KR100860067B1 - 크루지페인 및 기타 시스테인 프로테아제의 억제제 - Google Patents

크루지페인 및 기타 시스테인 프로테아제의 억제제 Download PDF

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Abstract

다음의 일반식 (I) 또는 일반식 (Ⅱ)에 따르는 화합물은 크루지페인의 억제제 및 기타 시스테인 프로테아제 억제제이며, 샤가스병과 같은 질병의 치료제 및 치료 표적 화합물을 확인하는 데 유용하다:
Figure 112003026035474-pct00223
Figure 112003026035474-pct00224
상기 식에서, R1, P1, P2, Q, Y, (X)o, (W)n, (V) m, Z 및 U는 명세서에 기재된 바와 동일함.
시스테인 단백질 분해 효소, 프로테아제, 크루지페인, 샤가스병

Description

크루지페인 및 기타 시스테인 프로테아제의 억제제 {INHIBITORS OF CRUZIPAIN AND OTHER CYSTEINE PROTEASES}
본 발명은 Trypanosoma cruzi 기생충의 유전자 산물인 크루지페인 프로테아제를 억제하는 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 Trypanosoma cruzi 감염의 치료제로 유용한 화합물, 이들 화합물의 용도 및 이를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 광범위한 시스테인 프로테아제에 대해 억제제로 작용하는 화합물, 그 화합물의 용도 및 그를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 시스테인 프로테아제와 관련된 질병의 치료에 유용한 것이다.
Trypanosomal과에 속하는 기생충은 전세계적으로 인간과 동물의 건강에 지대한 영향을 미친다(McKerrow, J. H., et al, Ann. Rev. Microbiol. 47, 821-853, 1993). 이 과에 속하는 기생충인 Trypanosoma cruzi는 샤가스(chagas)병의 병원체이다. 샤가스병은 라틴 아메리카와 남미에서 년간 2000만명이 넘는 사람에게 영향을 미치는 질병으로 이 지역에서 심장병의 주된 원인이 되어 년간 45,000명 이상의 사망자를 초래한다(Centers for Disease Control and prevention website). 또한, 감염자가 시골에서 도시 지역으로 이주하고 남미와 중미에서 북미지역으로 이주함 으로서 인한 증가 및 수혈 및 출산을 통해 감염이 퍼져나간다. Trypanosoma cruzi 감염에 대해 현재 선택된 치료방법으로는, 니푸르티목스(nifurtimox) 및 벤즈니다졸(benznidazole)(NADH 푸마레이트 리덕타제 억제제, Turrens, JF, et al, Mol Biochem Parasitol., 82(1), 125-9, 1996)이 가장 온전하게 성공적인 것으로 인정되고, 감염의 급성기에 60% 치료 효과를 달성하나(Docampo, R. Curr. Pharm. Design, 7, 1157-1164, 2001 일반논 참조), 심근증과 관련된 심부전증이 종종 발생하는 경우, 만성기 내내 처방되지는 않는다(Kirchhoff, L. V. New Engt. J. Med., 329, 639-644, 1993). 또한, 상기 2개의 약품은 심각한 부작용이 있어서, 치료 동안 긴밀한 의학적 감시가 필요하고, 샤가스병을 앓고 있는 유아에게 염색체 손상을 유도하는 것으로 밝혀졌다(Gorla, N. B. et al, Mutat. Res. 206, 217-220, 1988). 따라서, Trypanosoma cruzi 감염의 화학적 치료를 위해 새롭고 효과적인 약제가 의료계에는 매우 필요한 실정이다. 전통적으로, 감염성 질병의 발병 또는 전파에 결정적인 효소의 동정은 항바이러스제(예를 들면, HIV 아스파틸 프로테아제 억제제) 및 항균제(예를 들면, β-락탐 항균제)와 같은 성공적인 약제의 개발에 도움을 준다. 이와 유사하게 기생충 감염에서 유일한 약점(Achilles heel)에 대한 연구가 많은 효소를 대상으로 실험되고 있다(예를 들면, 기생충의 디하이드로폴레이트 리덕타제, Chowdhury, S. F. et al, J. Med. Chem., 42(21), 4300-4312, 1999 참조; 트리파노티온 리덕타제, Li, Z. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 11(2), 251-254, 2001 참조; 기생충의 글리세르알데하이드-3-포스페이트 디하이드로게나제, Aranov, A. M. et al, J. Med. Chem., 41(24), 4790-4799, 1998 참조). 이 연구 중 특히 전망이 밝은 분야에서, 이 기생충의 생애 동안 중추적 역할을 하는 시스테인 프로테아제의 역할을 밝혀냈다(McKerrow, J. H., et al, Bioorg. Med. Chem., 7, 639-644, 1999). 프로테아제는 여러 가지 게놈 서열화 프로그램의 분석 후 오늘 날까지 동정된 모든 유전자 산물 중 대략 2%를 구성하는 생물학적 분자의 거대한 군을 형성한다(예를 들면, Southan, C. J. Pept. Sci, 6, 453-458, 2000). 프로테아제는 광범위한 생물학적 과정에 참여하는 것으로, 자연에서 발견되는 수 많은 단백질 내의 펩타이드 아미드 결합을 분리하는 데 관여한다. 이러한 가수분해 작용은 특히 단백질에 의해 나타나는 3차원 전자적 표면을 우선 인식한 후, 결합하여 프로테아제의 촉매자리 내에서와 정확하게 분리하기 위해 결합을 배열함으로써 실행되는 것이다. 촉매에 의한 가수분해는 프로테아제 자체의 아미노산 측쇄를 통하거나 또는 프로테아제에 의해 결합되고 활성화된 물 분자의 작용에 의해 분리될 아미드 결합을 친핵성 공격함으로써 일어난다. 친핵성 공격이 Cys 잔기의 티올 측쇄인 프로테아제가 시스테인 프로테아제로 알려져 있다. '시스테인 프로테아제'로 일반적으로 분류되는 것은 바이러스, 세균, 원생 동물, 식물 및 곰팡이로부터 포유류까지 폭넓은 유기물을 가로질러 다수 발견되고 있다.
Trypanosoma cruzi 감염에 대한 생물학적 연구에서는 이 기생충의 생애의 진행에 결정적인 다수의 특정 효소에 대해 강조하고 있다. 이러한 효소중 하나인, 크루즈페인은 카텝신 L-유사 시스테인 프로테아제로, 샤가스병의 치료에 확실한 치료 표적이 되고 있다((a) Cazzulo, J. J. et al, Curr. Pharm. Des., 7, 1143-1156, 2001; (b) Caffrey, C. R. et al, Curr. Dsag Targets, 1, 155-162, 2000 ). 이 기생충의 생애에서 크루지페인의 정확한 생물학적 역할 중 불명료한 점이 있기는 하지만, 에피마스티고트(epimastigote) 성장 단계에서 크루즈페인의 메신저 RNA 수준이 높다는 것은 리소솜-유사 소포에서 숙주 분자의 영양소 분해에 작용을 의미한다(Engel, J. C. et al, J. Cell. Sci, 111, 597-606, 1998). 크루즈페인이 치료학적으로 효과적인 표적물이라는 것은 복합체의 수준이 증가하는 것으로 확인할 수 있다. 일반적인 시스테인 프로테아제 억제제인 Z-Phe-Ala-FMK를 Trypanosoma cruzi-감염된 포유류 세포 배양물에 첨가하는 것으로 이 기생충의 복재와 변이가 중지되어서 이 기생충의 생애가 멈추었다(Harth, G., et al, Mol. Biochem. Parasitol. 58, 17-24, 1993). 비닐 술폰계 억제제를 Trypanosoma cruzi-감염된 쥐과 동물 모델에게 투여하면 치명적 감염에서 쥐를 구할 수 있을 뿐만 아니라, 완전히 회복시킬 수가 있었다(Engel, J. C. et al, J. Exp. Med, 188(4), 725-734, 1998). 기타 다수의 생체내 연구에서 Leishmania major(Selzer, P. M. et al, Proc. Nat'l. Acad. Sci. U.S.A., 96, 11015-11022, 1999), Schistosoma mansoni 및 Plasmodium falciparium(Olson, J. E. et al, Bioorg. Med. Chem., 7, 633-638, 1999)와 같은 다른 기생충으로 인한 감염이 시스테인 프로테아제 억제제로 치료하여 완화되거나 치유될 수 있다는 것이 확인되고 있다.
다양한 합성 방법이 크루즈페인 억제제의 설계를 위해 제안되고 있다. 그러나, Trypanosoma cruzi 감염의 치료에 대한 생물학적 "원칙의 검증(proof-of-principle)"를 제공함에도 불구하고, 현재의 억제제는 그들의 임상적인 개발을 저해할 수 있는 다수의 생화학적이고 물리적 특성을 보여주고 있다(예를 들면(a) Brinen, L. S. et al, Structure, 8, 831-840, 2000, 펩타이드 유사 비닐 술폰, 포유류 세포에 독성 가능성 참조 (McKerrow, J. H. and Engel, J. 공개되지 않은 결과가 Scheidt, K. A. et al, Bioorg Med. Chem, 6, 2477-2494,1998에 인용됨)참조; (b) Du, X. et al, Chem. Biol., 7, 733-742, 2000, 아릴 우레아, 일반적으로 낮은 μM 활성과 높은 ClogP 값으로, 수용성이 불량하고 경구 생활성이 낮을 가능성; (c) Roush, W. R. et al, Tetrahedron, 56, 9747-9762, 2000, 펩타이드의 에폭시숙시네이트, 비가역적 억제제, 카텝신 B와 같은 프로테아제에 대한 강력한 활성을 가짐; (d) Li, R. et al, Bioorg. Med. Chem. 4(9), 1421-1427, 1996, 비스아릴아실 하이드라지드 및 chacones, 폴리하이드록시화 방향족; (e) US6143931, WO 9846559, 비-펩타이드 α-케토아미드). 오늘 날까지 수많은 효소 억제에 대한 접근법 중에서, 크루즈페인 프로테아제 억제에 대한 것만이 Trypanosoma cruzi 감염의 질병과 관련된 동물 모델에서 치료에 효과적인 것으로 검증되었다. 따라서, 원하는 약효, 선별성, 낮은 독성 및 최적화된 약물 동력학적 특성을 조합한 보다 효과적인 크루지페인 억제제를 발견하여 인간에게 적한한 약효가 검증된 임상 제안물을 발견하여 개발시키고자 하는 의학적 필요성이 명확하게 존재하고 있다.
크루즈페인과 기타 결정적인 기생충의 프로테아제는 파파인-유사 CA C1 과에 속하는 것으로 구조적으로 매우 밀접한 포유류 상동물이다. 시스테인 프로테아제는 3차원 구조에서 유사성 또는 프로테아제 1차 서열내에 촉매 잔류물의 보존된 배열에 따라 '목(clans)'으로 분류된다. 또한 '목'은 각 프로테아제가 프로테아제 활성에 대한 책임이 있는 부분을 구성하는 아미노산 서열의 일부를 비교하는 경우, 다른 개체와 통계학적으로 의미가 있는 관계를 공유하는 과(family)로 더욱 분류할 수 있다(Barrett, A. J et al, 'Handbook of Proteolytic Enzymes', Eds. Barrett, A. J., Rawlings, N. D., and Woessner, J. F. Publ. Academic Press, 1998, 논의난 참조). 오늘 날까지, 시스테인 프로테아제는 CA, CB, CC, CD 및 CE의 5개의 목으로 분류되고 있다(Barrett, A. J. et al, 1998). 열대의 파파야 과일에서 유래된 프로테아제인 '파파인(papain)'은 CA 목의 토대를 형성하여, 현재 80개가 넘는 독특하고 완전한 개체가 다양한 서열 데이타 베이스 내에 포함되어 있으며, 현재의 게놈 서열화 노력에 따라 더욱 많은 개체가 발견되기 기대하고 있다. CA 목/C1 과의 프로테아제는 복수의 질병의 발병 과정에 관련되어 있다. 예를 들면 카텝신 K(골다공증), 카텝신 S (자가면역 이상), 카텝신 L (전이)과 같은 인간 프로테아제 또는 팔시페인 (말라리아 기생충인 Plasmodium falciparum), 크루즈페인 (Trypanosoma cruzi 감염)과 같은 기생충의 프로테아제가 있다. 최근 세균의 프로테아제인 스파필로페인(S. aureus 감염)도 잠점적으로 CA목으로 분류되었다. X-레이 결정학 구조가 파파인(PDB entries, 1pad, 1pe6, 1pip, 1pop, 4pad, 5pad, 6pad, 1ppp, 1the, 1csb, 1huc), 카텝신 K (1auO, 1au2, 1au3, 1au4, 1atk, 1mem, 1bgo, 1ayw, 1ayu), 카텝신 L (1cs8), 카텝신 S (최근에 발표, McGrath, M. E. et al, Protein Science, 7, 1294-1302, 1998), 크루자인 (크루즈페인의 재조합 형태, Eakin, A. E. et al, 268(9), 6115-6118, 1993 참조) (1ewp, 1aim, 2aim, 1F29, 1F2A, 1F2B, 1F2C), 시타필로페인(1cv8)과 같은 범위의 억제제와 복합체를 이루는 상기 언급된 프로테아제에 대해 활용할 수 있다. 이 구조의 각각은 이들의 목과 과의 분류에서 짐작할 수 있는 바와 같이 대략적으로 유사한 활성 자리 토폴리지를 나타내고, 이러한 구조적 유사성은 인간에 적합한 크루지페인의 선택적 억제제를 발견하는 데 관한 어려움을 예상하게 된다. 그러나 각 CA C1 프로테아제의 활성 자리 글루브의 깊이와 형태의 면에서 미묘한 차이가 분명하여, 선택적 억제제 설정에서 활용할 수 있을 것이다. 또한, CA C1 과의 프로테아제의 현재의 많은 기질-기준의 억제제 복합물은 억제제와 프로테아제 골격 사이에 일련의 보존적인 수소 결합을 나타내고 있어, 현저하게 억제제 특성을 부여하고 있다. 주로, 가지가 2개 있는 수소-결합이 프로테아제 Gly66(C=O)/억제제 N-H와 프로테아제 Gly66(NH)/억제제(C=O) 사이에서 관찰되어, 억제제 (C=O)과 (NH)이 억제제 내에 S2 서브 사이트 결합 요소를 구성하는 아미노산 잔기 NHCHRCO에 의해 제공된다(Berger, A 및 Scheter, I. Philos. Trans. R. Soc. Lond. [Biol.], 257, 249-264, 1970, 프로테아제 결합 자리 명명법의 설명 참조). 억제제(N-H)에 억제제 내에 있는 S1 서브-자리 결합 요소가 있는 경우, 아스파라긴 또는 아스파르트산의 프로테아제 주쇄(C=O)와 억제제(N-H) 사이의 추가의 수소결합(잔기의 개수는 프로테아제 사이에서 달라짐, 158 내지 163)이 종종 관찰된다. 따라서 X-NHCHRCO-NH-Y 모티프는 종래의 CA C1 프로테아제의 기질-기준의 억제제 사이에서 널리 관찰된다.
종래 기술에서, 인간의 시스테인 프로테아제 억제제의 개발 분야는 최근 매우 활력을 띄는 분야이다. CA C1 종족 개체 중에서, 펩타이드와 펩타이 유사 니트릴(예를 들면, WO-A-0109910, WO-A-0051998, WO-A-0119816, WO-A-9924460, WO-A-0049008, WO-A-0048992, WO-A-0049007, WO-A-0130772, WO-A-0055125, WO-A- 0055126, WO-A-0119808, WO-A-0149288, WO-A-0147886 참조), 선형 및 고리형 펩타이드 및 펩타이드 유사 케톤(예를 들면 Veber, D. F. and Thompson, S. K., Curr. Opin. Drug Discovery Dev., 3(4), 362-369, 2000, WO-A-0170232, WO-A0178734, WO-A-0009653, WO-A-0069855, WO-A-0029408, WO-A-0134153 내지 WO-A-0134160, WO-A-0029408, WO-A-9964399, WO-A-9805336, WO-A9850533 참조), 케토헤테로사이클(예를 들면 WO-A-0055144, WO-A-0055124 참조) 및 모노박탐(예를 들면 WO-A-0059881, WO-A-9948911, WO-A-0109169 참조)을 이용하여 인간의 카텝신의 억제제, 특히 카텝신 K(골다공증), 카텝신 S (자가면역 이상) 및 카텝신 L (전이)의 억제제 개발에 대해 특히 관심을 기울이고 있다. 이 종래의 기술에서는 실험실내에서는 강한 억제제이나, 인간의 치료제 개발에는 많은 어려움이 있음을 강조하고 있다. 예를 들면, WO-A-9850533 및 WO-A0029408는 파파인과의 프로테아제, 특히 바람직한 실시예에서 카텝신 K에 대해 특정 참조 문헌과 함께 시스테인 프로테아제의 억제제로 작용하는 고리상 케톤의 화합물을 기재하고 있다. WO-A-9850533는 우수한 경구용 생활성을 가진 카텝신 K의 강력한 억제제로 문헌(Witherington, J.,'Tetrahydrofurans as Selective Cathepsin K Inhibitors', RSC meeting, Burlington House, London, 1999)에서 상세하게 기재된 화합물을 개시하고 있다. WO-A-9850533의 화합물들은 테트라하이드루푸란 카보닐과 촉매 시스테인 잔기의 활성 자리 사이에서 가역적 공유 결합을 형성함으로써 카텝신 K에 결합하는 것으로 보고되었다(Witherington, J., 1999). 또한, 동일한 사이클릭 케톤 화합물이 WO-A-9953039에서 기생충 질병, 팔시페인의 억제에 의해 말라리아를 치료하는 것과 관 련된 시스테인 프로테아제 억제제의 광범위한 설명의 일부로 기재되어 있다. 그러나 후속의 문헌에서 WO-A-9850533에 기재된 사이클릭 케톤 화합물이 억제제의 물리화학적 특성, α-아미노케톤 키랄 중심의 안정성이 불량하여, 완전한 약물동력학적 평가 또는 추가의 개발에 적합하지 않다는 것이 기재되어 있다(Marquis, R. W. et al, J. Med. Chem., 44(5), 725-736, 2001). WO-A-0069855로에는 카텝신 S의 억제에 대한 특정 참조 문헌과 함께 사이클릭 케톤을 예로 든 화합물을 기재하고 있다. WO-A-0069855의 화합물은 사이클릭 케톤 고리 구조에 카이랄 안정성을 부여하는 사이클릭 케톤 고리 구조 상에 β-치환기기 존재하기 때문에 WO-A9850533의 화합물 보다 이점이 있는 것으로 인정된다. 그러나 WO-A-0069855의 화합물 및 WO-A-9850533의 화합물은 CA C1 프로테아제의 종래의 기질-기준 억제제 중에서 널리 관찰되고 있는 강력한 수소-결합 모티프인 X-NHCHRCO-NH-Y의 존재에 대한 필요성을 설명하고 있다.
본 발명에서는 일반식 (I) 및 (II)로 표현되는 특정 화합물이 Trypanosoma cruzi 감염의 치료에 유용한 강력하고 선택적인 크루지페인 프로테아제 억제제라는 것을 발견하게 되었다. 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)로 표현되는 다른 화합물은 광범위한 CA C1 시스테인 프로테아제에 대한 프로테아제 억제제이고, 시스테인 프로테아제로 발병되는 질병의 치료에 유용한 화합물이다. 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)로 표현되는 화합물은 종래의 CA C1 프로테아제의 기질 기재의 억제제 중에서 널리 관찰되고 있는 X-NHCHRCO-NH-Y 모티프를 함유하지 않는다. 그러나 놀랍게도 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ) 로 표현되는 화합물은 우수한 효능을 지니고 있었다. 본 발명은 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)로 표현되는 치환된 테트라하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-3-온, 테트라하이드로티에노 [3,2-b] 피롤-3-온, 헥사하이드로피롤로 [3,2-b] 피롤-3-온, 헥사하이드로사이클로펜타 [b] 피롤-6-온, 테트라하이드로푸로 [3,2-c] 피라졸-6-온, 테트라하이드로티에노 [3,2-c] 피라졸-6-온, 헥사하이드로피롤로 [3,2-c] 피라졸-6-온, 헥사하이드로사이클로펜타피라졸-6-온, 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-3-온, 헥사하이드로티에노 [3,2-b] 피리딘-3-온, 옥타하이드로피롤로 [3,2-b] 피리딘-3-온, 옥타하이드로사이클로펜타 [b] 피리딘-7-온, 헥사하이드로푸로 [3,2-c] 피리다진-7-온, 헥사하이드로티에노 [3,2-c] 피리다진-7-온, 옥타하이드로피롤로 [3,2-c] 피리다진-7-온 또는 옥타하이드로사이클로펜타 [c] 피리다진-7-온 바이사이클릭 화합물을 제공한다.
따라서, 본 발명의 제1 양태는 다음의 일반식 (I) 또는 일반식 (Ⅱ)에 따르는 화합물을 제공하는 것이다:
Figure 112003026035474-pct00001
Figure 112003026035474-pct00002
상기 식에서,
R1 = C0-7-알킬 (C = 0인 경우, R1은 단순히 수소), C3-6-사이클로알킬 또는 Ar-C0-7-알킬(C = 0인 경우, R1은 단순히 방향족 부분 구조인 Ar);
Z = O, S, CR2R3 또는 NR4, 여기에서, R4는 C0-7-알킬, C3-6-사이클로알킬 및 Ar-C0-7-알킬로 이루어진 군에서 선택됨;
P1 = CR5R6,
P2 = CR7R8,
Q = CR9R10 또는 NR11, 여기서 R11은 C0-7-알킬, C3-6-사이클로알킬 및 Ar-C0-7-알킬로 이루어진 군에서 선택됨;
R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10의 각각은 독립적으로 C0-7-알킬, C3-6-사이클로알킬, Ar-C0-7-알킬, O-C0-7-알킬, O-C3-6-사이클로알킬, O-Ar-C0-7 -알킬, S-C0-7-알킬, S-C3-6-사이클로알킬, S-Ar-C0-7-알킬, NH-C0-7-알킬, NH-C3-6 -사이클로알킬, NH-Ar-C0-7-알킬, N(C0-7-알킬)2, N(C3-6-사이클로알킬)2 및 N(Ar-C0-7-알킬)2으로 이루어진 군으로부터 선택됨;
Y = CR12R13-CO, 여기서, R12, R13은 C0-7-알킬, C3-6 사이클로알킬 및 Ar-C0-7-알 킬로 이루어진 군으로부터 선택됨;
(X)o = CR14R15, 여기서 R14 및 R15는 독립적으로 C0-7 알킬, C3-6-사이클로알킬 및 Ar-C0-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, o는 0 내지 3 중 하나의 숫자;
(W)n = 0, S, C(O), S(O) 또는 S(0)2 또는 NR16, 여기서 R16은 C0-7-알킬, C3-6-사이클로알킬 및 Ar-C0-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 0 또는 1임;
(V)m = C(O), C(S), S(O), S(O)2, S(O)2NH, OC(O), NHC(O), NHS(O), NHS(O) 2, OC(O)NH, C(O)NH 또는 CR17R18, 여기서 R17 및 R18은 독립적으로 C0-7-알킬, C3-6-사이클로알킬, Ar-C0-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, m은 0 내지 3 중 하나의 숫자임, 단, m이 1보다 큰 수인 경우,(V)m은 최대한 하나의 카보닐 또는 술포닐 기를 가짐;
U = 안정한 5- 내지 7-원 단일 고리 또는 안정한 8- 내지 11-원의 바이사이클릭 고리이며, 상기 고리는 포화 또는 불포화된 것이며, 0 내지 4개의 이종원자를 함유함(이하에서 상세히 나타남):
Figure 112003026035474-pct00003
Figure 112003026035474-pct00004
상기 식에서,
R19은 C0-7-알킬, C3-6-사이클로알킬, Ar-C0-7-알킬, O-C0-7 -알킬, O-C3-6 사이클로알킬, O-Ar-C0-7-알킬, S-C0-7-알킬, S-C3-6-사이클로알킬, S-Ar-C0-7 알킬, NH-C0-7-알킬, NH-C3-6-사이클로알킬, NH-Ar-C0-7-알킬, N(C0-7 알킬)2, N(C3-6-사이클로알킬)2 또는 N(Ar-C0-7-알킬)2; 또는 CHR19 또는 CR19 기의 일부인 경우, R19는 할로겐일 수 있고;
A는 CH2, CHR19, O, S 및 NR20으로 이루어진 군으로부터 선택됨; 여기서, R19 는 상기에서 정의된 바와 같고; R20은 C0-7-알킬, C3-6-사이클로알킬, 및 Ar-C0-7-알킬 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
B, D 및 G는 독립적으로 CR19 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택됨, 여기서, R19는 상기에서 정의된 바와 같음;
E는 CH2, CHR19, O, S 및 NR20으로 이루어진 군으로부터 선택됨, 여기서 R19 및 R20은 상기에서 정의된 바와 같음;
J, L, M, R, T, T2, T3 및 T4는 독립적으로 CR19 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택됨, 여기서 R19는 상기에서 정의된 바와 같음;
T5 는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택됨;
q 는 1 내지 3 중 하나의 숫자이므로, 5-, 6- 또는 7-원 고리임.
B, D, G, J, L, M, R, T, T2, T3 및 T4는 또한 N-옥사이드 (N -> O)를 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 염, 수화물, 용매 화합물, 착물 및 프로드러그를 포함한다. "화합물"이라고 하는 용어는 달리 언급하지 않는 한, 그 모든 염, 수화물, 용매 화합물, 착물 및 프로드러그를 포함하는 것으로 의도된 것이다.
일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 제약학적 및 수의학적으로 수용가능한 염은 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 락테이트, 글루코네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레에이트, 말레이트, 판토테네이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 부티레이트, 디글루코네이트, 사이클로펜타네이트, 글루코헵타네이트, 글리세로포스페이트, 옥살레이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 니코티네이트, 팔메이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 타르트레이트, 락토비오네이트, 피볼레이트, 캄포레이트, 운데카노에이트 및 숙시네이트와 같은 특정 카르복시산, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 2-하이드록시에탄 술포네이트, 캄포르술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 벤젠술포네이트, p-클로로벤젠술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트와 같은 유기 술폰산 등의 유기산; 및 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 헤미설페이트, 티오시아네이트, 퍼설페이트, 인산 및 황산과 같은 무기산의 염을 포함하나 이것으로 한정되는 것은 아니다. 제약학적으로 또는 수의학적으로 수용가능하지 않은 염도 중간체로 활용할 수도 있다.
프로드러그는 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)에 따르는 활성의 모 약제를 생체내에서 방출하는 임의의 공유결합된 화합물이다. 프로드러그는 예를 들면 테트라하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-3-온, 테트라하이드로티에노 [3,2-b] 피롤-3-온, 헥사하이드로피롤로 [3,2-b] 피롤-3-온, 헥사하이드로사이클로펜타 [b] 피롤-6-온, 테트라하이드로푸로 [3,2-c] 피라졸-6-온, 테트라하이드로티에노 [3,2-c] 피라졸-6-온, 헥사하이드로피롤로 [3,2-c] 피라졸-6-온, 헥사하이드로사이클로펜타피라졸-6-온, 헥사하이드로푸로 [3, 2-b] 피리딘-3-온, 헥사하이드로티에노 [3,2-b] 피리딘-3-온, 옥타하이드로피롤로 [3,2-b] 피리딘-3-온, 옥타하이드로사이클로펜타b] 피리딘-7-온, 헥사하이드로푸로 [3, 2-c] 피리다진-7-온, 헥사하이드로티에노 [3,2-c] 피리다진-7-온, 옥타하이드로피롤로 [3,2-c] 피리다진-7-온 또는 옥타하이드로사이클로펜타 [c] 피리다진-7-온 골격 중에 존재하는 엑소사이클릭 케톤 작용기의 케탈 또는 헤미케탈 유도체를 포함할 수 있다. 만약 카이랄 중심 또는 다른 형태의 이성체 중심이 본 발명의 화합물에 존재한다면, 본 명세서에서는 거울상 이성체 및 부분입체 이성체를 포함하는 이러한 이성체 또는 이성체들의 모든 형태를 포괄하고자 하는 것이다. 카이랄 중심을 가지는 본 발명의 화합물을 라세미 혼합물, 거울상 이성체로 강화된 혼합물로 사용할 수도 있고 또는 라세미 혼합물은 공지된 기술로 분리하여 개별적인 거울상 이성체를 단독으로 사용할 수도 있다.
본 명세서에서 '할로겐'이라하는 것은 F, Cl, Br, I을 포함하고자 하는 것이고;
본 명세서에서 '이종 원자'라는 것은 O, S 및 N을 포함하고자 하는 것이고;
본 명세서에서 'CO-7-알킬'라는 것은 탄소 원자를 0개(즉, 수소) 내지 7개 가지는 안정한 직쇄상 및 분지쇄 지방족 탄소 사슬을 포함하고자 하는 것으로, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸 및 그의 임의의 간단한 이성체를 포함하고자 하는 것이다. 또한, 임의의 C0-7-알킬은 임의의 지점에서 선택적으로 하나, 2개 또는 3개의 할로겐 원자(상기에 정의된 바와 같음)에 의해 선택적으로 치환되어, 예를 들면 트리플루오로메틸 치환체를 제공할 수 있다. 또한, C0-7-알킬은 하나 이상의 이종원자(상기에서 정의된 바와 같음)를 함유할 수 있는 것으로 예를 들면 에테르, 티오에테르, 술폰, 술폰아미드, 치환된 아민, 아미딘, 구아니딘, 카르복시산, 카복스아미드를 제공한다. 이종원자가 사슬 말단에 위치하면, 하나 또는 2개의 수소원자로 적절하게 치환된다. 이종 원자 또는 할로겐은 CO-7-알킬이 최소한 하나의 탄소원자를 함유하는 경우에만 존재한다.
본 명세서에서 'C3-6-사이클로알킬'이라는 것은 'C0-7-알킬'의 모든 정의를 포함하는 것이나, 부가적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실과 같은 카보사이클릭 고리를 포함한다. 카보사이클릭 고리는 선택적으로 하나 이상의 할로겐(상기에서 정의된 바와 같음) 또는 이종원자(상기에서 정의된 바와 같음)로 치환되어, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린 치환체를 제공할 수 있다.
본 명세서에서 'Ar-C0-7-알킬'이라는 것은 'C0-7-알킬'의 모든 정의를 포함하는 것이나, 부가적으로 방향족 고리기인 'Ar'을 포함한다. 방향족 고리기인 Ar은 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)에서 이미 U로 정의한 바와 같이 불포화된 안정한 5 또는 6-원 모노사이클릭 또는 안정한 9 또는 10-원 바이사이클릭 고리일 수가 있다. 방향족 고리기인 Ar는 R19로 치환될 수도 있다(일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)에서 이미 U로 정의한 바와 같음). Ar-C0-7-알킬의 치환체에서 C=0인 경우, 치환체는 단순히 방향족 고리기인 Ar이다.
알킬 및 사이클로알킬과 같은 용어를 포함하는 다른 표현은 상기 정의에 따르는 것으로 의도된 것이다. 예를 들면 "C1-4 알킬"은 이것이 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 것을 제외하고는 C0-7-알킬의 정의와 동일하다.
다른 구조를 가진 이성체가 존재하고 및/또는 하나 이상의 키랄 중심이 존재한다면, 모든 이성체의 형태를 포괄하고자 하는 것이다. 거울이성체는 이들의 카이랄 중심의 절대 배열로 특정되는 것으로 Cahn, Ingold and Prelog의 R- 및 S-배열 규칙에 따라 표현된다. 이러한 배열은 본 기술분야에 잘 알려져 있는 것이다(예를 들면, 'Advanced Organic Chemistry', 3 판, March, J., John Wiley and Sons, New York, 1985).
일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 바람직한 화합물로는
독립적으로 또는 조합하여
Z는 O, S, NH 또는 CH2;
P1 및 P2가 CH2; 및
Q는 CH2 또는 NH인 화합물
을 포함하는 것이나, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
또한, 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 바람직한 화합물은
독립적 또는 조합하여
Z는 NR4, 여기서 R4는 Ar-C1-4-알킬 또는 치환된 카보닐 또는 술포닐 기;
Pl 및 P2은 CH2; 및
Q는 CH2 또는 NH인 화합물
을 포함하는 것이나, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
따라서, 이들 바람직한 화합물의 예로는 다음의 식으로 표현되는 테트라하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-3-온, 테트라하이드로티에노 [3,2-b] 피롤-3-온, 헥사하이드로피롤로 [3,2-b] 피롤-3-온, 헥사하이드로사이클로펜타 [b] 피롤-6-온, 테트라하이드로푸로 [3,2-c] 피라졸-6-온, 테트라하이드로-티에노 [3,2-c] 피라졸-6-온, 헥사하이드로피롤로 [3,2-c] 피라졸-6-온, 헥사하이드로-사이클로-펜타피라졸-6-온, 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-3-온, 헥사하이드로티에노 [3,2-b] 피리딘-3-온, 옥타하이드로피롤로 [3,2-b] 피리딘-3-온, 옥타하이드로사이클로펜타 [b] 피리딘-7-온, 헥사하이드로푸로 [3,2-c] 피리다진-7-온, 헥사하이드로티에노 [3,2-c] 피리다진-7-온, 옥타하이드로피롤로 [3,2-c] 피리다진-7-온 또는 옥타하이드로사이클로펜타 [c] 피리다진-7-온 중에서 선택되는 바이사이클릭 부분 구조을 함유하는 것을 포함한다.
Figure 112003026035474-pct00005
일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물에서, R1이 C0-7 알킬 또는 Ar-C0-7-알킬을 포함하는 것이 바람직하다. 따라서, 예를 들면 바람직한 R1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬 사슬, 또는 선택적으로 치환된 아릴헤테로알킬 사슬을 포함한다.
특히 바람직한 것은 R1이 수소, C1-4 알킬, 또는 Ar-C1-4-알킬인 것으로, 이러한 R1 치환기의 예로는 다음을 포함하나 이것으로 한정되는 것은 아니다:
Figure 112003026035474-pct00006
여기서, R19는 상기에서 정의된 바와 같음.
일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 바람직한 화합물에서, Y는 CHR13CO이고, 여기서 R13은 C0-7 알킬 또는 Ar-C0-7-알킬, 예를 들면 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬 사슬, 또는 선택적으로 치환된 아릴헤테로알킬 사슬로 부터 선택된다. 또한, 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물 중에서 R13은 C3-6-사이클로알킬 중에서 선택되는 것이 바람직하고, 사이클로헥실메틸을 예로 들 수 있다.
바람직한 Y의 예로는 다음을 포함한다:
Figure 112003026035474-pct00007
여기서, R19, R20 및 Ar은 상기에서 정의된 바와 같음.
더욱 바람직한 R13은 OH, NR20R20,COOR20, 또는 CONR20 로 치환될 수 있는 C1-4-알킬, 사이클로알킬메틸로 또는 Ar-C1-4-알킬을 포함하며, 각 아릴기는 R19와 치환될 수 있고; 여기서 각 R19 및 R20은 독립적으로 상기에서 정의된 바와 같다.
더욱 바람직한 R13기는 Ar-CH2-를 포함하며, 방향족 고리는 선택적으로 치환된 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 부가적으로 더욱 바람직한 R13 기는 이소부틸과 같은 단순한 분지쇄 알킬, 또는 벤질술파닐메틸 또는 벤질술포닐메틸과 같은 직쇄상의 헤테로알킬 사슬을 포함한다. 또한, 더욱 바람직한 R13기는 사이클로헥실메틸을 포함한다. 더욱 바람직한 Y 치환기는 다음을 포함한다:
Figure 112003026035474-pct00008
여기서, R19 및 Ar은 상기에서 정의된 바와 같음.
(X)o 기에서, R14 및 R15의 각각은 C0-7-알킬 또는 Ar-C0-7 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하고, 예를 들면 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬 사슬, 또는 선택적으로 치환된 아릴헤테로알킬 사슬로부터 선택된다.
더욱 바람직한 (X)o 기로는 R14가 수소이고; R15는 OH, NR20R 20, COOR20, 또는 CONR20 으로 치환될 수 있는 C1-4-알킬, 또는 Ar-C1-4-알킬로, 여기에서 아릴기는 R19로 치환될 수 있고, 여기서 R19 및 R20 각각은 상기에서 정의된 바와 같다.
(X)o 기의 바람직한 예는 다음을 포함한다:
Figure 112003026035474-pct00009
여기서, R19 및 R20은 상기에서 정의된 바와 같음.
일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 더욱 바람직한 화합물은 (X)o는 메틸렌과 같은 단순한 알킬기이고, o = 0 또는 1인 것이다.
(W)n의 기에서, W는 바람직하게 O, S, S02, SO, C(O) 또는 NR16이고, 여기서 R16은 C0-4-알킬이고; 및 n은 0 또는 1이다.
일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 더욱 바람직한 화합물은 (W)n의 기에서, W는 O, S, S02, C(O) 또는 NH이고, n은 0 또는 1인 것이다.
더욱 더 바람직한 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물은 (W)n의 기에서, W는 NH이 고, n은 1인 것이다.
(V)m의 기에서,
V는 바람직하게 C(O), C(O)NH 또는 CHR18이고, 여기서 R18은 C0-4-알킬이고; 및
m은 0 또는 1이다.
일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)로 포괄되는 바람직한 V 및 W 치환기 조합은 다음을 포함하나 이것으로 한정되는 것은 아니다:
Figure 112003026035474-pct00010

또한, 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)로 포괄되는 바람직한 V 및 W 치환기 조합은 다음을 포함하나 이것으로 한정되는 것은 아니다:
Figure 112003026035474-pct00011
일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)로 포괄되는 더욱 바람직한 V, W, 및 X 치환기 조합은 다음을 포함하나 이것으로 한정되는 것은 아니다:
Figure 112003026035474-pct00012
일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 바람직한 화합물에서, U는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클 또는 Ar기, 또는 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 9- 또는 10-원 헤테로사이클 또는 Ar기를 포함한다. 바람직한 U기의 예로는 다음을 포함한다:
Figure 112003026035474-pct00013
여기서 R19는 상기에서 정의된 바와 같음.
일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 더욱 바람직한 화합물에서, U기는 아릴 Ar의 파라 위치에 거대한(bulky) 알킬 또는 아릴기를 포함한다. 또한 더욱 바람직한 화합물에서는 메타 또는 파라-바이아릴인 Ar-Ar을 포함하며, 여기서 Ar은 상기에서 정의된 바와 같다. 또한 더욱 바람직한 화합물은 6,6 또는 6,5 또는 5,6-융합된 방향족 고리를 포함한다. 더욱 바람직한 U의 예는 다음과 같은 것이 있다:
Figure 112003026035474-pct00014
여기서, R19, D, E, G, J, L, M, R, T, T2, T3 및 T4는 상기에서 정의된 바와 같음.
특히 크루지페인을 억제하는 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 더욱 바람직한 화합물은 U는 파라 위치에 거대한 알킬기 또는 아릴기를 포함하는 6원 Ar 고리를 포함하는 것으로, Ar은 상기에서 정의된 바와 같다.
Figure 112003026035474-pct00015
여기서, R19, D, E, G, J, L, M, R 및 T는 상기에서 정의된 바와 같음.
일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 더욱 바람직한 화합물에서, U기는 다음을 포함하나 이것으로 한정되는 것은 아니다:
Figure 112003026035474-pct00016
여기서, R19, D, E, G, J, 및 L은 상기에서 정의된 바와 같음.
Eur. J. Biochem., 158, 9-, 1984에 기재된 바와 같이 IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature에서 주어진 일반적인 기준에 따라 펩타이드와 화학 분야에서 공통적으로 사용되고 있는 약어와 심볼을 사용하여 본 발명의 화합물을 설명하고 있다. 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물 및 이 화합물의 제조에 사용된 중간체 및 출발 물질은 명명법의 IUPAC 규정에 따라 명명되고, 특징적 작용기 가 원칙적 작용기 보다 낮은 우선 순위로 인용된다. 식 (Ⅰ)의 제1 예인, 화합물 (1)에서, R1은 H, P1은 메틸렌, Q는 메틸렌, Z는 산소, Y는 4-메틸펜틸, (X)o 는 0, (W)n은 산소, (V)m은 메틸렌 및 U은 페닐이고, 명칭은 다음과 같다:
Figure 112003026035474-pct00017
(3aS, 6aR) 4-(2S-벤질옥시-4-메틸펜타노일) 테트라하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-3-온.
식 (Ⅰ)의 제2 예인, 화합물 (2)에서, R1은 H, P1은 메틸렌, Q는 메틸렌, Z는 황, Y는 4-메틸펜틸, (X)o는 0, (W)n은 산소, (V)m은 메틸렌 및 U은 페닐이고, 명칭 은 다음과 같다:
Figure 112003026035474-pct00018
(3aR, 6aR) 4-(2S-벤질옥시-4-메틸펜타노일 테트라하이드로티에노 [3,2-b] 피롤 -3-온.
식 (Ⅰ)의 제3 예인, 화합물 (3)에서 R1은 H, P1은 메틸렌, Q는 메틸렌, Z는 메틸렌, Y는 4-메틸펜틸, (X)o는 0, (W)n은 산소, (V)m은 메틸렌 및 U은 페닐이고, 명칭은 다음과 같다:
Figure 112003026035474-pct00019
(3aR, 6aS) 1-(2S-벤질옥시-4-메틸펜타노일) 헥사하이드로사이클로펜타 [b] 피롤 -6-온.
식 (Ⅰ)의 제4 예인, 화합물 (4)에서 Rl은 H, P1은 메틸렌, Q는 메틸렌, Z는 NH, Y는 4-메틸펜틸, (X)o는 0, (W)n은 산소, (V)m은 메틸렌 및 U은 페닐이고, 명칭은 다음과 같다:
Figure 112003026035474-pct00020
(3aS, 6aR) 1- (2S-벤질옥시-4-메틸펜타노일) 헥사하이드로피롤로 [3,2-b] 피롤 -3-온.
식 (Ⅰ)의 제5 예인, 화합물 (5)에서 R1은 H, P1은 메틸렌, Q는 NH, Z는 산소, Y는 4-메틸펜틸, (X)o는 0, (W)n은 산소, (V)m은 메틸렌 및 U은 페닐이고, 명칭 은 다음과 같다:
Figure 112003026035474-pct00021
(3aR, 6aS) 4-(2S-벤질옥시-4-메틸펜타노일)테트라하이드로푸로[3,2-c]피라졸-6-온.
식 (Ⅰ)의 제6 예인, 화합물 (6)이고 R1은 H, P1은 메틸렌, Q는 NH, Z는 황, Y는 4-메틸펜틸, (X)o는 0, (W)n은 산소, (V)n,은 메틸렌 및 U은 페닐이고, 명칭은 다음과 같다:
Figure 112003026035474-pct00022
(3aR, 6aR) 4- (2S-벤질옥시-4-메틸펜타노일) 테트라하이드로티에노 [3,2-c] 피라졸-6-온.
식 (Ⅰ)의 제7 예인, 화합물 (7)에서 R1은 H, P1은 메틸렌, Q는 NH, Z는 메틸렌, Y는 4-메틸펜틸, (X)o는 0, (W)n은 산소, (V)m은 메틸렌 및 U은 페닐이고, 명칭은 다음과 같다:
Figure 112003026035474-pct00023
(3aR, 6aS) 2S-벤질옥시-4-메틸펜타노일) 헥사하이드로사이클로펜타피라졸-6-온.
식 (Ⅰ)의 제8 예인, 화합물 (8)에서 R1은 H, P1은 메틸렌, Q는 NH, Z는 NH, Y는 4-메틸펜틸, (X)o는 0, (W)n은 산소, (V)m은 메틸렌 및 U은 페닐이고, 명칭은 다음과 같다:
Figure 112003026035474-pct00024
(3aR, 6aS) 1-(2S-벤질옥시-4-메틸펜타노일) 헥사하이드로피롤로 [3,2-c] 피라졸-6온
식 (Ⅱ)의 제1 예인, 화합물 (9)에서 R1은 H, P1은 메틸렌, P2은 메틸렌, Q는 메틸렌, Z는 산소, Y는 4-메틸펜틸, (X)o는 0, (W)n은 산소, (V)m은 메틸렌 및 U은 페닐이고, 명칭은 다음과 같다:
Figure 112003026035474-pct00025
(3aS, 7aR) 4-(2S-벤질옥시-4-메틸펜타노일) 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-3-온.
식 (Ⅱ)의 제2 예인, 화합물 (10)에서 R1은 H, P1은 메틸렌, P2은 메틸렌, Q는 메틸렌, Z는 황, Y는 4-메틸펜틸, (X)o는 0, (W)n은 산소, (V)m은 메틸렌 및 U은 페닐이고, 명칭은 다음과 같다:
Figure 112003026035474-pct00026
(3aR, 7aR) 4- (2S-벤질옥시-4-메틸펜타노일) 헥사하이드로티에노 [3,2-b] 피리딘-3온
식 (Ⅱ)의 제3 예인, 화합물 (11)에서 Rl은 H, P1은 메틸렌, P2은 메틸렌, Q는 메틸렌, Z는 메틸렌, Y는 4-메틸펜틸, (X)o는 0, (W)n은 산소, (V)m은 메틸렌 및 U은 페닐이고, 명칭은 다음과 같다:
Figure 112003026035474-pct00027
(4aS, 7aS) 1- (2S-벤질옥시-4-메틸펜타노일) 옥타하이드로사이클로펜타 [b] 피리딘-7-온.
식 (Ⅱ)의 제4 예인, 화합물 (12)에서 R1은 H, P1은 메틸렌, P2은 메틸렌, Q는 메틸렌, Z는 NH, Y는 4-메틸펜틸, (X)o는 0, (W)n은 산소, (V)m은 메틸렌 및 U은 페닐이고, 명칭은 다음과 같다:
Figure 112003026035474-pct00028
(3aS, 7aR) 4- (2S-벤질옥시-4-메틸펜타노일) 옥타하이드로피롤로 [3,2-b] 피리딘-3온.
식 (Ⅱ)의 제5 예인, 화합물 (13)에서 R1은 H, P1은 메틸렌, P2은 메틸렌, Q는 NH, Z는 산소, Y는 4-메틸펜틸, (X)o는 0, (W)n은 산소, (V)m은 메틸렌 및 U은 페닐이고, 명칭은 다음과 같다:
Figure 112003026035474-pct00029
(4aR, 7aS) 4- (2S-벤질옥시-4-메틸펜타노일) 헥사하이드로푸로 [3,2-c] 피리다진-7-온.
식 (Ⅱ)의 제6 예인, 화합물 (14)에서 R1은 H, P1은 메틸렌, P2은 메틸렌, Q는 NH, Z는 황, Y는 4-메틸펜틸, (X)o는 0, (W)n은 산소, (V)m은 메틸렌 및 U은 페닐이고, 명칭은 다음과 같다:
Figure 112003026035474-pct00030
(4aR, 7aR) 4- (2S-벤질옥시-4-메틸펜타노일) 헥사하이드로푸로 [3,2-c] 피리다진-7온.
식 (Ⅱ)의 제7 예인, 화합물 (15)에서 R1은 H, P1은 메틸렌, P2은 메틸렌, Q는 NH, Z는 메틸렌, Y는 4-메틸펜틸, (X)o는 0, (W)n은 산소, (V)m은 메틸렌 및 U은 페닐이고, 명칭은 다음과 같다:
Figure 112003026035474-pct00031
(4aR, 7aS) 4- (2S-벤질옥시-4-메틸펜타노일) 옥타하이드로사이클로펜타 [c] 피리다진-7온.
식 (Ⅱ)의 제8 예인, 화합물 (16)에서 R1은 H, P1은 메틸렌, P2은 메틸렌, Q는 NH, Z는 NH, Y는 4-메틸펜틸, (X)o는 0, (W)n은 산소, (V)m은 메틸렌 및 U은 페닐이고, 명칭은 다음과 같다:
Figure 112003026035474-pct00032
(4aR, 7aS) 4-(2S-벤질옥시-4-메틸펜타노일) 옥타하이드로피롤로 [3,2-c] 피리다진-7온.
본 발명의 화합물은 일반식 (Ⅰ)의 (3aS, 6aR) 이성체인 것으로, Z = 'O' 및 R1 = 'H'이고, Z와 R1 의 모든 정의 내에 포함된 등가의 동족체를 포함하나, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
N-[1-(4-하이드록시벤질)-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
4-tert-부틸-N-[1-(4-하이드록시벤질)-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4- yl) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드
4-디메틸아미노-N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1-(4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-이소프로필벤즈아미드
4-디플루오로메톡시-N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1-(4-하이드록시벤질)-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
4-브로모-N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
3-브로모-N- [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4비닐벤즈아미드
나프탈렌-2-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
나프탈렌-1-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
퀴놀린-6-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-3-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조티아졸-5-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
비페닐-4-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b]피롤 -4-일) 에틸] 아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-페녹시벤즈아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피 롤 -4-일) 에틸]-3페녹시벤즈아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-이미다졸-1-일벤즈아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-티오펜-2-일벤즈아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-옥사졸-5-일벤즈아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4 [1,2,3] 티아디아졸-5-일벤즈아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸-4- 피라졸-1-일벤즈아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-5-티오펜-2-일니코틴아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-6페닐니코틴아미드
2-페닐티아졸-4-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-피리딘-3-일티아졸-4-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
5-페닐티오펜-2-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
5-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-메틸-5-페닐푸란-3-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
4-페닐티오펜-2-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
4-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-티오펜-2-일티아졸-4-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-메틸-5- (피롤리딘-1-설포닐) 푸란-3-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
3-페닐피롤-1-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
N- [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
4-tert-부틸-N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-4-트 리플루오로 메톡시벤즈아미드
4-디메틸아미노-N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
4-이소프로필-N-[3-메틸-1-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
4-디플루오로메톡시-N-[3-메틸-1-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-4-트리플루오로 메틸벤즈아미드
4-브로모-N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
3-브로모-N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-4-비닐 벤즈아미드
나프탈렌-2-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
나프탈렌-1-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
퀴놀린-6-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4- 카보닐) 부틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-3-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
벤조티아졸-5-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
비페닐-4-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-4-페녹시 벤즈아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-3-페녹시 벤즈아미드
4-이미다졸-1-일-N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-4-티오펜-2-일벤즈아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-4-옥사졸-5-일벤즈아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-4- [1, 2,3] 티아디아졸-4-일벤즈아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-4-피라졸-1-일벤즈아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-5-티오펜-2-일니코틴아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-6-페닐 니코틴아미드
2-페닐티아졸-4-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
2-피리딘-3-일티아졸-4-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
5-페닐티오펜-2-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
5-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [3-메틸-1-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
2-메틸-5-페닐푸란-3-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
4-페닐티오펜-2-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
4-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
2-티오펜-2-일티아졸-4-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
2-메틸-5- (피롤리딘-1-설포닐) 푸란-3-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
3-페닐피롤-1-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 - 4-카보닐) 부틸] 아미드
N-[1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
4-tert-부틸-N-[1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b]피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드
4-디메틸아미노-N-[1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸-4-이소프로필벤즈아미드
4-디플루오로메톡시-N- [1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피 롤 -4-일) 에틸]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
4-브로모-N-[1-(3-하이드록시벤질)-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
3-브로모-N-[1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-비닐벤즈아미드
나프탈렌-2-카르복시산 [1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
나프탈렌-1-카르복시산 [1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
퀴놀린-6-카르복시산 [1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-3-카르복시산 [1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조티아졸-5-카르복시산 [1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
비페닐-4-카르복시산 [1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드 로푸로 [3, 2-b]피롤 -4-일) 에틸] 아미드
N-[1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4페녹시벤즈아미드
N-[1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-3페녹시벤즈아미드
N-[1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4이미다졸-1-일벤즈아미드
N- [1-(3-하이드록시벤질)-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-티오펜-2-일벤즈아미드
N-[1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-옥사졸-5-일벤즈아미드
N- [1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4 [1,2,3] 티아디아졸-5-일벤즈아미드
N-[1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4피라졸-1-일벤즈아미드
N-[1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-5-티오펜-2-일니코틴아미드
N-[1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-6페닐니코틴아미드
2-페닐티아졸-4-카르복시산 [1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-피리딘-3-일티아졸-4-카르복시산 [1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
5-페닐티오펜-2-카르복시산 [1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
5-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-메틸-5-페닐푸란-3-카르복시산 [1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
4-페닐티오펜-2-카르복시산 [1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
4-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-티오펜-2-일티아졸-4-카르복시산 [1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-메틸-5-(피롤리딘-1-설포닐) 푸란-3-카르복시산 [1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
3-페닐피롤-1-카르복시산 [1- (3-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일 메틸에틸] 벤즈아미드
4-tert-부틸-N- [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸]벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드
4-디메틸아미노-N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸] 벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸]-4-이소프로필벤즈아미드
4-디플루오로메톡시-N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘- 4-일메틸에틸] 벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
4-브로모-N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b]피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸] 벤즈아미드
3-브로모-N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일)-1-피리딘-4-일 메틸에틸] 벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸]-4-비닐벤즈아미드
나프탈렌-2-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1피리딘-4-일메틸에틸] 아미드
나프탈렌-1-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1- 피리딘-4-일메틸에틸] 아미드
퀴놀린-6-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-3-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸] 아미드
벤조티아졸-5-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)1-피리딘-4-일메틸에틸] 아미드
비페닐-4-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1- 피리딘-4-일메틸에틸] 아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b]피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸]-4-페녹시벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b]피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸]-3-페녹시벤즈아미드
N- [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸]-4- 이미다졸-1-일벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일 메틸에틸]-4-티오펜-2-일벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸]-4- 옥사졸-5-일벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸]-4- [1,2,3] 티아디아졸-5-일벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸]-4-피라졸-1-일벤즈아미드
N- [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸]-5-티오펜-2-일니코틴아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸]-6-페닐니코틴아미드
2-페닐티아졸-4-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸] 아미드
2-피리딘-3-일티아졸-4-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸] 아미드
5-페닐티오펜-2-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸] 아미드
5-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸] 아미드
2-메틸-5-페닐푸란-3-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸] 아미드
4-페닐티오펜-2-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸] 아미드
4-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸] 아미드
2-티오펜-2-일티아졸-4-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸] 아미드
2-메틸-5- (피롤리딘-1-설포닐) 푸란-3-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸] 아미드
3-페닐피롤-1-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-4-일메틸에틸] 아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3-일메틸에틸] 벤즈아미드
4-tert-부틸-N-[2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3yl메틸에틸] 벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3-일메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드
4-디메틸아미노-N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3yl메틸에틸] 벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3-일 메틸에틸]-4-이소프로필벤즈아미드
4-디플루오로메톡시-N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘- 3-일메틸에틸] 벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3-일메틸]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
4-브로모-N- [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3- yl메틸에틸] 벤즈아미드
3-브로모-N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3- yl메틸에틸] 벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3-일메틸에틸]-4-비닐벤즈아미드
나프탈렌-2-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1- 피리딘-3-일메틸에틸] 아미드
나프탈렌-1-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1- 피리딘-3-일메틸에틸] 아미드
퀴놀린-6-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1- 피리딘-3-일메틸에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 4-일)-1-피리딘-3-일메틸에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-3-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2- b]피롤 4-일)-1-피리딘-3-일메틸에틸] 아미드
벤조티아졸-5-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)1-피리딘-3-일메틸에틸] 아미드
비페닐-4-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3-일메틸에틸] 아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3-일메틸에틸]-4- 페녹시벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3-일메틸]-3-페녹시벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3-일메틸에틸]-4이미다졸-1-일벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3-일메틸에틸]-4- 티오펜-2-일벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3-일메틸에틸]-4- 옥사졸-5-일벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3-일메틸에틸]-4 [1,2,3] 티아디아졸-5-일벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b]피롤 -4-일)-1-피리딘-3-일메틸에틸]-4피라졸-1-일벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3-일 메틸에틸]-5-티오펜-2-일니코틴아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3-일메틸에틸]-6- 페닐니코틴아미드
2-페닐티아졸-4-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b]피롤 -4-일)-1-피리딘-3-일메틸에틸] 아미드
2-피리딘-3-일티아졸-4-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3-일메틸에틸] 아미드
5-페닐티오펜-2-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3-일메틸에틸] 아미드
5-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3-일메틸에틸] 아미드
2-메틸-5-페닐푸란-3-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3-일메틸에틸] 아미드
4-페닐티오펜-2-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4 yl)-1-피리딘-3-일메틸에틸] 아미드
4-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3-일메틸에틸] 아미드
2-티오펜-2-일티아졸-4-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3-일메틸에틸] 아미드
2-메틸-5- (피롤리딘-1-설포닐) 푸란-3-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3-일메틸에틸] 아미드
3-페닐피롤-1-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-피리딘-3-일메틸에틸] 아미드
N-[1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
4-tert-부틸-N-[1-(4-브로모벤질)-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드
4-디메틸아미노-N-[1-(4-브로모벤질)-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-이소프로필벤즈아미드
4-디플루오로메톡시-N-[1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4트리플루오로메틸벤즈아미드
4-브로모-N- [1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
3-브로모-N-[1-(4-브로모벤질)-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-비닐벤즈아미드
나프탈렌-2-카르복시산 [1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
나프탈렌-1-카르복시산 [1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
퀴놀린-6-카르복시산 [1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-3-카르복시산 [1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조티아졸-5-카르복시산 [1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
비페닐-4-카르복시산 [1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
N-[1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-페녹시벤즈아미드
N-[1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 - 4-일) 에틸]-3-페녹시벤즈아미드
N-[1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-이미다졸-1-일벤즈아미드
N-[1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸-4-티오펜-2-일벤즈아미드
N-[1-(4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-옥사졸-5-일벤즈아미드
N-[1-(4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸-4-[1,2,3] 티아디아졸-5-일벤즈아미드
N-[1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4피라졸-1-일벤즈아미드
N-[1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-5-티오펜-2-일니코틴아미드
N-[1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-6페닐니코틴아미드
2-페닐티아졸-4-카르복시산 [1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-피리딘-3-일티아졸-4-카르복시산 [1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
5-페닐티오펜-2-카르복시산 [1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하 이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
5-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-메틸-5-페닐푸란-3-카르복시산 [1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
4-페닐티오펜-2-카르복시산 [1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
4-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-티오펜-2-일티아졸-4-카르복시산 [1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-메틸-5- (피롤리딘-1-설포닐) 푸란-3-카르복시산 [1- (4-브로모벤질)-2- 옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
3-페닐피롤-1-카르복시산 [1- (4-브로모벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
N-[1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
4-tert-부틸-N-[1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드
4-디메틸아미노-N-[1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4이소프로필벤즈아미드
4-디플루오로메톡시-N-[1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
4-브로모-N- [1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
3-브로모-N-[1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-비닐벤즈아미드
나프탈렌-2-카르복시산 [1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
나프탈렌-1-카르복시산 [1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
퀴놀린-6-카르복시산 [1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2 b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-3-카르복시산 [1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조티아졸-5-카르복시산 [1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
비페닐-4-카르복시산 [1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
N-[1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-페녹시벤즈아미드
N-[1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-3-페녹시벤즈아미드
N-[1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b피롤 -4-일) 에틸]-4-이미다졸-1-일벤즈아미드
N-[1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-티오펜-2-일벤즈아미드
N-[1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-옥사졸-5-일벤즈아미드
N-[1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4 [1,2,3] 티아디아졸-5-일벤즈아미드
N-[1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-피라졸-1-일벤즈아미드
N-[1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-5-티오펜-2-일니코틴아미드
N-[1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-6-페닐니코틴아미드
2-페닐티아졸-4-카르복시산 [1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-피리딘-3-일티아졸-4-카르복시산 [1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
5-페닐티오펜-2-카르복시산 [1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
5-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-메틸-5-페닐푸란-3-카르복시산 [1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
4-페닐티오펜-2-카르복시산 [1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
4-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-티오펜-2-일티아졸-4-카르복시산 [1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-메틸-5- (피롤리딘-1-설포닐) 푸란-3-카르복시산 [1- (4-플루오로벤질)-2- 옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
3-페닐피롤-1-카르복시산 [1- (4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
N-[1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
4-tert-부틸-N-[1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드
4-디메틸아미노-N-[1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4이소프로필벤즈아미드
4-디플루오로메톡시-N-[1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 - 4-일) 에틸]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
4-브로모-N- [1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
3-브로모-N-[1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4 yl) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-비닐벤즈아미드
나프탈렌-2-카르복시산 [1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
나프탈렌-1-카르복시산 [1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
퀴놀린-6-카르복시산 [1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-3-카르복시산 [1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조티아졸-5-카르복시산 [1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
비페닐-4-카르복시산 [1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸 로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
N-[1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-페녹시벤즈아미드
N-[1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-3-페녹시벤즈아미드
N-[1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-이미다졸-1-일벤즈아미드
N-[1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-티오펜-2-일벤즈아미드
N-[1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-옥사졸-5-일벤즈아미드
N-[1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4 [1,2,3] 티아디아졸-5-일벤즈아미드
N-[1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4피라졸-1-일벤즈아미드
N-[1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-5-티오펜-2-일니코틴아미드
N-[1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-6페닐니코틴아미드
2-페닐티아졸-4-카르복시산 [1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하 이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-피리딘-3-일티아졸-4-카르복시산 [1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
5-페닐티오펜-2-카르복시산 [1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
5-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-메틸-5-페닐푸란-3-카르복시산 [1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
4-페닐티오펜-2-카르복시산 [1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
4-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-티오펜-2-일티아졸-4-카르복시산 [1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-메틸-5- (피롤리딘-1-설포닐) 푸란-3-카르복시산 [1- (4-클로로벤질)-2- 옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
3-페닐피롤-1-카르복시산 [1- (4-클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
N-[1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피 롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
4-tert-부틸-N-[1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]4-트리플루오로메톡시벤즈아미드
4-디메틸아미노-N-[1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2bJ피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]4-이소프로필벤즈아미드
4-디플루오로메톡시-N- [1-(3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로[3,2 b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]
4-트리플루오로메틸벤즈아미드 4-브로모-N-[1-(3,4-디클로로벤질)-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
3-브로모-N- [1-(3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]4-비닐벤즈아미드
나프탈렌-2-카르복시산 [1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하 이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
나프탈렌-1-카르복시산 [1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
퀴놀린-6-카르복시산 [1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-3-카르복시산 [1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조티아졸-5-카르복시산 [1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
비페닐-4-카르복시산 [1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
N-[1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]4-페녹시벤즈아미드
N-[1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]3-페녹시벤즈아미드
N-[1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]4-이미다졸-1-일벤즈아미드
N-[1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피 롤 -4-일) 에틸]4-티오펜-2-일벤즈아미드
N-[1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]4-옥사졸-5-일벤즈아미드
N-[1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]4- [1, 2,3] 티아디아졸-5-일벤즈아미드
N-[1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]4-피라졸-1-일벤즈아미드
N-[1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]5-티오펜-2-일니코틴아미드
N- [1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-6-페닐니코틴아미드
2-페닐티아졸-4-카르복시산 [1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-피리딘-3-일티아졸-4-카르복시산 [1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
5-페닐티오펜-2-카르복시산 [1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
5-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-메틸-5-페닐푸란-3-카르복시산 [1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥 소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
4-페닐티오펜-2-카르복시산 [1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
4-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-티오펜-2-일티아졸-4-카르복시산 [1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-메틸-5- (피롤리딘-1-설포닐) 푸란-3-카르복시산 [1- (3, 4-디클로로벤질)2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
3-페닐피롤-1-카르복시산 [1- (3, 4-디클로로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸] 벤즈아미드
4-tert-부틸-N- [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸] 벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸]4-트리플루오로메톡시벤즈아미드
4-디메틸아미노-N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸] 벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸]4-이소프로필벤즈아미드
4-디플루오로메톡시-N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1- 티오펜-2-일메틸에틸] 벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸]- 4-트리플루오로메틸벤즈아미드
4-브로모-N- [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2- yl메틸에틸] 벤즈아미드
3-브로모-N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸] 벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸]- 4-비닐벤즈아미드
나프탈렌-2-카르복시산 [2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1- 티오펜-2-일메틸에틸] 아미드
나프탈렌-1-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1- 티오펜-2-일메틸에틸] 아미드
퀴놀린-6-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1티오펜-2-일메틸에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-3-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸] 아미드
벤조티아졸-5-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)1-티오펜-2-일메틸에틸] 아미드
비페닐-4-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1티오펜-2-일메틸에틸] 아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸]- 4-페녹시벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸]3-페녹시벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸]4-이미다졸-1-일벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸]4-티오펜-2-일벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸]4-옥사졸-5-일벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸]- 4- [1, 2,3] 티아디아졸-5-일벤즈아미드
N- [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸]4-피라졸-1-일벤즈아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸]5-티오펜-2-일니코틴아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸]6-페닐니코틴아미드
2-페닐티아졸-4-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸] 아미드
2-피리딘-3-일티아졸-4-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸] 아미드
5-페닐티오펜-2-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸] 아미드
5-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸] 아미드
2-메틸-5-페닐푸란-3-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸] 아미드
4-페닐티오펜-2-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸] 아미드
4-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸] 아미드
2-티오펜-2-일티아졸-4-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸] 아미드
2-메틸-5- (피롤리딘-1-설포닐) 푸란-3-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸] 아미드
3-페닐피롤-1-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-티오펜-2-일메틸에틸] 아미드
N-[1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
4-tert-부틸-N-[1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드
4-디메틸아미노-N-[1-(4-아미노벤질)-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로[3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-이소프로필벤즈아미드
4-디플루오로메톡시-N-[1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2 b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4 트리플루오로메틸벤즈아미드
4-브로모-N-[1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4 yl) 에틸] 벤즈아미드
3-브로모-N- [1-(4-아미노벤질)-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-비닐벤즈아미드
나프탈렌-2-카르복시산 [1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
나프탈렌-1-카르복시산 [1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
퀴놀린-6-카르복시산 [1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-3-카르복시산 [1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조티아졸-5-카르복시산 [1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
비페닐-4-카르복시산 [1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
N-[1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4페녹시벤즈아미드
N-[1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-3페녹시벤즈아미드
N-[1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4이미다졸-1-일벤즈아미드
N-[1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-티오펜-2-일벤즈아미드
N-[1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4- 옥사졸-5-일벤즈아미드
N-[1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4 [1,2,3] 티아디아졸-5-일벤즈아미드
N-[1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4피라졸-1-일벤즈아미드
N-[1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-5-티오펜-2-일니코틴아미드
N-[1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-6페닐니코틴아미드
2-페닐티아졸-4-카르복시산 [1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-피리딘-3-일티아졸-4-카르복시산 [1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
5-페닐티오펜-2-카르복시산 [1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
5-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-메틸-5-페닐푸란-3-카르복시산 [1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
4-페닐티오펜-2-카르복시산 [1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
4-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-티오펜-2-일티아졸-4-카르복시산 [1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-메틸-5-(피롤리딘-1-설포닐) 푸란-3-카르복시산 [1- (4-아미노벤질)-2옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
3-페닐피롤-1-카르복시산 [1- (4-아미노벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
N-[1-벤질-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
4-tert-부틸-N-[1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 - 4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-트리플루오로 메톡시벤즈아미드
4-디메틸아미노-N-[1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4 yl) 에틸] 벤즈아미드
N-[1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-이소프로필 벤즈아미드
4-디플루오로메톡시-N-[1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-트리플루오로 메틸벤즈아미드
4-브로모-N-[1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
3-브로모-N-[1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-비닐 벤즈아미드
나프탈렌-2-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
나프탈렌-1-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2- b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
퀴놀린-6-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 4-일) 에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-3-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조티아졸-5-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
비페닐-4-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 4-일) 에틸] 아미드
N-[1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-페녹시 벤즈아미드
N-[1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-3-페녹시 벤즈아미드
N-[1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-이미다졸-1-일벤즈아미드
N-[1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-티오펜-2-일벤즈아미드
N-[1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]- 4-옥사졸-5-일벤즈아미드
N-[1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4- [1,2,3] 티아디아졸-5-일벤즈아미드
N-[1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-피라졸-1-일벤즈아미드
N-[1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-5-티오펜-2-일니코틴아미드
N-[1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-6-페닐 니코틴아미드
2-페닐티아졸-4-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-피리딘-3-일티아졸-4-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
5-페닐티오펜-2-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
5-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-메틸-5-페닐푸란-3-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
4-페닐티오펜-2-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
4-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-티오펜-2-일티아졸-4-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-메틸-5- (피롤리딘-1-설포닐) 푸란-3-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3- 옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
3-페닐피롤-1-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로faro [3,2
b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
4- [2- (4-tert-부틸-벤질설파닐)-4-메틸-펜타노일]-테트라하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 3-온
4- [2- (4-tert-부틸-벤질설파닐)-3- (4-하이드록시-페닐)-프로피오닐]-테트라하이드로- 푸로 [3,2-b] 피롤 -3-온
2-이소부틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-4- (3-페닐-피롤 -1-일)- 부탄-1,4-디온
2-이소부틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-4- (3-페닐-피롤리딘-1-일)부탄-1, 4-디온
2- (4-하이드록시벤질)-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-4- (3-페닐-피롤 - 1-일)-부탄-1, 4-디온
2- (4-하이드록시벤질)-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)- 4- (3-페닐- 피롤 i디n-1-일)-부탄-1, 4-디온
4- (1, 3-디하이드로-이소인돌-2-일)-2-이소부틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)부탄-1, 4-디온
4- (1, 3-디하이드로-이소인돌-2-일)-2- (4-하이드록시벤질)-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-부탄-1, 4-디온
4- (3, 4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-이소부틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-부탄-1, 4-디온
4- (3, 4-디하이드로-1 H-이소퀴놀린-2-일)-2- (4-하이드록시벤질)-1- (3-옥소-헥사하이드로- 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-부탄-1, 4-디온
본 발명의 추가의 화합물은 일반식 (Ⅰ)의 (3aS, 6aR) 이성체인 것으로, Z = 'O' 및 R1 = 'H'이고, Z와 R1 의 모든 정의 내에 포함된 등가의 동족체를 포함하나, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 벤즈아미드
4-tert-부틸-N- [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘4-일)에틸] 벤즈아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드
4-디메틸아미노-N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸]-4-이소프로필벤즈아미드
4-디플루오로메톡시-N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
4-브로모-N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b] 피리딘-4- yl) 에틸] 벤즈아미드
3-브로모-N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b] 피리딘-4-일) 에틸]-4- 비닐벤즈아미드
나프탈렌-2-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
나프탈렌-1-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
퀴놀린-6-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-3-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
벤조티아졸-5-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
비페닐-4-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸]-4페녹시벤즈아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸]-3페녹시벤즈아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸]-4이미다졸-1-일벤즈아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸-4- 티오펜-2-일벤즈아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸]-4-옥사졸-5-일벤즈아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸]-4 [1,2,3] 티아디아졸-5-일벤즈아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피 리딘-4-일) 에틸]-4피라졸-1-일벤즈아미드
N-[1-(4-하이드록시벤질)-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로[3,2-b]피리딘-4-일)에틸]-5-티오펜-2-일니코틴아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸]-6-페닐니코틴아미드
2-페닐티아졸-4-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
2-피리딘-3-일티아졸-4-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3, 2-b]피리딘-4-일) 에틸] 아미드
5-페닐티오펜-2-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
5-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
2-메틸-5-페닐푸란-3-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
4-페닐티오펜-2-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3, 2-b]피리딘-4-일) 에틸] 아미드
4-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b피리딘-4-일) 에틸] 아미드
2-티오펜-2-일티아졸-4-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥 소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
2-메틸-5- (피롤리딘-1-설포닐) 푸란-3-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2- 옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
3-페닐피롤-1-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
4-tert-부틸-N-[3-메틸-1-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸]-4-트리플루오로 메톡시벤즈아미드
4-디메틸아미노-N-[3-메틸-1-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
4-이소프로필-N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
4-디플루오로메톡시-N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸]-4-트리플루오로 메틸벤즈아미드
4-브로모-N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
3-브로모-N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸]-4-비닐 벤즈아미드
나프탈렌-2-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
나프탈렌-1-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
퀴놀린-6-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-3-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
벤조티아졸-5-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘4-카보닐) 부틸] 아미드
비페닐-4-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸]-4- 페녹시 벤즈아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸]-3-페녹시 벤즈아미드
4-이미다졸-1-일-N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸]-4-티오펜2-일벤즈아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸]-4-옥사졸-5-일벤즈아미드
N- [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸]-4- [1,2,3] 티아디아졸-4-일벤즈아미드
N- [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸]-4-피라졸-1- yl벤즈아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸]-5-티오펜2-일니코틴아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸]-6-페닐 니코틴아미드
2-페닐티아졸-4-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
2-피리딘-3-일티아졸-4-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
5-페닐티오펜-2-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
5-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
2-메틸-5-페닐푸란-3-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
4-페닐티오펜-2-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
4-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
2-티오펜-2-일티아졸-4-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
2-메틸-5- (피롤리딘-1-설포닐) 푸란-3-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3, 2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
3-페닐피롤-1-카르복시산 [3-메틸-1-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
본 발명의 부가적인 화합물은 일반식 (Ⅰ)의 (3aS, 6aR) 이성체로서, Z ='O'이고 R1 ='H'인 것과 Z와 R1 의 모든 정의 내에 포함된 등가의 동족체를 포함하나, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
N-[1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
4-tert-부틸-N-[1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)에틸] 벤즈아미드
N-[1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드
4-디메틸아미노-N-[1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
4-이소프로필-N- [1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
4-디플루오로메톡시-N-[1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
4-브로모-N-[1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
3-브로모-N-[1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸-4- 비닐벤즈아미드
나프탈렌-2-카르복시산 [1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
나프탈렌-1-카르복시산 [1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
퀴놀린-6-카르복시산 [1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-3-카르복시산 [1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조티아졸-5-카르복시산 [1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
비페닐-4-카르복시산 [1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
N-[1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸-4- 페녹시 벤즈아미드
N-[1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-3페녹시 벤즈아미드
4-이미다졸-1-일-N-[1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸 로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
N-[1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b]피롤 -4-일) 에틸]-4-티오펜-2-일벤즈아미드
N-[1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-옥사졸-5-일벤즈아미드
N-[1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4 [1,2,3] 티아디아졸-4-일벤즈아미드
N-[1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-4-피라졸-1-일벤즈아미드
N-[1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-5-티오펜-2-일니코틴아미드
N-[1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-6페닐 니코틴아미드
2-페닐티아졸-4-카르복시산 [1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-피리딘-3-일티아졸-4-카르복시산 [1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
5-페닐티오펜-2-카르복시산 [1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
5-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥 소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-메틸-5-페닐푸란-3-카르복시산 [1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
4-페닐티오펜-2-카르복시산 [1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
4-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-티오펜-2-일티아졸-4-카르복시산 [1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
2-메틸-5- (피롤리딘-1-설포닐) 푸란-3-카르복시산 [1-사이클로프로필메틸-2옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
3-페닐피롤-1-카르복시산 [1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2- (3-옥소헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
N-[1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
4-tert-부틸-N-[1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
N-[1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-4-트리플루오로메톡시 벤즈아미드
4-디메틸아미노-N-[1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
4-이소프로필-N-[1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
4-디플루오로메톡시-N-[1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
N-[1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-4-트리플루오로메틸 벤즈아미드
4-브로모-N-[1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
3-브로모-N-[1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
N-[1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-4-비닐 벤즈아미드
나프탈렌-2-카르복시산 [1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
나프탈렌-1-카르복시산 [1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
퀴놀린-6-카르복시산 [1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-3-카르복시산 [1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4 카보닐) 부틸] 아미드
벤조티아졸-5-카르복시산 [1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
비페닐-4-카르복시산 [1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
N-[1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-4-페녹시 벤즈아미드
N-[1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-3-페녹시 벤즈아미드
4-이미다졸-1-일-N-[1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
N-[1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-4-티오펜-2-y l벤즈아미드
N-[1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-4-옥사졸-5-일 벤즈아미드 N-[1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-4- [1,2,3] 티아디아졸-4-일 벤즈아미드
N-[1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-4-피라졸-1-일 벤즈아미드 N-[1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-5-티오펜-2-일 니코틴아미드
N-[1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-6-페닐니코틴아미드
2-페닐티아졸-4-카르복시산 [1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
2-피리딘-3-일티아졸-4-카르복시산 [1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
5-페닐티오펜-2-카르복시산 [1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
5-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
2-메틸-5-페닐푸란-3-카르복시산 [1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
4-페닐티오펜-2-카르복시산 [1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
4-피리딘-3-일티오펜-2-카르복시산 [1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
2-티오펜-2-일티아졸-4-카르복시산 [1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
2-메틸-5-(피롤리딘-1-설포닐) 푸란-3-카르복시산 [1- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
3-페닐피롤-1-카르복시산 [1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
4-메틸-N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
4-메톡시-N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-4-모르폴린4-일벤즈아미드
4-tert-부틸-N- [1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
나프탈렌-2-카르복시산 [1- (4-메톡시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
비페닐-4-카르복시산 [1- (4-메톡시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
4-tert-부틸-N- [1-(4-하이드록시메틸벤질)-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로[3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
나프탈렌-2-카르복시산 [1-(4-하이드록시메틸벤질)-2-옥소-2-(3-옥소헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
비페닐-4-카르복시산 [1- (4-하이드록시메틸벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
푸란-2-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
푸란-3-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
티오펜-2-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
티오펜-3-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
모르폴린-4-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-2- 페닐아세트아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸-3- 페닐프로피온아미드
푸란-2-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
푸란-3-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
티오펜-2-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
티오펜-3-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
모르폴린-4-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-2-페닐 아세트아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-3-페닐 프로피온아미드
푸란-2-카르복시산 [1-사이클로헥실메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
푸란-3-카르복시산 [1-사이클로헥실메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
티오펜-2-카르복시산 [1-사이클로헥실메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
티오펜-3-카르복시산 [1-사이클로헥실메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
모르폴린-4-카르복시산 [1-사이클로헥실메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
N-[1-사이클로헥실메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-2페닐아세트아미드
N-[1-사이클로헥실메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-3페닐프로피온아미드
N-[1-사이클로헥실메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
나프탈렌-1-카르복시산 [1-사이클로헥실메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [1-사이클로헥실메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
푸란-2-카르복시산 [3,3-디메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
푸란-3-카르복시산 [3, 3-디메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
티오펜-2-카르복시산 [3,3-디메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
티오펜-3-카르복시산 [3,3-디메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
모르폴린-4-카르복시산 [3,3-디메틸-1-(3-옥소-헥사하이드로fiuro [3,2-b] 피롤4-카보닐) 부틸] 아미드
N-[3, 3-디메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-2-페닐 아세트아미드
N-[3, 3-디메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-3-페닐 프로피온아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [3,3-디메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
N-[3, 3-디메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
푸란-2-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
푸란-3-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
티오펜-2-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 4-일) 에틸] 아미드
티오펜-3-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 4-일) 에틸] 아미드
모르폴린-4-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
N-[1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-2-페닐 아세트아미드
N-[1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-3-페닐 프로피온아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
N-[1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
푸란-2-카르복시산 [1-사이클로펜틸메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
푸란-3-카르복시산 [1-사이클로펜틸메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
티오펜-2-카르복시산 [1-사이클로펜틸메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
티오펜-3-카르복시산 [1-사이클로펜틸메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
모르폴린-4-카르복시산 [1-사이클로펜틸메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
N-[1-사이클로펜틸메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-2페닐아세트아미드
N-[1-사이클로펜틸메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]-3페닐프로피온아미드
N-[1-사이클로펜틸메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
나프탈렌-1-카르복시산 [1-사이클로펜틸메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [1-사이클로펜틸메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
푸란-2-카르복시산 [1-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
푸란-3-카르복시산 [1-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
티오펜-2-카르복시산 [1-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
티오펜-3-카르복시산 [1-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
모르폴린-4-카르복시산 [1-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
N-[1-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]2-페닐아세트아미드
N-[1-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸]3-페닐프로피온아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [1-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
N-[1-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 벤즈아미드
나프탈렌-1-카르복시산 [1-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 에틸] 아미드
푸란-2-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1 (페닐메탄술포닐메틸) 에틸] 아미드
푸란-3-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1- (페닐메탄술포닐메틸) 에틸] 아미드
티오펜-2-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1- (페닐메탄술포닐메틸) 에틸] 아미드
티오펜-3-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1- (페닐메탄술포닐메틸) 에틸] 아미드
모르폴린-4-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1 (페닐메탄술포닐메틸) 에틸] 아미드
N- [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-(페닐메탄설포닐 메틸) 에틸]-2-페닐아세트아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1- (페닐메탄설포닐 메틸) 에틸]-3-페닐프로피온아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b]피롤 4-일)-1-(페닐메탄술포닐메틸) 에틸] 아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1-(페닐메탄설포닐 메틸) 에틸] 벤즈아미드
나프탈렌-1-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-1- (페닐메탄술포닐메틸) 에틸] 아미드
4- (2-벤질옥시-3-사이클로헥실-프로피오노일) 테트라하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -3-온
4- [2- (4-tert-부틸벤질옥시)-4-메틸-펜타노일] 테트라하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -3-온
4- [2- (나프탈렌-1-일메톡시)-3-페닐-프로피오닐]-테트라하이드로-푸로 [3,2-b] 피롤 -3온
4- [3-사이클로헥실-2- (푸란-2-일메탄설파닐) 프로피오노일] 테트라하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -3-온
4- [3-사이클로헥실-2- (푸란-3-일메탄설파닐) 프로피오노일] 테트라하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -3-온
4- [3-사이클로헥실-2- (푸란-2-일메탄술포닐) 프로피오노일] 테트라하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -3-온
4- [3-사이클로헥실-2- (푸란-3-일메탄술포닐) 프로피오노일] 테트라하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -3-온
모르폴린-4-카르복시산-1-사이클로헥실메틸-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로-푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-에틸 에스테르
모르폴린-4-카르복시산 3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4- 카보닐)-부틸 에스테르
모르폴린-4-카르복시산 3,3-디메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤4-카보닐)-부틸 에스테르
2-사이클로헥실메틸-4-모르폴린-4-일-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일) 부탄-1,4-디온
2-이소부틸-4-모르폴린-4-일-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-부탄-1,4-디온
2- (2, 2-디메틸-프로필)-4-모르폴린-4-일-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -4-일)-부탄-1, 4-디온
4- (2-비페닐-3-일-4-메틸펜타노일) 테트라하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 -3-온
본 발명의 추가의 화합물은 일반식 (Ⅱ)의 (3aS, 6aR) 또는 (3aS, 6aR) 이성체인 것으로, Z = 'O' 및 R1 = 'CH'이고, Z와 R1 의 모든 정의 내에 포함된 등가의 동족체를 포함하나, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
푸란-2-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2 b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
푸란-3-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2 b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
티오펜-2-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드 로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
티오펜-3-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
모르폴린-4-카르복시산 [1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸]-2페닐아세트아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸]-3페닐프로피온아미드
N-[1- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 벤즈아미드
푸란-2-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
푸란-3-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
티오펜-2-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
티오펜-3-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
모르폴린-4-카르복시산 [3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리 딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸]-2-페닐 아세트아미드
N-[3-메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸]-3-페닐 프로피온아미드
푸란-2-카르복시산 [1-사이클로헥실메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
푸란-3-카르복시산 [1-사이클로헥실메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
티오펜-2-카르복시산 [1-사이클로헥실메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
티오펜-3-카르복시산 [1-사이클로헥실메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
모르폴린-4-카르복시산 [1-사이클로헥실메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
N-[1-사이클로헥실메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸]-2페닐아세트아미드
N-[1-사이클로헥실메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸]-3페닐프로피온아미드
N-[1-사이클로헥실메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 벤즈아미드
나프탈렌-1-카르복시산 [1-사이클로헥실메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [1-사이클로헥실메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
푸란-2-카르복시산 [3,3-디메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
푸란-3-카르복시산 [3,3-디메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
티오펜-2-카르복시산 [3,3-디메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘4-카보닐) 부틸] 아미드
티오펜-3-카르복시산 [3,3-디메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘4-카보닐) 부틸] 아미드
모르폴린-4-카르복시산 [3,3-디메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘4-카보닐) 부틸] 아미드
N-[3, 3-디메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸]-2페닐 아세트아미드
N-[3, 3-디메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸]-3페닐 프로피온아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [3,3-디메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
N-[3, 3-디메틸-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드 푸란-2-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
푸란-3-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
티오펜-2-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
티오펜-3-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤 4-일) 에틸] 아미드
모르폴린-4-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
N-[1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸]-2-페닐 아세트아미드
N-[1-B (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸]-3-페닐 프로피온아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
N-[1-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 벤즈아미드
푸란-2-카르복시산 [1-사이클로펜틸메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
푸란-3-카르복시산 [1-사이클로펜틸메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
티오펜-2-카르복시산 [1-사이클로펜틸메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
티오펜-3-카르복시산 [1-사이클로펜틸메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
모르폴린-4-카르복시산 [1-사이클로펜틸메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
N-[1-사이클로펜틸메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸]-2페닐아세트아미드
N-[1-사이클로펜틸메틸-2-옥소- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸]-3페닐프로피온아미드
N-[1-사이클로펜틸메틸-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 벤즈아미드
나프탈렌-1-카르복시산 [1-사이클로펜틸메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [1-사이클로펜틸메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
푸란-2-카르복시산 [1-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
푸란-3-카르복시산 [1-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
티오펜-2-카르복시산 [1-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
티오펜-3-카르복시산 [1-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
모르폴린-4-카르복시산 [1-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
N-[1-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸]-2-페닐아세트아미드
N-[1-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일)에틸]-3-페닐프로피온아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [1-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
N-[1-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 벤즈아미드
나프탈렌-1-카르복시산 [1-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
푸란-2-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일)-1- (페닐메탄술포닐메틸) 에틸] 아미드
푸란-3-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일)-1 (페닐메탄술포닐메틸) 에틸] 아미드
티오펜-2-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일)-1- (페닐메탄술포닐메틸) 에틸] 아미드
티오펜-3-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일)-1- (페닐메탄술포닐메틸) 에틸] 아미드
모르폴린-4-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일)-1 (페닐메탄술포닐메틸) 에틸] 아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일)-1-(페닐메탄설포닐 메틸) 에틸]-2-페닐아세트아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b]피리딘-4-일)-1-(페닐메탄설포닐 메틸) 에틸]-3-페닐프로피온아미드
벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘4-일)-1- (페닐메탄술포닐메틸) 에틸] 아미드
N-[2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일)-1-(페닐메탄설포닐 메틸) 에틸] 벤즈아미드
나프탈렌-1-카르복시산 [2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일)1- (페닐메탄술포닐메틸) 에틸] 아미드
모르폴린-4-카르복시산 1-사이클로헥실메틸-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸 에스테르
4- [3-사이클로헥실-2- (푸란-2-일메탄설파닐) 프로피오닐] 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-3-온
4- [3-사이클로헥실-2- (푸란-2-일메탄술포닐) 프로피오닐] 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-3-온
4- [3-사이클로헥실-2- (푸란-3-일메탄설파닐) 프로피오닐] 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-3-온
4- [3-사이클로헥실-2- (푸란-3-일메탄술포닐) 프로피오닐] 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-3-온
2-사이클로헥실메틸-4-모르폴린-4-일-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 부탄-1,4-디온
상기 예들을 모두 고려할 때, N-산화물을 제공하기 위해 미리 산화된 질소 또는 술폰기를 제공하기 위해 미리 산화된 황를 함유하는 캡핑기의 산화된 동족체 를 포함하고자 하는 것이다. 다음은 구조식의 예를 나타낸 것이다:
Figure 112003026035474-pct00033
유기 화학 분야에 실무자에게는 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물은 용액상 또는 고체 상 중 하나로 다양한 화학 방법으로 용이하게 합성할 수 있을 것이다(Atherton, E. and Sheppard, R. C. In 'Solid Phase Peptide Synthesis : A Practical Approach', Oxford University Press, Oxford, U. K. 1989, 고체상 합성법의 일반적 고찰에 대해 참조). 고체상 방법이 설정되어 있는 유사한 합성 방법(예를 들면, (a) Bastos, M.; Maeji, N. J.; Abeles, R. H. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 6738-6742, 1995 참조) 을 통해 5-100mg 크기의 수 천개의 동족체를 생성시킬 수 있다는 점에서 매력적인 것이다.
따라서, 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 합성 방법으로는
(a) 적합하게 작용화되고 보호된 바이사이클릭 케톤 빌딩 블록을 용액에서 제조하는 단계,
(b) 빌딩 블록(a)를 합성 조건에 안정하나, 합성의 종료시 쉽게 분리되는 링커를 통해 고체상에 부착하는 단계(James, I. W., Tetrahedron, 55(Report N O 489), 4855-4946, 1999, 예를 들면, 고체상 합성시 적용되는 '링커'의 작용 난 참조).
(c) 분자의 나머지를 구성하는 단계, 고체상 유기 화학(Brown, R. D. J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 19, 3293-3320, 1998 참조)
(d) 상기 고체상을 용액과 화합물 분리하는 단계.
(e) 분리 완료 및 화합물 분석 단계를 포함한다.
일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물 합성의 제1 단계는 작용화되고 보호된 빌딩 블록 용액을 제조하는 것이다. 테트라하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-3-온 (19)에 대한 통상적인 방법은 Scheme 1에 구체적으로 기재되어 있다. 이하에 상세하게 기재되는 Schemes 1-13은 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 대체가능한 골격을 이용하여도 동일하게 적용할 수 있다.
Figure 112003026035474-pct00034
Scheme 1. (a)iBuOCOCl, NMM, DCM, -15℃, 1O분, 아르곤 분위기하. (b) -15℃ 내지 실온에서 1시간에 걸쳐 디에킬 에테르 내의 디아조메탄 (c) 아세트산 (d) 5℃ 내지 실온에서 1시간에 걸쳐 80% 수성 아세트산에서 LiCl (10eq).
FmOC(O)라는 것은 잘 알려진 아민 보호기인 9-플루오르에닐 메톡시카보닐(Fmoc, Atherton, E. and Sheppard, R. C., 1989 참조)을 의미하는 것이고, 'Pg'는 유리 하이드록시 또는 하이드록시 보호기를 의미하는 것으로, tert- 부틸 에테르를 예로 들 수 있다. 앞에서 나타낸 경우에서, 디아조메탄으로 응축하여 R1= H을 제공한다. 디아조케톤을 형성하는 것은 1시간 반응에서 분명하게 관찰되지만, 분리된 수율에서 대략적 개선은 에테르알 디아조메탄과 2시간 반응하여 얻어졌다.
단계 (a)에서, 합성은 적합하게 보호된 β-하이드록시프롤린(17)(또는 보호된 β-하이드록시피페콜산)으로부터 시작하며, 이것은 예를 들면 (a) Heffner, R. J., et al, J Am. Chem. Soc., 114, 10181-10189, 1992; (b) Hughes, P. Cardy, J., J. Org. Chem, 54, 3260-3264, 1989, (c) Heffner, R. J., Jouille, M. M., Tet. Lett, 30,7021-7024,1989, (d) Ewing, W. R., Jouille, M. M., Heterocycles , 27, 2843-2850, 1988, (e) Kolodziej, S. A., Marshall, G. R., Int. J. Pept. Prot. Res., 48, 274-280, 1996, (f) Evans, D. A., Weber, A, E., J Am. Chem. Soc, 109, 7151-7157, 1987, (g) Langlois, N., Rakotondradany, F., Tetrahedron, 56, 2437-2448, 2000, (h) Sugisaki, C. H., et al, Tet. Lett., 39, 3413-3416, 1998, (i) Greck, C., et al, Tet. Lett., 37, 2031-, 1996, (j) Agami, C., et al, Tet. Lett., 37, 4001-, 1996.과 같은 다양한 문헌을 통해 허용되고 있는 것이다.
이소부틸 클로로포르메이트와 혼합된 무수물을 통해 적합하게 보호되고 있는 β-하이드록시프롤린(17)을 활성화하고 디아자메탄으로 축합하여 디아조메틸케톤 중간체(18)를 제공한다. 디아조메틸케톤 중간체(18)를 수성 아세트산에서 염화리 튬으로 처리하여 보호된 테트라하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-3-온(19)을 제공한다. 간단하게 R1 치환기를 도입하는 것은 활성화된 화합물(17)을 디아조에탄(R1=CH3 )과 같은 디아조메탄의 대체물 또는 1-페닐옥시디아조에탄(R1 = CH2OPh)으로 축합시켜 달성할 수 있다.
Scheme 1에 상세하게 설명된 보호된 빌딩 블록(테트라하이드로푸로 [3,2-b]피롤-3-온(19)으로 예시된 합성)을 억제제 분자의 고체 상 합성에서 활용할 수 있다(단계 (b) 내지 (e)). 단계 (b)에서 알데하이드 또는 케톤의 고체상 결합은 다양한 문헌에서 이미 기재되어 있다(예를 들면, (a) James, I. W., 1999, (b) Lee, A., Huang, L., Ellman, J. A., J. Am. Chem. Soc, 121(43), 9907-9914, 1999, (c) Murphy, A. M., et al, J. Am. Chem. Soc, 114, 3156-3157, 1992 참조). (19)에서와 같이 알킬 케톤 작용성의 가역적 결합에 따르는 적합한 방법은 이전에 기재된 화학적 수단을 조합하는 것이다. 세미카바자이드인 4-[[(하이드라지노카보닐) 아미노] 메틸] 사이클로헥산 카르복시산. 트리플루오로아세테이트 (20) (Murphy, A. M., et al, J. Am. Chem. Soc, 114, 3156-3157, 1992)를 테트라하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-3-온 (19)의 결합을 예로 든 Scheme 2에서 예시된 바와 같이 활용될 수 있 다.
Figure 112003026035474-pct00035
일반식(Ⅰ)
Scheme 2. (a) (19) 90% EtOH/H20/1.5eq NaOAc/4-[[(하이드라지노카보닐) 아미노]메틸]- 사이클로헥산 카르복시산. 트리플루오로아세테이트 (20)에서, 2시간 동안 환류. (b) 3eq 구성물(21)/3eq HBTU/3eq HOBt/6eq NMM, NH2-SOLID PHASE, DMF, 실온, o/n. (c) 20% 피페리딘/DMF, 30분. (d) 화합물에 U-V-W-X-Y을 도입 (e) TFA/H20 (95: 5, v/v), 실온, 2시간.
수성 에탄올/아세트산나트륨에서 환류시킴으로써 링커 분자(20)와 테트라하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-3-온(19)을 반응시켜 구성물(21)을 제조하였다. 표준 고체상 방법(예를 들면 Atherton, E. and Sheppard, R. C., 1989 참조)을 이용하여 (21)의 유리 카르복시산 작용기를 통해 구성물을 아미노-작용화된 고체상에 고정하여, 적재된(loaded) 구성물(22)을 제공하였다.
적재된 구성물(22)을 시판되고 있거나 또는 문헌에 기재된 광범위한 카르복시산과 반응시켜 일반식 (Ⅰ)에서 'U-V-W-X-Y'의 좌측 부분을 도입하였다. 가장 간단한 예로, 일반식 (Ⅰ)의 전체 좌측 부분은 캡핑된 아미노산(Scheme 3)을 포함하여 예를 들면 R12 = 'H', (X)0 = '-', (W)n = 'NH', R16 ='H', n = 1, (V)m = 'CO', m = I 및 U = 아릴인 일반식 (Ⅰ)의 동족체의 예를 제공한다.
Figure 112003026035474-pct00036
Scheme 3. (a) 20% 피페리딘/DMF, 30분 (b) 20eq Fmoc-아미노산/20eq HBTU/20eq HOBt/ 40eq NMM, DMF, o/n (c) 5eq 카르복시산/5eq HBTU/5eq HOBt/10eq NMM, DMF, 실온, o/n (d) TFA/H20 (95: 5, v/v), 실온, 2시간.
대안으로, 통상의 유기화학 방법으로 용액에서 카르복시산을 제조하여 고체상에서 적재된 구성물(22)에 결합시킬 수도 있다(Schemes 4-8). 예를 들면, (Scheme 4)에서, 아미노산 용액, 예를 들면 (24)의 용액에서 아질산나트륨/H2SO4으로 처리하여 α-하이드록시산, 예를 들면 (25)를 제공한다(Degerbeck, F. et al, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 11-14, 1993). α- 하이드록시산(25)을 디메틸포름아미드/디클로로메탄 혼합물에서 수소화나트륨으로 처리하고 벤질 브로마이드를 첨가하여 2RS-벤질옥시-3-사이클로헥실프로피온산(26)을 제공한다. (26)을 고체상 구성물(22)에 결합하고 분리하여 일반식 (Ⅰ)에서 R12 = 'H', (X)o = '-', (W)n = 'O', n = 1, (V)m = 'CH2', 즉, R17, R18 = 'H', m = 1 및 U = 페닐인 화합물 (27)을 제공한다. 유기물 합성의 실무자들에게는 매우 다양한 아미노산 중에서 예를 들면 (24)를 일반적인 조건에 따라 (25)와 같은 해당 α-하이드록시산으로 전환될 수도 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 또한, 벤질브로마이드가 온당한 Ar-CR17R18-할라이드에 의해 교체되어 일반적인 조건하에서 수많은 카르복시산(26)을 제공할 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 특정 예에서, 알킬할라이드와의 반응 전에 메틸 에스테르(예를 들면 화합물(32), Scheme 6)으로 카르복시산을 임시로 보호하는 이점을 제공할 수도 있다. 에스테르 중간체를 간단하게 가수분해하여 산(26)을 제공할 수 있다. 일반식 (Ⅰ)에서 광범위한 (V)m 및 U를 가지는 (27)의 동족체를 Scheme 4에서 설명된 일반 조건하에서 제조할 수 있다. 최종 합성 단계에서 트리플루오로아세트산(TFA) 중제된 고체상 결합 화합물의 분리가 포함되므로, 치환된 에테르가 TFA에 불안정한 동족체를 다른 경로(Scheme 11)를 통해 용액에서 제조할 수도 있 다.
Figure 112003026035474-pct00037
Scheme 4. (a) NaN02/H2S04, 0℃, 실온, 2시간 (b) 2.3eq NaH, 1: 1 DMF/DCM, 1. 4eq 벤질브로마이드, o/n (c) 20% 피페리딘/DMF, 30분. (d) 10eq (26)/10eq HBTU/10eq HOBt/20eq NMM, DMF, 실온, o/n (e) TFA/H20 (95: 5, v/v), 실온, 2시간.
또한, 구성물 (22) (Fmoc의 제거후)을 α-하이드록시산(25)과 결합하는 것으로 일반식 (Ⅰ)에서 다양한 고체상 결합 중간체인 'Y' 치환체를 제공하여 많은 시약과 반응할 수 있게 된다. 예를 들면 α- 하이드록시는 Mitsunobu 조건(Hughes, D. L. Org. React. (N.Y), 42, 335-656,1992)하에서 반응하여 에테르를 제공한다(즉, 일반식 (I)에서 X ='-', W='O') (Grabowska, U. et al, R Comb. Chem., 2(5), 475-490, 2000. 고체상에서 Mitsunobu 반응 난 참조). 또한, α-하이드록시를 카바모일 클로라이드와 반응시켜 카바메이트를 제공할 수 있다(즉, 일반식 (Ⅰ)에서 X ='-', W ='O', V = 'NHC(O)').
또한, (Scheme 5)에서, 아미노산 용액, 예를 들면 (24)에서 아질산나크륨/H2SO4/브롬화칼륨으로 처리하여 배위가 유지된 α-브롬산, 예를 들면 (28)을 제공하였다 (Souers, A. J. et al, Synthesis, 4, 583-585, 1999). α-브롬산(28)을 알킬티올, 예를 들면 4-tert-부틸페닐메탄티올(29)과 디메틸포름아미드/트리에틸아민에서 처리하여 배위가 전환된 2S-(4-tert-부틸벤질술파닐)-4-메틸프로피온산(30)을 제공하였다. (30)을 고체상 구성물(22)에 결합하고 분리하여 일반식 (I)에서 R12 = 'H', (X)o = '-', (W)n = 'S', n = 1, (V)m = 'CH2', 즉. R17, R18 ='H', m = 1 및 U = 4-tert-부틸페닐인 (31)을 제공한다. 유기 합성분야의 실무자에게는 (24)와 같은 다양한 아미노산이 일반 조건에 따라 (28)과 같은 해당 α-브롬산으로 전환할 수도 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 또한, (24)의 S-이성체로 출발하여 (28)의 S-브롬산 동족체 및 (30)의 R-티오에테르 동족체를 제공한다. 또한, (4-tert-부틸페닐) 메탄티올 (29)이 온당한 Ar-CR17R18-SH로 대체되어 일반적 조건에 따라 다양한 카르복시산 (30)을 제공할 수 있다. 따라서, 일반식 (I)에서 다양한 (V)m 및 U를 가지는 (31)의 동족체는 Scheme 5에서 일반 조건을 통해 제조할 수 있다.
Figure 112003026035474-pct00038
Scheme 5. (a) NaNO2/H2SO4, KBr 0℃ -> 실온, 2시간 (b) 알킬티올 (29)/DMF/NEt3, o/n (c) 20% 피페리딘/DMF, 30분. (d) 10eq (30) / 10eq HBTU/10eq HOBt/20eq NMM, DMF, 실온, o/n (e) TFA/H2O (95: 5, v/v), 실온, 2시간.
또한, 구성물(22) (Fmoc의 제거후)을 α-브롬산, 예를 들면 (28)과 결합하는 것으로 많은 시약과 반응할 수 있는 일반식 (I)에서 중간체인 'Y' 치환체를 제공하게 된다. 예를 들면 α-브로마이드는 친핵물, 예를 들면 알콜, 티올, 카반이온 등으로 대체하여 에테르(즉, 일반식 (I)에서 X ='-', W ='0'), 티오에테르(즉, 일반식 (Ⅰ)에서 X ='-', W ='S')를 제공하게 된다. 티오에테르는 선택적으로 술폰으로 산화하게 될 수도 있다(Scheme 9 참조, 즉, 일반식 (Ⅰ)에서 X ='-', W = 'SO2') (Grabowska, U. et al, J. Comb. Chem., 2(5), 475-490, 2000, 고체상에서 브로마이드 대체 및 티오에테르 산화에 대한 예시 참조).
또한, (Scheme 6)에서, α-하이드록시산, 예를 들면 (25)를 트리메틸실릴클로라이드와 메탄올으로 처리하여 메틸 에스테르 (32)를 제공한다. 유리 하이드록 시를 디클로로메탄에서 포스겐에 의해 클로로포르메이트로 활성화하고 모르폴린을 첨가한 후, 가수분해하여 모르폴린-4-카르복시산-1S-카르복시-2-사이클로헥시 에틸 에스테르 (33)를 제공한다. (33)을 고체상 구성물(22)과 결합하고 분리하여 일반식 (I)에서 R12 = 'H', (X)o = '-', (W)n ='0', n = 1, (V)m ='CO' 및 U = 모르폴리노인 (34)를 제공한다. 유기 합성 분야에서 실무자들에게 (32)와 같은 다양한 α-하이드록시산 에스테르가 일반 조건에 따라 활성화된 클로로포르메이트로 전환될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 또한, 모르폴린은 표준 조건에 따라 합당한 아민과 교체되어 많은 카르복시산 (33)을 제공할 수 있다. 따라서, 일반식 (Ⅰ)에서 다양한 (V)m 및 U을 가진 (34)의 동족물이 Scheme 6에 기재된 일반적 조건으로 제조될 수 있다.
Figure 112003026035474-pct00039
Scheme 6. (a) Me3SiCl, MeOH, 실온, o/n.. (b) i. COCl2/DCM/o/n, ii. 모르폴린/DCM 0℃, 2시간, iii. LiOH, H20/다이옥산, 0℃. (c) 20% 피페리딘/DMF, 30분. (d) 10eq (33)/20eq HBTU/10eq HOBt/20eq NMM, DMF, 실온, o/n (e) TFA/H20 (95: 5, v/v), 실온, 2시간.
대안으로, (Scheme 7)에서, 광범위한 알킬숙시네이트 에스테르, 예를 들면 2R-사이클로헥실메틸숙신산 1-메틸 에스테르 (35)은 시판하고 있거나 알려진 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있다 ((a) Azam et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 621-, 1996; (b) Evans et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 103, 2127, 1981 ; (c) Oikawa et al, Tet. Lett, 37, 6169, 1996 참조). 알킬숙시네이트 에스테르(35)의 카르복시 활성화한 후 디메틸포름아미드에서 모르폴린을 첨가하고 에스테르 가수분해하여 2R-사이클로헥실메틸-4-모르폴린-4-일-4-옥소-부티르산(36)을 제공한다. (36)을 고체상의 구성물(22)에 결합한 후 분리하여 일반식 (Ⅰ)에서 R12 ='H', (X)o ='CH2' 즉, R14, R15 = 'H', o=l, (W)n = 'CO', n = 1, (V)m ='-' 및 U = 모르폴리노인 (37)을 제공하게 된다. 유기합성 분야에 실무자에게는 (35)와 같은 다양한 알킬숙시네이트 에스테르가 제조되고 일반 조건에 따라 (36)과 같은 해당 치환된 알킬숙신산으로 전환될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 또한, 모르폴린은 임의의 합당한 아민으로 대체되어 일반 조건에 따라 수 많은 카르복시산(36)을 제공하게 된다. 따라서, 일반식 (Ⅰ)에서 다양한 (X)o, (V)m 및 U를 가지는 동 족체가 Scheme 7의 일반 조건에 따라 제조될 수도 있다.
Figure 112003026035474-pct00040
Scheme 7. (a) i. EDC/1-하이드록시벤조트리아졸/DMF, 0℃, 30분. ii. 모르폴린, 실온, o/n (b) H2O/다이옥산에서 LiOH, 0℃ (c) 20% 피페리딘/DMF, 30분. (d) 10eq (36)/10eq HBTU/10eq HOBt/ 20eq NMM, DMF, 실온, o/n (e) TFA/H20 (95: 5, v/v), 실온, 2시간.
또한, (Scheme 8)에서, 광범위한 비아릴알킬아세트산, 예를 들면 2RS-비페닐-3-일-4-메틸펜탄산(39)이 공지의방법에서 용이하게 활용가능한 것이다((a) DesJarlais, R. L. et al, J. Am. Chem. Soc, 120, 9114-9115, 1998; (b) Oballa, R. M. et al, WO 0149288). 비아릴알킬아세트산(39)을 고체상 구성물(22)에 결합하고 분리하여 일반식 (Ⅰ)에서 R12 = H', (X)o ='-', (W)n ='-', (V)m='-' 및 U = m-비페닐인 (40)을 제공한다. 유기 합성 분야의 실무자는 다양한 비아릴알킬아세트산, 예를 들면 (39)가 (38)의 유리산 동족체의 α-음이온의 알킬화에 의해 제조할 수 있다. 즉, 페닐보론산과 3-브로모페닐아세트산 메틸 에스테 르의 Suzuki 결합에 의해 제조할 수 있다. 페닐보론산은 Suzuki 결합에서 일반적인 조건에 따라 다양한 아릴붕산으로 교체되어 다양한 카르복시산 (39)을 제공할 수 있다. 따라서 일반식 (Ⅰ)에서 광범위한 U를 가지는 (40)의 동족체도 Scheme 8의 일반적 조건에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112003026035474-pct00041
Scheme 8. (a) H2O/다이옥산에서 LiOH, 0℃ (b) i. LDA, THF, 2-메틸프로페닐브로마이드. ii. Pd/C, EtOH, H2 (c) 20% 피페리딘/DMF, 30분. (d) 10eq (39) / 10eq HBTU / 10eq HOBt / 20eq NMM, DMF, 실온, o/n (e) TFA/H20 (95: 5, v/v), 실온, 2시간.
고체상 유기 화학에서 다른 대안들(예를 들면, Brown, R. D. J.Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 19, 3293-3320, 1998 참조 최근 SPOC 출판물의 고찰 참조)를 이용하여 일반식 (I)의 화합물( 및 적합한 부여된 유도체인 일반식 (Ⅱ)의 화합물)로부터 구조식 (22)을 유도화할 수 있다. 예를 들면, 일반식 (Ⅰ)에서 좌측 부분인 'U-V-W-X-Y'은 용액에서 일부 구성되어 구성물 (22)에 결합하고 추가로 고체상에서 변성한다. 예를 들면, (Scheme 9)에서, Scheme 5의 단순한 연장이 중간체인 고체 상과 결합한 화학종을 디클로로메탄에서 m-클로로퍼벤조산으로 산화하고 분리하고 술폰 동족체(42)를 제공하는 것이다. 다양한 카르복시산 (30)인 3-사이클로헥실-2S-(푸란-2-일메틸술파닐) 프로피온산 (41)에서 시작하여, 일반식 (Ⅰ)에서 R12 = 'H', (X)o = '-', (W)n = 'SO2', n = 1, (V)m ='CH2', 즉, R17, Rl8 ='H', m = 1 및 U = 2-푸라닐인 술폰 (42)을 제조한다. Scheme 5에서 기재된 바와 같이, 수 많은 카르복시산 (30)이 예를 들면 (41)이 일반 조건에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 일반식 (Ⅰ)에서 다양한 (V)m 및 U를 가지는 (42)의 동족체가 Schemes 5 및 9에 일반 조건에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112003026035474-pct00042
Scheme 9. (a) 20% 피페리딘/DMF, 30분. (b) 5eq (41)/5eq HBTU/5eq HOBt /10eq NMM, DMF, 실온, o/n (c) 5eq m-클로로퍼벤조산/DCM, 실온, 5시간. (d) TFA/H2O (95: 5, v/v), 실온, 2시간.
일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물은 트리플루오로아세트산/물로 처리하여 고체상으로부터 최종 방출된 후, 증발하고 동결건조하고 표준 분석에 의해 특정화한다.
일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 합성을 위한 제2 방법은 (a) 적합하게 작용 화되고 보호된 테트라하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-3-온, 테트라하이드로티에노 [3,2-b] 피롤-3-온, 헥사하이드로피롤로 [3,2-b] 피롤-3-온, 헥사하이드로사이클로펜타 [b] 피롤-6-온, 테트라하이드로푸로 [3,2-c] 피라졸-6-온, 테트라하이드로티에노 [3,2-c] 피라졸-6-온, 헥사하이드로피롤로 [3,2-c] 피라졸-6-온, 헥사하이드로사이클로펜타피라졸-6-온, 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-3-온, 헥사하이드로티에노 [3,2-b] 피리딘-3-온, 옥타하이드로피롤로 [3,2-b] 피리딘-3-온, 옥타하이드로사이클로펜타 [b] 피리딘-7-온, 헥사하이드로푸로 [3,2-c] 피리다진-7-온, 헥사하이드로티에노 [3,2-c] 피리다진-7-온, 옥타하이드로피롤로 [3,2-c] 피리다진-7-온 또는 옥타하이드로사이클로펜타 [c] 피리다진-7-온 빌딩 블록을 용액에서 제조. 용액상 화학 방법을 위한 바람직한 보호기는 Nα-tert-부톡시카보닐 기와 Nα-벤질옥시카보닐 기이다.
(b) 종래의 빌딩 블록(a)을 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물로 전환하기 위한 표준 유기 화학 방법
가장 간단한 예에서, 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 억제제 중 전체 좌측 부분은 종래의 유기 화학 방법에 의해 용액에서 제조하여 빌딩 블록 (a)에 결합할 수 있다(Scheme 10 참조, 예로 3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (45)의 제조 및 용도).
Figure 112003026035474-pct00043
Scheme 10. (a)iBuOCOCl, NMM, DCM,-15℃, 1O분, 아르곤 분위기 (b) 디에틸 에테르에서 디아조메탄, -15℃ 내지 실온, 24시간. (c) 아세트산 (d) 80% 수성 아세트산에서 LiCl (lOeq), 5℃ 내지 실온, 1시간 (e) 다이옥산에서 4M HCl, 0℃, 2시간. (f) 예비 제조된 U-V-W-X-Y-COOH/활성화, 예를 들면 HATU/ HOAt/NMM, DMF, 실온, o/n.
Scheme 10에 기재된 일반적 방법은 일반식 (Ⅰ)의 화합물이 고체상 Schemes 4-9의 각각에서 사용되는 최종 시약인 트리플루오로아세트산에 민감한 치환체를 함유하는 경우 특히 유용하다. 예를 들면 (Scheme 11)에서, α-하이드록시산(47)의 용액을 디메틸포름아미드/디클로로메탄 혼합물에서 수소화나트륨으로 처리하고 4-tert-부틸벤질 브로마이드를 첨가하여 2RS-(4-tert-부틸벤질옥시)-4-메틸펜탄산(48)을 제공한다. (48)을 염산의 염(46)에 결합하여, 일반식 (Ⅰ)에서 R12 ='H', (X)o = '-', (W)n = 'O', n = 1, (V)m='CH2', 즉, Rl7, R18 = 'H', m = 1 및 U = 4-tert-부틸페닐인 (49)를 제공한다. 유기 합성분야에 실무자들은 4-tert-부틸벤질 브로마이드가 이하의 조건에 따라 합당한 ArCR17R18-할라이드와 교체하여 수많은 카르복시산(48)을 제공할 수 있을 것이다. 따라서 일반식 (Ⅰ)에서 다양한 (V)m 및 U을 가지는 (49)의 동족체를 Scheme 11에 기재된 조건에 따라 제조할 수도 있다.
Figure 112003026035474-pct00044
Scheme 11. (a) 2.2eq NaH, 1 : 1 DMF/DCM, 1.25eq 4-tert-벤질브로마이드, 2시간 (b) leq (48), leq 1BuOCOCl, 2eq NMM, DCM, -15℃, 1hr, 질소하에서, then 1eq, (46), 실온, o/n.
U-V-W-X-Y를 보호된 빌딩 블록에 첨가하는 것이 다단계 유기 하학 반응에 관여하는 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 합성을 위한 제3의 방법은 다음의 단계를 포함한다:
(a) 적합하게 작용화되고 보호화된 테트라하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-3-온, 테트라하이드로티에노 [3,2-b] 피롤-3-온, 헥사하이드로피롤로 [3,2-b] 피롤-3-온, 헥사하이드로사이클로펜타 [b] 피롤-6-온, 테트라하이드로푸로 [3,2-c] 피라졸-6- 온, 테트라하이드로티에노 [3,2-c] 피라졸-6-온, 헥사하이드로피롤로 [3,2-c] 피라졸-6-온, 헥사하이드로사이클로펜타피라졸-6-온, 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-3-온, 헥사하이드로티에노 [3,2-b] 피리딘-3-온, 옥타하이드로피롤로 [3, 2-b] 피리딘-3-온, 옥타하이드로사이클로펜타 [b] 피리딘-7-온, 헥사하이드로푸로 [3,2-c] 피리다진-7-온, 헥사하이드로티에노 [3,2-c] 피리다진-7-온e, 옥타하이드로피롤로 [3,2-c] 피리다진-7-온 또는 옥타하이드로사이클로펜타 [c] 피리다진-7-온 빌딩 블록을 용액에서 제조하는 단계. 용액상 화학방법에서 바람직한 보호기는 Nα-tert- 부톡시카보닐 기 및 Nα-벤질옥시카보닐 기가 있다.
(b) 테트라하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-3-온, 테트라하이드로티에노 [3,2-b] 피롤-3-온, 헥사하이드로피롤로 [3,2-b] 피롤-3-온, 헥사하이드로사이클로펜타 [b] 피롤-6-온, 테트라하이드로푸로 [3,2-c] 피라졸-6-온, 테트라하이드로티에노 [3,2-c] 피라졸-6-온, 헥사하이드로피롤로 [3,2-c] 피라졸-6-온, 헥사하이드로사이클로펜타피라졸-6-온, 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-3-온, 헥사하이드로티에노 [3,2-b] 피리딘-3-온, 옥타하이드로피롤로 [3,2-b] 피리딘-3-온, 옥타하이드로사이클로펜타 [b] 피리딘-7-온, 헥사하이드로푸로 [3,2-c] 피리다진-7-온, 헥사하이드로티에노 [3,2-c] 피리다진-7-온, 옥타하이드로피롤로 [3,2 c] 피리다진-7-온 또는 옥타하이드로사이클로펜타 [c] 피리다진-7-온 빌딩 블록의 케톤 작용성을, 예를 들면 디메틸아세탈로 보호화하는 단계. 또는, 케톤을 비카이랄의 제2 알콜로 환원시키거나 최종 합성 단계로서 재산화시킬 수 있다.
(c) 빌딩 블록(b)을 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물로 전환시키는 표준 화학 방법.
(d) 중간체를 용액에서 제조하고 빌딩 블록(b)와 결합하고 추가로 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물로 추가로 유도체화하는 단계(Scheme 12 참조, 예로서 3-하이드록시헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (50)를 제조하고 사용함).
Figure 112003026035474-pct00045
Scheme 12. (a) 환원, 예를 들면 NaBH4 (b) 다이옥산에서 4M HC1, 0℃, 2시간. (c) Y, X 및 W의 중간체로 단계별 반응하여 단계별로 구성물 화합물(52)를 얻음. (d) 산화, 예를 들면 Dess-Martin periodane, CH2Cl2.
또는, 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 좌측 부분인 U-V-W-X-Y를 구성하는 데 사용되는 화학물의 유형에 따라, 케톤은 예를 들면 디메틸 아세탈로 보호하는 것이 필요하다. 이러한 방법은 Scheme 13에서 3,3-디메톡시헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카르복시산 벤질 에스테르 (54)의 제조와 사용 방법을 예로 들어 기재하고 있다.
Figure 112003026035474-pct00046
Scheme 13. (a) 트리에틸오르소포르메이트/pTSA/MeOH. (b) H2, Pd-C. (c) Y, X, W 등의 순서로 중간체와 단계적으로 반응시켜 화합물(56)을 단계적으로 구성 (d) 트리플루오로아세트산/CH2Cl2/H2O.
본 발명은 상기에서 기재된 새로운 중간체 및 각 중간체의 전구체로부터 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법으로 확장된다. 즉, 이들의 중간체의 전구체로부터 전구체를 제조하는 방법도 본 발명의 일부를 형성한다.
일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물은 실험실의 도구 및 치료제로서도 유용하다. 실험실에서 본 발명의 특정 화합물은 공지의 또는 새롭게 발견된 시스테인 프로테아제가 질병 상태의 발병 또는 진행 동안 결정적이거나 또는 적어도 분명한 생화학적 작용을 할 것인 지를 결정하는 데 유용하다. 이 방법은 통상 '표적 검정(target validation)'이라 칭한다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 치료 표적물로서 공지의 또는 추정의 시스테인 프로테아제를 확인하는 방법을 제공하며, 이 방법은
(a) 상기의 화합물이 분리된 공지의 또는 추정의 시스테인 프로테아제에 실험실내에서(in vitro) 결합하는 지를 평가하여 '효능'을 측정하는 단계; 및
선택적으로
(b) 상기의 화합물이 표적물이 밀접하게 관련된 상동 프로테아제 및 일반적인 하우스-키핑 프로테이제(예를 들면 트립신)에 결합하는 지를 평가하여 '선택성'을 측정하는 단계;
(c) 상기의 화합물의 존재하에서 특정 시스테인 프로테아제 활성의 세포계 작용 마커를 감시하는 단계; 및
(d) 상기의 화합물의 존재하에서 특정 시스테인 프로테아제 활성의 동물 모델계 작용 마커를 감시하는 단계 중 하나 이상의 단계를 포함한다.
따라서 본 발명은 공지의 또는 추정의 시스테인 프로테아제가 치료 표적으로 작용하는지 검증하는 방법을 제공한다. 다른 접근법 및 복합물의 수준은 효과적인 억제와 특정 표적을 '검증(validation)'하기에 적합한 것이다. 제1 예에서, 이 방법은 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물이 분리된 공지의 또는 추정의 시스테인 프로테아제에 실험실내에서(in vitro) 결합하는 지를 평가하여 '효능'을 측정하는 단계를 포함한다. 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물이 표적물의 밀접하게 관련된 상동 프로테아제 및 일반적인 하우스-키핑 프로테이제(예를 들면 트립신)에 결합하는지를 추가로 평가하여 '선택성'을 측정하도록 한다. 제2 수준의 복합물을 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 존재하에서 특정 시스테인 프로테아제 활성의 세포계 작용성 마커를 감시하여 평가할 수도 있다. 예를 들면, '인간 파골세포 흡수 분석(human osteoclast resoprtion assay)'을 카텝신 K의 활성 및 프로테아제 억제제의 생화학적 효능을 감시하기 위한 실험실 내 세포계 2차 실험 시스템으로 활용할 수도 있다(예를 들면, WO-A-98 50533호 참조). 'MHC-II 처리-T-cell 활성 분석'을 이용하여 카텝신 S의 활성 및 프로테아제 억제제의 생화학적 효능을 감시하기 위한 실험실 내 세포계 2차 실험 시스템으로 활용할 수도 있다(Shi, G-P., et al, Immunity, 10, 197-206, 1999). 마커와 같은 바이러스 또는 세균 감염을 조사하는 것은 바이러스(예를 들면, mRNA 복재수 계수) 또는 세균 부가량을 기능적으로 평가하고 프로테아제 억제제의 생화학적 효과를 평가할 수 있다. 제3 수준의 복합물을 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 존재하에서 특정 시스테인 프로테아제 활성의 동물 모델계 작용성 마커를 감시하여 측정할 수도 있다. 예를 들면 Leishmania 감염, P. vinckei 감염, 말라리아(팔시페인의 감염) 및 T. cruzi 감염 (크루지페인)의 쥐과 동물 모델에서는 병인에서 중용한 역할을 하는 시스테인 프로데아제의 억제가 질병 증상을 멈추도록 하는 데 효과적인 것으로, 상기 표적물에 유효하다는 것이 나타난다.
따라서 본 발명은 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 공지의 또는 추정의 시스테인 프로테아제가 치료 표적으로서 유효한지 검증하는 용도로 확장된다.
일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물은 시스테인 프로테아제가 관여되는 질병의 치료 및 예방에 대해 생체내 치료에 유용한 것이다.
본 발명의 제3 양태에 따르면, 의약, 특히 병원이 시스테인 프로테아제를 억제하여 개선되는 질병을 치료하거나 예방하는 약제에 사용되는 일반식 (Ⅰ) 및 ( Ⅱ)의 화합물을 제공한다.
본 발명의 제4 양태에 따르면, 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물을 병원이 시스테인 프로테아제를 억제하여 개선되는 질병을 치료하거나 예방하는 약제의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
특정 시스테인 프로테아제는 인간을 포함하는 동물에서 통상적인 단백질의 분해의 생리학적 과정에서, 예를 들면 결합 조직의 분해에서 작용한다. 그러나,이들 효소가 체내에서 상승하면 병리학적 상태가 되어 질병을 초래할 수 있다. 따라서, 시스테인 프로테아제는 Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei brucei 및 Crithidia fusiculata에 의한 감염; 골다공증, 자가면역, 주혈흡충병, 말라리아, 종양의 전이, 변색성 백질이영양증, 근육이영양증, 근위축 등의 다양한 질병 상태에 관여하나 이것으로 한정되는 것은 아니다. WO-A-9404172 및 EP-A-0603873 및 이들 모두에 인용되어 있는 참고문헌을 참조. 또한, 스타필로페인으로 칭해지는 S. Aureus 유래의 분리된 세균의 시스테인 프로테아제는 세균의 독성 인자에 관여한다(Potempa, J., et al. J. Biol. Chem, 262(6), 2664-2667, 1998).
본 발명은 상기 언급되거나 암시된 각 질병 상태의 치료 및/또는 예방에 유용한 것이다. 본 발명은 또한 병인학적 수준의 시스테인 프로테아제, 특히 파파인 상과(superfamily)의 시스테인 프로테아제에 의해 일어나는 질병의 치료 또는 예방 방법에 유용한 것이다. 이 방법은 본 발명의 화합물의 투여가 필요한 동물 특히 포유류, 가장 구체적으로 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 특히 Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei, Leishmania mexicana, Clostridium histolyticum, Staphylococcus aureus, 발과 입 질병 바이러스 및 Crithidia fusiculata에 의한 감염; 골다공증, 자가면역, 주혈흡충병, 말라리아, 종양의 전이, 변색성 백질이영양증, 근육이영양증, 및 근위축을 포함하는 시스테인 프로테아제가 관여하는 질병의 치료 방법을 제공한다.
크루즈페인의 억제제, 특히 크루즈페인-특이적인 화합물은 샤가스병의 치료에 유용한것이다.
본 발명에 따르면, 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 유효량을 특정 증상 또는 질병과 관련된 프로테아제를 억제하기 위해 투여할 수 있다. 물론, 이 투여량은 화합물의 투여 형태에 따라 추가로 변경될 수도 있다. 예를 들면, 급성 치료를 위한 "유효량"을 달성하기 위해 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물을 비경구 투여하는 것이 바람직하다. 근육내 환약 주입도 또한 유용하지만, 물 또는 통상의 식염수에 5% 덱스트로즈 내에 화합물을 정맥 주입하거나 적합한 부형제와 함께 유사한 제형이 가장 효과적이다. 통상, 비경구 투여량은 시스테인 프로테아제를 억제하는 효과적인 농도로 혈장에 약물의 농도를 유지하는 방식으로 결정되며 약 0.01 내지 약 100 mg/kg이고; 바람직하게는 0.1 내지 20 mg/kg이 될 것이다. 약 0.4 내지 약 400 mg/kg/day의 총 투여량을 달성하기 위한 수준으로 화합물을 매일 1회 내지 4회 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물의 치료에 효과적인 정확한 함량 및 상기 화합물이 가장 잘 투여되는 경로는 당업자가 치료에 효능을 나타내기에 필요한 농도와 상기 약제의 혈중 수준을 비교함으로써 쉽게 결정할 수 있다. 본 발명의 화합물의 프로드러그는 임의의 적합한 방법에 의해 제조할 수 있다. 프로드러그 성분이 케톤 작용성, 특히 케탈 및/또는 헤미케탈인 경우, 전환은 종래의 방법에 따라 작용할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 농도가 뼈의 재흡수를 달성하거나 또는 본 명세서에서 기재된 다른 임의의 치료 용도를 달성하는 데 효과적인 방식으로 환자에게 경구 투여할 수 있다. 통상, 화합물을 함유하는 치료 조성물은 환자의 상태에 따르는 방식으로 약 0.1 내지 약 50 mg/kg의 경구 투여량으로 투여된다. 바람직한 경구 투여량은 약 0.5 내지 약 20 mg/kg인 것이다.
본 발명의 화합물이 본 발명에 따라 투여되는 경우 허용할 수 없는 독성학적 작용은 없는 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물은 생활성이 우수한 것으로, 주어진 약물학적 효과를 가지도록 필요한 화합물의 농도를 결정하기 위해 여러 가지 생물학적 분석중 하나로 실험할 수도 있다.
본 발명의 제5 양태에 따르면, 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 하나 이상의 화합물 및 제약학적으로 또는 수의학적으로 수용가능한 캐리어를 포함하는 제약학적 또는 수의학적 조성물이 제공된다. 다른 활성 물질도 치료하거나 예방하고자 하는 질병 또는 상태에 적합하거나 바람직한 것으로 판단되는 경우 존재할 수 있다.
상기 캐리어 또는 하나 이상의 캐리어가 존재하는 경우, 각각의 캐리어는 제형의 다른 성분과 상용성이 있으나, 투약자에게 해롭지 않은 것이 허용될 수 있다.
제형은 직장, 코, 국부(볼의, 설하 포함), 질내의 또는 비경구(피하, 근육내, 및 피부내 포함) 투여에 적합한 것을 포함하나, 바람직한 제형은 경구 투여용 제형이다. 이 제형은 단위 용량의 형태, 예를 들면 정제 및 서방성 캡슐로 존재하는 것이 편리하고, 약제 분야에 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다.
이러한 방법에서는 상기 정의된 활성 약제를 캐리어와 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성제와 액상 캐리어 또는 미세하게 분할된 고체 캐리어 또는 이둘 모두에 균일하고 치밀하게 회합시키고, 필요에 따라 제품을 성형시킴으로써 제조된다. 본 발명은 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물을 제약학적으로 또는 수의학적으로 수용가능한 캐리어 또는 비히클과 접합 또는 회합시키는 단계를 포함하는 제약학적 조성물의 제조방법으로 확장된다.
본 발명에서 경구 투여용 제형은 캡슐, 교갑, 또는 정제와 같이 예정된 함량의 활성 성분을 각각 함유하는 분리된 단위체; 분말 또는 과립체; 수성 액체 또는 비수성 액체 내에 활성 성분의 용액 또는 현탁액; 또는 수중 유적형 에멀젼 또는 유중 수적형 에멀젼; 또는 환약으로 제공될 수 있다.
경구 투여용 조성물(예를 들면 정제 및 캡슐)에서, "수용가능한 캐리어"에는 통상적인 보형제, 예를 들면 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸스, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸세룰로즈, 하이드록시프로필메틸세룰로즈, 슈크로즈 및 전분과 같은 결합제; 옥수수 전분, 젤라틴, 락토즈, 슈크로즈, 미세결정 셀룰로즈, 카올린, 만니톨, 디칼슘 포스페이트, 염화나트륨 및 알긴산과 같은 충전제 및 캐리어; 및 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트 및 기타 메탈릭 스테아레이트, 글리세롤 스테아레이트, 스테아르산, 실리콘 플로이드, 탈크 왁스, 오일 및 콜로이드상 실리카와 같은 윤활제와 같은 비 히클을 포함한다. 페퍼민트, 윈터그린 오일, 체리 향미제 등과 같은 향미제도 사용할 수 있다. 약제를 용이하게 구분하기 위해 착색제를 첨가하는 것도 바람직하다. 정제는 본 기술 분야에 잘 알려져 있는 방법으로 코팅된다. 정제는 압축 또는 몰딩에 의해 선택적으로 하나 이상의 부가 성분과 함께 제조할 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계 내에서 분말 또는 과립과 같이 유동성이 자유로운 활성 성분에 선택적으로 바인더, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면활성제 또는 분산제를 혼합하고 압축하여 제조할 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액상 희석제로 수분이 첨가된 분말의 화합물의 혼합물을 적합한 기계 내에 몰딩하여 제조할 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅하거나 눈금을 그어 조제하여 활성 제제의 방출을 느리게 하거나 조절할 수 있게 제조된다.
경구 투여에 적합한 다른 제형으로는 활성 제제가 가미된 베이스, 통상 슈크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸스내에 포함되는 로젠; 활성 제제가 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로즈 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 내에 포함되는 파스틸; 및 활성 제제가 적합한 액상 캐리어 내에 포함되는 양치액을 포함한다.
비경구 제제는 일반적으로 멸균된 것이다.
본 발명의 제6 양태에 따르면, 상기와 같은 제약학적 또는 수의학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법은, 활성 화합물을 예를 들면 혼합에 의해 캐리어와 회합시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 각 양태의 바람직한 특징은 서로에 대해 원용된다.
본 발명은 다음의 실시예에 따라 보다 상세하게 설명될 것이다.
용액상 화학-일반 방법
모든 용매는 달리 언급하지 않는 한, ROMIL Ltd (Waterbeach, Cambridge, UK)로부터 SpS 또는 Hi-Dry 등급을 구입하였다. 일반적인 펩타이드 합성 시약은 Chem-Impex Intl. Inc.(Wood Dale IL 60191. USA)을 구입하였다. 박막 크로마토그래피(TLC)를 미리-코팅한 판에서 실시하였다(Merck aluminium sheets silica 60 F254, part no. 5554). 화합물의 가시화는 자외선(254nm) 또는 적합한 착색제를 이용하여 달성하였다. 플래시 컬럼 정제는 실리카겔 60 (Merck 9385) 상에서 실시하였다. 모든 분석용 HPLC는 Phenomenex Jupiter C4, 5μ, 300A, 250 x 4.6mm에서, 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산(TFA) 용매 A와 90% 아세토니트릴/10%의 용매A의 용매 B의 혼합물을 사용하여 215 및/또는 254nm UV 검출하는 자동화된 Agilent 시스템에서 얻었다. 달리 언급하지 않는 한, A 내에 B가 10-90%의 구배로 25분에 걸쳐 1.5mL/분으로 실행하여 완전한 분석용 HPLC 분석을 달성하였다. HPLC-MS 분석은 Agilent 1100 series LC/MSD에서 자동화 Agilent HPLC 시스템을 이용하여 Phenomenex Columbus C8, 5μ, 300A, 50 x 2.0mm at 0.4mL/ 분에서 10-90% B/A의 구배로 10분에 걸쳐 실시하였다. 핵자기 공명(NMR)은 표시된 용매와 온도에서 Bruker DPX400 (400MHz 1H 주파수; QXI probe)로 실시하였다. 화학 이동은 ppm으로 표현하고(δ) 용매의 잔류 신호를 참조하였다. 결합 상수(J)는 Hz로 표현하였다.
고체상 화학-일반 방법
실시예의 억제제(1-156)를 용액상 및 고체상 Fmoc-계 화학방법을 이용하여 제조하였다('Solid Phase Peptide Synthesis', Atherton, E. and Sheppard, R. C., IRL Press Ltd, Oxford, UK, 1989, 일반 설명 참조). 적절하게 보호되고 작용화된 빌딩 블록을 용액에서 제조하고(예를 들면, Scheme 1의 일반 화합물(19)), 적합한 링커를 이용하여 고체상에 가역적으로 부착하였다. 결합/보호 해제/화학적 변성, 예를 들면 산화의 단계를 완전한 길이의 원하는 분자가 완성될 때까지 실시하였다(Scheme 2). 억제제의 예(1-156)를 고체 상으로부터 방출(분리)하고, 분석하고 정제하고 일련의 프로테아제에 대한 억제력에 대해 분석하였다.
일반적으로, 임의의 적합한 고체상 표면을 선택할 수도 있지만, 멀티핀(폴리아미드 1.2 -> 10 μmole 부가, www. mimotopes. com 참조)을 고체상 분석에 이용하였다. 일반적으로, 10 μmole의 크라운을 이용하여 바람직한 예의 큰 규모의 합성 및 정제에 사용하고, 소량의 실시예의 조산물에는 1.2 μmole의 기어를 이용하였다. 표준 결합 및 Fmoc 보호해제 방법을 사용하였다(Grabowska, U. et al, J. Comb. Chem. 2(5), 475-490, 2000. 고체상 멀티핀 방법에 대한 기재 참조).
초기 어셈블리의 제조
빌딩 블록-링커 구성물(예를 들면, (21), 통상 100mg 내지 2g)은 디메틸포름아미드 (DMF, 통상 1 내지 lOmL)에서 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트 (HBTU, 1 mole 당량), 1-하이드록시벤조트리아졸.수화물 (HOBT, 1 mole 당량) 및 N-메틸모르폴린 (NMM, 2 mole 당량)으로 5분동안 활성화된 카르복시이다. 아미노 작용화된 DA/MDA 크라운 또는 HEMA 기어(크라 운당 10μmole/기어 당 1.2μmol, 활성화된 구성물에 비해 총 표면 아미노 작용화의 0.33 mole 당량)를 첨가하고, DMF를 첨가하여 고체상 표면을 덮었다. 부가 반응을 하룻밤 방치하였다. 하룻밤 부가후, 크라운/기어를 표준 사이클의 세척, Fmoc 보호해재 및 부가 정량화(Grabowska, U. et al)를 통해 적재된 빌딩 블록-링커 구성물(예를 들면, (22))를 얻었다. 분석에서는 모든 실시예에서 실질적으로 정량적인 부가가 이루어졌다는 것을 가리킨다.
결합 사이클
표준 Fmoc-아미노산 (10 또는 20 mole 당량)의 결합을 디메틸포름아미드에서 5분 동안 미리 활성화하고, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트 (HBTU, 10 또는 20mole 당량), 1- 하이드록시벤조트리아졸.수화물(HOBT, 10 또는 20mole 당량) 및 N-메틸모르폴린(NMM, 20 또는 40mole 당량)으로 활성화시킨 카르복시를 통해 실행하였다. 활성화된 화합물을 폴리프로필렌의 96-웰 플레이트(Beckman, 1mL wells, 크라운을 위해 웰 당 500㎕ 용액 또는 기어를 위해 웰 당 250㎕ 용액)의 적합한 웰에 합성에 필요한 패턴으로 분배하였다. 적재된 유리 아미드 빌딩 블록-링커 구성물(예를 들면 (22))를 첨가하고 결합반응을 하룻밤 방치하였다. 하룻밤 결합후, 크라운/기어를 표준 사이클의 세척 및 Fmoc 보호해제(Grabowska, U. et al 참조)를 통해 취하였다. 동일한 활성화 및 결합 조건을 일련의 카르복시산(R-COOH)의 결합에 사용하였다. 대안으로, 클로로포르메이트, 예를 들면, 모르폴린-4-카보닐클로라이드 (lOmole 당량)를 DMF에서 NMM (lOmole 당량)을 첨가하여 결합하였다.
산성 분해성 분리 사이클
95% TFA/5% 물의 혼합물을 합성에 해당하는 패턴으로 2개의 폴리스테렌 96-웰 플레이트(Beckman, 1mL wells, 크라운을 위해 웰당 600㎕ 용액 또는 기어를 위해서 웰 당 300㎕ 용액)로 미리 분배하였다. 완전한 멀티핀 어셈블리를 제1 플레이트(마더 플레이트)에 첨가하고, 블록을 주석 포일에 덮고 2시간 동안 분리하였다. 분리된 멀티핀 어셈블리를 제1 플레이트로부터 분리하고 15분 동안 제2 플레이트(세척 플레이트)에 첨가하였다. 사용한 멀티핀 어셈블리를 버리고 마더/세척 플레이트를 HT-4 GeneVac 플레이트 증발기에서 증발시켰다.
분리된 실시예 화합물의 분석 및 정제
(a) Ex 1.2μmole Gears. 100㎕ 디메틸술폭사이드 (DMSO)를 각 포스트 분리되고 건조된 세척 플레이트 웰에 첨가하고, 완전히 혼합하고, 해당 포스트 분리되고 건조된 마더 플레이트 웰에 옮기고 다시 완전히 혼합하였다. 10㎕의 DMSO 용액을 90% 아세토니트릴/10% 0.1 % TFA 수성 혼합물로 100㎕될때 까지 희석하였다. 20㎕분획을 HPLC MS 및 완전 분석용 HPLC로 분석하였다. 각 경우, 실시예의 조산물 분자는 예상된 [M + H]+ 이온 및 > 80% (by 215nm UV 분석)에서 HPLC 피크를 제공한다. 이것은 예비 프로테아제 억제 스크린을 위한 우수한 품질의 조산물 예의 대략 1OmM DMSO 저장 용액을 제공한다.
(b) Ex 10μmole 크라운. 500㎕의 90% 아세토니트릴/10% 0.1% aq TFA 혼합물을 각 세척 플레이트 웰에 첨가하고, 완전히 혼합하고 해당 마더 플레이트 웰에 옮 기고 다시 완전히 혼합하였다. 이 용액의 5㎕를 90% 아세토니트릴/10% 0.1% aq TFA 혼합물로 100㎕가 될 때까지 희석시켰다. 20㎕의 분획을 HPLC-MS 및 완전 분석용 HPLC로 분석하였다. 각 경우, 실시예의 조산물 분자는 예상된 [M + H]+ 이온 및 > 80% (215nm UV 분석)에서 HPLC 피크를 제공하였다. 조산물의 예로 함유하는 폴리스티렌 블록은 이후 동결건조되었다.
(c) 개별 예의 화합물(ex (b))를 0.1 % aq TFA/아세토니트릴(1mL)의 1:1 혼합물에 재용해시키고 반제조용 HPLC (Phenomenex Jupiter C4, 5μ, 300A, 250 x 10mm, a 25-90% B/A 구배로, 25분 동안, 4.OmL/min, 215nm UV 검출)에 의해 정제시켰다. 분획을 미리 타르칠을 한 유리 샘플 바이알에 동결건조시켜 정제된 실시예를 제공하였다(통상 2 내지 4mg, 40 내지 80% 수율).
(d) 정제된 실시예 화합물을 적합한 용량의 DMSO에 용해하여 정확한 프로테아제 억제력 스크린을 위한 1OmM 저장 용액을 얻었다.
실시예 1
(일반식 (I)의 예)
(3aS, 6aR) N-[1S- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00047
Scheme 1에서 상세하게 나타난 바와 같이, 필요한 바이사이클 빌딩 블럭 (3aS, 6aR) 3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카르복시산 9H-플루오렌-9-일 메틸 에스테르 (19)를 다음과 같이 8 단계로 준비하였다.
(1) (2S, 3S) (3-하이드록시) 피롤리딘-1, 2-디카르복시산 1- (9H- 플루오렌-9-일메틸) 에스테르의 제조.
Trans-3-하이드록시-1-프롤린 (10.Og, 76.3mmole)을 격력하게 교반하고 얼음으로 냉각한 탄산나트륨(16.90g, 160.2mmole)의 수용액(lOOmL)에 첨가하였다. 1,4-다이옥산(75mL)을 첨가하여 불투명하지만 이동성(mobile)의 혼합물을 만들었다. 1,4- 다이옥산(75mL)에 녹인 9-플루오렌일메틸 클로로포르메이트 (20.31g, 80mmole)를 1시간에 걸쳐 첨가한 후, 얼음 냉각기를 제거하고, 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 부가적으로 물(300mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 클로르포름 (2 x 250mL)으로 세척하고 결합된 유기 층을 버렸다. 수상을 1N HCl으로 ∼pH 2까지 산성화시켜서, 농후한 불투명 혼합물을 제조하였다. 산성화된 수성 혼합물을 클로르포름(2 x 500mL)으로 추출하고 투명한 수상을 버렸다. 불투명한 혼합된 클로르포름 층을 건조하고(Na2SO4), 여과한 후, 진공하에서 감축(reduced)시 켜 배치 1(5.70g)로 하였다. 남은 침전물(산물과 건조제의 혼합물)을 고온의 메탄올(2 x 250mL)과 함께 가루로 만들고 혼합된 메탄올 용액은 진공에서 감량시켜 배치 2(10.25g)로 하였다. 배치 1과 2는 각각 TLC (하나의 UV 스팟, Rf= 0.15, CHCl3 내의 20% MeOH)와 HPLC-MS (하나의 주된 UV 피크, Rt = 7.069분, 354.2 [M + H]+, 376.2 [M + Na]+)으로 분석하여, 동일한 것을 발견하여 15.95g (45.2mmole, 59.2%)의 혼합된 산물을 얻었다. 1H 및 13C NMR로 행한 분석에서는 3°아미드 결합 주위에서 cis와 trans 기하학적 이성체가 존재하는 것으로 나타났다.
δH(DMSO-d6 at 298K); 1.80-2.02 (2Hγ, m), 3.49-3.62 (2Hδ, m), 4.12-4.38 (Hα, Hβ, Fmoc H-9 및 CH 2 , m), 5.55/5.62 (OH), 7.30-7.31 (2H 방향족, Fmoc H-2 및 H-7), 7.35-7.37 (2H 방향족, Fmoc H-3 및 H-6), 7.43-7.45 (2H 방향족, Fmoc H-1 및 H-8), 7.63-7.65 (2H 방향족, Fmoc H-4 및 H-5), 12.8-13.0 (COOH).
δC(DMSO-d6 at 298K); 31.70/32.70 (d, Cr), 44.68/45.32 (d, Cδ ), 46.94/46.97 (u, Fmoc C-9), 67.04/67.33 (d, Fmoc CH2), 68.24/68.51 (u, Cα), 73.12/74.23 (u, Cβ), 120.49/120.52 (u, Fmoc C-4 및 C-5), 125.49/125.58 (u, Fmoc C-1 및 C-8), 127.50 (u, Fmoc C-2 및 C-7), 128.04 (u, Fmoc C-3 및 C-6), 140.99/141.09 (q, Fmoc C-4' 및 C-5'), 144.02/144.16 (q, Fmoc C-1'and C-8'), 154.33/154.54 (q, OCON), 172.10/172.39 (COOH).
(2) (2S, 3S)(3-하이드록시) 피롤리딘-1, 2-디카르복시산 2-알릴 에스테르 1- (9H-플루오렌-9-일메틸) 에스테르의 제조.
(2S, 3S) (3-하이드록시) 피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-(9H-플루오렌-9-일메틸)에스테르 (10.9g, 30.8mmole)를 Dean-Stark 장치에서 톨루엔(75 mL)에 용해시켰다. 알릴 알콜(20mL)을 첨가한 후, p-톨루엔술폰산. 수화물(6.05g, 31.4mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 냉각하고 CHCl3 (300mL)을 첨가하였다. 유기층을 NaHC03(300mL), 0.1N HCl(300mL) 및 소금물(300mL)로 세척한 후, 건조시켰다(Na2S04). 진공에서 여과 및 감량으로 연한 노란색의 거품을 얻었다(13.5g).
거품의 조산물을 헵탄:에틸 아세테이트 3:1 -> 1:1의 구배로 용출시키는 실리카겔에 의해 정제시켰다. 원하는 분획을 결합시키고 진공에서 감량시켜 무색의 검을 10.34g(26.3mmole, 85.4%)을 얻었다. TLC(하나의 W 스팟, Rf = 0.30, 헵탄:에틸 아세테이트 1:1), 분석용 HPLC Rt = 18.849분, HPLC-MS (하나의 주 UV 피크 Rt = 8.354분, 394.2 [M + H]+, 416.2 [M + Na]+). 1H 및 13C NMR에 의한 분석으로 3°아미드 결합 주변의 cis와 trans 기하학적 이성체가 존재하는 것이 밝혀졌다.
δH (CDCl3 at 298K); 2.00-2.21 (2Hγ, m), 2.70/2.85 (OH, b), 3.72-3.81 (2Hδ, m), 4.12-4.67 (Hα, Hβ, Fmoc H-9 및 CH 2 , 2 x COOCH 2CH=CH2, m), 5.20-5.40 (2 x COOCH2CH=CH 2, m), 5.82-5.99 (1 x COOCH2CH=CH2 , m), 7.28-7.33 (2H 방향족, Fmoc H-2 및 H-7), 7.34-7.41 (2H 방향족, Fmoc H-3 및 H-6), 7.53-7.66 (2H 방향족, Fmoc H-1 및 H-8), 7.77-7.81 (2H 방향족, Fmoc H-4 및 H-5).
δC(CDCl3 at 298K); 32.28/33.04 (d, Cγ), 44.98/45.32 (d, Cδ ), 47.56/47.63 (u, Fmoc C-9), 66.44 (d, COOCH2CH=CH2), 68.01/68.11 (d, Fmoc CH2), 68.32/68.72 (u, Cα), 74.49/75.67 (u, Cβ), 119.20/119.48 (d, COOCH2CH= CH2), 120.34/120.37 (u, Fmoc C-4 및 C-5), 125.36/125.60 (u, Fmoc C-1 및 C-8), 127.47(u, Fmoc C-2 및 C-7), 128.06/128.12 (u, Fmoc C-3 및 C-6), 131.79/131.94 (u, COOCH2 CH=CH2), 141.65/141.71 (q, Fmoc C-4' 및 C-5'), 144.12/144.34 (q, Fmoc C-1'and C-8'), 155.13/155.59 (q, OCON), 170.53/170.55 (COOCH2CH=CH2 ).
(3) (2S, 3R) (3-포밀옥시) 피롤리딘-1, 2-디카르복시산 2-알릴 에스테르 1- (9H-플루오렌-9-일메틸) 에스테르의 제조.
트리페닐 포스핀(2.76g, 10.5mmole, TPP)을 교반하면서 질소의 분위기하에서 무수 테트라하이드로푸란 (75mL)에 용해하고, 얼음으로 냉각하였다. 디이소프로필아조디카르복실레이트 (2.12g, 2.07mL, 10.5mmole, DIAD)를 15분에 걸쳐 수적으로 첨가하고 백색의 혼합물의 침전을 얻었다. (2S, 3S) (3-하이드록시) 피롤리딘-1, 2-디카르복시산 2-알릴 에스테르 1- (9H-플루오렌-9-일메틸) 에스테르 (4.15g, 10.5mmole) 및 포름산 (0.97g, 0.79mL, 21.0mmole)을 무수 테트라하이드로푸란 (30mL)에서 혼합하고 15분에 걸쳐 TPP/DIAD 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 0℃에 서 추가 1시간 동안 교반한 후 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용질을 진공에서 제거하여 점질의 연한 노란색 오일을(11.1g)을 얻었다. 오일의 조산물을 헵탄:에틸 아세테이트 4:1 -> 1:1의 구배로 용출시키는 실리카겔에 의해 정제시켰다. 산물의 분획은 확인하고 진공에서 감량시켜 (2S, 3R) (3-포밀옥시)피롤리딘-1, 2-디카르복시산 2-알릴 에스테르 1- (9H-플루오렌-9-일메틸) 에스테르/DIAD의 Bis-하이드라지드 백색 고체를 4.0g 얻었다. TLC (하나의 UV 스팟, Rf= 0.50, 헵탄: 에틸 아세테이트 1: 1), 분석용 HPLC Rt =19.064분, HPLC-MS (하나의 주 UV 피크 with Rt = 9.721분, 422.2 [M + H]+, 444.1 [M + Na]+ 및 비-UV 피크, Rt = 5.057분, 205.1 [M + H]+, 431.2 [2M + Na]+).
(4) (2S, 3R) (3-하이드록시) 피롤리딘-1, 2-디카르복시산 2-알릴 에스테르 1- (9H-플루오렌-9-일메틸) 에스테르의 제조.
(2S, 3R) (3-포밀옥시) 피롤리딘-1, 2-디카르복시산 2-알릴 에스테르 1- (9H- 플루오렌-9-일메틸) 에스테르/DIAD 혼합물의 Bis-하이드라지드 (4.0g)를 알릴 알콜(18mL)에서 녹이고, CH2SO4(75㎕)를 첨가하여 90분 동안 환류하며 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (200mL)을 첨가하고 NaHC03(200mL), 소금물(200mL)로 세척한 후 건조하였다(Na2SO4). 이 용제를 진공에서 제거하여 점질의 황갈색 오일(4.2g)을 얻었다. 오일의 조산물을 헵탄:에틸 아세테이트 2:1 -> 1:1의 구배로 용출시키는 실리카겔(150g)에 의해 정제시켰다. 원하는 분획을 결합하고 진공에서 감량시켜 무색의 검을 1.75g (4.44mmole, 42.4%) 얻었다. TLC (하나의 UV 스팟, Rf = 0.25, 헵탄: 에틸 아세테이트 1: 1), 분석용 HPLC Rt = 17.795분, HPLC-MS (단일 주 UV 피크, Rt = 8.574분, 394.2 [M + H]+, 416.2 [M + Na]+). 1H 및 13C NMR의 분석에서는 3°아미드 결합의 주변에서 cis와 trans 기하학적 이성체가 존재하는 것이 나타났다.
δH (CDCl3 at 298K); 2.09-2.19 (2Hγ, m), 2.52 (OH, dd, J 1.0,6.0), 3.54-3.65/3.70-3.82 (2Hδ, m), 4.14-4.20/4.22-4.30 (Fmoc H-9, dm), 4.30-4.39 (1 x Fmoc CH 2, m), 4.43-4.58 (Hα + 1 x Fmoc CH 2, m), 4.60-4.65 (Hβ, m) 4.65-4.76 (2 x COOCH 2CH=CH2, m), 5.23-5.36 (2 x COOCH2CH=CH 2 , m), 5.81-6.00 (1 x COOCH2CH=CH2, m), 7.28-7.38 (2H 방향족, Fmoc H-2 및 H-7), 7.39-7.46 (2H 방향족, Fmoc H-3 및 H-6), 7.53-7.69 (2H 방향족, Fmoc H-1 및 H-8), 7.73-7.81 (2H 방향족, Fmoc H-4 및 H-5).
δC(CDCl3 at 298K); 32.34/33.22 (d, Cγ), 44.65/44.90 (d, Cδ ), 47.57/47.63 (u, Fmoc C-9), 63.89/64.22 (u, Cα), 66.38/66.41 (d, COOCH2CH=CH 2), 68.02 (d, Fmoc CH2), 71.84/72.80 (u, Cβ), 119.08/119.31 (d, COOCH2 CH=CH2), 120.39 (u, Fmoc C-4 및 C-5), 125.32/125.46/125.56 (u, Fmoc C-1 및 C-8), 127.46 (u, Fmoc C-2 및 C-7), 128.12 (u, Fmoc C-3 및 C-6), 132.03/132.14 (u, COOCH2 CH=CH2), 141.65/141.69 (q, Fmoc C-4'and C-5'), 144.00/144.16/144.43/144.48 (q, Fmoc C-1' 및 C-8'), 154.88/155.25 (q, OCON), 169.94/169.99 (COOCH2CH=CH2).
(5) (2S, 3R) (3-tert-부톡시) 피롤리딘-1, 2-디카르복시산 2-알릴 에스테르 1- (9H-플루오렌-9-일메틸) 에스테르의 제조.
(2S, 3R) (3-하이드록시) 피롤리딘-1, 2-디카르복시산 2-알릴 에스테르 1- (9H- 플루오렌-9-일메틸) 에스테르 (1.75g, 4.45mmole)를 50 mL의 유리 압력관내에서 무수 디클로로메탄 (20mL)에 용해시키고 -78℃까지 냉각시켰다. 이소부틸렌 가스(~lOmL)를 용액으로 응축시키고 CH2SO4(100㎕)를 첨가하였다. 교반 바아(bar)를 첨가하고, 압력관을 밀봉하고 냉각을 중단하였다. 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 밀봉된 관을 -78℃로 냉각하고, N-메틸모르폴린(200㎕, leq w. r. t. CH2SO4)을 실온까지 가온하고, 개봉하여 2시간에 걸쳐 교반하였다. 디클로로메탄(75mL)을 첨가하고 유기물을 NaHC03(75mL), 소금물(75mL)로 세척하한 후 건조하였다(Na2SO4 ). 용제를 진공하에서 제거하고 이동성의 연한 황갈색 오일(2.41g)을 얻었다. 오일의 조산물을 헵탄:에틸 아세테이트 4:1 -> 3:1의 구배로 용출시키는 실리카겔(150 g)에 의해 정제시켰다. 원하는 분획을 결합시키고 진공하에서 감량시켜 농후한 투명의 오일 1.66g (3.69mmole, 83.0%)을 얻었다. TLC (하나의 UV 스팟, Rf = 0.45, 헵탄 : 에틸 아세테이트 2 : 1), 분석용 HPLC Rt = 22.811분, HPLC-MS (Rt = 11.193 분에서 하나의 주 UV 피크 , 450.2 [M + H]+, 472.2 [M + Na]+, 921.4 [2M + Na]+ ).
(6) (2S, 3R) (3-tert-부톡시) 피롤리딘-1, 2-디카르복시산 1- (9H-플루오렌-9-일메틸) 에스테르의 제조.
(2S, 3R) (3-tert-부톡시) 피롤리딘-1, 2-디카르복시산 2-알릴 에스테르 1- (9H- 플루오렌-9-일메틸) 에스테르 (1.60g, 3.56mmole)를 무수 디클로로메탄 (20mL)에 교반하면서 용해하였다. 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(83mg, 0.071mmole, 0.02eq)을 첨가한 후 페닐트리하이드로실란(0.77g, 0.674mL, 7.12mmole, 2eq)을 첨가하였다. 2시간 후, 디클로로메탄 (150mL)을 첨가하고, 유기물을 0.01N HCl (150mL), 소금물 (150mL)로 세척한 후 건조하였다(Na2SO4). 용제를 진공 하에서 제거하여 짙은 회색의 고체를 얻었다(2.14g). 고체의 조산물을 헵탄:에틸 아세테이트 2:1 -> 1:6의 구배로 용출시키는 실리카겔(75g)에 의해 정제시켰다. 원하는 분획을 결합시키고 진공하에서 감량시켜 백색의 결정체 0.89g (2.17mmole, 61.1%)을 얻었다. TLC (하나의 UV 스팟, Rf = 0.30, 헵탄 : 에틸 아세테이트 1 : 2), 분석용 HPLC Rt = 19.135분, HPLC-MS (하나의 주된 UV 피크, Rt = 9.386분, 354.1 [M + H-But]+, 410.2 [M + H]+, 432.1 [M + Na]+ , 841.1 [2M + Na]+). 1H 및 13C NMR에 의한 분석에서 3°아미드 결합의 주변에서 cis와 trans 기하학적 이성체가 존재하는 것이 나타났다.
3°아미드 결합의 주변에서 cis와 trans 기하학적 이성체가 존재하는 것이 나타났다.
δH (CDCl3 at 298K); 1.23 (9H, s), 1.98-2.28 (2Hγ, m), 3.40-3.50 (1H δ, m), 3.68-3.81 (IHδ, m), 4.10-4.50 (Hα + Hβ + Fmoc H-9 + 2 x Fmoc CH 2, m), 7.29-7.40 (2H 방향족, Fmoc H-2 및 H-7), 7.42-7.47 (2H 방향족, Fmoc H-3 및 H-6), 7.55-7.70 (2H 방향족, Fmoc H-1 및 H-8), 7.73-7.85 (2H 방향족, Fmoc H-4 및 H-5), 6.30-8.30 (COOH, b).
δC(CDCl3 at 298K); 28.285 (u, (CH3)C), 31.47/32.29 (d, Cγ ), 44.13/44.38 (d, Cδ), 47.51/47.60 (u, Fmoc C-9), 62.73/62.95 (u, Cα), 67.96/68.13 (d, Fmoc CH2), 71.77/72.67 (u, Cβ), 120.33 (u, Fmoc C-4 및 C-5), 125.39 /125.50/125.55/125.61 (u, Fmoc C-1 및 C-8), 127.46 (u, Fmoc C-2 및 C-7), 128.01/128.07 (u, Fmoc C-3 및 C-6), 141.58/141.66 (q, Fmoc C-4' 및 C-5'), 144.04/144.23/144.46 (q, Fmoc C-1'and C-8'), 154.95/155.32 (q, OCON), 175.19/175.65 (COOH).
(7) (2S, 3R) (3-tert-부톡시)-2-(2-다아조아세틸) 피롤리딘-1- 카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르의 제조.
(2S, 3R) (3-tert-부톡시) 피롤리딘-1, 2-디카르복시산 1- (9H-플루오렌-9- yl메틸) 에스테르 (615mg, 1.5mmole)를 교반하면서 무수 디클로로메탄 (15mL)에 용해시켰다. 반응을 질소로 채우고 -15℃로 냉각시켰다. 이소부틸클로로포르메이트 (225mg, 무수 디클로로메탄 (2.5mL)내 1.6mmol) 및 N-메틸모르폴린 (303mg, 무수 디클로로메탄 (2.5mL) 내 3.0 mmol)을 15분에 걸쳐 0.5mL의 분획으로 동시에 첨가하였다. 에테르알 디아조메탄 (60℃에서 디아즈알드(4.7g, 디에틸 에테르(75mL) 내에서 ∼15mmol)로부터 물(7.5mL)/에탄 (15mL)에 녹은 수산화나트륨(5.25 g)으로 발생됨)을 활성화된 아미노산 용액에 첨가하고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 아세트산(∼2mL)을 첨가하여 반응을 중지하고, tert 부틸메틸에테르(150mL)를 첨가하고 유기물을 물로 (3 x 200mL) 세척한 후, 건조하였다(Na2S04). 용제를 진공에서 제거하여 농후한 노란색 오일(890g)을 얻었다. 오일의 조산물을 헵탄:에틸 아세테이트 3:1 -> 2:1의 구배로 용출시키는 실리카겔(75g)에 의해 정제시켰다. 원하는 분획을 결합시키고 진공하에서 감량시켜 (2S, 3R) (3-tert-부톡시)-2- (2- 다아조아세틸) 피롤리딘-1-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르의 연한 노란색 고체를 270mg(0.624mmole, 41.6%) 얻었다. TLC (단독 UV 스팟, Rf=0.55, 헵탄 : 에틸 아세테이트 1: 1), 분석용 HPLC Rt = 20.085분, HPLC MS (2개의 주된 UV 피크 with Rt = 7.48분, 350.1 [M + H]+, 372.1 [M + Na]+, 721.0 [2M + Na]+ 및 Rt = 9.949분, 406.2 [M + H-N2]+, 456.2 [M + Na]+, 889.3 [2M + Na]+).
HPLC-MS 분석에서, m/z 350.1은 원하는 바이사이클 산물인 (3aS, 6aR) 3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (19)에 해당하는 것이라는 것을 주목해야 한다.
(8) (3aS, 6aR) 3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (19)의 고리화.
물(1.25mL) 및 아세트산(5.0mL)에 녹인 염화리튬(205mg, 4.8mmole)의 용액을 (2S, 3R) (3-tert-부톡시)-2- (2- 다아조아세틸) 피롤리딘-1-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (209mg, 0.483mmole)에 첨가하였다. 가스가 발생하고 노란색의 오일상의 고체를 1시간에 걸쳐 용해시켜 실질적으로 무색의 용액을 얻었다. 90분 후에, 클로르포름(150mL)을 첨가하고 유기물을 NaHC03(2 x 150mL), 소그물(150mL)로 용해시키고 건조하였다(Na2S04). 용제를 진공에서 제거하여 농후한 노란색의 검(200mg)을 얻었다. 검의 조산물을 헵탄:에틸 아세테이트 3:2 -> 1:1의 구배로 용출시키는 실리카겔(40g)에 의해 정제시켰다. 원하는 분획을 결합하고 진공에서 감량시켜 백색의 고체 결정체를 133mg (0.38mmole, 출발하는 산에서부터 18.6%) 얻었다. TLC (하나의 UV 스팟, Rf = 0.25, 헵탄: 에틸 아세테이트 1: 1), 분석용 HPLC 평탄한 피크 Rt = 15.2-17.6분, HPLC-MS (하나의 평탄한 UV 피크 with Rt = 7.45-8.56분, 350.1 [M + H]+, 372.1 [M + Na]+, 721.2 [2M + Na]+). 1H 및 13C NMR에 의한 분석에서 3°아미드 결합의 주변에서 cis와 trans 기하학적 이성체가 존재하는 것이 나타났다.
δH (CDCl3 at 298K); 1.61-1.97 (2Hγ, m), 3.32-3.45 (1Hδ, m), 3.66-3.75/3.85-3.95 (1/2Hδ+ 1/2Hδ, dm), 3.95/4.10 (1 x COCH 2, + 1 x COCH 2β, dm), 4.15-4.30 (Fmoc H-9 + 2 x Fmoc CH 2 m), 4.40-4.60/4.80-4.92 (Hα + Hβ , 착물), 7.20-7.30 (2H 방향족, Fmoc H-2 및 H-7), 7.31-7.42 (2H 방향족, Fmoc H-3 및 H-6), 7.50-7.57/7.60-7.66 (2H 방향족, Fmoc H-1 및 H-8), 7.68-7.76 (2H 방향족, Fmoc H-4 및 H-5).
δC (CDCl3 at 298K); 31.76/32.28 (d, Cγ), 45.59/45.95 (d, Cδ ), 47.64 (u, Fmoc C-9), 62.26/62.77 (u, Cα), 68.03/68.65 (d, Fmoc CH2), 71.28 (d, COCH2), 82.17/83.11 (u, Cβ), 120.38 (u, Fmoc C-4 및 C-5), 125.41/125.59/125.88 (u, Fmoc C-1 및 C-8), 127.45/127.49 (u, Fmoc C-2 및 C-7), 128.13 (u, Fmoc C-3 및 C-6), 141.73(q, Fmoc C-4' 및 C-5'), 144.16/144/37/144.88 (q, Fmoc C-1' 및 C-8'), 155.33 (q, OCON), 209.32 (COCH2).
Scheme 2에서 상세하게 기재한 다음 단계로, 필요한 바이사이클릭을 이루는 블럭인 (3aS, 6aR) 3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (19)은 다음과 같이 빌딩 블록-링커 구성물(21)로 전환되었다:
(3aS, 6aR) 3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르(19)(100mg, 0.286mmole)를 소듐 아세테이트. 3수화물(59mg, 0.428mmole, 1.5eq)를 함유하는 에탄(5.0mL)과 물(0.75mL)의 혼합물에 용해되었다. 4-[[(하이드라지노카보닐) 아미노] 메틸] 사이클로헥산카르복시산. 트리플루오로아 세테이트 (95mg, 0.286mmole, 1.Oeq, Murphy, A. M. et al, J. Am. Chem. Soc., 114,3156-3157,1992)을 첨가하고 혼합물을 90분 동안 환류하였다. 클로르포름 (50mL)을 첨가하고 유기물을 HC1 (50mL,-pH3)로 세척하고, 건조하고(Na2S04) 진공에서 감량시켜 빌딩 블록-링커 구성물(block-linker construct)(21)의 조산물을 무색의 검으로 제공하였다. 수율 172mg, 분석용 HPLC 2 피크 Rt = 16.477 및 18.512분 (cis/trans 기하학적 이성체), HPLC-MS (2 x UV 피크, Rt = 7.75 및 8.82분, 547.3 [M + H]+, 569.3 [M + Na]+). 조산물(21)을 구성물 제조를 위해 바로 사용하였다.
Scheme 2에서 상세하게 기재한 다음 단계로, 필요한 빌딩 블록-링커 구성물(21)을 고체상에 부착하여 다음과 같은 적재된 빌딩 블록-링커 구성물(22)을 제공하였다:
빌딩 블록-링커 구성물(21) (0.26mmoles), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)- 1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로 포스페이트 (HBTU, 98.6mg, 0.26mmole), 1- 하이드록시벤조트리아졸.수화물(HOBT, 39.8mg, 0.26mmole)을 디메틸포름아미드 (3mL)에 용해하고, N-메틸모르폴린(NMM, 58uL, 0.52mmole)을 첨가하였다. 5분동안 미리 활성화한 후, 자유 아민 기어(free amine gears) (72 x 1.2μmole)를 첨가하고 디메틸포름아미드 (5.5mL)를 첨가하고 하룻밤 방치하였다. 사용한 커플링 용액을 자유 아민 크라운(free amine crowns)(10 x 10mole)에 첨가하고 하룻밤 방치하였다. 표준 세척 및 분석으로 정량을 나타냈다.
Scheme 2에서 상세하게 기재한 다음 단계로, 적재된 빌딩 블록 링커 구성물 (22) 다음과 같이 고체상으로 제조하였다.
적재된 구성물(22)을 표준 Fmoc 탈보호화하고 Fmoc-Tyr (OBut)-OH으로 커플링하고 벤조상으로 커플링하여 실시예 1의 (3aN, 6aR) N-[1S-(4- 하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 벤즈아미드를 얻었다. 실시예의 조산물을 분할하고 분석하였다(일반 기술 참조). HPLC Rt = 10.15분 ( > 95%), HPLC-MS 395.1 [M + H]+.
다음의 실시예들(2-82)을 완전한 길이의 분자를 제공하기 위해 필요한 시약과 결합하여 실시예 1에 기재된 바대로 제조하였다.
실시예 2
(3aS, 6aR)비페닐-4-카르복시산 [1S-(4-하이드록시벤질)-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00048
HPLC Rt = 14.94-15.46분 ( > 90%), HPLC-MS 471.2 [M + H]+.
실시예 3
(3aS, 6aR) 4-tert-부틸-N-[1S-(4-하이드록시벤질)-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하 이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00049
HPLC Rt = 15.29-15.89분 ( > 90%), HPLC-MS 451.3 [M + H]+
실시예 4
(3aS, 6aR) N [1S- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸]-5-티오펜-2-일니코틴아미드
Figure 112003026035474-pct00050
HPLC Rt = 11.12 분 ( > 90%), HPLC-MS 478.2 [M + H]+
실시예 5
(3aS, 6aR) 2-피리딘-3-일티아졸-4-카르복시산 [1S- (4-하이드록시 벤질)-2- 옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00051
HPLC Rt = 8.58분 ( > 90%), HPLC-MS 479.2 [M + H]+
실시예 6
(3aS, 6aR) N-[1S- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸]-4-티오펜-2-일벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00052
HPLC Rt = 14.77-15.31분 ( > 90%), HPLC-MS 477.2 [M + H]+
실시예 7
(3aS, 6aR) N-[1S-(4-하이드록시벤질)-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00053
HPLC Rt = 14.68분 ( > 90%), HPLC-MS 479.2 [M + H]+
실시예 8
(3aS, 6aR) 비페닐-4-카르복시산 [3-메틸-1S- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00054
HPLC Rt = 16.90-18.04분 ( > 90%), HPLC-MS 421.3 [M + H]+
실시예 9
(3aS, 6aR) 4-tert-부틸-N-[3-메틸-1S-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00055
HPLC Rt = 17.45-18.62분 ( > 90%), HPLC-MS 401.2 [M + H]+
실시예 10
(3aS, 6aR) N-[3-메틸-1S- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-4-페녹시벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00056
HPLC Rt = 17.26-18.38분 ( > 90%), HPLC-MS 437.2 [M + H]+
실시예 11
(3aS, 6aR) N-[3-메틸-1S- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-3-페녹시벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00057
HPLC Rt = 17.34-18.52분 ( > 90%), HPLC-MS 437.2 [M + H]+
실시예 12
(3aS, 6aR) 4-브로모-N-[3-메틸-1S-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b]피롤- 4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00058
HPLC Rt = 14.81분 ( > 90%), HPLC-MS 423.2/425.2 [M + H]+
실시예 13
(3aS, 6aR) 3-브로모-N [3-메틸-1S- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00059
HPLC Rt = 14.85-16.20분 ( > 90%), HPLC-MS 423.2/425.2 [M + H]+
실시예 14
(3aS, 6aR) 4-이소프로필-N-[3-메틸-1S- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00060
HPLC Rt = 16.41-17.65분 ( > 90%), HPLC-MS 387.2 [M + H]+
실시예 15
(3aS, 6aR) N-[3-메틸-1S- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-4-비닐벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00061
HPLC Rt = 14.63분 ( > 90%), HPLC-MS 371.1 [M + H]+
실시예 16
(3aS, 6aR) 4-이미다졸-1-일-N-[3-메틸-1S- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00062
HPLC Rt = 9.20분 ( > 90%), HPLC-MS 411.2 [M + H]+
실시예 17
(3aS, 6aR) N-[3-메틸-1S-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-4-티오펜-2-일벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00063
HPLC Rt = 16.49-18.34분 ( > 90%), HPLC-MS 427.2 [M + H]+
실시예 18
(3aS, 6aR) N-[3-메틸-1S- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-4-옥사졸-5-일벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00064
HPLC Rt = 12.79분 ( > 90%), HPLC-MS 412.2 [M + H]+
실시예 19
(3aS, 6aR) 2-페닐티아졸-4-카르복시산 [3-메틸-1S- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00065
HPLC Rt = 16.41-17.80분 ( > 90%), HPLC-MS 428.2 [M + H]+
실시예 20
(3aS, 6aR) 5-페닐티오펜-2-카르복시산 [3-메틸-1S-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00066
HPLC Rt = 16.89분 ( > 90%), HPLC-MS 427.2 [M + H]+
실시예 21
(3aS, 6aR) 퀴놀린-6-카르복시산 [3-메틸-1S- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00067
HPLC Rt = 9.08분 ( > 90%), HPLC-MS 396.2 [M + H]+
실시예 22
(3aS, 6aR) N-[3-메틸-1S-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-4- [1, 2,3] 티아디아졸-4-일벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00068
HPLC Rt = 13.41분 ( > 90%), HPLC-MS 429.2 [M + H]+
실시예 23
(3aS, 6aR) N-[3-메틸-1S- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-5-티오펜-2-일니코틴아미드
Figure 112003026035474-pct00069
HPLC Rt = 13.24분 ( > 90%), HPLC-MS 428.2 [M + H]+
실시예 24
(3aS, 6aR) 2-피리딘-3-일티아졸-4-카르복시산 [3-메틸-1S- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00070
HPLC Rt = 10.22분 ( > 90%), HPLC-MS 429.2 [M + H]+
실시예 25
(3aS, 6aR) N-[3-메틸-1S- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00071
HPLC Rt = 16.90-18.34분 ( > 90%), HPLC-MS 429.2 [M + H]+
실시예 26
(3aS, 6aR) 4-tert-부틸-N-[15-(3-하이드록시벤질)-2-옥소-2-(3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3, 2-b]피롤-4-일) 에틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00072
HPLC Rt = 16.14-17.02분 ( > 90%), HPLC-MS 451.2 [M + H]+
실시예 27
(3aS, 6aR) N-[1S-(3-하이드록시벤질)-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸]-4-티오펜-2-일벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00073
HPLC Rt = 15.31-16.07분 ( > 90%), HPLC-MS 477.2 [M + H]+
실시예 28
(3aS, 6aR) 4-tert-부틸-N-[1S-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00074
HPLC Rt = 18.37-19.63분 ( > 90%), HPLC-MS 453.1 [M + H]+
실시예 29
(3aS, 6aR) N-[1S-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸]-4-티오펜-2-일벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00075
HPLC Rt = 17.45-18.59분 ( > 90%), HPLC-MS 479.2 [M + H]+
실시예 30
(3aS, 6aR) 모르폴린-4-카르복시산 [1S- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00076
HPLC Rt = 7.38분 ( > 95%), HPLC-MS 404.2 [M + H]+
실시예 31
(3aS, 6aR) 모르폴린-4-카르복시산 [3-메틸-1S-(3-옥소-헥사 하이드로푸로[3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸아미드
Figure 112003026035474-pct00077
HPLC-MS 354.2 [M + H]+
실시예 32
(3aS, 6aR) 모르폴린-4-카르복시산 [1S-사이클로헥실메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00078
HPLC-MS 394.2 [M + H]+
실시예 33
(3aS, 6aR) 모르폴린-4-카르복시산 [1S-벤질-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00079
HPLC Rt = 10.07분 ( > 95%), HPLC-MS 388.1 [M + H]+
실시예 34
(2RS, 3aS, 6aR) 4- (2-벤질옥시-3-[사이클로헥실] 프로피오닐) 테트라하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-3-온
Figure 112003026035474-pct00080
HPLC Rt = 17.5-19.7분 ( > 90%), HPLC-MS 372.4 [M + H]+, 390.3 [M + H + 18]+
(a) 3-사이클로헥실-2S-하이드록시프로피온산 (화합물(25) Scheme 4)의 제조
아질산나트륨(12.1g, 175mmol)의 수용액(40ml)을 0℃에서 1.5시간 동안 (S)-α-아미노사이클로헥산프로피온산 수화물(5g, 26.5mmol)의 0.5M 황산 (120 ml, 60mmol)의 교반된 현탁액에 수적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 20시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 산물을 디에틸 에테르(2 x 25ml)로 추출한 다음 에테르의 층을 포화 염화나트륨 수용액(2 x 25ml)으로 세척하고, 건조하고(Na2S04), 용제를 진공에서 제거하였다. 잔류물(5.3g)을 디에틸 에테르 (lOml) 및 헵탄 (25ml)으로부터 재결정화하여 3-사이클로헥실-2S-하이드록시프로피온산의 백색 고체를 2.4 g (53%) 제공하였다.
δH (400MHz, CDCl3 at 298K), 0.89-1.35 (5H, m) 및 1.51-1.86 (7H, m) (OCHCH 2 및 사이클로헥실), 4.32 (1H, OCHCH2, m)
(b) 2RS-벤질옥시-3-사이클로헥실프로피온산 (화합물 (26) Scheme 4)의 제조
수산화나트륨(오일 내에 60% 현탁액 265 ㎎, 6.6mmol)을 0℃에서 5분에 결쳐 3-사이클로헥실-2S-하이드록시프로피온산(0.52g, 3.0mmol), 디메틸포름아미드 (5ml) 및 디클로로메탄(5ml)의 교반된 혼합물에 2개로 나누어 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 5분간 교반한 후, 실온에서 45분간 교반하였다. 벤질 브로마이드(0.45ml, 3.8mmol)를 첨가한 후 혼합물을 1시간동안 교반 한 후, 디메틸포름아미드 (5ml)를 첨가하였다. 4시간 동안 교반 한 후, 요오드화칼륨(50mg, 0.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20시간동안 교반한 후 55℃에서 1시간 가열한 다음 실온으로 냉각하고 물(15ml)에 넣었다. 포화 염화나트륨의 수용액(5ml)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄 (5ml 이후, 1Oml)으로 추출하고 버렸다. 수층을 1M의 염산(10 ml)으로 산성화시킨 후, 디클로로메탄 (2 x 10ml)으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 건조하고(MgS04), 용제를 진공에서 제거하였다. 잔류물(0.55g)을 디메틸포름아미드 (8ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후, 수산화나트륨(오일에 60% 현탁액의 190mg, 4.75mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 후, 폴리머 결합된 이소시아네이트(380mg, 2mmolNg-1)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 물(15ml)에 넣었다. 1M의 염산(10ml)을 첨가한 후 산물을 디클로로메탄(2 x 10ml)으로 추출하고, 건조하고(Na2S04), 용제를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올 : 디클로로메탄 0 : 1 -> 1 : 20의 구배로 용출하는 실리카겔에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 결합하고 용제를 진공에서 제거하여 2RS-벤질옥시-3-사이클로헥실프로피온산을 무색의 오일로 41mg (5.2%) 얻었다.
HPLC-MS (하나의 주 UV 피크, Rt = 9.47분, 261.2 [M-H]-, 285.2 [M + Na]+, 547.3 [2M + Na]+).
δH(400MHz, CDCl3 at 298K), 0.72-1.03 (2H, 사이클로헥산, m), 1.08-1.38 (3H, 사이클로헥산, m), 1.45-1.93 (6H + 2Hβ, 사이클로헥산, m), 3.93-4.18 (1Hα, OCHCO), 4.35-4.53 (1H, CH 20, d, J= 11.52 Hz), 4.68-4.88 (1H CH 20, d, J= 11.54 Hz), 7.207.47 (5H, ArH, m), 9.36 (1H, OH, brs).
화합물(26)을 표준 조건하에서 결합하여 빌딩 블록 링커 구성물(22)을 제공하고, 분리되어 실시예 34를 제공한다.
실시예 35
(3aS, 6aR) 모르폴린-4-카르복시산 [1R-벤질설파닐메틸- 2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00081
HPLC Rt = 12.15분 ( > 95%), HPLC-MS 434.1 [M + H]+
실시예 36
(3aS, 6aR) N-[3-메틸-1S- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보 닐) 부틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00082
HPLC Rt = 12.43분 ( > 95%), HPLC-MS 345.2 [M + H]+
실시예 37
(3aS, 6aR) N-[1R-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00083
HPLC Rt = 15.09분 ( > 95%), HPLC-MS 425.1 [M + H]+
실시예 38
(3aS, 6aR) N-[1S-사이클로헥실메틸-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00084
HPLC Rt = 15.63분 ( > 90%), HPLC-MS 385.3 [M + H]+, 791.3 [2M + Na]+
실시예 39
(3aS, 6aR) N-[1S-벤질-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00085
HPLC Rt = 12.85분 ( > 90%), HPLC-MS 379.1 [M + H]+
실시예 40
(3aS, 6aR) 푸란-3-카르복시산 [1S-사이클로펜틸메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00086
HPLC Rt = 13.23분 ( > 95%), HPLC-MS 361.2 [M + H]+
실시예 41
(3aS, 6aR) N-[1S- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸 로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸]-2-페닐아세트아미드
Figure 112003026035474-pct00087
HPLC Rt = 10.71분 ( > 95%), HPLC-MS 409.1 [M + H]+
실시예 42
(3aS, 6aR) N-[3-메틸-1S- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-2-페닐아세트아미드
Figure 112003026035474-pct00088
HPLC Rt = 13.00분 ( > 95%), HPLC-MS 359.2 [M + H]+
실시예 43
(3aS, 6aR) N-[1R-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸]-2-페닐아세트아미드
Figure 112003026035474-pct00089
HPLC Rt = 15.53분 (> 90%), HPLC-MS 439.1 [M + H]+
실시예 44
(3aS, 6aR) N-[1S-사이클로헥실메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸]-2-페닐아세트아미드
Figure 112003026035474-pct00090
HPLC Rt = 18.5분 ( > 90%), HPLC-MS 399.2 [M + H]+
실시예 45
(3aS, 6aR) N-[1S-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸]-2-페닐아세트아미드
Figure 112003026035474-pct00091
HPLC Rt = 13.2분 ( > 90%), HPLC-MS 393.2 [M + H]+
실시예 46
(3aS, 6aR) 푸란-3-카르복시산 [1S- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2-(3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00092
HPLC Rt = 8.65분 ( > 95%), HPLC-MS 385.2 [M + H]+
실시예 47
(3aS, 6aR) 푸란-3-카르복시산 [3-메틸-1S-(3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00093
HPLC Rt = 10.95분 ( > 90%), HPLC-MS 335.1 [M + H]+, 357.1 [M + Na]+
실시예 48
(3aS, 6aR) 푸란-3-카르복시산 [1R-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00094
HPLC Rt = 13.68분 ( > 90%), HPLC-MS 415.1 [M + H]+
실시예 49
(3aS, 6aR) 푸란-3-카르복시산 [1S-사이클로헥실메틸-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00095
HPLC Rt = 14.39분 ( > 90%), HPLC-MS 375.2 [M + H]+, 771.3 [2M + Na]+
실시예 50
(3aS, 6aR) 푸란-3-카르복시산 [1S-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00096
HPLC Rt = 11.51분 ( > 90%), HPLC-MS 369.1 [M + H]+
실시예 51
(3aS, 6aR) 티오펜-3-카르복시산 [1S-사이클로펜틸메틸-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00097
HPLC Rt = 14.07분 ( > 95%), HPLC-MS 377.3 [M + H]+
실시예 52
(3aS, 6aR) 티오펜-3-카르복시산 [1S- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00098
HPLC Rt = 11.75분 ( > 95%), HPLC-MS 401.3 [M + H]+
실시예 53
(3aS, 6aR) 티오펜-3-카르복시산 [3-메틸-1S-(3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00099
HPLC Rt = 14.01분 ( > 90%), HPLC-MS 351.1 [M + H]+, 373.1 [M + Na]+
실시예 54
(3aS, 6aR) 티오펜-3-카르복시산 [1R-벤질설파닐메틸2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00100
HPLC Rt = 14.51분 ( > 95%), HPLC-MS 431.1 [M + H]+.
실시예 55
(3aS, 6aR) 티오펜-3-카르복시산 [1S-사이클로헥실메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00101
HPLC Rt = 15.11분 ( > 90%), HPLC-MS 391.1 [M + H]+, 803.3 [2M + Na]+.
실시예 56
(3aS, 6aR) 티오펜-3-카르복시산 [1S-벤질-2-옥소-2-(3-옥소- 헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00102
HPLC Rt = 12.27분 ( > 95%), HPLC-MS 385.1 [M + H]+, 407.1 [M + Na]+, 791.2 [2M + Na]+.
실시예 57
(3aS, 6aR) 푸란-3-카르복시산 [3,3-디메틸-1S-(3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00103
HPLC Rt = 12.50분 ( > 95%), HPLC-MS 349.2 [M + H]+.
실시예 58
(3aS, 6aR) N-[1S- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸]-3-페닐프로피온아미드
Figure 112003026035474-pct00104
HPLC Rt = 11.72분 ( > 90%), HPLC-MS 423.2 [M + H]+.
실시예 59
(3aS, 6aR) N-[3-메틸-1S- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸]-3-페닐프로피온아미드
Figure 112003026035474-pct00105
HPLC Rt = 13.46분 ( > 90%), HPLC-MS 373.1 [M + H]+, 767.3 [2M + Na]+.
실시예 60
(3aS, 6aR) N-[1R-벤질설파닐메틸-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸]-3-페닐프로피온아미드
Figure 112003026035474-pct00106
HPLC Rt = 16.22분 ( > 90%), HPLC-MS 453.2 [M + H]+, 475.0 [M + Na]+.
실시예 61
(3aS, 6aR) N-[1S-사이클로헥실메틸-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸]-3-페닐프로피온아미드
Figure 112003026035474-pct00107
HPLC-MS 413.2 [M + H]+.
실시예 62
(3aS, 6aR) N-[1S-벤질-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸]-3-페닐프로피온아미드
Figure 112003026035474-pct00108
HPLC Rt =16.68분 ( > 90%), HPLC-MS 407.2 [M + H]+, 835.2 [2M + Na]+.
실시예 63
(3aS, 6aR) 티오펜-3-카르복시산 [3, 3-디메틸-1S-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00109
HPLC Rt = 13.24분 ( > 95%), HPLC-MS 365.2 [M + H]+.
실시예 64
(3aS, 6aR) 벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [1S- (4-하이드록시 벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00110
HPLC Rt = 13.10분 ( > 85%), HPLC-MS 451.1 [M + H]+, 923.2 [2M + Na]+
실시예 65
(3aS, 6aR) 벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [3-메틸-1S-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00111
HPLC Rt = 15.62분 ( > 90%), HPLC-MS 401.1 [M + H]+, 823.2 [2M + Na]+.
실시예 66
(3aS, 6aR) 벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [1R-벤질설파닐 메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00112
HPLC Rt = 17.47분 ( > 90%), HPLC-MS 481.1 [M + H]+, 983.2 [2M + Na]+.
실시예 67
(3aS, 6aR) 벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [1S-사이클로헥실 메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00113
HPLC Rt = 18.15분 ( > 90%), HPLC-MS 441.2 [M + H]+, 903.2 [2M + Na]+.
실시예 68
(3aS, 6aR) 벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [1S-벤질-2-옥소- 2- (3-옥소-헥 사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00114
HPLC Rt = 15.58분 ( > 85%), HPLC-MS 435.1 [M + H]+, 891.2 [2M + Na]+.
실시예 69
(3aS, 6aR) 나프탈렌-1-카르복시산 [1S-(4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00115
HPLC Rt = 12.42분 ( > 85%), HPLC-MS 445.1 [M + H]+, 911.3 [2M + Na]+.
실시예 70
(3aS, 6aR) 나프탈렌-1-카르복시산 [3-메틸-1S-(3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00116
HPLC Rt = 14.81분 ( > 85%), HPLC-MS 395.2 [M + H]+, 811.3 [2M + Na]+.
실시예 71
(3aS, 6aR) 나프탈렌-1-카르복시산 [1R-벤질설파닐메틸-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00117
HPLC Rt = 17.10분 ( > 90%), HPLC-MS 475.2 [M + H]+
실시예 72
(3aS, 6aR) 나프탈렌-1-카르복시산 [1S-사이클로헥실메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00118
HPLC Rt = 17.45분 ( > 90%), HPLC-MS 435.2 [M + H]+, 891.4 [2M + Na]+.
실시예 73
(3aS, 6aR) 나프탈렌-1-카르복시산 [1S-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드 로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00119
HPLC Rt = 15.17분 ( > 90%), HPLC-MS 429.1 [M + H]+, 879.3 [2M + Na]+.
실시예 74
(1S, 3aS, 6aR) 모르폴린-4-카르복시산 1-사이클로헥실메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸 에스테르
Figure 112003026035474-pct00120
HPLC-MS 395.2 [M + H]+, 811.4 [2M + Na]+.
(a) 3-사이클로헥실-2S-하이드록시프로피온산 메틸 에스테르(화합물 (32), Scheme 6)의 제조.
트리메틸실릴 클로라이드 (1.78ml, 14.Ommol)를 메탄올(35ml)에서 교반된 3-사이클로헥실-2S-하이드록시프로피온산 (화합물 (25) 1.31 g, 7.6mmol의 용액에 수적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 용제를 진공에서 제거하여 연한 노란색의 오일(1.38g)을 얻었다. n-헵탄:에틸 아세테이트(4:1) 의 구배로 용출시키는 실리카겔(75g)에 의한 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 분획을 결합하고 용제를 진공에서 제거하여 3-사이클로헥실-2S-하이드록시프로피온산 메틸 에스테르를 무색의 오일로 1.26g(89%) 얻었다. HPLC-MS (하나의 주피크, Rt = 7.43분, 187.14 [M + H]+, 395.2 [2M + Na]+).
δH (400MHz, CDCl3 at 298K), 0.84-1.04 (2H, CH 2(사이클로헥산), m), 1.09-1.36 (3H, CH 2(사이클로헥산), CH(사이클로헥산), m), 1.45-1.77 (7H, CH 2(사이클로헥산), CH (사이클로헥산), m), 1.80-1.90 (1Hβ, m), 2.72 (1H, OH, d, J= 5.99 Hz), 3.80 (3H, CH 30, s), 4.20-4.31 (1Hα, m).
(b) 모르폴린-4-카르복시산 1-카르복시-2-사이클로헥실에틸 에스테르 (화합물 (33), Scheme 6)의 제조.
포스겐의 용액(33.6ml, 톨루엔에서 20%)을 3-사이클로헥실-2S- 하이드록시프로피온산 메틸 에스테르(화합물 (32), 0.7 g, 4.03mmol)에 첨가한 후, 디메틸포름아미드를 6방울 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 용제를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 20ml)과 함께 공비시키고 무수 디클로로메탄(11ml)에서 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고 모르폴린(0.86g, 9.85mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (30ml)과 0.5M 염산(30ml) 사이에서 분할하였다. 디클로로메탄층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30ml), 포화 염화나트륨 수용액(30ml)으로 세척하고 건조한 후(Na2SO4) 용제를 진 공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헵탄 1:1으로 용출시키는 실리카겔에 대해 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 결합하고 용제를 진공에서 제거하여 모르폴린-4-카르복시산 2-사이클로헥실-1-메톡시카보닐에틸 에스테르(0.13g, 10%)를 오일로 얻었다. 물(0.76ml)에 녹은 수산화리튬 일수화물(17.5mg, 0.418mmol)의 용액(0.76ml)을 얼음물로 냉각시킨 모르폴린-4-카르복시산 2-사이클로헥실-1-메톡시카보닐에틸 에스테르(110mg, 0.367mmol의 다이옥산(1.5ml) 내 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물로 희석하였다(10ml). 수층을 디에틸 에테르(2 x 1Oml)로 추출하여 버리고, 6M의 염산으로 pH 2로 산성화시켰다. 산물을 디에틸에테르(2 x 10ml)로 추출하고, 결합된 에테르 층을 포화 수성 염화나트륨(10ml)으로 세척하고 건조하고(MgS04), 용제를 진공에서 제거하여 모르폴린-4-카르복시산 1-카르복시-2S-사이클로헥실에틸 에스테르를 백색 고체로 0.11g, (100% 에스테르로 부터)얻었다. TLC (하나의 스팟, Rf= 0.20, 메탄올: 디클로로메탄 1:9), HPLC-MS (하나의 주피크, Rt = 7.614분, 286.2 [M + H]+, 287.2 [M + 2H]+, 593.3 [2M +Na]+).
δH(400MHz, CDCl3 at 298K), 0.75-1.00 (2H, CH 2(사이클로헥산), m), 1.02-1.28 (4H, CH 2(사이클로헥산), m), 1.33-1.46 (1H, CH(사이클로헥산), m), 1.50-1.79 (6H, CH 2 (사이클로헥산), m), 3.28-3.73 (8H, CH 20CH 2 및 CH 2NCH 2, m), 4.92-5.02 (1Hα, m), 5.99 (1H, OH, brs).
화합물 (33)은 표준 조건에 따라 적재된 빌딩 블록링커 구성물(22)과 결합하고, 분리하여 실시예 74의 화합물을 제공하였다.
실시예 75
(3aS, 6aR) 4- [2- (4-tert-부틸벤질설파닐)-4-메틸펜타노일] 테트라하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-3-온
Figure 112003026035474-pct00121
HPLC Rt = 21.3-23.4분 ( > 80%), HPLC-MS 404.4 [M + H]+.
(a) 2R-브로모-4-메틸펜탄산 (화합물 (28), Scheme 5)의 제조
아질산나트륨(5.1g, 73mmol)을 물(15ml)에 녹인 용액을 0℃에서 5시간에 걸쳐 D-로이신(8.75g, 67mmol), 브롬화칼륨(29.75g, 0.25mol) 및 농 황산(8.6ml)을 물(100ml)에 녹여 교반한 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후 실온에서 20시간 교반하였다. 산물을 디에틸 에테르(2 x 150ml)로 추출한 후 결합한 에테르층을 포화 염화나트륨 용액(2 x 100ml)으로 세척한 후, 건조하고 (MgS04), 용제를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올 : 디클로로메탄 1 : 50 -> 1 : 20의 구배로 용출하는 실리카겔로 플래시 크로마토그래피하여 정제하였다. 적합한 분획을 결합시키고 용제를 진공에서 제거하여 2R-브로모-4-메틸펜탄산(28)을 무색의 오일로 1.60 g, (12.3%)제공하였다. TLC (하나의 스폿, Rf = 0.2, 메탄올 : 디클로로메탄 1: 20). 부가적으로 약간의 불순물이 함유된 제2 산물(5.2g, 40%)을 얻었다.
δH (400MHz, CDCl3 at 298K), 0.95 및 0.99 (both 3H, CH 3CH, d, J = 6.55Hz), 1.77-1.89 (1H, CH3CH, m), 1.93 (2hop, m), 4.31 (1Hα, t, J= 7.7Hz), 9.3 (1H, C02 H, brs).
(b) 2S- (4-tert-부틸벤질설파닐)-4-메틸펜탄산 (화합물 (30), Scheme 5)의 제조
2R-브로모-4-메틸펜탄산 (화합물 (28), 1.1g, 5.6mmol) 및 (4- (tert-부틸) 페닐) 메탄티올 (1.Og, 5.6mmol)을 디메틸포름아미드(15ml)에 녹인 용액에 질소를 5분간 채우고 0℃로 냉각하였다. 트리에틸아민(0.79ml, 5.7mmol)을 1분에 걸쳐 방울방울 적하하고 혼합물을 이틀동안 주변온도에서 교반하였다. 용제를 진공에서 제거하고 잔류물을 메탄올 : 디클로로메탄 0: 1 -> 1: 20의 구배로 용출하는 실리카겔에 의해 플래시 크로마토그래피하여 정제하였다. 적합한 분획을 결합하고 용제를 진공에서 제거하여 잔류물을 얻고 에틸 아세테이트: 헵탄 2: 5으로 용출하는 실리카겔로 플래시 크로마토그래피하여 정제하였다. 적합한 분획을 결합하고 용제를 진공에서 제거하여 2S- (4-tert-부틸벤질설파닐)-4-메틸펜탄산(30)을 무색의 오일로 150 mg, (9%) 제공하였다. TLC (하나의 스폿, Rf = 0.2, 헵탄: 에틸 아세테이트 5: 2), 분석용 HPLC, 주 피크 Rt = 22.117분, HPLC-MS (주된 UV 피크, Rt = 11.072분, 317.2 [M + Na]+).
δH (400MHz, CDCl3 at 298K), 0.70 및 0.85 (both 3H, CH 3CH, d, J= 6.3), 1.29 (9H, (CH 3)3C, s), 1.44-1.51 (1H, CH3CH, m), 1.62-1.75 (2Hβ, m), 3.15-3.20 (1Hα, m), 3.81 및 3.88 (both 1H, SCH 2, d, J= 13.2Hz), 7.25-7.35 (4H, 방향족).
화합물 (30)을 표준 조건하에서 적재된 빌딩 블록링커 구성물(22)에 결합하고 분할하여 실시예 75의 화합물을 제공한다.
실시예 76
(3aS, 6aR) 4- [3-사이클로헥실-2S-(푸란-2-일메탄술포닐) 프로피오닐] 테트라하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-3-온
Figure 112003026035474-pct00122
HPLC Rt = 12.8-15.1분 ( > 90%), HPLC-MS 410.1 [M + H]+, 841.2 [2M + Na]+.
(a) (R)-α-브로모사이클로헥산프로피온산의 제조
아질산나트륨(0.45g, 6.5mmol)을 물(1.2ml)에 녹인 용액을 0℃에서 4시간 동안 (R)-α-아미노사이클로헥산프로피온산 (1g, 5.8mmol), 브롬화칼륨(2.3g, 19.2mmol) 및 농황산(0.66ml)을 물(7ml)에 녹여 교반한 혼합물에 적하하였다. 혼합 물을 0℃에서 5시간 동안 교반한 다음 실온에서 16시간동안 교반하였다. 산물을 디에틸 에테르 (4 x 20ml)로 추출한 다음 결합된 에테르층을 포화 염화나트륨 수용액(2 x 50ml)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 용제를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올 : 디클로로메탄 1: 50 -> 1: 20의 구배로 용출하는 실리카겔로 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 결합하고 용제를 진공에서 제거하여 (R)-α-브로모사이클로헥산프로피온산을 연한 노란색 오일로 0.374 g, (27%) 제공하였다. TLC (하나의 스폿, Rf = 0.45, 디클로로메탄 내 10% 메탄올), HPLC-MS (하나의 주피크, Rt = 8.88분, 234.1/236.1 [M + H]+, 257.2/259.2 [M + Na]+).
δH (400MHz, CDCl3 at 298K), 0.83-1.88 (11H, CH(사이클로헥산), CH 2 (사이클로헥산), m), 1.89-2.05 (2Hβ, m), 4.32-4.44 (1Hα, m).
(b) 3-사이클로헥실-2S- (푸란-2-일메틸설파닐) 프로피온산 (화합물 (41), Scheme 9)의 제조
(R)-α-브로모사이클로헥산프로피온산 (0.37g, 1.58mmol) 및 푸란-2-일 메탄티올(0.18g, 1.58mmol)을 디메틸포름아미드 (10ml)에서 용해시키고 질소로 10분간 채웠다. 용액을 0℃로 냉각하고 트리에틸아민(0.22ml, 1.58mmol)을 1분에 걸쳐 적하하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 주변온도에서 16시간 교반하였다. 용제를 진공에서 제거하고 잔류물을 용리제로 메탄올 : 디클로로메탄 1: 100을 사용하여 실리카겔에 대해 크로마토그래피하여 정제하였다. 적합한 분획을 결합하고 용제를 진공에서 제거하여 3-사이클로헥실-2S- (푸란-2-일메틸 설파닐) 프로피온산 (41)을 밝은 갈색 오일로 142mg, (33%) 얻었다. 분석용 HPLC 피크 Rt = 18.68분. TLC (하나의 스폿, Rf = 0.45, 디클로로메탄에서 10% 메탄올), HPLC-MS (하나의 주피크, Rt = 9.53분, 291.0 [M + Na]+).
δH(400MHz, CDCl3 at 298K), 0.68-0.89 (2H, CH 2 (사이클로헥산), m), 0.97-1.77 (11H, CH (사이클로헥산), CH 2 (사이클로헥산), m), 3.21-3.32 (1Hα, t, J= 7.79 Hz), 3.69-3.79 (1H, CH 2S, d, J= 14.79 Hz), 3.84-3.94 (1H, CH 2S, d, J= 14.8 Hz), 6.15-6.28 (2H, 푸란 H-3 및 H-4, d, J= 27.34 Hz), 7.30 (1H, 푸란 H-5, s).
화합물 (41)을 표준 조건하에서 적재된 빌딩 블록링커 구성물(22)에 결합시켰다. 중간체인 부가된 티오에테르 (1.2 mole 기어)를 5시간 동안 디클로로메탄 (2001㎕)에 녹인 m-클로로퍼벤조산(5eq, 65% reagent, 1.6mg)으로 산성화시키고 표준 세정한 후 분리하여 실시예 76의 화합물을 얻었다.
실시예 77
(3aS, 6aR) 2R-사이클로헥실메틸-4-모르폴린-4-일-1- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 부탄-1, 4-디온
Figure 112003026035474-pct00123
HPLC-MS 393.1 [M + H]+, 807.3 [2M + Na]+.
(a) 2R-사이클로헥실메틸-4-모르폴린-4-일-4-옥소-부티르산 메틸 에스테르의 제조.
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드.HCl(1.12g, 5.69mmol) 다음 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물(0.87g, 5.69mmol)를 0℃, 아르곤하에서 디메틸포름아미드(10ml)에 녹인 교반한 2R- (사이클로헥실메틸)숙신산 1-메틸 에스테르 (화합물 (35), 1.0g, 4.38mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25분 동안 교반한 후 모르폴린 (0.7 ml, 8.76mmol)을 1분에 걸쳐 적하하고 실온에서 16시간 동안 연속하여 교반하였다. 산물을 에틸 아세테이트 (200ml)로 추출하고 1.OM의 염산(3 x 100ml), 포화된 탄산수소나트륨 수용액(3 x 100ml), 물(100ml), 및 포화 염화나트륨 수용액(100ml)으로 세척하고, 건조한 후(MgS04), 용제를 진공에서 제거하여 2R-사이클로헥실메틸-4-모르폴린-4-일-4-옥소-부티르산 메틸 에스테르를 회백색의 고체로 1.22g, (94%) 얻었다. HPLC-MS (하나의 피크, Rt = 7.91분, 298.1 [M + H]+, 617.3 [2M + Na]+).
(b) 2R-사이클로헥실메틸-4-모르폴린-4-일-4-옥소-부티르산 (화합물 (36), Scheme 7)의 제조.
물(27ml)에 녹인 수산화리튬 1수화물(0.51g, 12.18mmol) 용액을 0℃에서 테트라하이드로푸란 (55ml) 및 메탄올 (27ml)에 녹인 2R-사이클로헥실메틸-4-모르폴 린-4-일-4-옥소-부티르산 메틸 에스테르 (1.21g, 4.06mmol)의 교반한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 물(100ml)로 희석하였다. 수층을 디에틸 에테르 (2 x 50ml)로 추출하고 버리고, 1M 염산으로 pH 1-2로 산성화시켰다. 산물을 디클로로메탄 (3 x 50ml)으로 추출하고, 결합하여, 에테르층을 물(2 x 50ml), 포화 염화나트륨 수용액(2 x 50ml)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 용제를 진공에서 제거하여 잔류물을 남겼다. 잔류물을 메탄올 : 디클로로메탄 1: 100 -> 3: 100의 구배로 용출하는 실리카겔에 대해 크로마토그래피하여 정제하였다. 적합한 분획을 결합하고 용제를 진공에서 제거하여 2R-사이클로헥실메틸-4-모르폴린-4-일-4-옥소-부티르산(36)을 백색의 고체로 0.82 g, (71%) 제공하였다. HPLC-MS (하나의 피크, Rt = 6.769분, 284.2 [M + H]+, 589.2 [2M + Na]+).
δH(400MHz, CDCl3 at 298K), 0.77-0.90 (2H, CH 2 (사이클로헥산), m), 1.05-1.40 (4H, CH 2 (사이클로헥산), m), 1.50-1.90 (7H, CH (사이클로헥산), CH 2(사이클로헥산), m), 2.30-2.44 (2Hβ, m), 2.64-2.77 (1Hα, m), 2.96-3.10 (1H, OH, brs), 3.40-3.78 (8H, CH 20CH 2 및 CH 2NCH 2, m).
화합물(36)을 기준 조건하에서 적재된 빌딩 블록 링커 구성물(22)과 결합하고, 분리하여 실시예 77의 화합물을 제공하였다.
실시예 78
(3aS, 6aR) 4- (2-비페닐-3-일-4-메틸펜타노일) 테트라하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-3-온
Figure 112003026035474-pct00124
HPLC Rt 19.09-20.76분 ( > 90%), HPLC-MS 378.4 [M + H]+
(a) 비페닐-3-일-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 (38), Scheme 8)의 제조
메탄올(lOOmL)에 녹인 3-브로모페닐 아세트산(lOg, 46.5mmol)의 용액에 농황산(588㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켜 실온으로 냉각시키고 감압하에서 증류시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 디에틸 에테르 (500mL)에 다시 녹이고, 물(2 x 100mL), 소금물(lOOmL)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 감압하에서 증발시켜 3-브로모페닐 아세트산 메틸 에스테르 (10.65g)를 제공하였다. 3-브로모페닐 아세트산 메틸 에스테르를 톨루엔(117mL)에 녹이고 페닐 보론산(6.8g, 55.69mmol)을 첨가하고, 탄산나트륨 수용액(93mL, 2M) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(1.6g, 1.41mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 교반하고 실온으로 냉각한 후 포화 염화암모늄의 수용액(lOOmL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 200mL)로 추출하고, 건조하고(Na2S04) 감압하여 증발시켜 잔류물을 제공하였다. 용리제로 에틸 아세테이트: 헵탄 (3: 48)을 이용하여 실리카(200g)에 대해 잔류물을 플래시 크로마토그래피하여 비페닐-3-일 아세트산 메틸 에스테르를 10.5g, (99 %) 제공하였다. TLC (하나의 UV 스팟, Rf = 0.24, 헵탄 내 10% 에틸 아세테이트), 분석용 HPLC Rt = 19.55 min, HPLC-MS (하나의 주 UV 피크, Rt = 9.35 min, 227.1 [M + H]+).
δH (400MHz, CDCl3 at 298K) 3.76 (2H, s, CH 2C02CH 3), 3.77 (3H, s, OCH 3), 7.347.66 (9H, m, 비페닐-3-일).
(b) 비페닐-3-일-아세트산의 제조
물(39mL)과 수산화리튬 1수화물(4.2g, 101.5mmol)를 메탄올(265mL)에 녹인 비페닐-3-일 아세트산 메틸 에스테르 (11.43g, 50.57mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 유기물을 감압하에서 제거하였다. 혼합물을 희석한 염산(1M, 80mL)으로 산성화하고, 클로르포름 (2 x 100mL)으로 추출하고, 건조하고(MgS04) 감압하에서 증발시켜 비페닐-3-일 아세트산을 백색의 고체로 10.6g, (99%) 제공하였다. 분석용 HPLC Rt = 16.565 min, HPLC-MS (하나의 주 UV 피크, Rt = 7.91min, 213.1 [M + H]+).
δH (400MHz, CDCl3 at 298K) 3.77 (2H, s, CH 2C02CH 3), 7.28-7.52 (9H, m, 비페닐-3-일).
(c) 2RS-비페닐-3-일-4-메틸펜트-4-엔산의 제조
무수 테트라하이드로푸란 (84mL)에 녹인 비페닐-3-일 아세트산(7.0g, 33mmol)의 용액을 -78℃에서 무수 테트라하이드로푸란 (84mL)에 녹인 리튬 디이소프로필 아미드(36.4mL, 헥산 내의 2M 용액)에 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 0℃ 로 하고 40분 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 -78℃로 냉각하고 3-브로모-2-메틸 프로판(4.97㎖)을 빠르게 첨가하였다. 이후, 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 후, 물(28mL)을 첨가하고 유기물을 감압하에서 제거하였다. 혼합물을 염산(6M, 14ml)으로 산성화시킨후, 에틸 아세테이트(3 x 100 ml)로 추출하고, 건조하고(MgS04) 감압하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 용리제로 메탄올 : 디클로로메탄 (3: 97)을 이용한 실리카(400g)에 대해 잔류물을 플래시 크로마토그래피하여 불순한 2-비페닐-3-일-4-메틸펜트-4-엔산(8.3 g)을 제공하였다. 메탄올 : 디클로로메탄 (1.5: 98.5)을 이용한 실리카(400g)에 대해 플래시 크로마토그래피하여 정제된 2-비페닐-3-일-4-메틸펜트-4-엔산을 5.27g, (60 %) 제공하였다. TLC (하나의 UV 스팟, Rf = 0.28, 디클로로메탄에서 5% 메탄올), 분석용 HPLC Rt = 19.99분, HPLC-MS (하나의 주 UV 피크, Rt = 9.57분, 267.1 [M + H]+).
δH (400MHz, CDCl3 at 298K), 1.765 (3H, s, CH 3), 2.53 (1H, dd, J= 6.6 및 14.7 Hz, 3-H1), 2.91 (1H, dd, J= 8.9 및 14.7 Hz, 3-H1), 3.92 (1H, dd, J= 6.6 및 8.9 Hz, 2-H), 4.79 (2H, d, J= 10.7 Hz, 5-H2), 7.30-7.62 (9H, m, 비페닐-3-일).
(d) 2RS-비페닐-3-일-4-메틸펜탄산 (화합물 (39), Scheme 8)의 제조
탄소 내의 팔라듐(10%, 300mg)을 0℃에서 에탄올(40mL)에 2RS-비페닐-3-일-4-메틸펜트-4-엔산 (1g, 3.76mmol)의 용액에 분할하여 첨가하였다. 수소 분위기를 도입하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 18시간동안 교반하고 수소 분위기를 제거하여 혼합물을 Celite로 여과하고 촉매를 에탄올(40mL)로 세척하였다. 결합된 유기 여과물을 감압하에서 농축하여 잔류물을 제공하고, 용리제로 메탄올 : 디클로로메탄 (1: 99)을 이용하는 실리카((150g)으로 플래시 크로마토그래피하여 2RS-비페닐-3-일-4-메틸펜탄산을 980mg, (98%) 제공하였다. TLC(하나의 UV 스팟, Rf = 0.45, 디클로로메탄에서 5% 메탄올), 분석용 HPLC Rt = 20.92 분, HPLC-MS (하나의 주 UV 피크, Rt = 10.15분, 269.1 [M + H]+, 291.1 [M+Na]+).
δH (400MHz, CDCl3 at 298K), 0.93 (6H, d, J= 6.6 Hz, 2 x CH 3), 1.52-1.57 (1H, m, 4-H1), 1.71-1.76 (1H, m, 3-H1), 1.97-2.05 (1H, m, 3-H1), 3.66 (1H, t, J= 7.8 Hz, 2-H1), 7.32-7.60 (9H, m, 비페닐-3-일).
화합물 (39)은 기준 조건하에서 적재된 빌딩 블록 구성물(22)과 결합하고 분리하여 실시예 78의 화합물을 제공하였다.
실시예 79
(3aS, 6aR) 4-메틸-N-[3-메틸-1S- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00125
HPLC Rt = 13.74-14.85분 ( > 90%), HPLC-MS 359.2 [M + H]+.
실시예 80
(3aS, 6aR) 4-메톡시-N-[3-메틸-1S-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00126
HPLC Rt = 12.95-13.87분 ( > 90%), HPLC-MS 375.2 [M + H]+.
실시예 81
(3aS, 6aR) 4-tert-부틸-N-[1S- (4-브로모벤질)-2-옥소-2-(3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00127
HPLC Rt = 18.40-19.10분 ( > 90%), HPLC-MS 513.2/515.2 [M + H]+.
실시예 82
(3aS, 6aR) 4-tert-부틸-N-[1S-(4-메톡시벤질)-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드 로푸로 [3,2-b] 피롤-4-일) 에틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00128
HPLC Rt = 17.50-18.31분 ( > 90%), HPLC-MS 465.2 [M + H]+.
실시예 83
(일반식 (Ⅱ)의 예)
(3aS, 7aR) 모르폴린-4-카르복시산 [1R-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b(피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00129
필요한 바이사이클 빌딩 블럭(3aS, 7aR) 3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르을 다음과 같이 8개의 단계로 제조하였다.
(1) Cis-rac-(3-하이드록시) 피페리딘-1, 2-디카르복시산 1-(9H- 플루오렌-9-일메틸) 에스테르의제조.
Cis-rac-(3-하이드록시)피페리딘-2-카르복시산(시판되는 3-하이드록시피콜린산 의 수소화에 의해 제공, Drummond, J. et al, J. Med. Chem., 32, 2116-2128, 1989 참조) (15.0g, 103.4mmole)을 물(200mL)에 녹인 탄산나트륨(22.90g, 217.1mmole)을 격력하게 교반하고 열음으로 냉각시킨 용액에 첨가하였다. 1,4-다이옥산(lOOmL)을 첨가하여 연한 노란색의 용액을 제공하였다. 1,4-다이옥산 (lOOmL)에 녹인 9-플루오렌일메틸 클로로포르메이트 (27.52g, 108.4mmole)을 1시간에 걸쳐 첨가하고 얼음 냉각을 제거하고, 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 교반하였다. 추가로 물(150mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 클로르포름 (2 x 250mL)으로 세척하고, 결합된 유기층을 버렸다. 수층을 1N HCl로 ∼pH 2까지 산성화시키고 농후한 불투명 혼합물을 제공하였다. 산성화된 수성 혼합물을 클로르포름 (2 x 500mL)으로 추출하고 투명한 수상을 버렸다. 불투명한 결합된 클로르포름 층을 건조하고(Na2S04), 여과하고 진공에서 감량시켜 백색의 거품 30.2g (82.2mmole, 79.5%)을 얻었다. TLC (약한 UV 스폿, Rf = 0.58, 주된 UV 스폿 Rf= 0.25, 메탄올: 클로르포름 1: 4), 분석용 HPLC 주된 피크 Rt = 16.990분, HPLC-MS (하나의 주 UV 피크, Rt =7.976분, 368.0 [M + H]+, 390.0 [M + Na]+. 1H 및 13 C NMR의 분석에서 3°아미드 결합의 주변에서 cis와 trans 기하학적 이성체가 존재하는 것이 나타났다.
δC(DMSO-d6 at 298K); 23.29/23.57 (d, Cδ), 28.89 (d, Cγ), 40.19 (d, Cε), 47.59 (u, Fmoc C-9), 59.11/59.43 (u, Cα), 67.34 (u, Cβ), 67.75/67.87 (d,Fmoc CH2), 121.13 (u, Fmoc C-4 및 C-5), 126.90/127.02 (u, Fmoc C-1 및 C-8), 128.11 (u, Fmoc C-2 및 C-7), 128.68 (u, Fmoc C-3 및 C-6), 141.73 (q, Fmoc C-4'and C-5'), 144.58/144.76 (q, Fmoc C-l'and C-8'), 155.71/156.23 (q, OCON), 172.37/172.63 (COOH).
(2) Cis-rac- (3-하이드록시) 피페리딘-1, 2-디카르복시산 2-알릴 에스테르 1- (9H-플루오렌-9-일메틸) 에스테르의 제조.
Cis-rac- (3-하이드록시) 피페리딘-1, 2-디카르복시산 1- (9H-플루오렌-9-일 메틸) 에스테르 (28.2g, 76.7mmole)을 Dean-Stark 장치에서 톨루엔(200mL)에 용해시켰다. 알릴 알콜(50mL)을 첨가한 후 p-톨루엔술폰산. 수화물(15.1g, 78.2mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 환류한 후, 냉각하고 CHCl3 (500mL)를 첨가하였다. 유기층을 NaHC03 (2 x 250mL), 0.1N HC1 (250mL) 및 소금물(250mL)로 세척하고, 건조하였다(Na2SO4). 진공에서 여과하고 감량하여 연한 노란색의 이동성 오일(35g)을 얻었다. 오일의 조산물을 헵탄: 에틸 아세테이트 3: 1 -> 1: 1의 구배로 용출하는 실리카겔(240g)에 대해 정제하였다. 원하는 분획을 결합하고 진공에서 감량시켜 무색의 검을 20.4g (50.1mmole, 65.3%) 얻었다. TLC (하나의 UV 스팟, Rf = 0.20, 헵탄: 에틸 아세테이트 2: 1), 분석용 HPLC Rt = 20.003분, HPLC-MS (하나의 주 UV 피크, Rt = 9.473분, 408.1 [M + H]+, 430.1 [M + Na]+). 1H 및 13C NMR의 분석에서 3°아미드 결합의 주변에서 cis와 trans 기하학적 이성체가 존재하는 것이 나타났다.
δH (CDCl3 at 298K); 1.55 (2Hγ 또는 2Hδ, d, J9.3), 1.81 (1Hγ 또는 1Hδ, d, J3.2), 2.06 (1Hγ 또는 1Hδ, d, J3.2), 2.78/2.92 (1Hε , dbt), 3.55 (1Hβ, dd, J12.6,9.2), 3.78 (OH, b), 3.95/4.11 (1Hε, d, J13), 4.31 (Fmoc H-9, m), 4.49 (Fmoc CH 2, m), 4.71 (2 x COOCH 2CH=CH2, m), 4.99/5.17 (Hα, d, J4.8), 5.31 (2 x COOCH2CH=CH 2, m), 5.87 (1 x COOCH2CH=CH2, m), 7.37 (2H 방향족, Fmoc H-2 및 H-7), 7.47 (2H 방향족, Fmoc H-3 및 H-6), 7.62 (2H 방향족, Fmoc H-1 및 H-8), 7.83 (2H 방향족, Fmoc H-4 및 H-5).
δC (CDCl3 at 298K) ; 23.87/24.11 (d, Cδ), 30.59 (d, Cγ), 41.26/41.56 (d, Cε), 47.62 (u, Fmoc C-9), 58.29/59.54 (u, Cα), 66.44/66.54 (d, COOCH2CH=CH2), 68.28 (d, Fmoc CH2), 69.14/69.42 (u, C β), 119.67/119.90 (d, COOCH2CH=CH2), 120.43 (u, Fmoc C-4 및 C-5), 125.22/125.35 (u, Fmoc C-1 및 C-8), 127.48 (u, Fmoc C-2 및 C-7), 128.15 (u, Fmoc C-3 및 C-6), 131.43/131.57 (u, COOCH2 CH=CH2), 141.73 (q, Fmoc C-4'and C-5'), 144.19/144.38 (q, Fmoc C-1' 및 C-8'), 155.67/156.27 (q, OCON), 171.56 (COOCH2CH=CH2).
(3) Cis-rac- (3-하이드록시) 피페리딘-1, 2-디카르복시산 2-알릴 에스테르 1- (9H-플루오렌-9-일메틸) 에스테르를 (2R, 3S) (3-하이드록시) 피페리딘-1, 2-디카르복시산 2-알릴 에스테르 1- (9H-플루오렌-9-일메틸) 에스테르 및 (2S, 3R) (3-아세톡시) 피페리딘-1, 2-디카르복시산 2-알릴 에스테르 1- (9H-플루오렌-9-일메틸) 에스테르로 효소 분해.
Cis-rac- (3-하이드록시) 피페리딘-1, 2-디카르복시산 2-알릴 에스테르 1- (9H- 플루오렌-9-일메틸) 에스테르 (19.6g, 48.1mmole), 리파아제 PS (25g, ex Amano Enzyme Inc.), 비닐 아세테이트 (300mL) 및 이소프로필 에테르 (200mL)를 38℃에서 교반하였다. 5일 후, HPLC에서 2개의 피크 (52%:48%, 95% 변환을 지시)의 등량을 지시하고 반응 혼합물을 celite (3cm x 10cm bed)를 통해 여과하였다. celite상을 클로르포름(3 x 250mL)으로 세척하고 결합된 유기 여과물은 진공에서 감량시켜 점질의 황갈색 오일(23.0g)을 얻었다. 오일의 조산물을 헵탄: 에틸 아세테이트 3: 1 -> 1: 2의 구배로 용출시키는 실리카겔(300g)으로 정제하였다. 2개의 주 분획을 분리하고 진공에서 감량시켰다.
산물 1. (2S, 3R) (3-아세톡시) 피페리딘-1, 2-디카르복시산 2-알릴 에스테르 1- (9H-플루오렌-9-일메틸) 에스테르.
점질의 매우 연한 노란색 오일을 9.5g (21.1mmole, 43.9%) 얻었다. TLC (하나의 UV 스팟, Rf = 0.40, 헵탄: 에틸 아세테이트 2: 1), 분석용 HPLC Rt = 22.633분, HPLC-MS (하나의 주 UV 피크, Rt = 10.714분, 450.1 [M + H]+, 472.1 [M + Na]+). 1H 및 13C NMR로 분석하여 3°아미드 결합의 주변에서 cis와 trans 기하학적 이성체가 존재하는 것이 나타났다.
δH (CDCl3 at 298K) ; 1.25-1.32/1.52-1.70/1.72-2.00 (2Hγ + 2Hδ , bm), 2.05-2.15 (OCOCH 3 , bs), 3.35-3.58 (1Hε, m), 3.98-4.10/4.18-4.22 (1Hε, dd), 4.24-4.31 (Fmoc H-9, m), 4.32-4.52 (Fmoc CH 2 , m), 4.60-4.82 (2 x COOCH 2CH=CH2, m), 4.92-4.99 (Hβ, m), 5.22-5.32 (Hα m), 5.28-5.32/5.34-5.41 (2 x COOCH2CH=CH 2, dd, J17.2), 5.89-6.00 (1 x COOCH2CH =CH2, m), 7.30-7.37 (2H 방향족, Fmoc H-2 및 H-7), 7.38-7.46 (2H 방향족, Fmoc H-3 및 H-6), 7.59-7.76 (2H 방향족, Fmoc H-1 및 H-8), 7.78-7.80 (2H 방향족, Fmoc H-4 및 H-5, d, J7.5).
δC (CDCl3 at 298K); 21.22 (u, OCOCH3), 23.01 (d, Cδ ), 25.54 (d, Cγ), 40.51/40.88 (d, Cε), 47.44 (u, Fmoc C-9), 55.55 (u, Cα), 66.08 (d, COOCH2CH=CH2), 68.30/68.65 (d, Fmoc CH2), 69.21/69.59 (u, Cβ), 118.94/119.22 (d, COOCH2CH=CH2), 120.31 (u, Fmoc C-4 및 C-5), 125.34/125.49 (u, Fmoc C-1 및 C-8), 127.43 (u, Fmoc C-2 및 C-7), 128.04 (u, Fmoc C-3 및 C-6), 131.93 (u, COOCH2 CH=CH2), 141.61 (q, Fmoc C-4' 및 C-5'), 144.15 (q, Fmoc C-1' 및 C-8'), 155.50/156.36 (q, OCON), 169.42/169.91/170.37 (COOCH2CH=CH2 + O COCH3).
산물 2. (2R, 3S) (3-하이드록시) 피페리딘-1, 2-디카르복시산 2-알릴 에스테르 1- (9H-플루오렌-9-일메틸) 에스테르.
백색의 결정 고체를 9.05g (22.2mmole, 46.1%) 얻었다. TLC (하나의 UV 스 폿, Rf = 0.20, 헵탄: 에틸 아세테이트 2: 1), 분석용 HPLC Rt = 19.970분, HPLC-MS (하나의 주 UV 피크, Rt = 9.450분, 408.1 [M + H]+, 430.1 [M + Na]+). 1 H 및 13C NMR 분석에서, 3°아미드 결합의 주변에서 cis와 trans 기하학적 이성체가 존재하는 것이 나타났다.
δH (CDCl3 at 298K); 1.47-1.61 (1Hγ+ 1Hδ, m), 1.71-1.81 (1Hδ, b), 2.022.11 (1Hγ, b), 2.71-2.81/2.84-2.94 (1Hε, dt), 3.54-3.59 (Hβ, m), 3.70-3.82 (OH, b), 3.93-3.96/4.10-4.16/4.11 (1Hε, d, J10), 4.24-4.31 (Fmoc H-9, m), 4.40-4.56 (Fmoc CH 2 , m), 4.61-4.78 (2 x COOCH 2 CH=CH2, m), 4.98/5.18 (Ha, d, J5.0), 5.25-5.37 (2 x COOCH2CH=CH 2 , m), 5.86-5.96 (1 x COOCH 2CH=CH2, m), 7.30-7.34 (2H 방향족, Fmoc H-2 및 H-7), 7.41-7.48 (2H 방향족, Fmoc H-3 및 H-6), 7.53-7.62 (2H 방향족, Fmoc H-1 및 H-8), 7.79-7.81 (2H 방향족, Fmoc H-4 및 H-5).
δC (CDCl3 at 298K); 23.87/24.12 (d, Cδ), 30.60 (d, Cγ), 41.27/41.57 (d, Cε), 47.62 (u, Fmoc C-9), 58.29/59.54 (u, Cα), 66.44/66.54 (d, COOCH2CH=CH2), 68.28 (d, Fmoc CH2), 69.15/69.42 (u, C β), 119.67/119.91 (d, COOCH2CH=CH2), 120.42 (u, Fmoc C-4 및 C-5), 125.22/125.35 (u, Fmoc C-1 및 C-8), 127.48 (u, Fmoc C-2 및 C-7), 128.15 (u, Fmoc C-3 및 C-6), 131.42/131.57 (u, COOCH2 CH=CH2), 141.73 (q, Fmoc C-4' 및 C-5'), 144.12/144.37 (q, Fmoc C-1' 및 C-8'), 155.67/156.26 (q, OCON), 171.57 (COOCH2CH=CH2).
(4) (2S, 3R) (3-하이드록시) 피페리딘-1, 2-디카르복시산 2-알릴 에스테르 1- (9H-플루오렌-9-일메틸) 에스테르의 제조.
(2S, 3R) (3-아세톡시) 피페리딘-1, 2-디카르복시산 2-알릴 에스테르 1- (9H- 플루오렌-9-일메틸) 에스테르 (4.5g, 10mmole))를 알릴 알콜(50mL)에 용해하고, CH2SO4 (200㎕)를 첨가하고 환류하에서 24시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc (250mL)을 첨가하고 NaHC03 (250mL), 소금물 (250mL)로 세척하고 건조하였다(Na2S04). 용제를 진공에서 제거하여 황갈색의 오일(4.2g)을 얻었다. 오일상의 조산물을 헵탄:에틸 아세테이트 3:1 -> 1:1 의 구배로 용출하는 실리카겔(170g)에 대해서 정제하였다. 원하는 분획을 결합하고 진공에서 감량시켜 백색의 결정 고체를 3.0g (7.37mmole, 73.7%) 얻었다. TLC (하나의 UV 스폿, Rf= 0.20, 헵탄: 에틸 아세테이트 2: 1), 분석용 HPLC Rt = 19.474분, HPLC-MS (하나의 주 UV 피크, Rt = 9.507분, 408.2 [M + H]+, 430.2 [M + Na]+). 1H 및 13C NMR 분석에서, 3°아미드 결합의 주변에서 cis와 trans 기하학적 이성체가 존재하는 것이 나타났다.
δH(CDCl3 at 298K); 1.46-1.59 (1Hγ+ 1Hδ, m), 1.74-1.81 (1Hδ, b), 2.01- 2.10 (1Hγ, b), 2.70-2.82/2.88-2.99 (1Hε, dt), 3.49-3.62 (Hβ, m), 3.70-3.80 (OH, b), 3.90-3.94/4.09-4.14 (1Hε, dd), 4.26-4.32 (Fmoc H-9, m), 4.41-4.58 (Fmoc CH 2 , m), 4.60-4.80 (2 x COOCH 2CH=CH2, m), 4.96-4.98/5.17-5.18 (Ha dd, J4.8), 5.25-5.42 (2 x COOCH2CH=CH 2, m), 5.82-5.97 (1 x COOCH2C H=CH2, m), 7.30-7.38 (2H 방향족, Fmoc H-2 및 H-7), 7.42-7.48 (2H 방향족, Fmoc H-3 및 H-6), 7.55-7.63 (2H 방향족, Fmoc H-1 및 H-8), 7.79-7.84 (2H 방향족, Fmoc H-4 및 H-5).
δC (CDCl3 at 298K); 23.86/24.12 (d, Cδ), 30.62 (d, Cγ), 41.28/41.57 (d, Cε), 47.62 (u, Fmoc C-9), 58.29/59.54 (u, Cα), 66.43/66.54 (d, COOCH2CH=CH2), 68.27 (d, Fmoc CH2), 69.15/69.43 (u, C β), 119.69/119.91 (d, COOCH2CH=CH2), 120.42 (u, Fmoc C-4 및 C-5), 125.22/125.35 (u, Fmoc C-1 및 C-8), 127.47 (u, Fmoc C-2 및 C-7), 128.14 (u, Fmoc C-3 및 C-6), 131.43/131.57 (u, COOCH2 CH=CH2), 141.73 (q, Fmoc C-4' 및 C-5'), 144.12/144.37 (q, Fmoc C-1' 및 C-8'), 155.67/156.26 (q, OCON), 171.57 (COOCH2CH=CH2).
(5) (2S, 3R) (3-tert-부톡시) 피페리딘-1, 2-디카르복시산 2-알릴 에스테르 1- (9H-플루오렌-9-일메틸) 에스테르의 제조.
(2S, 3R) (3-하이드록시) 피페리딘-1, 2-디카르복시산 2-알릴 에스테르 1- (9H- 플루오렌-9-일메틸) 에스테르 (1.75g, 4.30mmole)를 50mL의 유리 압력관에서 무수 디클로로메탄 (20mL)에 용해시키고 -78℃에서 냉각시켰다. 이소부틸렌 가스 (∼10mL)를 용액으로 응축시키고 CH2SO4 (100 L)를 첨가하였다. 교반바아를 널고 관을 밀봉하고 냉각기를 제거하고 실온에서 72시간동안 교반하였다. 밀봉된 관을 -78℃로 냉각하고, N-메틸모르폴린 (200㎕, 1eq w.r.t. CH2SO4)을 실온으로 가온하고 밀봉을 해제하며 2시간에 걸쳐 교반하였다. 디클로로메탄 (75mL)을 첨가하고 유기물을 NaHCO3 (75mL)과 소금물(75mL)로 세척하고 건조하였다(Na2S04). 용제를 진공에서 제거하여 연한 황갈색 오일(1.91g)을 얻었다. 오일상의 조산물을 헵탄: 에틸 아세테이트 5: 1 -> 3: 1의 구배로 용출시키는 실리카겔(100g)으로 정제시켰다. 원하는 분획을 결합하고 진공에서 제거하여 농후한 투명 오일을 1.59g (3.43mmole, 79.8%) 얻었다. TLC (하나의 UV 스폿, Rf= 0.50, 헵탄: 에틸 아세테이트 2: 1), 분석용 HPLC Rt = 24.123분, HPLC-MS (하나의 주 UV 피크, Rt = 11.91분, 408.2 [M + H-But]+, 486.3 [M + Na]+, 949.5 [2M + Na]+). 1H 및 13C NMR 분석에 따르면, 3°아미드 결합의 주변에서 cis와 trans 기하학적 이성체가 존재하는 것이 나타났다.
δH (CDCl3 at 298K); 1.23 (9 x C(CH 3)3, s), 1.46-1.98 (2Hγ+ 2Hδ m), 3.37-3.45/3.46-3.57 (1Hε, dt), 3.61-3.72 (Hβ, b), 3.90-3.99/4.02-4.10 (1Hε , dd), 4.20-4.72 (Fmoc H-9 + Fmoc CH 2 + 2 x COOCH 2CH=CH2, bm), 4.89/5.01 (Hα, dd, J6.3), 5.24 (1 x COOCH2CH=CH 2, d, J10.5), 5.38 (1 x COOCH2 CH=CH 2, d), 5.88-5.99 (1 x COOCH2CH=CH2, m), 7.29-7.36 (2H 방향족, Fmoc H-2 및 H-7), 7.38-7.47 (2H 방향족, Fmoc H-3 및 H-6), 7.56-7.69 (2H 방향족, Fmoc H-1 및 H-8), 7.76-7.81 (2H 방향족, Fmoc H-4 및 H-5).
δC(CDCl3 at 298K); 23.69/23.99 (d, Cδ), 28.38/28.65 (u, C(CH 3)3), 28.75 (d, Cγ), 40.40/40.72 (d, Cε), 47.61 (u, Fmoc C-9), 58.36/58.47 (u, Cα ), 65.67 (d, COOCH2CH=CH2), 67.82 (u, Cβ), 67.99/68.13 (d, Fmoc C H2), 74.97 (q, C(CH3) 3), 118.44/118.57 (d, COOCH2CH=CH2), 120.40 (u, Fmoc C-4 및 C-5), 125.39/125.48 (u, Fmoc C-1 및 C-8), 127.46 (u, Fmoc C-2 및 C-7), 128.10 (u, Fmoc C-3 및 C-6), 132.49 (u, COOCH2CH=CH2), 141.71 (q, Fmoc C-4' 및 C-5'), 144.14/144.30 (q, Fmoc C-1' 및 C-8'), 155.44/157.00 (q, OCON), 170.43/171.05 (COOCH2CH=CH2).
(6) (2S, 3R) (3-tert-부톡시) 피페리딘-1, 2-디카르복시산 1- (9H-플루오렌-9-일메틸) 에스테르의 제조.
(2S, 3R) (3-tert-부톡시) 피페리딘-1, 2-디카르복시산 2-알릴 에스테르 1- (9H- 플루오렌-9-일메틸) 에스테르 (1.52g, 3.29mmole)를 교반하면서 무수 디클로로메탄 (25mL)에 용해하였다. 테트라키스페닐포스핀 팔라듐(0) (76mg, 0.066mmole, 0.02eq)을 첨가하고 다음에 페닐트리하이드로실란 (0.71g, 0.622mL, 6.58mmole, 2eq)을 첨가하였다. 1시간 후, 디클로로메탄 (150mL)을 첨가하고 유기물을 0.01N HCl (150mL), 소금물(150mL)로 세척하고 건조하였다(Na2SO4). 용제를 진공에서 제거하여 짙은 갈색의 고체(2.05g)를 얻었다. 고체상의 조산물을 헵탄: 에틸 아세테이트 2: 1 -> 1: 2의 구배로 용출하는 실리카겔(75g)에 대해 정제하였다. 원하는 분획을 결합하고 진공에서 감량시켜 백색의 결정체를 0.97g (2.29mmole, 69.6%) 얻었다. TLC (하나의 UV 스폿, Rf= 0.25, 헵탄: 에틸 아세테이트 1: 1), 분석용 HPLC Rt = 21.310분, HPLC-MS (하나의 주 UV 피크, Rt = 10.254분, 368.2 [M + H-But]+, 446.2 [M + Na]+, 869.3 [2M + Na]+). 1H 및 13C NMR의 분석에서 3°아미드 결합의 주변에서 cis와 trans 기하학적 이성체가 존재하는 것이 나타났다.
δH (CDCl3 at 298K) ; 1.32/1.40 (9 x C(CH 3)3, ds), 1.42-1.58 (1Hγ+ 1Hδ, m), 1.72-1.80 (1Hδ, bm), 1.82-1.96 (1Hγ, bm), 2.76-2.82/2.90-2.97 (1Hε , dt), 3.70-3.84 (Hβ, b), 3.90-4.07 (1Hε, dd), 4.22-4.32 (Fmoc H-9), 4.40-4.58 (Fmoc CH 2, bm), 4.59-4.61/5.02-5.04 (Hα, dd, J5.7), 7.29-7.36 (2H 방향족, Fmoc H-2 및 H-7), 7.39-7.43 (2H 방향족, Fmoc H-3 및 H-6), 7.53-7.67 (2H 방향족, Fmoc H-1 및 H-8), 7.76-7.81 (2H 방향족, Fmoc H-4 및 H-5), 10.90-11.10 (COOH, bs).
δC (CDCl3 at 298K); 23.71/24.23 (d, Cδ), 28.21/28.28 (u, C(C H3)3), 30.58/30.72 (d, Cγ), 40.49/40.79 (d, Cε), 47.58/47.63 (u, Fmoc C-9), 58.20/58.43 (u, Cα), 67.78/68.32 (u, Cβ), 68.69/68.88 (d, Fmoc CH2 ), 78.48/78.67 (q, C(CH3) 3 ), 120.31 (u, Fmoc C-4 및 C-5), 125.16/125.27/125.50/125.53 (u, Fmoc C-1 및 C-8), 127.42/127.46/127.59 (u, Fmoc C-2 및 C-7), 128.03/128.10 (u, Fmoc C-3 및 C-6), 141.55/141.69/141.79 (q, Fmoc C-4' 및 C-5'), 144.06/144.12/144.38/144.48 (q, Fmoc C-1' 및 C-8'), 155.73/156.49 (q, OCON), 169.26/169.52 (COOH).
(7) (2S, 3R) (3-tert-부톡시)-2- (2-다아조아세틸) 피페리딘-1, 2 디카르복시산 1- (9H-플루오렌-9-일메틸) 에스테르의 제조.
(2S, 3R) (3-tert-부톡시) 피페리딘-1, 2-디카르복시산 1-(9H-플루오렌-9- 일메틸) 에스테르 (830mg, 1.96mmole)를 교반하면서 무수 디클로로메탄 (20mL)에 용해하였다. 반응을 질소로 채우고 -15℃로 냉각시켰다. 이소부틸클로로포르메이트 (296mg, 무수 디클로로메탄 (2.5mL) 내에 2.16mmol) 및 N-메틸모르폴린 (397mg, 무수 디클로로메탄 (2.5mL)내에 3.92mmole)을 0.5mL 수적으로 15분에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 에테르알 디아조메탄 (디아즈알드(2.5g, 디에틸 에테르 (40mL)내에서 ~8mmole)에서 60℃에서 물(4.3mL)/에탄올(8.6mL)에서 수산화나트륨(2.75g)으로 생성)을 활성화된 아미노산 용액에 첨가하고 실온에서 24시간에 걸쳐 교반하였다. 아세트산(∼2mL)을 첨가하여 반응을 중지시키고, tert-부틸메틸에테르(1OOmL)를 첨가하고, 유기물을 물(3 x 150mL)로 세척하고, 건조하였다(Na2SO4). 용제를 진공에서 제거하여 농후한 노란색 오일(1.02g)을 얻었다. 오일상의 조산물을 다음 단계를 위해 정제하지 않고 사용하였다. TLC (하나의 주 UV 스폿, Rf = 0.40, 헵탄: 에틸 아세테이트 2: 1), 분석용 HPLC Rt = 18.887분 (50.8%) 그리고 다수의 미미한 피크, HPLC-MS (2개의 주 UV 피크, Rt = 9.095분, 364.2 [M + H]+, 749.2 [2M + Na]+ 및 Rt = 10.856분, 420.2 [M + H-N2]+, 470.2 [M + Na]+, 917.3 [2M + Na]+).
HPLC-MS 분석에서, m/z 364.2은 원하는 바이사이클릭 산물인 (3aS, 7aR) 3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르에 해당한다는 것을 주지하여야 한다.
(8) (3aS, 7aR) 3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르로 고리화.
물(5mL)과 아세트산(20mL)에서 염화리튬(844mg, 20mmole)의 용액을 (2S, 3R) (3-tert-부톡시)-2- (2 다아조아세틸) 피페리딘-1, 2-디카르복시산 1- (9H-플루오렌-9-일메틸) 에스테르 (1000mg,-2mmole)에 첨가하였다. 가스를 방출시키고 노란색의 오일상 고체를 1시간에 걸쳐 용해시키고 실질적으로 무색인 용액에 용해시켰다. 90분 후, 클로르포름 (150mL)을 첨가하고 무기물을 NaHC03 (2 x 150mL), 소금물(150mL)에 용해하고 건조하였다(Na2S04). 용제를 진공에서 제거하고 엷은 노란색의 검(920mg)을 얻었다. 검상의 조산물을 헵탄: 에틸 아세테이트 3: 1 -> 1: 1의구배로 용출하는 실리카겔(135g)에 대해 정제하였다. 원하는 분획을 결합하고 진공에서 감량시켜 백색의 결정상 고체를 370mg (1.02mmole, 출발물질인 산으로부터 51.9%) 얻었다. TLC (하나의 UV 스폿, Rf = 0.25, 헵탄: 에틸 아세테이트 2: 1), 분석용 HPLC Rt = 18.734분, HPLC-MS (하나의 UV 피크, Rt = 9.051분, 364.2 [M + H]+, 386.2 [M + Na]+). 1H 및 13C NMR 분석에서, 3°아미드 결합의 주변에서 cis와 trans 기하학적 이성체가 존재하는 것이 나타났다.
δH(CDCl3 at 298K); 1.29-1.49(1Hγ+ 1Hδ, m), 1.61-1.80(1H δ, bm), 2.06-2.19(1Hγ, bm), 2.50-2.62/2.63-2.80(1Hε, m), 3.96 (1Hε, b), 3.97 (COCH 2A , d, J16.3), 4.15 (Fmoc H-9, bt), 4.25-4.34 (Hβ, b), 4.36-4.60 (Fmoc CH 2 + COCH 2B , bm), 4.75-4.82/5.11-5.19 (Hα, bd), 7.30-7.36 (2H 방향족, Fmoc H-2 및 H-7), 7.41-7.49 (2H 방향족, Fmoc H-3 및 H-6), 7.52-7.68 (2H 방향족, Fmoc H-1 및 H-8), 7.75-7.85 (2H 방향족, Fmoc H-4 및 H-5).
δC (CDCl3 at 298K); 21.75/22.04 (d, Cδ), 26.60 (d, Cγ), 41.40/41.66 (d, Cε), 47.59 (u, Fmoc C-9), 60.42 (u, Cα), 67.54 (d, Fmoc CH2 ), 68.21/68.39 (d, COCH20), 72.61 (u, Cβ), 120.39 (u, Fmoc C-4 및 C-5), 125.43 (u, Fmoc C-1 및 C-8), 127.51 (u, Fmoc C-2 및 C-7), 128.14 (u, Fmoc C-3 및 C-6), 141.73 (q, Fmoc C-4' 및 C-5'), 144.30 (q, Fmoc C-1' 및 C-8'), 155.79/156.35 (q, OCON), 211.10/211.4 (q, COCH2O).
Scheme 2에서 상세하게 설명된 다음 단계로, 원하는 바이사이클릭 빌딩 블럭 인 (3aS, 7aR) 3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르를 다음과 같은 빌딩 블록-링커 구성물로 전환시켰다: (3aS, 7aR) 3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카르복시산 9H-플루오렌-9- 일메틸 에스테르 (250mg, 0.689mmole)를 아세트산나트륨.3수화물(141mg, 1.03mmole, 1.5eq)를 함유하는 에탄올(12.0mL)과 물(1.75mL)의 혼합물에 용해시켰다. 4- [ [ (하이드라지노카보닐) 아미노] 메틸] 사이클로 헥산카르복시산. 트피플루오로아세테이트 (227mg, 0.689mmole, l.Oeq, Murphy, A. M. et al, J. Am. Chem. Soc., 114,3156-3157,1992)를 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 클로르포름(150mL)을 첨가하고 유기물을 HCl(150mL,-pH3)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공에서 감량시켜 빌딩 블록-링커 구성물의 조산물을 투명한 점성의 오일로 만들었다. 수율 350mg, 분석용 HPLC 2개의 피크 Rt = 17.101 (74.7%) 및 18.547분 (25.3%) (cis/trans 기하학적 이성체), HPLC-MS (2 x UV 피크, Rt = 8.037 및 8.972분, 561.2 [M + H]+). 구성물 조산물을 구성물을 제공하기 위해 바로 사용하였다.
Scheme 2에서 상세하게 기재된 다음 단계로, 원하는 빌딩 블록-링커 구성물을 다음과 같은 적재된 빌딩 블록-링커 구성물을 제공하는 고체상에 부착시켰다:
빌딩 블록-링커 구성물(0.595mmoles)인, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1, 1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로 포스페이트(HBTU, 226.0mg, 0.596mmole), 1- 하이드록시벤조트리아졸하이드레이트 및 (HOBT, 92mg, 0.596mmole)를 디메틸포름아 미드 (3mL)에 용해시키고, N-메틸모르폴린(NMM, 131㎕, 1.197mmole)을 첨가하였다. 5분동안 예비 활성화 시킨 후, 유리 아민 기어(160 x 1.2μmole)를 첨가하고, 디메틸포름아미드 (17.5mL)를 첨가하고 하룻밤 방치하였다. 사용한 커플링 용액을 유리 아민 크라운(18 x 10μmole)에 첨가하고 하룻밤 방치하였다. 표준 세척 및 분석에서 양쪽의 경우에 정량적 부하량을 표시하였다.
Scheme 2에서 상세하게 기재된 다음 단계로, 원하는 빌딩 블록-링커 구성물을 다음과 같이 고체상에서 작업하였다:
적재된 구성물은 표준 Fmoc 탈보호공정 및 뒤이은 Fmoc-Cys (SBzl)-OH와의 커블링과 모르폴린-4-카보닐클로라이드와의 커플링에 의해 실시예 83의 (3aS, 7aR) 모르폴린-4-카르복시산 [1R-벤질설파닐메틸-2-옥소-2-(3-옥소헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드를 얻었다. 실시예의 조산물을 분리하고 분석하였다(일반적 방법 참조). HPLC Rt = 15.59분 ( > 80%), HPLC-MS 449.2 [M + H]+.
다음의 실시예들(84-130)은 실시예 83에 기재된 바를 참조로 하여, 원하는 시약과 결합하여 온전한 분자를 제공한다.
실시예 84
(3aS, 7aR) 나프탈렌-2-카르복시산 [1S-(4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥 소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00130
HPLC Rt = 15.79분 ( > 80%), HPLC-MS 459.3 [M + H]+.
실시예 85
(3aS, 7aR) 4-디메틸아미노-N-[1S-(4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00131
HPLC Rt = 10.98분 ( > 80%), HPLC-MS 452.2 [M + H]+.
실시예 86
(3aS, 7aR) 나프탈렌-1-카르복시산 [3-메틸-1S- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00132
HPLC Rt = 17.71분 ( > 80%), HPLC-MS 409.2 [M + H]+.
실시예 87
(3aS, 7aR) 나프탈렌-2-카르복시산 [3-메틸-1S-(3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00133
HPLC Rt = 18.28분 ( > 80%), HPLC-MS 409.2 [M + H]+.
실시예 88
(3aS, 7aR) N-[1S- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸]-S-티오펜-2-일니코틴아미드
Figure 112003026035474-pct00134
HPLC Rt = 13.16분 ( > 80%), HPLC-MS 492.2 [M + H]+.
실시예 89
(3aS, 7aR) 2-피리딘-3-일티아졸-4-카르복시산 [1S- (4- 하이드록시벤질)-2- 옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00135
HPLC Rt = 10.45분 ( > 80%), HPLC-MS 493.2 [M + H]+.
실시예 90
(3aS, 7aR) 비페닐-4-카르복시산 [1S- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00136
HPLC Rt = 17.38분 ( > 80%), HPLC-MS 485.2 [M + H]+.
실시예 91
(3aS, 7aR) 4-tert-부틸-N-[1S-(4-하이드록시벤질)-2-옥소-2-(3-옥소- 헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00137
HPLC Rt = 17.90분 ( > 80%), HPLC-MS 485.2 [M + H]+.
실시예 92
(3aS, 7aR) N-[1S-(4-하이드록시벤질)-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸]-4-티오펜-2-일벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00138
HPLC Rt = 17.00분 ( > 80%), HPLC-MS 491.2 [M + H]+.
실시예 93
(3aS, 7aR) N-[1S- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸]-4-트피플루오로메톡시벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00139
HPLC Rt = 17.07분 ( > 80%), HPLC-MS 493.2 [M + H]+.
실시예 94
(3aS, 7aR) N-[3-메틸-1S- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸]-5-티오펜-2-일니코틴아미드
Figure 112003026035474-pct00140
HPLC Rt = 15.82분 ( > 80%), HPLC-MS 442.2 [M + H]+.
실시예 95
(3aS, 7aR) 2-피리딘-3-일티아졸-4-카르복시산 [3-메틸-1S-(3- 옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00141
HPLC Rt = 12.55분 ( > 80%), HPLC-MS 443.2 [M + H]+.
실시예 96
(3aS, 7aR) 비페닐-4-카르복시산 [3-메틸-1S-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b]피리딘-4-카보닐) 부틸]아미드
Figure 112003026035474-pct00142
HPLC Rt = 19.88분 ( > 80%), HPLC-MS 435.2 [M + H]+.
실시예 97
(3aS, 7aR) 4-tert-부틸-N-[3-메틸-1S-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00143
HPLC Rt = 20.42분 ( > 80%), HPLC-MS 415.2 [M + H]+.
실시예 98
(3aS, 7aR) N-[3-메틸-1S- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보 닐) 부틸]-4-티오펜-2-일벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00144
HPLC Rt = 19.60분 ( > 80%), HPLC-MS 441.2 [M + H]+.
실시예 99
(3aS, 7aR) N-[3-메틸-1S- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸]-4-트피플루오로메톡시벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00145
HPLC Rt = 19.66분 ( > 80%), HPLC-MS 443.2 [M + H]+.
실시예 100
(3aS, 7aR) 2-메틸-5-페닐푸란-3-카르복시산 [3-메틸-1S-(3-옥소-헥사하이드 로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00146
HPLC Rt = 20.48분 ( > 80%), HPLC-MS 439.2 [M + H]+.
실시예 101
(3aS, 7aR) 모르폴린-4-카르복시산 [1S- (4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00147
HPLC-MS 418.2 [M + H]+.
실시예 102
(3aS, 7aR) N-[1S- (4-하이드록시벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00148
HPLC Rt = 12.71분 ( > 85%), HPLC-MS 409.2 [M + H]+.
실시예 103
(3aS, 7aR) 나프탈렌-1-카르복시산 [1S- (4-하이드록시벤질)- 2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00149
HPLC Rt = 14.88분 ( > 85%), HPLC-MS 459.2 [M + H]+.
실시예 104
(3aS, 7aR) 푸란-3-카르복시산 [1S- (4-하이드록시벤질)-2-옥소- 2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00150
HPLC Rt = 11.14분 ( > 85%), HPLC-MS 399.2 [M + H]+.
실시예 105
(3aS, 7aR) 벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [1S- (4-하이드록시 벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00151
HPLC Rt = 15.99분 ( > 85%), HPLC-MS 465.2 [M + H]+.
실시예 106
(3aS, 7aR) 벤조 [b] 티오펜-3-카르복시산 [1S- (4-하이드록시 벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00152
HPLC Rt = 15.58분 ( > 85%), HPLC-MS 465.2 [M + H]+, 951.3 [2M + Na]+.
실시예 107
(3aS, 7aR) 푸란-3-카르복시산 [1S-벤질-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸 로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00153
HPLC Rt = 14.44분 ( > 85%), HPLC-MS 383.2 [M + H]+.
실시예 108
(3aS, 7aR) 티오펜-3-카르복시산 [1S-벤질-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00154
HPLC Rt = 15.34분 ( > 80%), HPLC-MS 399.2 [M + H]+.
실시예 109
(3aS, 7aR) 모르폴린-4-카르복시산 [3-메틸-1S- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00155
HPLC-MS 368.2 [M + H]+.
실시예 110
(3aS, 7aR) N-[3-메틸-1S- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00156
HPLC Rt = 15.42분 ( > 85%), HPLC-MS 359.2 [M + H]+.
실시예 111
(3aS, 7aR) 푸란-3-카르복시산 [3-메틸-1S-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00157
HPLC Rt = 13.74분 ( > 85%), HPLC-MS 349.2 [M + H]+.
실시예 112
(3aS, 7aR) 벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [3-메틸-1S-(3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00158
HPLC Rt = 18.52분 ( > 85%), HPLC-MS 415.2 [M + H]+, 851.3 [2M + Na]+.
실시예 113
(3aS, 7aR) 4-디메틸아미노-N-[3-메틸-1S-(3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00159
HPLC Rt = 13.55분 ( > 85%), HPLC-MS 402.2 [M + H]+.
실시예 114
(3aS, 7aR) 벤조 [b] 티오펜-3-카르복시산 [3-메틸-1S- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3, 2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00160
HPLC Rt = 18.26분 ( > 85%), HPLC-MS 415.2 [M + H]+.
실시예 115
(3aS, 7aR) 티오펜-3-카르복시산 [3-메틸-1S- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00161
HPLC Rt = 14.80분 ( > 85%), HPLC-MS 365.2 [M + H]+.
실시예 116
(3aS, 7aR) N-[1R-벤질설파닐메틸-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00162
HPLC Rt = 17.78분 ( > 90%), HPLC-MS 439.2 [M + H]+, 899.3 [2M + Na]+.
실시예 117
(3aS, 7aR) 푸란-3-카르복시산- [1R-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00163
HPLC Rt = 16.41분 ( > 85%), HPLC-MS 429.2 [M + H]+, 451.2 [M + Na]+.
실시예 118
(3aS, 7aR) 티오펜-3-카르복시산- [1R-벤질설파닐메틸- 2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00164
HPLC Rt = 17.23분 ( > 85%), HPLC-MS 445.2 [M + H]+, 911.2 [2M + Na]+.
실시예 119
(3aS, 7aR) 모르폴린-4-카르복시산 [1S-사이클로헥실메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00165
HPLC-MS 408.3 [M + H]+, 430.3 [M + Na]+.
실시예 120
(3aS, 7aR) N-[1S-사이클로헥실메틸-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00166
HPLC Rt = 18.47분 ( > 85%), HPLC-MS 399.2 [M + H]+, 819.2 [2M + Na]+.
실시예 121
(3aS, 7aR) 푸란-3-카르복시산 [1S-사이클로헥실메틸-2-옥소-2 (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00167
HPLC Rt = 17.12분 ( > 85%), HPLC-MS 389.2 [M + H]+, 411.2 [2M + Na]+.
실시예 122
(3aS, 7aR) 티오펜-3-카르복시산 [1S-사이클로헥실메틸-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00168
HPLC Rt = 17.95분 ( > 85%), HPLC-MS 405.2 [M + H]+, 831.2 [2M + Na]+.
실시예 123
(3aS, 7aR) 푸란-3-카르복시산 [1S-사이클로펜틸메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00169
HPLC Rt = 15.80분 ( > 80%), HPLC-MS 375.2 [M + H]+, 771.3 [2M + Na]+.
실시예 124
(3aS, 7aR) 티오펜-3-카르복시산 [1S-사이클로펜틸메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00170
HPLC Rt =16.72분 ( > 85%), HPLC-MS 391.1 [M + H]+, 803.3 [2M + Na]+.
실시예 125
(3aS, 7aR) 푸란-3-카르복시산 [3,3-디메틸-1S-(3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00171
HPLC Rt = 15.06분 ( > 90%), HPLC-MS 363.2 [M + H]+, 747.4 [2M + Na]+.
실시예 126
(3aS, 7aR) 티오펜-3-카르복시산 [3,3-디메틸-1S-(3-옥소헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00172
HPLC Rt = 15.75분 ( > 85%), HPLC-MS 379.2 [M + H]+, 779.3 [2M + Na]+.
실시예 127
(3aS, 7aR) 모르폴린-4-카르복시산 1S-사이클로헥실메틸-2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸 에스테르
Figure 112003026035474-pct00173
HPLC-MS 409.2 [M + H]+, 839.5 [2M + Na]+.
실시예 74에서 상세하게 기재한 바와 같이, 화합물 (33)을 표준 조건(Fmoc 제거 후)하에서 적재된 빌딩 블록-링커 구성물(22)과 등가의 (3aS, 7aR) 3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르에 결합하고 분할하여 실시예 127의 화합물을 제공하였다.
실시예 128
(2S, 3aS, 7aR) 4- [3-사이클로헥실-2- (푸란-2-일메탄설파닐) 프로피오닐] 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-3-온
Figure 112003026035474-pct00174
HPLC-MS 392.1 [M + H]+, 805.2 [2M + Na]+.
실시예 76에 상세하게 기재된 바와 같이, 화합물 (41)을 표준 조건(Fmoc 제거 후)하에서 적재된 빌딩 블록-링커 구성물(22)과 등가의 (3aS, 7aR) 3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸과 결합하고 분할하여 실시예 128의 화합물을 제공하였다.
실시예 129
(2S, 3aS, 7aR) 4- [3-사이클로헥실-2- (푸란-2-일메탄술포닐) 프로피오닐] 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-3-온
Figure 112003026035474-pct00175
HPLC Rt = 19.015분 ( > %), HPLC-MS 424.1 [M + H]+, 869.2 [2M + Na]+.
실시예 76에 상세하게 기재한 바와 같이, 화합물 (41)을 표준 조건(Fmoc 제거 후)하에서 적재된 빌딩 블록-링커 구성물(22)과 등가의 (3aS, 7aR) 3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르와 결합시켰다. 중간체인 제공된 티오에테르 (1.2μmole 기어)를 디클로로메탄 (200㎕)에 녹인 m-클로로퍼벤조산 (5eq, 65% reagent, 1.6mg)으로 5시간 동안 산화시키고 표준 공정으로 세척하고 분리하여 실시예 129의 화합물을 제공하였다.
실시예 130
(3aS, 7aR) 2R-사이클로헥실메틸-4-모르폴린-4-일-1- (3-옥소-헥사 하이드로 푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 부탄-1, 4-디온
Figure 112003026035474-pct00176
HPLC-MS 407.1 [M + H]+, 833.3 [2M + Na]+.
실시예 77에 상세하게 기재된 바와 같이, 화합물 (36)을 표준 조건(Fmoc 제거 후)하에서 적재된 빌딩 블록-링커 구성물(22)과 등가의 (3aS, 7aR) 3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르에 결합시키고 분리하여 실시예 130의 화합물을 얻었다.
실시예 131
(일반식 (Ⅱ)의 예)
(3aR, 7aS) 모르폴린-4-카르복시산 [1R-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00177
필요한 바이사이클릭 빌딩 블록인 (3aR, 7aS) 3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르를 다음과 같이 (2R, 3S) (3-하이드록시) 피페리딘-1, 2-디카르복시산 2-알릴 에스테르 1- (9H-플루오렌-9-일메틸) 에스테르로부터 추가 4단계로 제조하였다.
(1)(2R, 3S) (3-tert-부톡시) 피페리딘-1, 2-디카르복시산 2-알릴 에스테르 1- (9H-플루오렌-9-일메틸) 에스테르의 제조.
(2R, 3S) (3-하이드록시) 피페리딘-1, 2-디카르복시산 2-알릴 에스테르 1- (9H- 플루오렌-9-일메틸) 에스테르 (1.75g, 4.30mmole)를 50mL의 유리 압력관에서 무수 디클로로메탄 (20mL)에 용해하고 -78℃로 냉각시켰다. 이소부틸렌 가스(∼10mL)를 용액으로 응축시키고 CH2SO4 (100㎕)을 첨가하였다. 교반바를 넣고 관을 밀봉하고 냉각기를 제거한 후, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 밀봉된 관을 -78℃로 냉각한 후, N-메틸모르폴린(200㎕, 1eq w. r. t. CH2SO4)을 실온으로 가온시키고, 밀봉을 해제하고 2시간에 걸쳐 교반하였다. 디클로로메탄(75mL)을 첨가하고 유기물을 NaHC03 (75mL), 소금물 (75mL)로 세척하고 건조하였다(Na2S04). 용제를 진공에서 제거하고 연한 황갈색의 오일(1.93g)을 얻었다. 오일 조산물을 헵탄: 에틸 아세테이트 5: 1 -> 3: 1의 구배로 용출하는 실리카겔(100g)에 대해 정제하였다. 원하는 분획을 결합하고 진공에서 감량시켜 농후한 투명 오일을 1.48g (3.19mmole, 74.3%) 얻었다. TLC (하나의 UV 스폿, Rf= 0.50, 헵탄: 에틸 아세테이트 2: 1), 분석용 HPLC Rt = 24.083분, HPLC-MS (하나의 주 UV 피크, Rt = 11.996분, 408.2 [M + H-But]+, 486.3 [M + Na]+). 1H 및 13C NMR 분석에서, 3°아미드 결합의 주변에서 cis와 trans 기하학적 이성체가 존재하는 것이 나타났다.
δH(CDCl3 at 298K) ; 1.24 (9 x C (CH 3)3, s), 1.51-1.90 (2Hγ+ 2Hδ, m), 3.38-3.48/3.49-3.58 (1Hε, dt), 3.62-3.74 (Hβ, b), 3.95-4.02/4.06-4.14 (1Hε , dd), 4.24-4.78 (Fmoc H-9 + Fmoc CH 2 + 2 x COOCH 2CH=CH2, bm), 4.88/5.01 (Hα, dd, J5.8), 5.25 (1 x COOCH2CH=CH2, d, J5.7), 5.37 (1 x COOCH2 CH=CH 2, d, J16.8), 5.88-6.00 (1 x COOCH2CH=CH 2, m), 7.28-7.39 (2H 방향족, Fmoc H-2 및 H-7), 7.39-7.46 (2H 방향족, Fmoc H-3 및 H-6), 7.57-7.71 (2H 방향족, Fmoc H-1 및 H-8), 7.78-7.86 (2H 방향족, Fmoc H-4 및 H-5).
δC (CDCl3 at 298K); 23.69/24.00 (d, Cδ), 28.38 (u, C(CH3 )3), 28.65 (d, Cγ), 40.41/40.72(d, Cε), 47.61 (u, Fmoc C-9), 58.46 (u, Cα), 65.67 (d, COOCH2CH=CH2), 67.82 (u, Cβ), 68.12 (d, Fmoc CH2 ), 74.93 (q, C(CH3)3), 118.46/118.57 (d, COOCH2CH=CH2), 120.40 (u, Fmoc C-4 및 C-5), 125.39 (u, Fmoc C-1 및 C-8), 127.46 (u, Fmoc C-2 및 C-7), 128.10 (u, Fmoc C-3 및 C-6), 132.49 (u, COOCH2 CH=CH2), 141.71 (q, Fmoc C-4' 및 C-5'), 144.12/144.35 (q, Fmoc C-1' 및 C-8'), 156.24 (q, OCON), 170.42/171.06 (COOCH2CH=CH2).
(2) (2R, 3S) (3-tert-부톡시) 피페리딘-1, 2-디카르복시산 1 (9H-플루오렌-9-일메틸) 에스테르의 제조.
(2R, 3S) (3-tert-부톡시) 피페리딘-1, 2-디카르복시산 2-알릴 에스테르 1- (9H- 플루오렌-9-일메틸) 에스테르 (1.42g, 3.07mmole)를 교반하면서 무수디클로로메탄 (25mL)에 용해하였다. 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) (71mg, 0.062mmole, 0.02eq)을 첨가하고, 페닐트리하이드로실란(0.66g, 0.581mL, 6.14mmole, 2eq)을 첨가하였다. 1시간 후, 디클로로메탄 (150mL)을 첨가하고, 유기물을 0.01N HCl (150mL), 소금물 (150mL)로 세척하고 건조하였다(Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하여 짙은 회색의 고체(2.0g)를 얻었다. 고체의 조산물을 헵탄: 에틸 아세테이트 2: 1 -> 1: 2의 구배로 용출하는 실리카겔(75g)에 대해 정제하였다. 원하는 분획을 결합하고 진공에서 감량시켜 백색의 결정을 1.07g (2.53mmole, 82.3%) 얻었다. TLC (하나의 UV 스폿, Rf= 0.25, 헵탄: 에틸 아세테이트 1 : 1), 분석용 HPLC Rt = 21.306분, HPLC-MS (하나의 주 UV 피크, Rt = 10.269분, 368.2 [M + H-But]+, 446.2 [M + Na]+, 869.3 [2M + Na]+). 1H 및 13C NMR 분석에서,3°아미드 결합의 주변에서 cis와 trans 기하학적 이성체가 존재하는 것이 나타났다.
δH(CDCl3 at 298K); 1.32/1.41 (9 x C(CH 3)3, ds), 1.43-1.59 (1Hγ+ 1Hδ, m), 1.70-1.81 (1Hδ, bm), 1.82-1.99 (1Hγ, bm), 2.75-2.82/2.90-2.97 (1Hε , dt), 3.73-3.85 (Hβ, b), 3.92-4.05 (1Hε, dd), 4.23-4.32 (Fmoc H-9), 4.40-4.58 (Fmoc CH 2, bm), 4.60-4.62/5.02-5.04 (Hα, dd, J5.7), 7.29-7.36 (2H 방향족, Fmoc H-2 및 H-7), 7.39-7.44 (2H 방향족, Fmoc H-3 및 H-6), 7.54-7.67 (2H 방향족, Fmoc H-1 및 H-8), 7.77-7.82 (2H 방향족, Fmoc H-4 및 H5), 10.80-11.15 (COOH, bs).
δC (CDCl3 at 298K); 23.71/24.24 (d, Cδ), 28.20/28.27 (u, C(C H3)3), 30.60/30.73 (d, Cγ), 40.50/40.79 (d, Cε), 47.58/47.63(u, Fmac C-9), 58.20/58.44 (u, Cα), 67.77/68.33 (u, Cβ), 68.67/68.87 (d, Fmoc CH2 ), 78.48/78.67 (q, C(CH3)3), 120.30 (u, Fmoc C-4 및 C-5), 125.16/125.27/125.52 (u, Fmoc C-1 및 C-8), 127.42/127.48/127.59 (u, Fmoc C-2 및 C-7), 128.04/128.10 (u, Fmoc C-3 및 C-6), 141.57/141.69/141.78 (q, Fmoc C-4' 및 C-5'), 144.06/144.11/144.36/144.47 (q, Fmoc C-1' 및 C-8'), 155.73/156.49 (q, OCON), 169.26/169.55 (COOH).
(3) (2R, 3S) (3-tert-부톡시)-2-(2-다아조아세틸) 피페리딘-1, 2 디카르복시산 1- (9H-플루오렌-9-일메틸) 에스테르의 제조.
(2R, 3S) (3-tert-부톡시) 피페리딘-1, 2-디카르복시산 1- (9H-플루오렌-9- 일메틸) 에스테르 (830mg, 1.96mmole)를 교반하면서 무수 디클로로메탄 (20mL)에 용해하였다. 반응물을 질소로 채우고 -15℃로 냉각하였다. 이소부틸클로로포르메이트 (296mg, 무수 디클로로메탄 (2.5mL)에서 2.16mmole) 및 N-메틸모르폴린 (397mg, 무수 디클로로메탄 (2.5mL)에서 3.92mmole)을 15분에 걸쳐서 0.5mL 분획으로 동시에 첨가하였다. 에테르알 디아조메탄 (60℃에서 디아즈알드 (2.5g, 디에틸 에테르(40mL)에서 ∼8mmole)로부터 물(4.3mL)/에탄올(8.6mL)에서 수산화나트륨(2.75g)으로 발생)을 활성화된 아미노산 용액에 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하고, 아세트산(∼3mL)을 첨가하겨 반응을 중지시켰다. 이후, tert-부틸메틸에테르 (lOOmL)를 첨가하고 유기물을 물(3 x 150mL)로 세척하고 건조하였다(Na2SO4). 용제를 진공에서 제거하여, 점질의 연한 노란색의 오일(910mg)을 제공하였다. 오일의 조산물을 헵탄: 에틸 아세테이트 4: 1 -> 3: 1의 구배로 용출하는 실리카겔(75g)에 대해 정제하였다. 원하는 구획을 결합하고 진공에서 감량시켜 연한 노란색의 오일/고체를 560mg (1.25mmole, 63.9%) 얻었다. TLC (하나의 주 UV 스폿, Rf=0.35, 헵탄: 에틸 아세테이트 2: 1), 분석용 HPLC Rt = 18.754 분, HPLC MS (UV 피크, Rt = 9.095분, 364.2 [M + H]+, 386.1 [M + Na]+, 749.2 [2M + Na]+ 및 Rt = 10.856분, 420.2 [M + H-N2]+, 470.2 [M + Na]+, 917.3 [2M + Na]+).
HPLC-MS 분석에서, m/z 364.2는 원하는 바이사이클릭 산물인 (3aR, 7aS) 3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르에 해당하는 것이라는 것을 주목해야 한다.
1H 및 13C NMR 분석에서, 3°아미드 결합의 주변에서 cis와 trans 기하학적 이성체가 존재하는 것이 나타났다.
δH(CDCl3 at 298K); 1.29/1.46 (9 x C(CH 3)3, ds), 1.40-1.85 (2Hγ+ 2Hδ, bm), 3.05/3.38 (1Hε, dt), 3.39-3.44/3.62-3.69 (Hβ, dm), 3.90-3.97 (1Hε , dd), 4.05-4.07/4.78-4.83 (Hα, bm), 4.24-4.33 (Fmoc H-9), 4.36-4.42/4.46-4.51 (1 x Fmoc CH 2 , dm), 4.61-4.68 (1 x Fmoc CH 2 , m), 4.89/5.90 (COCH=N2, s + bs), 7.28- 7.39 (2H 방향족, Fmoc H-2 및 H-7), 7.40-7.44 (2H 방향족, Fmoc H-3 및 H-6), 7.53-7.67 (2H 방향족, Fmoc H-1 및 H-8), 7.76-7.81 (2H 방향족, Fmoc H-4 및 H-5).
δC (CDCl3 at 298K); 23.94/24.51 (d, Cδ), 28.38/28.53 (u, C(C H3)3), 29.23/29.84 (d, Cγ), 40.83/41.45 (d, Cε), 47.57/47.64 (u, Fmoc C-9), 55.50/56.38 (u, COCH=N2), 61.69/62.66 (u, Cα), 66.85/68.20 (d, Fmoc CH2), 69.35/69.61 (u, Cβ), 75.11/75.54 (q, C(CH3)3), 120.29/120.32 (u, Fmoc C-4 및 C-5), 124.85/125.25/125.53 (u, Fmoc C-1 및 C-8), 127.46/127.59 (u, Fmoc C-2 및 C-7), 127.97/128.03/128.07 (u, Fmoc C-3 및 C-6), 141.62/141.69/141.73 (q, Fmoc C-4' 및 C-5'), 144.24/144.31/144.50/144.61 (q, Fmoc C-l' 및 C-8'), 155.68/156.89 (q, OCON), 191.90/192.37 (COCH=N2).
(4) (3aR, 7aS) 3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르로 고리화.
물(3mL) 및 아세트산(12mL)에 녹인 염화리튬(494mg, 11.6mmole)의 용액을 (2R, 3S) (3-tert-부톡시)-2-(2-다아조아세틸) 피페리딘-1, 2-디카르복시산 1- (9H-플루오렌-9-일메틸) 에스테르 (520mg, 1.16mmole)에 첨가하였다. 가스를 배기하고 노란색의 오일상 고체를 1시간에 걸쳐 실질적으로 무색인 용액에 용해시켰다. 90분 후, 클로르포름 (150mL)을 첨가하고, 유기물을 NaHC03(2 x 150mL), 소금물(150mL)로 세척하고 건조하였다(Na2S04). 용제를 진공에서 제거하여 백색의 결정상 고체(390mg)를 얻었다. 고체상의 조산물을 헵탄: 에틸 아세테이트 3: 1 -> 2 : 1의 구배로 용출하는 실리카겔(75g)에 대해 정제하였다. 소망하는 분획을 결합하고 진공에서 감량시켜 백색의 결정상 고체를 340mg (0.94mmole, 출발물질의 산으로 부터 47.7%) 얻었다. TLC (하나의 UV 스폿, Rf = 0.25, 헵탄: 에틸 아세테이트 2: 1), 분석용 HPLC Rt = 18.563분, HPLC-MS (하나의 UV 피크, Rt = 9.074분, 364.2 [M + H]+, 386.2 [M + Na]+). 1H 및 13C NMR 분석에서,3°아미드 결합의 주변에서 cis와 trans 기하학적 이성체가 존재하는 것이 나타났다.
δH(CDCl3 at 298K); 1.20-1.38 (1Hγ+ 1Hδ, m), 1.51-1.68 (1Hδ, bm), 1.96-2.08 (1Hγ, bm), 2.40-2.52/2.53-2.67 (1Hε, m), 3.87 (COCH 2A , d, J16.5), 3.85-3.95 (1Hε, b), 4.09 (Fmoc H-9, bt), 4.14 (Hβ, b), 4.21-4.46 (Fmoc CH 2 + COCH 2B , bm), 4.62-4.70/5.00-5.09 (Hα, 2 x b), 7.23-7.27 (2H 방향족, Fmoc H-2 및 H-7), 7.32-7.35 (2H 방향족, Fmoc H-3 및 H-6), 7.41-7.53 (2H 방향족, Fmoc H-1 및 H-8), 7.69-7.71 (2H 방향족, Fmoc H-4 및 H-5).
δC (CDCl3 at 298K) ; 22.08 (d, Cδ), 26.61 (d, Cγ), 41.67 (d, Cε), 47.58 (u, Fmoc C-9), 60.54 (u, Cα), 67.55 (d, Fmoc CH2), 68.40 (d, CO CH20), 72.61 (u, Cβ), 120.39 (u, Fmoc C-4 및 C-5), 125.42 (u, Fmoc C-1 및 C-8), 127.51 (u, Fmoc C-2 및 C-7), 128.14 (u, Fmoc C-3 및 C-6), 141.73 (q, Fmoc C-4' 및 C-5'), 144.16 (q, Fmoc C-1' 및 C-8'), 156.20 (q, OCON), 211.64 (q, COCH2O).
Scheme 2에서 상세하게 기재된 다음 단계로, 원하는 바이사이클릭 빌딩 블록인 (3aR, 7aS) 3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카르복시산 9H-플루오렌-9-일 메틸 에스테르를 다음과 같은 빌딩 블럭-링커 구성물로 전환시켰다:
(3aR, 7aS) 3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (290mg, 0.80mmole)를 아세트산나트륨.3수화물(163mg, 1.198mmole, 1.5eq)을 함유하는 에탄올(14.0mL)과 물(2.0mL)의 혼합물에 용해시켰다. 4- [ [ (하이드라지노카보닐) 아미노] 메틸] 사이클로 헥산카르복시산. 트리플루오로아세테이트 (263mg, 0.80mmole, 1.Oeq, Murphy, A. M. et al, J. Am. Chem. Soc., 114, 3156-3157, 1992)를 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 클로르포름(150mL)을 첨가하고 유기물을 HCl (150mL, ∼pH3)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공에서 감량시켜 빌딩 블럭-링커 구성물 조산물을 회백색의 결정상 고체로 얻었다. 수율 450mg, 분석용 HPLC 2개의 피크 Rt = 17.109 (67.6%) 및 18.565분 (26.3%) (cis/trans 기하학적 이성체), HPLC-MS (2 x UV 피크, Rt = 8.069 및 9.050분, 561.2 [M + H]+). 조산물 구조체를 구성물 제공을 위해 바로 사용하였다.
Scheme 2에서 상세하게 기재된 다음 단계로, 원하는 빌딩 블럭-링커 구성물을 다음과 같이 제공된 빌딩 블럭-링커 구성물을 제공하는 고체상에 부착시켰다:
빌딩 블록-링커 구성물(0.680mmoles), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로 포스페이트 (HBTU, 258mg, 0.680mmole), 1- 하이드록시벤조트리아졸.수화물 및 (HOBT, 105mg, 0.680mmole)을 디메틸포름아미드 (3mL)에 용해하고 N-메틸모르폴린(NMM, 150㎕, 1.36mmole)을 첨가하였다. 5분 동안 예비 활성화 후에, 유리 아민 기어(190 x 1.2μmole)를 첨가하고, 디메틸포름아미드 (17.5mL)을 첨가하고 하룻밤 방치하였다. 사용한 커플링 용액을 유리 아민 크라운(18 x 10μmole)에 첨가하고 하룻밤 방치하였다. 표준 세척 및 분석에서 양쪽의 경우에서 정량적 부하가 나타났다.
Scheme 2에서 상세하게 기재된 다음 단계로, 원하는 적재된 빌딩 블록-링커구성물을 다음과 같이 고체상에 제공하였다:
제공된 구성물을 표준 Fmoc 탈보호 및 Fmoc-Cys (SBzl)-OH 및 모르폴린-4-카보닐클로라이드와 결합으로 실시예 91의 산물인 (3aR, 7aS) 모르폴린-4- 카르복시산 [1R-벤질설파닐메틸-2-옥소-2-(3-옥소헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드를 제공하였다. 실시예의 조산물을 분리하고 분석하였다(표준 기술 참조). HPLC Rt = 15.59분 ( > 80%), HPLC-MS 449.2 [M + H]+.
다음의 실시예들(132-156)은 실시예 131에 상세하게 기재된 바와 같이, 원하는 시약을 결합하여 온전한 분자를 제공하였다.
실시예 132
(3aR, 7aS) 모르폴린-4-카르복시산 [1S-(4-하이드록시벤질)-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00178
HPLC-MS 418.2 [M + H]+.
실시예 133
(3aR, 7aS) N-[1S-(4-하이드록시벤질-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00179
HPLC Rt = 12.67분 ( > 80%), HPLC-MS 409.1 [M + H]+.
실시예 134
(3aR, 7aS) 나프탈렌-1-카르복시산 [1S- (4-하이드록시벤질)- 2-옥소-2- (3- 옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00180
HPLC Rt = 14.87 분 ( > 80%), HPLC-MS 459.2 [M + H]+.
실시예 135
(3aR, 7aS) 모르폴린-4-카르복시산 [3-메틸-1S- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00181
HPLC-MS 368.2 [M + H]+, 390.2 [M + Na]+.
실시예 136
(3aR, 7aS) N-[3-메틸-1S-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00182
HPLC Rt = 15.40분 ( > 80%), HPLC-MS 359.2 [M + H]+.
실시예 137
(3aR, 7aS) 푸란-3-카르복시산 [3-메틸-1S- (3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b]피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00183
HPLC Rt = 13.74분 ( > 85%), HPLC-MS 349.2 [M + H]+, 371.2 [2M + Na]+.
실시예 138
(3aR, 7aS) 벤조 [b] 티오펜-2-카르복시산 [3-메틸-1S- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00184
HPLC Rt = 18.52분 ( > 80%), HPLC-MS 415.2 [M + H]+, 851.3 [2M + Na]+.
실시예 139
(3aR, 7aS) 4-디메틸아미노-N-[3-메틸-1S-(3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2- b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00185
HPLC Rt = 13.55분 ( > 80%), HPLC-MS 402.2 [M + H]+, 825.3 [2M + Na]+.
실시예 140
(3aR, 7aS) 벤조 [b] 티오펜-3-카르복시산 [3-메틸-1S-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00186
HPLC Rt = 18.26분 ( > 80%), HPLC-MS 415.2 [M + H]+, 851.3 [2M + Na]+.
실시예 141
(3aR, 7aS) 티오펜-3-카르복시산 [3-메틸-1S- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00187
HPLC Rt = 14.80분 ( > 80%), HPLC-MS 365.2 [M + H]+, 387.2 [M + Na]+.
실시예 142
(3aR, 7aS) N-[1R-벤질설파닐메틸-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로 푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00188
HPLC Rt = 17.78분 ( > 80%), HPLC-MS 439.2 [M + H]+, 899.3 [M + Na]+.
실시예 143
(3aR, 7aS) 푸란-3-카르복시산- [1R-벤질설파닐메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00189
HPLC Rt = 16.41분 ( > 85%), HPLC-MS 429.6 [M + H]+, 451.5 [M + Na]+.
실시예 144
(3aR, 7aS) 티오펜-3-카르복시산- [1R-벤질설파닐메틸- 2-옥소-2- (3-옥소- 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00190
HPLC Rt = 17.23분 ( > 80%), HPLC-MS 445.1 [M + H]+, 911.2 [2M + Na]+.
실시예 145
(3aR, 7aS) 모르폴린-4-카르복시산 [1S-사이클로헥실메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00191
HPLC-MS 408.2 [M + H]+.
실시예 146
(3aR, 7aS) n-[1S-사이클로헥실메틸-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로
[3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 벤즈아미드
Figure 112003026035474-pct00192
HPLC Rt = 18.47분 ( > 80%), HPLC-MS 399.2 [M + H]+, 819.3 [2M + Na]+.
실시예 147
(3aR, 7aS) 푸란-3-카르복시산 [1S-사이클로헥실메틸-2-옥소-2-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00193
HPLC Rt = 17.12분 ( > 80%), HPLC-MS 389.2 [M + H]+.
실시예 148
(3aR, 7aS) 티오펜-3-카르복시산 [1S-사이클로헥실메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00194
HPLC Rt = 18.05분 ( > 85%), HPLC-MS 405.2 [M + H]+, 831.2 [2M + Na]+.
실시예 149
(3aR, 7aS) 푸란-3-카르복시산 [1S-사이클로펜틸메틸-2-옥소-2 (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00195
HPLC Rt = 15.84분 ( > 85%), HPLC-MS 375.2 [M + H]+, 771.3 [2M + Na]+.
실시예 150
(3aR, 7aS) 티오펜-3-카르복시산 [1S-사이클로펜틸메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00196
HPLC Rt = 16.78분 ( > 85%), HPLC-MS 391.1 [M + H]+, 803.3 [2M + Na]+.
실시예 151
(3aR, 7aS) 푸란-3-카르복시산 [3,3-디메틸-1S- (3-옥소-헥사 하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00197
HPLC Rt = 15.05분 ( > 85%), HPLC-MS 363.2 [M + H]+, 747.4 [2M + Na]+.
실시예 152
(3aR, 7aS) 티오펜-3-카르복시산 [3, 3-디메틸-1S-(3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카보닐) 부틸] 아미드
Figure 112003026035474-pct00198
HPLC Rt = 15.76분 ( > 80%), HPLC-MS 379.2 [M + H]+, 779.3 [2M + Na]+.
실시예 153
(3aR, 7aS) 모르폴린-4-카르복시산 1S-사이클로헥실메틸-2-옥소-2- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 에틸 에스테르
Figure 112003026035474-pct00199
HPLC-MS 409.2 [M + H]+, 839.5 [2M + Na]+.
실시예 127에서 기재한 바와 같이, 화합물(33)은 표준 조건(Fmoc 제거 후)하에서 적재된 빌딩 블록-링커 구성물(22)과 등가의 (3aR, 7aS) 3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르와 결합하여 실시예 153의 화합물을 제공한다.
실시예 154
(2S, 3aR, 7aS) 4- [3-사이클로헥실-2- (푸란-2-일메탄설파닐) 프로피오닐] 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-3-온
Figure 112003026035474-pct00200
HPLC-MS 392.1 [M + H]+, 805.3 [2M + Na]+.
실시예 128에 상세하게 기재된 바와 같이, 화합물 (41)은 표준 조건(Fmoc 제거 후)하에서 적재된 빌딩 블록-링커 구성물(22)과 등가의 (3aR, 7a5) 3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르와 결합하고 분리하여 실시예 154의 화합물을 제공한다.
실시예 155
(2S, 3aR, 7aS) 4- [3-사이클로헥실-2- (푸란-2-일메탄술포닐) 프로피오닐] 헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-3-온
Figure 112003026035474-pct00201
HPLC Rt = 18.8-19.4분 ( > 90%), HPLC-MS 424.1 [M + H]+, 869.2 [2M + Na]+.
실시예 129에 상세하게 기재된 바와 같이, 화합물 (41)은 표준 조건(Fmoc 제거 후)하에서 적재된 빌딩 블록-링커 구성물(22)과 등가의(3aR, 7aS) 3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르와 결합한다. 중간체인 제공된 티오에테르 (1.2μmole 기어)를 디클로로메탄 (200㎕)에서 5시간 동안 m-클로로퍼벤조산(5eq, 65% reagent, 1.6mg)으로 산화시킨 후 표준 세척하고 분리하여 실시예 155의 화합물을 제공하였다.
실시예 156
(3aR, 7aS 2R-사이클로헥실메틸-4-모르폴린-4-일-1- (3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-일) 부탄-1,4-디온
Figure 112003026035474-pct00202
HPLC-MS 407.2 [M + H]+, 833.3 [2M + Na]+.
실시예 130에 상세하게 기재한 바와 같이, 화합물 (36)을 표준 조건(Fmoc 제거 후)하에서 적재된 빌딩 블록-링커 구성물(22)과 등가의(3aR, 7aS) 3-옥소-헥사하이드로푸로 [3,2-b] 피리딘-4-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르에 결합하고 분리하여 실시예 156의 화합물을 제공하였다.
실시예 A
시스테인 프로테아제 활성에 대한 분석
본 발명의 화합물을 화합물의 억제 특성을 알아보기 위해 설정된 생화학적 분석에 대한 다수의 문헌 중 하나에 따라 테스트할 수도 있다. 이러한 유형의 분석 데이터는 측정하고 정량화하고자 하는 반응의 속도 및 화합물의 효능을 분석할 수 있다. 이러한 정보는 단독으로 또는 다른 정보와 함께, 생산하고자 하는 화합물의 함량으로 측정하고자 하는 약리학적 효과를 달성할 수 있을 것이다.
기본 재료 및 방법
달리 언급하지 않는 한, 모든 일반 화학물 및 생화학물은 Sigma Chemical Company사(Poole, Dorset, U. K. 소재) 또는 Fisher Scientific UK,( Loughborough, Leicestershire, U. K. 소재)에서 구입하였다. 흡광 분석은 편평한 바닥의 96-웰 플레이트(Spectra; Greiner Bio-One Ltd., Stonehouse, Gloucestershire, U. K. 소재)에서 SpectraMax PLUS384 플레이트 리더(Molecular Devices, Crawley, U. K. 소재)를 이용하여 실시하였다. 384-웰 마이크로타이터 플레이트(Corning Costar 3705 plates, Fisher Scientific) 또는 96개의 웰 'U'자형 바닥 마이크로플루오르 W1 마이크로타이터 플레이트(Thermo Labsystems, Ashford, Middlesex, U. K. 소재) 중 하나에서 형광성의 고처리량 분석을 실행하였다. 형광 분석은 SpectraMax Gemini 형광성 플레이트 리더(Molecular Devices)를 이용하여 감시하였다. 7-아미노-4-메틸쿠마린(AMC) 또는 7-아미노-4-트피플루오로메틸쿠마린(AFC) 형광물질 중 하나를 사용한 기재에 대해, 365 nm의 여기 파장 및 450 nm의 발광 파장 및 AMC으로 눈금을 그은 형광성 플레이트 리더에서 분석물을 감시하였다. 3-아미노-벤조일(Abz) 형광물질을 사용한 기질에 대해, 310 nm의 여기 파장 및 445 nm의 발광 파장 및 3-아미노-벤즈아미드(Fluka)로 눈금을 그은 형광성 플레이트 리더에서 분석물을 감시하였다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 펩티다제 물질은 Bachem UK(St. Helens, Merseyside, UK 소재)에서 구입하였다. 형광성 공명 에너지 전달 방법에 사용되는 기질은 (즉, FRET-계통 물질)은 공지된 방법(Atherton & Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis, IRL Press, Oxford, U. K., 1989)에 따라 Incenta Limited에서 합성되고 Abz (2-아미노벤조일)을 형광성 도너로 사용하고 3-니트로-티로신[Tyr (N02)]을 형광성 켄쳐로 사용하였다(Meldal, M. 및 Breddam, K., Anal. Biochem., 195, 141-147, 1991). 하이드록시에틸피페라진 에탄술포네이트(HEPES), tris-하이드록실메틸 아미노메탄 (tris) 염기, 비스-tris-프로판 및 모든 생물학적 시약(예를 들면, CHAPS, zwittergents, 등)은 CN Biosciences UK(Beeston, Nottinghamshire, U. K. 소재)에 서 구입하였다. 글리세롤은 Amersham Pharmacia Biotech(Little Chalfont, Buckinghamshire, U. K. 소재)에서 구입하였다. 기질 또는 억제제의 저장 용액은 100 % 디메틸술폭사이드 (DMSO) (Rathburns, Glasgow, U. K. 소재) 내에서 10 mM 이하 및 필요에 따라 희석하여 제조하였다. 모든 경우에서, 분석물에서 DMSO 농도는 1 % (vol./vol.)미만으로 유지하였다.
분석 방법은 선행하는 문헌(Table 1; Barrett, A. J., Rawlings, N. D. 및 Woessner, J. F., 1998, Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press, London 및 이 문헌에 인용된 문헌) 및 국부 분석 방법에 따라 수정된 방법을 기초로 하였다. 반응 및 활성을 시작하기 위해서 필요에 따라 효소를 첨가하고 기질에서 산물로 전환하는 데 따른 형광성의 변화를 판단하여 시간에 따라 감시하였다. 모든 분석은 25±1℃에서 실시하였다.
표 1
본 명세서에 기재된 효소 분석은 선행한 문헌에 따라 실시하였다.
효소 버퍼 기질 참조문헌
카텝신 B Ⅰ Z-Phe-Arg-AMC a, b
카텝신 H Ⅱ Bz-Phe-Val-Arg-AMC a, b
카텝신 L Ⅰ Ac-Phe-Arg-AMC b, c
카텝신 S Ⅰ Boc-Val-Leu-Lys-AMC c, d
카스파제 1 Ⅲ Ac-Leu-Glu-His-Asp-AMC e
카스파제 2 Ⅲ Z-Val-Asp-Val-Ala-Asp-AFC f
카스파제 3 Ⅲ Ac-Asp-Glu-Val-Asp-AMC g, h
카스파제 4 Ⅲ Suc-Tyr-Val-Ala-Asp-AMC f
카스파제 5 Ⅲ Ac-Leu-Glu-His-Asp-AMC
카스파제 6 Ⅲ Ac-Val-Glu-Ile-Asp-AMC i, j, k
카스파제 7 Ⅲ Ac-Asp-Glu-Val- Asp-AMC
카스파제 8 Ⅲ Ac-Ile-Glu-Thr-Asp-AMC l
카스파제 9 Ⅲ Ac-Leu-Glu-His-Asp-AMC
카스파제 10 Ⅲ Ac-Ile-Glu-Thr-Asp-AMC
크루지페인 Ⅳ D-Val-Leu-Lys-AMC m, n
CPB2.8ΔCTE ⅩⅠ Pro-Phe-Arg-AMC q
S. Aureus 세포외 시스테인 펩티다제 Ⅰ Abz-Ile-Ala-Ala-Pro- Tyr (N02)-Glu-NH2 o
클로스트리페인 Z-Gly-Gly-Arg-AMC p
FMDV LP Ⅴ Abz-Arg-Lys-Leu-Lys-Gly- Ala-Gly-Ser-Tyr(N02)-Glu NH2 r
트립신 Ⅵ Z-Gly-Gly-Arg-AMC s
칼페인 μ Ⅶ Abz-Ala-Asn-Leu-Gly-Arg-Pro-Ala-Leu-Tyr(N02)-Asp-NH2 t
칼페인 m Ⅷ Abz-Lys-Leu-Cys (Bzl)-Phe-Ser- Lys-Gln-Tyr(N02)-Asp-NH2 t
카텝신 K Ⅸ Z-Phe-Arg-AMC u
카텝신 X Ⅹ v,w
Ⅰ : 10 mM BTP, pH 6.5, 1 mM EDTA, 5 mM 2-머캅토에탄올 및 1 mM CaCl2 함유
II : 10 mM BTP, pH 6. 5, 1 mM EDTA, 142 mM NaCl, 1 mM DTT, 1 mM CaCl2, 0.035 mM 쯔비터제 3-16 함유
III : 50mM HEPES pH 7.2,10% 글리세롤, 0.1% CHAPS, 142 mM NaCl, 1 mM
EDTA, 5 mM DTT
IV: 100 mM 인산나트륨, pH 6.75, 1 mM EDTA 및 10 mM L-시스테인 함유
V: 50 mM 트리스아세테이트, pH 8.4, 1 mM EDTA, 10 mM L-시스테인 및 0.25% (w/v) CHAPS 함유
VI: 10 mM HEPES, pH 8.0, 5 mM CaCl2 함유
VII: 10 mM HEPES, pH 7.5, 2 mM 2-머캅토에탄올 및 100 μM CaCl2 함유
VIII: 10 mM HEPES, pH 7.5, 2 mM 2-머캅토에탄올 및 200 μM CaCl2 함유
IX: 100 mM 아세트산나트륨; pH 5.5, 10 mM L-시스테인 및 1 mM EDTA 함유
X: 100 mM 아세트산나트륨; pH 5.5, 10 mM L-시스테인; 0.05% (w/v) Brij 35 및 1 mM EDTA 함유
XI: 100 mM 아세트산나트륨; pH 5.5, 10 mM L-시스테인; 142 mM 염화나트륨 및 1 mM EDTA 함유
a Barrett, A. J., Biochem. J., 187, 909-912, 1980
b Barrett, A. J. and Kirschke, H., Methods Enzymol, 80,535-561, 1981
c Quibell, M. and Taylor, S., W00069855, 2000
d Bromme, D., Steinert,., Freibe, S., Fittkau, S., Wiederanders, B., and Kirschke, H., Biochem. J., 264, 475-481, 1989
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g Lazebnik, Y. A., Kaufmann, S. H., Desnoyers, S., Poirer, G. G. and Earnshaw, W. C., Nature., 371, 768-774, 1994
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n Cazzulo, J. J., Bravo, M., Raimondi, A., Engstrom, U., Lindeberg, G. and Hellman, U., Cell Mol. Biol., 42,691-696, 1996
o Potempa, J., Dubin, A., Korzus, G. 및 Travis, J., Biochem. J., 263,2664-2667, 1988
p Kembhavi, A. A., Buttle, D. J., Rauber, P. and Barrett, A. J., FEBS Lett., 283,277-280, 1991
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w Klemencic, J, et al., Eur. J. Biochem., 267,5404-5412, 2000
Trypansoma cruzi 크루지페인 펩티다제 활성 분석
Trypanosoma cruzi Dm28 에피마스티고트 성장 단계로부터 유래된 야생형의 크루지페인을 Dr. Julio Scharfstein (Instituto de Biofisica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil 소재)로부터 얻었다. 활성에 대한 분석을 2.5nM의 효소를 이용하여 100 mM 인산나트륨, pH 6.75에서 1 mM EDTA, 및 10 mM L-시스테인에서 실시하였다. Ac-Phe-Arg-AMC (KM app ≒ 12 μM) 및 D-Val-Leu-Lys-AMC (KM app ≒ 4 μM)를 기질로 사용하였다. 통상, Ac-FR-AMC을 KM app와 동일한 농도로 사용하고 D-Val-Leu-Lys-AMC는 25 μM 농도 로 사용하였다. 기질이 산물로 전환하는 비율은 시간에 대해 연속적으로 감시된 형광성의 증가에 대한 기울기로부터 유도되었다.
Leishmania mexicana 시스테인 프로테아제 B (CPB) 펩티다제 활성 분석
C-말단의 확장 없는 야생형의 재조합 CPB(즉, CPB2.8ΔCTE; Sanderson, S. J., et. al., Biochem. J., 347, 383-388, 2000)를 Dr.Jeremy Mottram (Wellcome Centre for Molecular Parasitology, The Anderson College, University of Glasgow, Glasgow, U. K. 소재)로부터 얻었다. 100 mM 아세트산나트륨; pH 5.5 1 mM EDTA 함유; 200 mM NaCl 및 10 mM DTT (Alves, L. C., et. al., Mol. Bioclaem. Parasitol, 116, 1-9, 2001)를 0.25 nM 효소를 사용하여 활성을 분석하였다. Pro-Phe-Arg-AMC(KM app ≒ 38 μM)를 KM app 과 동일한 농도에서 기질로 사용하였다. 기질이 산물로 전환하는 비율은 시간에 대해 연속적으로 감시된 형광성의 증가에 대한 기울기로부터 유도되었다.
카텝신 펩티다제 활성 분석
소의 카텝신 S, 인간 카텝신 L, 인간 카텝신 H 및 인간 카텝신 B를 CN Biosciences로부터 구입하였다. 재조합 인간 카텝신 S, 인간 카텝신 K 및 인간 카텝신 X를 Dr. Boris Turk (Josef Stefan Institute, Ljubljana, Slovenia 소재)로부터 얻었다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 펩티다제 활성 분석을 10 mM 비스-tris-프로판 (BTP), pH 6.5, 1 mM EDTA 함유, 5 mM 2-머캅토에탄올 및 1 mM CaCl2에서 실시하였다. 인간 카텝신 H 활성 분석은 10 mM BTP pH 6.5, 142 mM NaCl2, 1 mM CaCl2, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 0.035 mM Zwittergent 3-16에서 실시하였다. 인간 카텝신 K 분석은 100 mM 아세트산나트륨; pH 5.5, 20 mM L-시스테인 함유 및 1 mM EDTA (Bossard, M. J., et. al., J. Biol. Chem., 21, 12517-12524, 1996)에서 실시하였다. 인간 카텝신 X 분석은 100 mM 아세트산나트륨; pH 5.5, 20 mM L-시스테인 함유; 0.05% (w/v) Brij 35 및 1 mM EDTA에서 실시하였다(Santamaria, I., et. al., J. Biol. Chem., 273,16816-16823,1998; Klemencic, J, et al., Eur. J Biochem., 267, 5404-5412, 2000). 분석에서 사용된 효소의 최종 농도는 0.5 nM 소의 카텝신 S, 1 nM 카텝신 L, 0.1 nM 카텝신 B, 0.25nM 카텝신 K; 1 nM 카텝신 X 및 10 nM 카텝신 H이었다. 억제 분석을 위해, 카텝신 S, 카텝신 L, 카텝신 B, 카텝신 K 및 카텝신 H용 기질은 각각 boc-Val-Leu-Lys-AMC (KM app ≒ 30μM), Ac-Phe-Arg-AMC (KM app ≒ 20μM), Z-Phe-Arg-AMC (KM app ≒ 40μM), Z-Leu-Arg-AMC (KM app ≒ 2μM); Bz-Phe-Val-Arg-AMC (KM app ≒ 150μM)이었다. 각 분석에 사용된 기질의 농도는 KM app와 동일하였다. 기질이 산물로 전환하는 비율은 시간에 대해 연속적으로 감시된 형광성의 증가에 대한 기울기로부터 유도되었다.
트립신 펩티다제 활성 분석
인간 췌장의 트립신(iodination 등급; CN Biosciences) 활성 분석은 10 mM HEPES, pH 8. 0, 5 mM CaCl2에서 0.1 nM 트립신을 이용하여 실시하였다. 억제 분석 을 위해, Z-Gly-Gly-Arg-AMC (KM app ≒ 84 μM)을 KM app와 동일한 농도에서 기질로 사용하였다. 기질이 산물로 전환하는 비율은 시간에 대해 연속적으로 감시된 형광성의 증가에 대한 기울기로부터 유도되었다.
클로스트리페인 펩티다제 활성 분석
클로스트리페인(Sigma) 활성 분석은 10 mM BTP, pH 6.5 1 mM EDTA 함유, 5 mM 2-머캅토에탄올 및 1mM CaCl2에서 0.3 nM 효소를 이용하여 실시하였다. 억제 분석을 위해, Z-Gly-Gly-Arg-AMC (KM app ≒ 100μM)을 KM app와 동일한 농도에서 기질로 사용하였다. 기질이 산물로 전환하는 비율은 시간에 대해 연속적으로 감시된 형광성의 증가에 대한 기울기로부터 유도되었다.
칼페인 펩티다제 활성 분석
칼페인(인가 적혈구 μ-칼페인 및 돼지 신장의 m-칼페인; CN Biosciences) 활성 분석은 10 mM HEPES, pH 7.5, 2 mM 2-머캅토에탄올 및 CaCl2에서 25 nM의 어떠한 효소(Sasaki, et. al., J. Biol. Chem., 259, 12489-12494, 1984)를 이용하여 실시하였다. μ-칼페인 억제 분석을 위해, 100μM CaCl2 및 Abz-Ala-Asn-Leu-Gly-Arg-Pro-Ala-Leu-Tyr (NO2)- Asp-NH2 (KM app ≒ 20 μM; Incenta Limited)를 함유한 분석 버퍼를 기질로 사용하였다. m-칼페인 억제 분석을 위해, 200μM CaCl2 및 Abz-Lys-Leu-Cys (Bzl)-Phe-Ser-Lys-Gln-Tyr (N02)-Asp-NH2 (KM app ≒ 22 μM ; Incenta Limited) 함유 분석 버퍼를 기질로 사용하였다. 양쪽의 경우, 분석에서 사용된 기질의 농도는 KM app과 동일한 것이다. 기질이 산물로 전환하는 비율은 시간에 대해 연속적으로 감시된 형광성의 증가에 대한 기울기로부터 유도되었다.
세포외의 S. aureus V8 시스테인 펩티다제 (staphylopain) 펩티다제 활성 분석
S. aureus V8은 Prof. S. Arvidson(Karolinska Institute, Stockholm, Sweden)로부터 얻었다. 세포외의 S. aureus V8 시스테인 펩티다제(staphylopain) 활성 분석은 부분적으로 정제된 S. aureus V8 배양액 상층액(Dr. Peter Lambert(Aston University, Birmingham, U. K.)로부터 얻음)을 이용하여 실시하였다. 활성 분석은 10 mM BTP, pH 6.5, 1 mM EDTA 함유, 5 mM 2-머캅토에탄올 및 1mM CaCl2에서 2배 희석된 부분 정제된 추출물을 이용하여 실시하였다. 억제 분석을 위해, Abz-Ile-Ala-Ala-Pro-Tyr (N02)-Glu-NH2(KM app ≒ 117μM; Incenta Limited)를 KM app 와 동일한 농도에서 기질로 사용하였다. 기질이 산물로 전환하는 비율은 시간에 대해 연속적으로 감시된 형광성의 증가에 대한 기울기로부터 유도되었다.
발과 입 병의 선행자인 펩티다제 (FMDV-LP) 활성 분석
야생형 재조합 FMDV-LP를 Dr. Tim Skern (Institut fuer Medizinische Biochemie, Abteilung fuer Biochemie, Universtaet Wien, Wien, Austria 소재)로부터 얻었다. 활성 분석은 50 mM 트리스아세테이트, pH 8.4, 1 mM EDTA 함유, 10 mM L-시스테인 및 0.25% (w/v) CHAPS에서 10 nM 효소를 이용하여 실시하였다. 억제 분석을 위해, Abz-Arg-Lys-Leu-Lys-Gly-Ala-Gly-Ser-Tyr(NO2)-Glu-NH2 (KM app ≒ 51 μM, Incenta Limited)를 KM app와 동일한 농도에서 기질로 사용하였다. 기질이 산물로 전환하는 비율은 시간에 대해 연속적으로 감시된 형광성의 증가에 대한 기울기로부터 유도되었다.
카스파제 펩티다제 활성 분석
카스파제 1-10은 CN Biosciences 또는 BioVision Inc. (Mountain View, CA, USA)에서 얻고, 모든 분석은 50mM HEPES; pH 7.2, 10% (v/v) 글리세롤, 0.1% (w/v) CHAPS, 142 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM 디티오트레이톨(DTT)에서 분석시마다 0.1-1 U를 사용하여 실시하였다. 카스파제 1을 위해, Ac-Leu-Glu-His-Asp-AMC를 기질로 사용하고; 카스파제 2를 위해, Z-Val-Asp-Val-Ala-Asp-AFC를 기질로 사용하고; 카스파제 3을 위해, Ac-Asp-Glu-Val-Asp-AMC를 기질로 사용하고; 카스파제 4를 위해, Suc-Tyr-Val-Ala-Asp-AMC를 기질로 사용하고; 카스파제 5를 위해, Ac-Leu-Glu-His-Asp-AMC를 기질로 사용하고; 카스파제 6을 위해, Ac-Val-Glu-Ile-Asp-AMC를 기질로 사용하고; 카스파제 7을 위해, Ac-Asp-Glu-Val-Asp-AMC를 기질로 사용하고; 카스파제 8을 위해, Ac-Ile-Glu-Thr-Asp-AMC를 기질로 사용하고; 카스파제 9를 위해, Ac- Leu-Glu-His-Asp-AMC를 기질로 사용하고; 카스파제 10을 위해, Ac-Ile-Glu-Thr-Asp-AMC를 기질로 사용하였다(Nicholson, D. W. 및 Thornberry, N. A., TIBS, 22,299-306, 1997; Stennicke, H. R. 및 Salvesen, G. S., J. Biol. Chem., 272 (41), 25719-25723, 1997; Talanian, R. V., et. al., J. Biol. Chem., 272 (15), 9677-9682, 1997; Wolf, B. B. 및 Green, D. R., J : Biol. Chem., 274 (29), 20049-20052, 1999). 기질이 산물로 전환하는 비율은 시간에 대해 연속적으로 감시된 형광성의 증가에 대한 기울기로부터 유도되었다.
기질에 대한 겉보기 거시적 결합(Michaelis) 상수(K M app ) 측정
각 기질에 대한 겉보기 거시적 결합 상수(apparent macroscopic binding constant: KM app)를 기질 농도에 대해 효소 활성의 의존성으로부터 계산하였다. 수식 (1)(Cornish-Bowden, A. Fundamentals of enzyme kinetics Portland Press; 1995,93-128.)을 이용하여 관찰된 비율을 세로측에 그리고 관련된 기질의 농도를 가로축에 그리고, 자료는 직접 회귀 분석으로 보정하였다(Prism v 3.02; GraphPad, San Diego, USA).
Figure 112003026035474-pct00203
수식 (1)에서, 'vi'는 관찰된 초기 비율이고, 'Vmax app'는 포화 기질 농도에서 관찰된 최대 활성이다. 'KM app'는 기질의 겉보기 거시적 결합(Michaelis) 상수이고, '[So]'는 초기 기질 농도이다.
억제 상수의 측정
각 화합물의 겉보기 억제 상수(Ki)는 억제가 가역적이고 순수하게 경쟁적인 매카니즘으로 일어나는 지에 따라 결정하였다. Ki 값은 수식 (2)(Cornish-Bowden, A., 1995.)을 이용하여 직접 회귀 분석(Prism v 3.02)에 의해 억제 농도에 대해 효소 활성을 의존성으로 부터 계산하였다.
Figure 112003026035474-pct00204
수식 (2)에서, 'vi'는 관찰된 남은 활성이고, 'Vmax app'는 관찰된 최대 활성(즉, 억제제가 없는 경우)이다. 'KM app'는 기질의 겉보기 거시적 결합(Michaelis) 상수이고, '[S]'는 초기 기질 농도이고, 'Ki'는 겉보기 해리 상수이고 '[I]'는 억제제 상수이다.
겉보기 해리 상수(Ki app)가 효소의 농도에 근접하는 경우, Ki app 값은 수식 (3)(Morrison, J. F. Trends Biochem. Si., 7, 102-105,1982; Morrison, J. F. Biochim. Biophys. Acta, 185, 269-286, 1969; Stone, S. R. and Hofsteenge, J. Biochemistry, 25,4622-4628,1986)에 의해 표현되는 형태로 2차 수식을 이용하여 계산하였다.
Figure 112003026035474-pct00205
Figure 112003026035474-pct00206
수식 (3)에서, 'vi'는 관찰된 잔류 활성이고, 'F'는 최대 활성(즉, 억제제가 없는 경우)과 최소 효소 활성의 차이이고, 'Eo'는 총 효소의 농도이고, 'Ki app '는 겉보기 해리 상수이고, 'Io'는 억제제의 농도이다. 커브는 효소 농도에 대해 보정된 값을 이용하여 비선형 회귀 분석(Prism)에 의해 보정되었다. 수식 (4)를 이용하여 기질의 키네틱을 산출하였다. 'Ki'는 억제 상수이고, '[So]'는 초기 기질 농도이고, 'KM app'는 기질에 대한 겉보기 거시 결합(Michaelis) 상수이다(Morrison, 1982 ).
효소에 의한 억제제의 2차 반응 속도
적용가능한 경우, 효소로 각 화합물의 관찰된 반응 속도(Kobs)에 대한 농도 의존성을 기질의 존재시 유사 1차 조건하에서 효소의 불활성 비율을 결정하여 분석하였다(Morrison, J. F., TIBS, 102-105, 1982; Tian, W. X. 및 Tsou, C. L., Biochemistry, 21, 1028-1032, 1982; Morrison, J. F. 및 Walsh, C. T., from Meister (Ed.), Advances in Enzymol., 61, 201-301, 1988; Tsou, C. L., from Meister (Ed.), Advances in Enzymol., 61, 381-436, 1988;). 기질을 함유한 분석 버퍼에 다양한 농도의 억제제를 첨가하여 분석을 실시하였다. 반응 혼합물에 효소를 첨가하여 분석을 시작하고 형광성의 변화를 시간에 따라 관찰하였다. 분석 중, 기질의 10% 미만이 소모되었다.
Figure 112003026035474-pct00207
활성 형광성 진행 커브는 수식 (5)를 이용하여(Morrison, 1969; Morrison, 1982) 비선형 회귀 분석(Prism)에 의해 보정되었다; 수식에서, 'F'는 형광 반응성이고,'t'는 시간, 'vo'는 초기 속도이고, 'vs'는 평형 단계의 속도이고, 'kobs '는 관찰된 유사 1차 상수이고, 'D'는 0시간에서 인터셉트(intercept)로, 커브의 세로축이다. 2차 비율 상수는 억제제 농도(즉, kobs/[I])에 대한 kobs 플롯의 선의 기울기로 부터 얻었다. 기질의 키네틱을 수정하기 위해, 수식 (6)을 사용하였다. 수식 (6)에서, '[So]'는 초기 기질 농도이고, 'KM app'는 기질의 겉보기 거시적 결합(Michaelis) 상수이다.
Figure 112003026035474-pct00208
본 발명의 화합물을 상기 분석법에 따라 테스트하고, 100μM 이하의 in vitro Ki 억제 상수로 크루지페인 억제 활성 또는 다른 CA C1 시스테인 프로테아제에 대한 억제 활성을 관찰하여 나타내었다. 본 발명의 다수의 실시예 화합물의 예시적인 억제 데이터는 표 2에 나타나 있다.
표 2
억제의 예시 데이터(Ki를 μM으로 나타냄)
실시예 크루지페인 소의 카텝신 S 인간의 카텝신 L 인간의 카텝신 K
3 0.2 >100 >35 >5
10 >5 >10 >25 0.1
48 >25 0.3 >100 >10
69 >5 >10 0.8 >100

Claims (37)

  1. 다음의 일반식 (I) 또는 일반식 (Ⅱ)에 따르는 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112008008221825-pct00209
    Figure 112008008221825-pct00210
    상기 식에서,
    R1는 C0-7-알킬 (C = 0인 경우, R1은 단순히 수소), C3-6-사이클로알킬 또는 Ar-C0-7-알킬(C = 0인 경우, R1은 단순히 방향족 부분 구조인 Ar)이고,
    여기서, 상기 Ar은 하기 U기에서 정의된 바와 같은, 안정한 5- 또는 6-원 모노사이클릭 또는 안정한 9- 또는 10-원 바이사이클릭 고리인 방향족 부분 구조로서, 상기 고리는 불포화된 것이고, 하기 정의된 R19기에 의해 치환될 수 있고,
    상기 C0-7-알킬은 탄소 원자를 0개 내지 7개 포함하는 안정한 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄소 사슬로서, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있고, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유할 수 있으며, 단, 상기 이종원자 또는 할로겐은 C0-7-알킬이 최소한 하나의 탄소 원자를 함유하는 경우에만 존재하며;
    z는 O 또는 S이고;
    P1는 CR5R6이며;
    P2는 CR7R8이고;
    Q는 CR9R10 또는 NR11이며, 여기서 R9, R10 및 R11은 각각 C0-7-알킬이고;
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 C0-7-알킬, C3-6-사이클로알킬, Ar-C0-7-알킬, O-C0-7-알킬, O-C3-6-사이클로알킬, O-Ar-C0-7-알킬, S-C0-7-알킬, S-C3-6-사이클로알킬, S-Ar-C0-7-알킬, NH-C0-7-알킬, NH-C3-6-사이클로알킬, NH-Ar-C0-7-알킬, N(C0-7-알킬)2, N(C3-6-사이클로알킬)2 및 N(Ar-C0-7-알킬)2으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Y는 CR12R13-CO이며, 여기서, R12, R13은 C0-7-알킬, C3-6 사이클로알킬 및 Ar-C0-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    (X)o의 기에서, X는 CR14R15이며, 여기서 R14 및 R15는 독립적으로 C0-7 알킬, C3-6-사이클로알킬 및 Ar-C0-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, o는 0 내지 3 중 하나의 숫자이며;
    (W)n의 기에서, W는 0, S, C(O), S(O) 또는 S(0)2 또는 NR16이며, 여기서 R16은 C0-7-알킬, C3-6-사이클로알킬 및 Ar-C0-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 0 또는 1이고;
    (V)m의 기에서, V는 C(O), C(S), S(O), S(O)2, S(O)2NH, OC(O), NHC(O), NHS(O), NHS(O)2, OC(O)NH, C(O)NH 또는 CR17R18이며, 여기서 R17 및 R18은 독립적으로 C0-7-알킬, C3-6-사이클로알킬, Ar-C0-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, m은 0 내지 3 중 하나의 숫자이며, 단, m이 1보다 큰 수인 경우,(V)m은 최대한 하나의 카보닐 또는 술포닐 기를 가지고;
    U는 하기 화학 구조로부터 선택되는 5- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 8- 내지 11-원의 바이사이클릭 고리임:
    Figure 112008008221825-pct00211
    Figure 112008008221825-pct00212
    (상기 식에서,
    R19은 C0-7-알킬, C3-6-사이클로알킬, Ar-C0-7-알킬, O-C0-7-알킬, O-C3-6 사이클로알킬, O-Ar-C0-7-알킬, S-C0-7-알킬, S-C3-6-사이클로알킬, S-Ar-C0-7 알킬, NH-C0-7-알킬, NH-C3-6-사이클로알킬, NH-Ar-C0-7-알킬, N(C0-7 알킬)2, N(C3-6-사이클로알킬)2 또는 N(Ar-C0-7-알킬)2이거나; 또는 CHR19 또는 CR19 기의 일부인 경우, R19는 할로겐일 수 있고;
    A는 CH2, CHR19, O, S 및 NR20으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R19 는 상기에서 정의된 바와 같고, R20은 C0-7-알킬, C3-6-사이클로알킬, 및 Ar-C0-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B, D 및 G는 독립적으로 CR19, N 및 N-옥사이드 (N -> O)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R19는 상기에서 정의된 바와 같고;
    E는 CH2, CHR19, O, S 및 NR20으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R19 및 R20은 상기에서 정의된 바와 같고;
    J, L, M, R, T, T2, T3 및 T4는 독립적으로 CR19, N 및 N-옥사이드 (N -> O)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R19는 상기에서 정의된 바와 같고;
    T5 는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    q 는 1 내지 3 중 하나의 숫자이므로, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 정의함).
  2. 제1항에 있어서,
    독립적으로 또는 조합하여
    a. z는 O이고;
    b. P1 및 P2는 CH2이며;
    c. Q는 CH2 또는 NH이고;
    d. R1은 C0-7-알킬 또는 Ar-C0-7-알킬이며;
    e. Y는 CR12R13CO이고, 여기서 R12, R13은 C0-7-알킬, C3-6-사이클로알킬 또는 Ar-C0-7-알킬로부터 선택되고;
    f. (X)o의 기에서, X는 CR14R15이고, R14 및 R15의 각각은 C0-7-알킬 또는 Ar-C0-7알킬로부터 선택되며;
    g. (W)n의 기에서, W는 O, S, S02, SO, C(O) 또는 NR16이고, 여기서 R16은 C0-4-알킬이고, n은 0 또는 1이고;
    h. (V)m의 기에서, V는 C(O), C(O)NH 또는 CHR18이고, 여기서 R18은 C0-4-알킬이고, m은 0 또는 1이며;
    i. U는 제1항의 U기에서 정의된 화학 구조로부터 선택되는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 포화 또는 불포화 9- 또는 10-원 바이사이클릭 고리인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, C1-4-알킬 또는 Ar-C1-4-알킬인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    (X)o-Y가 다음의 부분 구조로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112008008221825-pct00225
    여기서, R19, R20 및 Ar은 상기에서 정의된 바와 같음.
  5. 제1항에 있어서,
    Y는 CHR13CO이고, 여기서 R13은 Ar-CH2-이고 상기 방향족 고리기인 Ar은 제1항에 정의된 R19기로 치환될 수 있는, 제1항의 U기에서 정의된 바와 같은 5- 또는 6-원 모노사이클릭 고리 또는 페닐이거나, 사이클로헥실메틸을 포함하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    (X)o-Y가 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    Figure 112008008221825-pct00215
    여기서, R19 및 Ar은 상기에서 정의된 바와 같음.
  7. 제1항에 있어서,
    (W)n-(X)o-Y는 다음의 부분 구조로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112008008221825-pct00216
    여기서, R19 및 R20은 상기에서 정의된 바와 같음.
  8. 제1항에 있어서,
    (X)o의 기에서, X는 CR14R15이며, 여기서 R14는 수소이고, R15는 C1-4 알킬이며, o는 0 또는 1인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    (W)n의 기에서, W는 O, S, S02, SO, C(O) 또는 NH이고, n은 0 또는 1인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    (W)n의 기에서, W는 O, S, S02, C(O) 또는 NH이고, n은 0 또는 1인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    (W)n의 기는 NH인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    U-(V)m-(W)n-(X)o-Y 또는 U-(V)m-(W)n-(X)o가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112008008221825-pct00217
  13. 제1항에 있어서,
    U-(V)m-(W)n-(X)o-Y가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112008008221825-pct00218
  14. 제1항에 있어서,
    U가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나인 화합물:
    Figure 112008008221825-pct00219
    여기서 R19는 상기에서 정의된 바와 같음.
  15. 제1항에 있어서,
    U가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112008008221825-pct00220
    여기서, R19, D, E, G, J, L, M, R, T, T2, T3 및 T4는 상기에서 정의된 바와 같음.
  16. 제1항에 있어서,
    U가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112008008221825-pct00221
    여기서, R19, D, E, G, J, L, M, R 및 T는 상기에서 정의된 바와 같음.
  17. 제1항에 있어서,
    U가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112008008221825-pct00222
    여기서, R19, D, E, G, J, 및 L은 상기에서 정의된 바와 같음.
  18. (a) 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따르는 화합물이 실험실 내에서(in vitro) 분리된 공지 또는 추정의 시스테인 프로테아제에 결합하는지를 평가하여 '효능'을 측정하는 단계를 포함하고; 여기에
    (b) 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따르는 화합물이 실험실 내에서(in vitro) 표적물과 밀접하게 관련된 상동 프로테아제 및 일반적인 하우스-키핑 프로테아제에 결합하는 지를 평가하여 '선택성'을 측정하는 단계; 및
    (c) 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 존재하에 실험실 내에서(in vitro) 특정 시스테인 프로테아제 활성의 세포계 작용 마커를 감시하는 단계
    중 한 단계 이상을 더 포함하거나 포함하지 않는, 공지 또는 추정의 시스테인 프로테아제가 질병 상태의 발병 또는 진행 동안 결정적인 생화학적 작용을 할 것인지를 결정하는 방법.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제약학적 또는 수의학적으로 수용가능한 그의 염을 포함하는, 공지 또는 추정의 시스테인 프로테아제가 질병 상태의 발병 또는 진행 동안 결정적인 생화학적 작용을 할 것인지를 결정하는데 사용하는 조성물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하는 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii), 트립사노마 크루지(Trypsanoma cruzi), 트립사노마 브루세이(Trypsanoma brucei), 스타필로코커스 아우리우스(Staphylococcus aureus), 리슈마니아 멕시카나(Leishmania mexicana), 클로스트리디움 히스톨리티컴(Clostridium histolyticum), 발과 입 질병 바이러스 및 크리티디아 푸시쿨라타(Crithidia fusiculata)에 의한 감염, 골다공증, 자가면역, 주혈흡충병, 말라리아, 종양의 전이, 변색성 백질이영양증, 근육이영양증, 또는 근위축을 치료하거나 예방하는데 사용하는 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    자가면역질환을 치료하거나 예방하는데 사용하는 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    골다공증을 치료하거나 예방하는데 사용하는 화합물.
  24. 청구항 24은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서,
    샤가스(Chagas)병을 치료하거나 예방하는데 사용하는 화합물.
  25. 제1항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 제약학적 또는 수의학적으로 수용가능한 그의 염과 제약학적으로 또는 수의학적으로 수용가능한 캐리어를 포함하는,
    뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii), 트립사노마 크루지(Trypsanoma cruzi), 트립사노마 브루세이(Trypsanoma brucei), 스타필로코커스 아우리우스(Staphylococcus aureus), 리슈마니아 멕시카나(Leishmania mexicana), 클로스트리디움 히스톨리티컴(Clostridium histolyticum), 발과 입 질병 바이러스 및 크리티디아 푸시쿨라타(Crithidia fusiculata)에 의한 감염, 골다공증, 자가면역, 주혈흡충병, 말라리아, 종양의 전이, 변색성 백질이영양증, 근육이영양증, 또는 근위축을 치료하거나 예방하는데 사용하는 제약학적 또는 수의학적 조성물.
  26. 제1항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 제약학적 또는 수의학적으로 수용가능한 그의 염과 제약학적으로 또는 수의학적으로 수용가능한 캐리어를 포함하는, 자가면역질환을 치료하는데 사용하는 제약학적 또는 수의학적 조성물.
  27. 제1항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 제약학적 또는 수의학적으로 수용가능한 그의 염과 제약학적으로 또는 수의학적으로 수용가능한 캐리어를 포함하는, 골다공증을 치료하는데 사용하는 제약학적 또는 수의학적 조성물.
  28. 청구항 28은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 제약학적 또는 수의학적으로 수용가능한 그의 염과 제약학적으로 또는 수의학적으로 수용가능한 캐리어를 포함하는, 샤가스(Chagas)병을 치료하는데 사용하는 제약학적 또는 수의학적 조성물.
  29. 제1항에 기재된 활성 화합물을 캐리어와 회합시키는 단계를 포함하는, 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 제약학적 또는 수의학적 조성물의 제조방법.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 활성 화합물은 혼합에 의해 캐리어와 회합시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
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