형태가 본 발명의 화합물을 투여하는 데에 사용될 수 있다. 또한, 이러한 투여 형태는 물과 같은 당업계에서 공지된 적절한 불활성 희석제 및 방부제, 습윤제, 감미제, 향미제, 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물의 유화제 및(또는) 현탁제와 같은 당업계에서 공지된 적절한 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물을 예를 들면, 등장성 무균 용액의 형태로 정맥내로 주사할 수 있다. 또한, 다른 제조가 가능하다.
본 발명의 화합물의 직장 투여용 좌약은 화합물과 코코아 버터, 살리실레이트 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 부형제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 질내 투여를 위한 제제는 활성 성분 외에 당업계에서 공지되어 있는 적절한 담체를 포함하는 패서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 분무제의 형태로 존재할 수 있다.
국소 투여를 위한 제약 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적절한 크림, 연고, 도찰제, 로션, 에멀션, 현탁액, 겔, 용액, 페이스트, 분말, 분무제 및 적제의 형태로 존재할 수 있다. 또한, 국소 투여는 경피 패치와 같은 수단을 통한 경피 투여를 포함할 수 있다.
또한, 흡입을 통한 투여에 적절한 에어로졸 제제가 제조될 수 있다. 예를 들면 기도 장애의 치료를 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 분말 (예를 들면, 미분 화됨)의 형태로 또는 세분화된 용액 또는 현탁액의 형태로 흡입을 통해 투여될 수 있다. 에어로졸 제제를 가압되는 허용가능한 포사제에 넣을 수 있다.
화합물은 단독 활성제로서 또는 인지 장애의 치료에서 및(또는) 정신병의 치료에서 사용되는 다른 약제, 예를 들면 다른 PDE4 억제제, 칼슘 채널 차단제, 콜린작동성 약물, 아데노신 수용체 조절제, 암파킨 NMDAR 조절제, mGluR 조절제 및 콜린에스테라제 억제제 (예를 들면 도네페질, 리바스티지민 및 글란타나민) 과 같은 다른 제약학적 약제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 혼합물에서, 각 활성 성분은 그들의 통상의 투여량 범위에 따르거나 또는 그의 통상의 투여량 범위 아래의 투여량에 따라서 투여될 수 있다.
본 발명은 PDE4 효소의 억제를 포함하는 치료 방법을 추가로 포함한다. 따라서, 본 발명은 동물에서, 예를 들면 포유류, 특히 인간에서 PDE4 효소의 선택적 억제 방법을 포함하고, 이 경우 이러한 억제는 기억 상실, 특히 장기 기억 상실과 같은 신경학적 증후군을 포함하는 상태를 경감시킬 수 있는 치료 효과를 갖는다. 이러한 방법들은 본 명세서에서 개시되는 바와 같이, 화합물의 억제량을 필요로 하는 동물, 특히 포유류, 가장 구체적으로는 인간에게, 단독으로 또는 제제의 일부로서 투여하는 것을 포함한다.
기억 장애 상태는 새로운 정보를 학습하는 능력의 장애 및(또는) 미리 학습한 정보를 생각해내는 능력이 없는 것으로 나타난다. 기억 장애는 치매의 1차 증상이고 및 또한, 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병, 크루츠펠트-야콥병, HIV, 심혈관계 질환 및 두부 외상 뿐만 아니라, 노인성 인지 저하와 같 은 질환과 연관된 증상일 수 있다.
치매는 기억 상실 및 기억과는 별개인 부가적인 지능 장애를 포함하는 질환 이다. 본 발명은 모든 형태의 치매에서의 기억 장애를 겪는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 치매는 그 원인에 따라 분류되며, 신경변성 치매 (알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병), 혈관 장애 (경색, 출혈, 심장 장애), 혼합된 혈관 및 알츠하이머병, 세균성 수막염, 크루츠펠트-야콥병, 다발성 경화증, 외상성 (경막하 혈종 또는 외상성 뇌 손상), 감염성 (HIV), 독성 (중금속, 알콜, 약물), 물질대사성 (비타민 B12 또는 엽산 결핍), CNS 저산소증, 쿠싱 질환, 정신과 (우울증 및 정신분열증) 및 수두증을 포함한다.
본 발명은 또한, 경도 인지 장애 (MCI) 및 노화성 인지 저하를 포함하는 치매와는 별개의 기억 상실을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 헌팅턴병 및 다운 증후군을 포함하는 질환의 결과인 기억 장애의 치료 방법을 포함한다. 다른 면에 따르면, 본 발명은 마취, 화학요법, 방사선 치료 및 수술후 외상으로 인한 기억 상실을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 정신분열증, 양극성 우울증 또는 조울증, 주요 우울증 및 약물중독을 치료하는 데에 사용될 수 있다. PDE4 억제제는 cAMP 양을 상승시키고, 뉴런이 세포자멸사 (apoptosis)하는 것을 방지하는데 사용될 수 있다. 또한, PDE4 억제제는 소염 작용을 하는 것으로 공지되어 있다. 뉴런의 세포자멸사의 방지 및 염증 반응 억제의 조합은, 이들 화합물을 뇌졸중, 척수 손상, 신경발 생, 알츠하이머병, 다발경화증, 근위축성 측삭경화증 (ALS) 및 다발계 위축 (multiple systems atrophy)(MSA)을 포함하는 질환 또는 손상으로부터 기인하는 신경변성을 치료하는 데에 유용하게 한다.
따라서, 바람직한 실시태양에 따라, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 예를 들면 노화, 알츠하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병, 크루츠펠트-야콥병, 우울증, 노화, 두부 외상, 뇌졸중, CNS 저산소증, 대뇌 노쇠, 다중경색 치매 및 다른 신경학적 상태 뿐만 아니라, HIV 및 심혈관계 질병으로 인한 기억 장애를 앓는 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 또한 소염 활성을 나타낸다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 다양한 알레르기 및 염증성 질환, 특히, 시클릭 AMP 양의 감소 및(또는) 포스포디에스테라제 4 양의 상승을 특징으로 하는 질환 상태의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 추가의 실시태양에 따라, 화학식 (I) 또는 제약학상 허용되는 그의 염에 따른 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는 알레르기 및 염증성 질환 상태의 치료 방법이 제공된다. 이러한 질환 상태는 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄 폐질환 (COPD), 아토피 피부염, 두드러기, 알레르기 비염, 알레르기결막염, 봄철결막염, 에소니오필릭 (esoniophilic) 육아종, 건선, 염증성 관절염, 류마티스관절염, 패혈쇼크, 궤양결장염, 크론병, 심근 및 뇌의 재관류 손상, 만성 사수체신염, 내독소성 쇼크, 성인 호흡곤란 증후군, 낭종섬유증, 동맥 재협착, 관절경화증, 각화증, 류마티스 척추염, 뼈관절염, 열 (pyresis), 당뇨병, 진폐 증, 만성 폐쇄 기도 질환, 만성 폐쇄 폐질환, 독성 및 알레르기성 접촉성 습진, 아토피 습진, 지루 습진, 단순태선, 일광화상, 항문 부위에서의 가려움증, 원형탈모증, 비대 흉터, 원판상 루푸스 홍반, 소포 (follicular) 및 광범위 화농피부증, 내인성 및 외인성 여드름, 여드름 딸기코, 베게트 (Beghet’s)병, 아나필락시양자반병 신장염, 염증성 장 질환, 백혈병, 다발경화증, 위장 질환, 자가면역병, 골다공증 등을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 정신분열증과 같이 NMDA의 기능 감소를 특징으로 하는 질환 상태를 겪는 환자를 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 또한, 화합물은 PDE4 양의 상승을 특징으로 하는 정신병, 예를 들면 조울증, 주요 우울증 및 정신과 및 신경학적 장애와 연관된 우울증과 같은 다양한 형태의 우울증을 치료하는데 사용될 수 있다.
천식, 만성 기관지염, 건선, 알레르기비염 및 기타 염증성 질병을 치료하고, 종양 괴사 인자를 억제하기 위한 삼치환 페닐 유도체의 용도는 당 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, WO 98/58901, JP11-18957, JP10-072415, WO 93/25517, WO 94/14742, US 5,814,651 및 US 5,935,978 참조. 상기 참고 문헌들은 상기 1,3,4-삼치환 페닐 화합물이 PDE4 억제 활성을 가짐을 기술하고 있다. 또한, PDE4 억제 활성을 측정하기 위한 검정법, 및 상기 화합물을 합성하기 위한 방법을 기술하고 있다. 상기 문헌들의 전체 개시 내용을 본원에 참고로 한다.
PDE4 억제제는 항생제로서 골다공증을 방지하거나 또는 개선하기 위해, 항생제로서, 죽상경화 병변으로부터 콜레스테롤을 결집시킴으로서 심혈관계 질환을 치료하기 위해, 류마티스 관절염 (RA)을 치료하기 위해, 이식후 중간엽-세포 증식의 장기 억제를 위해, 양성 전립샘 과다형성에 속발성인 비뇨 폐쇄의 치료를 위해, 화학주성을 억제하고 결장 암 세포의 침입을 감소하기 위해, B 세포 만성 림프구 백혈병 (B-CLL)를 치료하기 위해, 자궁 수축을 억제하기 위해, 폐 혈관 허혈재관류 손상 (IRI)을 줄이기 위해, 각막 수화를 위해, IL-2R 발현을 억제하여 HIV-1 DNA 핵이 기억 T 세포로 유입되는 것을 막기 위해, 포도당 유발 인슐린 분비의 증대를 위해, 결장염의 방지 및 치료 모두에서 및 유방 세포 탈과립을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 활성제로 또는 인지 장애의 치료에서 및(또는) 정신병의 치료에서 사용되는 다른 물질, 예를 들면 다른 PDE4 억제제, 칼슘 채널 차단제, 콜린작동성 약물, 아데노신 수용체 조절제, 암파킨 NMDA-R 조절제, mGluR 조절제 및 콜린에스테라아제 억제제 (예를 들면 도네페질, 리바스티지민 및 글란타나민)과 같은 다른 제약학적 약제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 혼합물에서, 각 활성 성분은 그들의 통상의 투여량 범위에 따라 또는 그의 통상의 투여량 범위 아래의 투여량에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 여러가지 고려사항들 중에서도 특히 치료하고자 하는 특정 증후군, 증상의 심도, 투여 경로, 투여 간격의 빈도, 사용되는 특정 화합물, 효능, 화합물의 독성학적 프로필, 화합물의 약동학적 프로필 및 해로운 부작용의 존재 여부를 포함하는 다양한 인자에 좌우된다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 앞서 언급된 공지된 화합물과 같은 PDE4 억제제에 통상적인 투여량으로 포유류에 투여된다. 예를 들면, 화합물은 통상적으로 예를 들어 0.01-100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1-70 mg/kg/일, 특히 0.5-10 mg/kg/일의 투여량으로, 1회 투여 또는 다중 투여로, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 통상적으로 0.01-1000 mg의 활성 화합물, 예를 들면, 0.1-50 mg의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 정맥내 투여를 위해서는, 화합물은 1회 투여 또는 다중 투여로, 예를 들면 0.001-50 mg/kg/일, 바람직하게는 0.001-10 mg/kg/일, 특히 0.01-1 mg/kg/일의 투여량으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들면, 0.1-10 mg의 활성 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 과정을 수행함에 있어서, 특정 완충제, 매질, 시약, 세포, 배양 조건 등에 대한 언급은 제한하고자 하는 것이 아니라 논의가 제공되는 특정 문맥에서 유리하거나 또는 가치가 있는 것으로 당업자가 인식할 것인 모든 관련 물질들을 포함하는 것으로 해석되어야 함은 물론이다. 예를 들면, 종종 한 완충계 또는 배양지를 다른 것으로 치환하여, 동일하지 않더라도 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 하지 않고도, 본 명세서에서 개시되는 방법 및 과정을 사용하는 데 있어서 이러한 치환이 최적으로 그들의 목적을 달성할 수 있도록 하는 이러한 체계 및 방법론에 대한 충분한 지식을 갖고 있을 것이다.
이제 본 발명이 하기 비제한적 실시예를 통하여 추가로 설명될 것이다. 이들 실시예의 내용을 적용함에 있어서, 본 발명에 따라 개시되는 방법의 다른 및 다양한 실시태양들이 확실히 당업자에게 제시될 수 있는 것임을 명심해야 한다.
상기에서 및 하기 실시예에서, 모든 온도는 보정되지 않은 섭씨로 나타내고, 달리 언급이 없으면, 모든 부 및 백분율은 중량을 기준한다.
상기 및 하기에서 인용된 모든 출원, 특허 및 공개 문헌의 전체 내용은 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용된다.
중간체 A
4-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈
750 mL의 MeOH 중의 NiCl2-6H2O 8.3 g (34.8 mmol)의 혼합물에, 14 g (104.5 mmol)의 NaBH4를 서서히 첨가했다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 500 mL의 MeOH 중의 25 g의 메틸 3-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-4-니트로부타노에이트 용액을 첨가했다. 그 다음, 8.3 g (34.8 mmol)의 NiCl2-6H2O를 반응 혼합물에 첨가하고, 9.2 g (243 mmol)의 NaBH4를 나누어 서서히 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 150 g의 K2CO3를 한 번에 첨가했다. 혼합물을 상온으로 가온하고, 18시간 동안 교반을 지속했다. 현탁액을 셀라이트 (celite) 패드를 통해 여과하고, 2 x 1000 mL의 MeOH로 세척하여 농축했다. 잔류물을 2000 mL의 EtOAc에 용해하고, 유기 분획을 200 mL의 H2O, 250 mL의 염수로 연속적으로 세척하여, 건조 (Na2S04)시키고 고체로 농축했다. 헥산/EtOAc으로 연화하여, 13 g의 목적 생성물을 얻었다. 수성 분획을 EtOAc로 추출하고 이를 연화 용매와 합하여, 농축하고 EtOAc/헥산으로 연화하여, 2.3 g의 추가 생성물을 얻었다. 총 수율은 15.3 g (74% 수율)이었다.
Figure 112004015312392-pct00010
메틸 3-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-니트로부타노에이트로 출발하여 유사한 방식으로, 4-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-2-피롤리돈을 제조했다.
중간체 B
4-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈
50 mL의 MeOH 및 10 mL의 CH2Cl2 중의 3.5 g (11.6 mmol)의 4-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈 및 10%의 Pd/C 350 mg의 혼합물을, 20 psi의 H2 하에서 8시간 동안 파르 (Paar) 장치 상에서 진탕했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 2.4 g (99% 수율)의 조물질을 남겼고, 이를 실시예 1 내지 3에 사용했다.
Figure 112004015312392-pct00011
4-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-2-피롤리돈으로 출발하여 유사한 방식으로, 4-(4-디플루오로메톡시-3-히드록시페닐)-2-피롤리돈을 제조했다.
실시예 1
4-(4-클로로페녹시-3-메톡시페닐)-2-피롤리돈
4-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈 (63 mg, 0.3 mmol), 4-클로로페닐보론산 (61 mg, 0.45 mmol), 아세트산 구리 (II) (54 mg, 0.3 mmol), 트리에틸아민 (152 mg, 1.5 mmol), 디클로로메탄 (3 ml) 및 소량의 분자체의 혼합물을, 상온에서 교반했다. 18시간 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축했다. 결과 잔류물을 30 ml의 에틸 아세테이트에 용해하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척했다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제 (에틸 아세테이트/헥산 1:1 내지 메탄올/디클로로메탄 3:97)하여, 26 mg (27%)의 4-(3-(4-클로로페닐옥시)-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈을 얻었다:
Figure 112004015312392-pct00012
각각 다른 아릴보론산 및 아릴 비닐 보론산으로 출발하여, 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조했다:
A. 4-(4-메톡시-3-페녹시페닐)-2-피롤리돈
B. 4-[4-메톡시-3-(4-메톡시페녹시)페닐]-2-피롤리돈
C. 4-[4-메톡시-3-(3-티에닐옥시)페닐]-2-피롤리돈
D. 4-[3-(4-플루오로페녹시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈
E. 4-[3-시아노페녹시-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈
F. 4-[4-메톡시-3-나프틸옥시페닐]-2-피롤리돈
G. 4-[4-메톡시-3-((2-페닐)에테닐옥시)페닐]-2-피롤리돈
H. 4-[4-메톡시-3-((2-(4-클로로페닐)에테닐옥시)페닐]-2-피롤리돈
광학 활성 출발 물질을 사용하거나 키랄 HPLC와 같은 통상적인 분리 기술로, 상기 열거한 라세미 화합물의 별도의 거울상 이성체를 수득할 수 있었다.
실시예 2
4-(3-신나밀옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈
디이소프로필아조디카르복실레이트 (61 mg, 0.6 mmol)를 3 ml의 테트라히드로푸란 중의 4-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈 (63 mg, 0.3 mmol), 신나밀 알콜 (43 mg, 0.3 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (157 mg, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 교반했다. 12시간 후, 실시예 1에서와 동일한 워크-업 과정으로, 70 mg (70%)의 4-(3-신나밀옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈을 수득했다:
Figure 112004015312392-pct00013
각각 다른 알콜로 출발하여, 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조했다:
A. 4-(3-(3-시클로헥실-1-프로필옥시)-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈
B. 4-(4-메톡시-3-(3-페닐-1-부틸옥시)페닐)-2-피롤리돈
C. 4-[4-메톡시-3-인다닐옥시페닐]-2-피롤리돈
D. 4-[4-메톡시-3-(2-(4-클로로펜에틸)에톡시)페닐]-2-피롤리돈
E. 4-[4-메톡시-3-(2-(4-메틸페닐)에톡시)페닐]-2-피롤리돈
F. 4-[4-메톡시-3-(2-(2-티에닐)에톡시)페닐]-2-피롤리돈
G. 4-[4-메톡시-3-(2-(3-클로로페닐)에톡시)페닐]-2-피롤리돈
H. 4-[4-메톡시-3-(2-(4-플루오로페닐)에톡시)페닐]-2-피롤리돈
I. 4-[4-메톡시-3-(2-(4-피리딜)에톡시)페닐-2-피롤리돈
J. 4-[4-메톡시-3-(3-(R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-2-피롤리돈
K. 4-[4-메톡시-3-(3-(S)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-2-피롤리돈
L. 4-[4-메톡시-3-(2-(4-시아노페닐)에톡시)페닐]-2-피롤리돈
M. 4-[4-메톡시-3-(3-(4-클로로페닐)프로폭시)페닐]-2-피롤리돈
N. 4-[4-메톡시-3-(2-(3-메틸페닐)에톡시)페닐]-2-피롤리돈
O. 4-(R)-[4-메톡시-3-(3-(R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-2-피롤리돈
P. 4-(S)-[4-메톡시-3-(3-(R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-2-피롤리돈
Q. 4-(R)-[4-메톡시-3-(3-(S)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-2-피롤리돈
R. 4-(S)-[4-메톡시-3-(3-(S)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-2-피롤리돈
S. 4-[4-메톡시-3-시클로프로필메톡시페닐]-2-피롤리돈
T. 4-[4-메톡시-3-시클로부틸메톡시페닐]-2-피롤리돈
U. 4-[4-메톡시-3-시클로헵틸옥시페닐]-2-피롤리돈
V. 4-[4-메톡시-3-시클로헥실메톡시페닐]-2-피롤리돈
W. 4-[4-메톡시-3-(2-시클로헥실)에톡시페닐]-2-피롤리돈
X. 4-[4-메톡시-3-시클로펜틸메톡시페닐]-2-피롤리돈
Y. 4-[4-메톡시-3-시클로헥실옥시페닐]-2-피롤리돈
Z. 4-[4-메톡시-3-(3-시클로펜틸)프로폭시페닐]-2-피롤리돈
AA. 4-[4-디플루오로메톡시-3-(3-(R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-2-피롤리돈
BB. 4-[4-디플루오로메톡시-3-(2-시클로헥실에톡시)페닐]-2-피롤리돈
CC. 4-[4-디플루오로메톡시-3-(2-페닐에톡시)페닐]-2-피롤리돈
DD. 4-[4-디플루오로메톡시-3-(시클로프로필메톡시)페닐]-2-피롤리돈
광학 활성 출발 물질을 사용하거나 키랄 HPLC와 같은 통상적인 분리 기술로, 상기 열거한 라세미 화합물의 별도의 거울상 이성체를 수득할 수 있었다.
실시예 3
4-(4-메톡시-3-펜프로필옥시페닐)-2-피롤리돈
4-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈 (42 mg, 0.2 mmol), 3-페닐프로필 브로마이드 (44 mg, 0.22 mmol), 탄산칼륨 (83 mg, 0.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml)의 혼합물을, 100℃에서 교반했다. 18시간 후, 반응 혼합물을 25℃로 냉각했다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축했다. 동일한 워크업 과정으로, 47 mg (72%)의 4-(3-(3-페닐프로폭시)-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈을 얻었다:
Figure 112004015312392-pct00014
각각 다른 아릴알킬 브로마이드 및 알킬 브로마이드로 출발하여, 유사한 방 식으로 하기 화합물들을 제조했다:
A. 4-(4-메톡시-3-(2-페닐에톡시)페닐)-2-피롤리돈
B. 4-(4-메톡시-3-(3-페닐-1-프로폭시)페닐)-2-피롤리돈
C. 4-[4-메톡시-3-[1-(3-페닐-2-프로페닐)옥시페닐]-2-피롤리돈
D. 4-[4-메톡시-3-(2-시클로프로필에톡시)페닐]-2-피롤리돈
E. 4-[4-메톡시-3-(2-시클로펜틸에톡시)페닐]-2-피롤리돈
F. 4-[4-디플루오로메톡시-3-시클로펜톡시페닐]-2-피롤리돈
G. 4-[4-디플루오로메톡시-3-시클로부틸메톡시페닐]-2-피롤리돈
광학 활성 출발 물질을 사용하거나 키랄 HPLC와 같은 통상적인 분리 기술로, 상기 열거한 라세미 화합물의 별도의 거울상 이성체를 수득할 수 있었다.
실시예 4
(4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)-2-피롤리돈
2 ml의 N,N-디메틸포름아미드 및 110 ㎕의 15-크라운-5 중의 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈 (110 mg, 0.4 mmol)을, 상온에서 질소하에 수소화나트륨 (20 mg, 0.5 mmol)으로 처리했다. 3시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각하여 2 ml의 테트라히드로푸란 중의 2,3-디플루오로벤질 브로마이드 (166 mg, 0.8 mmol)로 처리했다. 결과 혼합물을 상온에서 6시간 동안 교반했다. 100 ml의 에틸 아세테이트를 첨가한 다음, 100 ml의 빙냉수를 첨가했다. 통상적인 수성 워크업 후, 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제 (에틸 아세테이트/헥산 2:1)하여, 112 mg (70%)의 1-(2,3-디플루오로벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피 롤리돈을 얻었다:
Figure 112004015312392-pct00015
각각 다른 4-(3-치환)-옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈으로 출발하고 각각 다른 아릴알킬 브로마이드 및 알킬 브로마이드와 반응시켜, 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조했다:
A. (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-메틸벤질)-2-피롤리돈
B. (4S)-1-(2-클로로벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈
C. (4S)-1-(4-클로로벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈
D. (4S)-1-(3-클로로벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈
E. (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-2-피롤리돈
F. (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-니트로벤질)-2-피롤리돈
G. (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3-니트로벤질)-2-피롤리돈
H. (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-플루오로벤질)-2-피롤리돈
I. (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3-플루오로벤질)-2-피롤리돈
J. (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-플루오로벤질)-2-피롤리돈
K. (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-벤질-2-피롤리돈
L. (4S)-1-(4-시아노벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈
M. (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-트리플루오로메틸벤질)-2- 피롤리돈
N. (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3-트리플루오로메틸벤질)-2-피롤리돈
O. (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2-피롤리돈
P. (4S)-1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈
Q. (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-디플루오로벤질)-2-피롤리돈
R. (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-피롤리돈
S. (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,4-디플루오로벤질)-2-피롤리돈
T. (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,6-디플루오로벤질)-2-피롤리돈
U. (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)-2-피롤리돈
V. (4S)-1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈
W. (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-피롤리 돈
X. (4S)-1-(4-tert-부틸벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈
Y. (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-에틸-2-피롤리돈
Z. (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-프로필-2-피롤리돈
AA. (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-부틸-2-피롤리돈
BB. (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-메톡시에틸)-2-피롤리돈
CC. (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-페닐벤질)-2-피롤리돈
DD. (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-메틸벤질)-2-피롤리돈
EE. (4R)-1-(2-클로로벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈
FF. (4R)-1-(4-클로로벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈
GG. (4R)-1-(3-클로로벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈
HH. (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-2-피롤리돈
II. (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-니트로벤질)-2-피롤리돈
JJ. (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3-니트로벤질)-2-피롤리돈
KK. (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-플루오로벤질)-2-피롤리돈
LL. (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3-플루오로벤질)-2-피롤리돈
MM. (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-플루오로벤질)-2-피롤리 돈
NN. (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-벤질-2-피롤리돈
OO. (4R)-1-(4-시아노벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈
PP. (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-트리플루오로메틸벤질)-2-피롤리돈
QQ. (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3-트리플루오로메틸벤질)-2-피롤리돈
RR. (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2-피롤리돈
SS. (4R)-1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈
TT. (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-디플루오로벤질)-2-피롤리돈
UU. (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-피롤리돈
VV. (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,4-디플루오로벤질)-2-피롤리돈
WW. (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,6-디플루오로벤질)-2-피롤리돈
XX. (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)-2-피 롤리돈
YY. (4R)-1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈
ZZ. (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-피롤리돈
AAA. (4R)-1-(4-tert-부틸벤질)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈
BBB. (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-에틸-2-피롤리돈
CCC. (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-프로필-2-피롤리돈
DDD. (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-부틸-2-피롤리돈
EEE. (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-메톡시에틸)-2-피롤리돈
FFF. (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-페닐벤질)-2-피롤리돈
GGG. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-2-피롤리돈
HHH. (4R)-메틸-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈-1-아세테이트
III. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-시아노메틸-2-피롤리돈
JJJ. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-시클로펜틸-2-피롤리돈
KKK. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤조일)-2-피롤리돈
LLL. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-클로로벤조일)-2-피롤리돈
MMM. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-니트로벤조일)-2-피롤리돈
NNN. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-벤조일-2-피롤리돈
000. (4R)-1-(2,3-디플루오로벤질)-4-(3-(3-(S)-테트라히드로푸릴)옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈
PPP. (4S)-1-(2,3-디플루오로벤질)-4-(3-(3-(S)-테트라히드로푸릴)옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈
QQQ. (4R)-1-(2,3-디플루오로벤질)-4-(3-(3-(R)-테트라히드로푸릴)옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈
RRR. (4S)-1-(2,3-디플루오로벤질)-4-(3-(3-(R)-테트라히드로푸릴)옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈
광학 활성 출발 물질을 사용하거나 키랄 HPLC와 같은 통상적인 분리 기술로, 상기 열거한 라세미 화합물의 별도의 거울상 이성체를 수득할 수 있었다.
실시예 5 (중간체)
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈-1-아세트산
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈-1-아세테이트 (250 mg, 0.72 mmol)를, 95% 메탄올 중의 1 M의 수산화칼륨 용액 8 ml로 처리했다. 10시간 후, 반응 용액을 2 N의 HCl로 pH 3으로 산성화하고 30 ml의 물을 첨가하여, 결과 혼합물을 60 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 유기층을 농축하고 크로마토그래피하여 (메탄올/디클로로메탄 5:100), 242 mg (정량적 수율)의 4-(3-시클로펜틸옥 시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈-1-아세트산을 얻었다:
Figure 112004015312392-pct00016
실시예 6
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈-1-아세틸 클로라이드
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈-1-아세트산 (50 mg, 0.15 mmol)을 3 mL의 CH2Cl2에 용해하고, 4℃에서 옥살릴클로라이드 (0.17 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 진공하에서 농축했다.
실시예 7
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2,6-디메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈-1-아세틸 클로라이드를 3 ml의 CH2Cl2에 용해하고, 디이소프로필에틸아민 (39 mg, 0.3 mmol)을 포함하는 테트라히드로푸란 (2 ml) 중의 1,6-디메틸아닐린 (39 mg, 0.3 mmol)의 용액에 첨가했다. 3시간 후, 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 50 ml의 EtOAc에 용해하여, 1 N의 HCl 50 ml, 50 mL의 물 및 50 mL의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척했다. 유기상을 농축하고 Si02 상에서 크로마토그래피하여, 49 mg (75% 수율)의 표적 아세 트아미드를 얻었다:
Figure 112004015312392-pct00017
상기 기술한 바와 유사한 방식으로, 하기 화합물들을 합성했다:
A. (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2,6-디메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
B. (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2,6-디메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
C. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
D. (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
E. (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
F. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2,3-디플루오로페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
G. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(3-클로로페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
H. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-피리딜)-아미노카르보닐메 틸)-2-피롤리돈
I. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-메톡시페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
J. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
K. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(3-메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
L. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
M. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-니트로페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
N. (4S)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2,3-디플루오로페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
O. (4R)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2,3-디플루오로페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
P. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(3-(2-클로로피리디닐))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
Q. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-(2-피리딜에틸))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
R. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-(2-(N-메틸피롤리디닐)에틸) )-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
S. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-피리딜메틸)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
T. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(1-이미다조일프로필)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
U. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-(4-메틸피페라지닐))-히드라지노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
V. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-(N-메틸피롤리디닐)메틸)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
W. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-피리미디닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
X. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(3-(5-메틸이속사졸릴))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
Y. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2,6-디메틸피페라지닐)-히드라지노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
Z. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-(4,5-디메틸티아졸릴))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
AA. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-(2-메틸피페리디닐)에틸)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
BB. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(3,4-디메톡시펜에틸)-아미노 카르보닐메틸)-2-피롤리돈
CC. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-피리디닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
DD. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(3-피리디닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
EE.4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(3-(2,4-디메톡시피리디닐))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
FF. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(3-(4-메톡시피리디닐))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
GG. 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-tert-부틸옥시카르보닐아미노페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
광학 활성 출발 물질을 사용하거나 키랄 HPLC와 같은 통상적인 분리 기술로, 상기 열거한 라세미 화합물의 별도의 거울상 이성체를 수득할 수 있었다.
실시예 8
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-아닐리노)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-tert-부틸옥시카르보닐아미노페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈의 혼합물을, 실온에서 2시간 동안 TFA 및 디클로로메탄의 1:2 혼합물 중에서 교반했다. 물질을 진공하에서 농축하고 Si02 상에 서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 순수 아닐린을 얻었다.
실시예 9
4형 포스포디에스테라제의 시험관내 측정
효소 제조:
재조합 효소를 발현하는 배큘로바이러스-감염된 Sf9 세포로부터, 인간 PDE4를 수득했다. hPDE-4D6를 코드하는 cDNA를 배큘로바이러스 벡터로 서브클로닝했다. 곤충 세포 (Sf9)를 배큘로바이러스로 감염시키고, 단백질이 발현될 때까지 세포를 배양했다. 배큘로바이러스-감염된 세포를 용해하여, 용해질을 hPDE-4D6 효소원으로 사용했다. DEAE 이온교환 크로마토그래피를 사용하여, 효소를 부분적으로 정제했다. 상기 방법은 기타 PDE-4 효소를 코드하는 cDNA를 사용하여 반복할 수 있다.
검정법:
4형 포스포디에스테라제는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)를 5'-아데노신 모노포스페이트 (5'-AMP)로 전환한다. 뉴클레오티다제는 5'-AMP를 아데노신으로 전환한다. 따라서, PDE4 및 뉴클레오티다제의 조합된 활성은 cAMP를 아데노신으로 전환한다. 아데노신은 중성 알루미나 컬럼에 의해 cAMP로부터 쉽게 분리된다. 포스포디에스테라제 억제제는, 본 검정법에서 cAMP의 아데노신으로의 전환을 차단하고, 따라서 PDE4 억제제는 아데노신을 감소시킨다.
hPDE-4D6를 발현하는 세포 용해질 (40 ㎕)을 50 ㎕의 검정 혼합물 및 10 ㎕의 억제제와 합하고, 실온에서 12분 동안 인큐베이션했다. 검정 성분의 최종 농도 는, 0.4 ㎍의 효소, 1O mM Tris-HCl (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 3 μM cAMP, 0.002 U 5'-뉴클레오티다제, 및 3 x 104 cpm의 [3H]cAMP였다. 5 mN의 비등 HCl 100 ㎕를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응 혼합물의 75 ㎕ 분취물을 각 웰에서 알루미나 컬럼 (멀티플레이트; 밀리포어 (Millipore))으로 옮겼다. 표지된 아데노신을 2000 rpm에서 2분 동안 회전시켜 옵티플레이트 (OptiPlate)로 용리하고, 웰 당 150 ㎕의 섬광 액체를 옵티플레이트에 첨가했다. 플레이트를 밀봉하여 약 30분 동안 진탕하고, 패커드 탑카운트 96 카운터 (Packard Topcount 96 counter)로 [3H]아데노신의 cpm을 측정했다.
모든 시험 화합물들은 100% DMSO에 용해했고, 검정시 DMSO의 최종 농도가 0.1%이 되도록 희석했다. 이 농도에서 DMSO는 효소 활성에 영향을 미치지 않는다.
실시예 10
학습 및 기억에 대한 생체내 시험인 쥐에서의 수동적 기피
문헌 [Zhang, H.-T., Crissman, A. M., Dorairaj, N. R., Chandler, L. J. 및 O’Donnell, J. M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204]에 이미 기술된 바에 따라 시험을 수행하였다. 장치 (모델 E10-16SC, Coulbourn Instruments, allentown, PA)는 기요틴 (guillotine) 문에 의해 어둡게 한 칸에 연결된 조명을 설치한 칸을 갖는 두 개의 칸막이 방으로 이루어졌다. 어두운 칸의 바닥은 스텐레스 강 막대로 이루어져 있고, 이를 통하여 전기 발바닥-쇼크가 일정한 전류원으로부터 전달될 수 있다. 먼저, 모든 실험 군을 실험 시작 하루 전에 장치에 익숙하 도록 했다. 훈련하는 동안에, 쥐 (250 내지 350 g 중량의 수컷 스프라끄-다우레이종 (Spraque-Dawley) (Harlan))를 문을 올리기 전에 1 분 동안 기요틴 문이 닫힌, 조명이 설치된 칸에 넣어두었다. 어두운 칸으로 들어가는 잠복기를 기록하였다. 쥐가 어두운 칸으로 들어간 후에, 문을 닫고 3 초간 0.5 mA의 전기 쇼크를 주었다. 24 시간 경과 후에, 체류 시험을 시작하기 30 분 전인 식염수 또는 시험 화합물 (0.1 내지 2.5 mg/kg의 투여량, 복강내)을 주사하기 30분 전에, 쥐에게 0.1 mg/kg의 시험 화합물 또는 식염수를 투여하였다. 다시, 쥐를 기요틴 문을 열어둔 채로 조명이 설치된 칸에 넣었다. 어두운 칸으로 들어가는 잠복기를 최대 180 초 동안 기록하였고, 이 시점에서 시험을 종결하였다.
모든 데이타를 분산의 분석 (analyses of variance)(ANOVA)으로 분석하였고, 큐만-쿨스 (Kewman-Keuls) 시험을 사용하여 개별 비교를 행하였다. 자연 그대로의 쥐는 조명이 설치된 칸에서 어두운 칸으로 건너가는데 평균 30초 미만이 소요되었다.
실시예 11
학습 및 기억에 대한 생체내 시험인 쥐에서의 방사형 미로 과제
문헌 [Zhang, H.-T., Crissman, A. M., Dorairaj, N. R., Chandler, L. J. 및 O’Donnell, J. M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204]에 이미 기술된 바에 따라 시험을 수행하였다. 처음 들어간 날로부터 5 일 후, 쥐 (250 내지 350 g 중량의 수컷 스프라끄-다우레이종(Harlan))를 8 개의 아암 (arm)을 가진 방사상 미로 (각 아암은 60 ×10 ×12 cm 길이이고, 미로는 바닥 위로 70 cm 상승되 어 있음)에 넣었고, 2일 동안 적응시켰다. 그 다음, 쥐들을 각각 음식 웰에 근접하게 놓인 음식 펠릿과 함께 5 분간 미로의 중앙에 둔 다음, 다음 날은 아암 끝에 있는 웰에 두고, 하루에 2회 수행하였다. 다음으로, 무작위로 선택된 4 개의 아암에 각각 하나의 음식 펠릿을 미끼로 놓았다. 쥐를 중앙 플랫폼 (직경 26 cm)에 15 초간 가두어 둔 다음, 음식의 모든 펠릿을 수집하거나 또는 10 분이 경과할 때 중 먼저 도달할 때까지, 미로를 통하여 자유롭게 움직이도록 하였다. 4 개의 매개변수를 기록하였다: l) 작업 기억 오차, 즉, 동일한 시험을 하는 동안 이미 방문했던 미끼가 있는 아암으로의 입장; 2) 기준 (reference) 기억 오차, 즉, 미끼가 없는 아암으로의 입장; 3) 총 아암 입장; 및 4) 시험 기간 (초), 즉, 미로에서 모든 펠릿을 수집하는데 소요된 시간. 5 회의 연속적인 시험에서 작업 기억 오차가 0이고, 평균 기준 기억 오차가 1 미만인 경우, 쥐에게 약물 시험을 시작하였다. 시험 전 45 분에 제공되는 비히클 또는 시험 약제를 주사하기 15분 전에, 시험 화합물 또는 식염수를 주사하였다. 실험을 미로 밖의 수 개의 가시적인 신호를 갖는 불이 켜진 방에서 수행하였다.
모든 데이타를 분산의 분석 (ANOVA)으로 분석하였다. 큐만-쿨스 시험을 사용하여 개별 비교를 행하였다. .
아데노신 농도의 감소는 PDE 활성의 억제를 나타낸다. 상기 방법은 PDE4를 억제하는 능력에 대해 본 발명의 화합물을 스크리닝하기 위해 사용했다. pIC50값은 0.1 nM 내지 10,000 nM 범위의 화합물의 6 내지 12개의 농도를 스크리닝 (screening)한 다음, 약물 농도 대 3H-아데노신 농도를 플롯팅하여 측정하였다. pIC50 값을 추정하기 위해 프리즘 (Prism)
Figure 112004015312392-pct00018
을 사용하였다.
상기 실시예는 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 반응물을 치환하고 (치환하거나) 상기 실시예에서 사용된 본 발명의 조건들을 실시함으로써 유사한 성공을 거두면서 반복될 수 있다.
본 발명은 특정 화합물의 생성에 대해서 기술하였지만, 본 발명의 범주에서 벗어남이 없이 본 발명의 변화 및 변경이 이루어 질 수 있음이 분명하다.

Claims (61)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure 712010000382307-pct00022
    상기 식에서,
    X는 O이고;
    R1은 3 내지 8 탄소 원자를 갖는 시클로알킬이고;
    R2는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬이고;
    R3는 -CH2CONHR5이고;
    R5는 비치환된 또는 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 니트로, 아미노, 또는 C1-C6-알콕시-카르보닐로 치환된 아미노로 한 번 이상 치환된, 페닐; 또는
    비치환된 또는 할로겐 또는 C1-C6-알콕시로 한 번 이상 치환된, 피리딜이고;
    각 경우에 화합물은 라세미체와 같은 거울상 이성체의 혼합물, 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태일 수 있거나, 단일 거울상 이성체 또는 단일 부분입체이성체의 형태일 수 있다.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제4항에 있어서, R1이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 화합물.
  8. 삭제
  9. 제4항에 있어서, R1이 시클로펜틸인 화합물.
  10. 삭제
  11. 제4항에 있어서, R2가 CH3인 화합물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제4항에 있어서, R5가 비치환된 또는 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 니트로, 아미노, 또는 C1-C6-알콕시-카르보닐로 치환된 아미노로 한 번 이상 치환된, 페닐인 화합물.
  15. 제4항에 있어서, R5가 비치환된 또는 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 또는 니트로로 한 번 이상 치환된, 페닐; 또는 비치환된 또는 할로겐 또는 C1-C6-알콕시로 한 번 이상 치환된, 피리딜인 화합물.
  16. 제4항에 있어서, R5가 비치환된 또는 할로겐 또는 C1-C6-알콕시로 한 번 이상 치환된 피리딜인 화합물.
  17. 삭제
  18. 제4항에 있어서, R5가 2-메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,3-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-피리딜, 2-피리딜, 6-브로모-2-피리딜, 또는 2-메톡시-3-피리딜인 화합물.
  19. 삭제
  20. 제4항에 있어서, R2가 CH3이고, R1이 시클로펜틸인 화합물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 제4항에 있어서, R2가 CH3이며, R5가 2-메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,3-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-피리딜, 2-피리딜, 6-브로모-2-피리딜, 또는 2-메톡시-3-피리딜인 화합물.
  29. 삭제
  30. 제4항에 있어서, R1이 시클로펜틸이고, R2가 CH3이며, R5가 2-메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,3-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-피리딜, 2-피리딜, 6-브로모-2-피리딜, 또는 2-메톡시-3-피리딜인 화합물.
  31. 삭제
  32. 제4항에 있어서,
    (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2,6-디메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
    (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2,6-디메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
    4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
    (4R)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
    (4S)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2-메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
    4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(2,3-디플루오로페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
    4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(3-클로로페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
    4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-피리딜)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
    4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-메톡시페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
    4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
    4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(3-메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
    4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-메틸페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
    4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(4-니트로페닐)-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈,
    1-(N-(2-(6-브로모피리딜))-아미노카르보닐메틸)-4(S)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈,
    4(S)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(N-(3-(2-메톡시피리딜))-아미노카르보닐메틸)-2-피롤리돈, 및
    그의 생리학상 허용되는 염으로부터 선택되고, 각 경우에 라세미체와 같은 거울상 이성체의 혼합물, 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태일 수 있거나, 단일 거울상 이성체 또는 단일 부분입체이성체의 형태일 수 있는 화합물.
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