KR100861630B1 - 제약 제제로서의 신규 피롤 유도체 - Google Patents

제약 제제로서의 신규 피롤 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 피라졸 유도체 화합물 및 제약 제제로서의 그의 용도, 특히 TGF-베타 신호 전달 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112003044025147-pct00364
식 중,
Figure 112003044025147-pct00365
는 4, 5 또는 6원의 포화 고리이고, X는 C, O 또는 S이다.
피라졸 유도체, 제약 제제, TGF-베타 신호 전달 억제제

Description

제약 제제로서의 신규 피롤 유도체 {Novel Pyrrole Derivatives as Pharmaecutical Agents}
본 발명은 신규 피롤 유도체 화합물 및 제약 제제로서의 그의 용도, 특히 TGF-베타 신호 전달 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
형질전환 성장 인자-베타 (TGF-베타) ("TGF-β") 폴리펩티드는 다수의 세포 유형에서 성장, 분화 및 유전자 발현에 영향을 끼친다. TGF-β1로 특성화된 이 족의 제1 폴리펩티드는 공유결합된 동일한 112개 아미노산 서브유닛 2개를 가진다. TGF-β1은 마우스와 인간을 구별시키는 단지 1개의 단일 아미노산을 가지는 매우 보존된 단백질이다. 포유류에서 발현되는 TGF-β 유전자 족의 2개의 다른 구성원이 있다. TGF-β2는 TGF-β1에 대해 71%의 상동성이 있는 반면 (de Martin, et al. (1987) EMBO J. 6:3673-3677), TGF-β3은 TGF-β1에 대해 80%의 상동성이 있다 (Derynck, et al. (1988) EMBO J 7:3737-3743). 핵 자기 공명에 의해 결정된 TGF-β1의 구조적 특성 (Archer, et al. (1993) Biochemistry 32:1164-1171)은 TGF-β2의 결정 구조 (Daopin, et al. (1992) Science 257:369-374; Schlunegger and Grutter (1992) Nature 358:430-434)와 일치한다.
TGF-β1, -β2 및 -β3의 생물학적 기능과 관련된 3개 이상의 상이한 세포외 TGF-β 수용체, 유형 I, II 및 III이 있다 (리뷰논문 [Derynck (1994) TIBS 19:548-553 및 Massague (1990) Ann. Rev. Cell Biol. 6:597-641] 참고). 유형 I 및 유형 II 수용체는 TGF-β의 존재하에 헤테로머 신호전달 복합체를 형성하는 막횡단 세린/트레오닌 카이나제이다 (Wrana, et al (1992) Cell 71: 1003-1014).
세포 표면에서 헤테로머 신호전달 복합체의 활성화 메카니즘이 설명되었다 (Wrana, et al. (1994) Nature 370: 341-347). TGF-β는 먼저 구성적 활성 막횡단 세린/트레오닌 카이나제인 유형 II 수용체에 결합한다. 유형 I 수용체는 이어서 복합체에 보충되어, GS 도메인에서 인산화되고, 하류 신호전달 성분 (예컨대, Smad 단백질)을 인산화시켜 활성화시키고, 세포내 신호전달 캐스케이드를 개시시킨다. 구성적 활성 유형 I 수용체 (T204D 돌연변이체)는 TGF-β 반응을 유효하게 변환시킴으로써, TGF-β 및 유형 II 수용체에 대한 요구를 회피하는 것으로 나타났다 (Wieser, et al. (1995) EMBO J 14: 2199-2208). 신호전달 기능이 유형 III 수용체에 대해 발견되지는 않았지만, 유형 II 수용체에 대한 TGF-β2의 친화성을 증가시켜 TGF-β1 및 TGF-β3과 효력이 본질적으로 동등하게 만든다 (Lopez-Casillas, et al. (1993) Cell 73: 1435-1444).
도관 내피 세포는 유형 III 수용체가 결실되어 있다. 대신, 내피 세포는 TGF-β1 및 TGF-β3과 고친화성으로 단지 결합하는, 엔도글린이라 칭하는 구조적으로 관련된 단백질을 발현한다 (Cheifetz, et al. (1992) J. Biol. Chem. 267:19027-19030). 따라서, TGF-β의 상대적인 효능은 세포 및 기관계에서 발현되는 수용체의 유형을 반영한다. 다중-인자 신호전달 경로에서의 성분의 조절 외에, TGF-β 폴리펩티드의 합성 분포는 생리학상 기능에도 영향을 미친다. TGF-β2 및 TGF-β3의 분포는 TGF-β1보다 더 제한되는데 (Derynck, et al. (1988) EMBO J 7:3737-3743), 예컨대 TGF-β3은 간엽 기관의 조직에 제한되는 반면, TGF-β1은 간엽 및 상피 기관의 조직 모두에 존재한다.
TGF-β1은 조직 복구에 중요한 다중기능 사이토카인이다. 고농도의 TGF-β1은 혈소판 과립에 의해 상처 부위로 전달된다 (Assoian and Sporn (1986) J. Cell Biol. 102:1217-1223). TGF-β1은 세포, 예컨대 백혈구, 단핵구 및 섬유모세포의 화학 주성을 포함하는 치유, 및 혈관생성, 조직 복구와 관계된 세포 분열 및 염증 반응과 관련된 성장 인자 및 사이토카인의 조절을 촉진하는 일련의 사건을 개시시킨다. TGF-β1은 또한 세포외 매트릭스 성분의 합성을 자극하고 (Roberts, et al. (1986) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:4167-4171; Sporn, et al. (1983) Science 219:1329-1330; Massague (1987) Cell 49:437-438), TGF-β1은 그 자신의 합성을 자가조절하며, 이는 TGF-β1의 병리생리학을 이해하기에 가장 중요한 것이다 (Kim, et al. (1989) J. Biol. Chem. 264:7041-7045).
<발명의 요약>
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드러그에 관한 것이다.
Figure 112003044025147-pct00001
식 중,
Figure 112003044025147-pct00002
는 4, 5 또는 6원의 포화 고리이고, X는 C, O 또는 S이고;
R1은 비치환된 또는 치환된 페닐; 비치환된 또는 치환된 피리딘; 비치환된 또는 치환된 피리딘 N-옥사이드; 비치환된 또는 치환된 퀴놀린; 비치환된 또는 치환된 퀴놀린 N-옥사이드; 비치환된 또는 치환된 나프티리딘; 비치환된 또는 치환된 피라진; 푸릴; 비치환된 또는 치환된 티아졸릴; 비치환된 또는 치환된 이미다졸릴; 비치환된 또는 치환된 피라졸릴; 또는 비치환된 또는 치환된 티오페닐이며; 여기서, 치환체는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐옥시, (C2-C6)알키닐옥시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, (C2-C6)알카노일옥시, (C2-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C2-C6)알카노일아미노, (C3-C6)알케노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C3-C6)알케노일아미노, (C3-C6)알키노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C3-C6)알키노일아미노, N-(C1-C6)알킬술파모일, N,N-디- [(C1-C6)알킬]술파모일, (C1-C6)알칸술포닐아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸술포닐아미노, 카르복스아미드, 에틸렌, 티오페닐, 아미노페닐, 트리플루오로메틸, 할로, 트리플루오로메톡시, 히드록시메틸, N-피롤리디노, N-모르폴리노, 페닐티오, (C1-C4)디알킬아미노메틸, 메톡시페닐, 아미노, 히드록시, 카르복실, 페닐, 아릴알킬 중 하나 이상일 수 있고;
R2는 비치환된 또는 치환된 퀴놀린; 비치환된 또는 치환된 퀴놀린 N-옥사이드; 비치환된 또는 치환된 페닐; 비치환된 또는 치환된 나프탈렌; 비치환된 또는 치환된 피리딘; 비치환된 또는 치환된 피리딘 N-옥사이드; 비치환된 또는 치환된 퀴나졸린; 비치환된 또는 치환된 시놀린; 비치환된 또는 치환된 벤조디옥솔; 비치환된 또는 치환된 벤조디옥산; 비치환된 또는 치환된 피리미딘; 비치환된 또는 치환된 벤조티오펜; 또는 비치환된 또는 치환된 페난트롤렌이며; 여기서, 치환체는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬할라이드, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐옥시, (C2-C6)알키닐옥시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, 아미노옥시, N-(C1-C6)알킬 아미노옥시, N,N-디-[(C1-C6)알킬]아미노옥시, (C2-C6)알카노일, (C2-C6)알카노일옥시, (C2-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C2-C6)알카노일아미노, (C3-C6)알케노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C3-C6)알케노일아미노, (C3-C6)알키노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C3-C6)알키노일아미노, 술파모일, N-(C1-C6)알킬술파모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]술파모일, (C1-C6)알칸술포닐아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸술포닐아미노, 카르복스아미드, 에틸렌, 페닐, 티오페닐, 아미노페닐, 페닐티오, 할로, 시아노, 피리디닐, 아릴알킬, 히드록시, N-피롤리디노, N-모르폴리노, 카르복실, [5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메톡시, 6-메틸-피리다진-3-일옥시, (5-옥소-2-피롤리디닐)메톡시, 2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸릴), N,N-디알킬카르바모일옥시, 1-히드록시-1-메틸에틸, 4-플루오로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시,
화학식
Figure 112003044025147-pct00003
의 기 {여기서, X1은 O, N, S, SO2, NR13, C(O), 또는 결합이고; m 및 n 중 하나가 0일 때 다른 하나가 0일 수 없는 경우를 제외하고 m 및 n이 독립적으로 0 내지 2인 경우 Q1은 수소, 페닐, 5-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔릴), C(O)Q5, 또는 피리딜이고; m 및 n이 독립적으로 0 내지 2이고 m 또는 n 중 하나 또는 다른 하나가 0이 아닌 경우 Q1은 OR11, NR11R 12, 할로, N-모르폴리노, N-피페라지노-N'R13, N-이미다졸릴, N-피라졸릴, N-트리아졸릴, N-(4-피페리디닐피페리딘), SO2R14, SOR14, NHSO2R15, 아세트아미도, N-프탈이미도, N-옥사졸리디노, N-이미다졸리노, N-벤족사졸리디노, N-피롤리디노닐, N(N'-메틸벤즈이미다졸리노), N,N-디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알콕시, N-벤즈이미다졸리노이고; Q5는 히드록시, 메톡시, 아미노, 디에틸아미노, 디메틸아미노이고; R10은 수소, 할로, (C1-C6)알킬이고; R11 및 R12는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬메틸, 4-(N-메틸피페리디닐), 피리딜이거나, 또는 R11 및 R10은 함께 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R11 및 R12는 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있고; R13은 수소, (C1-C6)알킬, 2-메톡시페닐, 2-피리디미디닐이고; R14는 2-피리미디닐, N-메틸-2-이미다졸릴, 4-클로로페닐, 2-피리딜메틸이고; R15는 (C1-C6)알킬, N-메틸-4-이미다졸릴이고; R16은 수소, 할로, 아릴알킬, 아릴임},
화학식
Figure 112003044025147-pct00004
의 기 {여기서, o 및 p가 독립적으로 0 내지 2인 경우 Q2는 수소, 4-이미다졸릴, 또는 C(O)NR24R25이고; o 및 p가 독립적으로 0 내지 2이고 o 또는 p 중 하나 또는 다른 하나가 0이 아닌 경우 Q2는 OR23, NR24R 25, 또는 N-모르폴리노이고; R20은 수소, 또는 (C1-C6)알킬이고; R21은 수소, (C1-C6)알킬이거나, 또는 R21 및 R20은 함께 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있고; R22 는 수소, (C1-C6)알킬, 아릴알킬, 아릴이거나, 또는 R21 및 R22는 함께 3, 4, 5, 6, 7원의 고 리가 될 수 있고; R23은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R24는 수소, (C1-C6)알킬이거나, 또는 R24 및 R25는 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R24 및 R20은 함께 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있고; R25는 수소, (C1-C6)알킬, 또는 아세틸임},
화학식
Figure 112003044025147-pct00005
의 기 {여기서, R30은 수소, 또는 (C1-C6)알킬이고; R31은 수소, (C1-C6)알킬, 2-피리딜, 피리딜메틸, 아미노, 또는 히드록시임},
화학식
Figure 112003044025147-pct00006
의 기 {여기서, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 아세틸, (C1-C4)알킬술포닐이거나, 또는 R32 및 R33은 함께 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있음},
화학식
Figure 112003044025147-pct00007
의 기 {여기서, X2는 CH2, O 또는 N이고; Q3이 결합일 때 q가 0 내지 3인 경우를 제외하고 q는 2 내지 3이고; Q3은 NR36R37 또는 OR38이고, R35는 수소이거나, 또는 R35 및 Q3은 함께 5원의 고리를 형성할 수 있고; R36, R37 및 R38은 각각 독립적으로 수소, 또는 (C1-C6)알킬임},
화학식
Figure 112003044025147-pct00008
의 기 {여기서, X3은 시아노, 카르복스아미드, N,N-디메틸카르복스아미드, N,N-디메틸티오카르복스아미드, N,N-디메틸아미노메틸, 4-메틸피페라진-1일-메틸 또는 카르복실레이트임},
화학식
Figure 112003044025147-pct00009
의 기 {여기서, Q6은 NR41R42이고; r은 2 내지 3이고; R40은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R41 및 R42는 수소, (C1-C6)알킬이거나, 또는 R41 및 R40은 함께 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있음}, 또는
화학식
Figure 112003044025147-pct00010
의 기 {여기서, Q7은 히드록시, 메톡시, 디메틸아미노, 또는 N-피페리디닐임} 중 하나 이상일 수 있되;
단, R1 또는 R2 중 하나가 비치환된 또는 치환된 페닐인 경우 다른 하나는 비치환된 또는 치환된 페닐 또는 티오펜-2-일일 수 없고; R2가 퀴놀린-4-일일 경우 퀴놀린 7번-위치의 치환체는 아릴, 헤테로아릴, 융합된 아릴, 또는 융합된 헤테로아릴을 포함할 수 없고;
k는 1 내지 8이고; R3은 수소; (C1-C4)알킬; (C1-C4)알킬히드록시; 히드록 시; N,N-디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알콕시; 벤질 옥시메틸; 페닐옥시메틸; 옥소; 카르복실; (C1-C4)알킬아릴; 벤질옥시; 아세톡시; 아미노(C1-C4)알킬; (C2-C4)알케닐; 할로; -O-(C1-C4)알킬; 클로로페네틸; 아세토니트릴; 비치환된 또는 치환된 페닐 중 하나 이상이며; 여기서, 치환체는 (C1-C6)알콕시, 할로, 카르복시, 또는 (C1-C6)알콕시카르보닐 중 하나 이상일 수 있다.
"화학식 I의 화합물의 유효량"에 사용되는 용어 "유효량"은 예를 들면 본 발명의 화합물의 TGF 베타를 억제할 수 있는 양을 칭한다.
본원에 사용되는 일반적인 화학 용어는 그들의 통상의 의미를 가진다. 예를 들면, 본원에 사용되는 용어 "C1-C4 알킬"은 단독으로 또는 함께 탄소 및 수소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬기를 나타내며, 그의 실례에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸 등이 있다. 용어 "같은자리 디메틸"은 동일 치환 부위에 부착된 2개의 메틸기를 나타낸다. 용어 "C3-C6 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 칭한다. 용어 "스피로-융합된 C3-C6 시클로알킬"은 스피로 연결을 통해 탄소 원자에 결합된 상기 정의된 C3-C6 시클로알킬기를 칭한다.
용어 "C1-C4 알콕시"는 단독으로 또는 함께 산소 원자를 통해 부착된 상기 정의된 알킬기, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 등을 의미한다. 용어 "C1-C4 알킬티오"는 단독으로 또는 함께 황 원자를 통해 부착된 상기 정의된 알킬기를 의미하고, 메틸티오, 에틸티오, 이소부틸티오 등이 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 용어 "히드록시"는 단독으로 또는 함께 -OH 잔기를 나타낸다. 용어 "카르복시" 또는 "카르복실"은 카르복실산을 칭한다. 용어 "카르복스아미드"는 -NH2 잔기로 치환된 카르보닐을 칭한다. 용어 "옥소"는 카르보닐기를 칭한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 아릴 잔기를 의미한다. 헤테로아릴기의 실례에는 피롤릴, 피라졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 피리딜, 티아졸릴, 트리아지닐, 프탈이미딜, 인돌릴, 푸리닐 및 벤조티아졸릴이 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 치환된 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸을 나타낸다. 아릴은 히드록시, 카르복시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 할로겐, 카르복스아미드, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸 및 히드록시(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "C3-C8 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 칭한다. 용어 "임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬"은 히드록시, 카르복시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 할로겐, 카르복스아미드, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸 및 히드록시(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환 또는 비치환된 본원에 정의된 C3-C8 시클로알킬을 칭한다.
본원에 사용되는 용어 "포화된 헤테로환"에는 질소, 및 산소, 질소 및 황으 로부터 선택되는 임의의 다른 1개의 원자를 함유하는 4 내지 9원의 고리가 포함된다. 용어 "임의로 치환된 포화된 헤테로환"에는 히드록시, 카르복시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 할로겐, 카르복스아미드, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸 및 히드록시(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환 또는 비치환된 본원에 정의된 포화된 헤테로환이 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "C1-C6 알킬"은 탄소 원자수가 1 내지 6인, 1가의 포화된 지방족 직쇄 또는 분지쇄를 칭하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 헥실을 포함하며, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "C1-C6 알킬"은 그의 정의 내에 용어 "C1-C4 알킬" 및 "C1-C3 알킬"을 포함한다
"C1-C6 알케닐"은 탄소 원자수가 1 내지 6인, 2가의 불포화된 지방족 직쇄 또는 분지쇄를 칭하고, 메틸레닐, 에틸레닐, 프로필레닐, 이소프로필레닐, 부틸레닐, 이소부틸레닐, t-부틸레닐, 펜틸레닐, 이소펜틸레닐, 헥실레닐이 포함되며, 이에 제한되지는 않는다.
"C1-C6 알콕시카르보닐"은 카르보닐 잔기에 산소 원자를 통해 부착된 상기 정의된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시를 나타낸다. 전형적인 C1-C6 알콕시카르보닐기에는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등이 포함된다.
용어 "디(C1-C6 알킬)아미노"는 상기 정의된 바와 같이 각각의 R기가 독립적 으로 "C1-C6 알킬"기를 나타내는 화학식
Figure 112003044025147-pct00011
의 기를 칭한다.
"임의로 치환된 페닐"은 1 내지 5개, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체, 예를 들면 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, 트리플루오로메틸, 니트로 및 시아노로 치환 또는 비치환된 페닐 고리이다.
"임의로 치환된 벤질"은 1 내지 5개, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체, 예를 들면 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 시아노로 치환 또는 비치환된 벤질 고리이다.
"페녹시카르보닐"은 페닐-O-C(O)- 기를 칭한다. "아릴"은 탄소 원자수가 6 내지 14이고, 단일 고리 (예컨대, 페닐) 또는 다중 축합된 (융합된) 고리 (예컨대, 나프틸 또는 안트라세닐)를 가지는 불포화된 방향족 카르보시클릭기를 칭한다.
아릴 치환체에 대한 정의로 달리 나타내지 않는 한, 이러한 아릴기는 할로, 히드록시, 아세틸, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 페닐, 디(C1-C6 알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -S(O)m-(C1-C6 알킬) 및 - S(O)m-(페닐) (여기서, m은 0, 1, 또는 2일 수 있음)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
"아릴알킬"은 바람직하게는 알킬 잔기 중에 탄소 원자수가 1 내지 6이고 아릴 잔기 중에 탄소 원자수가 6 내지 10인, 알킬기에 부착된 아릴기를 칭한다. 이러한 아릴알킬기는 벤질, 페네틸 등으로 예시된다.
아릴알킬에 대한 정의로 달리 나타내지 않는 한, 이러한 아릴알킬기는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 디(C1-C6 알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르바모일, 피롤리디닐, -S(O)m-(C1-C6 알킬) 및 -S(O)m-(페닐) (여기서, m은 0, 1 또는 2일 수 있음)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 아릴알킬기는 아릴 잔기, 알킬 잔기, 또는 아릴 잔기 및 알킬 잔기 모두에서 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로환"은 포화 또는 불포화되고, 질소, 산소 또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자 및 탄소 원자들로 이루어지고, 임의의 상기 정의된 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리 내지 상기 정의된 또다른 헤테로환에 융합된 비시클릭기를 포함하고, 비치환 또는 치환된 5 내지 7원의 모노시클릭 또는 7 내지 11원의 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 벤젠 고리 내지 상기 정의된 또다른 헤테로환에 융합된 상기 정의된 헤테로시클릭 고리를 나타낸다.
헤테로시클릭 치환체에 대한 정의로 달리 나타내지 않는 한, 이러한 헤테로환은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아세틸, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C10 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 페네틸, 페녹시, 페녹시카르보닐, 임의로 치환된 벤질, 1,1-디페닐메틸, 옥소, C1-C6 알콕시카르보닐, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 트리플루오로메틸, 피리딜, (피롤리디닐)C1-C6 알킬-, 및 (피리딜)C1-C6 알킬-, 디(C1-C6 알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -S(O)m-(C1-C6 알킬) 및 - S(O)m-(페닐) (여기서, m은 0, 1 또는 2일 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
이러한 헤테로환의 실례에는 아제피닐, 아제티디닐, 벤즈아제피닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 디히드로피라졸로옥사지닐, 디히드로피라졸로옥사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 인돌릴, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 프탈이미딜, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라지닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피롤로피라졸릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티아디아졸릴, 티에닐, 티오모르폴리닐, 트리아졸릴 등이 포함된다.
바람직한 헤테로환에는 벤조디옥솔릴, 디히드로피롤로피라졸릴, 피리딜, 퀴놀리닐이 포함된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에는 하기의 것이 포함된다.
본 발명의 바람직한 일 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드러그이다.
Figure 112003044025147-pct00012
식 중,
Figure 112003044026104-pct00013
는 5 또는 6원의 포화 고리이되,
단, 고리는 완전 포화된 탄소 고리이고;
R1은 제1항에 정의된 바와 같고;
R2'은 수소; (C1-C6)알킬; (C1-C6)알킬티오; (C1-C6)알콕시; 할로; 티오페닐; 아미노페닐; N-피롤리디노; N-모르폴리노이고;
R6' 및 R7'은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬할라이드, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐옥시, (C2-C6)알키닐옥시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, 아미노옥시, N-(C1-C6)알킬 아미노옥시, N,N-디-[(C1-C6)알킬]아미노옥시, (C2-C6)알카노일, (C2-C6)알카노일옥시, (C2-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C2-C6)알카노일아미노, (C3-C6)알케노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C3-C6)알케노일아미노, (C3-C6)알키노일아미노, N-(C1-C6)알킬- (C3-C6)알키노일아미노, 술파모일, N-(C1-C6)알킬술파모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]술파모일, (C1-C6)알칸술포닐아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸술포닐아미노, 카르복스아미드, 에틸렌, 페닐, 티오페닐, 아미노페닐, 페닐티오, 할로, 시아노, 피리디닐, 아릴알킬, 히드록시, N-피롤리디노, N-모르폴리노, 카르복실, [5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메톡시, 6-메틸-피리다진-3-일옥시, (5-옥소-2-피롤리디닐)메톡시, 2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸릴), N,N-디알킬카르바모일옥시, 1-히드록시-1-메틸에틸, 4-플루오로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시,
화학식
Figure 112003044025147-pct00014
의 기 {여기서, X1은 O, N, S, SO2, NR13, C(O), 또는 결합이고; m 및 n 중 하나가 0일 때 다른 하나가 0일 수 없는 경우를 제외하고 m 및 n이 독립적으로 0 내지 2인 경우 Q1은 수소, 페닐, 5-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔릴), C(O)Q5, 또는 피리딜이고; m 및 n이 독립적으로 0 내지 2이고 m 또는 n 중 하나 또는 다른 하나가 0이 아닌 경우 Q1은 OR11, NR11R 12, 할로, N-모르폴리노, N-피페라지노-N'R13, N-이미다졸릴, N-피라졸릴, N-트리아졸릴, N-(4-피페리디닐피페리딘), SO2R14, SOR14, NHSO2R15, 아세트아미도, N-프탈이미도, N-옥사졸리디노, N-이미다졸리노, N-벤족사졸리디노, N-피롤리디노닐, N(N'-메틸벤즈이미 다졸리노), N,N-디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알콕시, N-벤즈이미다졸리노이고; Q5는 히드록시, 메톡시, 아미노, 디에틸아미노, 디메틸아미노이고; R10은 수소, 할로, (C1-C6)알킬이고; R11 및 R12는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬메틸, 4-(N-메틸피페리디닐), 피리딜이거나, 또는 R11 및 R10은 함께 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R11 및 R12 는 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있고; R13은 수소, (C1-C6)알킬, 2-메톡시페닐이고; R14는 2-피리미디닐, N-메틸-2-이미다졸릴, 4-클로로페닐, 2-피리딜메틸이고; R15는 (C1-C6)알킬, N-메틸-4-이미다졸릴이고; R16은 수소, 할로, 아릴알킬, 아릴임},
화학식
Figure 112003044025147-pct00015
의 기 {여기서, o 및 p가 독립적으로 0 내지 2인 경우 Q2는 수소, 4-이미다졸릴, 또는 C(O)NR24R25이고; o 및 p가 독립적으로 0 내지 2이고 o 또는 p 중 하나 또는 다른 하나가 0이 아닌 경우 Q2는 OR23, NR24R 25, 또는 N-모르폴리노이고; R20은 수소, 또는 (C1-C6)알킬이고; R21은 수소, (C1-C6)알킬이거나, 또는 R21 및 R20은 함께 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있고; R22 는 수소, (C1-C6)알킬, 아릴알킬, 아릴이거나 또는 R21 및 R22는 함께 3, 4, 5, 6, 7원의 고리를 형성할 수 있고; R23은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R24는 수소, (C1-C6)알킬이거나, 또는 R24 및 R25는 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성하거나 또는 R24 및 R20은 함께 6 또는 7원의 고리를 형성하고; R25는 수소, (C1-C6)알킬, 또는 아세틸임},
화학식
Figure 112003044025147-pct00016
의 기 {여기서, R30은 수소, 또는 (C1-C6)알킬이고; R31은 수소, (C1-C6)알킬, 2-피리딜, 피리딜메틸, 아미노, 또는 히드록시임},
화학식
Figure 112003044025147-pct00017
의 기 {여기서, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 아세틸, 알킬술포닐이거나, 또는 R32 및 R33은 함께 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있음},
화학식
Figure 112003044025147-pct00018
의 기 {여기서, X2는 CH2, O, 또는 N이고; Q3이 결합일 때 q가 0 내지 3인 경우를 제외하고 q는 2 내지 3이고; Q3은 NR36R37, OR38, 또는 결합이고; R35는 수소이거나, 또는 R35 및 Q3 (Q3이 결합인 경우)은 함께 5원의 고리 를 형성할 수 있고; R36, R37, 및 R38은 각각 독립적으로 수소, 또는 (C1-C6)알킬임},
화학식
Figure 112003044025147-pct00019
의 기 {여기서, X3은 시아노, 카르복스아미드, N,N-디메틸카르복스아미드, N,N-디메틸티오카르복스아미드, N,N-디메틸아미노메틸, 4-메틸피페라진-1일-메틸 또는 카르복실레이트임},
화학식
Figure 112003044025147-pct00020
의 기 {여기서, Q6은 NR41R42이고; r은 2 내지 3이고; R40은 수소, 또는 (C1-C6)알킬이고; R41 및 R42는 수소, (C1-C6)알킬이거나, 또는 R41 및 R40은 함께 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있음}, 또는
화학식
Figure 112003044025147-pct00021
의 기 {여기서, Q7은 히드록시, 메톡시, 또는 N-피페리디닐임} 중 하나 이상이고;
k는 1 내지 8이고; R3은 수소; (C1-C4)알킬; (C1-C4)알킬히드록시; 히드록시; N,N-디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알콕시; 벤질 옥시메틸; 페닐옥시메틸; 옥소; 카르복실; (C1-C4)알킬아릴; 벤질옥시; 아세톡시; 아미노(C1-C4)알킬; (C2-C4) 알케닐; 할로; -O-(C1-C4)알킬; 클로로페네틸; 아세토니트릴; 페닐; 또는 임의로 치 환된 페닐 중 하나 이상이며; 여기서, 치환체는 (C1-C6)알콕시, 할로, 카르복시, 또는 (C1-C6)알콕시카르보닐 중 하나 이상일 수 있되;
단, R7'은 아릴; 헤테로아릴; 융합된 아릴; 또는 융합된 헤테로아릴일 수 없다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 하기 화학식 III의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드러그이다.
Figure 112003044025147-pct00022
식 중,
Figure 112003044026104-pct00023
는 5 또는 6원의 고리이되,
단, 고리는 완전 포화된 탄소 고리이고;
R1은 제1항에 정의된 바와 같고;
R3"은 수소; 할로; 트리플루오로메틸이고;
R4"은 수소; 할로; (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시; 히드록시; (C1-C6)알킬술포닐이고;
k 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 하기 화학식 IV의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112003044025147-pct00024
식 중,
Figure 112003044026104-pct00025
는 5 또는 6원의 고리이되,
단, 고리는 완전 포화된 탄소 고리이고;
R6은 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐옥시, (C2-C6)알키닐옥시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, (C2-C6)알카노일옥시, (C2-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C2-C6)알카노일아미노, (C3-C6)알케노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C3-C6)알케노일아미노, (C3-C6)알키노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C3-C6)알키노일아미노, N-(C1-C6)알킬술파모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]술파모일, (C1-C6)알칸술포닐아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸술포닐아미노, 카르복스아미드, 에틸렌, 티오페닐, 아미노페닐, 트리플루오로메틸, 할로, 트리플루오로메톡시, 히드록시메틸, N-피롤리디노, N-모르폴리노, 페닐티오, 디알킬아미노메틸, 메톡시페닐, 아미노, 히드록시, 카르복실, 페닐, 아릴 알킬 중 하나 이상일 수 있고;
R2"은 비치환된 또는 치환된 퀴놀린-8-일; 비치환된 또는 치환된 퀴놀린-6-일; 비치환된 또는 치환된 1-나프틸; 비치환된 또는 치환된 2-나프틸; 비치환된 또는 치환된 3,4-메틸렌디옥시페닐; 비치환된 또는 치환된 3,4-에틸렌디옥시페닐; 비치환된 또는 치환된 벤조티오펜-2-일이며; 여기서, 치환체는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬할라이드, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐옥시, (C2-C6)알키닐옥시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, 아미노옥시, N-(C1-C6)알킬 아미노옥시, N,N-디-[(C1-C6)알킬]아미노옥시, (C2-C6)알카노일, (C2-C6)알카노일옥시, (C2-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C2-C6)알카노일아미노, (C3-C6)알케노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C3-C6)알케노일아미노, (C3-C6)알키노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C3-C6)알키노일아미노, 술파모일, N-(C1-C6)알킬술파모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]술파모일, (C1-C6)알칸술포닐아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸술포닐아미노, 카르복스아미드, 에틸렌, 페닐, 티오페닐, 아미노페닐, 페닐티오, 할로, 시아노, 피리디닐, 아릴알킬, 히드록시, N-피롤리디노, N-모르폴리노, 카르복실, [5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메톡시, 6-메틸-피리다진-3-일옥시, (5-옥소-2-피롤리디닐)메톡시, 2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸릴), N,N-디알킬카르바모일옥시, 1-히드록시-1-메틸에틸, 4-플루오로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 트리플루 오로메틸, 트리플루오로메톡시,
화학식
Figure 112003044025147-pct00026
의 기 {여기서, X1은 O, N, S, SO2, NR13, C(O), 또는 결합이고; m 및 n 중 하나가 0일 때 다른 하나가 0일 수 없는 경우를 제외하고 m 및 n이 독립적으로 0 내지 2인 경우 Q1은 수소, 페닐, 5-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔릴), C(O)Q5, 또는 피리딜이고; m 및 n이 독립적으로 0 내지 2이고 m 또는 n 중 하나 또는 다른 하나가 0이 아닌 경우 Q1은 OR11, NR11R 12, 할로, N-모르폴리노, N-피페라지노-N'R13, N-이미다졸릴, N-피라졸릴, N-트리아졸릴, N-(4-피페리디닐피페리딘), SO2R14, SOR14, NHSO2R15, 아세트아미도, N-프탈이미도, N-옥사졸리디노, N-이미다졸리노, N-벤족사졸리디노, N-피롤리디노닐, N(N'-메틸벤즈이미다졸리노), N,N-디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알콕시, N-벤즈이미다졸리노이고; Q5는 히드록시, 메톡시, 아미노, 디에틸아미노, 디메틸아미노이고; R10은 수소, 할로, (C1-C6)알킬이고; R11 및 R12는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬메틸, 4-(N-메틸피페리디닐), 피리딜이거나, 또는 R11 및 R10은 함께 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R11 및 R12 는 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있고; R13은 수소, (C1-C6)알킬, 2-메톡시 페닐이고; R14는 2-피리미디닐, N-메틸-2-이미다졸릴, 4-클로로페닐, 2-피리딜메틸이고; R15는 (C1-C6)알킬, N-메틸-4-이미다졸릴이고; R16은 수소, 할로, 아릴알킬, 아릴임},
화학식
Figure 112003044025147-pct00027
의 기 {여기서, o 및 p가 독립적으로 0 내지 2인 경우 Q2는 수소, 4-이미다졸릴, 또는 C(O)NR24R25이고; o 및 p가 독립적으로 0 내지 2이고 o 또는 p 중 하나 또는 다른 하나가 0이 아닌 경우 Q2는 OR23, NR24R 25, 또는 N-모르폴리노이고; R20은 수소, 또는 (C1-C6)알킬이고; R21은 수소, (C1-C6)알킬이거나, 또는 R21 및 R20은 함께 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있고; R22 는 수소, (C1-C6)알킬, 아릴알킬, 아릴이거나, 또는 R21 및 R22는 함께 3, 4, 5, 6, 7원의 고리를 형성할 수 있고; R23은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R24는 수소, (C1-C6)알킬이거나, 또는 R24 및 R25는 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성하거나 또는 R24 및 R20은 함께 6 또는 7원의 고리를 형성하고; R25는 수소, (C1-C6)알킬, 또는 아세틸임},
화학식
Figure 112003044025147-pct00028
의 기 {여기서, R30은 수소, 또는 (C1-C6)알킬이고; R31은 수소, (C1-C6)알킬, 2-피리딜, 피리딜메틸, 아미노, 또는 히드록시임},
화학식
Figure 112003044025147-pct00029
의 기 {여기서, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 아세틸, 알킬술포닐이거나, 또는 R32 및 R33은 함께 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있음},
화학식
Figure 112003044025147-pct00030
의 기 {여기서, X2는 CH2, O, 또는 N이고; Q3이 결합일 때 q가 0 내지 3인 경우를 제외하고 q는 2 내지 3이고; Q3은 NR36R37, OR38, 또는 결합이고; R35는 수소이거나, 또는 R35 및 Q3 (Q3이 결합인 경우)은 함께 5원의 고리를 형성할 수 있고; R36, R37, 및 R38은 각각 독립적으로 수소, 또는 (C1-C6)알킬임},
화학식
Figure 112003044025147-pct00031
의 기 {여기서, X3은 시아노, 카르복스아미드, N,N-디메틸카르복스아미드, N,N-디메틸티오카르복스아미드, N,N-디메틸아미노메틸, 4-메틸피페라진-1일-메틸 또는 카르복실레이트임},
화학식
Figure 112003044025147-pct00032
의 기 {여기서, Q6은 NR41R42이고; r은 2 내지 3이고; R40은 수소, 또는 (C1-C6)알킬이고; R41 및 R42는 수소, (C1-C6)알킬이거나, 또는 R41 및 R40은 함께 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있음}, 또는
화학식
Figure 112003044025147-pct00033
의 기 {여기서, Q7은 히드록시, 메톡시, 디메틸아미노, 또는 N-피페리디닐임} 중 하나 이상일 수 있고;
k는 1 내지 8이고; R3은 수소이다.
본원에 예시되는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드러그는 하기의 화합물을 포함한다:
a) 6-브로모-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
b) 3-피리딘-4-일-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
c) 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-p-톨릴-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
d) 4-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일]-퀴놀린,
e) 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-나프탈렌-1-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
f) 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-피리딘-3-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
g) 3-(4-플루오로-나프탈렌-1-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
h) 3-(3,4-디플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
i) 1-[2-(4-메탄술포닐-페닐)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸리덴아미노]-피롤리딘-2-온,
j) 7-메톡시-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
k) 7-벤질옥시-6-메톡시-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
l) 6-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
m) 6-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
n) 3-나프탈렌-2-일-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
o) 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-나프탈렌-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
p) 3-(4-플루오로-페닐)-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
q) 4-(퀴놀린-4-일)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
r) 4-(7-브로모퀴놀린-4-일)-3-(피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
s) (퀴놀린-4-일)-3-(2,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
t) 4-(2-피라진-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
u) 4-(5-메틸-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
v) 6-브로모-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
w) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-6-트리플루오로메틸-퀴놀린,
x) 3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
y) 3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
z) 3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
aa) 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-5,6-디히드로-4H- 피롤로[1,2-b]피라졸,
bb) 8-플루오로-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
cc) 7-브로모-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
dd) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-6-트리플루오로메톡시-퀴놀린,
ee) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-7-트리플루오로메틸-퀴놀린,
ff) 7-메톡시-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
gg) 3-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
hh) [2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-퀴놀린-4-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-6-일]-메탄올,
ii) [3-(7-브로모-퀴놀린-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-6-일]-메탄올,
jj) 4-[2-(6-클로로-피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
kk) 4-[2-(6-에톡시-피리딘-2-일)-5-(4-플루오로-페닐)-5,6-디히드로-4H-피 롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
ll) (S)-4-[6-벤질옥시메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-7-클로로-퀴놀린,
mm) (S)-4-[6-벤질옥시메틸-2-(6-클로로-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
nn) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-퀴놀린-4-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-5-일]-벤조산 에틸 에스테르,
oo) 3-(4-플루오로-페닐)-5,5-디메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
pp) (R)-6-벤질옥시메틸-3-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
qq) 5-(4-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
rr) 4-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-퀴놀린,
ss) 4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-퀴놀린,
tt) 4-[2-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-퀴놀린,
uu) 4-[2-(3-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3- 일]-퀴놀린,
vv) 4-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
ww) 4-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-퀴놀린,
xx) 4-(2-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-퀴놀린,
yy) 4-(2-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-[1,10]페난트롤린,
zz) 4-[2-(4-플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-퀴놀린,
aaa) 4-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-퀴놀린,
bbb) 4-[2-(2-플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-퀴놀린,
ccc) 4-(2-퀴놀린-2-일-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-퀴놀린,
ddd) 4-[2-(4-에틸-피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-퀴놀린,
eee) 4-(2-퀴놀린-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
fff) 2-(3-퀴놀린-4-일-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-2- 일)-[1,8]나프티리딘,
ggg) 4-[5-(4-플루오로-페닐)-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
hhh) 4-(6-히드록시메틸-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3일)-퀴놀린,
iii) 4-(3-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-퀴놀린,
jjj) 4-(4-메틸-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
kkk) 4-(5-벤질-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
lll) 4-(5-페네틸-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
mmm) 4-(5-페닐-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H피로브[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
nnn) 4-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
ooo) 4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
ppp) 4-(2-페닐-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
qqq) 2-클로로-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3- 일)-퀴놀린,
rrr) 6,8-디메톡시-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
sss) 4-[2-(6-브로모-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
ttt) 6,8-디메톡시-4-[2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
uuu) 3-(4-플루오로페닐)-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
vvv) 3-(4-메톡시-페닐)-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
www) 3-(4-플루오로페닐)-2-(6-메틸피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
xxx) 3-(4-메톡시페닐)-2-(6-메틸피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
yyy) 4-(2-티오펜-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)퀴놀린,
zzz) 4-[2-(6-프로필피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
aaaa) 4-[2-(6-이소프로필피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]퀴놀린,
bbbb) 4-[2-(6-에틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]퀴놀린,
cccc) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
dddd) 4-[2-(3-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
eeee) 4-[2-(2-플루오로-페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
ffff) 4-[2-(4-플루오로-페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
gggg) 4-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
hhhh) 4-[2-(4-클로로-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
iiii) 4-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]퀴놀린,
jjjj) 4-[2-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]-피라졸-3-일]-퀴놀린,
kkkk) 4-[5-(3-메톡시-페닐)-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
llll) 4-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-5-(3-메톡시-페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
mmmm) 4-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-3-(6-메틸피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
nnnn) 4-(7-에톡시퀴놀린-4-일)-3-(6-메틸피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
oooo) 6-(3-퀴놀린-4-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-피리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드,
pppp) 6,7-디플루오로-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
qqqq) 6,7-디메톡시-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
rrrr) 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
ssss) 6-(4-플루오로-페닐)-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
tttt) 6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
uuuu) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-6-티오펜-2-일-퀴놀린,
vvvv) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-6-페닐-퀴놀린,
wwww) 8-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
xxxx) 3-벤조[b]티오펜-2-일-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
yyyy) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르,
zzzz) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르,
aaaaa) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산 메틸 에스테르,
bbbbb) 4-[2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산 메틸 에스테르,
ccccc) 2-피리딘-2-일-3-퀴놀린-4-일-피라졸로[5,1-c]모르폴린,
ddddd) 2-피리딘-2-일-3-퀴놀린-4-일-피라졸로[5,1-c]모르폴린-4-온,
eeeee) 디메틸-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
fffff) {3-[6-메톡시-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-디메틸-아민,
ggggg) 시클로프로필메틸-프로필-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
hhhhh) 디에틸-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
iiiii) 에틸-메틸-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
jjjjj) 3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필아민,
kkkkk) 7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
lllll) 벤질-메틸-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
mmmmm) 7-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
nnnnn) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-퀴놀린,
ooooo) 7-(3-아제판-1-일-프로폭시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
ppppp) 7-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
qqqqq) 7-(3-피라졸-1-일-프로폭시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
rrrrr) 1'-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-[1,4']비피페리디닐,
sssss) 시클로프로필-(1-메틸-피페리딘-4-일)-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
ttttt) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-퀴놀린,
uuuuu) 디메틸-(3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일옥시}-프로필)-아민,
vvvvv) 디에틸-(3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일옥시}-프로필)-아민,
wwwww) 시클로프로필메틸-(3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일옥시}-프로필)-프로필-아민,
xxxxx) 에틸-메틸-(3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일옥시}-프로필)-아민,
yyyyy) 디메틸-{2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸}-아민,
zzzzz) 디에틸-{2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸}-아민,
aaaaaa) 7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
bbbbbb) 에틸-메틸-{2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]에틸}-아민,
cccccc) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-퀴놀린,
dddddd) 7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
eeeeee) 디메틸-{3-[1-옥소-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
ffffff) 7-메틸술파닐-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
gggggg) 7-에틸술파닐-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
hhhhhh) 6-메틸술파닐-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
iiiiii) 7-벤질술파닐-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
jjjjjj) 3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일술파닐]-프로판-1-올,
kkkkkk) 디메틸-{2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일술파닐]-에틸}-아민,
llllll) 디메틸 [6-(3-퀴놀린-4-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-피리딘-2-일-메틸]아민,
mmmmmm) 7-(2-프로폭시-에톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
nnnnnn) N,N-디메틸-N'-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-피리딘-2-일]-에탄-1,2-디아민,
oooooo) N,N-디메틸-N'-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-피리딘-2-일]-프로판-1,3-디아민,
pppppp) 3-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-옥사졸리딘-2-온,
qqqqqq) 1-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-이미다졸리딘-2-온,
rrrrrr) 3-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-3H-벤조옥사졸-2-온,
ssssss) 디메틸-(2-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-피리딘-2-일술파닐}-에틸-아민,
tttttt) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H 피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-2피롤리딘-1-일-퀴놀린,
uuuuuu) 2-페닐술파닐-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
vvvvvv) 2-모르폴린-4-일-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
wwwwww) 2-에틸술파닐-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
xxxxxx) 페닐-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-2-일]-아민,
yyyyyy) 2-메톡시-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
zzzzzz) 2-에톡시-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
aaaaaaa) 4-[2-(6-페닐술파닐-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
bbbbbbb) 페닐-[6-(3-퀴놀린-4-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-피리딘-2-일]-아민,
ccccccc) 4-{2-[6-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일]-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일}-퀴놀린,
ddddddd) 4-[2-(6-페닐-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
eeeeeee) 4-[2-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
fffffff) 4-[2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
ggggggg) 4-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
hhhhhhh) 2-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-이소인돌-1,3-디온,
iiiiiii) 7-(3-플루오로-프로폭시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
jjjjjjj) 7-(3-플루오로-프로폭시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
kkkkkkk) 7-(3-클로로-프로폭시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
lllllll) 7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
mmmmmmm) 7-(3-클로로-프로폭시)-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
nnnnnnn) (1-{3-[7-(2-클로로-에톡시)-퀴놀린-4-일]-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일}-프로페닐)-메틸렌-아민,
ooooooo) N,N-디에틸-2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-아세트아미드,
ppppppp) 7-[2-((2R)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
qqqqqqq) 디메틸-{4-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-피리딘-2-일옥시]-부틸}-아민,
rrrrrrr) 1-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-피리딘-2-일옥시]-프로필}-피롤리딘-2-온,
sssssss) 7-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
ttttttt) 7-(3-N,N-디메틸아미노-2-메틸-프로필옥시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
uuuuuuu) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-7-프로폭시-퀴놀린,
vvvvvvv) 4-[6-벤질옥시메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
wwwwwww) {4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르,
xxxxxxx) 7-이소프로폭시-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
yyyyyyy) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린,
zzzzzzz) 4-(6-벤질옥시메틸-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-6-일)-퀴놀린,
aaaaaaaa) 7-벤질옥시-2-피리딘-2-일-3-퀴놀린-4-일-피라졸로[1,5-a]피페리딘,
bbbbbbbb) 2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-아세트아미드,
cccccccc) 7-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
dddddddd) 7-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일메톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
eeeeeeee) 7-[2-((2S)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
ffffffff) 5-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시메틸]-피롤리딘-2-온,
gggggggg) 4-(6-페녹시메틸-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
hhhhhhhh) 4-(6-메틸렌-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
iiiiiiii) 3-(4-플루오로-페닐)-6-메틸렌-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
jjjjjjjj) 7-(1-메틸-피페리딘-2-일메톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린 히드로클로라이드,
kkkkkkkk) 7-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린 히드로클로라이드,
llllllll) 4-[2-(6-메틸-1-옥소-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린 1-옥사이드,
mmmmmmmm) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린 1-옥사이드,
nnnnnnnn) 4-[2-(6-메틸-1-옥소-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
oooooooo) 7-(3-클로로-프로폭시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린 1-옥사이드,
pppppppp) 7-메탄술포닐-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
qqqqqqqq) 3-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-1-옥소-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
rrrrrrrr) 4-(퀴놀린-N-1-옥사이드-4-일)-3-(6-메틸피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b] 피라졸,
ssssssss) 6-메탄술포닐-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
tttttttt) 7-에탄술포닐-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
uuuuuuuu) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-[3-(피리미딘-2-술포닐)-프로폭시]-퀴놀린,
vvvvvvvv) 7-[3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-술포닐)-프로폭시]-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
wwwwwwww) 7-[3-(4-클로로-벤젠술포닐)-프로폭시]-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
xxxxxxxx) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-[3-(피리딘-2-일메탄술포닐)-프로폭시]-퀴놀린,
yyyyyyyy) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-[3-(피리딘-2-일메탄술피닐)-프로폭시]-퀴놀린,
zzzzzzzz) 4-(퀴놀린-1-N-옥사이드-4-일)-3-(6-메틸피리딘-2-일-1-N-옥사이드)-5,6-디히드로-4H-피롤로 [1,2-b]피라졸,
aaaaaaaaa) 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-아크릴산 메틸 에스테르,
bbbbbbbbb) 3-{4-[2-(6-메틸피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]퀴놀린-7-일}-1-피페리딘-1-일-프로페논,
ccccccccc) 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-일}-아크릴산 메틸 에스테르,
ddddddddd) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-7-비닐-퀴놀린,
eeeeeeeee) 4-[2-(6-벤질-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
fffffffff) 7-벤질-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
ggggggggg) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산,
hhhhhhhhh) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-카르복실산,
iiiiiiiii) 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-아크릴산,
jjjjjjjjj) 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-프로피온산,
kkkkkkkkk) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-퀴놀린-4-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-5-일]-벤조산,
lllllllll) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 시클로펜틸아미드,
mmmmmmmmm) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드,
nnnnnnnnn) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아미드,
ooooooooo) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산(2-메틸아미노-에틸)-아미드,
ppppppppp) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산(3-메틸아미노-프로필)-아미드,
qqqqqqqqq) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산(2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
rrrrrrrrr) (4-메틸-피페라진-1-일)-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-메타논,
sssssssss) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 시클로부틸아미드,
ttttttttt) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 시클로프로필아미드,
uuuuuuuuu) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산(1-에틸-프로필)-아미드,
vvvvvvvvv) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 에틸아미드,
wwwwwwwww) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 이소부틸-아미드,
xxxxxxxxx) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸아미드,
yyyyyyyyy) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 이소프로필아미드,
zzzzzzzzz) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 프로필아미드,
aaaaaaaaaa) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산(2-메틸-부틸)-아미드,
bbbbbbbbbb) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산((2S)-2-메틸-부틸)-아미드,
cccccccccc) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산(2S)-sec-부틸아미드,
dddddddddd) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산(2R)-sec-부틸아미드,
eeeeeeeeee) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산((1R)-1,2-디메틸-프로필)-아미드,
ffffffffff) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산(피리딘-4-일메틸)-아미드,
gggggggggg) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산(피리딘-3-일메틸)-아미드,
hhhhhhhhhh) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산(피리딘-2-일메틸)-아미드,
iiiiiiiiii) 6-(3-퀴놀린-4-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-피리딘-2-카르복실산 아미드,
jjjjjjjjjj) 1-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-에타논,
kkkkkkkkkk) N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-아세트아미드,
llllllllll) N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-아세트아미드,
mmmmmmmmmm) N,N-디메틸-3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-벤즈아미드,
nnnnnnnnnn) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 아미드,
oooooooooo) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-H]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드,
pppppppppp) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-H]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미드,
qqqqqqqqqq) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-H]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 디메틸아미드,
rrrrrrrrrr) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-H]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 메틸아미드,
ssssssssss) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 피리딘-2-일아미드,
tttttttttt) N-(2,2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-프로피온아미드,
uuuuuuuuuu) 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-카르복실산(2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
vvvvvvvvvv) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-카르복실산(3-디메틸아미노-프로필)-아미드,
wwwwwwwwww) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-카르복실산(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드,
xxxxxxxxxx) 1-[2-(퀴놀린-4-일)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]퀴놀린-7-카르복실산 N,N-디메틸아미노에틸아미드,
yyyyyyyyyy) 4-[2-(6-메틸피리딘-2-일)-5,6-디히드로4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]퀴놀린-7-카르복실산(2-피페리딘-1-일-에틸)아미드,
zzzzzzzzzz) N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-프로피온아미드,
aaaaaaaaaaa) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산(3-디메틸아미노-프로필)-아미드,
bbbbbbbbbbb) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산(3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미드,
ccccccccccc) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산(3-모르폴린-4-일-프로필)-아미드,
ddddddddddd) 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-프로피온아미드,
eeeeeeeeeee) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-6-카르복실산(2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
fffffffffff) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-6-카르복실산(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드,
ggggggggggg) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-6-카르복실산,
hhhhhhhhhhh) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-6-카르복실산 히드라지드,
iiiiiiiiiii) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-6-카르복실산 아미드,
jjjjjjjjjjj) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-6-카르복실산(3-메틸아미노-프로필)-아미드,
kkkkkkkkkkk) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-6-카르복실산 아미드,
lllllllllll) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-6-카르복실산(2-히드록시-에틸)-아미드,
mmmmmmmmmmm) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 히드라지드,
nnnnnnnnnnn) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 히드록시아미드,
ooooooooooo) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산(2-아미노-에틸)-아미드,
ppppppppppp) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산(2-히드록시-에틸)-아미드,
qqqqqqqqqqq) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-술폰산 아미드,
rrrrrrrrrrr) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-술폰산 메틸아미드,
sssssssssss) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-술폰산 디메틸아미드,
ttttttttttt) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-술폰산(3-디메틸아미노-프로필)-아미드,
uuuuuuuuuuu) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-술폰산 디에틸아미드,
vvvvvvvvvvv) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-술폰산(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,
wwwwwwwwwww) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-술폰산(2-히드록시-에틸)-아미드,
xxxxxxxxxxx) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일아민,
yyyyyyyyyyy) 2-디메틸아미노-N-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-아세트아미드,
zzzzzzzzzzz) 3-디메틸아미노-N-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]프로피온아미드,
aaaaaaaaaaaa) N-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-메탄술폰아미드,
bbbbbbbbbbbb) N-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-아세트아미드,
cccccccccccc) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산(2-아세틸아미노-에틸)-아미드,
dddddddddddd) N-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-메탄술폰아미드,
eeeeeeeeeeee) 1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰산{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아미드,
ffffffffffff) 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-우레아,
gggggggggggg) 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-우레아,
hhhhhhhhhhhh) 1-(2-히드록시-에틸)-3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-우레아,
iiiiiiiiiiii) [4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-카르밤산 메틸 에스테르,
jjjjjjjjjjjj) [4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-카르밤산 2-히드록시-에틸 에스테르,
kkkkkkkkkkkk) [4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르,
llllllllllll) 1,3-비스-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-우레아,
mmmmmmmmmmmm) 디메틸-카르밤산 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일 에스테르,
nnnnnnnnnnnn) 7-브로모-2-이소프로필-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
oooooooooooo) 2-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-일}-프로판-2-올,
pppppppppppp) 7-(3-클로로-프로필술파닐)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
qqqqqqqqqqqq) 7-브로모-4-(4-클로로-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
rrrrrrrrrrrr) 8-클로로-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-올,
ssssssssssss) 8-브로모-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-올,
tttttttttttt) 3-(7-브로모-퀴놀린-4-일)-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-올,
uuuuuuuuuuuu) 7-브로모-4-(4-메톡시-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
vvvvvvvvvvvv) [3-(7-브로모-퀴놀린-4-일)-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-일]-메틸-아민,
wwwwwwwwwwww) 3-(7-브로모-퀴놀린-4-일)-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-피롤로[1,2-b]피라졸-4-온,
xxxxxxxxxxxx) 3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-벤즈아미드,
yyyyyyyyyyyy) N,N-디메틸-3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-티오벤즈아미드,
zzzzzzzzzzzz) 디메틸-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-벤질}-아민,
aaaaaaaaaaaaa) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-1H-퀴놀린-2-온,
bbbbbbbbbbbbb) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-올,
ccccccccccccc) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-올,
ddddddddddddd) 6-메톡시-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-올,
eeeeeeeeeeeee) 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-프로피온산 메틸 에스테르,
fffffffffffff) 4-(6-메틸-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
ggggggggggggg) 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르,
hhhhhhhhhhhhh) 7-아미노-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
iiiiiiiiiiiii) N,N-디메틸-3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-프로피온아미드,
jjjjjjjjjjjjj) N-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아세트아미드,
kkkkkkkkkkkkk) N-아세틸-N-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-아세트아미드,
lllllllllllll) 2-피리딘-2-일-3-퀴놀린-4-일-피라졸로[1,5-a]피페리딘-7-올,
mmmmmmmmmmmmm) 7-아세톡시-2-피리딘-2-일-3-퀴놀린-4-일-피라졸로[1,5-a]피페리딘,
nnnnnnnnnnnnn) 메틸-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
ooooooooooooo) 7-(피페리딘-4-일옥시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
ppppppppppppp) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산(2-아미노-1,1-디메틸-에틸)-아미드,
qqqqqqqqqqqqq) {6-[3-(4-플루오로-페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일]-피리딘-2-일}-메탄올,
rrrrrrrrrrrrr) [6-(3-퀴놀린-4-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-피리딘-2-일]-메탄올,
sssssssssssss) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-페놀,
ttttttttttttt) 7-(1-메틸-피롤리딘-3-일메톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
uuuuuuuuuuuuu) 7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
vvvvvvvvvvvvv) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산(2-디메틸아미노-1,1-디메틸-에틸)-아미드,
wwwwwwwwwwwww) (S)-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-6-일]-메탄올,
xxxxxxxxxxxxx) (R)-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-6-일]-메탄올,
yyyyyyyyyyyyy) (S)-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-6-일]-아세토니트릴,
zzzzzzzzzzzzz) (R)-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-6-일]-아세토니트릴,
aaaaaaaaaaaaaa) 4-(3-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-퀴놀린,
bbbbbbbbbbbbbb) 4-(6-피리딘-2-일-2,3-디히드로-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일)-퀴놀린,
cccccccccccccc) 3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-옥사졸리딘-2-온,
dddddddddddddd) 1-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-이미다졸리딘-2-온,
eeeeeeeeeeeeee) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-(피리딘-4-일메톡시)-퀴놀린,
ffffffffffffff) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-(3-피리딘-3-일-프로폭시)-퀴놀린,
gggggggggggggg) 7-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
hhhhhhhhhhhhhh) 4-[5-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린 (거울상 이성질체 A),
iiiiiiiiiiiiii) 4-[5-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린 (거울상 이성질체 B),
jjjjjjjjjjjjjj) 2-피리딘-2-일-3-퀴놀린-4-일-피라졸로[5,1-c]모르폴린,
kkkkkkkkkkkkkk) 4-[2-(6-비닐-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
llllllllllllll) 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-일}-아크릴산,
mmmmmmmmmmmmmm) 7-(6-메틸-피리다진-3-일옥시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히 드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
nnnnnnnnnnnnnn) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-[4-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-부톡시]-퀴놀린,
oooooooooooooo) 7-{3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
pppppppppppppp) 피리딘-2-일-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
qqqqqqqqqqqqqq) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산(2-디메틸아미노-1-메틸-에틸)-아미드,
rrrrrrrrrrrrrr) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산 아미드,
ssssssssssssss) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산(3-디메틸아미노-프로필)-아미드,
tttttttttttttt) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드,
uuuuuuuuuuuuuu) N,N-디메틸-3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-아크릴아미드,
vvvvvvvvvvvvvv) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린 1-옥사이드,
wwwwwwwwwwwwww) 7-벤질옥시-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피 롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
xxxxxxxxxxxxxx) 4-[2-(6-클로로-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
yyyyyyyyyyyyyy) 6-(3-퀴놀린-4-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르,
zzzzzzzzzzzzzz) 4-(7-클로로퀴놀린-4-일)-3-(피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
aaaaaaaaaaaaaaa) 4-(2-푸란-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
bbbbbbbbbbbbbbb) 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-일}-아크릴산 메틸 에스테르,
ccccccccccccccc) 4-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
ddddddddddddddd) 3-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-티아졸-4-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
eeeeeeeeeeeeeee) 4-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
fffffffffffffff) 4-(2-티아졸-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
ggggggggggggggg) 4-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-5,6-디히드로-4H- 피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
hhhhhhhhhhhhhhh) 6,7-디클로로-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
iiiiiiiiiiiiiii) (S)-6-벤질옥시메틸-3-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
jjjjjjjjjjjjjjj) N,N-디메틸-3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-아크릴아미드.
상기 예시된 화합물은 본 발명의 대표적인 것이고, 어떠한 방식으로도 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 화합물은 하기 반응식 및 실시예에 따라 제조될 수 있다. 실시예는 화합물이 제조될 수 있는 방법으로서 어떠한 방식으로도 제한되는 것으로 이해되지는 않아야 한다.
당업자는 특정 치환체의 도입이 화학식 I의 화합물의 비대칭형을 생성할 것이라고 인식할 것이다. 본 발명은 라세미체를 포함하는 모든 거울상 이성질체 및 거울상 이성질체의 혼합물을 고려한다. 키랄 중심을 함유하는 본 발명의 화합물이 단일 거울상 이성질체인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 그 중 일부 방법이 하기 반응식에 도시된 각종 방법으로 제조될 수 있다. 하기 반응식의 각각의 단계가 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해 변형될 수 있다는 것은 당업자에 의해 인식될 것이다. 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해 요구되는 단계의 특정한 순서는 합성되는 특정 화합물, 출발 화합물 및 치환된 잔기의 상대적인 치환성에 따라 변한다.
Figure 112003044025147-pct00034
화학식 I의 화합물은 여러가지 합성법으로부터 제조할 수 있다. 반응식 I에서, 방법 A 및 B는 적절하게 치환된 알킬리덴아미노-피롤리딘-2-온 (1) (방법 A) 또는 적절하게 치환된 알카논-알켄-히드라지드 (2) (방법 B)의 고리화반응을 사용한다. 당업자는 또한 적절하게 치환된 알킨 (3)을 치환된 신톤 (4)과 축합시켜 화학식 I의 화합물을 얻는 방법 C를 알 것이다.
단계 a는 화학식 (1)의 화합물 또는 치환된 화학식 (2)의 화합물의 고리화반응을 나타내며, 여기서 R 기(들)은 상기 화학식 I의 R1, R2 또는 R3에 대해 상기한 바와 같이 정의된 임의의 기(들)일 수 있다. 전형적으로, 화학식 (1)의 적절한 화합물은 히드라존의 음이온을 형성할 수 있는 적합한 염기, 예컨대 리튬 디이소프로 필아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 수소화나트륨, 수소화리튬, 수소화칼륨, 나트륨 알콕시드 (수산화나트륨, 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨) 또는 칼륨 알콕시드 (수산화칼륨, 메톡시화칼륨, t-부톡시화칼륨 또는 에톡시화칼륨)와 접촉하며, 수소화나트륨이 바람직한 염기이다. 반응은 약 0 내지 100 ℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 톨루엔에서 수행되며, N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다. 생성물은 당업계에 널리 알려진 기술, 예컨대 침전, 여과, 추출, 증발, 분쇄, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 임의로, 반응식 I에서 단계 b의 변형이 n이 2인 경우에는 4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체를 형성하여 방법 B에 나타난 바와 같은 화학식 I의 상응하는 유도체를 얻는데 적절할 수 있다.
당업자가 인식할 수 있는 또다른 변형법은 반응식 I에서 화학식 I을 형성하는 방법 C의 단계 b로서, 이는 당업계에 공지되어 있고 인식되어 있다 (Ranganathan, Darshan; Bamezai, Shakti, Tetrahedron Lett., 1983, 1067-1070). 예를 들면, 알킨 (3)은 약 0 내지 150 ℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 톨루엔, 크실렌, 바람직하게는 크실렌 중에서 화합물 (4)와 반응한다. 생성물은 상기 기재된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.
Figure 112003044025147-pct00035
반응식 II의 단계 c는 화학식 (5)의 적절한 방향족 및(또는) 헤테로방향족 화합물을 화학식 (6)의 적절한 카르보닐 에스테르와 아실화시켜 화학식 (7)의 화합물을 얻는 것을 설명한다. 화학식 (5)의 방향족 및(또는) 헤테로방향족 화합물은 구입하거나 화학식 (8) (여기서, R"은 화학식 I의 R2기에 대한 치환기로 이미 기재됨)의 적절한 치환 아릴- 헤테로아릴-아민을 사용한 축합-고리화에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 메틸 비닐 케톤은 산의 존재하에 화학식 (8)과 반응하여 화학식 (5)의 방향족- 헤테로방향족-메틸 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 (5)의 아실화반응에서는 화학식 (6)의 X가 적합한 이탈기, 예컨대 C1-C6 알콕시, 이치환된 아미노, 할로, C1-C6 티오에테르 또는 아릴 티오일 필요가 있으며, 이치환된 아미노가 바람직하다. 반응은 전형적으로 화학식 (5)의 화합물의 음이온을 형성할 수 있는 적합한 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 수소화나트륨, 수소화리튬, 수소화칼륨, 나트륨 알콕시드 (메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨) 또는 칼륨 알콕시드 (메톡시화칼륨, t-부톡시화칼륨 또는 에톡시화칼륨)의 존재하에 수행되며, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드가 바람직한 염기이다. 일반적으로, 반응은 약 -78 ℃ 내지 주변 온도에서 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 및 톨루엔 또는 이들의 조합 중에서 수행된다. 화학식 (7)의 생성물은 당업계에 널리 알려진 기술, 예컨대 침전, 여과, 추출, 증발, 분쇄, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 아실화 단계 c의 또다른 변형법은 화학식 (5)의 방향족- 또는 헤테로방향족-메틸 화합물 대신에 화학식 (10)의 니트릴 화합물을 사용하는 것이다. 화학식 (11)의 생성물은 니트릴기를 가수분해한 다음 후속되는 디카르복실화에 의해 화학식 (7)로 변형될 수 있다. 일반적으로, 화학식 (11)의 화합물은 수소 할라이드 산 용액, 바람직하게는 염화수소 중에 용해된다. 반응은 대략 주변 온도에서 약 24 시간 동안 환류시켜 수행한다. 이러한 유형의 반응은 당업계에 널리 공지되어 있고 인식되어 있다 (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, pp 993). 화학식 (10)의 화합물은 적절한 치환 방향족- 또는 헤테로방향족-메틸기를 사염화탄소 중에서 할로겐화 시약, 예컨대 N-할로숙신이미드, 바람직하게는 N-브로모숙신이미드로 처리하고, 후속적으로 방향족-할로메틸렌 중간체를 니트릴 공급원, 예컨대 시안화리륨, 시안화칼륨 또는 트리메틸실릴 시아나이드, 바람직하게는 시안화나트륨과 반응시켜 얻을 수 있다. 반응은 단계 d에 나타난 바와 같이 약 24 시간 동안 주변 온도에서 수행하여 화학식 (10)의 아세토니트릴 화합물이 얻어진다 (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, pp 313; Eur. J. Org. Chem. 1999, 2315-2321).
반응식 II의 단계 f에서, 화학식 (7)의 화합물은 화학식 (9)의 적절한 화합물 (이러한 유형의 화합물은 당업계에 공지되어 있고 인식되어 있음 (Taylor, Edward C.; Haley, Neil F.; Clemens, Robert J., J. Amer. Chem. Soc., 1981, 7743-7752))과 반응하여 화학식 (1)의 화합물을 생성한다. 전형적으로, 반응은 산성 용매, 예컨대 아세트산 및 적합한 산 스캐빈져, 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민 중에서 수행한다. 반응은 약 60 ℃ 내지 주변온도에서 4 내지 24 시간 동안 수행한다. 생성물은 상기 기재된 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
Figure 112003044025147-pct00036
화학식 I을 형성하는데 있어서 당업자에게 인식될 수 있는 또다른 변형법을 반응식 III에 나타내었다.
반응식 III의 단계 g는 2가지의 적절한 치환 카르보닐 에스테르 (여기서, 화학식 (6)과 화학식 (13)의 화합물 모두에서 X는 상기한 바와 같은 적합한 이탈기, 바람직하게는 C1-C6 알콕시기임)의 클라이젠 축합을 설명한다. 클라이젠 축합은 당업계에 널리 공지되어 있고 인식되어 있다 (March, J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., pp 437-439). 화학식 (14)의 생성물은 상기한 바와 같은 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.
반응식 III의 단계 f 조건은 화학식 (14)의 화합물을 화학식 (9)의 적절한 화합물과 반응시켜 화학식 (15)의 화합물을 얻는 방법에 적용할 수 있다. 전형적으로, 반응은 적합한 용매, 예컨대 에탄올, N-메틸피롤리디논 또는 피리딘 중에서 수행하며, 피리딘이 바람직한 용매이다. 반응은 약 60 ℃ 내지 주변 온도에서 4 내지 24 시간 동안 수행한다. 생성물은 상기 기재된 바와 같은 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 단계 c는 화학식 (15)의 화합물을 고리화하여 화학식 (16)의 임의로 치환된 화합물을 얻는 것을 설명한다. 전형적으로, 화학식 (15)의 적절한 화합물은 약 0 내지 100 ℃의 온도에서 적합한 용매, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 히드라존의 음이온을 형성할 수 있는 적합한 염기 (수소화나트륨이 바람직한 염기임)와 반응한다. 임의로, 화학식 (16)의 카르복실 에스테르의 가수분해를 수행할 수 있다. 생성물은 상기 기재된 바와 같은 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.
단계 h는 화학식 (16)의 카르복실산을 화학식 (17)의 할라이드로 변형시키는 것을 설명한다. 이러한 변형은 당업계에 널리 공지되어 있고 인식되어 있다 (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., copyright 1999, John Wiley & Sons, pp 741-742). 화학식 (17)의 할라이드는 적합한 팔라듐 촉매, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 및 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 치환 아릴- 또는 헤테로아릴보론산 또는 에스테르와 함께 이탈기로 사용되어 추가로 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다 (스즈끼 반응 문헌[Miryaura, N.; Yanagi, T.; Suzuki, A. The Palladium-Catalyzed Cross Coupling Reaction of Phenylbronic Acid with Haloarenes in the Presence of Bases. Synth. Commun., 1981, 513-518] 참조).
Figure 112003044025147-pct00037
반응식 IV의 단계 j는 화학식 (6) 및 (20)의 화합물 (여기서, X는 상기 기재한 바와 같은 적합한 이탈기, 바람직하게는 할로겐임)을 형성하는 카르보닐화 반응을 설명한다. 화학식 (18) 및 (19)의 화합물이 화학식 (6) 및 (20)을 형성하는데 각각 사용된다. 화학식 (6) 및 (20)의 카르보닐기는 더욱 합성 변형되어 이탈기 X (여기서, X는 상기 기재됨)가 혼입될 수 있다. Y기는 방향족 또는 헤테로방향족 할라이드일 수 있으며, 반응은 일산화탄소, 적합한 친핵체, 예컨대 아민 또는 알콜 의 존재하에 팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 촉매, 예컨대 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II): 디클로로메탄, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 또는 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스-(벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 팔라듐 디클로라이드, 팔라듐 비스(트리플루오로아세테이트), 또는 바람직하게는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II):디클로로메탄에 의해 수행될 수 있다. 모든 시약들은 약 0 내지 80 ℃에서 교반된 적합한 용매, 전형적으로 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중에서 배합된다. 모든 생성물은 상기 기재된 바와 같은 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.
Figure 112003044025147-pct00038
반응식 V는 임의로 치환된 헤테로아릴을 임의로 치환된 카르복실산 유도체로 전환시키는 것을 설명한다. 이러한 유형의 반응 순서는 당업계에 널리 공지되어 있으며 인식되어 있다 (Fife, Wilmer K., J. Org. Chem., 1983, 1375-1377). 이들 반응의 대표적인 예는 다음과 같다. 예를 들면, 단계 k에서, 화학식 (21)의 임의로 치환된 피리딘 화합물 (여기서, R은 화학식 I의 R1 또는 R2에 대한 치환기로 이미 기재됨)을 아세트산 중에서 환류 상태로 과산화수소로 처리한다. 화학식 (23)은 화학식 (22)의 조질 중간체로부터 생성되며, 단계 k에서 용매를 제거하고, 이치환된 카르바밀 할라이드, 예컨대 디메틸카르바밀 클로라이드와 함께 니트릴 공급원, 바람직하게는 트리메틸실릴 시아나이드를 가하여 얻어진다. 반응은 약 24 시간 동안 주변 온도에서 수행한다. 모든 생성물은 상기 기재된 바와 같은 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.
반응식 V의 단계 e에서, 화학식 (23)의 니트릴 화합물은 산에 의해 가수분해되어 화학식 (24)의 카르복실산을 형성한다. 일반적으로, 화학식 (23)의 화합물은 수소 할라이드 산 용액, 바람직하게는 염화수소에 용해된다. 반응은 대략 주변 온도에서 약 24 시간 동안 환류상태로 수행한다. 이러한 유형의 반응은 당업계에 널리 공지되어 있고, 인식되어 있다 (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, pp 993). 그 다음 화학식 (24)는 단계 m에 나타난 바와 같이 적절한 카르보닐 이탈기 (여기서, X는 상기 기재한 바와 같은 적합한 이탈기임)로 전환될 수 있다. 이러한 전환은 당업계에 널리 공지되어 있고 인식되어 있다 (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, pp 966).
별법으로, 화학식 (24)의 카르복실산이 테트라히드로푸란 중에서 보란에 의 해 상응하는 알콜로 환원된 다음 이탈기로 전환될 수 있다. 이러한 변형은 당업계에 널리 공지되어 있고 인식되어 있다 (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, pp 552 reduction; pp 335 conversion to leaving group). 목적 생성물은 상기 기재된 바와 같은 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.
Figure 112003044025147-pct00039
반응식 VI의 단계 o는 화학식 (27)의 히드라존 화합물을 형성하는 화학식 (7)의 히드라진화 반응을 설명한다. 전형적으로, 반응은 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 프로판올, 및 수소 할로 산, 바람직하게는 염화수소로 이루어진, 용매로 사용되는 산성 용액 중에서 적합한 히드라진 공급원, 바람직하게는 무수 히드라진으로 수행된다. 생성물은 상기 기재된 바와 같은 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다. 화학식 (28)의 화합물은 구입하거나 적절한 치환 시클릭-카르보닐 에스테르의 개환에 의해 제조할 수 있다. 단계 p는 예를 들어, 상응하는 카르복실산 유도체가 얻어지고, 추가로 화학식 (28)의 화합물로 변형될 수 있는 브롬화수소와 아세트산 또는 트리메틸 알루미늄을 사용하는 산 가수분해에 의해 달성될 수 있는 이들 개환을 설명한다.
반응식 VI의 상기 기재한 단계 c는 화학식 (28)의 화합물의 아실화에 의해 화학식 (27)의 히드라존을 화학식 (2)의 히드라지드로 변형시킨다. 화학식 (28)의 화합물은 적절한 카르복실산 유도체 (여기서, X는 상기한 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 가장 바람직하게는 클로라이드일 수 있으며, n 및 m은 1 또는 2개의 탄소일 수 있음)일 수 있다. 반응은 산 스캐빈져, 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재하에 수행된다. 시약은 배합되고, 생성물은 상기 기재된 바와 같은 기술에 의해 단리 및 정제된다. 아실화반응에 의한 아민에서 아미드로의 전환은 당업계에 널리 공지되어 있으며 인식되어 있다 (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, pp 979).
Figure 112003044025147-pct00040
당업자는 알킨과 방향족 할라이드의 팔라듐-촉진된 커플링 반응에 의한 화학식 (3)의 형성을 알 것이다. 이러한 반응은 당업계에 공지되어 있고 인식되어 있다 (Reisch, Johannes; Gunaherath, G. M. Kamal B., J. Heterocycl. Chem., 1993; 1057-1060, Inouye, Masahiko; Miyake, Toshiyuki; Furusyo, Masaru; Nakazumi, Hiroyuki, J. Amer. Chem. S℃., 1995; 12416-12425). 예를 들면, 반응식 VII의 단계 q에서, 화학식 (29)의 적절한 치환 알킨 및 화학식 (30)의 다양하게 치환된 화합물 (여기서, R' 및 R''은 각각 화학식 (I)의 R1 및 R2에 대해 치환기로서 이미 기재하였으며, Y는 적절한 이탈기, 예컨대 할라이드일 수 있고, R기(들)은 상기 기재한 바와 같은 1개 이상의 기일 수 있음). 전형적으로, 반응은 할로겐화구리(I)와 함께 적합한 염기, 예컨대 트리알킬아민 또는 피리딘, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용하여 화학식 (30)의 화합물을 상기 기재한 바와 같은 팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 촉매, 바람직하게는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드와 배합하여 화학식 (29)의 화합물로의 커플링을 촉진함으로써 수행된다. 모든 시약은 약 0 내지 80 ℃의 온도에서 교반되는 적합한 용매, 전형적으로 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중에서 배합된다. 모든 생성물은 상기 기재된 바와 같은 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.
Figure 112003044025147-pct00041
반응식 VIII은 헤테로원자를 화학식 I의 아시클릭 고리 부분에 혼입시키는 것을 설명한다. 단계 r에서, 화학식 (27)의 적절한 화합물은 옥살산 모노알킬 에 스테르 유도체, 예컨대 에틸 옥살릴 클로라이드와 반응하여 화학식 (31)의 화합물을 생성한다. 일반적으로, 반응은 주변온도 내지 환류온도에서 적합한 용매, 예컨대 피리딘 중에서 수행한다. 생성물은 상기 기재된 바와 같은 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.
단계 s의 반응에서, 화학식 (31)의 화합물은 반응 순서에 따라 화학식 (32)의 락톤으로 전환된다. 화학식 (31)의 적절한 화합물은 약 0 내지 80 ℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 톨루엔, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해된다. 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산세슘, 중탄산세슘, 탄산리튬, 탄산칼륨, 바람직하게는 탄산세슘이 적절한 알킬화제, 예컨대 할로-알콜, 바람직하게는 2-브로모-에탄올과 함께 1 내지 3 몰당량으로 사용된다. 생성물은 상기 기재된 바와 같은 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.
단계 t는 화학식 (32)의 화합물의 개환 및 환원에 의해 화학식 (33)의 디-알콜 화합물을 제조하는 것을 설명한다. 전형적으로, 반응은 적합한 환원제, 예컨대 보란 (나트륨 보로히드리드, 보란-메틸 술피드 착물 또는 칼륨 보로히드리드), 또는 알루미늄 히드리드 (리튬 알루미늄 히드리드, 나트륨 알루미늄 히드리드 또는 칼륨 알루미늄 히드리드, 바람직하게는 리튬 알루미늄 히드리드)에 의해 수행된다. 모든 시약들은 적합한 용매, 전형적으로 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸 에테르 중에서 배합되고, 대략 주변 온도 내지 대략 용매의 환류 온도에서 1 내지 72 시간 동안 교반된다. 목적 생성물은 상기 기재된 바와 같은 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.
단계 u의 반응은 화학식 (33)의 화합물에서 고리를 형성하여 화학식 I의 유도체 화합물인 화학식 (34)의 화합물을 제조하는 것을 설명한다. 화학식 (33)의 디히드록시 화합물을 전형적으로 디-알콜 1 몰당량 당 2 내지 4 몰당량의 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨과 혼합한다. 적합한 술포닐화제, 예컨대 p-톨루엔술포닐 클로라이드, p-니트로-벤젠술포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 또는 바람직하게는 메탄술포닐 클로라이드가 화학식 (33)의 히드록시기를 적합한 이탈기로 전환시키는 반응에 첨가된다. 반응은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 디에틸 에테르, 바람직하게는 테트라히드로푸란 중에서 수행하고, 약 0 ℃ 내지 주변 온도에서 1 내지 24 시간 동안 교반한다. 목적 생성물을 상기 기재된 바와 같은 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.
Figure 112003044025147-pct00042
반응식 IX는 화학식 I의 R1 및 R2기의 치환을 설명한다. 대표적인 변형이 단 계 v에서 보여지며, 화학식 (35) 및 (36)의 적절한 화합물 (여기서, Z는 할라이드, 예컨대 클로로, 브로모 또는 요오도, 또는 방향족 고리상의 임의의 위치에서 치환된 술폰산 에스테르 유도체임)의 친핵성 부가반응이 적절한 친핵체 (여기서, R 기(들)은 상기 기재한 바와 같음)와의 친핵성 치환반응을 수행하여 각각 화학식 (37) 및 (38)의 화합물을 형성한다. 전형적으로, 반응은 C1-C6 알콕시드 또는 다양하게 치환된 순수한 아민 존재하에 또는 N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔 또는 크실렌, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 약 100 ℃ 내지 환류 온도로 수행한다. 별법으로, 적합한 염기, 예컨대 나트륨 알콕시드 (메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨) 또는 칼륨 알콕시드 (메톡시화칼륨 또는 에톡시화칼륨)를 갖는 금속-친핵체, 예컨대 트리알킬스탄닐 또는 보란이 상기 기재한 팔라듐 촉매, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)과 함께 사용될 수 있다. 또는 당업자는 금속-친핵체로서 팔라듐 촉매와 함께 마그네슘-할로겐 시약 (그리냐르 시약)을 사용하여 화학식 I의 피라졸의 C3 및 C4 위치에서 추가로 아릴-치환체를 설명할 수 있다. 모든 시약들은 실온 내지 환류온도에서 교반되는 적합한 용매, 전형적으로 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중에서 배합된다. 모든 생성물은 상기 기재된 바와 같은 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.
Figure 112003044025147-pct00043
반응식 X는 본 발명의 범위일 수 있는 추가의 알킬화 및 변형을 위한 화학식 (40) (여기서, R 기(들)은 상기 기재됨)의 히드록시-아릴 화합물의 처리를 설명한다. 대표적인 전환을 반응식 X에 나타내었다.
단계 w는 화학식 (39)의 보호된 방향족-히드록시기의 탈보호에 의해 화학식 (40)의 화합물 (여기서, "Pg"는 알콕시드일 수 있음)이 얻어지는 것을 설명한다. 탈보호는 당업계에 널리 공지되어 있고 인식되어 있다 (Greene T. W., Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, copyright 1991, John Wiley and Sons, Inc., pp146-149). 화학식 (40)의 생성물은 상기 기재한 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.
단계 x는 화학식 (40)의 아릴 에테르 화합물을 형성하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 것을 설명한다. 아릴 에테르의 형성은 당업계에 널리 공지되어 있고 인식되어 있다 (March, J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., pp342-343, 589. and Mundy, B. P., Ellerd, M. G. Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, copyright 1988, John Wiley and Sons, Inc., pp 242, 530; Sawyer, J.S., Schmittling, E.A., Palkowitz, J.A., Smith, III, W.J., J. Org. Chem., 1998, 63, 6338-6343). 생성물은 상기 기재된 바와 같은 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.
단계 y는 화학식 (40)의 화합물의 알킬화에 의해 화학식 (41) (여기서, 이탈기(들) "Lg" 및 "Lg'"는 할라이드, 옥소늄 이온, 알킬 퍼클로레이트, 암모니오알칸술포네이트 에스테르, 알킬 플루오로술포네이트, 노나플레이트, 트레실레이트, 트리플레이트 및 술폰산 에스테르를 포함하나 이에 한정되지는 않고, 메실레이트 또는 토실레이트가 바람직하며, "Lg" 및 "Lg'"는 동일한 기가 아님)의 다양하게 치환된 화합물을 얻는 것을 설명한다. 전형적으로, 화학식 (40)의 적절한 화합물은 화학식 (42)의 화합물의 존재하에 페놀의 음이온을 형성할 수 있는 적합한 염기, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 수소화리튬, 수소화칼륨과 반응하며, 탄산세슘이 바람직한 염기이다. 반응은 약 0 내지 100 ℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디메틸 아세트아미드 또는 톨루엔, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 중 에서 수행한다. 생성물은 상기 기재된 바와 같은 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.
단계 z는 친핵체에 의해 이탈기 "Lg"를 친핵성 치환하여 화학식 (43)의 화합물을 형성하는 것을 설명한다. 친핵성 치환은 당업계에 널리 공지되어 있고 인식되어 있다 (March, J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., pp 255-446). 전형적으로, 화학식 (41)의 화합물은 화학식 (44)의 친핵체 (전형적인 비제한적인 예로서 일차 아민, 이차 아민, 알콜 또는 티올)와 반응한다. 반응은 약 0 내지 100 ℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디메틸 아세트아미드 또는 톨루엔, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행한다. 생성물은 상기 기재된 바와 같은 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.
Figure 112003044025147-pct00044
당업자는 본 발명의 범위를 더욱 설명하는 화학식 I의 화합물의 산화 반응을 알 것이다. 대표적인 예를 반응식 XI에 나타내었다. 예를 들면, 황- 또는 질소- 함유 화합물을 산화제에 의해 옥사이드 (질소 또는 황) 또는 비스 옥사이드 (황)로 산화시킬 수 있다. 전형적으로, 화학식 I의 화합물은 산 (비제한적인 예로서 염산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 바람직하게는 아세트산) 존재하에 산화제 (비제한적인 예로서 과산화수소, 아세토일 퍼옥시드, 벤조일 퍼옥시드, tert-부틸 퍼옥시드, 오존, 옥손(등록상표), 바람직하게는 옥손(등록상표))와 접촉한다. 반응은 약 0 내지 100 ℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 물, 알콜, 비제한적인 예로서 에탄올 또는 메탄올, 바람직하게는 물과 테트라히드로푸란의 혼합물 중에서 수행한다. 산화 반응은 당업계에 널리 공지되어 있고 인식되어 있다 (March, J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., pp 1089-1090).
Figure 112003044025147-pct00045
당업자는 반응식 XII에 나타난 바와 같은 본 발명의 범위를 설명하는 팔라듐 촉매화된 커플링반응을 알 것이다.
아릴 치환은 반응식 III에서 상기 기재된 바와 같은 적합한 팔라듐 촉매 및 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 치환 아릴- 또는 헤테로아릴보론산 또는 에스테르와 함께 할로 또는 술포닐 이탈기 X를 사용함으로써 달성될 수 있다. 알케닐 치환을 포함하는 또 다른 팔라듐 촉매화 반응은 적합한 염기, 예컨대 트리에 틸아민, 팔라듐 촉매 및 적합한 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀의 존재하에 상응하는 아릴 할라이드를 알켄과 반응시켜서 실현할 수 있다. 생성된 알켄은 수소화반응을 통해 환원되어 치환된 알칸-연결된 유도체를 제공할 수 있다 (헤크(Heck) 반응, 문헌[Whitcombe, N. J.; Hii, K. K.; Gibson, S. E. Advances in the Heck chemistry of aryl bromides and chlorides, Tetrahedron, 2001, 57(35), 7449-7476] 참조).
당업자는 또한 반응식 IV에서 기재한 바와 같이 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 팔라듐촉매 및 일산화탄소 분위기와 함께 방향족 할라이드를 사용하는 카르보닐화반응을 알 것이다.
Figure 112003044025147-pct00046
반응식 XIII는 또한 추가로 본 발명의 범위일 수 있는 화학식 I의 화합물을 설명한다. 벤질티오-아릴에서 술폰아미드로의 변형은 단계 aa에서 설명된다. 전형적인 반응은 벤질티오-아릴을 아세트산 수용액 중에서 염소 분자로 처리하고, 용매를 제거한 다음 생성물을 적절한 치환 아민으로 커플링시키는 것이다. 당업자는 또한 단계 bb에 나타낸 화학식 I의 아릴할라이드에서 상응하는 아민으로의 전환을 알 것이다. 예를 들면, 아릴할라이드는 상기 기재한 바와 같은 팔라듐 촉매, 바람직하게는 적절한 리간드, 예컨대 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸를 갖는 비스(디벤질리덴아세톤)-팔라듐을 사용하여 벤조페논 이민 및 적합한 염기, 예컨대 메톡시화나트륨, 이소-프로폭시화나트륨 또는 바람직하게는 tert-부톡시화나트륨으로 처리하며, 이러한 유형의 아민화 변형은 당업계에 널리 공지되어 있고 인식되어 있다 (Prashad, M.; Hu, B.; Lu, Y.; Draper, R.; Har, D.; Repic, O.; Blacklock, T.J., J. Org. Chem., 2000, 65, 2612-1614).
Figure 112003044025147-pct00047
당업자는 또한 반응식 XIV에 나타낸 바와 같이 헤테로시클릭 치환기의 다른 변형을 알 것이다.
단계 cc는 히드록시에틸-카르밤산 에스테르의 고리화에 의해 옥사졸리디논을 얻는 것을 설명한다. 이러한 유형의 고리화반응은 당업계에 널리 공지되어 있다 (Mistunobu, O., Synthesis, 1981, 1-28).
단계 dd는 루이스산, 예컨대 트리메틸알루미늄을 사용하여 아릴 카르복실산 에스테르를 변형시켜 4,5-디히드로-1H-이미다졸을 얻는 것을 설명한다. 이러한 유형의 변형은 당업계에 널리 공지되어 있다 (Neef, G.; Eder, U.; Sauer, G.; J. Org. Chem., 1981, 46, 2824-2826).
본 발명의 많은 화합물들은 TGF-베타 수용체 키나제의 억제제일 뿐 아니라 본 발명의 추가의 화합물의 제조에서 유용한 중간체이다. 예를 들면, 에스테르 잔기는 상응하는 알콜 또는 카르복실산으로 환원 또는 가수분해될 수 있다 (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., copyright 1999, John Wiley & Sons, pp 1959-1968). 이어서 이들 알콜은 활성화되고 다수의 친핵체로 치환되어 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다 (문헌[Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, pg. 779-780 (1999)] 참조).
추가적으로, 알콜 유도체를 상응하는 아민으로 치환하기 위해서, 당업자는 필요한 중간체가 적절한 특정 이탈기를 포함할 수 있다는 것을 알 것이다. 이러한 이탈기에는 할라이드, 옥소늄 이온, 알킬 퍼클로레이트, 암모니오알칸술포네이트 에스테르, 알킬 플루오로술포네이트, 노나플레이트, 트레실레이트, 트리플레이트 및 술폰산 에스테르가 포함되나 이에 한정되지는 않으며, 메실레이트 또는 토실레이트가 바람직하다. 이들 기를 도입하는 기술은 또한 당업자에게 널리 공지되어 있다; 예를 들면, 문헌[March, Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, pg. 445-449 (2001)] 참조. 당업자는 이차 아민 잔기가 적절한 시약과 반응하여 적합한 아미노 보호기 "Pg", 예컨대 포르밀기, 아세틸기, 또는 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐 잔기를 도입할 수 있다는 것을 알 것이다. 이들 보호기는 본 발명의 화합물의 합성에서 임의의 편리한 지점에서 제거될 수 있다. 아미노-보호기의 형성 및 제거 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons, New York, Chapter 7 (1999)] 참조).
예를 들면, 이차 아민은 펩티드 커플링 시약의 존재하에, 임의로 촉매의 존재하에 표준 조건 하에서 아실화되거나, 알킬화되거나, 또는 간단한 카르복실산 또는 아미노산과 커플링될 수 있다. 적합한 펩티드 커플링 시약에는 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 및 1-(3-(1-피롤리디닐)프로필)-3-에틸카르보디이미드 (PEPC)가 포함된다. EDC (Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)) 및 PEPC (U.S. Patent #5,792,763)의 중합체 지지 형태가 기재되어 있으며, 본 발명의 화합물의 제조에서 매우 유용하다. 커플링 반응에 적합한 촉매에는 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (DMAP)이 포함된다. 이러한 커플링 반응은 당업계에 널리 공지되어 있고 인식되어 있다 (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., copyright 1999, John Wiley & Sons, pp 1941-1949). 또한, 당업자는 이차 아민을 포스겐 시약, 적합한 염기, 예컨대 피리딘으로 처리하고, 반응을 아민 또는 알콜로 켄칭시켜 적합한 우레아 및 화학식 I의 카르바메이트를 얻는다는 것을 알 것이다 (March, J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., pp 370-371).
당업자는 유용하고 반응성이 있는 중간체를 제조하는 합성법에 적용될 수 있는 여러가지 다른 변형법을 인식할 것이다. 이러한 변형에는 적절한 아민의 알킬화 또는 아실화, 히드록시 중간체의 O-알킬화, 또는 히드록시-할로겐 치환이 포함되나 이에 한정되지는 않는다 (Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, pg. 689-697 (1999)).
당업자는 또한 화학식 I의 화합물에서 모든 치환체가 화합물의 합성에 사용되는 특정 반응 조건을 견딜 것이라는 것을 알 것이다. 이들 잔기는 합성에서 편리한 시점에 도입되거나, 보호된 후에 필요한 경우 또는 바람직한 경우 탈보호될 수 있다. 또한, 당업자는 많은 환경에서, 잔기가 도입되는 순서가 중요하지 않다는 것을 알 것이다.
당업자는 방법 A, B 또는 C에서 화학식 I의 화합물이 제약상 허용되는 산을 사용하여 산 부가염으로 형성될 수 있다는 것을 알 것이다. 산 부가염의 형성은 당업계에 널리 공지되어 있고 인식되어 있다.
하기 제조예 및 실시예는 추가로 본 발명의 화합물의 제조를 설명하며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한해서는 안된다. 당업자는 다양한 변형이 본 발명의 정신 및 범위에서 벗어남이 없이 이루어질 수 있다는 것을 알 것이다. 명세서에서 언급된 모든 공개문헌은 본 발명이 속하는 당업자의 수준을 나타낸다.
제조예 1
4,5-디히드록시-펜탄산 에틸 에스테르
테트라히드로푸란 (420 mL) 및 물 (40 mL) 중 에틸 펜트-4-에노에이트 (11.7 g, 91.3 mmol)의 용액을 실온에서 사산화오스뮴 (1.0 g, 4.2 mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (32.5 mL, 물 중 50%)로 처리하고, 3 시간 동안 교반하였으며 이 때 TLC (SiO2, 2% 메탄올/디클로로메탄, Rf=0.40)에 의해 출발 물질이 더이상 검출되지 않았다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 SiO2 (2% 메탄올/에틸 아세테이트)에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 14.37 g (96%)을 무색 오일로 얻었다.
Figure 112003044025147-pct00048
제조예 2
5-(tert-부틸-디메틸-실릴옥시)-4-히드록시-펜탄산 에틸 에스테르
디클로로메탄 (145 mL) 중 4,5-디히드록시-펜탄산 에틸 에스테르 (7 g, 43.2 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.2 g, 1.73 mmol)의 용액을 질소 하의 실온에서 tert-부틸-디메틸-실릴 클로라이드 (7.8 g, 51.85 mmol) 및 트리에틸아민 (6.9 mL, 47.52 mmol)으로 처리하고 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 물 (100 mL), 염화암모늄 포화용액 및 염수로 세척하였다. 용액을 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 11.85 g (99%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00049
제조예 3
(2-아미노-2-메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.5 g, 11.3 mmol)를 1,4-디옥산 (50 mL) 중 2-메틸-프로판-1,2-디아민 (3.0 g, 34.0 mmol) 용액에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 (5:95))로 정제하여 표제 화합물 2.47 g (40%)을 백색 고상물로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00050
제조예 4
1-벤질옥시-4-페닐-부탄-2-올
벤질옥시-아세트알데히드 (3.0 g, 20 mmol)를 테트라히드로푸란 (200 mL) 중에 용해하고, -78 ℃로 냉각하였다. 이 용액을 페닐에틸마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 24 mL, 24 mmol)로 처리하고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염산으로 (1 M, 40 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물 4.0 g (80%)을 무색 액체로 얻었다.
Figure 112003044025147-pct00051
제조예 5
1-벤질옥시-4-페닐-부탄-2-온
디클로로메탄 (400 mL) 중 1-벤질옥시-4-페닐-부탄-2-올 (8.4 g, 32.8 mmol) 용액에 피리디늄 클로로크로메이트 (14.1 g, 65.6 mmol)와 SiO2 (14 g)의 혼합물을 가하고, 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 SiO2 패드를 통해 여과하고, 농축하여 표제 화합물 5.7 g (68%)을 무색 액체로 얻었다.
Figure 112003044025147-pct00052
제조예 6
4-아세톡시-3-페닐-부티르산 메틸 에스테르
수소 분위기 하에서 4-아세톡시-3-페닐-부트-2-엔산 메틸 에스테르 (1.0 g, 4.27 mmol), 10 중량% 활성탄상 팔라듐 (1.0 g), 아세트산 (10 mL)의 혼합물을 파르(등록상표) 진탕기에서 진탕하였다. 혼합물 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 용액을 진공에서 농축하여 표제 화합물 0.93 g (92%)을 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00053
제조예 7
아세트산 2-옥소-2-페닐-에틸 에스테르
2-히드록시아세토-페논 (10 g, 73.4 mmol), 피리딘 (17.4 g, 220.2 mmol), 디클로로메탄 (734 mL), 4-디메틸아미노피리딘의 3개의 결정 용액을 -78 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 아세트산 무수물 (13.9 mL, 146.9 mmol)을 가한 다음 실온으로 가온하고 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물 13 g (99%)을 무색 액체로 얻었다.
Figure 112003044025147-pct00054
제조예 8
4-(3-메톡시-페닐)-5H-푸란-2-온
테트라히드로푸란 (110 mL) 중 3-메톡시-페닐-보론산 (2.16 g, 14.2 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일 에스테르1 (3 g, 12.92 mmol)을 용해하고, 15 분 동안 기체를 제거하였다. 이 용액에 물 (10 mL) 중 탄산나트륨 (3.42 g, 32.3 mmol) 및 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(0) (0.75 g, 0.646 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 45 분 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 에테르 (50 mL)로 희석하고, 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (3:7 에틸 아세테이트/헥산)에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.9 g (71%)을 백색 결정질 고상물로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00055
1) Grigg, R.; Kennewell, P.; Savic, V. Tetrahedron, 1994, 5489-5494.
제조예 9
4-(4-플루오로-페닐)-5H-푸란-2-온
4-플루오로-페닐-보론산을 사용한 것을 제외하고는 제조예 7과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 백색 결정질 고상물로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00056
제조예 10
4-(3-메톡시-페닐)-디히드로-푸란-2-온
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 4-(3-메톡시-페닐)-5H-푸란-2-온, (1.9 g, 10 mmol)의 용액에 라니 니켈 (7.6 g, 물 중 50% 현탁액)을 가하였다. 혼합물을 실온의 수소 (주변압) 분위기 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 1.54 g (80%)을 백색 결정질 고상물로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00057
제조예 11
4-(4-플루오로-페닐)-디히드로-푸란-2-온
4-(4-플루오로-페닐)-5H-푸란-2-온 (1.4 g, 7.86 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조예 9와 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 1.38 g (97.6%)을 백색 결정질 고상물로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00058
제조예 12
4-벤질-디히드로-푸란-2-온
3-벤조일프로피온산 (18 g, 101 mmol), 탄산칼륨 (10 g, 75 mmol), 물 (45 mL) 및 포름알데히드 (물 중 36%, 7.8 mL, 101 mmol)의 혼합물 실온에서 5 일 동안 교반하고, 30 ℃로 가온하고, 3 일 더 교반하였다. 이 혼합물에 진한 염산 (10 mL)을 가하여 pH를 5로 하고, 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 클로로포름 (4 x 200 mL)으로 추출하고, 모아진 유기 추출물을 탄산나트륨 (물 중 10%, 3 x 100 mL)으로 세척하였다. 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 4-벤조일-디히드로-푸란-2-온 (12 g)을 무색 액체로 수득하였다.
파르 (등록상표) 반응기 중에서 메탄올 (250 mL) 중 4-벤조일-디히드로-푸란-2-온 (5 g)의 용액에 염화팔라듐 (0.25 g)을 가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 수소 분위기 (50 PSI) 하에서 진탕하였다. 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 패드 (40 g)를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (10% 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 30% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물, (2.5 g, 3-벤조일프로피온산으로부터 34%)을 무색 액체로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00059
제조예 13
4-페네틸-디히드로-푸란-2-온
3-벤질옥시메틸-5-페닐-펜트-2-엔산 메틸 에스테르 (3.2 g, 13.5 mmol), 10 중량% 활성탄 상 팔라듐 (3.2 g) 및 아세트산 (40 mL)의 혼합물을 수소 분위기 하의 (45 PSI) 파르 (등록상표) 진탕기 중에 두고, 4 시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (30 mL) 중에 용해하고, p-톨루엔술폰산 (0.1 g)으로 처리하고, 2 시간 동안 환류하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (10% 에틸 아세테이트/헥산 이어서 50% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.2 g (62%)을 무색 액체로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00060
제조예 14
4-메틸-디히드로-푸란-2-온
4-메틸-5H-푸란-2-온 (3 g, 30.6 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조예 13과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 3.06 g (100%)을 무색 액체로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00061
제조예 15
4-페닐-디히드로-푸란-2-온
1,4-디옥산 (29 mL) 및 황산 (29 mL) 중 4-아세톡시-3-페닐-부티르산 메틸 에스테르 (4.5 g, 19.2 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음 18 시간 동안 45 ℃에서 가열하였다. 휘발성 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 물 및 염수로 추출하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 2.2 g (71%)을 무색 액체로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00062
제조예 16
(R)-5-벤질옥시메틸-디히드로-푸란-2-온
테트라히드로푸란 (130 mL) 중 (R)-5-히드록시메틸-디히드로-푸란-2-온 (5 g, 43.06 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (2.58 g, 60% 오일 분산액, 64.59 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (약수저)를 가하고, 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 브롬화벤질 (6.18 mL, 51.67 mmol)을 가하고, 3 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 염화암모늄 포화용액 (150 mL) 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 8.87 g (100%)을 연황색 오일로 수득하였다
Figure 112003044025147-pct00063
.
제조예 17
(S)-5-벤질옥시메틸-디히드로-푸란-2-온
(S)-5-히드록시메틸-디히드로-푸란-2-온 (4.0 g, 34 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조예 16과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 7.1 g (> 98%)을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00064
제조예 18
4-(5-메톡시-테트라히드로-푸란-3-일)-벤조산 에틸 에스테르
물 (14 mL) 중 아질산나트륨 (1.67 g, 24.2 mmol)의 용액을 에틸 4-아미노벤조에이트 (4.0 g, 24.2 mmol)와 테트라플루오로붕산 (7.8 mL, 48%, 59.78 mmol)의 빙냉 혼합물에 적가하고, 30 분 동안 교반하였다. 메탄올 (28.5 mL), 2,5-디히드로푸란 (3.66 mL, 48.4 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (70 mg, 0.31 mmol)를 가하고, 혼합물을 30 분 동안 환류시켰다. 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하고, 여액을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (10% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 2.45 g (42%)을 백색 고상물로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00065
제조예 19
4-(4-클로로-페닐)-2-메톡시-테트라히드로-푸란
4-클로로아닐린 (10.0 g, 78.4 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조예 18과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 6.7 g (40%)을 연황색 오일로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00066
제조예 20
4-(5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-벤조산 에틸 에스테르
디클로로메탄 (35 mL) 중 75% 3-클로로퍼벤조산 (2.7 g, 11.76 mmol) 용액에 황산마그네슘 (2.0 g, 16.6 mmol)를 가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 여과에 의해 고상물을 제거하고, 여액을 디클로로메탄 (5 mL) 중 보론트리플루오라이드 에테르에이트 (0.5 mL, 3.92 mmol) 및 4-(5-메톡시-테트라히드로-푸란-3-일)-벤조산 에틸 에스테르 (2.45 g, 9.8 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 에테르 (200 mL)로 희석하고, 10% 나트륨 티오술파이트 용액 (150 mL), 중탄산나트륨 포화 용액 (150 mL) 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출함) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 2.2 g (96%)을 회백색 고상물로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00067
제조예 21
4-(4-클로로-페닐)-디히드로-푸란-2-온
4-(4-클로로-페닐)-2-메톡시-테트라히드로-푸란 (6.78 g, 32 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조예 20과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 6.2 g (98%)을 회백색 고상물로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00068
제조예 22
4-히드록시-3-(3-메톡시-페닐)-부티르산 벤즈히드릴리덴-히드라지드
실온의 질소 분위기 하에서 트리메틸알루미늄 (12 mL, 헥산 중 2 M, 24 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL) 중 벤조페논 히드라존 (1.57 g, 8 mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (5 mL) 중 4-(3-메톡시-페닐)-디히드로-푸란-2-온 (1.54 g, 8 mmol)을 가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 4 N 수산화나트륨 (30 mL)로 처리하고, 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하고, SiO2 (2% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 2.25 g (73%)을 연황색 오일로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00069
제조예 23
3-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-부티르산 벤즈히드릴리덴-히드라지드
4-(4-플루오로-페닐)-디히드로-푸란-2-온 (1.38 g, 7.67 mmol)을 사용한 것 을 제외하고는 제조예 22와 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 2.8 g (90%)을 백색 결정질 고상물로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00070
제조예 24
5-(tert-부틸-디메틸-실릴옥시)-4-히드록시-펜탄산 벤즈히드릴리덴-히드라지드
5-(tert-부틸-디메틸-실릴옥시)-4-히드록시-펜탄산 에틸 에스테르 (6.41 g, 23.2 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 제조예 22와 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 6.2 g (63%)을 황색 발포체로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00071
제조예 25
메탄술폰산 3-(벤즈히드릴리덴-히드라지노카르보닐)-2-(3-메톡시-페닐)-프로필 에스테르
피리딘 (15 mL) 중 4-히드록시-3-(3-메톡시-페닐)-부티르산 벤즈히드릴리덴-히드라지드 (1.7 g, 4.38 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (26 mg, 0.22 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.4 mL, 5.25 mmol)로 처리하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하고, 1 N 염산 (30 mL), 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, SiO2 (2% 메탄올/디클 로로메탄) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.64 g (80%)을 황색 발포체로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00072
제조예 26
메탄술폰산 3-(벤즈히드릴리덴-히드라지노카르보닐)-2-(4-플루오로-페닐)-프로필 에스테르
3-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-부티르산 벤즈히드릴리덴-히드라지드 (2.78 g, 7.4 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 제조예 25와 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 2.1 g (62%)을 황색 발포체로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00073
제조예 27
메탄술폰산 3-(벤즈히드릴리덴-히드라지노카르보닐)-1-(tert-부틸-디메틸-실릴옥시메틸)-프로필 에스테르
5-(tert-부틸-디메틸-실릴옥시)-4-히드록시-펜탄산 벤즈히드릴리덴-히드라지드 (5.55 g, 13 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 제조예 25와 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 6.08 g (93%)을 황색 발포체로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00074
제조예 28
1-아미노-4-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온
진한 염산 (0.35 mL)을 물 (17 mL) 중 1-(벤즈히드릴리덴-아미노)-4-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온 (0.8 g, 2.16 mmol)의 현탁액에 가하고, 1 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 에탄올 및 톨루엔을 사용하여 물을 공비제거하였다. 잔류물을 메탄올 (5 mL) 중에 용해하고, SCX 수지 (5 g) 상에 로드하였다. 수지를 메탄올 및 메탄올 중 2 M 암모니아 용액으로 세척하였다. 적절한 분획을 농축하여 표제 화합물 402 mg (92%)을 백색 결정질 고상물로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00075
(다른 언급이 없는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00076
Figure 112003044025147-pct00077
제조예 38
1-아미노피롤리딘-2-온 히드로클로라이드
4-클로로부티릴 클로라이드 (57 mL, 510 mmol)를 질소 분위기 하에서 무수 디클로로메탄 (520 mL) 중 벤조페논 히드라존 (100 g, 510 mmol) 및 피리딘 (41 mL, 510 mmol)의 용액에 온화한 환류가 유지되는 속도로 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고, 물 (1 L)에 부었다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공에서 농축하여 4-클로로-부티르산 벤즈히드릴리덴-히드라지드를 잔류물로 수득하였다.
MS ES+ m/e 303.1 (M+1).
잔류물을 테트라히드로푸란 (1.5 L)에 용해시키고, 빙수조에서 냉각시키고, 미네랄 오일 중에 현탁된 60% 수소화나트륨 부분 (20 g, 498 mmol)으로 처리하고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 염화암모늄 포화용액 (1 L) 및 에틸 아세테이트 (1 L)를 가하였다. 층을 분리하고 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공에서 농축하여 1-(벤즈히드릴리덴아미노)피롤리딘 -2- 온을 잔류물로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00078
잔류물을 물 (3 L)에 현탁시키고, 진한 염산 (80 mL)으로 처리하고, 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 액체 부분을 진공에서 농축한 후에 무수 에탄올 3 부분 및 톨루엔 3 부분으로 물을 공비제거하여 표제 화합물 56 g (81%)을 백색 고상물로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ3.58 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7Hz, 2H), 2.04 (사중선, J = 7 Hz, 2H), TOF MS ES+ 정밀 질량-이론치: C4H8N2 (p+1): m/z = 100.0637. 실측치: 100.0641.
제조예 39
(L)-N-니트로조프롤린
물 100 mL 및 진한 염산 20 mL 중 L-프롤린 30 g의 용액을 빙조에서 냉각하고, 10 분에 걸쳐 아질산나트륨 25 g으로 처리하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 최소의 열로 농축하였다. 혼합물을 1 N 염산 (100 mL)으로 희석하고, 클로로포름 (150 mL) 및 디클로로메탄 (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄-헥산으로부터 결정화하여 (L)-N-니트로조프롤린 5.58 g을 수득하였다.
MS ES+ m/e 145 (M+1), MS ES- m/e 143 (M-1).
제조예 40
3a H-피롤리디노[1,2-C] 1,2,3-옥사디아졸린-3-온
(L)-N-니트로조프롤린 (1.08 g, 7 mmol)을 에테르 (180 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 얼음조에서 냉각한 트리플루오로아세트산 무수물 (1.5 mL)에 가하였다. 혼합물을 빙조에서 6 시간 동안 교반하고, 최소의 열로 증발시키고, SiO2 (헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (0.75 g, 85%)을 오일로 수득하였다.
MS ES+ m/e 127 (M+1).
제조예 41
1-(벤질리덴-아미노)-3-메틸-피롤리딘-2-온
물 (48 mL) 및 진한 염산 (20.4 mL)의 빙냉 용액에 교반하면서 물 (48 mL)에 용해된 아질산나트륨 (16.5 g, 240 mmol) 용액을 20 분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 빙염조에서 냉각시키면서 아질산나트륨 용액을 물 (60 mL) 중 3-메틸피롤리디논 (10.11 g, 102 mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 빙염조에서 3 시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 증발시켜 중간체 N-니트로조 화합물 9.22 g (71%)을 오일로 수득하였다. 생성물 형성을 TLC (클로로포름 중 5% 메탄올)로 확인하였다. 조질 N-니트로조 생성물 (9.22 g, 72.0 mmol)을 빙초산 (37.5 mL)에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 반응 온도가 21 ℃를 초과하지 않도록 아연 분말 (17.5 g, 270 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 후에 물 (125 mL)로 희석하고, 여과하고, 아연 염을 물 (25 mL)로 세척하였다. 벤즈알데히드 (5.3 g, 50 mmol)을 여액에 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS ES+ m/e 203 (M+1).
제조예 42
1-클로로메틸-4-플루오로나프탈렌
1-플루오로나프탈렌 (5.5 g, 37.6 mmol), 파라포름알데히드 (2.5 g, 83 mmol), 빙초산 (3.5 mL), 인산 (2 mL) 및 진한 염산 (5 mL)의 용액을 85 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 6.53 g (98%)을 황색 고상물로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00079
제조예 43
2-(벤질옥시)-1-메톡시-4-니트로벤젠
2-메톡시-5-니트로페놀 (54.3 g, 321 mmol), 브롬화벤질 (26.5 mL, 223 mmol) 및 탄산세슘 (73 g, 223 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 N,N-디메틸포름아미드 (250 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 물로 3회, 염수로 1회 세척하고, 건조시키고 ( 황산나트륨), 여과하고, 증발시켜 조질 고상물을 얻었다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 표제 화합물 56.4 g (68%)을 백색 결정질 고상물로 수득하였다.
MS ES+ m/e 260 (M+1).
제조예 44
3-벤질옥시-4-메톡시-페닐아민
80 ℃에서 1:1 에틸 아세테이트:에탄올 (640 mL) 중 2-(벤질옥시)-1-메톡시-4-니트로벤젠 (35.35 g, 136 mmol)의 용액에 염화주석(II) 수화물을 일부씩 25 분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2 일 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (1 L)에 붓고, 고체 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 흑갈색 오일로 수득하였다.
MS ES+ m/e 230 (M+1).
제조예 45
2-브로모-5-플루오로피리딘
본 제조예는 2-아미노-5-플루오로피리딘을 사용한 것을 제외하고는 문헌[Org. Syn. Coll. Vol. 3, p.136]에서 2-아미노피리딘으로부터 2-브로모피리딘으로의 제조에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물 47.5 g (55%)을 적색 오일로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00080
제조예 46
에틸 5-플루오로피리딘-2-카르복실레이트
50 psi의 일산화탄소 분위기 하에서 에탄올 (80 mL) 중 2-브로모-5-플루오로피리딘 (5.00 g, 28.4 mmol), 나트륨 아세테이트 (9.33 g, 114 mmol) 및 1,1'비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II):CH2Cl2 (0.464 g, 0.57 mmol)의 혼합물을 파르 (등록상표) 고압 강철 반응기에 두고, 4 시간 동안 80 내지 100 ℃에서 가열하였다. 용기를 냉각하고, 진공에서 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 흑색 고상물을 얻었다. 잔류물을 SiO2 (10% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 2.8 g (58%)을 백색 고상물로 수득하고, 이를 헥산으로부터 재결정하여 백색 결정을 얻었다: 융점 61-63 ℃.
제조예 47
6-메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
0 ℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중 6-메틸-피리딘-2-카르복실산 (10 g, 72.9 mmol)의 현탁액에 메탄올 (10 mL), 4-디메틸아미노피리딘 (11.6 g, 94.8 mmol) 및 EDC (18.2 g, 94.8 mmol)를 가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 실온 에서 교반하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 9.66 g (92%)을 무색 액체로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00081
제조예 48
6-프로필피리딘-2-카르복실산
6 N 염산 중 6-프로필-피리딘-2-카르보니트릴 (9.1 g, 61.9 mmol) 용액을 18 시간 동안 환류상태로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 물로 분배시켰다. 중탄산나트륨 포화 용액을 사용하여 수성 부분의 pH를 6으로 조절하고, 디클로로메탄으로 5회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 8.32 g (81%)을 백색 고상물로 수득하였다.
TOF MS ES+ 정밀 질량-이론치: C9H12NO2(p+1):m/z = 166.0868. 실측치: 166.0874.
제조예 49
6-이소프로필피리딘-2-카르복실산
6-이소프로필-피리딘-2-카르보니트릴 (6.35 g, 43.4 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조예 48과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 6.62 g (92%)을 백색 고상물로 수득하였다.
TOF MS ES+ 정밀 질량-이론치: C9H12NO2 (p+1): m/z = 166.0868. 실측치: 166.0867.
제조예 50
6-에틸피리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드
6 N 염산 (150 mL) 중 6-에틸-피리딘-2-카르보니트릴 (7.94 g, 60.1 mmol)을 사용하고, 18 시간 동안 환류 상태로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하고, 톨루엔과 함께 4회 증발시키는 것을 제외하고는 제조예 48과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 12.5 g (72%)을 백색 고상물로 수득하였다.
TOF MS ES+ 정밀 질량-이론치: C8H10NO2 (p+1): m/z = 152.0712. 실측치: 152.0701.
제조예 51
메틸 3-플루오로벤조에이트
0 ℃에서 메탄올 (71 mL) 중 3-플루오로벤조산 (3.0 g, 21.4 mmol) 용액을 티오닐 클로라이드 (3.1 mL, 42.8 mmol)로 처리하였다. 용액을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 실온에서 2.5 시간, 50 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 액체 중탄산나트륨 (2 x 100 mL) 포화용액, 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 으로 건조시켰다. 용액을 따라내고, 농축하여 표제 화합물 2.61 g (79%)을 투명한 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00082
(다른 언급이 없는 한) 본질적으로 상기 방법에 의해 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00083
Figure 112003044025147-pct00084
제조예 66
피라진-2-카르복실산 메톡시-메틸-아미드
0 ℃에서 메틸렌 클로라이드 (54 mL) 중 피라진-2-카르복실산 (2.0 g, 16.1 mmol) 용액에 옥살릴 클로라이드 (7.1 mL, 80.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.12 mL, 1.6 mmol)를 가하였다. 10 분 후에 냉각조를 치우고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류 오일을 메틸렌 클로라이드 (54 mL)에 용해시키고, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (2.36 g, 24.15 mmol) 및 트리에틸아민 (11.2 mL, 80.6 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드로 희석 하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL), 비카르보네이트 (50 mL) 포화용액 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 2.35 g (88%)을 갈색 오일로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00085
(다른 언급이 없는 한) 상기 방법과 유사하게 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00086
제조예 69
3-벤질옥시메틸-5-페닐-펜트-2-엔산 메틸 에스테르
메틸(트리페닐포스포라닐리덴)-아세테이트 (1 당량) 및 1-벤질옥시-4-페닐-부탄-2-온 (1 당량)을 톨루엔 중에서 배합하고, 18 시간 동안 환류하였다. 추가로 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)-아세테이트를 가하고, 18 시간 더 환류하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 헥산 중에 현탁시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00087
(다른 언급이 없는 한) 상기 방법과 유사하게 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00088
제조예 71
(4-플루오로나프탈렌-1-일)아세토니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 1-클로로메틸-4-플루오로나프탈렌 (5.45 g, 5.66 mmol), 시안화나트륨 (333 mg, 6.79 mmol) 및 물 (2 mL) 용액을 8 시간 동안 교반한 다음 70 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 중탄산나트륨 포화용액과 에틸 아세테이트로 분배시켰다. 유기 부분을 물로 3회, 염수로 1회 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 SiO2 (30% 에틸 아세테이트/ 헥산) 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물 4.67 g (90%)을 연갈색 고상물로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00089
(다른 언급이 없는 한) 상기 방법과 유사하게 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00090
제조예 73
퀴놀린-6-일-아세토니트릴
사염화탄소 (100 mL) 중 6-메틸-퀴놀린 (3.00 g, 20.6 mmol), N-브로모숙신이미드 (3.96 g, 22.0 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (0.51 g, 2.10 mmol) 용액을 2 시간 동안 환류 상태로 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각한 다음 나트륨 비술파이트 포화용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기상을 디클로로메탄 및 이어서 디에틸 에테르로 용출하는 30 g SiO2 (2 x)에 통과시켰다. N,N-디메틸포름아미드 (83 mL)를 모아진 유기 분획물에 가하고, 감압하에서 용매를 제거하여 N,N-디메틸포름아미드 중 반응 혼합물만을 남겼다. N,N-디메틸포름아미드 중 반응 혼합물에 시안화나트륨 (1.22 g, 24.9 mmol) 및 중탄산칼륨 (2.51 g, 24.9 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 pH 7 완충액 (75 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염화나트륨 포화용액 (100 mL)으로 세척하고, 고체 염화나트륨에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 오일을 얻고, 이를 통상의 플래쉬 크로마토그래피 (120 g 바이오테이지(Biotage) KP-Sil 40L: 5 분 동안 헥산 중 10% 에틸 아세테이트, 20 분 동안 헥산 중 20% 에틸 아세테이트, 20 분 동안 헥산 중 40% 에틸 아세테이트, 20 분 동안 헥산 중 60% 에틸 아세테이트, 20 분 동안 헥산 램프 중 60-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 645 mg (18%)을 수득하였다. MS ES+ m/e 169 (M+1).
(다른 언급이 없는 한) 본질적으로 상기 방법에 의해 하기 화합물들을 제조 하였다:
Figure 112003044025147-pct00091
제조예 77
2-에티닐-6-메틸-피리딘
트리에틸아민 (15 mL) 중 2-브로모-6-메틸피리딘 (0.5 g, 2.9 mmol) 및 (트리메틸실릴)아세틸렌 (0.29 g, 2.9 mmol) 용액을 아르곤으로 퍼징시켰다. 요오드화구리(I) (11 mg, 0.06 mmol) 및 (PPh3)2PdCl2 (42 mg, 0.06 mmol)을 가하고, 반응물을 아르곤 분위기 하에서 실온으로 2 시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하였다. 용매를 제거하여 흑색 오일을 얻었다. 상기 오일을 메탄올 (50 mL) 중에 희석하고, 1 N 수산화나트륨 용액 (10 mL)으로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 1 N 염산으로 액체를 중화시키고, 에틸 아 세테이트로 추출하였다. 용매를 진공에서 제거하여 흑색 오일을 얻고, 이를 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.16 g (24%)을 연황색 오일로 수득하였다.
MS ES+ m/e 118 (M+1).
제조예 78
(6-메틸-피리딘-2-일)-프로피온산 에틸 에스테르
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 2-에티닐-6-메틸-피리딘 (0.5 g, 4.3 mmol) 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 헥산 (2.9 mL, 4.7 mmol) 중 1.6 M N-부틸리튬으로 처리하고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음 이 용액을 에틸 클로로포르메이트 (2.85 mL, 30 mmol)로 처리하고, 용액을 실온으로 가온하면서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거하여 목적 생성물 0.67 g (83%)을 연황색 오일로 수득하였다.
MS ES+ m/e 190 (M+1).
제조예 79
4-(2-(2-피리딜)에티닐)퀴놀린
1,2-디클로로에탄 (30 mL) 중 트리페닐포스핀 옥시드 (5.56 g, 10 mmol)의 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.57 mL, 10 mmol)을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물에 1,2-디클로로에탄 (10 mL) 및 트리에틸아민 (2.84 mL, 20 mmol) 중 1-(2-피리딜)-2-(4-퀴놀릴)에탄-1-온 (2.5 g, 10 mmol)을 가하였다. 빙조를 치우고, 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 물 (3 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하고, 진공에서 농축하고, SiO2 (에틸 아세테이트 중 헥산 0 내지 100%) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 1 g을 오일로 수득하였다.
MS ES+ m/e 231 (M+1).
제조예 80
4-피리딘-2-일에티닐-퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르
CH3CN (80 mL) 중 에틸 4-브로모퀴놀린-2-카르복실레이트 (2.80 g, 10.0 mmol, J.Org. Chem. 1947, 12, 456), 트리에틸아민 (1.7 mL, 12 mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드 (0.561 g, 0.80 mmol), CuI (0.114 g, 0.60 mmol) 및 2-에티닐피리딘 (1.11 g, 10.8 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브내에서 75 내지 80 ℃로 18 시간 동안 가열하였다. 트리에틸아민 (0.85 ml, 6.1 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.23 g, 0.40 mmol) 및 CuI (0.055 g, 0.29 mmol)를 추가로 가하고, 혼합물을 18 시간 더 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 물과 클로로포름에 분배시켰다. 클로로포름 추출물을 염수로 세척하고, 증발시켰다. 잔류물을 SiO2 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피시켜 황색 고상물 1.52 g (50%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터 침전시켜 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다: 융점 129-131 ℃; MS ES+ m/e 303 (M+1).
제조예 81
3-벤질-4-브로모-부티르산
4-벤질-디히드로푸란-2-온 (1.0 g, 5.6 mmol), 아세트산 (1.7 mL), HBr (아세트산 중 33%, 2.0 mL)의 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 빙수 (20 mL)에 붓고, 클로로포름 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 3-벤질-4-브로모-부티르산 1.5 g (99%)을 무색 액체로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00092
(다른 언급이 없는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00093
제조예 85
3-벤질-4-브로모-부티르산 (1-피리딘-2-일-2-퀴놀린-4-일-에틸리덴)-히드라지드
3-벤질-4-브로모-부티르산 (2.0 g, 7.78 mmol)과 티오닐 클로라이드 (6.0 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 티오닐 클로라이드를 증발시켜 3-벤질-4-브로모-부티릴 클로라이드 2.1 g (99%)을 무색 액체로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00094
무수 디클로로메탄 (100 mL) 및 피리딘 (1.81 mL, 22.4 mmol) 중 (1-피리딘-2-일-2-퀴놀린-4-일-에틸리덴)-히드라진 (2.25 g, 8.40 mmol) 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 디클로로메탄 (10 mL) 중 3-벤질-4-브로모-부티릴 클로라이드 (2.1 g, 7.8 mmol) 용액으로 처리하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (3 mL)로 처리하고, 10 분 동안 교반하고, 염화암모늄 포화용액 (30 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (300 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에테르로부터 침전시켜 표제 화합물 2.3 g (60%)을 연황색 고상물로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00095
(다른 언급이 없는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00096
Figure 112003044025147-pct00097
Figure 112003044025147-pct00098
Figure 112003044025147-pct00099
Figure 112003044025147-pct00100
Figure 112003044025147-pct00101
Figure 112003044025147-pct00102
Figure 112003044025147-pct00103
제조예 130
7-메틸-4-메틸-퀴놀린
1,4-디옥산 중 3-메틸-페닐아민 (1 당량) 용액을 교반하고, 약 12 ℃로 냉각하였다. 황산 (2 당량)을 서서히 가하고, 환류 상태로 가열하였다. 메틸비닐 케톤 (1.5 당량)을 환류 용액에 적가하였다. 적가를 완료한 후 용액을 1 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 증발 건조시키고, 메틸렌 클로라이드 중에 용해시켰다. 1 M 탄산나트륨에 의해 용액의 pH를 8로 조정하고, 물로 3회 추출하였다. 잔류물을 SiO2 (70/30 헥산/에틸 아세테이트)에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS ES+ m/e = 158.2 (M+1).
(다른 언급이 없는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00104
Figure 112003044025147-pct00105
제조예 148
1-(2-피리딜)-2-(4-퀴놀릴)에탄-1-온
2개의 첨가 깔때기가 장착된 3 리터 3구 둥근바닥 플라스크에서 테트라히드로푸란 (200 mL) 중에 레피딘 (10.0 mL, 75.63 mmol)을 용해시켰다. 하나의 첨가 깔때기를 에틸 피콜리네이트 (20.43 mL, 151.26 mmol)로 충전하고, 다른 깔때기에는 톨루엔 중 0.5 M 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (166.4 mL, 83.19 mmol)로 충전하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 40 분에 걸쳐 염기를 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 더 교반하고, 에틸 피콜리네이트를 빠르게 가하였다. 빙조를 치우고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)로 반응을 켄칭시키고, 5 분 후에 pH가 약 7 미만이 될때까지 포름산을 가하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트 (300 mL)와 염수-중탄산나트륨 (300 mL) 혼합물에 분배시켰다. 유기층을 염수 및 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 생성물을 SiO2 (헥산 중 27-30% 아세톤) 상에서 크로마토그래피하여 15.31 g (82%)을 황갈색 고생물로 수득하였다.
MS ES+ m/e 249 (M+1).
(다른 언급이 없는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00106
Figure 112003044025147-pct00107
Figure 112003044025147-pct00108
Figure 112003044025147-pct00109
Figure 112003044025147-pct00110
Figure 112003044025147-pct00111
Figure 112003044025147-pct00112
Figure 112003044025147-pct00113
제조예 205
2-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로피오니트릴
질소 분위기하에 무수 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 4-플루오로페닐아세토니트릴 (0.12 mL, 1.0 mmol) 용액을 0 ℃에서 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.5 M 톨루엔, 3.0 mL, 1.5 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르보티오산 S-(4-클로로-페닐) 에스테르를 한번에 전부 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음 10 분 동안 환류 가온하고, 이 때 반응은 TLC (메틸렌 클로라이드)에 의해 완결된 것으로 확인되었다. 혼합물을 냉각한 다음 10% 시트르산에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 용액을 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 제조된 다음 메틸렌 클로라이드로 용출되는 실리카겔 카트리지 상에서 정제하여 2- (4-플루오로-페닐)-3-옥소-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로피오니트릴 204 mg (66%)을 수득하였다. MS ES- m/z 307 (M-1).
제조예 206
2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에타논
수소화나트륨 분산액 (미네랄 오일 중 60%, 0.7 g, 17.7 mmol)을 에탄올 (25 mL)에 가하였다. 가스 발생이 멈춘 후, 3-클로로-4-플루오로페닐아세토니트릴 (플루오로케미칼스, 2.0 g, 11.8 mmol) 및 6-메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.8 g, 11.8 mmol)를 가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 환류하고, 1 N 염산으로 pH를 7로 조정하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 진한 염산 (50 mL)을 혼합물에 가한 다음 1.5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 얼음에 붓고, 5 N 수산화나트륨을 사용하여 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기 부분을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 2.1 g (68%)을 황색 고상물로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00114
(다른 언급이 없는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00115
제조예 211
1-(6-메틸피리딘-2-일)-2-p-톨릴-에타논
톨루엔 (10 mL) 중 마그네슘 부스러기 (406 mg, 16.7 mmol)의 슬러리에 테트라히드로푸란 (0.2 mL) 중 4-메틸벤질클로라이드 (10 mg, 0.06 mmol)를 적가하였다. 1,2-디브로모에탄 2방울을 가하고, 혼합물을 50 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응이 개시될 때까지 이 방법을 반복하였다. 내부 온도를 32 ℃ 미만으로 유지하면서 테트라히드로푸란 (7 mL) 중 메틸벤질클로라이드 (1.5 g, 10 mmol)를 서서히 가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교 반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (5 mL) 중 6-메틸-피리딘-2-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (제조예 250, 1 g, 5.6 mmol)의 용액에 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 45 분 더 교반하였다. 1 N 염산으로 반응을 켄칭하고, 30 분 동안 교반하였다. 액체층을 중탄산나트륨 포화용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 잔류물을 SiO2 (50% 에틸 아세테이트/헥산 내지 75% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 633 mg (25%)을 갈색 오일로 수득하였다.
MS ES+ m/e 226 (M+1)
(다른 언급이 없는 한) 본질적으로 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00116
제조예 213
2-(4-플루오로-페닐)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-에타논
48% HBr 중 2-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로피오니트릴 (1.4 g, 4.4 mmol)의 슬러리를 8 시간 동안 환류 가온하고, 주변 온도에서 16 시간 동안 방치한 다음 8 시간 동안 환류상태로 가온하였다. 혼합 물을 에테르로 추출하고, 소량의 중탄산나트륨으로 처리하고, 에테르로 추출하고, 고체 수산화나트륨에 의해 염기성으로 만들고, 에테르로 다시 추출하였다. 에테르성 추출물을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 흑색 오일로 농축하였다. 잔류 오일을 헥산으로 제조된 다음 메틸렌 클로라이드로 용출되는 실리카겔 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물 816 mg (65%)을 흑색 오일로 수득하였다.
MS ES- m/z 282 (M-1).
(다른 언급이 없는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00117
Figure 112003044025147-pct00118
제조예 229
[2-퀴놀린-4-일-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸리덴]-히드라진
에탄올 (13 mL) 중 2-퀴놀린-4-일-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에타논 (1.0 g, 3.2 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, 히드라진 (0.6 g, 19 mmol) 및 진한 염산 (0.13 mL, 1.6 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 (30 mL), 물 (2 x 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물 1.0 g (97%)을 연황색 발포체로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00119
(다른 언급이 없는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00120
Figure 112003044025147-pct00121
Figure 112003044025147-pct00122
Figure 112003044025147-pct00123
제조예 252
4-벤질-1-(1-피리딘-2-일-2-퀴놀린-4-일-에틸리덴아미노)-피롤리딘-2-온
0 ℃에서 테트라히드로푸란 (26 mL) 중 3-벤질-4-브로모-부티르산 (1-피리딘-2-일-2-퀴놀린-4-일-에틸리덴)-히드라지드 (제조예 70, 0.8 g, 1.6 mmol)의 혼합물을 NaH (미네랄 오일 중 60%, 0.086 g, 2.2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 (2 mL)를 가하고, 진공에서 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 SiO2 (90% 에틸 아세테이트/헥산에 이어 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄/94:5:1) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.4 g (45%)을 황색 발포체로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00124
본질적으로 상기 방법에 의해 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00125
Figure 112003044025147-pct00126
Figure 112003044025147-pct00127
Figure 112003044025147-pct00128
Figure 112003044025147-pct00129
Figure 112003044025147-pct00130
Figure 112003044025147-pct00131
제조예 286
4-(3-메톡시-페닐)-1-(1-피리딘-2-일-2-퀴놀린-4-일-에틸리덴아미노)-피롤리딘-2-온
아세트산 (2 mL) 중 1-피리딘-2-일-2-퀴놀린-4-일-에타논 (0.25 g, 1 mmol) 및 피리딘 (0.242 mL, 3 mmol)의 용액을 질소하의 실온에서 1-아미노-4-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온 (0.2 g, 1 mmol)에 가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (2% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.25 g (57%)을 황색 발포체로 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00132
(다른 언급이 없는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00133
Figure 112003044025147-pct00134
Figure 112003044025147-pct00135
Figure 112003044025147-pct00136
Figure 112003044025147-pct00137
Figure 112003044025147-pct00138
Figure 112003044025147-pct00139
Figure 112003044025147-pct00140
Figure 112003044025147-pct00141
Figure 112003044025147-pct00142
Figure 112003044025147-pct00143
제조예 358
(R)-5-벤질옥시메틸-1-[2-(4-플루오로-페닐)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸리덴아미노]-피롤리딘-2-온
붕소 트리플루오라이드 에트레이트 (0.25 mL, 1.98 mmol)를 테트라히드로푸란 (6.6 mL) 중 2-(4-플루오로-페닐)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에타논 (0.45 g, 1.98 mmol) 용액에 질소하에서 가하고 30 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (1.0 mL) 중 (R)-1-아미노-5-벤질옥시메틸-피롤리딘-2-온 (0.43 g, 1.98 mmol) 용액을 가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 SiO2 (30% 에틸 아세테이트/헥산) 컬럼상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 380 mg (45%)을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00144
제조예 359
4-(4-클로로-페닐)-1-[2-(4-플루오로-페닐)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸리덴아미노]-피롤리딘-2-온
1-아미노-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-2-온 (1.47 g, 7.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조예 358에 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물 1.56 g (53%)을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00145
제조예 360
(S)-5-벤질옥시메틸-1-[2-(4-플루오로-페닐)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸리덴아미노]-피롤리딘-2-온
딘-스타크 (Dean-Stark) 기구가 장치된 둥근 바닥 플라스크에서 톨루엔 (2.5 mL) 중 (S)-1-아미노-5-벤질옥시메틸-피롤리딘-2-온 (0.5 g, 2.27 mmol)과 2-(4-플루오로-페닐)-1-(6-메틸-피리딘-2- 일)-에타논 (0.52 g, 2.27 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 그 잔사를 SiO2 (40% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 500 mg (52%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00146
제조예 361
4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-[3-(피리미딘-2-일술파닐)-프로폭시]-퀴놀린
7-(3-클로로-프로폭시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린 (0.060 g, 0.148 mmol), 2-메르캅토피리미딘 (0.033 g, 0.296 mmol, 2.0 당량) 및 요오드화칼륨 (0.010 g, 0.120 mmol, 0.80 당량)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중에 합치고, 반응물을 60 ℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 10 g SCX 수지 컬럼 상에 놓았다. 수지를 9:1 디클로로메탄:메탄올 (2 x 120 mL), 4:1 디클로로메탄:메탄올 (2N 암모니아)(2 x 125 mL), 및 메탄올 (2N 암모니아)(125 mL)로 차례로 세척하였다. 암모니아 세척물을 증발시켜 건조시키고, 그 잔사를 실리카겔 (20 g, 99:1 디클로로메탄:메탄올 (2 N 암모니아)) 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 0.054 g (76%)을 흑색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00147
(달리 명시하지 않는 한) 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 에스테르화를 위한 일반적 절차로 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00148
제조예 368
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
(6-메틸-피리딘-2-일)-프로핀산 에틸 에스테르 (3 g, 15.9 mmol)와 3a H-피롤리디노[1,2-C]-1,2,3-옥사디아졸린-3-온 (2 g, 15.9 mmol)의 용액을 크실렌 (50 mL) 중에 150 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 진공하에 농 축하였다. 조잔사를 SiO2 (에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.6 g (37%)을 갈색 고상물로서 얻었다.
Figure 112003044025147-pct00149
제조예 369
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-카르복실산
무수 에탄올 (50 mL) 중 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로 [1,2-b]피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.6 g, 5.9 mmol)와 2N 수산화나트륨 (6 mL, 29 mmol)의 용액을 5 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 물 중에 현탁시키고, 1 N 염산을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 상기 수용액을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축하여, 표제 화합물 1.4 g (97%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00150
제조예 370
3-브로모-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-카르복실산 (1.4 g, 5.8 mmol) 용액을 N-브로모숙신아미드 (1 g, 5.6 mmol)로 처리하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회, 염수로 1회 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물 1.5 g (94%)을 밝은 황색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00151
제조예 371
4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산
수산화리튬 일수화물 (0.65 g, 15.6 mmol)을 2:1 테트라히드로푸란/물 (30 mL) 중 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 메틸 에스테르 (1.44 g, 3.89 mmol) 용액에 가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 SCX 수지 (메탄올 중 2N 암모니아)로 정제하여, 표제 화합물 1.22 g (88%)을 흑색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00152
(달리 명시하지 않는 한) 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00153
제조예 374
(S)-6-벤질옥시메틸-3-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸
(S)-5-벤질옥시메틸-1-[2-(4-플루오로-페닐)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸리덴아미노]-피롤리딘-2-온 (0.5 g, 1.16 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 360과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물 325 mg (68%)을 담갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00154
제조예 375
5-클로로메틸-2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔
사염화탄소 (10.6 mL) 중 (2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-메탄올 (1.0 g, 5.32 mmol) 용액을 실온에서 중합체-지지 트리페닐포스핀 (3.5 g, 3 mmol/g, 10.6 mmol)에 가하였다. 반응물을 3 시간 동안 80 ℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하여, 그 고상물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하여, 표제 화합물 0.79 g (72%)을 투명 오랜지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00155
(달리 명시하지 않는 한) 본질적으로 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00156
제조예 378
메탄술폰산 2-피리딘-2-일-3-퀴놀린-4-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-6-일메틸 에스테르
피리딘 (0.2 mL) 중 [2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-퀴놀린-4-일-5,6-디히드로 -4H-피롤로[1,2-b]피라졸-6-일]-메탄올 (30 mg, 0.07 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘 (촉매성)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고 메탄술포닐 클로라이드 (8 mL, 0.105 mmol)로 처리하고 30 분간 교반하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여, 표제 화합물 30 mg (86%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00157
(달리 명시하지 않는 한) 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00158
제조예 387
4-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)- 퀴놀린-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-올 (0.27 g, 0.84 mmol) 현탁액에 4-브로모-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.29 mL, 2.28 mmol) 및 탄산세슘 (1.5 g, 4.57 mmol)을 가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 48 시간 동안 가열하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄 중 7% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물 262 mg (61%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS ES+ m/e 512 (M+1).
(달리 명시하지 않는 한) 본질적으로 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조 하였다:
Figure 112003044025147-pct00159
제조예 394
4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르
및
4-(3-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112003044025147-pct00160
크실렌 (2.2 mL) 중 3a H-피롤리디노[1,2-C]-1,2,3-옥사디아졸린-3-온 (28 mg, 0.22 mmol)과 4-피리딘-2-일에티닐-퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.11 g, 0.33 mmol)의 혼합물을 유조에서 96 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 SiO2 (용매 150 mL 당 수산화암모늄 3 방울을 넣은 클로로포름 중 0 내지 1 % 메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 9.1 mg의 레지오이성질체 1 및 28.6 mg의 레지오이성질체 2를 수득하였다.
레지오이성질체 1:
Figure 112003044025147-pct00161
레지오이성질체 2:
Figure 112003044025147-pct00162
제조예 395
2-(2-히드록시에틸)-3-히드록시메틸-5-피리딘-2-일-4-퀴놀린-4-일-피라졸
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 2-피리딘-2-일-3-퀴놀린-4-일-피라졸로[5,1-c]포르폴린-4-온 (0.50 g, 1.46 mmol) 용액에 LiAlH4 (0.50 g, 13.1 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액으로 켄칭하면서 2 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 및 물에 분배하였다. 유기 부분을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 그 잔사를 SiO2 (10% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.35 g (70%)을 회백색 고상물로서 수득하였다.
TOF MS ES+ 정밀 질량-이론치: C20H19N4O2 (p+1): m/z = 347.1508. 실측치: 347.1496.
(달리 명시하지 않는 한) 본질적으로 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00163
제조예 397
3-에톡시카르보닐-5-피리딘-2-일-4-퀴놀린-4-일-피라졸
에탄올 (200 mL) 중 2-퀴놀린-4-일-1-피리딘-2-일 에타논 (1.00 g, 4.0 mmol)과 히드라진 일수화물 (1.0 mL)의 용액을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 건조시키고, 그 잔사를 피리딘 (50 mL) 중에 용해시키 고, 0 ℃로 냉각시키고, 20 분에 걸쳐 에틸 옥살릴 클로라이드 (0.60 mL, 5.4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하고, 3 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄 및 물에 분배하였다. 유기 부분을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물 0.6 g (44%)을 에테르로부터 결정화되는 백색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00164
제조예 398
5-피리딘-2-일-4-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-올
피리딘 (20 mL) 중 (1-피리딘-2-일-2-퀴놀린-4-일-에틸리덴)-히드라진 (2.0 g, 7.6 mmol) 용액에 0 ℃에서 에틸 클로로포르메이트 (2 mL)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 12 시간 동안 환류하고 진공하에 농축하였다. 그 잔사를 디클로로메탄/메탄올로 처리하고, 침전물을 진공 여과로 수집하였다. 침전물을 에탄올로 분쇄하여 표제 화합물 300 mg (13%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00165
제조예 399
[2-메틸-2-({4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피 라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르보닐}-아미노)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 (8.6 mL) 중 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산 (0.16 g, 0.43 mmol), (2-아미노-2-메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.09 g, 0.47 mmol), EDC (0.09 g, 0.47 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.06 g, 0.47 mmol) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.25 mL, 1.29 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 (메탄올:디클로로메탄 / 2:98) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.21 g (91%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00166
(달리 명시하지 않는 한) 본질적으로 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00167
제조예 401
4-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로 [1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-올 (0.27 g, 0.84 mmol) 현탁액에 4-브로모-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.29 mL, 2.28 mmol) 및 탄산세슘 (1.5 g, 4.57 mmol)을 가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 48 시간 동안 가열하고 진공하에 농축하였다. 그 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 물 및 포화 액체 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 (디클로로메탄 중 7% 메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 262 mg (61%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00168
(달리 명시하지 않는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00169
제조예 403
[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7- 일옥시]-아세트산
메탄올 (4 mL) 중 [4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-아세트산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.6 mmol) 용액에 실온에서 1N 수산화리튬 (1.2 mL, 1.2 mmol)을 가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 그 잔사를 물에 용해시키고 1N 염산을 사용하여 pH = 6로 산성화시켰다. 액체 용액을 디클로로메탄으로 5 회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축하여, 표제 화합물 150 mg (65%)을 회백색 고상물로서 수득하였다.
MS ES- m/e 385 (M-1).
제조예 404
4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-(테트라히드로-푸란-2-일메톡시)-퀴놀린
N,N-디메틸포름아미드 (2.5 mL) 중 메탄술폰산 테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르 (0.70 g, 3.66 mmol), 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-올 (400 mg, 1.22 mmol)과 탄산세슘 (2.38 g, 7.32 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 42 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물 79 mg (15%)을 흑색 고상물로서 수득하였다.
MS APC+ m/e 413 (M+1).
상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다. 달리 명시하지 않았다.
Figure 112003044025147-pct00170
실시예 1
6-브로모-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린
Figure 112003044025147-pct00171
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 헥산-세척된 나트륨 수소화물 (광물 오일 중 60% 분산액, 347 mg, 50 mmol) 현탁액에 1-[2-(6-브로모-퀴놀린-4-일)-1-피리딘 -2-일-에틸리덴아미노]-피롤리딘-2-온 (2.2 g, 5.37 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 80 내지 85 ℃에서 질소 분위기 하에 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 pH 2로 조정하고 고상물 탄산나트륨으로 중화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 (디클로로메탄 내지 2% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 크로마토그래피하여 무색 고상물 1.145 g (54 %)을 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00172
(달리 명시하지 않는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00173
Figure 112003044025147-pct00174
Figure 112003044025147-pct00175
Figure 112003044025147-pct00176
Figure 112003044025147-pct00177
Figure 112003044025147-pct00178
Figure 112003044025147-pct00179
Figure 112003044025147-pct00180
Figure 112003044025147-pct00181
Figure 112003044025147-pct00182
Figure 112003044025147-pct00183
Figure 112003044025147-pct00184
Figure 112003044025147-pct00185
실시예 109
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸
Figure 112003044025147-pct00186
톨루엔 (5 mL)과 메탄올 (1 mL) 중 3-브로모-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (99 mg, 0.36 mmol), 3,4-메틸렌디옥시페닐붕소산 (65 mg, 0.39 mmol), (PPh3)4Pd (20 mg, 0.02 mmol), 1N 탄산나트륨 수용액 (500 ㎕, 0.5 mmol) 혼합물을 아르곤으로 10 분간 퍼징하고 80 ℃의 질소하에 30 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 물 및 에틸 아세테이트에 분배하고, 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조잔사를 SiO2 (에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 10 mg (9%)을 황색 고상물로서 수득하였다.
MS ES+ m/e 320 (M+1).
(달리 명시하지 않는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00187
실시예 116
4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112003044025147-pct00188
메탄올 (40 mL) 중 나트륨 아세테이트 (0.84 g, 10.2 mmol)와 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II):CH2Cl2 (42 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 6-브로모-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린 (1.0 g, 2.56 mmol)을 가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 68 psi 탄소 모노옥사이드 하에 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 (디클로로메탄 내지 2% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 크로마토그래피하여 고상물 918 mg (97%)을 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00189
(달리 명시하지 않는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00190
실시예 120
2-피리딘-2-일-3-퀴놀린-4-일-피라졸로[5,1-c]모르폴린
Figure 112003044025147-pct00191
0 ℃에서 냉각된 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2-(2-히드록시에틸)-3-히드록시메틸-5-피리딘-2-일-4-퀴놀린-4-일-피라졸 (0.10 g, 0.29 mmol) 용액에 NaH (0.04 g, 광물 오일 중 50%)를 가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.065 g, 0.57 mmol)를 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 (10% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 31 mg (33%)을 백색 고 상물로서 수득하였다.
TOF MS ES+ 정밀 질량-이론치: C20H16N4O (p+1): m/z = 329.1402. 실측치: 329.1409.
실시예 121
2-피리딘-2-일-3-퀴놀린-4-일-피라졸로[5,1-c]모르폴린-4-온
Figure 112003044025147-pct00192
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 3-에톡시카르보닐-5-피리딘-2-일-4-퀴놀린 -4-일-피라졸 (0.35 g, 1.00 mmol), 2-브로모에탄올 (0.15 g, 1.12 mmol) 및 탄산세슘 (0.50 g, 1.5 mmol) 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (60 mL)에 부었다. 유기 부분을 물로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 (에틸 아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 110 mg (32%)을 수득하였다.
TOF MS ES+ 정밀 질량-이론치: C20H15N4O2 (p+1): m/z = 343.1195. 실측치: 343.1179.
실시예 122
디메틸-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민
Figure 112003044025147-pct00193
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 7-(3-클로로-프로폭시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린 (54 mg, 0.13 mmol), 요오드화나트륨 (5 mg, 0.03 mmol) 및 테트라히드로푸란 중 2N 디메틸아민 (3 mL, 6 mmol)의 용액을 100 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 (100% 에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 41 mg (74%)을 갈색 고상물로서 수득하였다.
TOF MS ES+ 정밀 질량-이론치: C25H28N5O (p+1): m/z = 414.2294 실측치: 414.2313
(달리 명시하지 않는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00194
Figure 112003044025147-pct00195
Figure 112003044025147-pct00196
Figure 112003044025147-pct00197
Figure 112003044025147-pct00198
Figure 112003044025147-pct00199
Figure 112003044025147-pct00200
Figure 112003044025147-pct00201
실시예 178
2-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-이소인돌-1,3-디온
Figure 112003044025147-pct00202
4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-올 (0.100 g, 0.305 mmol), N-(3-브로모프로필)-프탈리미드 (0.163 g, 0.609 mmol, 2.0 당량) 및 탄산세슘 (0.248 g, 0.761 mmol, 2.50 당량)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중에 합치고, 반응물을 60 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (1 mL)로 희석하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (6 mL) 및 물 (5 mL)에 분 배하였다. 유기층을 제거하고 10 g SCX 수지 컬럼 상에 놓았다. 수지를 디클로로메탄 (20 mL) 및, 메탄올 중 4:1 디클로로메탄/2N 암모니아 (125 mL)로 차례로 세척하였다. 나중 분획을 증발시켜 건조시키고, 잔사를 실리카겔 (20 g)(9:1 에틸 아세테이트:메탄올 (2N 암모니아)) 상에서 크로마토그래피하여 흑색 고상물로서의 목적하는 생성물 0.117 g (75%)을 수득하였다.
MS ES+ m/e 516 (M+1).
(달리 명시하지 않는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00203
Figure 112003044025147-pct00204
Figure 112003044025147-pct00205
실시예 201
5-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시메틸]-피롤리딘-2-온
Figure 112003044025147-pct00206
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 (R)-(-)-5-(히드록시메틸)-2-피롤리디논 (315 mg, 2.74 mmol) 용액을 메탄술포닐 클로라이드 (320 mg, 2.74 mmol)로 처리하고 60 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)로 희석시키고, 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린 -7-올 (200 mg, 0.91 mmol)을 가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 추가 16 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기 부분을 물로 3회, 염수로 1회 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조잔사를 SiO2 (89% 디클로로메탄 10% 메탄올 1% 농축 수산화암모늄) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 32 mg (8%)을 밝은 적색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00207
(달리 명시하지 않는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00208
실시예 207
4-[2-(6-메틸-1-옥소-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-1-옥사이드
Figure 112003044025147-pct00209
디클로로메탄 중 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린 (133 mg, 0.41 mmol) 용액에 m-클로로퍼록시벤조산 (248 mg, 1.44 mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 2회, 염수 1회 세척하고, 건 조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축하여, 표제 화합물 140 mg (96%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
TOF MS ES+ 정밀 질량-이론치: C21H19N4O2 (p+1): m/z = 359.1508. 실측치: 359.1516.
(달리 명시하지 않는 한) 본질적으로 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조 하였다:
Figure 112003044025147-pct00210
Figure 112003044025147-pct00211
실시예 223
3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-아크릴산 메틸 에스테르
Figure 112003044025147-pct00212
톨루엔 (1.0 mL) 중 7-브로모-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H- 피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린 (0.050 g, 0.12 mmol), 트리부틸아민 (0.032 mL, 0.17 mmol), 메틸 아실레이트 (0.027 mL, 0.24 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL)의 용액을 통해 20 분 동안 질소를 버블링하였다. Pd(OAc)2 (0.002 g, 0.006 mmol) 및 트리(o-톨릴)포스핀 (0.007 g, 0.021 mmol)을 가하고, 질소를 반응 혼합물을 통하여 10 분 동안 버블링하였다. 혼합물을 80 ℃로 24 시간 동안 가열하였다. Pd(OAc)2 (0.002 g, 0.006 mmol) 및 트리(o-톨릴)포스핀 (0.007 g, 0.021 mmol)의 추가 부분을 가하고 또다른 24 시간 동안 계속 가열하였다. 반응물을 냉각시켜 진공하에 농축시키고, 잔사를 SiO2 (메틸렌 클로라이드 중 2% 메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.49 g (97%)을 황색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00213
(달리 명시하지 않는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00214
실시예 227
4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-7-비닐-퀴놀린
Figure 112003044025147-pct00215
톨루엔 (2.0 mL) 중 7-브로모-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린 (0.050 g, 0.14 mmol)과 트리부틸비닐틴 (0.079 mL, 0.22 mmol)의 용액을 통해 20 분 동안 질소를 버블링하였다. Pd(PPh3)2Cl2 를 가하고, 반응 혼합물을 통하여 또다른 10 분 동안 질소를 버블링하였다. 혼합물을 90 ℃로 24 시간 동안 가열하고 진공하에 농축하여, 잔사를 SiO2 (메틸렌 클로라이드 중 2% 메탄올로 용출함) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.030 g (61%)을 황색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00216
실시예 228
4-[2-(6-벤질-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린
Figure 112003044025147-pct00217
실온에서 교반하면서 염화아연(II) (0.34 mL, 1.0 M 용액, 0.34 mmol)을 테 트라히드로푸란 (1 mL) 중 벤질 마그네슘 클로라이드 (0.15 mL, 2.0M 용액, 0.31 mmol) 용액에 가하였다. 15분 후에, Pd(PPh3)2Cl2 (5.4 mg, 0.0076 mmol)을 가한 다음 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 4-[2-(6-브로모-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린 (60 mg 0.153 mmol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하고 포화 수성 염화암모늄 (1 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 여과하고, 잔사를 SiO2 (20 내지 50% 아세톤/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 33.4 mg (54%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00218
본질적으로 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다. 달리 명시하지 않았다.
Figure 112003044025147-pct00219
실시예 230
4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴 놀린-7-카르복실산
Figure 112003044025147-pct00220
메탄올 (4 mL) 중 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.6 mmol)의 용액에 실온에서 1N 수산화리튬 (1.2 mL, 1.2 mmol)을 가하였다. 혼합물을 60 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 혼합물을 물로 희석하고 1N 염산을 사용하여 pH 6으로 산성화시켰다. 수용액을 디클로로메탄으로 5회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축하여, 표제 화합물 150 mg (65%)을 회백색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00221
(달리 명시하지 않는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00222
실시예 235
4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 시클로펜틸아미드
Figure 112003044025147-pct00223
디클로로메탄 (1 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, (53 mg, 0.30 mmol), HOBT, (24 mg, 0.28 mmol), 시클로펜틸아민 (0.03 mL, 0.30 mmol) 및 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (90 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 SiO2 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 31 mg (31%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00224
(달리 명시하지 않는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00225
Figure 112003044025147-pct00226
Figure 112003044025147-pct00227
실시예 259
1-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-에타논
Figure 112003044025147-pct00228
디클로로메탄 (3 mL) 중 [4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-아세트산 (150 mg, 0.39 mmol)의 용액에 염화옥살릴 (490 mg, 3.9 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 1 방울을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고 진공하에 농축하고, 잔류 용매를 클로로포름과의 3회 동시-증발로 제거하여 [4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-아세틸 클로라이드를 황색 고상물로서 수득하였다. 디클로로메탄 중 [4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-아세틸 클로라이드 (50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 실온에서 1-메틸-피페라진 (62 mg, 62 mmol)을 가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 물에 분배하고, 유기 부분을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조잔사를 SiO2 (89% 디클로로메탄 10% 메탄올 1% 농축 수산화암모늄) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 28 mg (48%)을 밝은 갈색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00229
(달리 명시하지 않는 한) 본질적으로 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조 하였다:
Figure 112003044025147-pct00230
실시예 270
4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴 놀린-6-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
Figure 112003044025147-pct00231
2-N,N-디메틸아미노에틸아민 (1.5 mL) 중 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르 (0.055 g, 0.14 mmol)의 용액을 100 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 SiO2 (100% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.045 g (74%)을 황색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00232
(달리 명시하지 않는 한) 본질적으로 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조 하였다:
Figure 112003044025147-pct00233
Figure 112003044025147-pct00234
Figure 112003044025147-pct00235
실시예 295
4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-술 폰산 아미드
Figure 112003044025147-pct00236
물 (0.3 mL)과 빙초산 (1.8 mL) 중 7-벤질술파닐-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로 [1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린 (190.2 mg, 0.44 mmol) 용액을 통하여 10 분 동안 분자 염소를 버블링하였다. 생성된 용액을 6개의 4 mL 들이 바이알에 나누고, 각각을 농축하였다. 한 바이알은 메탄올 중 7M 암모니아로 10 분 동안 처리하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 SiO2 (디클로로메탄, 2% 및 5% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 (17 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00237
본질적으로 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다. 달리 명시하지 않 았다.
Figure 112003044025147-pct00238
실시예 302
4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일아민
Figure 112003044025147-pct00239
톨루엔 (3 mL) 중 7-브로모-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린 (135.0 mg, 0.34 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (64.0 mg, 0.62 mmol) 및 벤조포논 이민 (91.0 mg, 0.51 mmol)의 용액을 질소로 20 분 동안 기체를 제거하였다. 이 용액에 트리(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (1.0 mg, 0.0011 mmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스핀)-1,1'-비나프틸 (1.5 mg, 0.0024 mmol)을 가하고, 그 혼합물을 질소로 또다른 10 분 동안 기체를 제거하였다. 혼합물을 80 ℃에서 24 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 클로로포름을 추출하였다. 합친 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 진공하에 농축시켰다. 잔사를 1M 염산 (5 mL) 중에 용해시키고 2.5 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 포화 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기 추출물을 진공하에 농축하여 목적하는 생성물 96.5 mg (85%)을 황색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00240
실시예 303
2-디메틸아미노-N-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-아세트아미드
Figure 112003044025147-pct00241
무수 피리딘 (1 mL) 중 디메틸아미노-아세틸 클로라이드 (620.0 mg, 13.33 mmol), 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일 아민 (75 mg, 0.23 mmol) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (10.2 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 72 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 진공하에 농축하고, 잔사를 SiO2 (디클로로메탄 중 5% 내지 20% 메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일 62.3 mg (67%)을 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00242
(달리 명시하지 않는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00243
실시예 311
1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H- 피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-우레아
Figure 112003044025147-pct00244
무수 피리딘 (1 mL) 중 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일아민 (38.1 mg, 0.11 mmol) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (4.2 mg, 0.034 mmol)의 혼합물에 톨루엔 중 20% 포스겐 (80 ㎕, 0.76 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃에서 18 시간 동안 교반하고, N,N-디메틸에틸렌디암 (0.5 mL)으로 처리하고, 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 염수에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축하고, 잔사를 SiO2 (디클로로메탄 중 10% 메탄올 대 물/메탄올/디클로로메탄: 0.5:3:7) 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 14.2 mg (29%)을 수득하였다.
MS ES+ m/e 442.1 (M+1).
(달리 명시하지 않는 한) 본질적으로 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조 하였다:
Figure 112003044025147-pct00245
실시예 319
7-브로모-2-이소프로필-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린
Figure 112003044025147-pct00246
테트라히드로푸란 중 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (65 ㎕, 0.13 mmol) 2M 용액을 실온에서 교반하면서 2 시간 동안 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 7-브로모-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린 (50.0 mg, 0.13 mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (21.4 ㎕, 0.154 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (11 ㎕, 0.14 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 18 시간을 유지하였다. 혼합물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 (디클로로메탄 내지 75% 에틸 아세테이트/디클로로메탄) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 고상물로서, 4.5 mg (9%) 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00247
실시예 320
2-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-일}-프로판-2-올
Figure 112003044025147-pct00248
테트라히드로푸란 (1 mL) 중 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르 (0.06 g, 0.16 mmol) 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 질소로 20 분 동안 기체를 제거하였다. 이 용액에 테트라히드로푸란 중 3M 메틸마그네슘 클로라이드 (0.17 mmol, 0.06 mL)를 가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 염화암모 늄으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (무수 황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 SiO2 (100% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 17 mg (28%)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00249
실시예 321
7-(3-클로로-프로필술파닐)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린
Figure 112003044025147-pct00250
무수 피리딘 (0.1 mL) 중 3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일술파닐]-프로판-1-올 (25.0 mg, 0.062 mmol)의 제조예 번호 21의 용액에 톨루엔 술포닐 클로라이드 (60.0 mg, 0.31 mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 (디클로로메탄 중 5% 내지 10% 메탄올) 상에서 정제하여 목적하는 생성물 11.2 mg (43%)을 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00251
실시예 322
7-브로모-4-(4-클로로-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린
Figure 112003044025147-pct00252
디클로로메탄 중 1 M 염화술푸릴 용액 (20 mL, 20 mmol)을 무수 피리딘 (50 mL) 중 7-브로모-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린 (2.2 g, 5.62 mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 클로로포름 및 포화 염화나트륨에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축하고, 그 잔사를 SiO2 (디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 20% 메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 적색 고상물로서, 1.8 g (75%) 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00253
본질적으로 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다. 달리 명시하지 않 았다.
Figure 112003044025147-pct00254
실시예 325
3-(7-브로모-퀴놀린-4-일)-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-올
Figure 112003044025147-pct00255
15% (v/v) 수성 N-메틸 피롤리디논 (15 mL) 중 7-브로모-4-(4-클로로-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린 (765.0 mg, 1.80 mmol) 용액을 120 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 그 잔사를 SiO2 (디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 20% 메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 황색 고상물 408.0 mg (60%)을 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00256
(달리 명시하지 않는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00257
실시예 328
3-(7-브로모-퀴놀린-4-일)-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-피롤로[1,2-b]피라졸-4-온
Figure 112003044025147-pct00258
무수 디클로로메탄 (2 mL) 중 3-(7-브로모-퀴놀린-4-일)-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-올 (89.0 mg, 0.22 mmol)의 용액에 데스-마틴 (Dess-Martin) 페리오디난 (301.0 mg, 0.71 mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SiO2 (디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 20% 메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 황색 고상물 78 mg (88%)을 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00259
실시예 329
3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-벤조니트릴
Figure 112003044025147-pct00260
및
3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-벤즈아미드
Figure 112003044025147-pct00261
디메틸 술폭사이드 (12 mL) 중 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로 [1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-올 (1.42 g, 4.30 mmol), 3-플루오로벤조니트릴 (550.0 mg, 4.5 mmol), 18-크라운-6 (80.0 mg, 0.37 mmol) 및 알루미나 상의 37% (w/w) 불화칼륨 (3.5 g) 혼합물을 140 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 그 고상물을 클로로포름으로 세척하였다. 유기 여액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 (디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 20% 메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일을 수득하였다.
3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7- 일옥시]-벤조니트릴;
MS ES+ m/e 430.1 (M+1).
3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-벤즈아미드;
MS ES+ m/e 447.8 (M+1).
(달리 명시하지 않는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00262
실시예 334
N,N-디메틸-3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3- 일)-퀴놀린-7-일옥시]-티오벤즈아미드
Figure 112003044025147-pct00263
라우슨 시약 (1.01 g, 2.49 mmol)을 톨루엔 (10 mL) 중 N,N-디메틸-3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-벤즈아미드 (0.72 g, 1.51 mmol) 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 120 ℃에서 45 분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 SiO2 (디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 20% 메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 적색 고상물 556 mg (75%)을 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00264
실시예 335
디메틸-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-벤질}-아민
Figure 112003044025147-pct00265
메탄올 (5 mL) 중 레이니-니켈과 히드라진-일수화물 (0.5 mL, 10.17 mmol)의 환류 혼합물에 메탄올 (20 mL) 중 N,N-디메틸-3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-티오벤즈아미드 (311.0 mg, 0.63 mmol)를 가하였다. 혼합물을 10 분 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 HPLC (C18 컬럼)로 크로마토그래피하여 표제 화합물 60.2 mg (20%)을 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00266
실시예 336
4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112003044025147-pct00267
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-1-옥사이드 (103 mg, 0.30 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (425 ㎕,3.0 mmol)을 가하였다. 혼합물을 40 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 그 합친 유기 추출물을 물로 3회 및 염수로 1회 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 10% 아세톤/90% 디클로로메탄으로 분쇄하고 여과하였다. 고상물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물 11.6 mg (10%)을 황색 고상물로서 수득하였다.
TOF MS ES+ 정밀 질량-이론치: C23H22ClN4O2 (p+1): m/z = 343.1559. 실측치: 343.1550.
실시예 337
4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-올
Figure 112003044025147-pct00268
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 7-메톡시-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린 (53 mg, 0.16 mmol)의 용액에 실온에서 나트륨 에탄티올레이트 (133 mg, 1.6 mmol)를 가하였다. 이 용액을 4 시간 동안 환류하고, 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 메탄올에 용해시키고 SCX 컬럼 상에 로딩하였다. 컬럼을 물, 메탄올 및 메탄올 중 7N 암모니아로 세척하였다. 적절한 분획을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 28 mg (56%)을 황색 고상물로서 수득하였다.
TOF MS ES+ 정밀 질량-이론치: C20H17N4O (p+1): m/z = 329.1402 실측치: 329.1413.
(달리 명시하지 않는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00269
실시예 339
6-메톡시-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-올
Figure 112003044025147-pct00270
무수 에탄올 (2 mL) 중 7-벤질옥시-6-메톡시-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로 -4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린 (17 mg, 0.04 mmol) 및 활성화된 탄소 상의 10% 팔라듐 (3 mg) 혼합물에 1,4-시클로헥사디엔 (100 mg, 1.2 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 메탄올 (500 ㎕)로 처리하고, 60 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, SCX 컬럼 상에 로딩하였다. 컬럼을 물, 메탄올 및 메탄올 중 7N 암모니아로 세척하였다. 적절한 분획을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 10 mg (77%)을 황색 고상물로서 수득하였다.
TOF MS ES+ 정밀 질량-이론치: C21H19N4O2 (p+1): m/z = 359.1508 실측치: 359.1520.
실시예 340
3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3- 일]-퀴놀린-7-일}-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112003044025147-pct00271
메탄올 (1 mL) 중 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로 [1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-아크릴산 메틸 에스테르 (0.041 g, 0.1 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.1 g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 수소 1 기압하에 놓고 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공하에 농축시켰다. 그 잔사를 SiO2 (디클로로메탄 중 2% 메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 담황색 고상물로서, 0.035 g (85%) 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00272
(달리 명시하지 않는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00273
실시예 343
7-아미노-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b] 피라졸-3-일]-퀴놀린
Figure 112003044025147-pct00274
톨루엔 (30 mL) 중 7-브로모-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린 (1.35 g, 3.34 mmol), 나트륨 t-부톡사이드 (0.64 g, 6.68 mmol), 벤조페논 이민 (0.91 g, 5.01 mmol) 혼합물을 질소로 20 분 동안 기체를 제거하였다. 이 혼합물에 Pd2(dba)3 (0.008 g, 0.008 mmol) 및 BINAP (0.012 g, 0.019 mmol)를 가하고, 추가로 질소로 10 분 동안 기체를 제거하였다. 혼합물을 80 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 포화 염화암모늄 (30 mL)을 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 합친 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 진공하에 농축시켰다. 잔사를 1:1 메탄올/1N 염산 (50 mL)에 용해시키고 2 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 포화 중탄산나트륨 및 클로로포름에 분배하였다. 합친 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄으로부터 헥산 (100 mL)으로 침전시키고 여과로 수집하여 표제 화합물 1.10 g (96%)을 황색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00275
실시예 344
N,N-디메틸-3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b] 피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-프로피온아미드
Figure 112003044025147-pct00276
디클로로메탄 (1 mL) 중 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-프로피온산 메틸 에스테르 (0.30 g, 0.73 mmol)과 메탄올 중 2M 디메틸아민 (1.05 mL, 2.1 mmol) 용액에 헥산 중 2M 트리메틸알루미늄 (1.64 mL, 3.25 mmol)을 가하였다. 용액을 40 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (150 mL)으로 희석하고, 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 (30 mL)로 처리하고, 18 시간 교반하였다. 유기 부분을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 (디클로로메탄 중 10% 메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.29 g (89%)을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00277
실시예 345
N-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아세트아미드
Figure 112003044025147-pct00278
피리딘 (1 mL) 중 3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필아민 (25 mg, 0.06 mmol) 용액에 실온에서 아세트산 무수물 (500 ㎕, 5.3 mmol)을 가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하고, 잔사를 SiO2 (89% 디클로로메탄 10% 메탄올 1% 농축된 수산화암모늄) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 12 mg (47%)을 밝은 갈색 고상물로서 수득하였다.
TOF MS ES+ 정밀 질량-이론치: C25H26N5O2 (p+1): m/z = 428.2086. 실측치: 428.2095.
(달리 명시하지 않는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00279
실시예 347
2-피리딘-2-일-3-퀴놀린-4-일-피라졸로[1,5-a]피페리딘-7-올
Figure 112003044025147-pct00280
순수한 1-(1-아자-2-피리딘-2-일-3-퀴놀린-4-일-프로프-1-에닐)피페리딘- 2,6-디온 (0.64 g, 1.8 mmol)을 180 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 잔사를 냉각시키고 디클로로메탄 (15 mL)에 용해시키고, -70 ℃로 냉각시키고, 톨루엔 중 1.0M DIBAL-H 용액 (1.9 mL, 1.9 mmol)으로 적하 처리하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고 냉각조를 제거하고 추가 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 헥산으로 침전시켜 표제 화합물 0.58 g (62%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
TOF MS ES+ 정밀 질량-이론치: C21H18N4O (p+1): m/z = 343.1559. 실측치: 343.1570.
실시예 348
7-아세톡시-2-피리딘-2-일-3-퀴놀린-4-일-피라졸로[1,5-a]피페리딘
Figure 112003044025147-pct00281
피리딘 (2 mL) 중 2-피리딘-2-일-3-퀴놀린-4-일-피라졸로[1,5-a]피페리딘-7-올 (0.04 g, 0.12 mmol)과 아세트산 무수물 (0.2 mL)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축시켰 다. 잔사를 SiO2 (5% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.41 g (91%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
TOF MS ES+ 정밀 질량-이론치: C23H21N4O2 (p+1): m/z = 385.1665. 실측치: 385.1668.
실시예 349
메틸-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민
Figure 112003044025147-pct00282
트리플루오로아세트산 (3 mL) 중 메틸-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.2 mmol)의 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 클로로포름과 함께 반복적으로 증발시킴으로써 트리플루오로아세트산의 흔적을 제거하였다. 잔사를 SCX 컬럼 상에 놓고, 물, 메탄올 및 메탄올 중 7N 암모니아로 세척하였다. 적절한 분획을 농축하여 표제 화합물 40 mg (50%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00283
(달리 명시하지 않는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00284
실시예 352
{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일]-피리딘-2-일}-메탄올
Figure 112003044025147-pct00285
클로로포름 (2 mL) 중 3-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (82 mg, 0.27 mmol)을 과량 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하고 2 시간 동안 환류 가온한 다음 진공하에 농축시켰다. 잔사를 과량의 메탄올 중 고상물 탄산칼륨으로 환류하에 30 분 동안 처리하였다. 혼합물을 농축한 다음, 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 에틸 아세테이트 부분을 농축하고, 그 잔사를 실리카 카트리지 상에서 (10% 피리딘 에틸 아세테이트) 정제하여 표제 화합물 24 mg (29%)을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00286
실시예 353
[6-(3-퀴놀린-4-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-피리딘-2-일]-메탄올
Figure 112003044025147-pct00287
메탄올 (20 mL) 중 6-(3-퀴놀린-4-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.550 g, 1.48 mmol)의 용액에 리튬 붕수소화물 (35.5 mg, 1.63 mmol)을 가하였다. 혼합물을 1 시간 교반하고, 추가 리튬 붕수소화물 (35.5 mg, 1.63 mmol)을 가하여, 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 4N 염산 (3 mL)을 서서히 가하고, 생성된 혼합물 진공하에 농축시켰다. 그 잔사를 메탄올 (10 mL)에 용해시키고 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 포화 탄산칼륨 (150 mL)에 분배하였다. 유기 부분을 염수 (150 mL)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 헥산으로 침전시켜 표제 화합물 296 mg (58%)을 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00288
실시예 354
4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-페 놀
Figure 112003044025147-pct00289
메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 3-(4-메톡시-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (72 mg, 0.24 mmol) 용액에 삼브롬화붕소 (0.3 mL)를 가하였다. 용액을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음, 메탄올로 켄칭하였다. 혼합물을 진공하에서 적색 고상물로 농축시켰다. 고상물을 실리카겔 카트리지에 통과시켰다 (메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 이어서 아세톤). 적절한 메틸렌 클로라이드 분획을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 4 mg (5.8%)을 수득하였다. 보다 극성 분획을 진공하에 농축시킨 다음 액체 염화암모늄 및 메탄올로 처리하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 상기와 같이 용출시키는 실리카 카트리지 상에서 정제하였다. 적절한 분획을 합치고 진공하에 농축시켜 추가 49 mg (71%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00290
실시예 355
7-(1-메틸-피롤리딘-3-일메톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H- 피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린
Figure 112003044025147-pct00291
테트라히드로푸란 중 리튬 알루미늄 수소화물 1M 용액 (0.60 mL, 0.59 mmol)에 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (215 mg, 0.39 mmol) 용액을 가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, 0 ℃로 냉각시키고, 포화 나트륨 칼륨 타르트레이트 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기 부분을 SiO2 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 112 mg (67%)을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00292
(달리 명시하지 않는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00293
실시예 357
4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴 놀린-7-카르복실산(2-디메틸아미노-1,1-디메틸-에틸)-아미드
Figure 112003044025147-pct00294
메탄올 (5 mL) 중 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산 (2-아미노-1,1-디메틸-에틸)-아미드 (0.12 g, 0.27 mmol), 나트륨 시아노붕수소화물 (0.038 g, 0.6 mmol) 및 아세트산 (0.077 mL, 1.3 mmol)의 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 10 분 동안 교반하였다. 메탄올 (2 mL) 중 37% 액체 포름알데히드 (0.086 mL, 3.1 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 탄산칼륨 수용액으로 켄칭하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 진공하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 (8% 메탄올/92% 디클로로메탄) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 33 mg (27%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00295
실시예 358
(S)-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H- 피롤로[1,2-b]피라졸-6-일]-메탄올
Figure 112003044025147-pct00296
클로로포름 (1.0 mL) 중 (S)-6-벤질옥시메틸-3-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸 -피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (0.3 g, 0.73 mmol)의 용액에 요오드화트리메틸실릴 (0.173 mL, 1.21 mmol)을 가하였다. 혼합물을 2 시간 교반하고, 메탄올 (10 mL)로 희석하고, 10 분 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 용해시키고, 수성 나트륨 티오술페이트 (2 X 50 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 생성된 용액을 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 (3% 메탄올/에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 149 mg (64%)을 담황색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00297
; 용융 범위: 142-144 ℃.
본질적으로 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다. 달리 명시하지 않았다.
Figure 112003044025147-pct00298
실시예 360
(S)-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-6-일]-아세토니트릴
Figure 112003044025147-pct00299
N,N-디메틸포름아미드 (0.35 mL)와 물 (0.13 mL) 중 시안화칼륨 (44 mg, 0.67 mmol), 요오드화테트라부틸암모늄 (촉매성)과 (S)-메탄술폰산 3-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-6-일메틸 에스테르 (54 mg, 0.135 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 (2% 메탄올/클로로포름) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 25 mg (56%)을 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00300
(달리 명시하지 않는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00301
실시예 362
4-(3-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-퀴놀린
Figure 112003044025147-pct00302
크실렌 (2 mL) 중 4-(2-(2-피리딜)에티닐)퀴놀린 (0.230 g, 1 mmol)의 용액에 3a H-피롤리디노[1,2-C]-1,2,3-옥사디아졸린-3-온 (0.252 g, 2 mmol)을 가하고, 생성된 용액을 유조내 아르곤 하에 48 시간 동안 환류 가열하고, 진공하에 농축시키고, 잔사를 SiO2 (용매 150 mL 당 수산화암모늄 3 방울을 넣은 클로로포름 중 0 내지 1% 메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 18 mg을 오일로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00303
실시예 363
4-(6-피리딘-2-일-2,3-디히드로-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일)-퀴놀린 디옥 살레이트 염
Figure 112003044025147-pct00304
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 5-피리딘-2-일-4-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-올 (50 mg, 0.17 mmol), 에틸렌 글리콜 (15 mg, 0.24 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀 (100 mg, 0.50 mmol)의 용액에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (120 mg, 0.48 mmol)을 가하였다. 용액을 5 시간 동안 환류 가열하고, 냉각시키고, SCX 카트리지를 통해 여과하였다. 잔사를 SiO2 (15:1 디클로로메탄:메탄올) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 잔사를 디옥살레이트염으로 전환시켜 표제 화합물 40 mg (46%)을 얻었다.
Figure 112003044025147-pct00305
TOF MS ES+ 정밀 질량-이론치: C19H15N4O (p+1): m/z = 315.1246. 실측치: 315.1248.
실시예 364
3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)- 퀴놀린-7-일]-옥사졸리딘-2-온
Figure 112003044025147-pct00306
테트라히드로푸란 (1 mL) 중 [4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로 [1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-카르밤산 2-히드록시-에틸 에스테르 (40.2 mg, 0.097 mmol)와 트리페닐포스핀 (35.0 mg, 0.14 mmol)의 용액에 실온에서 톨루엔 중 디에틸 40% 아조디카르복실레이트 (50 ㎕, 0.11 mmol)를 가하였다. 혼합물을 18 시간 교반하고, 여과하고, 그 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 (디클로로메탄 중 2% 내지 15% 메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 15.2 mg (40%)을 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00307
(달리 명시하지 않는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00308
실시예 366
4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-( 피리딘-4-일메톡시)-퀴놀린
Figure 112003044025147-pct00309
4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-올 (0.100 g, 0.305 mmol), 트리페닐포스핀 (0.080 g, 0.305 mmol) 및 4-피리딜카르비놀 (0.033 g, 0.305 mmol)을 톨루엔 (1.0 mL) 중에 합치고 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.062 g, 0.305 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 75 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 테트라히드로푸란으로 희석하고 75 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 10 g SCX 수지 컬럼 상에 놓고, 디클로로메탄 (120 mL), 메탄올 (60 mL) 및 메탄올 중 4:1 디클로로메탄/2N 암모니아 (125 mL)로 차례로 세척하였다. 나중 분획을 진공하에 농축하여, 그 잔사를 SiO2 (9:1 에틸 아세테이트:메탄올 중 2N 암모니아) 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 흑색 고상물로서, 0.035 g (27%) 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00310
(달리 명시하지 않는 한) 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112003044025147-pct00311
실시예 368
7-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린
Figure 112003044025147-pct00312
에틸렌디암 (45 mL, 0.67 mmol)을 톨루엔 중 2.0M 트리메틸알루미늄 (0.5 mL, 1.0 mmol)과 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르 (250.0 mg, 0.675 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 3 시간 동안 환류하였다. 용액을 냉각시키고 물 (0.5 mL) 및 메탄올 (1 mL)로 희석하였다. 혼합물을 10 분 동안 환류하고, 냉각시키고, 여과하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기 부분을 염수로 세척하였다. 유기층을 진공하에 농축시키고, 잔사를 SiO2 (디클로로메탄 중 10% 내지 30% 메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 46 mg (18%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00313
실시예 369
4-[5-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H- 피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린
Figure 112003044025147-pct00314
라세미체 4-[5-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린 (110 mg, 0.26 mmol)을 키랄셀 (Chiralcel) OD (50 X 500 mm) 컬럼 (25:75 이소프로판올/헵탄 및 220 nm에서의 검출기)을 갖는 제조용 HPLC에 의해 순수한 거울상이성질체로 분리하였다. 1차 용출 화합물을 함유한 분획을 합치고 농축하여 표제 화합물 44 mg (40%)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00315
실시예 370
4-[5-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린
Figure 112003044025147-pct00316
라세미체 4-[5-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린 (110 mg, 0.26 mmol)을 키랄셀 OD (50 X 500 mm) 컬럼 (25:75 이소프로판올/헵탄 및 220 nm에서의 검출기)을 갖는 제조용 HPLC에 의해 순수한 거울상이성질체로 분리하였다. 2차 용출 화합물을 함유한 분획을 합치고 농축시켜 표제 화합물 59 mg (54%)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112003044025147-pct00317
실시예 371
4-[2-(6-비닐-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린
Figure 112003044025147-pct00318
트리부틸비닐틴 (0.059mL, 0.19mmol)을 톨루엔 (0.7mL) 중 4-[2-(6-클로로-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린 (실시예 101)(59 mg, 0.17mmol) 용액에 RT에서 가하였다. 반응 혼합물 내로 5 분간 질소 버블링하고 테트라키스-(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (10 mg, 0.0085mmol)을 가하였다. 용액 내로 추가 2 분 동안 질소를 버블링하고, 반응물을 110 ℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공하에 농축하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 20 내지 40% 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 62%)을 백색 고상물로서 얻었다.
Figure 112003044025147-pct00319
실시예 372
3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-일}-아크릴산
Figure 112003044025147-pct00320
메탄올/물 (3:1, 2 mL) 중 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-일}-아크릴산 메틸 에스테르 (0.040 g, 0.1 mmol)를 용해시켰다. 수산화리튬 (0.010 g, 0.25 mmol)을 가하고, 혼합물을 18 시간 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 SCX 수지 컬럼 상에 메탄올과 함께 로딩하였다. 컬럼을 메탄올 (50 mL)로 용출시킨 다음 2N 암모니아/메탄올로 용출시켜 목적하는 생성물을 담황색 고상물로서, 0.036 g (92%)을 얻었다.
Figure 112003044025147-pct00321
본원에 개시된 화합물을 하기 프로토콜 설명에 기재된 바와 같이 TGF-β 억제에 대한 하기 프로토콜로 시험하였다. 그에 의해 수집한 데이타를 하기에 나타낸다.
TGF-β 수용체 I 및 II 정제 및 시험관내 카이나제 반응
TGF-β 유형 I (RIT204D) 및 유형 II (RII WT) 수용체의 경우:
수용체 각각의 6X-HIS 표식된 세포질 카이나제 도메인을 발현시키고, Sf9 곤충 세포 용해질로부터 하기에 간략하게 기재된 바와 같이 정제하였다:
감염 48 내지 72 시간 후에 세포 펠렛을 융해 완충액 (LB: 50 mM Tris pH 7.5, 150 mM NaCl, 50 mM NaF, 0.5% NP40, 20 mM β-메르캅토에탄올을 새롭게 첨가함, 10 mM 이미다졸, 1 mM PMSF, 1X EDTA-무함유 완전 프로테아제 억제제 (베링거 만하임 (Boehringer Mannheim)))에 융해시켰다.
세포 용해질을 원심분리로 깨끗하게 하고, 0.45 μM을 여과한 후 Ni/NTA 친화성 크로마토그래피 (퀴아젠 (Qiagen))로 정제하였다.
크로마토그래피 프로토콜 :
10 CV의 LB로 평형화시키고, 샘플을 적하하고, 10 CV의 RIPA 완충액 (50 mM Tris pH 7.5, 150 mM NaCl, 1% NP40, 1 mM EDTA, 0.25% 소듐 데옥시콜레이트, 20 mM β-메르캅토에탄올을 새롭게 첨가함, 1 mM PMSF)로 세척하고, 10 CV의 LB로 세척하고, 10 CV의 1X KB(50 mM Tris pH 7.5, 150 mM NaCl, 4 mM MgCl2, 1 mM NaF, 2 mM β-메르캅토에탄올)로 세척하고, 200 mM 이미다졸을 함유한 1X KB의 직선 구배로 용리시켰다.
2개의 효소는 순도 약 90%이고, 자가인산화 활성을 가졌다.
반응물: 1X KB 중의 170 내지 200 nM 효소, 1X KB/16% DMSO (DMSO 최종 농도가 4%인 최종 농도 20 μM 내지 1 nM) 중의 화합물 희석 시리즈, 1X KB 중의 ATP 믹스 (4 μM ATP/1 μCi 33P-γ-ATP 최종 농도)를 첨가함으로써 개시된 반응물.
반응물을 30 ℃에서 RIT204D의 경우 1 시간 동안 또는 RII WT의 경우 40 분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 정지시키고, 밀리포어 (Millipore) FB 유리 섬유 필터 플레이트 상으로의 표준 TCA/BSA 침전을 사용하고, 마이크로베타 (MicroBeta) JET 상에서 액체 섬광계수하여 정량하였다.
RIT204D IC50 < 20.00 (μM)인 본 발명의 화합물에 대한 대표적인 데이타는 하기 표 I에 나타낸다.
TGF-β 수용체 I
Figure 112003044025147-pct00322
Figure 112003044025147-pct00323
RII WT IC50 < 20.00 (μM)인 본 발명의 화합물에 대한 대표적인 데이타를 하기 표 II에 나타낸다.
TGF-β 수용체 II
Figure 112003044025147-pct00324
Figure 112003044025147-pct00325
MV1LU p3TP-LUX 분석
p3TP-Lux 리포터를 함유한 안정한 Mv1Lu 클론 (C1)을 표준 형질감염 및 푸로마이신 선별 프로토콜로 생성시켰다. 이 안정한 클론을 하기에 간략하게 기재한 바와 같이 사용하여 그의 TGF-β 의존적 루시퍼라제 생산 억제능에 대한 실시예 화합물을 스크리닝하였다:
1. Mv1Lu C1 세포를 왈락 (Wallac (등록상표)) 블랙 이소플레이트에 플레이팅함.
2. 세포를 밤새 부착시킴.
3. 배지를 제거하고, 0.5% FBS DMEM 배지로 교환함.
4. 1% DMSO를 함유한 0.5% FBS/DMEM에 화합물 희석 시리즈를 첨가하여 최종 화합물 농도 범위가 20 μM 내지 0.1 nM이고, 최종 DMSO 농도가 0.2%가 되게 함.
5. 37 ℃/5% CO2에서 2 시간 동안 인큐베이션함.
6. 대조군으로서 0.5% FBS/DMEM 또는 0.5% FBS/DMEM (최종 농도 10 pM) 중에 희석된 TGF-β1을 -/+ TGF-β 웰에 각각 첨가함.
7. 16 내지 20 시간 동안 37 ℃/5% CO2에서 인큐베이션함.
8. 배지를 제거하고, PBS로 1회 세정함.
9. PBS를 제거하고, 1X 수동 융해 완충액 (프로메가 (Promega))으로 실온에서 세포를 융해시킴.
10. 루시퍼라제 분석 시약 II (프로메가)를 주사하여 마이크로베타 JET 상에서 상대적인 루시퍼라제 활성을 계수함.
TGF-β 반응 활성을 측정하는 데 상기 분석을 사용하는 것이 문헌 (Wrana, et al. Cell 71: 1003-1014 (1992))에 기재되어 있다.
p3TP-LUX IC50 < 20.00 (μM)인 본 발명의 화합물에 대한 대표적인 데이타를 하기 표 III에 나타낸다.
MV1LU p3TP-LUX/ 분석
Figure 112003044025147-pct00326
Figure 112003044025147-pct00327
p38α시험관내 카이나제 분석
활성 p38α/SAPK2α를 업스테이트 바이오테크놀로지 (Upstate Biotechnology) (cat#14-251)로부터 구입하였다. EGFR의 공지된 p38α 기질을 분석에 사용하였다 (Young, et al. (1997) JBC 272: 12116-12121).
1X KB/16% DMSO (최종 4% DMSO 농도) 중의 5 nM p38α, 62.5 μM 기질, 40 μM 내지 0.2 nM 화합물 희석 시리즈를 1X 카이나제 완충액 (25 mM Tris-HCl pH 7.5, 5 mM β-글리세로포스페이트, 2 mM DTT, 0.1 mM Na3VO4, 10 mM MgCl2, 1 μM 마이크로시스틴 (Microcystin))에서 반응시켰다. 반응을 1X KB 중의 1 μCi 33P-γ-ATP를 갖는 100 μM ATP (최종 농도)를 첨가하여 개시시키고, 30 ℃에서 40 분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 H3PO4로 정지시키고, 밀리포어 PH 포스포셀룰로오스 필터 플레이트 상에서 마이크로베타 JET 상의 액체 섬광계수로 정량하였다.
p38α IC50 < 20.00 (μM)인 본 발명의 화합물에 대한 대표적인 데이타를 하기 표 IV에 나타낸다.
p38α/SAPK2α
Figure 112003044025147-pct00328
Figure 112003044025147-pct00329
KDR (VEGFR2) 정제 및 시험관내 카이나제 분석
KDR의 6X-HIS 표식된 세포질 카이나제 도메인을 발현시키고, 상기에 기재된 바와 같이 Sf9 곤충 세포 용해질로부터 정제하는데, 방법을 하기와 같이 변형하였다:
크로마토그래피에 대해 1X 카이나제 완충액으로 세척하고, 용리액을 100 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MnCl2 및 5 mM β-메르캅토에탄올로 변화시켰다. 생성된 물질은 순도 약 40%이고, 타이로신 자가인산화 활성을 가졌다.
반응물: 1X KB 중의 효소 1 ㎍, 1X KB/16% DMSO (DMSO 최종 농도가 4%인 최종 농도 20 μM 내지 1 nM) 중의 화합물 희석 시리즈, 1X KB 중의 ATP 믹스 (1 μM ATP/1 μCi 33P-γ-ATP 최종 농도)를 첨가함으로써 개시된 반응물.
반응물을 30 ℃에서 20 분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 정지시키고, 밀 리포어 FC 유리 섬유 필터 플레이트 상으로의 표준 TCA/BSA 침전을 사용하고, 마이크로베타 JET 상에서 액체 섬광계수하여 정량하였다.
KDR IC50 < 20.00 (μM)인 본 발명의 화합물에 대한 대표적인 데이타는 하기 표 V에 나타낸다.
KDR (VEGFR2)
Figure 112003044025147-pct00330
Figure 112003044025147-pct00331
"증대된 TGF-β 활성에 의해 특성화된" 증상은 TGF-β 합성을 자극하여 TGF-β가 증가된 수준으로 존재하거나, TGF-β 잠재성 단백질이 바람직하지 않게 활성화되거나 또는 활성 TGF-β 단백질로 전환되거나, TGF-β 수용체가 상류조절되거나, 또는 TGF-β 단백질이 질병 위치에서 세포 또는 세포외 매트릭스에 증대된 결합을 보이는 것들을 포함한다. 따라서, 이 중 하나의 경우에 "증대된 활성"은 TGF-β의 생물학적 활성이 원인에 관계없이 바람직하지 않게 높은 임의의 증상을 칭한다.
다수의 질환은 TGF-β1 과생성과 관련되어 왔다. TGF-ß 세포내 신호전달 경로의 억제제는 섬유증식성 질환의 치료에 유용하다. 구체적으로, 섬유증식성 질환에는 비조절된 TGF- ß 활성과 관련된 신장 질병 및 사구체신염 (GN), 예컨대 혈관사이 증식성 GN, 면역 GN 및 반월상 GN을 포함하는 과잉 섬유증이 포함된다. 다른 신장 증상에는 당뇨병성 신병증, 신장 간질 섬유증, 사이클로스포린을 받은 이 식 환자 중의 신장 섬유증, 및 HIV-관련된 신병증이 포함된다. 콜라겐 혈관성 질병에는 진행성 전신 경화증, 다발성근염, 피부경피증, 피부근염, 호산구성 근막염, 반상경피증, 또는 레이노증후군 발생과 관련된 것들이 포함된다. 과잉 TGF- ß 활성으로부터 생성된 폐 섬유증에는 자가면역 질병, 예컨대 전신 홍반성 루푸스 및 피부경피증, 화학 접촉 또는 알레르기와 종종 관련된 간질 폐 섬유증, 성인 호흡기 고통 증후군 및 특발성 폐 섬유증이 포함된다. 섬유증식성 특성과 관련된 또다른 자가면역 질병은 류마티스성 관절염이다.
섬유증식성 증상과 관련된 안과 질환에는 증식성 유리체망막병증을 동반하는 망막 재부착술, 안내 렌즈 착상을 동반하는 백내장 적출술, 및 TGF-β1 과생성과 관련된 녹내장 후 배액술이 포함된다.
TGF-β1 과생성과 관련된 섬유형 질환은 예컨대 신장, 폐 및 간의 섬유증과 같은 만성 증상 및 예컨대 피부 흉터형성 및 재협착증과 같은 보다 급성인 증상으로 나눌수 있다 (Chamberlain, J. Cardiovascular Drug Reviews, 19(4):329-344). 종양 세포에 의한 TGF-β1의 합성 및 분비는 공격성 뇌 또는 유방 종양을 앓는 환자에 나타나는 바와 같은 면역 억제를 유도할 수도 있다 (Arteaga, et al. (1993) J. Clin. Invest. 92:2569-2576). 마우스 중의 레이쉬마니알 (Leishmanial) 감염의 코스는 TGF-β1에 의해 과감하게 변경된다 (Barral-Netto, et al. (1992) Science 257:545-547). TGF-β1은 질환을 악화시키는 반면, TGF-β1 항체는 유전학적 수용성 마우스에서 질환의 진행을 정지시켰다. 유전학적 내성 마우스는 TGF-β1을 투여하는 경우 레이쉬마니알 감염에 걸리게 쉽게 되었다.
세포외 매트릭스 침착에 대한 TGF-β1의 깊은 효과는 문헌 (Rocco and Ziyadeh (1991) in Contemporary Issues in Nephrology v.23, Hormones, autocoids and the kidney. ed. Jay Stein, Churchill Livingston, New York pp.391-410; Roberts, et al. (1988) Rec. Prog. Hormone Res. 44:157-197)에 리뷰되었는데, 이 효과에는 세포외 매트릭스 성분의 합성의 자극 및 분해 억제가 포함된다. 사구체의 구조 및 여과 특성은 사구체간질 및 사구체막의 세포외 매트릭스 조성에 의해 대부분 결정되기 때문에 TGF-β1이 신장에 대해 깊은 효과를 가진다는 것에 놀랍지 않다. 증식성 사구체신염 (Border, et al. (1990) Kidney Int. 37:689-695) 및 당뇨병성 신병증 (Mauer, et al. (1984) J. Clin. Invest. 74:1143-1155) 중의 혈관사이 매트릭스의 축적은 질환의 명백하고 우세한 병리학상 특징이다. TGF-β1 수준은 인간 당뇨병성 사구체경화증 (전진성 신경병증)에서 증가된다 (Yamamoto, et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. 90:1814-1818). TGF-β1은 다수의 동물 모델 중의 신장 섬유증의 발생에서 중요한 매개체이다 (Phan, et al. (1990) Kidney Int. 37:426; Okuda, et al. (1990) J. Clin. Invest. 86:453). 래트에서 실험적으로 유도한 사구체신염을 억제하는 것은 TGF-β1에 대한 항혈청 (Border, et al. (1990) Nature 346:371) 및 TGF-β1에 결합할 수 있는 세포외 매트릭스 단백질인 데코린 (Border, et al. (1992) Nature 360:361-363)에 의해 결정되었다.
너무 많은 TGF-β1은 피부 흉터-조직 형성을 유도한다. 래트의 치유 창상의 연부에 주사한 무력화 TGF-β1 항체는 래트의 창상 치유 또는 창상의 장력 강도의 간섭 없이 상처 형성을 억제하는 것으로 나타났다 (Shah, et al. (1992) Lancet 339:213-214). 동시에 혈관생성이 감소하고, 창상에서의 거식세포 및 단핵구 수가 감소하고, 흉터 조직에서 붕괴형 콜라겐 섬유 침착량이 감소되었다.
TGF-β1은 풍선 혈관형성술 후에 동맥 중의 평활근 세포의 증식 및 세포외 매트릭스의 침착으로부터 발생하는 동맥벽의 진행성 비후의 요인일 수 있다. 재협착된 동맥의 직경이 이 비후로 90% 감소할 수 있고, 직경의 대부분의 감소는 평활근 세포체보다는 세포외 매트릭스로 인한 것이기 때문에 과잉 세포외 매트릭스 침착을 간단하게 감소시킴으로써 이들 관을 50%로 개방시킬 수 있다. TGF-β1 유전자로 생체내 형질감염된, 상처가 없는 돼지 동맥에서, TGF-β1 유전자 발현은 세포외 매트릭스 합성 및 과형성 모두와 관련되어 있었다 (Nabel, et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10759-10763). TGF-β1 유도 과형성은 PDGF-BB로 유도되는 만큼 과잉이지는 않지만, 세포외 매트릭스는 TGF-β1 형질감염체와 함께 더 과잉되었다. 세포외 매트릭스 침착은 이 유전자 전달 돼지 모델에서 FGF-1 (FGF의 분비 형태) 유도 과형성과 관련이 없었다 (Nabel (1993) Nature 362:844-846).
종양에 의해 생성된 TGF-β1이 유독할 수 있는 여러 유형의 암이 있다. MATLyLu 래트 전립선 암 세포 (Steiner and Barrack (1992) Mol. Endocrinol 6:15-25) 및 MCF-7 인간 유방 암 세포 (Arteaga, et al. (1993) Cell Growth and Differ. 4:193-201)는 마우스 TGF-β1을 발현하는 벡터로 형질감염시킨 후에 더 종양형성성 및 전이성이 되었다. TGF-β1은 인간 전립선 및 전진성 위 암 중의 혈관생성, 전이 및 빈약한 예후와 관련되어 있었다 (Wikstrom, P., et al. (1998) Prostate 37: 19-29; Saito, H. et al. (1999) Cancer 86: 1455-1462). 유방 암에 서, 빈약한 예후는 증가된 TGF-β와 관련되고 (Dickson, et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:837-841; Kasid, et al. (1987) Cancer Res. 47:5733-5738; Daly, et al. (1990) J. Cell Biochem. 43:199-211; Barrett-Lee, et al. (1990) Br. J Cancer 61:612-617; King, et al. (1989) J. Steroid Biochem. 34:133-138; Welch, et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:7678-7682; Walker, et al. (1992) Eur. J. Cancer 238:641-644), 타목시펜 치료에 의한 TGF-β1의 유도 (Butta, et al. (1992) Cancer Res. 52:4261- 4264)는 유방 암에 대한 타목시펜 치료의 실패와 관련되어 있었다 (Thompson, et al. (1991) Br. J. Cancer 63:609-614). 항 TGF-β1 항체는 흉선 마우스 중의 MDA-231 인간 유방 암 세포의 성장을 억제하고 (Arteaga, et al. (1993) J. Clin. Invest. 92:2569-2576), 그 치료는 비장 천연 킬러 세포 활성의 증가와 상호관련되었다. 잠재성 TGF-β1로 형질감염시킨 CHO 세포는 또한 누드 마우스에서 감소된 NK 활성 및 증가된 종양 성장을 나타냈다 (Wallick, et al. (1990) J. Exp. Med. 172:1777-1784). 따라서, 유방 종양에 의해 분비되는 TGF-β는 내분비 면역 억제를 유발할 수 있다. 혈장 고농도의 TGF-β1은 전진성 유방 암 환자에 대해 비약한 예후를 표시하는 것으로 나타났다 (Anscher, et al. (1993) N. Engl. J. Med. 328:1592-1598). 높은 복용 화학치료요법 및 자가 골수 이식 전에 높은 순환 TGF-β를 갖는 환자는 간의 정맥-폐색성 질환 (모든 환자의 15 내지 50%이고, 그의 사망율이 50% 이하임) 및 특발성 간질 폐렴 (모든 환자의 40 내지 60%임)에 대한 높은 위험이 있다. 이들 조사결과는 1) TGF-β1의 증가된 혈장 수준이 위험한 환자를 동정하는 데 사용될 수 있고, 2) TGF-β1의 감소가 유방 암 환자에 대한 이들 통상의 치료의 이환율 및 사망율을 감소시킬 수 있다는 것을 암시한다.
다수의 악성 세포는 유력한 면역억제제인 형질전환 성장 인자-β(TGF-β)를 분비하며, 이는 TGF-β생성이 숙주 면역감시로부터 유의한 종양 탈출 메카니즘을 나타낼 수 있다고 제시한다. 종양을 앓는 숙주에서 중단된 TGF-β신호전달에 의한 백혈구 부차집단의 형성은 암의 면역치료요법에 대한 가능한 수단을 제공한다. T 세포에서 TGF-β 신호전달이 중단된 유전자이전 동물 모델은 보통 치사의 TGF-β 과발현 임파종 종양인 EL4를 근절할 수 있다 (Gorelik and Flavell, (2001) Nature Medicine 7(10): 1118-1122). 종양 세포 중의 TGF-β 분비의 하류조절은 숙주에서 면역원성을 복구시키는 반면, TGF-β에 대해 무감각한 T-세포는 분화 및 자가면역을 가속화시키고, 이 것의 성분은 내성화 숙주에서 자가-항원-발현 종양과 싸우기 위해 요구될 수 있다. TGF-β의 면역억제 효과는 또한 그의 CD4/CD8 T 세포 총수에 기초하여 예상되는 면역 반응보다 낮은 HIV 환자의 부차집단과 관련되어 있었다 (Garba, et al. J. Immunology (2002) 168: 2247-2254). TGF-β 무력화 항체는 배양액에서 결과를 역전시킬 수 있으며, 이는 TGF-β 신호전달 억제제가 HIV 환자의 이 서프세트에 존재하는 면역 억제를 역전시키는 데 유익할 수 있다는 것을 나타냈다.
발암의 최초기 단계 동안, TGF-β1은 유력한 종양 억제제로서 작용할 수 있고, 일부 화학적 보호제의 작용을 매개할 수 있다. 그러나, 악성 종양의 발전 및 진행 동안 일부 시점에서, 종양 세포는 미세환경에서 생활성 TGF-β의 출현과 동시 에 TGF-β-의존성 성장 억제로부터 벗어나는 것으로 보인다. TGF-β의 이중 종양 억제/종양 촉진 역할은 각질세포에서 유전자이전 시스템 과발현 TGF-β로 가장 명료하게 설명되었다. 유전자이전체는 양성 피부 병변의 형성에 더 내성인 반면에, 유전자이전체 중의 전이성 전환 비율은 극적으로 증가되었다 (Cui, et al (1996) Cell 86(4):531-42). 1차 시기 종양에서 악성 세포에 의한 TGF-β1의 생성은 종양 진행의 전진성 단계와 함께 증가되는 것으로 보인다. 다수의 주요 상피 암의 연구는 인간 암에 의한 TGF-β의 증가된 생성이 종양 진행 동안 상대적으로 늦은 사건으로서 발생되는 것으로 제안한다. 추가로, 이 종양-관련된 TGF-β는 선별 이점을 종양 세포에 제공하고, 종양 진행을 촉진한다. 세포/세포 및 세포/기질 상호작용에 대한 TGF-β의 효과는 침습 및 전이에 대해 대단한 편애를 갖게 한다. 종양-관련된 TGF-β는 활성화된 림프구의 클론 확장에 대해 유력한 억제제이기 때문에 종양 세포가 면역 감시로부터 벗어나게 할 수 있다. TGF-β는 또한 안지오스타틴의 생성을 억제하는 것으로 나타났다. 암 치료법, 예컨대 방사능 치료요법 및 화학치료요법은 종양에서 활성화된 TGF-β의 생성을 유도하므로 TGF-β 성장 억제제 효과에 대해 내성인 악성 세포의 파생물을 선별한다. 따라서, 이들 항암 치료는 위험을 증가시키고, 증대된 성장 및 침습성을 갖는 종양의 발전을 재촉한다. 이 상황에서, TGF-β-매개된 신호 전달 표적제는 매우 유효한 치료법일 수 있다. TGF-β에 대한 종양 세포의 내성은 방사능 치료요법 및 화학치료요법의 많은 세포독성 효과를 무효화시키는 것으로 나타났고, 종양 진행을 더욱 돕는 미세환경을 만들 수 있고 섬유증을 유도하는 조직 손상에 기여할 수 있기 때문에 기질에서 TGF- β의 치료-의존성 활성화가 유해할 수 조차 있다. TGF-β 신호 전달 억제제의 발전은 아마 진행된 암의 치료 단독에 및 다른 치료법과 함께 이익일 것이다.
화합물은 TGF-β에 의해 영향받는 암 및 다른 질환 상태의 치료가 필요한 환자에게 상기 화합물(들)을 투여하여 상기 환자에서 TGF-β를 억제함으로써 TGF-β에 의해 영향받는 암 및 다른 질환 상태의 치료에 유용하다. TGF-β는 또한 죽상경화증 (T.A. McCaffrey: TGF-βs and TGF-β Receptors in Atherosclerosis: Cytokine and Growth Factor Reviews 2000, 11, 103-114) 및 알쯔하이머병 (Masliah, E.; Ho, G.; Wyss-Coray, T.: Functional Role of TGF-β in Alzheimer's Disease Microvascular Injury: Lessons from Trangenic Mice: Neurochemistry International 2001, 39, 393-400)에 대해 유용할 것이다.
제약 조성물
본 발명의 조성물은 상술한 바와 같이 치료 유효량의 TGF-β 길항제이다. 조성물은 통상의 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제제화되고, 정제로 압착될 수 있거나, 또는 편리한 경구 투여용 엘릭서제 또는 용액제로 제제화되거나 또는 근육내 동맥내 경로로 투여될 수 있다. 화합물은 경피적으로 투여할 수 있고, 서방제 투여 형태 등으로서 제제화될 수도 있다.
본 발명에 따른 인간 환자의 치료 방법은 TGF-β 길항제의 투여를 포함한다. TGF-β 길항제는 경구 및 직장 경로, 국소, 비경구, 예컨대 주사 및 연속 또는 불연속 동맥내 주입에 의해 투여될 수 있는 제제, 예를 들면 정제, 로젠지제, 설하 정제, 사세제, 카세제, 엘릭서제, 겔제, 현탁제, 에어로졸제, 예를 들면 적합한 염 기로 활성 화합물 1 내지 10 중량%를 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 주사용 용액제 및 생리학상 허용되는 매질 중의 현탁제, 및 주사용 용액제를 제조하기 위한 지지체 물질 상에 흡수된 살균 포장된 산제의 형태로 제제화될 수 있다. 이 목적에 유리하게는, 조성물은 복용 단위 형태, 바람직하게는 화합물 약 5 내지 약 500 mg (비경구 또는 흡입 투여의 경우 약 5 내지 50 mg이고, 경구 또는 직장 투여의 경우 약 25 내지 500 mg임)을 함유하는 각각 복용 단위로 제공될 수 있다. 매일 활성 성분 약 0.5 내지 약 300 mg/kg, 바람직하게는 0.5 내지 20 mg/kg의 복용량이 투여될 수 있지만, 투여되는 화합물의 실제량이 치료되는 증상, 투여되는 화합물의 선택 및 투여 경로의 선택을 포함하는 상대적인 모든 조건 면에서 의사에 의해 결정될 수 있다는 것이 물론 용이하게 이해될 것이므로 상기 바람직한 복용량의 범위는 임의의 방식으로 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다.
TGF-β 길항제의 개별 투여에 유용한 제제는 담체와 혼합되거나, 또는 담체에 의해 희석되거나, 또는 캡슐, 사세, 카세, 종이 또는 다른 용기 또는 1회용 용기, 예컨대 앰플의 형태로 섭취가능 담체에 의해 동봉되거나, 또는 캡슐화시킨 본원에서 특정화한 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물로 통상 이루어질 것이다. 담체 또는 희석제는 활성 치료 물질용 비히클, 부형제 또는 매질로서 제공되는 고상, 반-고상 또는 액상 물질일 수 있다. 본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 희석제 또는 담체의 일부 실례에는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 액체 파라핀, 백색 연질 파라핀, 카올린, 열분해 이산화규소, 미세결정질 셀룰로오스, 규산칼슘, 실리카, 폴리비닐피롤리돈, 세토스테아릴 알콜, 전분, 개질된 전분, 검 아카시아, 인산칼슘, 코코아 버터, 에톡실화된 에스테르, 테오브로마 오일, 아라키스 오일, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 에틸 락테이트, 메틸 및 프로필 히드록시벤조에이트, 소르비탄 트리올레에이트, 소르빈탄 세스퀴올레에이트 및 올레일 알콜 및 프로펠란트, 예컨대 트리클로로모노플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄 및 디클로로테트라플루오로에탄이 있다. 정제의 경우에, 형판 및 정제화 기계의 펀치 상에 분말 성분의 점착 및 결합을 방지하기 위해 윤활제를 혼입할 수 있다. 이러한 목적을 위해 이를테면 알루미늄, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 활석 또는 광유를 사용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 제약 형태는 캡슐, 정제, 좌제, 주사용 용액제, 크림 및 연고이다. 흡입용 제제, 예컨대 에어로졸, 주사용 제제 및 경구 섭취 제제가 특히 바람직하다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008030359631-pct00366
    식 중,
    Figure 112008030359631-pct00367
    는 4, 5 또는 6원의 포화 고리이고, X는 C, O 또는 S이되,
    단, 고리는 완전 포화된 탄소 고리이며, 여기서 X가 피라졸로 고리의 탄소에 인접하고 R1이 피리딘이고, R2가 술포닐 치환된 페닐 또는 티에닐일 때는 X가 O일 수 없다는 조건 하에 고리 중의 X는 C, O 또는 S의 단일 치환체일 수 있고;
    R1은 비치환된 또는 치환된 페닐; 비치환된 또는 치환된 피리딘; 비치환된 또는 치환된 피리딘 N-옥사이드; 비치환된 또는 치환된 퀴놀린; 비치환된 또는 치환된 퀴놀린 N-옥사이드; 비치환된 또는 치환된 나프티리딘; 비치환된 또는 치환된 피라진; 푸릴; 비치환된 또는 치환된 티아졸릴; 비치환된 또는 치환된 이미다졸릴; 비치환된 또는 치환된 피라졸릴; 또는 비치환된 또는 치환된 티오페닐이며; 여기서, 치환체는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐옥시, (C2-C6)알키닐옥시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, (C2-C6)알카노일옥시, (C2-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C2-C6)알카노일아미노, (C3-C6)알케노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C3-C6)알케노일아미노, (C3-C6)알키노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C3-C6)알키노일아미노, N-(C1-C6)알킬술파모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]술파모일, (C1-C6)알칸술포닐아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸술포닐아미노, 카르복스아미드, 에틸렌, 티오페닐, 아미노페닐, 트리플루오로메틸, 할로, 트리플루오로메톡시, 히드록시메틸, N-피롤리디노, N-모르폴리노, 페닐티오, (C1-C4)디알킬아미노메틸, 메톡시페닐, 아미노, 히드록시, 카르복실, 페닐, 아릴알킬 중 하나 이상일 수 있고;
    R2는 비치환된 또는 치환된 퀴놀린; 비치환된 또는 치환된 퀴놀린 N-옥사이드; 비치환된 또는 치환된 페닐; 비치환된 또는 치환된 나프탈렌; 비치환된 또는 치환된 피리딘; 비치환된 또는 치환된 피리딘 N-옥사이드; 비치환된 또는 치환된 퀴나졸린; 비치환된 또는 치환된 시놀린; 비치환된 또는 치환된 벤조디옥솔; 비치환된 또는 치환된 벤조디옥산; 비치환된 또는 치환된 피리미딘; 비치환된 또는 치환된 벤조티오펜; 또는 비치환된 또는 치환된 페난트롤렌이며; 여기서, 치환체는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬할라이드, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐옥시, (C2-C6)알키닐옥시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, 아미노옥시, N-(C1-C6)알킬 아미노옥시, N,N-디-[(C1-C6)알킬]아미노옥시, (C2-C6)알카노일, (C2-C6)알카노일옥시, (C2-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C2-C6)알카노일아미노, (C3-C6)알케노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C3-C6)알케노일아미노, (C3-C6)알키노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C3-C6)알키노일아미노, 술파모일, N-(C1-C6)알킬술파모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]술파모일, (C1-C6)알칸술포닐아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸술포닐아미노, 카르복스아미드, 에틸렌, 페닐, 티오페닐, 아미노페닐, 페닐티오, 할로, 시아노, 피리디닐, 아릴알킬, 히드록시, N-피롤리디노, N-모르폴리노, 카르복실, [5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메톡시, 6-메틸-피리다진-3-일옥시, (5-옥소-2-피롤리디닐)메톡시, 2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸릴), N,N-디알킬카르바모일옥시, 1-히드록시-1-메틸에틸, 4-플루오로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시,
    화학식
    Figure 112008030359631-pct00368
    의 기 {여기서, X1은 O, N, S, SO2, NR13, C(O), 또는 결합이고; m 및 n 중 하나가 0일 때는 다른 하나가 0일 수 없다는 조건 하에 m 및 n이 독립적으로 0 내지 2인 경우 Q1은 수소, 페닐, 5-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔릴), C(O)Q5, 또는 피리딜이고; m 및 n이 독립적으로 0 내지 2이나, m 및 n 중 하나 또는 다른 하나가 0이 아닌 경우 Q1은 OR11, NR11R12, 할로, N-모르폴리노, N-피페라지노-N'R13, N-이미다졸릴, N-피라졸릴, N-트리아졸릴, N-(4-피페리디닐피페리딘), SO2R14, SOR14, NHSO2R15, 아세트아미도, N-프탈이미도, N-옥사졸리디노, N-이미다졸리노, N-벤족사졸리디노, N-피롤리디노닐, N(N'-메틸벤즈이미다졸리노), N,N-디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알콕시, N-벤즈이미다졸리노이고; Q5는 히드록시, 메톡시, 아미노, 디에틸아미노, 디메틸아미노이고; R10은 수소, 할로, (C1-C6)알킬이고; R11 및 R12는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬메틸, 4-(N-메틸피페리디닐), 피리딜이거나, 또는 R11 및 R10은 함께 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R11 및 R12는 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있고; R13은 수소, (C1-C6)알킬, 2-메톡시페닐, 2-피리디미디닐이고; R14는 2-피리미디닐, N-메틸-2-이미다졸릴, 4-클로로페닐, 2-피리딜메틸이고; R15는 (C1-C6)알킬, N-메틸-4-이미다졸릴이고; R16은 수소, 할로, 아릴알킬, 아릴임},
    화학식
    Figure 112008030359631-pct00369
    의 기 {여기서, o 및 p가 독립적으로 0 내지 2인 경우 Q2는 수소, 4-이미다졸릴, 또는 C(O)NR24R25이고; o 및 p가 독립적으로 0 내지 2이나, o 및 p 중 하나 또는 다른 하나가 0이 아닌 경우 Q2는 OR23, NR24R25, 또는 N-모르폴리노이고; R20은 수소, 또는 (C1-C6)알킬이고; R21은 수소, (C1-C6)알킬이거나, 또는 R21 및 R20은 함께 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있고; R22는 수소, (C1-C6)알킬, 아릴알킬, 아릴이거나, 또는 R21 및 R22는 함께 3, 4, 5, 6, 7원의 고리가 될 수 있고; R23은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R24는 수소, (C1-C6)알킬이거나, 또는 R24 및 R25는 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R24 및 R20은 함께 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있고; R25는 수소, (C1-C6)알킬, 또는 아세틸임},
    화학식
    Figure 112008030359631-pct00370
    의 기 {여기서, R30은 수소, 또는 (C1-C6)알킬이고; R31은 수소, (C1-C6)알킬, 2-피리딜, 피리딜메틸, 아미노, 또는 히드록시임},
    화학식
    Figure 112008030359631-pct00371
    의 기 {여기서, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 아세틸, (C1-C4)알킬술포닐이거나, 또는 R32 및 R33은 함께 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있음},
    화학식
    Figure 112008030359631-pct00372
    의 기 {여기서, X2는 CH2, O 또는 N이고; Q3이 결합일 때는 q가 0 내지 3이라는 조건 하에 q는 2 내지 3이고; Q3은 NR36R37 또는 OR38이고, R35는 수소이거나, 또는 R35 및 Q3은 함께 5원의 고리를 형성할 수 있고; R36, R37 및 R38은 각각 독립적으로 수소, 또는 (C1-C6)알킬임},
    화학식
    Figure 112008030359631-pct00373
    의 기 {여기서, X3은 시아노, 카르복스아미드, N,N-디메틸카르복스아미드, N,N-디메틸티오카르복스아미드, N,N-디메틸아미노메틸, 4-메틸피페라진-1일-메틸 또는 카르복실레이트임},
    화학식
    Figure 112008030359631-pct00374
    의 기 {여기서, Q6은 NR41R42이고; r은 2 내지 3이고; R40은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R41 및 R42는 수소, (C1-C6)알킬이거나, 또는 R41 및 R40은 함께 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있음}, 또는
    화학식
    Figure 112008030359631-pct00375
    의 기 {여기서, Q7은 히드록시, 메톡시, 디메틸아미노, 또는 N-피페리디닐임} 중 하나 이상일 수 있되;
    단, R1 또는 R2 중 하나가 비치환된 또는 치환된 페닐인 경우 다른 하나는 비치환된 또는 치환된 페닐 또는 티오펜-2-일일 수 없고; R2가 퀴놀린-4-일일 경우 퀴놀린 7번-위치의 치환체는 아릴, 헤테로아릴, 융합된 아릴, 또는 융합된 헤테로아릴을 포함할 수 없고;
    k는 1 내지 8이고; R3은 수소; (C1-C4)알킬; (C1-C4)알킬히드록시; 히드록시; N,N-디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알콕시; 벤질 옥시메틸; 페닐옥시메틸; 옥소; 카르복실; (C1-C4)알킬아릴; 벤질옥시; 아세톡시; 아미노(C1-C4)알킬; (C2-C4)알케닐; 할로; -O-(C1-C4)알킬; 클로로페네틸; 아세토니트릴; 비치환된 또는 치환된 페닐 중 하나 이상이며; 여기서, 치환체는 (C1-C6)알콕시, 할로, 카르복시, 또는 (C1-C6)알콕시카르보닐 중 하나 이상일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure 112008030359631-pct00376
    식 중,
    Figure 112008030359631-pct00377
    는 5 또는 6원의 포화 고리이되,
    단, 고리는 완전 포화된 탄소 고리이고;
    R1은 제1항에 정의된 바와 같고;
    R2'은 수소; (C1-C6)알킬; (C1-C6)알킬티오; (C1-C6)알콕시; 할로; 티오페닐; 아미노페닐; N-피롤리디노; N-모르폴리노이고;
    R6' 및 R7'은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬할라이드, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐옥시, (C2-C6)알키닐옥시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, 아미노옥시, N-(C1-C6)알킬 아미노옥시, N,N-디-[(C1-C6)알킬]아미노옥시, (C2-C6)알카노일, (C2-C6)알카노일옥시, (C2-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C2-C6)알카노일아미노, (C3-C6)알케노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C3-C6)알케노일아미노, (C3-C6)알키노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C3-C6)알키노일아미노, 술파모일, N-(C1-C6)알킬술파모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]술파모일, (C1-C6)알칸술포닐아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸술포닐아미노, 카르복스아미드, 에틸렌, 페닐, 티오페닐, 아미노페닐, 페닐티오, 할로, 시아노, 피리디닐, 아릴알킬, 히드록시, N-피롤리디노, N-모르폴리노, 카르복실, [5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메톡시, 6-메틸-피리다진-3-일옥시, (5-옥소-2-피롤리디닐)메톡시, 2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸릴), N,N-디알킬카르바모일옥시, 1-히드록시-1-메틸에틸, 4-플루오로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시,
    화학식
    Figure 112008030359631-pct00378
    의 기 {여기서, X1은 O, N, S, SO2, NR13, C(O), 또는 결합이고; m 및 n 중 하나가 0일 때는 다른 하나가 0일 수 없다는 조건 하에 m 및 n이 독립적으로 0 내지 2인 경우 Q1은 수소, 페닐, 5-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔릴), C(O)Q5, 또는 피리딜이고; m 및 n이 독립적으로 0 내지 2이나, m 및 n 중 하나 또는 다른 하나가 0이 아닌 경우 Q1은 OR11, NR11R12, 할로, N-모르폴리노, N-피페라지노-N'R13, N-이미다졸릴, N-피라졸릴, N-트리아졸릴, N-(4-피페리디닐피페리딘), SO2R14, SOR14, NHSO2R15, 아세트아미도, N-프탈이미도, N-옥사졸리디노, N-이미다졸리노, N-벤족사졸리디노, N-피롤리디노닐, N(N'-메틸벤즈이미다졸리노), N,N-디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알콕시, N-벤즈이미다졸리노이고; Q5는 히드록시, 메톡시, 아미노, 디에틸아미노, 디메틸아미노이고; R10은 수소, 할로, (C1-C6)알킬이고; R11 및 R12는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬메틸, 4-(N-메틸피페리디닐), 피리딜이거나, 또는 R11 및 R10은 함께 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R11 및 R12는 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있고; R13은 수소, (C1-C6)알킬, 2-메톡시페닐이고; R14는 2-피리미디닐, N-메틸-2-이미다졸릴, 4-클로로페닐, 2-피리딜메틸이고; R15는 (C1-C6)알킬, N-메틸-4-이미다졸릴이고; R16은 수소, 할로, 아릴알킬, 아릴임},
    화학식
    Figure 112008030359631-pct00379
    의 기 {여기서, o 및 p가 독립적으로 0 내지 2인 경우 Q2는 수소, 4-이미다졸릴, 또는 C(O)NR24R25이고; o 및 p가 독립적으로 0 내지 2이나, o 및 p 중 하나 또는 다른 하나가 0이 아닌 경우 Q2는 OR23, NR24R25, 또는 N-모르폴리노이고; R20은 수소, 또는 (C1-C6)알킬이고; R21은 수소, (C1-C6)알킬이거나, 또는 R21 및 R20은 함께 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있고; R22는 수소, (C1-C6)알킬, 아릴알킬, 아릴이거나 또는 R21 및 R22는 함께 3, 4, 5, 6, 7원의 고리를 형성할 수 있고; R23은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R24는 수소, (C1-C6)알킬이거나, 또는 R24 및 R25는 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성하거나 또는 R24 및 R20은 함께 6 또는 7원의 고리를 형성하고; R25는 수소, (C1-C6)알킬, 또는 아세틸임},
    화학식
    Figure 112008030359631-pct00380
    의 기 {여기서, R30은 수소, 또는 (C1-C6)알킬이고; R31은 수소, (C1-C6)알킬, 2-피리딜, 피리딜메틸, 아미노, 또는 히드록시임},
    화학식
    Figure 112008030359631-pct00381
    의 기 {여기서, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 아세틸, 알킬술포닐이거나, 또는 R32 및 R33은 함께 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있음},
    화학식
    Figure 112008030359631-pct00382
    의 기 {여기서, X2는 CH2, O, 또는 N이고; Q3이 결합일 때는 q가 0 내지 3이라는 조건 하에 q는 2 내지 3이고; Q3은 NR36R37, OR38, 또는 결합이고; R35는 수소이거나, 또는 R35 및 Q3 (Q3이 결합인 경우)은 함께 5원의 고리를 형성할 수 있고; R36, R37, 및 R38은 각각 독립적으로 수소, 또는 (C1-C6)알킬임},
    화학식
    Figure 112008030359631-pct00383
    의 기 {여기서, X3은 시아노, 카르복스아미드, N,N-디메틸카르복스아미드, N,N-디메틸티오카르복스아미드, N,N-디메틸아미노메틸, 4-메틸피페라진-1일-메틸 또는 카르복실레이트임},
    화학식
    Figure 112008030359631-pct00384
    의 기 {여기서, Q6은 NR41R42이고; r은 2 내지 3이고; R40은 수소, 또는 (C1-C6)알킬이고; R41 및 R42는 수소, (C1-C6)알킬이거나, 또는 R41 및 R40은 함께 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있음}, 또는
    화학식
    Figure 112008030359631-pct00385
    의 기 {여기서, Q7은 히드록시, 메톡시, 또는 N-피페리디닐임} 중 하나 이상이고;
    k는 1 내지 8이고; R3은 수소; (C1-C4)알킬; (C1-C4)알킬히드록시; 히드록시; N,N-디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알콕시; 벤질 옥시메틸; 페닐옥시메틸; 옥소; 카르복실; (C1-C4)알킬아릴; 벤질옥시; 아세톡시; 아미노(C1-C4)알킬; (C2-C4) 알케닐; 할로; -O-(C1-C4)알킬; 클로로페네틸; 아세토니트릴; 페닐; 또는 임의로 치환된 페닐 중 하나 이상이며; 여기서, 치환체는 (C1-C6)알콕시, 할로, 카르복시, 또는 (C1-C6)알콕시카르보닐 중 하나 이상일 수 있되;
    단, R7'은 아릴; 헤테로아릴; 융합된 아릴; 또는 융합된 헤테로아릴일 수 없다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 III>
    Figure 112008030359631-pct00386
    식 중,
    Figure 112008030359631-pct00387
    는 5 또는 6원의 고리이되,
    단, 고리는 완전 포화된 탄소 고리이고;
    R1은 제1항에 정의된 바와 같고;
    R3"은 수소; 할로; 트리플루오로메틸이고;
    R4"은 수소; 할로; (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시; 히드록시; (C1-C6)알킬술포닐이고;
    k 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IV>
    Figure 112007035401240-pct00388
    식 중,
    Figure 112007035401240-pct00389
    는 5 또는 6원의 고리이되,
    단, 고리는 완전 포화된 탄소 고리이고;
    R6은 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐옥시, (C2-C6)알키닐옥시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, (C2-C6)알카노일옥시, (C2-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C2-C6)알카노일아미노, (C3-C6)알케노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C3-C6)알케노일아미노, (C3-C6)알키노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C3-C6)알키노일아미노, N-(C1-C6)알킬술파모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]술파모일, (C1-C6)알칸술포닐아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸술포닐아미노, 카르복스아미드, 에틸렌, 티오페닐, 아미노페닐, 트리플루오로메틸, 할로, 트리플루오로메톡시, 히드록시메틸, N-피롤리디노, N-모르폴리노, 페닐티오, 디알킬아미노메틸, 메톡시페닐, 아미노, 히드록시, 카르복실, 페닐, 아릴알킬 중 하나 이상일 수 있고;
    R2"은 비치환된 또는 치환된 퀴놀린-8-일; 비치환된 또는 치환된 퀴놀린-6-일; 비치환된 또는 치환된 1-나프틸; 비치환된 또는 치환된 2-나프틸; 비치환된 또는 치환된 3,4-메틸렌디옥시페닐; 비치환된 또는 치환된 3,4-에틸렌디옥시페닐; 비치환된 또는 치환된 벤조티오펜-2-일이며; 여기서, 치환체는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬할라이드, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐옥시, (C2-C6)알키닐옥시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, 아미노옥시, N-(C1-C6)알킬 아미노옥시, N,N-디-[(C1-C6)알킬]아미노옥시, (C2-C6)알카노일, (C2-C6)알카노일옥시, (C2-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C2-C6)알카노일아미노, (C3-C6)알케노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C3-C6)알케노일아미노, (C3-C6)알키노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C3-C6)알키노일아미노, 술파모일, N-(C1-C6)알킬술파모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]술파모일, (C1-C6)알칸술포닐아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸술포닐아미노, 카르복스아미드, 에틸렌, 페닐, 티오페닐, 아미노페닐, 페닐티오, 할로, 시아노, 피리디닐, 아릴알킬, 히드록시, N-피롤리디노, N-모르폴리노, 카르복실, [5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메톡시, 6-메틸-피리다진-3-일옥시, (5-옥소-2-피롤리디닐)메톡시, 2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸릴), N,N-디알킬카르바모일옥시, 1-히드록시-1-메틸에틸, 4-플루오로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시,
    화학식
    Figure 112007035401240-pct00390
    의 기 {여기서, X1은 O, N, S, SO2, NR13, C(O), 또는 결합이고; m 및 n 중 하나가 0일 때는 다른 하나가 0일 수 없다는 조건 하에 m 및 n이 독립적으로 0 내지 2인 경우 Q1은 수소, 페닐, 5-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔릴), C(O)Q5, 또는 피리딜이고; m 및 n이 독립적으로 0 내지 2이나, m 및 n 중 하나 또는 다른 하나가 0이 아닌 경우 Q1은 OR11, NR11R12, 할로, N-모르폴리노, N-피페라지노-N'R13, N-이미다졸릴, N-피라졸릴, N-트리아졸릴, N-(4-피페리디닐피페리딘), SO2R14, SOR14, NHSO2R15, 아세트아미도, N-프탈이미도, N-옥사졸리디노, N-이미다졸리노, N-벤족사졸리디노, N-피롤리디노닐, N(N'-메틸벤즈이미다졸리노), N,N-디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알콕시, N-벤즈이미다졸리노이고; Q5는 히드록시, 메톡시, 아미노, 디에틸아미노, 디메틸아미노이고; R10은 수소, 할로, (C1-C6)알킬이고; R11 및 R12는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬메틸, 4-(N-메틸피페리디닐), 피리딜이거나, 또는 R11 및 R10은 함께 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R11 및 R12는 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있고; R13은 수소, (C1-C6)알킬, 2-메톡시페닐이고; R14는 2-피리미디닐, N-메틸-2-이미다졸릴, 4-클로로페닐, 2-피리딜메틸이고; R15는 (C1-C6)알킬, N-메틸-4-이미다졸릴이고; R16은 수소, 할로, 아릴알킬, 아릴임},
    화학식
    Figure 112007035401240-pct00391
    의 기 {여기서, o 및 p가 독립적으로 0 내지 2인 경우 Q2는 수소, 4-이미다졸릴, 또는 C(O)NR24R25이고; o 및 p가 독립적으로 0 내지 2이나, o 및 p 중 하나 또는 다른 하나가 0이 아닌 경우 Q2는 OR23, NR24R25, 또는 N-모르폴리노이고; R20은 수소, 또는 (C1-C6)알킬이고; R21은 수소, (C1-C6)알킬이거나, 또는 R21 및 R20은 함께 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있고; R22는 수소, (C1-C6)알킬, 아릴알킬, 아릴이거나, 또는 R21 및 R22는 함께 3, 4, 5, 6, 7원의 고리를 형성할 수 있고; R23은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R24는 수소, (C1-C6)알킬이거나, 또는 R24 및 R25는 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성하거나 또는 R24 및 R20은 함께 6 또는 7원의 고리를 형성하고; R25는 수소, (C1-C6)알킬, 또는 아세틸임},
    화학식
    Figure 112007035401240-pct00392
    의 기 {여기서, R30은 수소, 또는 (C1-C6)알킬이고; R31은 수소, (C1-C6)알킬, 2-피리딜, 피리딜메틸, 아미노, 또는 히드록시임},
    화학식
    Figure 112007035401240-pct00393
    의 기 {여기서, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 아세틸, 알킬술포닐이거나, 또는 R32 및 R33은 함께 4, 5, 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있음},
    화학식
    Figure 112007035401240-pct00394
    의 기 {여기서, X2는 CH2, O, 또는 N이고; Q3이 결합일 때는 q가 0 내지 3이라는 조건 하에 q는 2 내지 3이고; Q3은 NR36R37, OR38, 또는 결합이고; R35는 수소이거나, 또는 R35 및 Q3 (Q3이 결합인 경우)은 함께 5원의 고리를 형성할 수 있고; R36, R37, 및 R38은 각각 독립적으로 수소, 또는 (C1-C6)알킬임},
    화학식
    Figure 112007035401240-pct00395
    의 기 {여기서, X3은 시아노, 카르복스아미드, N,N-디메틸카르복스아미드, N,N-디메틸티오카르복스아미드, N,N-디메틸아미노메틸, 4-메틸피페라진-1일-메틸 또는 카르복실레이트임},
    화학식
    Figure 112007035401240-pct00396
    의 기 {여기서, Q6은 NR41R42이고; r은 2 내지 3이고; R40은 수소, 또는 (C1-C6)알킬이고; R41 및 R42는 수소, (C1-C6)알킬이거나, 또는 R41 및 R40은 함께 6 또는 7원의 고리를 형성할 수 있음}, 또는
    화학식
    Figure 112007035401240-pct00397
    의 기 {여기서, Q7은 히드록시, 메톡시, 디메틸아미노, 또는 N-피페리디닐임} 중 하나 이상일 수 있고;
    k는 1 내지 8이고; R3은 수소이다.
  5. a) 6-브로모-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    b) 3-피리딘-4-일-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    c) 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-p-톨릴-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    d) 4-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일]-퀴놀린,
    e) 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-나프탈렌-1-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    f) 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-피리딘-3-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    g) 3-(4-플루오로-나프탈렌-1-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    h) 3-(3,4-디플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    i) 1-[2-(4-메탄술포닐-페닐)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸리덴아미노]-피롤리딘-2-온,
    j) 7-메톡시-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    k) 7-벤질옥시-6-메톡시-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    l) 6-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    m) 6-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    n) 3-나프탈렌-2-일-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    o) 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-나프탈렌-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    p) 3-(4-플루오로-페닐)-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    q) 4-(퀴놀린-4-일)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    r) 4-(7-브로모퀴놀린-4-일)-3-(피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    s) (퀴놀린-4-일)-3-(2,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    t) 4-(2-피라진-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    u) 4-(5-메틸-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    v) 6-브로모-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    w) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-6-트리플루오로메틸-퀴놀린,
    x) 3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    y) 3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    z) 3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    aa) 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    bb) 8-플루오로-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    cc) 7-브로모-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    dd) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-6-트리플루오로메톡시-퀴놀린,
    ee) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-7-트리플루오로메틸-퀴놀린,
    ff) 7-메톡시-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    gg) 3-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    hh) [2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-퀴놀린-4-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-6-일]-메탄올,
    ii) [3-(7-브로모-퀴놀린-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-6-일]-메탄올,
    jj) 4-[2-(6-클로로-피리딘-2-일)-5-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    kk) 4-[2-(6-에톡시-피리딘-2-일)-5-(4-플루오로-페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    ll) (S)-4-[6-벤질옥시메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-7-클로로-퀴놀린,
    mm) (S)-4-[6-벤질옥시메틸-2-(6-클로로-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    nn) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-퀴놀린-4-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-5-일]-벤조산 에틸 에스테르,
    oo) 3-(4-플루오로-페닐)-5,5-디메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    pp) (R)-6-벤질옥시메틸-3-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    qq) 5-(4-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    rr) 4-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-퀴놀린,
    ss) 4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-퀴놀린,
    tt) 4-[2-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-퀴놀린,
    uu) 4-[2-(3-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-퀴놀린,
    vv) 4-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    ww) 4-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-퀴놀린,
    xx) 4-(2-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-퀴놀린,
    yy) 4-(2-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-[1,10]페난트롤린,
    zz) 4-[2-(4-플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-퀴놀린,
    aaa) 4-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-퀴놀린,
    bbb) 4-[2-(2-플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-퀴놀린,
    ccc) 4-(2-퀴놀린-2-일-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-퀴놀린,
    ddd) 4-[2-(4-에틸-피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-퀴놀린,
    eee) 4-(2-퀴놀린-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    fff) 2-(3-퀴놀린-4-일-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-[1,8]나프티리딘,
    ggg) 4-[5-(4-플루오로-페닐)-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    hhh) 4-(6-히드록시메틸-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    iii) 4-(3-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-퀴놀린,
    jjj) 4-(4-메틸-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    kkk) 4-(5-벤질-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    lll) 4-(5-페네틸-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    mmm) 4-(5-페닐-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H피로브[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    nnn) 4-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    ooo) 4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    ppp) 4-(2-페닐-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    qqq) 2-클로로-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    rrr) 6,8-디메톡시-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    sss) 4-[2-(6-브로모-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    ttt) 6,8-디메톡시-4-[2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    uuu) 3-(4-플루오로페닐)-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    vvv) 3-(4-메톡시-페닐)-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    www) 3-(4-플루오로페닐)-2-(6-메틸피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    xxx) 3-(4-메톡시페닐)-2-(6-메틸피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    yyy) 4-(2-티오펜-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)퀴놀린,
    zzz) 4-[2-(6-프로필피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    aaaa) 4-[2-(6-이소프로필피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]퀴놀린,
    bbbb) 4-[2-(6-에틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]퀴놀린,
    cccc) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    dddd) 4-[2-(3-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    eeee) 4-[2-(2-플루오로-페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    ffff) 4-[2-(4-플루오로-페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    gggg) 4-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    hhhh) 4-[2-(4-클로로-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    iiii) 4-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]퀴놀린,
    jjjj) 4-[2-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]-피라졸-3-일]-퀴놀린,
    kkkk) 4-[5-(3-메톡시-페닐)-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    llll) 4-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-5-(3-메톡시-페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    mmmm) 4-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-3-(6-메틸피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    nnnn) 4-(7-에톡시퀴놀린-4-일)-3-(6-메틸피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    oooo) 6-(3-퀴놀린-4-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-피리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드,
    pppp) 6,7-디플루오로-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    qqqq) 6,7-디메톡시-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    rrrr) 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    ssss) 6-(4-플루오로-페닐)-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    tttt) 6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    uuuu) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-6-티오펜-2-일-퀴놀린,
    vvvv) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-6-페닐-퀴놀린,
    wwww) 8-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    xxxx) 3-벤조[b]티오펜-2-일-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    yyyy) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르,
    zzzz) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르,
    aaaaa) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산 메틸 에스테르,
    bbbbb) 4-[2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산 메틸 에스테르,
    ccccc) 2-피리딘-2-일-3-퀴놀린-4-일-피라졸로[5,1-c]모르폴린,
    ddddd) 2-피리딘-2-일-3-퀴놀린-4-일-피라졸로[5,1-c]모르폴린-4-온,
    eeeee) 디메틸-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
    fffff) {3-[6-메톡시-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-디메틸-아민,
    ggggg) 시클로프로필메틸-프로필-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
    hhhhh) 디에틸-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
    iiiii) 에틸-메틸-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
    jjjjj) 3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필아민,
    kkkkk) 7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    lllll) 벤질-메틸-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
    mmmmm) 7-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    nnnnn) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-퀴놀린,
    ooooo) 7-(3-아제판-1-일-프로폭시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    ppppp) 7-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    qqqqq) 7-(3-피라졸-1-일-프로폭시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    rrrrr) 1'-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-[1,4']비피페리디닐,
    sssss) 시클로프로필-(1-메틸-피페리딘-4-일)-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
    ttttt) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-퀴놀린,
    uuuuu) 디메틸-(3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일옥시}-프로필)-아민,
    vvvvv) 디에틸-(3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일옥시}-프로필)-아민,
    wwwww) 시클로프로필메틸-(3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일옥시}-프로필)-프로필-아민,
    xxxxx) 에틸-메틸-(3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일옥시}-프로필)-아민,
    yyyyy) 디메틸-{2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸}-아민,
    zzzzz) 디에틸-{2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸}-아민,
    aaaaaa) 7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    bbbbbb) 에틸-메틸-{2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]에틸}-아민,
    cccccc) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-퀴놀린,
    dddddd) 7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    eeeeee) 디메틸-{3-[1-옥소-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
    ffffff) 7-메틸술파닐-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    gggggg) 7-에틸술파닐-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    hhhhhh) 6-메틸술파닐-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    iiiiii) 7-벤질술파닐-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    jjjjjj) 3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일술파닐]-프로판-1-올,
    kkkkkk) 디메틸-{2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일술파닐]-에틸}-아민,
    llllll) 디메틸 [6-(3-퀴놀린-4-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-피리딘-2-일-메틸]아민,
    mmmmmm) 7-(2-프로폭시-에톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    nnnnnn) N,N-디메틸-N'-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-피리딘-2-일]-에탄-1,2-디아민,
    oooooo) N,N-디메틸-N'-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-피리딘-2-일]-프로판-1,3-디아민,
    pppppp) 3-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-옥사졸리딘-2-온,
    qqqqqq) 1-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-이미다졸리딘-2-온,
    rrrrrr) 3-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-3H-벤조옥사졸-2-온,
    ssssss) 디메틸-(2-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-피리딘-2-일술파닐}-에틸-아민,
    tttttt) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H 피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-2피롤리딘-1-일-퀴놀린,
    uuuuuu) 2-페닐술파닐-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    vvvvvv) 2-모르폴린-4-일-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    wwwwww) 2-에틸술파닐-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    xxxxxx) 페닐-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-2-일]-아민,
    yyyyyy) 2-메톡시-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    zzzzzz) 2-에톡시-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    aaaaaaa) 4-[2-(6-페닐술파닐-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    bbbbbbb) 페닐-[6-(3-퀴놀린-4-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-피리딘-2-일]-아민,
    ccccccc) 4-{2-[6-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일]-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일}-퀴놀린,
    ddddddd) 4-[2-(6-페닐-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    eeeeeee) 4-[2-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    fffffff) 4-[2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    ggggggg) 4-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    hhhhhhh) 2-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-이소인돌-1,3-디온,
    iiiiiii) 7-(3-플루오로-프로폭시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    jjjjjjj) 7-(3-플루오로-프로폭시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    kkkkkkk) 7-(3-클로로-프로폭시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    lllllll) 7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    mmmmmmm) 7-(3-클로로-프로폭시)-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    nnnnnnn) (1-{3-[7-(2-클로로-에톡시)-퀴놀린-4-일]-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일}-프로페닐)-메틸렌-아민,
    ooooooo) N,N-디에틸-2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-아세트아미드,
    ppppppp) 7-[2-((2R)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    qqqqqqq) 디메틸-{4-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-피리딘-2-일옥시]-부틸}-아민,
    rrrrrrr) 1-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-피리딘-2-일옥시]-프로필}-피롤리딘-2-온,
    sssssss) 7-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    ttttttt) 7-(3-N,N-디메틸아미노-2-메틸-프로필옥시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    uuuuuuu) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-7-프로폭시-퀴놀린,
    vvvvvvv) 4-[6-벤질옥시메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    wwwwwww) {4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르,
    xxxxxxx) 7-이소프로폭시-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    yyyyyyy) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린,
    zzzzzzz) 4-(6-벤질옥시메틸-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-6-일)-퀴놀린,
    aaaaaaaa) 7-벤질옥시-2-피리딘-2-일-3-퀴놀린-4-일-피라졸로[1,5-a]피페리딘,
    bbbbbbbb) 2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-아세트아미드,
    cccccccc) 7-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    dddddddd) 7-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일메톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    eeeeeeee) 7-[2-((2S)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    ffffffff) 5-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시메틸]-피롤리딘-2-온,
    gggggggg) 4-(6-페녹시메틸-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    hhhhhhhh) 4-(6-메틸렌-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    iiiiiiii) 3-(4-플루오로-페닐)-6-메틸렌-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    jjjjjjjj) 7-(1-메틸-피페리딘-2-일메톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린 히드로클로라이드,
    kkkkkkkk) 7-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린 히드로클로라이드,
    llllllll) 4-[2-(6-메틸-1-옥소-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린 1-옥사이드,
    mmmmmmmm) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린 1-옥사이드,
    nnnnnnnn) 4-[2-(6-메틸-1-옥소-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    oooooooo) 7-(3-클로로-프로폭시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린 1-옥사이드,
    pppppppp) 7-메탄술포닐-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    qqqqqqqq) 3-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-1-옥소-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    rrrrrrrr) 4-(퀴놀린-N-1-옥사이드-4-일)-3-(6-메틸피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b] 피라졸,
    ssssssss) 6-메탄술포닐-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    tttttttt) 7-에탄술포닐-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    uuuuuuuu) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-[3-(피리미딘-2-술포닐)-프로폭시]-퀴놀린,
    vvvvvvvv) 7-[3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-술포닐)-프로폭시]-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    wwwwwwww) 7-[3-(4-클로로-벤젠술포닐)-프로폭시]-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    xxxxxxxx) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-[3-(피리딘-2-일메탄술포닐)-프로폭시]-퀴놀린,
    yyyyyyyy) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-[3-(피리딘-2-일메탄술피닐)-프로폭시]-퀴놀린,
    zzzzzzzz) 4-(퀴놀린-1-N-옥사이드-4-일)-3-(6-메틸피리딘-2-일-1-N-옥사이드)-5,6-디히드로-4H-피롤로 [1,2-b]피라졸,
    aaaaaaaaa) 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-아크릴산 메틸 에스테르,
    bbbbbbbbb) 3-{4-[2-(6-메틸피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]퀴놀린-7-일}-1-피페리딘-1-일-프로페논,
    ccccccccc) 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-일}-아크릴산 메틸 에스테르,
    ddddddddd) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-7-비닐-퀴놀린,
    eeeeeeeee) 4-[2-(6-벤질-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    fffffffff) 7-벤질-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    ggggggggg) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산,
    hhhhhhhhh) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-카르복실산,
    iiiiiiiii) 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-아크릴산,
    jjjjjjjjj) 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-프로피온산,
    kkkkkkkkk) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-퀴놀린-4-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-5-일]-벤조산,
    lllllllll) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 시클로펜틸아미드,
    mmmmmmmmm) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드,
    nnnnnnnnn) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 [2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아미드,
    ooooooooo) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (2-메틸아미노-에틸)-아미드,
    ppppppppp) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (3-메틸아미노-프로필)-아미드,
    qqqqqqqqq) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    rrrrrrrrr) (4-메틸-피페라진-1-일)-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-메타논,
    sssssssss) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 시클로부틸아미드,
    ttttttttt) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 시클로프로필아미드,
    uuuuuuuuu) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (1-에틸-프로필)-아미드,
    vvvvvvvvv) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 에틸아미드,
    wwwwwwwww) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 이소부틸-아미드,
    xxxxxxxxx) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸아미드,
    yyyyyyyyy) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 이소프로필아미드,
    zzzzzzzzz) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 프로필아미드,
    aaaaaaaaaa) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (2-메틸-부틸)-아미드,
    bbbbbbbbbb) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 ((2S)-2-메틸-부틸)-아미드,
    cccccccccc) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (2S)-sec-부틸아미드,
    dddddddddd) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (2R)-sec-부틸아미드,
    eeeeeeeeee) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 ((1R)-1,2-디메틸-프로필)-아미드,
    ffffffffff) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
    gggggggggg) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
    hhhhhhhhhh) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드,
    iiiiiiiiii) 6-(3-퀴놀린-4-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-피리딘-2-카르복실산 아미드,
    jjjjjjjjjj) 1-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-에타논,
    kkkkkkkkkk) N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-아세트아미드,
    llllllllll) N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-아세트아미드,
    mmmmmmmmmm) N,N-디메틸-3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-벤즈아미드,
    nnnnnnnnnn) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 아미드,
    oooooooooo) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-H]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드,
    pppppppppp) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-H]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미드,
    qqqqqqqqqq) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-H]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 디메틸아미드,
    rrrrrrrrrr) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-H]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 메틸아미드,
    ssssssssss) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 피리딘-2-일아미드,
    tttttttttt) N-(2,2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-프로피온아미드,
    uuuuuuuuuu) 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    vvvvvvvvvv) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드,
    wwwwwwwwww) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드,
    xxxxxxxxxx) 1-[2-(퀴놀린-4-일)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]퀴놀린-7-카르복실산 N,N-디메틸아미노에틸아미드,
    yyyyyyyyyy) 4-[2-(6-메틸피리딘-2-일)-5,6-디히드로4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]퀴놀린-7-카르복실산 (2-피페리딘-1-일-에틸)아미드,
    zzzzzzzzzz) N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-프로피온아미드,
    aaaaaaaaaaa) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드,
    bbbbbbbbbbb) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산 (3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미드,
    ccccccccccc) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산 (3-모르폴린-4-일-프로필)-아미드,
    ddddddddddd) 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-프로피온아미드,
    eeeeeeeeeee) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-6-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    fffffffffff) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-6-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드,
    ggggggggggg) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-6-카르복실산,
    hhhhhhhhhhh) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-6-카르복실산 히드라지드,
    iiiiiiiiiii) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-6-카르복실산 아미드,
    jjjjjjjjjjj) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-6-카르복실산 (3-메틸아미노-프로필)-아미드,
    kkkkkkkkkkk) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-6-카르복실산 아미드,
    lllllllllll) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-6-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
    mmmmmmmmmmm) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 히드라지드,
    nnnnnnnnnnn) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 히드록시아미드,
    ooooooooooo) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드,
    ppppppppppp) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
    qqqqqqqqqqq) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-술폰산 아미드,
    rrrrrrrrrrr) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-술폰산 메틸아미드,
    sssssssssss) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-술폰산 디메틸아미드,
    ttttttttttt) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-술폰산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드,
    uuuuuuuuuuu) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-술폰산 디에틸아미드,
    vvvvvvvvvvv) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-술폰산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,
    wwwwwwwwwww) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-술폰산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
    xxxxxxxxxxx) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일아민,
    yyyyyyyyyyy) 2-디메틸아미노-N-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-아세트아미드,
    zzzzzzzzzzz) 3-디메틸아미노-N-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]프로피온아미드,
    aaaaaaaaaaaa) N-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-메탄술폰아미드,
    bbbbbbbbbbbb) N-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-아세트아미드,
    cccccccccccc) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (2-아세틸아미노-에틸)-아미드,
    dddddddddddd) N-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-메탄술폰아미드,
    eeeeeeeeeeee) 1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰산{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아미드,
    ffffffffffff) 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-우레아,
    gggggggggggg) 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-우레아,
    hhhhhhhhhhhh) 1-(2-히드록시-에틸)-3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-우레아,
    iiiiiiiiiiii) [4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-카르밤산 메틸 에스테르,
    jjjjjjjjjjjj) [4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-카르밤산 2-히드록시-에틸 에스테르,
    kkkkkkkkkkkk) [4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르,
    llllllllllll) 1,3-비스-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-우레아,
    mmmmmmmmmmmm) 디메틸-카르밤산 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일 에스테르,
    nnnnnnnnnnnn) 7-브로모-2-이소프로필-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    oooooooooooo) 2-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-일}-프로판-2-올,
    pppppppppppp) 7-(3-클로로-프로필술파닐)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    qqqqqqqqqqqq) 7-브로모-4-(4-클로로-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    rrrrrrrrrrrr) 8-클로로-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-올,
    ssssssssssss) 8-브로모-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-올,
    tttttttttttt) 3-(7-브로모-퀴놀린-4-일)-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-올,
    uuuuuuuuuuuu) 7-브로모-4-(4-메톡시-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    vvvvvvvvvvvv) [3-(7-브로모-퀴놀린-4-일)-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-일]-메틸-아민,
    wwwwwwwwwwww) 3-(7-브로모-퀴놀린-4-일)-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-피롤로[1,2-b]피라졸-4-온,
    xxxxxxxxxxxx) 3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-벤즈아미드,
    yyyyyyyyyyyy) N,N-디메틸-3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-티오벤즈아미드,
    zzzzzzzzzzzz) 디메틸-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-벤질}-아민,
    aaaaaaaaaaaaa) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-1H-퀴놀린-2-온,
    bbbbbbbbbbbbb) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-올,
    ccccccccccccc) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-올,
    ddddddddddddd) 6-메톡시-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-올,
    eeeeeeeeeeeee) 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-프로피온산 메틸 에스테르,
    fffffffffffff) 4-(6-메틸-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    ggggggggggggg) 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르,
    hhhhhhhhhhhhh) 7-아미노-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    iiiiiiiiiiiii) N,N-디메틸-3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-프로피온아미드,
    jjjjjjjjjjjjj) N-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아세트아미드,
    kkkkkkkkkkkkk) N-아세틸-N-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-아세트아미드,
    lllllllllllll) 2-피리딘-2-일-3-퀴놀린-4-일-피라졸로[1,5-a]피페리딘-7-올,
    mmmmmmmmmmmmm) 7-아세톡시-2-피리딘-2-일-3-퀴놀린-4-일-피라졸로[1,5-a]피페리딘,
    nnnnnnnnnnnnn) 메틸-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
    ooooooooooooo) 7-(피페리딘-4-일옥시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    ppppppppppppp) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산 (2-아미노-1,1-디메틸-에틸)-아미드,
    qqqqqqqqqqqqq) {6-[3-(4-플루오로-페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일]-피리딘-2-일}-메탄올,
    rrrrrrrrrrrrr) [6-(3-퀴놀린-4-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-피리딘-2-일]-메탄올,
    sssssssssssss) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-페놀,
    ttttttttttttt) 7-(1-메틸-피롤리딘-3-일메톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    uuuuuuuuuuuuu) 7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    vvvvvvvvvvvvv) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산 (2-디메틸아미노-1,1-디메틸-에틸)-아미드,
    wwwwwwwwwwwww) (S)-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-6-일]-메탄올,
    xxxxxxxxxxxxx) (R)-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-6-일]-메탄올,
    yyyyyyyyyyyyy) (S)-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-6-일]-아세토니트릴,
    zzzzzzzzzzzzz) (R)-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-6-일]-아세토니트릴,
    aaaaaaaaaaaaaa) 4-(3-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-퀴놀린,
    bbbbbbbbbbbbbb) 4-(6-피리딘-2-일-2,3-디히드로-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일)-퀴놀린,
    cccccccccccccc) 3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-옥사졸리딘-2-온,
    dddddddddddddd) 1-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-이미다졸리딘-2-온,
    eeeeeeeeeeeeee) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-(피리딘-4-일메톡시)-퀴놀린,
    ffffffffffffff) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-(3-피리딘-3-일-프로폭시)-퀴놀린,
    gggggggggggggg) 7-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    hhhhhhhhhhhhhh) 4-[5-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린 (거울상 이성질체 A),
    iiiiiiiiiiiiii) 4-[5-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린 (거울상 이성질체 B),
    jjjjjjjjjjjjjj) 2-피리딘-2-일-3-퀴놀린-4-일-피라졸로[5,1-c]모르폴린,
    kkkkkkkkkkkkkk) 4-[2-(6-비닐-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    llllllllllllll) 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-일}-아크릴산,
    mmmmmmmmmmmmmm) 7-(6-메틸-피리다진-3-일옥시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    nnnnnnnnnnnnnn) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-[4-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-부톡시]-퀴놀린,
    oooooooooooooo) 7-{3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    pppppppppppppp) 피리딘-2-일-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
    qqqqqqqqqqqqqq) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산 (2-디메틸아미노-1-메틸-에틸)-아미드,
    rrrrrrrrrrrrrr) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산 아미드,
    ssssssssssssss) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드,
    tttttttttttttt) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드,
    uuuuuuuuuuuuuu) N,N-디메틸-3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-아크릴아미드,
    vvvvvvvvvvvvvv) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린 1-옥사이드,
    wwwwwwwwwwwwww) 7-벤질옥시-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    xxxxxxxxxxxxxx) 4-[2-(6-클로로-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    yyyyyyyyyyyyyy) 6-(3-퀴놀린-4-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르,
    zzzzzzzzzzzzzz) 4-(7-클로로퀴놀린-4-일)-3-(피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    aaaaaaaaaaaaaaa) 4-(2-푸란-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    bbbbbbbbbbbbbbb) 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-일}-아크릴산 메틸 에스테르,
    ccccccccccccccc) 4-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    ddddddddddddddd) 3-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-티아졸-4-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    eeeeeeeeeeeeeee) 4-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    fffffffffffffff) 4-(2-티아졸-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    ggggggggggggggg) 4-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    hhhhhhhhhhhhhhh) 6,7-디클로로-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    iiiiiiiiiiiiiii) (S)-6-벤질옥시메틸-3-(4-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸, 및
    jjjjjjjjjjjjjjj) N,N-디메틸-3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-아크릴아미드
    를 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제2항에 있어서,
    a) 7-메톡시-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    b) 7-벤질옥시-6-메톡시-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린
    c) 7-브로모-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린
    d) 7-메톡시-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린
    e) [3-(7-브로모-퀴놀린-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-6-일]-메탄올
    f) 4-(7-브로모퀴놀린-4-일)-3-(피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸
    g) 4-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-3-(6-메틸피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸,
    h) 6,7-디플루오로-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    i) 6,7-디메톡시-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린
    j) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산 메틸 에스테르
    k) 디메틸-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
    l) {3-[6-메톡시-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-디메틸-아민,
    m) 시클로프로필메틸-프로필-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
    n) 디에틸-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
    o) 에틸-메틸-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
    p) 3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필아민,
    q) 7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    r) 벤질-메틸-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
    s) 7-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    t) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-퀴놀린,
    u) 7-(3-아제판-1-일-프로폭시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    v) 7-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    w) 7-(3-피라졸-1-일-프로폭시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    x) 1'-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-[1,4']비피페리디닐,
    y) 시클로프로필-(1-메틸-피페리딘-4-일)-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
    z) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-프로폭시)-퀴놀린,
    aa) 디메틸-(3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일옥시}-프로필)-아민,
    bb) 디에틸-(3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일옥시}-프로필)-아민,
    cc) 시클로프로필메틸-(3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일옥시}-프로필)-프로필-아민,
    dd) 에틸-메틸-(3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일옥시}-프로필)-아민,
    ee) 디메틸-{2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸}-아민,
    ff) 디에틸-{2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸}-아민,
    gg) 7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    hh) 에틸-메틸-{2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]에틸}-아민,
    ii) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-퀴놀린,
    jj) 7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    kk) 디메틸-{3-[1-옥소-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
    ll) 7-메틸술파닐-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    mm) 7-에틸술파닐-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린
    nn) 7-벤질술파닐-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    oo) 3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일술파닐]-프로판-1-올,
    pp) 디메틸-{2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일술파닐]-에틸}-아민,
    qq) 7-(2-프로폭시-에톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린
    rr) 3-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-옥사졸리딘-2-온,
    ss) 1-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-이미다졸리딘-2-온,
    tt) 3-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-3H-벤조옥사졸-2-온,
    uu) 2-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-이소인돌-1,3-디온,
    vv) 7-(3-플루오로-프로폭시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    ww) 7-(3-클로로-프로폭시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    xx) 7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    yy) 7-(3-클로로-프로폭시)-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    zz) (1-{3-[7-(2-클로로-에톡시)-퀴놀린-4-일]-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일}-프로페닐)-메틸렌-아민,
    aaa) N,N-디에틸-2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-아세트아미드,
    bbb) 7-[2-((2R)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    ccc) 7-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    ddd) 7-(3-N,N-디메틸아미노-2-메틸-프로필옥시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    eee) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-7-프로폭시-퀴놀린,
    fff) {4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르,
    ggg) 7-이소프로폭시-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    hhh) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린,
    iii) 7-벤질옥시-2-피리딘-2-일-3-퀴놀린-4-일-피라졸로[1,5-a]피페리딘,
    jjj) 2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-아세트아미드,
    kkk) 7-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    lll) 7-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일메톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    mmm) 7-[2-((2S)-1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    nnn) 5-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시메틸]-피롤리딘-2-온,
    ooo) 7-(1-메틸-피페리딘-2-일메톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린 히드로클로라이드,
    ppp) 7-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린 히드로클로라이드,
    qqq) 7-(3-클로로-프로폭시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린 1-옥사이드,
    rrr) 7-메탄술포닐-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    sss) 7-에탄술포닐-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    ttt) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-[3-(피리미딘-2-술포닐)-프로폭시]-퀴놀린,
    uuu) 7-[3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-술포닐)-프로폭시]-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    vvv) 7-[3-(4-클로로-벤젠술포닐)-프로폭시]-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    www) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-[3-(피리딘-2-일메탄술포닐)-프로폭시]-퀴놀린,
    xxx) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-[3-(피리딘-2-일메탄술피닐)-프로폭시]-퀴놀린,
    yyy) 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-아크릴산 메틸 에스테르,
    zzz) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-7-비닐-퀴놀린,
    aaaa) 3-{4-[2-(6-메틸피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]퀴놀린-7-일}-1-피페리딘-1-일-프로페논,
    bbbb) 7-벤질-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    cccc) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산,
    dddd) 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-아크릴산,
    eeee) 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-프로피온산,
    ffff) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 시클로펜틸아미드,
    gggg) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드,
    hhhh) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 [2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아미드,
    iiii) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (2-메틸아미노-에틸)-아미드,
    jjjj) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (3-메틸아미노-프로필)-아미드,
    kkkk) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    llll) (4-메틸-피페라진-1-일)-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-메타논,
    mmmm) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 시클로부틸아미드,
    nnnn) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 시클로프로필아미드,
    oooo) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (1-에틸-프로필)-아미드,
    pppp) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 에틸아미드,
    qqqq) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 이소부틸-아미드,
    rrrr) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸아미드,
    ssss) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 이소프로필아미드,
    tttt) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 프로필아미드,
    uuuu) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (2-메틸-부틸)-아미드,
    vvvv) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 ((2S)-2-메틸-부틸)-아미드,
    wwww) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (2S)-sec-부틸아미드,
    xxxx) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (2R)-sec-부틸아미드,
    yyyy) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 ((1R)-1,2-디메틸-프로필)-아미드,
    zzzz) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
    aaaaa) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
    bbbbb) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드,
    ccccc) 1-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-에타논,
    ddddd) N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-아세트아미드,
    eeeee) N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-아세트아미드,
    fffff) N,N-디메틸-3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-벤즈아미드,
    ggggg) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 아미드,
    hhhhh) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-H]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드,
    iiiii) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-H]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미드,
    jjjjj) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-H]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 디메틸아미드,
    kkkkk) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-H]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 메틸아미드,
    lllll) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 피리딘-2-일아미드,
    mmmmm) 1-[2-(퀴놀린-4-일)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]퀴놀린-7-카르복실산 N,N-디메틸아미노에틸아미드,
    nnnnn) 4-[2-(6-메틸피리딘-2-일)-5,6-디히드로4h-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]퀴놀린-7-카르복실산 (2-피페리딘-1-일-에틸)아미드,
    ooooo) N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-프로피온아미드,
    ppppp) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드,
    qqqqq) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산 (3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미드,
    rrrrr) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산 (3-모르폴린-4-일-프로필)-아미드,
    sssss) 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-프로피온아미드,
    ttttt) N-(2,2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-프로피온아미드,
    uuuuu) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 히드라지드,
    vvvvv) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 히드록시아미드,
    wwwww) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드,
    xxxxx) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
    yyyyy) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-술폰산 아미드,
    zzzzz) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-술폰산 메틸아미드,
    aaaaaa) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-술폰산 디메틸아미드,
    bbbbbb) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-술폰산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드,
    cccccc) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-술폰산 디에틸아미드,
    dddddd) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-술폰산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,
    eeeeee) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-술폰산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
    ffffff) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일아민,
    gggggg) 2-디메틸아미노-N-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-아세트아미드,
    hhhhhh) 3-디메틸아미노-N-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]프로피온아미드,
    iiiiii) N-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-메탄술폰아미드,
    jjjjjj) N-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-아세트아미드,
    kkkkkk) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (2-아세틸아미노-에틸)-아미드,
    llllll) N-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-메탄술폰아미드,
    mmmmmm) 1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰산{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아미드,
    nnnnnn) 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-우레아,
    oooooo) 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-우레아,
    pppppp) 1-(2-히드록시-에틸)-3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-우레아,
    qqqqqq) [4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-카르밤산 메틸 에스테르,
    rrrrrr) [4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-카르밤산 2-히드록시-에틸 에스테르,
    ssssss) [4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르,
    tttttt) 1,3-비스-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-우레아,
    uuuuuu) 디메틸-카르밤산 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일 에스테르,
    vvvvvv) 7-브로모-2-이소프로필-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    wwwwww) 7-(3-클로로-프로필술파닐)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    xxxxxx) 7-브로모-4-(4-클로로-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    yyyyyy) 8-클로로-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-올,
    zzzzzz) 8-브로모-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-올,
    aaaaaaa) 3-(7-브로모-퀴놀린-4-일)-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-올,
    bbbbbbb) 7-브로모-4-(4-메톡시-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    ccccccc) [3-(7-브로모-퀴놀린-4-일)-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-일]-메틸-아민,
    ddddddd) 3-(7-브로모-퀴놀린-4-일)-2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-피롤로[1,2-b]피라졸-4-온,
    eeeeeee) 3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-벤즈아미드,
    fffffff) N,N-디메틸-3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-티오벤즈아미드,
    ggggggg) 디메틸-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-벤질}-아민,
    hhhhhhh) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-올,
    iiiiiii) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-올,
    jjjjjjj) 6-메톡시-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-올,
    kkkkkkk) 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-프로피온산 메틸 에스테르,
    lllllll) 7-아미노-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린,
    mmmmmmm) N,N-디메틸-3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-프로피온아미드,
    nnnnnnn) N-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아세트아미드,
    ooooooo) N-아세틸-N-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-아세트아미드,
    ppppppp) 2-피리딘-2-일-3-퀴놀린-4-일-피라졸로[1,5-a]피페리딘-7-올,
    qqqqqqq) 7-아세톡시-2-피리딘-2-일-3-퀴놀린-4-일-피라졸로[1,5-a]피페리딘,
    rrrrrrr) 메틸-{3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-아민,
    sssssss) 7-(피페리딘-4-일옥시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    ttttttt) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산 (2-아미노-1,1-디메틸-에틸)-아미드,
    uuuuuuu) 7-(1-메틸-피롤리딘-3-일메톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    vvvvvvv) 7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    wwwwwww) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산 (2-디메틸아미노-1,1-디메틸-에틸)-아미드,
    xxxxxxx) 4-(6-피리딘-2-일-2,3-디히드로-피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일)-퀴놀린,
    yyyyyyy) 3-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-옥사졸리딘-2-온,
    zzzzzzz) 1-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일]-이미다졸리딘-2-온,
    aaaaaaaa) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-(피리딘-4-일메톡시)-퀴놀린,
    bbbbbbbb) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-(3-피리딘-3-일-프로폭시)-퀴놀린,
    cccccccc) 7-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린,
    dddddddd) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산 (2-디메틸아미노-1-메틸-에틸)-아미드,
    eeeeeeee) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산 아미드,
    ffffffff) 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드,
    gggggggg) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드,
    hhhhhhhh) N,N-디메틸-3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-아크릴아미드,
    iiiiiiii) 7-벤질옥시-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린, 및
    jjjjjjjj) N,N-디메틸-3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-7-일}-아크릴아미드
    를 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 암, 섬유증, 재협착증, 창상 치유, HIV 감염, 알쯔하이머병 및/또는 죽상경화증의 치료용 의약.
  10. 삭제
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 다른 항암제와 함께 투여되는 암 치료용 의약.
  12. 삭제
  13. 3-브로모-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸인 화합물.
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