JP2004518674A - クルジパインおよび他のシステインプロテアーゼの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、プロテアーゼクルジパイン(protease cruzipain)、トリパノソーマ クルージ寄生虫(Trypanosoma cruzi parasite)の遺伝子産物の阻害剤である化合物に関するものである。特に、本発明は、トリパノソーマ クルージ(Trypanosoma cruzi)感染の治療のための処置に有用である化合物、これらの化合物の使用、およびこれらを含む薬剤組成物を提供するものである。さらに、本発明は、広範なシステインプロテアーゼの阻害剤である化合物、これらの化合物の使用、およびこれらを含む薬剤組成物に関するものである。このような化合物は、システインプロテアーゼが関与する病気の治療のための処置に有用である。
【背景技術】
【0002】
トリパノソーマ科の寄生虫は、ヒト及び動物の健康管理にかなりの世界的な衝撃がある(McKerrow, J. H., et al, Ann. Rev. Microbiol. 47, 821−853, 1993)。この科の寄生虫の一つである、トリパノソーマ クルージ(Trypanosoma cruzi)は、ラテン及び南アメリカで毎年2000万人を超える人々に罹患し、これらの地域で心臓病の主要な原因であり、毎年、45,000人を超える人を死亡させる、シャーガス病の原因物質である(疾患制御センター(Centers for Disease Control)及び予防ウェブサイト(prevention website))。加えて、田舎から都会への感染集団の移動ならびに南及び中央アメリカから北アメリカへの移動の増加に伴って、感染が輸血を介して、及び誕生時に広がっている。トリパノソーマ クルージ(Trypanosoma cruzi)感染で選択される現在の処置剤である、ニフルティモックス(nifurtimox)及びベンズニダゾール(benznidazole)(NADHフマル酸レダクターゼ阻害剤、Turrens, JF, et al, Mol Biochem Parasitol., 82(1),125−9, 1996)が最も中等度にうまくいっており、感染急性期に約60%の治癒を達成している(一般的な討論に関して、Docampo, R. Curr. Pharm. Design, 7, 1157−1164, 2001を参照)が、心筋障害が関連する心不全がしばしば起こる慢性期には全く処方されていない(Kirchhoff, L. V. New Engl. J. Med., 329, 639−644, 1993)。加えて、これらの2種の薬は、重篤な悪い毒性効果があり、処置中細かい医学的な監視を必要とし、シャーガス病の乳児に染色体の損傷を誘導することが示された(Gorla, N. B. et al, Mutat. Res. 206, 217−220, 1988)。したがって、トリパノソーマ クルージ(Trypanosoma cruzi)感染症の化学療法処置に有効な新規な薬剤に対する強い医療面での必要性がある。
【0003】
従来、感染疾患の定着または伝播に重要であることが知られている酵素の同定は、アンチウィルス(例えば、HIVアスパルチルプロテアーゼ阻害剤)及び抗菌(例えば、β−ラクタム系抗生物質)等の良好な薬剤の開発を助けてきた。寄生虫感染における同様の弱点に関する調査により、多くの酵素が試験された(例えば、寄生虫のジヒドロ葉酸レダクターゼ、Chowdhury, S. F. et al, J. Med. Chem., 42(21), 4300−4312, 1999を参照;トリパノチオンレダクターゼ(trypanothione reductase)、Li, Z. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 11(2), 251−254, 2001を参照;寄生虫のグリセルアルデヒド−3−リン酸脱水素酵素、Aranov, A. M. et al, J. Med. Chem., 41(24), 4790−4799, 1998を参照)。
特に顕著な研究領域としては、寄生虫の寿命中に重要な役割を果たす、寄生虫によってコードされる、システインプロテアーゼの役割の同定がある(McKerrow, J. H., et al, Bioorg. Med. Chem., 7, 639−644, 1999)。現在まですべての遺伝子産物の約2%を構成する生物分子のかなりの群由来のプロテアーゼが、幾つかのゲノム配列決定プログラムの分析後に同定された(例えば、Southan, C. J. Pept. Sci, 6, 453−458, 2000を参照)。プロテアーゼは、天然で見出される無数のタンパク質内のペプチドアミド結合の切断によってこれらの効果を仲介する、広範な生物学的プロセスに関与するように展開してきた。この加水分解作用は、正確にプロテアーゼ触媒部位内にある切断に関する結合を並べる、タンパク質によって発揮される特定の3次元の電子表面を、まず認識した後、これに結合することによって行なわれる。次に、触媒による加水分解は、プロテアーゼ自身のアミノ酸側鎖を介して、またはプロテアーゼに結合し、これによって活性化される水分子の作用のいずれかにより切断されるアミド結合の求核性アタックにより開始する。アタックする求核試薬がCys残基のチオール側鎖であるプロテアーゼは、システインプロテアーゼとして知られている。「システインプロテアーゼ」の一般的な分類は、ウィルス、細菌、原生動物、植物及び真菌から哺乳動物までの広範な生物にわたって見出される多くのものを含む。
【0004】
トリパノソーマ クルージ感染の生物学的な調査によって、寄生虫のライフサイクルの継続に重要である数多くの特定の酵素が明らかになった。このような酵素の一つである、クルジパイン(cruzipain)、カテプシンL様システインプロテアーゼは、シャーガス病の処置を目的とする明らかな治療標的である((a) Cazzulo, J. J. et al, Curr. Pharm. Des. 7, 1143−1156, 2001; (b) Caffrey, C. R. et al, Curr. Drug Targets, 1, 155−162, 2000)。寄生虫のライフサイクルにおけるクルジパインの正確な生物学的な役割は不明なままであるが、エピマスティゴート発達段階におけるクルジパインmRNAの上昇はリソソーム様ベシクルにおける宿主分子の栄養分解での役割を示す(Engel, J. C. et al, J. Cell. Sci, 111, 597−606, 1998)。実行可能な治療標的としてのクルジパインの確認は、複雑さが増して達成された。一般的なシステインプロテアーゼ阻害剤である、Z−Phe−Ala−FMKをトリパノソーマ クルージが感染した哺乳動物細胞培養物に添加すると、寄生虫の複製及び分化が遮断され、これにより寄生虫のライフサイクルが停止する(Harth, G., et al, Mol. Biochem. Parasitol. 58, 17−24, 1993)。トリパノソーマ クルージが感染したマウス動物モデルにおけるビニルスルホン系阻害剤の投与は、マウスを致命的な感染から救うのみでなく、完全に回復させた(Engel, J. C. et al, J. Exp. Med, 188(4), 725−734, 1998)。多くの他のインビボでの研究によって、メジャーリーシュマニア(Leishmania major)(Selzer, P. M. et al, Proc. Nat´l. Acad. Sci. U.S.A., 96, 11015−11022, 1999)、マンソン住血吸虫(Schistosoma mansoni)及び熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparium)(Olson, J. E. et al, Bioorg. Med. Chem., 7, 633−638, 1999)等の別の寄生虫による感染がシステインプロテアーゼ阻害剤による処置によって停止または治癒されうることが確認された。
【0005】
様々な合成方法が、クルジパイン阻害剤の設計について記載されてきた。しかしながら、トリパノソーマ クルージ感染症の処置を目的として生物学的な「プルーフ−オブ−プリンシプル(proof−of−principle)」を提供するものの、現在の阻害剤は、それらの臨床での開発を妨げる多くの生化学的及び物理的な性質を示す(例えば、(a) Brinen, L. S. et al, Structure, 8, 831−840, 2000, peptidomimetic vinyl sulphones, possible adverse mammalian cell toxicity(McKerrow, J. H. and Engel, J. unpublished results cited in Scheidt, K. A. et al, Bioorg. Med. Chem, 6, 2477−2494, 1998を参照);(b) Du, X. et al, Chem. Biol., 7, 733−742, 2000, aryl ureas, generally with low μM activity, and high ClogP values, thus poor aqueous solubility and probably low oral bioavailability;(c) Roush, W. R. et al, Tetrahedron, 56, 9747−9762, 2000, peptidyl epoxysuccinates, irreversible inhibitors, with potent activity verses ハウスキーピングmammalian proteases such as cathepsin B;(d) Li, R. et al, Bioorg. Med. Chem. 4(9), 1421−1427, 1996, bisarylacylhydrazides and chalcones, polyhydroxylated aromatics;(e) US6143931, WO 9846559, non−peptide α−ketoamidesを参照)。今日までの多くの異なる酵素阻害方法のうち、クルジパインプロテアーゼ阻害剤のみがトリパノソーマ クルージ感染の病気関連動物モデルを治癒するのに有効であることが分かっている。したがって、潜在性、選択性、低毒性及び最適化された薬物動態パラメーターの望ましい組み合わせを有するより有効なクルジパイン阻害剤の発見による、ヒトへの使用に適する、臨床上の候補へのこれらの「プルーフ−オブ−プリンシプル(proof−of−principle)」知得を続けることが明らかに医療上必要である。
【0006】
クルジパイン及び多くの他の重要な寄生虫プロテアーゼは、パパイン様CA C1科に属し、密接な構造上の哺乳動物の相同性を有する。システインプロテアーゼは、3次元構造での類似性またはプロテアーゼ1次配列内の触媒残基の保存配列に基づいて「クラン」に分類される。加えて、「クラン」はさらに、各プロテアーゼがプロテアーゼ活性に応答できる部分を構成するアミノ酸配列の部分を比較すると他のものとの統計学的に有意な関係を共有する「科」に分類される(徹底的な討論については、Barrett, A.J et al, in ´Handbook of Proteolytic Enzymes´, Eds. Barrett, A. J., Rawlings, N. D., 及び Woessner, J. F. Publ. Academic Press, 1998を参照)今日まで、システインプロテアーゼは5種のクラン、CA、CB、CC、CD及びCEに分類される(Barrett, A. J. et al, 1998)。トロピカルパパイヤフルーツである「パパイン」のプロテアーゼは、クランCAの基礎を形成し、これは、現在、より多くのものが現在のゲノム配列決定の努力により予想されて、様々な配列データベースで80種を超える別の完全な登録を有する。クランCA/科C1のプロテアーゼ、例えば、カテプシンK(骨粗鬆症)、カテプシンS(自己免疫疾患)、カテプシンL(転移)等のヒトのプロテアーゼまたはファルシパイン(falcipain)(マラリア原虫 熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum))、クルジパイン(トリパノソーマ クルージ感染)等の寄生虫のプロテアーゼは、多数の病気のプロセスにかかわりがある。最近、細菌のプロテアーゼ、スタフィロパイン(staphylopain)(S. aureus感染)がまた、試験的にクランCAに分類された。X線結晶構造が、ある範囲の阻害剤、例えば、パパイン(PDB登録、1pad、1pe6、1pip、1pop、4pad、5pad、6pad、1ppp、1the、1csb、1huc)、カテプシンK(1au0、1au2、1au3、1au4、1atk、1mem、1bgo、1ayw、1ayu)、カテプシンL(1cs8)、カテプシンS(現在、待機中であるが、McGrath, M. E. et al, Protein Science, 7, 1294−1302, 1998で公表された)、クルザイン(cruzain)(クルジパインの組換え形態、Eakin, A. E. et al, 268(9), 6115−6118, 1993を参照)(1ewp、1aim、2aim、1F29、1F2A、1F2B、1F2C)、スタフィロパイン(staphylopain)(1cv8)と複合したある範囲の上記プロテアーゼで利用できる。各構造は、これらの「クラン」及び「科」の分類によって予想されるように、同様の全体の活性部位のトポロジーを示し、このような構造の類似性は、ヒトへの使用に適するクルジパインの選択的な阻害剤を発見するのに伴われる困難性の一概念を具体化する。しかしながら、各CA C1プロテアーゼの活性部位溝の深さ及び複雑な形状の点での微妙な相違が明らかであり、これは選択的な阻害剤設計で開発されてもよい。加えて、CA C1科プロテアーゼの多くの現在の基質による阻害剤複合体は、阻害剤の潜在性に有意に寄与する、阻害剤及びプロテアーゼバックボーン間の一連の保存された水素結合を示す。主に2座水素結合がプロテアーゼGly66(C=O)/阻害剤N−H及びプロテアーゼGly66(NH)/阻害剤(C=O)の間で観察され、この際、阻害剤(C=O)及び(NH)は阻害剤内のS2サブサイト結合要素を構成するアミノ酸残基NHCHRCOによって提供される(プロテアーゼ結合部位の命名の記載に関しては、Berger, A. and Schecter, I. Philos. Trans. R. Soc. Lond. [Biol.], 257, 249−264, 1970を参照)。アスパルギンまたはアスパルギン酸のプロテアーゼ主鎖(C=O)(158〜163、残基の番号はプロテアーゼによって異なる)及び阻害剤(N−H)間のさらなる水素結合が多くの場合観察され、この際、阻害剤(N−H)は、阻害剤内のS1サブサイト結合要素によって提供される。ゆえに、モチーフX−NHCHRCO−NH−Yが、CA C1プロテアーゼの従来の基質に基づく阻害剤の中で広範に観察される。
【0007】
従来技術では、ヒトに使用されるシステインプロテアーゼ阻害剤の開発が、近年、活発に行なわれる領域であった。CA C1科のものを考慮すると、ペプチド及びペプチド様(peptidomimetic)のニトリル(例えば、WO−A−0109910、WO−A−0051998、WO−A−0119816、WO−A−9924460、WO−A−0049008、WO−A−0048992、WO−A−0049007、WO−A−0130772、WO−A−0055125、WO−A−0055126、WO−A−0119808、WO−A−0149288、WO−A−0147886を参照)、直鎖及び環状ペプチド及びペプチド様ケトン(例えば、Veber, D. F. and Thompson, S. K., Curr. Opin. Drug Discovery Dev., 3(4), 362−369, 2000,、WO−A−0170232、WO−A−0178734、WO−A−0009653、WO−A−0069855、WO−A−0029408、WO−A−0134153からWO−A−0134160、WO−A−0029408、WO−A−9964399、WO−A−9805336、WO−A−9850533を参照)、ケトヘテロ環(例えば、WO−A−0055144、WO−A−0055124を参照)およびモノバクタム(例えば、WO−A−0059881、WO−A−9948911、WO−A−0109169を参照)の使用により、ヒトのカテプシン、主にカテプシンK(骨粗鬆症)、カテプシンS(自己免疫疾患)及びカテプシンL(転移)の阻害剤の開発が特に強調されてきた。従来技術では、潜在的なインビトロでの阻害剤が記載されるが、ヒトの治療剤を開発する上での多くの困難も明らかにされた。例えば、WO−A−9850533及びWO−A−0029408には、環状ケトンに言及し、パパイン科のプロテアーゼ、及び最も好ましい実施態様としては、カテプシンKを特に参照してシステインプロテアーゼの阻害剤である化合物が記載される。WO−A−9850533には、良好な経口生物学的利用能を有するカテプシンKの潜在的な阻害剤として文献に後に詳述される化合物が記載される(Witherington, J., ´Tetrahydrofurans as Selective cathepsin K Inhibitors´, RSC meeting, Burlington House, London, 1999)。WO−A−9850533の化合物は、テトラヒドロフランカルボニル及び活性部位触媒性システイン残基間の可逆的な共有結合の形成によりカテプシンKに結合することが報告された(Witherington, J., 1999)。加えて、同様の環状ケトン化合物が、特にファルシパインの阻害によるマラリアの処置について、寄生虫病に関連するシステインプロテアーゼの阻害剤の広範な説明の一部として、WO−A−9953039に記載される。しかしながら、後の文献では、WO−A−9850533の環状ケトン化合物は、阻害剤の生理化学的な性質、α−アミノケトンキラル中心のキラル安定性が劣っていることにより、さらなる開発または十分な薬物動態評価には不適切であることが記載される(Marquis, R. W. et al, J. Med. Chem., 44(5), 725−736, 2001)。WO−A−0069855には、特にカテプシンSの阻害に関する環状ケトンについても言及される化合物が記載される。WO−A−0069855の化合物は、環状ケトン環系のα−炭素にキラル安定性を提供する環状ケトン環系のβ−置換基の存在により、WO−A−9850533の化合物より進歩していると考えられる。しかしながら、WO−A−0069855の化合物及びWO−A−9850533の化合物は、CA C1プロテアーゼの従来の基質による阻害剤の中で広範に観察される潜在的な水素結合モチーフX−NHCHRCO−NH−Yの存在を必要とすることが記載される。
【発明の開示】
【0008】
ここで、一般式(I)及び(II)で規定される、特定の化合物がトリパノソーマ クルージ感染症の処置に有用である潜在的かつ選択的なクルジパインプロテアーゼ阻害剤であることを発見した。一般式(I)及び(II)で規定される他の化合物は、広範なCA C1システインプロテアーゼのプロテアーゼ阻害剤であり、システインプロテアーゼによって引き起こされる病気の処置に有用な化合物である。一般式(I)及び(II)で記載される化合物は、CA C1プロテアーゼの従来の基質による阻害剤(substrate−based inhibitor)の中で広く観察される、X−NHCHRCO−NH−Yモチーフを含まないが、驚くべきことに、一般式(I)及び(II)で規定される化合物は良好な潜在性を保持する。本発明は、一般式(I)及び(II)で規定される置換されたテトラヒドロフロ[3,2−b]ピロール−3−オン、テトラヒドロチエノ[3,2−b]ピロール−3−オン、ヘキサヒドロピロロ[3,2−b]ピロール−3−オン、ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−6−オン、テトラヒドロフロ[3,2−c]ピラゾール−6−オン、テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピラゾール−6−オン、ヘキサヒドロピロロ[3,2−c]ピラゾール−6−オン、ヘキサヒドロシクロペンタピラゾール−6−オン、ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−3−オン、ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]ピリジン−3−オン、オクタヒドロピロロ[3,2−b]ピリジン−3−オン、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピリジン−7−オン、ヘキサヒドロフロ[3,2−c]ピリダジン−7−オン、ヘキサヒドロチエノ[3,2−c]ピリダジン−7−オン、オクタヒドロピロロ[3,2−c]ピリダジン−7−オンまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピリダジン−7−オン2環式化合物を提供するものである。
【0009】
したがって、本発明の第一の態様は、一般式(I)または一般式(II)の化合物を提供するものである。
【0010】
【化1】
【0011】
ただし、R1は、C0−7−アルキル(C=0である時は、R1は、単に水素である)、C3−6−シクロアルキルまたはAr−C0−7−アルキル(C=0である時は、R1は、単に芳香族部分Arである)であり;
Zは、O、S、CR2R3またはNR4であり、この際、R4は、C0−7−アルキル、C3−6−シクロアルキルまたはAr−C0−7−アルキルから選ばれ;
P1は、CR5R6であり、
P2は、CR7R8であり、
Qは、CR9R10またはNR11であり、この際、R11は、C0−7−アルキル、C3−6−シクロアルキルまたはAr−C0−7−アルキルから選ばれ;
R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して、C0−7−アルキル、C3−6−シクロアルキル、Ar−C0−7−アルキル、O−C0−7−アルキル、O−C3−6−シクロアルキル、O−Ar−C0−7−アルキル、S−C0−7−アルキル、S−C3−6−シクロアルキル、S−Ar−C0−7−アルキル、NH−C0−7−アルキル、NH−C3−6−シクロアルキル、NH−Ar−C0−7−アルキル、N(C0−7−アルキル)2、N(C3−6−シクロアルキル)2またはN(Ar−C0−7−アルキル)2から選ばれ;
Yは、CR12R13−COであり、この際、R12、R13は、C0−7−アルキル、C3−6−シクロアルキルまたはAr−C0−7−アルキルから選ばれ;
(X)oは、CR14R15であり、この際、R14及びR15は、独立して、C0−7−アルキル、C3−6−シクロアルキル及びAr−C0−7−アルキルから選ばれ、ならびにoは、0〜3の数であり;
(W)nは、O、S、C(O)、S(O)若しくはS(O)2またはNR16であり、この際、R16は、C0−7−アルキル、C3−6−シクロアルキル及びAr−C0−7−アルキルから選ばれ、ならびにnは、0または1であり;
(V)mは、C(O)、C(S)、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、OC(O)、
NHC(O)、NHS(O)、NHS(O)2、OC(O)NH、C(O)NHまたはCR17R18であり、この際、R17及びR18は、独立して、C0−7−アルキル、C3−6−シクロアルキル、Ar−C0−7−アルキルから選ばれ、ならびにmは、0〜3の数であり、mが1より大きい場合には、(V)mは、最大1個のカルボニルまたはスルホニル基を含み;
Uは、(下記に詳述されるように)飽和または不飽和のいずれかであり、0〜4個のヘテロ原子を含む、安定した5−〜7−員の一環または安定した8−〜11−員の2環であり;
【0012】
【化2】
【0013】
ただし、R19は、C0−7−アルキル、C3−6−シクロアルキル、Ar−C0−7−アルキル、O−C0−7−アルキル、O−C3−6−シクロアルキル、O−Ar−C0−7−アルキル、S−C0−7−アルキル、S−C3−6−シクロアルキル、S−Ar−C0−7−アルキル、NH−C0−7−アルキル、NH−C3−6−シクロアルキル、NH−Ar−C0−7−アルキル、N(C0−7−アルキル)2、N(C3−6−シクロアルキル)2またはN(Ar−C0−7−アルキル)2である;または、CHR19またはCR19基の一部である時は、R19はハロゲンであってもよく;
Aは、CH2、CHR19、O、S及びNR20から選ばれ;
この際、R19は、上記と同様の定義であり;ならびにR20は、C0−7−アルキル、C3−6−シクロアルキル及びAr−C0−7−アルキルから選ばれ;
B、D及びGは、それぞれ独立して、CR19から選ばれ、この際、R19は、上記と同様の定義である、またはNであり;
Eは、CH2、CHR19、O、S及びNR20から選ばれ、この際、R19及びR20は、上記と同様の定義であり;
J、L、M、R、T、T2、T3及びT4は、独立して、CR19及びNから選ばれ、この際、R19及びR20は、上記と同様の定義であり;
T5は、CHまたはNから選ばれ;
qは、0〜3の数であり、これにより5−、6−または7−員環を規定する。
【0014】
B、D、G、J、L、M、R、T、T2、T3及びT4は、さらに、N−オキシド(N→O)を表わしてもよい。
【0015】
本発明は、本発明の化合物のすべての塩、水和物、溶媒和化合物、複合体及びプロドラッグを包含する。「化合物」ということばは、特記しない限り、このようなすべての塩、水和物、溶媒和化合物、複合体及びプロドラッグを包含するものとする。
【0016】
一般式(I)及び(II)の化合物の適当な製薬上または獣医学上許容できる塩としては、有機酸、特に、以下に制限されないが、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタネート、グルコヘプタネート、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタノエート、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチネート、パルモエート、ペクチネート、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ラクトビオネート(lactobionate)、ピボレート(pivolate)、樟脳酸塩、ウンデカン酸塩及びコハク酸塩などの、カルボン酸、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−クロロベンゼンスルホン酸塩、及びp−トルエンスルホン酸塩等の、有機スルホン酸;ならびに塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミスルフェート、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩及びスルホン酸塩等の、無機酸の塩が挙げられる。
【0017】
プロドラッグは、インビボで一般式(I)または(II)の活性のある親薬剤を放出する共有結合化合物である。プロドラッグは、例えば、テトラヒドロフロ[3,2−b]ピロール−3−オン、テトラヒドロチエノ[3,2−b]ピロール−3−オン、ヘキサヒドロピロロ[3,2−b]ピロール−3−オン、ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−6−オン、テトラヒドロフロ[3,2−c]ピラゾール−6−オン、テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピラゾール−6−オン、ヘキサヒドロピロロ[3,2−c]ピラゾール−6−オン、ヘキサヒドロシクロペンタピラゾール−6−オン、ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−3−オン、ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]ピリジン−3−オン、オクタヒドロピロロ[3,2−b]ピリジン−3−オン、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピリジン−7−オン、ヘキサヒドロフロ[3,2−c]ピリダジン−7−オン、ヘキサヒドロチエノ[3,2−c]ピリダジン−7−オン、オクタヒドロピロロ[3,2−c]ピリダジン−7−オンまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピリダジン−7−オン足場に存在する環外ケトン官能性を有するアセタールまたはヘミアセタール誘導体を構成してもよい。キラル中心または他の形態の異性体中心が本発明の化合物に存在する際には、鏡像異性体及びジアステレオ異性体等の、すべての形態のこのような一つの異性体または複数の異性体は、本発明に包含される。キラル中心を含む本発明の化合物はラセミ混合物、鏡像異性体が多く含まれる混合物として使用されてもよい、またはラセミ混合物を既知の技術を用いて分離して、個々の鏡像異性体を単独で使用してもよい。
【0018】
本明細書で適用する際の「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを含むことを意味する。
【0019】
本明細書で適用する際の「ヘテロ原子」は、O、S及びNを含むことを意味する。
【0020】
本明細書で適用する際の「C0−7−アルキル」は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びこれらの単純異性体等の0(即ち、単純に水素)〜7炭素原子を有する安定した直鎖及び分岐鎖の脂肪族炭素鎖を含むことを意味する。加えて、C0−7−アルキルは、必要であれば、1、2または3個のハロゲン原子(上記定義と同様)でいずれかの位置で置換されて、例えば、トリフルオロメチル置換基を形成してもよい。さらに、C0−7−アルキルは、一以上のヘテロ原子(上記定義と同様)を有して、例えば、エーテル、チオエーテル、スルホン、スルホンアミド、置換アミン、アミジン、グアニジン、カルボン酸、カルボキサミドを形成してもよい。ヘテロ原子が鎖の末端に位置する際には、1または2個の水素原子で適当に置換される。ヘテロ原子またはハロゲンは、C0−7−アルキルが最小限1個の炭素原子を含む際にのみ存在する。
【0021】
本明細書で適用する際の「C3−6−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の環状炭素をさらに含む「C0−7−アルキル」のいずれかのバリエーションを含むことを意味する。環状炭素は、必要であれば、一以上のハロゲン(上記定義と同様)またはヘテロ原子(上記定義と同様)で置換されて、例えば、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン置換基を形成してもよい。
【0022】
本明細書で適用する際の「Ar−C0−7−アルキル」は、さらに芳香環部分「Ar」を含むC0−7−アルキルのいずれかのバリエーションを含むことを意味する。芳香環部分Arは、一般式(I)及び(II)におけるUで前記したのと同様、不飽和である安定した5−若しくは6−員の一環または安定した9若しくは10員の2環であってもよい。芳香環部分Arは、(一般式(I)及び(II)におけるUで前記したのと同様)R19で置換されてもよい。置換基Ar−C0−7−アルキルでC=0である場合には、置換基は単に芳香環部分Arである。
【0023】
アルキル及びシクロアルキル等のことばを含む他の表現は、上記定義に従って解されるものとする。例えば、「C1−4−アルキル」は、1〜4個の炭素原子を含む以外はC0−7−アルキルと同様である。
【0024】
異なる構造の異性体が存在する、および/または一以上のキラル中心が存在する際には、すべての異性体の形態を包含することを意味する。鏡像異性体は、これらのキラル中心の絶対配置によって特徴が明らかであり、Cahn, Ingold and PrelogのR−及びS−配列規則によって記載される。このような規則は当該分野においてよく知られている(例えば、´Advanced Organic Chemistry´, 3rd edition, ed. March, J., John Wiley and Sons, New York, 1985を参照)。
【0025】
一般式(I)及び(II)の好ましい化合物としては、以下に制限されないが、以下:Zは、O、S、NHまたはCH2であり;
P1及びP2は、CH2であり;および
Qは、CH2またはNHである、
を独立してまたは組み合わせてなるものがある。
【0026】
また、一般式(I)及び(II)の好ましい化合物としては、以下に制限されないが、以下:
Zは、NR4であり、この際、R4は、Ar−C1−4−アルキルまたは置換カルボニルまたはスルホニル基であり;
P1及びP2はCH2であり;および
Qは、CH2またはNHである、
を独立してまたは組み合わせてなるものがある。
【0027】
ゆえに、好ましい化合物の例としては、以下に示されるように、テトラヒドロフロ[3,2−b]ピロール−3−オン、テトラヒドロチエノ[3,2−b]ピロール−3−オン、ヘキサヒドロピロロ[3,2−b]ピロール−3−オン、ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−6−オン、テトラヒドロフロ[3,2−c]ピラゾール−6−オン、テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピラゾール−6−オン、ヘキサヒドロピロロ[3,2−c]ピラゾール−6−オン、ヘキサヒドロ−シクロ−ペンタピラゾール−6−オン、ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−3−オン、ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]ピリジン−3−オン、オクタヒドロピロロ[3,2−b]ピリジン−3−オン、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピリジン−7−オン、ヘキサヒドロフロ[3,2−c]ピリダジン−7−オン、ヘキサヒドロチエノ[3,2−c]ピリダジン−7−オン、オクタヒドロピロロ[3,2−c]ピリダジン−7−オンまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピリダジン−7−オンから選択される2環部分を含むものが挙げられる。
【0028】
【化3】
【0029】
一般式(I)及び(II)の化合物において、R1は、C0−7−アルキルまたはAr−C0−7−アルキルを有することが好ましい。ゆえに、例えば、好ましいR1部分としては、水素または直鎖若しくは分岐鎖アルキル鎖、または直鎖若しくは分岐鎖ヘテロアルキル鎖、または必要であれば置換されてもよいアリールアルキル鎖、または必要であれば置換されてもよいアリールヘテロアルキル鎖がある。
【0030】
R1が水素またはC1−4−アルキルまたはAr−C1−4−アルキルであることが特に好ましく、このようなR1置換基の例としては、以下に制限されないが、下記:
【0031】
【化4】
【0032】
ただし、R19は、上記と同様の定義である、
がある。
【0033】
一般式(I)及び(II)の好ましい化合物において、Yは、CHR13COであり、この際、R13は、C0−7−アルキルまたはAr−C0−7−アルキル、例えば、水素、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル鎖、直鎖若しくは分岐鎖のヘテロアルキル鎖、必要であれば置換されてもよいアリールアルキル鎖または必要であれば置換されてもよいアリールヘテロアルキル鎖から選ばれる。加えて、一般式(I)及び(II)の好ましい化合物において、R13は、C3−6−シクロアルキル、例えば、シクロヘキシルメチルから選ばれる。
【0034】
好ましいY置換基の例としては下記がある:
【0035】
【化5】
【0036】
ただし、R19、R20及びArは、上記と同様の定義である。
【0037】
より好ましいR13基としては、OH、NR20R20、COOR20、またはCONR20で置換されてもよいC1−4−アルキルまたはシクロアルキルメチルまたはAr−C1−4−アルキルがあり、この際、アリール基はR19で置換されてもよく;R19及びR20は、それぞれ独立して、上記と同様の定義である。
【0038】
さらにより好ましいR13基は、Ar−CH2−を有し、この際、芳香環は、必要であれば置換されてもよいフェニルまたは1環式ヘテロ環である。加えて、さらにより好ましいR13基は、イソブチル等の単純分岐鎖アルキル基またはベンジルスルファニルメチルまたはベンジルスルホニルメチル等の直鎖のヘテロアルキル鎖を有する。さらに、より好ましいR13基は、シクロヘキシルメチルを有する。より好ましいY置換基の例としては、下記がある。
【0039】
【化6】
【0040】
ただし、R19及びArは、上記と同様の定義である。
【0041】
基(X)oにおいて、R14及びR15は、それぞれ、C0−7−アルキルまたはAr−C0−7−アルキル、例えば、水素、直鎖若しくは分岐鎖アルキル鎖、直鎖若しくは分岐鎖ヘテロアルキル鎖、必要であれば置換されてもよいアリールアルキル鎖または必要であれば置換されてもよいアリールへテロアルキル鎖から選ばれることが好ましい。
【0042】
より好ましい(X)o基は、水素から選ばれるR14を有する;R15は、OH、NR20R20、COOR20、若しくはCONR20で置換されてもよい、C1−4−アルキル;またはアリール基はR19で置換されてもよい、Ar−C1−4−アルキルであり、この際、R19及びR20は、それぞれ独立して、上記と同様の定義である。
【0043】
好ましい(X)o基の例としては、下記がある:
【0044】
【化7】
【0045】
ただし、R19及びR20は、上記と同様の定義である。
【0046】
一般式(I)及び(II)のさらにより好ましい化合物は、メチレン等の単純アルキル基である(X)o基を有し、この際、oは、0または1である。
【0047】
基(W)nにおいて、Wは、好ましくは、O、S、SO2、S(O)、C(O)またはNR16であり、この際、R16は、C0−4−アルキルである;及びnは、0または1である。
【0048】
一般式(I)及び(II)のより好ましい化合物は、nは0または1である際のO、S、SO2、C(O)及びNHとして規定される(W)n基を有する。
【0049】
一般式(I)及び(II)のさらにより好ましい化合物は、nは1である際のNHとして規定される(W)n基を有する。
【0050】
基(V)mにおいて:
Vは、好ましくはC(O)、C(O)NHまたはCHR18であり、この際、R18は、C0−4−アルキルであり;および
mは0または1である。
【0051】
一般式(I)及び(II)に包含される好ましいV及びW置換基の組み合わせとしては、以下に制限されないが、以下が挙げられる。
【0052】
【化8】
【0053】
加えて、一般式(I)及び(II)に包含される好ましいV及びW置換基の組み合わせとしては、以下に制限されないが、以下が挙げられる。
【0054】
【化9】
【0055】
一般式(I)及び(II)に包含されるより好ましいV、W及びX置換基の組み合わせとしては、以下に制限されないが、以下が挙げられる。
【0056】
【化10】
【0057】
一般式(I)及び(II)の好ましい化合物において、Uは、必要であれば置換されてもよい5−若しくは6−員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環若しくはAr基または必要であれば置換されてもよい飽和若しくは不飽和の9−若しくは10−員のヘテロ環若しくはAr基を有する。このような好ましいU環の例としては、下記:
【0058】
【化11】
【0059】
および下記:
【0060】
【化12】
【0061】
ただし、R19は、上記と同様の定義である、
がある。
【0062】
一般式(I)及び(II)のより好ましい化合物は、アリールArのパラ位に嵩高いアルキルまたはアリール基を有するUを含む。また、より好ましい化合物は、メタまたはパラ−2アリールAr−Arを有し、この際、Arは、上記と同様の定義である。加えて、より好ましい化合物は、6,6または6,5または5,6−融合芳香環を有する。より好ましいU基の例としては、下記がある。
【0063】
【化13】
【0064】
ただし、R19、D、E、G、J、L、M、R、T、T2、T3及びT4は、上記と同様の定義である。
【0065】
特にクルジパインの阻害を目的とする、一般式(I)及び(II)のさらにより好ましい化合物は、パラ位に嵩高いアルキルまたはアリール基を含む6員のArを有するU基を含み、この際、Arは、上記と同様の定義である。
【0066】
【化14】
【0067】
ただし、R19、D、E、G、J、L、M、R及びTは、上記と同様の定義である。
【0068】
一般式(I)及び(II)のさらにより好ましい化合物は、以下に制限されないが、以下を含むU基を有する。
【0069】
【化15】
【0070】
R19、D、E、G、J及びLは、上記と同様の定義である。
【0071】
ペプチド及び化学の分野で一般的に使用される略称及び記号は、Eur. J. Biochem., 158, 9−, 1984に記載されるのと同様にしてIUPAC−IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclatureによって表わされる一般的なガイドラインに従って、本発明の化合物を説明するのに本明細書において使用される。一般式(I)及び(II)の化合物ならびにこれらの調製に使用される中間体及び出発材料は、特定の基が主な基として列挙するために優先度を低くした命名法のIUPAC規則に従って、名付けられる。一般式(I)の化合物の一例である、R1はHであり、P1はメチレンであり、Qはメチレンであり、Zは酸素であり、Yは4−メチルペンチルであり、(X)0は0であり、(W)nは酸素であり、(V)mはメチレンであり、およびUはフェニルである化合物(1)は、以下のような名称である。
【0072】
【化16】
【0073】
(3aS,6aR) 4−(2S−ベンジルオキシ−4−メチルペンタノイル)テトラヒドロフロ[3,2−b]ピロール−3−オン
一般式(I)の化合物の第2の例である、R1はHであり、P1はメチレンであり、Qはメチレンであり、Zは硫黄であり、Yは4−メチルペンチルであり、(X)0は0であり
、(W)nは酸素であり、(V)mはメチレンであり、およびUはフェニルである化合物(2)は、以下のような名称である。
【0074】
【化17】
【0075】
(3aR,6aR) 4−(2S−ベンジルオキシ−4−メチルペンタノイル)テトラヒドロチエノ[3,2−b]ピロール−3−オン
一般式(I)の化合物の第3の例である、R1はHであり、P1はメチレンであり、Qはメチレンであり、Zはメチレンであり、Yは4−メチルペンチルであり、(X)0は0で
あり、(W)nは酸素であり、(V)mはメチレンであり、およびUはフェニルである化合物(3)は、以下のような名称である。
【0076】
【化18】
【0077】
(3aR,6aS) 1−(2S−ベンジルオキシ−4−メチルペンタノイル)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−6−オン
一般式(I)の化合物の第4の例である、R1はHであり、P1はメチレンであり、Qはメチレンであり、ZはNHであり、Yは4−メチルペンチルであり、(X)0は0であり、(W)nは酸素であり、(V)mはメチレンであり、およびUはフェニルである化合物(4)は、以下のような名称である。
【0078】
【化19】
【0079】
(3aS,6aR) 1−(2S−ベンジルオキシ−4−メチルペンタノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,2−b]ピロール−3−オン
一般式(I)の化合物の第5の例である、R1はHであり、P1はメチレンであり、QはNHであり、Zは酸素であり、Yは4−メチルペンチルであり、(X)0は0であり、(W)nは酸素であり、(V)mはメチレンであり、およびUはフェニルである化合物(5)は、以下のような名称である。
【0080】
【化20】
【0081】
(3aR,6aS) 4−(2S−ベンジルオキシ−4−メチルペンタノイル)テトラヒドロフロ[3,2−c]ピラゾール−6−オン
一般式(I)の化合物の第6の例である、R1はHであり、P1はメチレンであり、QはNHであり、Zは硫黄であり、Yは4−メチルペンチルであり、(X)0は0であり、(W)nは酸素であり、(V)mはメチレンであり、およびUはフェニルである化合物(6)は、以下のような名称である。
【0082】
【化21】
【0083】
(3aR,6aR) 4−(2S−ベンジルオキシ−4−メチルペンタノイル)テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピラゾール−6−オン
一般式(I)の化合物の第7の例である、R1はHであり、P1はメチレンであり、QはNHであり、Zはメチレンであり、Yは4−メチルペンチルであり、(X)0は0であり、(W)nは酸素であり、(V)mはメチレンであり、およびUはフェニルである化合物(7)は、以下のような名称である。
【0084】
【化22】
【0085】
(3aR,6aS) 1−(2S−ベンジルオキシ−4−メチルペンタノイル)ヘキサヒドロシクロペンタピラゾール−6−オン
一般式(I)の化合物の第8の例である、R1はHであり、P1はメチレンであり、QはNHであり、ZはNHであり、Yは4−メチルペンチルであり、(X)0は0であり、(W)nは酸素であり、(V)mはメチレンであり、およびUはフェニルである化合物(8)は、以下のような名称である。
【0086】
【化23】
【0087】
(3aR,6aS) 1−(2S−ベンジルオキシ−4−メチルペンタノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,2−c]ピラゾール−6−オン
一般式(II)の化合物の一例である、R1はHであり、P1はメチレンであり、P2はメチレンであり、Qはメチレンであり、Zは酸素であり、Yは4−メチルペンチルであり、(X)0は0であり、(W)nは酸素であり、(V)mはメチレンであり、およびUはフェニルである化合物(9)は、以下のような名称である。
【0088】
【化24】
【0089】
(3aS,7aR) 4−(2S−ベンジルオキシ−4−メチルペンタノイル)ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−3−オン
一般式(II)の化合物の第2の例である、R1はHであり、P1はメチレンであり、P2はメチレンであり、Qはメチレンであり、Zは硫黄であり、Yは4−メチルペンチルであり、(X)0は0であり、(W)nは酸素であり、(V)mはメチレンであり、およびU
はフェニルである化合物(10)は、以下のような名称である。
【0090】
【化25】
【0091】
(3aR,7aR) 4−(2S−ベンジルオキシ−4−メチルペンタノイル)ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]ピリジン−3−オン
一般式(II)の化合物の第3の例である、R1はHであり、P1はメチレンであり、P2はメチレンであり、Qはメチレンであり、Zはメチレンであり、Yは4−メチルペンチルであり、(X)0は0であり、(W)nは酸素であり、(V)mはメチレンであり、およびUはフェニルである化合物(11)は、以下のような名称である。
【0092】
【化26】
【0093】
(4aS,7aS) 1−(2S−ベンジルオキシ−4−メチルペンタノイル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピリジン−7−オン
一般式(II)の化合物の第4の例である、R1はHであり、P1はメチレンであり、P2はメチレンであり、Qはメチレンであり、ZはNHであり、Yは4−メチルペンチルであり、(X)0は0であり、(W)nは酸素であり、(V)mはメチレンであり、およびUはフェニルである化合物(12)は、以下のような名称である。
【0094】
【化27】
【0095】
(3aS,7aR) 4−(2S−ベンジルオキシ−4−メチルペンタノイル)オクタヒドロピロロ[3,2−b]ピリジン−3−オン
一般式(II)の化合物の第5の例である、R1はHであり、P1はメチレンであり、P2はメチレンであり、QはNHであり、Zは酸素であり、Yは4−メチルペンチルであり、(X)0は0であり、(W)nは酸素であり、(V)mはメチレンであり、およびUはフェニルである化合物(13)は、以下のような名称である。
【0096】
【化28】
【0097】
(4aR,7aS) 4−(2S−ベンジルオキシ−4−メチルペンタノイル)ヘキサヒドロフロ[3,2−c]ピリダジン−7−オン
一般式(II)の化合物の第6の例である、R1はHであり、P1はメチレンであり、P2はメチレンであり、QはNHであり、Zは硫黄であり、Yは4−メチルペンチルであり、(X)0は0であり、(W)nは酸素であり、(V)mはメチレンであり、およびUはフェニルである化合物(14)は、以下のような名称である。
【0098】
【化29】
【0099】
(4aR,7aR) 4−(2S−ベンジルオキシ−4−メチルペンタノイル)ヘキサヒドロフロ[3,2−c]ピリダジン−7−オン
一般式(II)の化合物の第7の例である、R1はHであり、P1はメチレンであり、P2はメチレンであり、QはNHであり、Zはメチレンであり、Yは4−メチルペンチルであり、(X)0は0であり、(W)nは酸素であり、(V)mはメチレンであり、およびUはフェニルである化合物(15)は、以下のような名称である。
【0100】
【化30】
【0101】
(4aR,7aS) 4−(2S−ベンジルオキシ−4−メチルペンタノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリダジン−7−オン
一般式(II)の化合物の第8の例である、R1はHであり、P1はメチレンであり、P2はメチレンであり、QはNHであり、ZはNHであり、Yは4−メチルペンチルであり、(X)0は0であり、(W)nは酸素であり、(V)mはメチレンであり、およびUはフェニルである化合物(16)は、以下のような名称である。
【0102】
【化31】
【0103】
(4aR,7aS) 4−(2S−ベンジルオキシ−4−メチルペンタノイル)オクタヒドロピロロ[3,2−c]ピリダジン−7−オン
本発明の化合物は、以下に制限されないが、Zが‘O’でありR1が‘H’である、一般式(I)の(3aS,6aR)異性体である下記例を包含し、また、Z及びR1の全定義に含まれる等価の類似体を包含する。
【0104】
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
4−tert−ブチル−N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド
4−ジメチルアミノ−N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−イソプロピルベンズアミド
4−ジフルオロメトキシ−N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド
4−ブロモ−N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
3−ブロモ−N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−ビニルベンズアミド
ナフタレン−2−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ナフタレン−1−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
キノリン−6−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0105】
ベンゾチアゾール−5−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ビフェニル−4−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−フェノキシベンズアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−3−フェノキシベンズアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−イミダゾール−1−イルベンズアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−チオフェン−2−イルベンズアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−オキサゾール−5−イルベンズアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−[1,2,3]チアジアゾール−5−イルベンズアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−ピラゾール−1−イルベンズアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−5−チオフェン−2−イルニコチンアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−6−フェニルニコチンアミド
2−フェニルチアゾール−4−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−ピリジン−3−イルチアゾール−4−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
5−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
5−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−メチル−5−フェニルフラン−3−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
4−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
4−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−メチル−5−(ピロリジン−1−スルホニル)フラン−3−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
3−フェニルピロール−1−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0106】
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
4−tert−ブチル−N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド
4−ジメチルアミノ−N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
4−イソプロピル−N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
4−ジフルオロメトキシ−N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド
4−ブロモ−N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
3−ブロモ−N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−4−ビニルベンズアミド
ナフタレン−2−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
ナフタレン−1−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
キノリン−6−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
ベンゾチアゾール−5−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0107】
ビフェニル−4−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−4−フェノキシベンズアミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−3−フェノキシベンズアミド
4−イミダゾール−1−イル−N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−4−チオフェン−2−イルベンズアミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−4−オキサゾール−5−イルベンズアミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イルベンズアミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−4−ピラゾール−1−イルベンズアミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−5−チオフェン−2−イルニコチンアミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−6−フェニルニコチンアミド
2−フェニルチアゾール−4−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
2−ピリジン−3−イルチアゾール−4−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
5−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
5−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
2−メチル−5−フェニルフラン−3−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
4−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
4−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
2−メチル−5−(ピロリジン−1−スルホニル)フラン−3−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0108】
3−フェニルピロール−1−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
N−[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
4−tert−ブチル−N−[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド
4−ジメチルアミノ−N−[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−イソプロピルベンズアミド
4−ジフルオロメトキシ−N−[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド
4−ブロモ−N−[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
3−ブロモ−N−[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−ビニルベンズアミド
ナフタレン−2−カルボン酸[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ナフタレン−1−カルボン酸[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
キノリン−6−カルボン酸[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0109】
ベンゾチアゾール−5−カルボン酸[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ビフェニル−4−カルボン酸[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
N−[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−フェノキシベンズアミド
N−[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−3−フェノキシベンズアミド
N−[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−イミダゾール−1−イルベンズアミド
N−[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−チオフェン−2−イルベンズアミド
N−[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−オキサゾール−5−イルベンズアミド
N−[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−[1,2,3]チアジアゾール−5−イルベンズアミド
N−[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−ピラゾール−1−イルベンズアミド
N−[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−5−チオフェン−2−イルニコチンアミド
N−[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−6−フェニルニコチンアミド
2−フェニルチアゾール−4−カルボン酸[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−ピリジン−3−イルチアゾール−4−カルボン酸[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0110】
5−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
5−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−メチル−5−フェニルフラン−3−カルボン酸[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
4−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
4−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−カルボン酸[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−メチル−5−(ピロリジン−1−スルホニル)フラン−3−カルボン酸[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
3−フェニルピロール−1−カルボン酸[1−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]ベンズアミド
4−tert−ブチル−N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]ベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド
4−ジメチルアミノ−N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]ベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]−4−イソプロピルベンズアミド
4−ジフルオロメトキシ−N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]ベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド
4−ブロモ−N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]ベンズアミド
3−ブロモ−N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イル メチルエチル]ベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]−4−ビニルベンズアミド
ナフタレン−2−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]アミド
ナフタレン−1−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]アミド
キノリン−6−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]アミド
【0111】
ベンゾチアゾール−5−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]アミド
ビフェニル−4−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]アミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]−4−フェノキシベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]−3−フェノキシベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]−4−イミダゾール−1−イルベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]−4−チオフェン−2−イルベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]−4−オキサゾール−5−イルベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]−4−[1,2,3]チアジアゾール−5−イルベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]−4−ピラゾール−1−イルベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]−5−チオフェン−2−イルニコチンアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]−6−フェニルニコチンアミド
2−フェニルチアゾール−4−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]アミド
2−ピリジン−3−イルチアゾール−4−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b] ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]アミド
5−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]アミド
5−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]アミド
2−メチル−5−フェニルフラン−3−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]アミド
4−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]アミド
【0112】
4−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]アミド
2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]アミド
2−メチル−5−(ピロリジン−1−スルホニル)フラン−3−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]アミド
3−フェニルピロール−1−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−4−イルメチルエチル]アミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]ベンズアミド
4−tert−ブチル−N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]ベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド
4−ジメチルアミノ−N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]ベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]−4−イソプロピルベンズアミド
4−ジフルオロメトキシ−N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]ベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド
4−ブロモ−N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]ベンズアミド
3−ブロモ−N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]ベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]−4−ビニルベンズアミド
ナフタレン−2−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]アミド
ナフタレン−1−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]アミド
キノリン−6−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]アミド
【0113】
ベンゾチアゾール−5−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]アミド
ビフェニル−4−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]アミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]−4−フェノキシベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]−3−フェノキシベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]−4−イミダゾール−1−イルベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]−4−チオフェン−2−イルベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]−4−オキサゾール−5−イルベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]−4−[1,2,3]チアジアゾール−5−イルベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]−4−ピラゾール−1−イルベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]−5−チオフェン−2−イルニコチンアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]−6−フェニルニコチンアミド
2−フェニルチアゾール−4−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]アミド
2−ピリジン−3−イルチアゾール−4−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]アミド
5−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]アミド
5−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]アミド
2−メチル−5−フェニルフラン−3−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]アミド
4−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]アミド
【0114】
4−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]アミド
2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]アミド
2−メチル−5−(ピロリジン−1−スルホニル)フラン−3−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]アミド
3−フェニルピロール−1−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−ピリジン−3−イルメチルエチル]アミド
N−[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
4−tert−ブチル−N−[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド
4−ジメチルアミノ−N−[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−イソプロピルベンズアミド
4−ジフルオロメトキシ−N−[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド
4−ブロモ−N−[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
3−ブロモ−N−[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−ビニルベンズアミド
ナフタレン−2−カルボン酸[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ナフタレン−1−カルボン酸[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
キノリン−6−カルボン酸[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0115】
ベンゾチアゾール−5−カルボン酸[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ビフェニル−4−カルボン酸[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
N−[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−フェノキシベンズアミド
N−[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−3−フェノキシベンズアミド
N−[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−イミダゾール−1−イルベンズアミド
N−[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−チオフェン−2−イルベンズアミド
N−[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−オキサゾール−5−イルベンズアミド
N−[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−[1,2,3]チアジアゾール−5−イルベンズアミド
N−[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−ピラゾール−1−イルベンズアミド
N−[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−5−チオフェン−2−イルニコチンアミド
N−[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−6−フェニルニコチンアミド
【0116】
2−フェニルチアゾール−4−カルボン酸[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−ピリジン−3−イルチアゾール−4−カルボン酸[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
5−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
5−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−メチル−5−フェニルフラン−3−カルボン酸[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
4−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
4−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−カルボン酸[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−メチル−5−(ピロリジン−1−スルホニル)フラン−3−カルボン酸[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
3−フェニルピロール−1−カルボン酸[1−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
N−[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
4−tert−ブチル−N−[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド
4−ジメチルアミノ−N−[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−イソプロピルベンズアミド
4−ジフルオロメトキシ−N−[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド
4−ブロモ−N−[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
3−ブロモ−N−[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−ビニルベンズアミド
ナフタレン−2−カルボン酸[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ナフタレン−1−カルボン酸[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
キノリン−6−カルボン酸[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0117】
ベンゾチアゾール−5−カルボン酸[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ビフェニル−4−カルボン酸[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
N−[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−フェノキシベンズアミド
N−[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−3−フェノキシベンズアミド
N−[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−イミダゾール−1−イルベンズアミド
N−[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−チオフェン−2−イルベンズアミド
N−[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−オキサゾール−5−イルベンズアミド
N−[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−[1,2,3]チアジアゾール−5−イルベンズアミド
N−[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−ピラゾール−1−イルベンズアミド
N−[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−5−チオフェン−2−イルニコチンアミド
N−[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−6−フェニルニコチンアミド
2−フェニルチアゾール−4−カルボン酸[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−ピリジン−3−イルチアゾール−4−カルボン酸[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
5−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
5−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−メチル−5−フェニルフラン−3−カルボン酸[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0118】
4−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
4−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−カルボン酸[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−メチル−5−(ピロリジン−1−スルホニル)フラン−3−カルボン酸[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
3−フェニルピロール−1−カルボン酸[1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
N−[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
4−tert−ブチル−N−[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド
4−ジメチルアミノ−N−[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−イソプロピルベンズアミド
4−ジフルオロメトキシ−N−[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド
4−ブロモ−N−[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
3−ブロモ−N−[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−ビニルベンズアミド
ナフタレン−2−カルボン酸[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ナフタレン−1−カルボン酸[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
キノリン−6−カルボン酸[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0119】
ベンゾチアゾール−5−カルボン酸[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ビフェニル−4−カルボン酸[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
N−[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−フェノキシベンズアミド
N−[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−3−フェノキシベンズアミド
N−[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−イミダゾール−1−イルベンズアミド
N−[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−チオフェン−2−イルベンズアミド
N−[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−オキサゾール−5−イルベンズアミド
N−[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−[1,2,3]チアジアゾール−5−イルベンズアミド
N−[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−ピラゾール−1−イルベンズアミド
N−[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−5−チオフェン−2−イルニコチンアミド
N−[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−6−フェニルニコチンアミド
2−フェニルチアゾール−4−カルボン酸[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−ピリジン−3−イルチアゾール−4−カルボン酸[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
5−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0120】
5−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−メチル−5−フェニルフラン−3−カルボン酸[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
4−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
4−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−カルボン酸[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−メチル−5−(ピロリジン−1−スルホニル)フラン−3−カルボン酸[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
3−フェニルピロール−1−カルボン酸[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
N−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル] ベンズアミド
4−tert−ブチル−N−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド
4−ジメチルアミノ−N−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−イソプロピルベンズアミド
4−ジフルオロメトキシ−N−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド
4−ブロモ−N−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
3−ブロモ−N−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−ビニルベンズアミド
ナフタレン−2−カルボン酸[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ナフタレン−1−カルボン酸[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
キノリン−6−カルボン酸[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0121】
ベンゾチアゾール−5−カルボン酸[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ビフェニル−4−カルボン酸[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
N−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−フェノキシベンズアミド
N−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−3−フェノキシベンズアミド
N−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−イミダゾール−1−イルベンズアミド
N−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−チオフェン−2−イルベンズアミド
N−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−オキサゾール−5−イルベンズアミド
N−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−[1,2,3]チアジアゾール−5−イルベンズアミド
N−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−ピラゾール−1−イルベンズアミド
N−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−5−チオフェン−2−イルニコチンアミド
N−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−6−フェニルニコチンアミド
2−フェニルチアゾール−4−カルボン酸[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−ピリジン−3−イルチアゾール−4−カルボン酸[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0122】
5−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
5−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−メチル−5−フェニルフラン−3−カルボン酸[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
4−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
4−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−カルボン酸[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−メチル−5−(ピロリジン−1−スルホニル)フラン−3−カルボン酸[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
3−フェニルピロール−1−カルボン酸[1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]ベンズアミド
4−tert−ブチル−N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]ベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド
4−ジメチルアミノ−N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]ベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]−4−イソプロピルベンズアミド
4−ジフルオロメトキシ−N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]ベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド
4−ブロモ−N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]ベンズアミド
3−ブロモ−N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]ベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]−4−ビニルベンズアミド
ナフタレン−2−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]アミド
ナフタレン−1−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]アミド
キノリン−6−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]アミド
【0123】
ベンゾチアゾール−5−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]アミド
ビフェニル−4−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]アミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]−4−フェノキシベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]−3−フェノキシベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]−4−イミダゾール−1−イルベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]−4−チオフェン−2−イルベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]−4−オキサゾール−5−イルベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]−4−[1,2,3]チアジアゾール−5−イルベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]−4−ピラゾール−1−イルベンズアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]−5−チオフェン−2−イルニコチンアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]−6−フェニルニコチンアミド
2−フェニルチアゾール−4−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]アミド
2−ピリジン−3−イルチアゾール−4−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]アミド
5−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]アミド
【0124】
5−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]アミド
2−メチル−5−フェニルフラン−3−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]アミド
4−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]アミド
4−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]アミド
2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]アミド
2−メチル−5−(ピロリジン−1−スルホニル)フラン−3−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]アミド
3−フェニルピロール−1−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−チオフェン−2−イルメチルエチル]アミド
N−[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
4−tert−ブチル−N−[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド
4−ジメチルアミノ−N−[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−イソプロピルベンズアミド
4−ジフルオロメトキシ−N−[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド
4−ブロモ−N−[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
3−ブロモ−N−[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−ビニルベンズアミド
ナフタレン−2−カルボン酸[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ナフタレン−1−カルボン酸[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
キノリン−6−カルボン酸[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0125】
ベンゾチアゾール−5−カルボン酸[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ビフェニル−4−カルボン酸[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
N−[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−フェノキシベンズアミド
N−[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−3−フェノキシベンズアミド
N−[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−イミダゾール−1−イルベンズアミド
N−[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−チオフェン−2−イルベンズアミド
N−[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−オキサゾール−5−イルベンズアミド
N−[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−[1,2,3]チアジアゾール−5−イルベンズアミド
N−[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−ピラゾール−1−イルベンズアミド
N−[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−5−チオフェン−2−イルニコチンアミド
N−[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−6−フェニルニコチンアミド
2−フェニルチアゾール−4−カルボン酸[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−ピリジン−3−イルチアゾール−4−カルボン酸[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
5−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0126】
5−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−メチル−5−フェニルフラン−3−カルボン酸[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
4−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
4−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−カルボン酸[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−メチル−5−(ピロリジン−1−スルホニル)フラン−3−カルボン酸[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
3−フェニルピロール−1−カルボン酸[1−(4−アミノベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
N−[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
4−tert−ブチル−N−[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド
4−ジメチルアミノ−N−[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−イソプロピルベンズアミド
4−ジフルオロメトキシ−N−[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド
4−ブロモ−N−[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
3−ブロモ−N−[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−ビニルベンズアミド
ナフタレン−2−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ナフタレン−1−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
キノリン−6−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0127】
ベンゾチアゾール−5−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ビフェニル−4−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
N−[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−フェノキシベンズアミド
N−[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−3−フェノキシベンズアミド
N−[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−イミダゾール−1−イルベンズアミド
N−[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−チオフェン−2−イルベンズアミド
N−[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−オキサゾール−5−イルベンズアミド
N−[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−[1,2,3]チアジアゾール−5−イルベンズアミド
N−[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−ピラゾール−1−イルベンズアミド
N−[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−5−チオフェン−2−イルニコチンアミド
N−[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−6−フェニルニコチンアミド
2−フェニルチアゾール−4−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−ピリジン−3−イルチアゾール−4−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ [3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
5−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ [3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
5−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ 3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−メチル−5−フェニルフラン−3−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
4−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
4−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0128】
2−メチル−5−(ピロリジン−1−スルホニル)フラン−3−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
3−フェニルピロール−1−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
4−[2−(4−tert−ブチル−ベンジルスルファニル)−4−メチル−ペンタノイル]−テトラヒドロフロ[3,2−b]ピロール−3−オン
4−[2−(4−tert−ブチル−ベンジルスルファニル)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニル]−テトラヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−3−オン
2−イソブチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−4−(3−フェニル−ピロール−1−イル)−ブタン−1,4−ジオン
2−イソブチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−4−(3−フェニル−ピロリジン−1−イル)−ブタン−1,4−ジオン
2−(4−ヒドロキシベンジル)−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−4−(3−フェニル−ピロール−1−イル)−ブタン−1,4−ジオン
2−(4−ヒドロキシベンジル)−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−4−(3−フェニル−ピロリジン−1−イル)−ブタン−1,4−ジオン
4−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−2−イソブチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−ブタン−1,4−ジオン
4−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−2−(4−ヒドロキシベンジル)−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−ブタン−1,4−ジオン
4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−イソブチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−ブタン−1,4−ジオン
4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−(4−ヒドロキシベンジル)−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−ブタン−1,4−ジオン
【0129】
本発明のさらなる化合物は、以下に制限されないが、Zが‘O’でありR1が‘H’である、一般式(II)の(3aS,7aR)または(3aR,7aS)異性体である下記例を包含し、また、Z及びR1の全定義に含まれる等価の類似体を包含する。
【0130】
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]ベンズアミド
4−tert−ブチル−N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド
4−ジメチルアミノ−N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−4−イソプロピルベンズアミド
4−ジフルオロメトキシ−N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド
4−ブロモ−N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]ベンズアミド
3−ブロモ−N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−4−ビニルベンズアミド
ナフタレン−2−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
ナフタレン−1−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
キノリン−6−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0131】
ベンゾチアゾール−5−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
ビフェニル−4−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−4−フェノキシベンズアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−3−フェノキシベンズアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−4−イミダゾール−1−イルベンズアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−4−チオフェン−2−イルベンズアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−4−オキサゾール−5−イルベンズアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−4−[1,2,3]チアジアゾール−5−イルベンズアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−4−ピラゾール−1−イルベンズアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−5−チオフェン−2−イルニコチンアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−6−フェニルニコチンアミド
2−フェニルチアゾール−4−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
2−ピリジン−3−イルチアゾール−4−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
5−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0132】
5−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
2−メチル−5−フェニルフラン−3−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
4−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
4−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
2−メチル−5−(ピロリジン−1−スルホニル)フラン−3−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
3−フェニルピロール−1−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
4−tert−ブチル−N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド
4−ジメチルアミノ−N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
4−イソプロピル−N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
4−ジフルオロメトキシ−N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド
4−ブロモ−N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
3−ブロモ−N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]−4−ビニルベンズアミド
ナフタレン−2−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
ナフタレン−1−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
キノリン−6−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0133】
ベンゾチアゾール−5−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
ビフェニル−4−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]−4−フェノキシベンズアミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]−3−フェノキシベンズアミド
4−イミダゾール−1−イル−N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]−4−チオフェン−2−イルベンズアミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]−4−オキサゾール−5−イルベンズアミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]−4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イルベンズアミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]−4−ピラゾール−1−イルベンズアミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]−5−チオフェン−2−イルニコチンアミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]−6−フェニルニコチンアミド
2−フェニルチアゾール−4−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
2−ピリジン−3−イルチアゾール−4−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
5−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
5−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
2−メチル−5−フェニルフラン−3−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
4−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
4−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
2−メチル−5−(ピロリジン−1−スルホニル)フラン−3−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
3−フェニルピロール−1−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0134】
本発明のさらなる化合物は、以下に制限されないが、Zが‘O’でありR1が‘H’である、一般式(I)の(3aS,6aR)異性体である下記例を包含し、また、Z及びR1の全定義に含まれる等価の類似体を包含する。
【0135】
N−[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
4−tert−ブチル−N−[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド
4−ジメチルアミノ−N−[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
4−イソプロピル−N−[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
4−ジフルオロメトキシ−N−[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド
4−ブロモ−N−[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
3−ブロモ−N−[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−ビニルベンズアミド
ナフタレン−2−カルボン酸[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ナフタレン−1−カルボン酸[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
キノリン−6−カルボン酸[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0136】
ベンゾチアゾール−5−カルボン酸[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ビフェニル−4−カルボン酸[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
N−[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−フェノキシベンズアミド
N−[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−3−フェノキシベンズアミド
4−イミダゾール−1−イル−N−[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
N−[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−チオフェン−2−イルベンズアミド
N−[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−オキサゾール−5−イルベンズアミド
N−[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イルベンズアミド
N−[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−ピラゾール−1−イルベンズアミド
N−[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−5−チオフェン−2−イルニコチンアミド
N−[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−6−フェニルニコチンアミド
2−フェニルチアゾール−4−カルボン酸[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−ピリジン−3−イルチアゾール−4−カルボン酸[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
5−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
5−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−メチル−5−フェニルフラン−3−カルボン酸[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
4−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0137】
4−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−カルボン酸[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
2−メチル−5−(ピロリジン−1−スルホニル)フラン−3−カルボン酸[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
3−フェニルピロール−1−カルボン酸[1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
N−[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
4−tert−ブチル−N−[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
N−[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド
4−ジメチルアミノ−N−[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
4−イソプロピル−N−[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
4−ジフルオロメトキシ−N−[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
N−[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド
4−ブロモ−N−[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
3−ブロモ−N−[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
N−[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−4−ビニルベンズアミド
ナフタレン−2−カルボン酸[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
ナフタレン−1−カルボン酸[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
キノリン−6−カルボン酸[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0138】
ベンゾチアゾール−5−カルボン酸[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
ビフェニル−4−カルボン酸[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
N−[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−4−フェノキシベンズアミド
N−[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−3−フェノキシベンズアミド
4−イミダゾール−1−イル−N−[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
N−[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−4−チオフェン−2−イルベンズアミド
N−[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−4−オキサゾール−5−イルベンズアミド
N−[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イルベンズアミド
N−[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−4−ピラゾール−1−イルベンズアミド
N−[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−5−チオフェン−2−イルニコチンアミド
N−[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−6−フェニルニコチンアミド
2−フェニルチアゾール−4−カルボン酸[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
2−ピリジン−3−イルチアゾール−4−カルボン酸[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
5−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
5−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
2−メチル−5−フェニルフラン−3−カルボン酸[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
4−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
4−ピリジン−3−イルチオフェン−2−カルボン酸[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−カルボン酸[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
2−メチル−5−(ピロリジン−1−スルホニル)フラン−3−カルボン酸[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0139】
3−フェニルピロール−1−カルボン酸[1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
4−メチル−N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
4−メトキシ−N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−4−モルホリン−4−イルベンズアミド
4−tert−ブチル−N−[1−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
ナフタレン−2−カルボン酸[1−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ビフェニル−4−カルボン酸[1−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
4−tert−ブチル−N−[1−(4−ヒドロキシメチルベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
ナフタレン−2−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシメチルベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ビフェニル−4−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシメチルベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
フラン−2−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
フラン−3−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
チオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
チオフェン−3−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
モルホリン−4−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−2−フェニルアセトアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−3−フェニルプロピオンアミド
フラン−2−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
フラン−3−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
チオフェン−2−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
チオフェン−3−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
モルホリン−4−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−2−フェニルアセトアミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−3−フェニルプロピオンアミド
フラン−2−カルボン酸[1−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
フラン−3−カルボン酸[1−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
チオフェン−2−カルボン酸[1−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
チオフェン−3−カルボン酸[1−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
モルホリン−4−カルボン酸[1−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
N−[1−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−2−フェニルアセトアミド
N−[1−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−3−フェニルプロピオンアミド
N−[1−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
【0140】
ナフタレン−1−カルボン酸[1−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
フラン−2−カルボン酸[3,3−ジメチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
フラン−3−カルボン酸[3,3−ジメチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
チオフェン−2−カルボン酸[3,3−ジメチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
チオフェン−3−カルボン酸[3,3−ジメチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
モルホリン−4−カルボン酸[3,3−ジメチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
N−[3,3−ジメチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−2−フェニルアセトアミド
N−[3,3−ジメチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−3−フェニルプロピオンアミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[3,3−ジメチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
N−[3,3−ジメチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
フラン−2−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
フラン−3−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
チオフェン−2−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
チオフェン−3−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
モルホリン−4−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
N−[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−2−フェニルアセトアミド
N−[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−3−フェニルプロピオンアミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
N−[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
フラン−2−カルボン酸[1−シクロペンチルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
フラン−3−カルボン酸[1−シクロペンチルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
チオフェン−2−カルボン酸[1−シクロペンチルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
チオフェン−3−カルボン酸[1−シクロペンチルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
モルホリン−4−カルボン酸[1−シクロペンチルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
N−[1−シクロペンチルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−2−フェニルアセトアミド
N−[1−シクロペンチルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−3−フェニルプロピオンアミド
N−[1−シクロペンチルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
ナフタレン−1−カルボン酸[1−シクロペンチルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−シクロペンチルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0141】
フラン−2−カルボン酸[1−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
フラン−3−カルボン酸[1−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
チオフェン−2−カルボン酸[1−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
チオフェン−3−カルボン酸[1−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
モルホリン−4−カルボン酸[1−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
N−[1−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−2−フェニルアセトアミド
N−[1−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−3−フェニルプロピオンアミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
N−[1−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
ナフタレン−1−カルボン酸[1−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
フラン−2−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−(フェニルメタンスルホニルメチル)エチル]アミド
フラン−3−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−(フェニルメタンスルホニルメチル)エチル]アミド
チオフェン−2−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−(フェニルメタンスルホニルメチル)エチル]アミド
チオフェン−3−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−(フェニルメタンスルホニルメチル)エチル]アミド
モルホリン−4−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−(フェニルメタンスルホニルメチル)エチル]アミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−(フェニルメタンスルホニルメチル)エチル]−2−フェニルアセトアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−(フェニルメタンスルホニルメチル)エチル]−3−フェニルプロピオンアミド
【0142】
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−(フェニルメタンスルホニルメチル)エチル]アミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−(フェニルメタンスルホニルメチル)エチル]ベンズアミド
ナフタレン−1−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−1−(フェニルメタンスルホニルメチル)エチル]アミド
4−(2−ベンジルオキシ−3−シクロヘキシル−プロピオノイル)テトラヒドロフロ[3,2−b]ピロール−3−オン
4−[2−(4−tert−ブチルベンジルオキシ)−4−メチル−ペンタノイル]テトラヒドロフロ[3,2−b]ピロール−3−オン
4−[2−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−3−フェニル−プロピオニル]−テトラヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−3−オン
4−[3−シクロヘキシル−2−(フラン−2−イルメタンスルファニル)プロピオノイル]テトラヒドロフロ[3,2−b]ピロール−3−オン
4−[3−シクロヘキシル−2−(フラン−3−イルメタンスルファニル)プロピオノイル]テトラヒドロフロ[3,2−b]ピロール−3−オン
4−[3−シクロヘキシル−2−(フラン−2−イルメタンスルホニル)プロピオノイル]テトラヒドロフロ[3,2−b]ピロール−3−オン
4−[3−シクロヘキシル−2−(フラン−3−イルメタンスルホニル)プロピオノイル]テトラヒドロフロ[3,2−b]ピロール−3−オン
モルホリン−4−カルボン酸1−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−エチルエステル
モルホリン−4−カルボン酸3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−ブチルエステル
モルホリン−4−カルボン酸3,3−ジメチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−ブチルエステル
2−シクロヘキシルメチル−4−モルホリン−4−イル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)ブタン−1,4−ジオン
2−イソブチル−4−モルホリン−4−イル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−ブタン−1,4−ジオン
2−(2,2−ジメチル−プロピル)−4−モルホリン−4−イル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−ブタン−1,4−ジオン
4−(2−ビフェニル−3−イル−4−メチルペンタノイル)テトラヒドロフロ[3,2−b]ピロール−3−オン
【0143】
さらに、本発明のさらなる化合物は、以下に制限されないが、Zが‘O’でありR1が‘H’である、一般式(II)の(3aS,7aR)または(3aR,7aS)異性体である下記例を包含し、また、Z及びR1の全定義に含まれる等価の類似体を包含する。
【0144】
フラン−2−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
フラン−3−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
チオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
チオフェン−3−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
モルホリン−4−カルボン酸[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−2−フェニルアセトアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−3−フェニルプロピオンアミド
N−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]ベンズアミド
フラン−2−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
フラン−3−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
チオフェン−2−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
チオフェン−3−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
モルホリン−4−カルボン酸[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]−2−フェニルアセトアミド
N−[3−メチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]−3−フェニルプロピオンアミド
フラン−2−カルボン酸[1−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0145】
フラン−3−カルボン酸[1−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
チオフェン−2−カルボン酸[1−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
チオフェン−3−カルボン酸[1−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
モルホリン−4−カルボン酸[1−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
N−[1−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−2−フェニルアセトアミド
N−[1−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−3−フェニルプロピオンアミド
N−[1−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]ベンズアミド
ナフタレン−1−カルボン酸[1−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
フラン−2−カルボン酸[3,3−ジメチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
フラン−3−カルボン酸[3,3−ジメチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
チオフェン−2−カルボン酸[3,3−ジメチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
チオフェン−3−カルボン酸[3,3−ジメチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
モルホリン−4−カルボン酸[3,3−ジメチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
N−[3,3−ジメチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]−2−フェニルアセトアミド
N−[3,3−ジメチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]−3−フェニルプロピオンアミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[3,3−ジメチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
N−[3,3−ジメチル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
フラン−2−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0146】
フラン−3−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
チオフェン−2−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
チオフェン−3−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
モルホリン−4−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
N−[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−2−フェニルアセトアミド
N−[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−3−フェニルプロピオンアミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
N−[1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]ベンズアミド
フラン−2−カルボン酸[1−シクロペンチルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
フラン−3−カルボン酸[1−シクロペンチルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
チオフェン−2−カルボン酸[1−シクロペンチルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
チオフェン−3−カルボン酸[1−シクロペンチルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
モルホリン−4−カルボン酸[1−シクロペンチルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
N−[1−シクロペンチルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−2−フェニルアセトアミド
N−[1−シクロペンチルメチル−2−オキソ−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−3−フェニルプロピオンアミド
N−[1−シクロペンチルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]ベンズアミド
ナフタレン−1−カルボン酸[1−シクロペンチルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−シクロペンチルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0147】
フラン−2−カルボン酸[1−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
フラン−3−カルボン酸[1−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
チオフェン−2−カルボン酸[1−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
チオフェン−3−カルボン酸[1−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
モルホリン−4−カルボン酸[1−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
N−[1−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−2−フェニルアセトアミド
N−[1−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−3−フェニルプロピオンアミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
N−[1−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]ベンズアミド
ナフタレン−1−カルボン酸[1−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
フラン−2−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)−1−(フェニルメタンスルホニルメチル)エチル]アミド
フラン−3−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)−1−(フェニルメタンスルホニルメチル)エチル]アミド
チオフェン−2−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)−1−(フェニルメタンスルホニルメチル)エチル]アミド
チオフェン−3−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)−1−(フェニルメタンスルホニルメチル)エチル]アミド
モルホリン−4−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)−1−(フェニルメタンスルホニルメチル)エチル]アミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)−1−(フェニルメタンスルホニルメチル)エチル]−2−フェニルアセトアミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)−1−(フェニルメタンスルホニルメチル)エチル]−3−フェニルプロピオンアミド
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)−1−(フェニルメタンスルホニルメチル)エチル]アミド
N−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)−1−(フェニルメタンスルホニルメチル)エチル]ベンズアミド
ナフタレン−1−カルボン酸[2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)−1−(フェニルメタンスルホニルメチル)エチル]アミド
モルホリン−4−カルボン酸1−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチルエステル
4−[3−シクロヘキシル−2−(フラン−2−イルメタンスルファニル)プロピオニル]ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−3−オン
4−[3−シクロヘキシル−2−(フラン−2−イルメタンスルホニル)プロピオニル]ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−3−オン
4−[3−シクロヘキシル−2−(フラン−3−イルメタンスルファニル)プロピオニル]ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−3−オン
4−[3−シクロヘキシル−2−(フラン−3−イルメタンスルホニル)プロピオニル]ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−3−オン
2−シクロヘキシルメチル−4−モルホリン−4−イル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)ブタン−1,4−ジオン
【0148】
上記すべての例を考慮すると、N−オキシドを形成するために容易に酸化される窒素またはスルホンを形成するために容易に酸化する硫黄を含むキャッピング基の酸化類似体をも包含するものである。下記構造は、詳細な例である。
【0149】
【化32】
【0150】
有機化学を実施する当業者にとって、一般式(I)及び(II)の化合物は、溶液中であるいは固相でのいずれかで行なわれる、数多くの化学ストラテジーによって容易に合成される(固相合成原則の一般的なレビューに関しては、Atherton, E. and Sheppard, R.
C. In ´Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach´, Oxford University Press, Oxford, U.K. 1989を参照)。固相ストラテジーは、確立された平行合成方法により、一般的に5〜100mgのスケールで、何千という類似体を得ることができるという点で魅力的である(例えば、(a) Bastos, M.; Maeji, N. J.; Abeles, R. H. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 6738−6742, 1995を参照)。
したがって、一般式(I)及び(II)の化合物の合成の一つのストラテジーとしては、下記を有する。
(a)溶液における適当に官能化され(functionalised)及び保護された2環式ケトン構成単位の調製。
(b)合成条件に安定であるが、合成終了時に容易に切断されやすいリンカーを介した固相への構成単位(a)の結合(固相合成に適用される「リンカー」機能について、例えば、James, I. W., Tetrahedron, 55(Report N o 489), 4855−4946, 1999を参照)。
(c)残りの分子を構築するための、固相有機化学(Brown, R. D. J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 19, 3293−3320, 1998を参照)。
(d)固相から溶液への化合物の切断。
(e)切断ウォークアップ(work−up)及び化合物の分析。
【0151】
一般式(I)及び(II)の化合物の合成の第一段階は、官能化され及び保護された構成単位の溶液での調製である。テトラヒドロフロ[3,2−b]ピロール−3−オン(19)への具体的なスキームをスキーム1に詳述する。スキーム1〜13で詳述される下記説明は、一般式(I)及び(II)の別の足場を用いて同様にして適用され得る。
【0152】
【化33】
【0153】
FmOC(O)は、既知のアミン保護基9−フルオレニルメトキシカルボニルを示し(Fmoc、Atherton、E. and Sheppard、R. C.、1989を参照)、「Pg」は、tert−ブチルエーテル等の遊離ヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基のいずれかを示す。詳細には、ジアゾメタンによる縮合によって、R1=Hが形成される。ジアゾケトンの形成は1時間の反応で明らかに観察されるが、単離された収率の全体の向上は、エーテル性ジアゾメタン(ethereal diazomethane)との反応を24時間続けることによって得られる。
【0154】
段階(a)を考えると、合成は、様々な文献の方法、例えば、(a) Heffner, R. J., et al, J. Am. Chem. Soc., 114, 10181−10189, 1992; (b) Hughes, P. Cardy, J., J. Org. Chem, 54, 3260−3264, 1989, (c) Heffner, R. J., Jouille, M. M., Tet. Lett, 30, 7021−7024, 1989, (d) Ewing, W. R., Jouille, M. M., Heterocycles, 27, 2843−2850, 1988. (e) Kolodziej, S. A., Marshall, G. R., Int. J. Pept. Prot. Res., 48, 274−280, 1996, (f) Evans, D. A., Weber, A, E., J. Am. Chem. Soc, 109, 7151−7157, 1987, (g) Langlois, N., Rakotondradany, F., Tetrahedron, 56, 2437−2448, 2000, (h) Sugisaki, C. H., et al, Tet. Lett., 39, 3413−3416, 1998, (i) Greck, C., et al, Tet. Lett., 37, 2031−, 1996, (j) Agami, C., et al, Tet. Lett., 37, 4001−, 1996により利用できる、適当に保護されたβ−ヒドロキシプロリン(17)から開始してもよい。
【0155】
イソブチルクロロホルメート(isobutyl chloroformate)混合無水物を介して適当に保護されたβ−ヒドロキシプロリン(17)を活性化した後、ジアゾメタンで縮合することによって、ジアゾメチルケトン中間体(18)が得られる。ジアゾメチルケトン中間体(18)を酢酸水溶液中で塩化リチウムで処理すると、保護されたテトラヒドロフロ[3,2−b]ピロール−3−オン(19)が形成する。単純R1置換基の導入は、活性化された(17)をジアゾエタン(R1=CH3)、または1−フェニルオキシジアゾエタン(R1=CH2OPh)等をジアゾメタンの代わりに使用して縮合することによって達成されてもよい。
【0156】
スキーム1で詳述された保護構成単位(テトラヒドロフロ[3,2−b]−ピロール−3−オン(19)で例示された合成)は、阻害剤分子の固相合成で使用されてもよい(段階(b)〜(e))。段階(b)、アルデヒドまたはケトンの固相結合は、様々な方法によって従来記載されてきた(例えば、(a) James, I. W., 1999, (b) Lee, A., Huang, L., Ellman, J. A., J. Am. Chem. Soc, 121(43), 9907−9914, 1999, (c) Murphy, A. M.,
et al, J. Am. Chem. Soc, 114, 3156−3157, 1992を参照)。(19)等のアルキルケトン官能性の可逆的な結合が可能な適当な方法は、従来記載されてきた化学の組み合わせによる。セミカルバジド(semicarbazide)、4−[[(ヒドラジノカルボニル)アミノ]メチルシクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテート(20)(Murphy, A. M., et al, J. Am. Chem. Soc, 114, 3156−3157, 1992),を、テトラヒドロフロ[3,2−b]ピロール−3−オン(19)の結合で例示した、スキーム2に詳述されるように用いてもよい。
【0157】
【化34】
【0158】
構築物(21)を、エタノール/酢酸ナトリウムの水溶液中での還流によってリンカー分子(20)及びテトラヒドロフロ[3,2−b]ピロール−3−オン(19)の反応により調製する。標準的な固相技術(例えば、Atherton、E. and Sheppard、R. C.、1989を参照)を用いて、(21)の遊離カルボン酸官能性を介してアミノ官能化固相(amino−functionalised solid phase)に構築物を固定し、ローディングされた(loaded)構築物(22)を形成する。
【0159】
ローディングされた構築物(22)を、市販または文献の広範なカルボン酸と反応させて、一般式(I)の左側の部分「U−V−W−X−Y」を導入してもよい。最も簡単な例では、一般式(I)の阻害剤の左側部分全体は、キャップドアミノ酸(capped amino acid)を有し(スキーム3)、例えば、R12=‘H’、(X)o=‘−‘、(W)n=‘NH’、R16=‘H’、n=1、(V)m=‘CO‘、m=1及びU=アリールの一般式(I)の類似体を形成する。
【0160】
【化35】
【0161】
または、カルボン酸を、典型的な有機化学方法によって溶液中で調製し、固相上で構築物(22)にカップリングしてもよい(スキーム4〜8)。例えば(スキーム4)、亜硝酸ナトリウム/H2SO4による、(24)で例示される、アミノ酸の溶液における処理によって、(25)で例示される、α−ヒドロキシ酸が形成する(Degerbeck, F. et al, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 11−14, 1993)。α−ヒドロキシ酸、(25)を、ジメチルホルムアミド/ジクロロメタン混合物において水素化ナトリウムで処理した後、臭化ベンジルを添加することによって、2RS−ベンジルオキシ−3−シクロヘキシルプロピオン酸(26)が形成する。(26)を固相構築物(22)にカップリングした後、切断することによって、R12=‘H’、(X)o=‘−‘、(W)n=‘O’、n=1、(V)m=‘CH2’、即ち、R17、R18=‘H’、m=1及びU=フェニルの一般式(I)の一例、(27)が形成する。有機化学を実施する当業者にとって、(24)等の広範なアミノ酸が、詳述した一般的な条件により(25)等の相当するα−ヒドロキシ酸に変換される。加えて、臭化ベンジルの代わりに、適当なAr−CR17R18−ハロゲン化物を使用して、詳述した一般的な条件によりカルボン酸(26)の多くのバリエーションを形成してもよい。場合によっては、アルキルハロゲン化物との反応前にメチルエステルとしてカルボン酸を一時的に保護することが好ましい(例えば、化合物(32)、スキーム6)。次に、このエステル中間体を、簡単に酸(26)に加水分解する。一般式(I)において広範な(V)m及びUを調べる、(27)の類似体が、スキーム4で詳述される一般的な条件で調製される。最終合成段階は固相に結合した化合物のトリフルオロ酢酸(TFA)が介する切断を含むため、置換エーテルがTFAに不安定である場合には類似体を別の経路によって溶液中で調製してもよい(スキーム11を参照)。
【0162】
【化36】
【0163】
または、構築物(22)(Fmocの除去後)のα−ヒドロキシ酸(25)とのカップリングによって、多くの試薬と反応する一般式(I)の様々な固相結合中間体「Y」置換基が形成する。例えば、α−ヒドロキシ酸を、ミツノブ条件(Mitsunobu conditions)下で反応させて(Hughes, D. L. Org. React.(N.Y), 42, 335−656, 1992)、エーテル(即ち、一般式(I)において、X=‘−‘,W=‘O’)を得てもよい(固相上でのミツノブ反応(Mitsunobu reaction)の一例について、Grabowska, U. et al, J. Comb. Chem., 2(5), 475−490, 2000を参照)。または、α−ヒドロキシルを、カルバミルクロライドと反応させて、カルバメート(即ち、一般式(I)において、X=‘−‘,W=‘O’,V=‘NHC(O)’)を得てもよい。
【0164】
または、(スキーム5)、亜硝酸ナトリウム/H2SO4/臭化カリウムによる(24)で例示される、アミノ酸の溶液における処理によって、立体を保持した(28)(Souers,
A. J. et al, Synthesis, 4, 583−585, 1999)で例示される、α−ブロモ酸を得てもよい。ジメチルホルムアミド/トリエチルアミンにおける4−tert−ブチルフェニルメタンチオール(29)で例示されるアルキルチオールによるα−ブロモ酸(28)の処理によって、逆の構造を有する、2S−(4−tert−ブチルベンジルスルファニル)−4−メチルプロピオン酸(30)が得られる。(30)を固相構築物(22)にカップリングした後、切断することによって、(31)、R12=‘H’、(X)o=‘−‘、(W)n=‘S’、n=1、(V)m=‘CH2’、即ち、R17、R18=‘H’、m=1及びU=4−tert−ブチルフェニルの一般式(I)の一例が得られる。有機化学を実施する当業者にとって、(24)等の広範なアミノ酸が、詳述された一般的な条件で(28)等の相当するα−ブロモ酸に変換される。加えて、(24)のS−異性体で出発することによって、(28)のS−ブロモ酸類似体及び(30)のR−チオエーテル類似体が得られる。
加えて、(4−tert−ブチルフェニル)メタンチオール(29)の代わりに、適当なAr−CR17R18−SHを使用して、詳述した一般的な条件によりカルボン酸(30)の多くのバリエーションを形成してもよい。ゆえに、一般式(I)において広範な(V)m及びUを調べる、(31)の類似体が、スキーム5で詳述される一般的な条件で調製される。
【0165】
【化37】
【0166】
または、構築物(22)(Fmocの除去後)のα−ブロモ酸、例えば(28)とのカップリングによって、多くの試薬と反応する一般式(I)の様々な固相結合中間体「Y」置換基が形成する。例えば、α−ブロミドを、求核試薬、例えば、アルコール、チオール、カルバニオン等で置換して、エーテル(即ち、一般式(I)において、X=‘−‘、W=‘O’)、チオエーテル(即ち、一般式(I)において、X=‘−‘、W=‘S’)を得てもよい。チオエーテルは、必要であれば、スルホンに酸化してもよい(スキーム9参照;即ち、一般式(I)において、X=‘−‘、W=‘SO2’)(固相でのブロミドの置換及びチオエーテルの酸化の一例に関して、Grabowska、U. et al、J. Comb. Chem.、2(5)、475−490、2000を参照)。
【0167】
または、(スキーム6)、(25)で例示される、α−ヒドロキシ酸を、トリメチルシリルクロライド及びメタノールで処理することによって、メチルエステル(26)が得られる。ジクロロメタンでのホスゲンによる遊離ヒドロキシルからクロロホルメートへの活性後にモルホリンを添加することによって、モルホリン−4−カルボン酸−1S−カルボキシ−2−シクロヘキシルエチルエステル(33)が形成する。(33)を固相構築物(22)にカップリングした後切断することによって、(34)、R12=‘H’,(X)o=‘−‘,(W)n=‘O’,n=1,(V)m=‘CO‘及びU=モルホリノの一般式(I)の一例が得られる。有機化学を実施する当業者にとって、(32)等の広範なα−ヒドロキシ酸エステルが、詳述された一般的な条件で活性化クロロホルメートに変換されうる。加えて、モルホリンの代わりに、適当なアミンを使用して、詳述した一般的な条件により、カルボン酸(33)の多くのバリエーションを形成してもよい。ゆえに、一般式(I)において広範な(V)m及びUを調べる、(34)の類似体が、スキーム6で詳述される一般的な条件で調製される。
【0168】
【化38】
【0169】
または、(スキーム7)、2R−シクロヘキシルメチルコハク酸1−メチルエステル(35)で例示される広範なアルキルコハク酸エステルは、市販されているまたは既知の方法によって容易に調製される((a) Azam et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 621−, 1996; (b) Evans et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 103, 2127, 1981; (c) Oikawa et al, Tet. Lett, 37, 6169, 1996を参照)。アルキルコハク酸エステル(35)のカルボキシル活性後にジメチルホルムアミドにおけるモルホリンを添加し、さらにエステルの加水分解を行なうことによって、2R−シクロヘキシルメチル−4−モルホリン−4−イル−4−オキソ−酪酸(36)が得られる。(36)を固相構築物(22)にカップリングした後切断することによって、(37)、R12=‘H’、(X)o=‘CH2’、即ち、R14、R15=‘H’、o=1、(W)n=‘CO’、n=1、(V)m=‘−’及びU=モルホリノの一般式(I)の一例が得られる。有機化学を実施する当業者にとって、(35)等の広範なアルキルコハク酸エステルが、詳述された一般的な条件で調製され、(36)等の相当する置換アルキルコハク酸に変換されてもよい。加えて、モルホリンの代わりに、適当なアミンを使用して、詳述した一般的な条件によりカルボン酸(36)の多くのバリエーションを形成してもよい。ゆえに、一般式(I)において広範な(X)o、(V)m及びUを調べる、(37)の類似体が、スキーム7で詳述される一般的な条件で調製される。
【0170】
【化39】
【0171】
または、(スキーム8)、2RS−ビフェニル−3−イル−4−メチルペンタン酸(39)で例示される、広範なビアリールアルキル酢酸は、既知の方法によって容易に利用できる((a) DesJarlais、R. L. et al、J. Am. Chem. Soc、120、9114−9115、1998; (b) Oballa、R. M. et al、WO 0149288を参照)。ビアリールアルキル酢酸(39)を固相構築物に(22)にカップリングした後切断することによって、(40)、R12=‘H’、(X)o=‘−‘、(W)n=‘−’、(V)m=‘−’及びU=m−ビフェニルの一般式(I)の一例が得られる。有機化学を実施する当業者にとって、(39)等の広範なビアリールアルキル酢酸が、(38)の遊離酸類似体のα−アニオンのアルキル化によって調製されてもよく、これはさらにフェニルボロン酸(phenylboronic acid)及び3−ブロモフェニル酢酸メチルエステルのスズキカップリング(Suzuki coupling)によって調製される。
フェニルボロン酸の代わりに、スズキカップリングにおいて広範なアリールボロン酸(arylboronic acid)を使用して、詳述した一般的な条件によりカルボン酸(39)の多くのバリエーションを形成してもよい。ゆえに、一般式(I)において広範な基「U」を調べる(40)の類似体が、スキーム8で詳述される一般的な条件で調製される。
【0172】
【化40】
【0173】
固相有機化学の多くの他の可能性(例えば、最近のSPOC公表のレビューに関して、Brown, R. D. J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 19, 3293−3320, 1998を参照)を用いて、一般式(I)の化合物(および同様にして、適当なローディングされた誘導体により、一般式(II)の化合物)に構築物(22)を誘導してもよい。例えば、一般式(I)における左側の部分の‘U−V−W−X−Y’を、一部溶液中で構築して、構築物(22)にカップリングし、さらに固相上で修飾してもよい。例えば(スキーム9)、スキーム5の簡単な拡張を、切断前にジクロロメタンでm−クロロ過安息香酸を用いて、中間固相結合種の酸化により行ない、スルホン類似体(42)を得る。カルボン酸(30)のバリエーションから出発して、3−シクロヘキシル−2S−(フラン−2−イルメチルスルファニル)プロピオン酸(41)、スルホン(42)、R12=‘H’、(X)o=‘−‘、(W)n=‘SO2’、n=1、(V)m=‘CH2’、即ち、R17、R18=‘H’、m=1及びU=2−フラニルの一般式(I)の一例が調製される。スキーム5に記載されるのと同様、カルボン酸(30)の多くのバリエーションが、例えば(41)で詳述された一般的な条件により、調製される。ゆえに、一般式(I)において広範な(V)m及びUを調べる(42)の類似体が、スキーム5及び8で詳述される一般的な条件で調製される。
【0174】
【化41】
【0175】
一般式(I)及び(II)の化合物は、最終的に、トリフルオロ酢酸/水で処理することによって固相から放出され、その後に、蒸発、凍結乾燥及び標準的な分析による特性化を行なう。
【0176】
一般式(I)及び(II)の化合物の第2の合成ストラテジーは、下記を有する。
【0177】
(a)溶液における適当に官能化及び保護されたテトラヒドロフロ[3,2−b]ピロール−3−オン、テトラヒドロチエノ[3,2−b]ピロール−3−オン、ヘキサヒドロピロロ[3,2−b]ピロール−3−オン、ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−6−オン、テトラヒドロフロ[3,2−c]ピラゾール−6−オン、テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピラゾール−6−オン、ヘキサヒドロピロロ[3,2−c]ピラゾール−6−オン、ヘキサヒドロシクロペンタピラゾール−6−オン、ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−3−オン、ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]ピリジン−3−オン、オクタヒドロピロロ[3,2−b]ピリジン−3−オン、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピリジン−7−オン、ヘキサヒドロフロ[3,2−c]ピリダジン−7−オン、ヘキサヒドロチエノ[3,2−c]ピリダジン−7−オン、オクタヒドロピロロ[3,2−c]ピリダジン−7−オンまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピリダジン−7−オン構成単位の調製。
【0178】
液相化学の好ましい保護基は、Nα−tert−ブトキシカルボニル基及びNα−ベンジルオキシカルボニル基である。
【0179】
(b)構成単位(a)の一般式(I)及び(II)の化合物への変換に関する標準的な有機化学方法。
【0180】
最も簡単な例では、一般式(I)及び(II)の阻害剤の完全な左側の部分を、従来の
有機化学方法によって溶液中で調製し、構成単位(a)にカップリングしてもよい(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(45)の調製及び使用が例示されるスキーム10を参照)。
【0181】
【化42】
【0182】
スキーム10で詳述された一般的なストラテジーは、一般式(I)の化合物がトリフルオロ酢酸で分解されやすい置換基を含む際に特に有用であり、これは固相スキーム4〜9のそれぞれで使用された最終試薬である。例えば(スキーム11)、ジメチルホルムアミド/ジクロロメタン混合物における水素化ナトリウムによるα−ヒドロキシ酸(47)の溶液における処理後に、4−tert−ブチルベンジルブロミド(4−tert−butylbenzyl bromide)を添加することによって、2RS−(4−tert−ブチルベンジルオキシ)−4−メチルペンタン酸(2RS−(4−tert−butylbenzyloxy)−4−methylpentanoic acid)(48)が形成する。(48)を塩酸塩(46)にカップリングすると、(49)、R12=‘H’、(X)o=‘−‘、(W)n=‘O’、n=1、(V)m=‘CH2’、即ち、R17、R18=‘H’、m=1及びU=4−tert−ブチルフェニルである、一般式(I)の化合物の一例を得る。有機化学を実施する当業者にとって、4−tert−ブチルベンジルブロミドの代わりに、適当なAr−CR17R18−ハロゲン化物を用いて、示された条件下で、カルボン酸(48)の多くのバリエーションを形成してもよい。ゆえに、一般式(I)において広範な(V)m及びUを調べる(49)の類似体が、スキーム11で詳述される条件で調製される。
【0183】
【化43】
【0184】
U−V−W−X−Yの保護構成単位への添加が多段階有機反応を伴う一般式(I)及び(II)の化合物の第3の合成ストラテジーは、下記を有する。
【0185】
(a)溶液における適当に官能化及び保護されたテトラヒドロフロ[3,2−b]ピロール−3−オン、テトラヒドロチエノ[3,2−b]ピロール−3−オン、ヘキサヒドロピロロ[3,2−b]ピロール−3−オン、ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−6−オン、テトラヒドロフロ[3,2−c]ピラゾール−6−オン、テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピラゾール−6−オン、ヘキサヒドロピロロ[3,2−c]ピラゾール−6−オン、ヘキサヒドロシクロペンタピラゾール−6−オン、ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−3−オン、ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]ピリジン−3−オン、オクタヒドロピロロ[3,2−b]ピリジン−3−オン、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピリジン−7−オン、ヘキサヒドロフロ[3,2−c]ピリダジン−7−オン、ヘキサヒドロチエノ[3,2−c]ピリダジン−7−オン、オクタヒドロピロロ[3,2−c]ピリダジン−7−オンまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピリダジン−7−オン構成単位の調製。
【0186】
液相化学で好ましい保護基は、Nα−tert−ブトキシカルボニル基及びNα−ベンジルオキシカルボニル基である。
【0187】
(b)例えば、ジメチルアセタールとしての、テトラヒドロフロ[3,2−b]ピロール−3−オン、テトラヒドロチエノ[3,2−b]ピロール−3−オン、ヘキサヒドロピロロ[3,2−b]ピロール−3−オン、ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−6−オン、テトラヒドロフロ[3,2−c]ピラゾール−6−オン、テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピラゾール−6−オン、ヘキサヒドロピロロ[3,2−c]ピラゾール−6−オン、ヘキサヒドロシクロペンタピラゾール−6−オン、ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−3−オン、ヘキサヒドロチエノ[3,2−b]ピリジン−3−オン、オクタヒドロピロロ[3,2−b]ピリジン−3−オン、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピリジン−7−オン、ヘキサヒドロフロ[3,2−c]ピリダジン−7−オン、ヘキサヒドロチエノ[3,2−c]ピリダジン−7−オン、オクタヒドロピロロ[3,2−c]ピリダジン−7−オンまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピリダジン−7−オン構成単位端のケトン官能性の保護。または、ケトンを、アキラル性の第2級アルコールに還元して、最終合成段階として再度酸化してもよい。
【0188】
(c)構成単位(b)の一般式(I)及び(II)の化合物への変換に関する標準的な有機化学方法。
【0189】
(d)中間体を溶液中で調製した後、構成単位(b)にカップリングし、さらに一般式(I)及び(II)の化合物に誘導してもよい(3−ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(50)の調製及び使用が例示されるスキーム12を参照)。
【0190】
【化44】
【0191】
または、一般式(I)及び(II)の化合物の左側のU−V−W−X−Yを構築するのに使用される化学のタイプによっては、ケトンは、例えば、ジメチルアセタールとしての、保護を必要としてもよい。このような方法は、3,3−ジメトキシヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボン酸ベンジルエステル(54)の調製及び使用によってスキーム13に詳述、例示される。
【0192】
【化45】
【0193】
本発明は、上記したような新規な中間体、およびこれらの中間前駆体からの一般式(I)及び(II)の化合物の調製方法にまで拡張するものである。さらに、これらの中間前駆体からの中間体の調製方法もまた本発明の一部を形成する。
【0194】
一般式(I)及び(II)の化合物は、実験道具として及び治療剤として有用である。実験室においては、本発明の化合物によっては、既知のまたは新たに発見されたシステインプロテアーゼが、「標的確認(target validation)」と一般的に称されるプロセスである、病気の状態の定着(establishment)または進行中の重要なまたは少なくとも有意な生化学的機能をもたらすかどうかを確立するのに有用である。
【0195】
本発明の第二の態様によると、(a)単離された既知のまたは推定上のシステインプロテアーゼへの上記したような化合物のインビトロでの結合を評価して、潜在性(potency)の基準(measure)を提供し;さらに必要であれば下記段階:
(b)標的の及び一般的なハウスキーピングプロテアーゼ(house−keeping protease)(例えば、トリプシン)の密接に関連する相同性プロテアーゼへの化合物の結合を評価して、選択性の基準を提供する;
(c)化合物の存在下での、特定のシステインプロテアーゼ活性の細胞に基づく機能性マーカーをモニターする;および
(d)化合物の存在下での、特定のシステインプロテアーゼ活性の動物モデルに基づく機能性マーカーをモニターする、
の一以上を有する、治療のための標的としての既知のまたは推定上のシステインプロテアーゼ阻害剤の確認方法が提供される。
【0196】
したがって、本発明は、治療標的としての既知のまたは推定上のシステインプロテアーゼ阻害剤の確認方法を提供する。様々なアプローチ及び複雑さのレベルが特定の標的の効果的な阻害及び「確認」に適当である。第一の場合では、本方法は、単離された既知のまたは推定上のシステインプロテアーゼへの一般式(I)または(II)の化合物のインビトロでの結合を評価して、「潜在性」の基準を提供する。標的の及び一般的なハウスキーピングプロテアーゼ(例えば、トリプシン)の密接に関連する相同性プロテアーゼへの一般式(I)または(II)の化合物の結合のさらなる評価は、「選択性」の基準を提供する。複雑さの第二のレベルは、一般式(I)または(II)の化合物の存在下で、特定のシステインプロテアーゼ活性の細胞に基づく機能性マーカーをモニターすることによって評価されてもよい。例えば、「ヒト破骨細胞性吸収アッセイ」が、カテプシンKの活性及びプロテアーゼ阻害剤の生物学的な効果をモニターするための細胞に基づく第二のインビトロの試験系として使用された(例えば、WO−A−9850533を参照)。「MHC−IIプロセシング−T細胞活性化アッセイ」は、カテプシンSの活性及びプロテアーゼ阻害剤の生物学的な効果をモニターするための細胞に基づく第二のインビトロの試験系として使用された(Shi, G−P., et al, Immunity, 10, 197−206, 1999)。ウィルスまたは細菌感染を調べる際には、このようなマーカーは、単に、ウィルスの(例えば、mRNAコピーのカウント)または細菌のローディングの機能的な評価及びプロテアーゼ阻害剤の生物学的な効果の評価であってもよい。複雑さの第三のレベルは、一般式(I)または(II)の化合物の存在下で、特定のシステインプロテアーゼ活性の動物モデルに基づく機能性マーカーをモニターすることによって評価されてもよい。例えば、リーシュマニア(Leishmania )感染、ピー.ビンクケイ(P. vinckei)感染、マラリア(ファルシパイン(falcipain)の阻害)及びトリパノソーマ クルージ感染(クルジパイン(cruzipain))のマウスモデルは、病原の伝播に鍵となる役割を果たすシステインプロテアーゼの阻害が、病気の症状を阻止し、当該標的を「確認する」のに有効であることを示す。
【0197】
したがって、本発明は、治療のための標的としての既知のまたは推定上のシステインプロテアーゼ阻害剤の確認における一般式(I)または(II)の化合物の使用を提供する。
【0198】
一般式(I)及び(II)の化合物は、システインプロテアーゼが関与する病気のインビボでの処置または予防に有用である。
【0199】
本発明の第三の態様によると、特に、病気の状態(disease pathology)がシステインプロテアーゼを阻害することによって修飾される病気を予防または処置するするための、医薬に使用される一般式(I)または(II)の化合物が提供される。
【0200】
本発明の第四の態様によると、病気の状態がシステインプロテアーゼを阻害することによって修飾される病気を予防または処置するための医薬の調製における一般式(I)または(II)の化合物の使用が提供される。
【0201】
システインプロテアーゼによっては、ヒトを含む、動物でのタンパク質の分解の正常な生理学的なプロセスで、例えば、結合組織の破壊で機能する。しかしながら、体内でのこれらの酵素のレベルが上昇すると、病気を引き起こす病的な状態が生じうる。ゆえに、システインプロテアーゼは、以下に制限されないが、ニューモシスティス カリニ(Pneumocystis carinii)、トリパノソーマ クルージ(Trypsanoma cruzi)、トリパノソーマ ブルーセイ ブルーセイ(Trypsanoma brucei brucei)及びクリチジア フシキュラタ(Crithidia fusiculata)による感染、さらには、骨粗鬆症、自己免疫性、住血吸虫症、マラリア、腫瘍の転移、変染色性白質ジストロフィー、筋ジストロフィー、脊髄萎縮などの、様々な病気の病態にかかわりがある。WO−A−9404172及びEP−A−0603873ならびに双方に列挙される参考文献を参照。加えて、スタフィロパイン(staphylopain)と称される黄色ブドウ球菌(S. Aureus)から分泌される細菌性のシステインプロテアーゼは細菌力因子として関連がある(Potempa, J., et al. J. Biol. Chem, 262(6), 2664−2667, 1998)。
【0202】
本発明は、上記したまたは上記に包含される病気の状態の予防および/または処置に有用である。本発明はまた、本発明の化合物を、必要のある動物、特に哺乳動物、最も好ましくはヒトに投与することを有する、システインプロテアーゼ、特にパパイン超科のシステインプロテアーゼの異常なレベルによって引き起こされる病気の処置または予防方法に有用である。本発明は、特に、ニューモシスティス カリニ(Pneumocystis carinii)、トリパノソーマ クルージ(Trypsanoma cruzi)、トリパノソーマ ブルーセイ(Trypsanoma
brucei)、メキシコリーシュマニア(Leishmania mexicana)、クロストリジウム ヒストリチカム(Clostridium histolyticum)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、***ウィルス及びクリチジア フシキュラタ(Crithidia fusiculata)による感染;ならびに骨粗鬆症、自己免疫性、住血吸虫症、マラリア、腫瘍の転移、変染色性白質ジストロフィー、筋ジストロフィー、脊髄萎縮などの、システインプロテアーゼが関連する病気の処置方法を提供するものである。
【0203】
クルジパインの阻害剤、特にクルジパインに特異的な化合物は、シャーガス病の処置に有用である。
【0204】
本発明によると、有効量の一般式(I)または(II)の化合物が投与されて、特定の症状または病気に関連のあるプロテアーゼを阻害してもよい。いうまでもなく、この投与量はさらに、化合物の投与タイプによって修飾されるであろう。例えば、急性治療に関する「有効量」を達成するためには、一般式(I)または(II)の化合物の非経口投与が好ましい。筋肉内大量注射もまた使用できるが、水または正常生理食塩水における5%デキストロースにおける化合物、または適当な賦形剤を含む同様の配合物の静脈内注入が最も有効である。具体的には、非経口投与量は、システインプロテアーゼを阻害するのに有効な濃度で血漿中で薬剤の濃度を維持するように、約0.01〜約100mg/kg;好ましくは0.1〜20mg/kgであろう。化合物は、約0.4〜約400mg/kg/日の1日当たりの全投与量を達成するようなレベルで毎日1〜4回投与されてもよい。治療上有効である本発明の化合物の正確な量、およびこのような化合物が最良に投与される経路は、薬剤の血中レベルを治療効果を有するのに必要な濃度と比較することによって当業者によって容易に決定される。本発明の化合物のプロドラッグを適当な方法によって調製してもよい。プロドラッグ部分がケトン官能性であるこれらの化合物、特にケタールおよび/またはヘミアセタールでは、公知の方法に従って変換を行なってもよい。
【0205】
本発明の化合物はまた、薬剤の濃度が骨の再吸収を阻害するのにまたは本明細書に開示されるような他の治療指示を達成するのに十分であるように、患者に経口投与されてもよい。具体的には、化合物を含む薬剤組成物は、患者の状態に適合するように約0.1〜約50mg/kgの経口投与量で投与される。好ましくは、経口投与量は、約0.5〜約20mg/kgである。
【0206】
本発明の化合物を本発明に従って投与される際に、許容できない毒性効果は予想されない。良好な生物学的利用能を有する、本発明の化合物は、所定の薬理効果を有するのに必要である化合物の濃度を決定するために幾つかの生物学的アッセイの一で試験されてもよい。
【0207】
本発明の第五の態様によると、一以上の一般式(I)または(II)の化合物及び製薬上または獣医学上許容できる担体を含む薬剤または獣医薬組成物が提供される。処置されるまたは予防される病気または症状に適当であるまたは勧められると考えられる場合には、他の活性材料が存在していてもよい。
【0208】
担体、または一以上が存在する場合には、各担体は、配合物の他の成分と適合し、レシピエントに有害でない点で許容できなければならない。
【0209】
配合物は、直腸内、経鼻、局所(口腔内及び舌下を含む)、経膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む)投与に適するものを含むが、好ましくは、配合物は経口投与される配合物である。配合物は、簡便に、単位投与形態(unit dosage form)、例えば、錠剤及び持続放出性カプセルで提示されてもよく、薬学の分野において既知である方法によって調製されてもよい。
【0210】
このような方法は、上記で規定される活性成分を担体と組み合わせて取り入れる(bringing into association with)ことを含む。通常、配合物は、活性剤を液状担体若しくは微粉砕された固体担体または双方と組み合わせて均一かつ均質に取り入れて、さらに必要であれば生成物を成形することによって調製される。本発明は、製薬上または獣医学上許容できる担体またはベヒクルと一緒に(in conjunction with)または組み合わせて(in association with)一般式(I)または(II)の化合物を取り入れてなる薬剤組成物の調製方法にまで拡張する。
【0211】
本発明における経口投与用の配合物は、各々所定量の活性剤を含むカプセル、カシェ剤若しくは錠剤等の離散単位(discrete unit)として;粉末若しくは顆粒として;水性液体若しくは非水性液体における活性剤の溶液若しくは懸濁液として;または水中油液状エマルジョン若しくは油中水液状エマルジョンとして;またはボーラスとしてなどとして提示されてもよい。
【0212】
経口投与用の組成物(例えば、錠剤及びカプセル)では、「許容できる担体」ということばは、一般的な賦形剤、例えば、結合剤、例えば、糖ミツ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース及びデンプン;充填剤及び担体、例えば、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸2カルシウム、塩化ナトリウム及びアルギン酸;ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及び他の金属ステアリン酸(metallic stearate)、グリセロールステアレート、ステアリン酸、シリコーン油、タルクワックス、油及びコロイドシリカ等の潤滑剤などのベヒクルを包含する。ペパーミント、ウインターグリーン油、チェリー着香剤(cherry flavouring)などの着香剤もまた使用できる。容易に同定できる投与形態にできるように着色剤を添加することが望ましい。錠剤は、当該分野において既知の方法によって被覆されてもよい。錠剤は、必要であれば一以上の補助成分と共に、圧縮または成形によって作製されてもよい。圧縮錠剤は、必要であれば、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由に流れる形態(free flowing form)で活性剤を適当な機械で圧縮することによって調製されてもよい。成形錠剤は、不活性な液状希釈剤で湿潤化された粉末の化合物の混合物を適当な機械で成形することによって作製されてもよい。錠剤は、必要であれば被覆されてもまたは刻み目を入れられてもよく、また、活性剤が緩やかにまたは制御されて放出されるように配合されてもよい。
【0213】
経口投与に適する他の配合剤としては、フレーバーベース、一般的には、スクロース及びアカシアまたはトラガカント内に活性剤を含むロゼンジ;ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシア等の不活性基剤内に活性剤を含む香錠;および適当な液状担体内に活性剤を含むマウスウォッシュがある。
【0214】
非経口配合物は通常滅菌されているであろう。
【0215】
本発明の第六の態様によると、例えば、混合によって、活性成分を担体と組み合わせて取り入れることを有する、上記した薬剤または獣医薬組成物の調製方法が提供される。
【0216】
本発明の各態様の好ましい特徴は、必要であれば変更を加えて、各態様と同様である。
【0217】
ここで、本発明を下記実施例により詳細に説明する。
【0218】
液相化学−一般的な方法
すべての溶剤は、特記しない限り、SpSまたはHi−DryグレードでROMIL Ltd(Waterbeach, Cambridge, UK)から購入した。一般的なペプチド合成試薬は、Chem−Impex Intl. Inc.(Wood Dale IL 60191. USA)から得た。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、予め被覆されたプレート(メルクアルミニウムシートシリカ60 F254(Merck aluminium sheets silica 60 F254)、part no. 5554)上で行なった。化合物の可視化は、紫外線(254nm)下でまたは適当な染色試薬を用いて達成された。フラッシュカラム精製は、シリカゲル60(Merck 9385)で行なった。すべての分析用HPLCは、215および/または254nmのUVで検出する自動化Agilentシステム(automated Agilent system)で溶剤A=0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(TFA)及び溶剤B=90%アセトニトリル/10%溶剤Aの混合液を用いて、Phenomenex Jupiter C4、5μ、300A、250×4.6mmで得られた。特記しない限り、1.5mL/分での25分にわたる10〜90% AにおけるBの勾配を、全分析用HPLC分析で行なった。HPLC−MS分析は、0.4mL/分のPhenomenex Columbus C8、5μ、300A、50×2.0mmで10分にわたり10〜90% AにおけるBの勾配で、自動化Agilent HPLCシステム(automated Agilent HPLC system)を用いて、Agilent 1100シリーズ LC/MSD(Agilent 1100 series
LC/MSD)で行なった。核磁気共鳴(NMR)は、示された溶媒及び温度でBruker DPX400(400MHz 1H 周波数;QXIプローブ)で得られた。化学シフトは、部/ミリオン(δ)で表わし、溶剤の残留シグナル(residual signal)を参考にする。カップリング定数(J)は、Hzで表わす。
【0219】
固相化学−一般的な方法
例示の阻害剤(1〜156)は、溶液及び固相Fmocによる化学を組み合わせることにより調製した(一般的な説明に関しては、´Solid Phase Peptide Synthesis´, Atherton, E. and Sheppard, R. C., IRL Press Ltd, Oxford, UK, 1989を参照)。適当に保護され官能化された構成単位は、溶液中で調製した(例えば、一般的な化合物(19)、スキーム1)後、適当なリンカーを介して固相に可逆的に結合した。次に、カップリング/脱保護/化学的修飾、例えば、酸化のラウンドを、全長の所望の分子が完了するまで行なった(スキーム2)。さらに、例示の阻害剤(1〜156)は、固相から放出され(切断され)、分析され、精製されて、ある範囲のプロテアーゼに対する阻害についてアッセイした。
【0220】
通常、適当な固相表面が選択されうるものの、マルチピン(multipin)(ポリアミド1.2→10マイクロモルのローディング、www.mimotopes.comを参照)を、固相合成に使用した。通常、1.2マイクロモルのギヤを用いて、予備スクリーニング用に小スケールの未精製例示物を得、また、10マイクロモルのクラウンが好ましい実施例のスケールアップ合成及び精製で使用した。標準的なカップリング及びFmoc脱保護方法を使用した(固相マルチピン方法(solid phase multipin methodology)の徹底的な説明に関しては、Grabowska, U. et al, J. Comb. Chem. 2(5), 475−490, 2000を参照)。
【0221】
初期アセンブリの調製
構成単位−リンカー構築物(例えば、(21)、具体的には100mg〜2g)を、5分間、ジメチルホルムアミド(DMF、具体的には、1〜10mL)中で2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU、1モル当量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT、1モル当量)、及びN−メチルモルホリン(NMM、2モル当量)でカルボキシル活性化を行なった。アミノ官能化DA/MDAクラウンまたはHEMAギア(1クラウン当たり10マイクロモル/1ギア当たり1.2マイクロモル、活性化構築物に比して0.33モル当量の全表面アミノ官能化)を添加した後、DMFを添加して、固相表面を被覆した。ローディング反応を一晩行なった。一晩ローディングした後、クラウン/ギアについて、洗浄、Fmoc脱保護及びローディングの定量の標準的なサイクルを行ない(Grabowska, U. et alを参照)、ローディングされた構成単位−リンカー構築物(例えば、(22))を得た。分析から、すべての実施例においてほとんど定量的なローディングが示された。
【0222】
カップリングサイクル
標準的なFmoc−アミノ酸(10または20モル当量)のカップリングを、5分間予め活性化して、ジメチルホルムアミド中で2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU、10または20モル当量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT、10または20モル当量)及びN−メチルモルホリン(NMM、20または40モル当量)で活性化されたカルボキシルを介して行なった。活性化された物質を、合成に必要なパターンでポリプロピレン製96ウェルプレート(Beckman, 1mLウェル、クラウンでは1ウェル当たり500μL溶液またはギアでは1ウェル当たり250μL溶液)の適当なウェルに分取した。ローディングされた遊離アミノ構成単位−リンカー構築物(例えば、(22))を添加して、カップリング反応を一晩行なった。一晩カップリングした後、クラウン/ギアについて、洗浄、Fmoc脱保護の標準的なサイクルを行なった(Grabowska, U. et alを参照)。同様の活性化及びカップリング条件をある範囲のカルボン酸(R−COOH)のカップリングに使用した。または、クロロホルメート、例えば、モルホリン−4−カルボニルクロライド(10モル当量)を、NMM(10モル当量)を添加しながらDMF中でカップリングした。
【0223】
酸分解切断サイクル (Acidolytic Cleavage Cycle)
95% TFA/5%水の混合液を、合成のパターンに相当するパターンでポリスチレンの96ウェルプレート(Beckman1, 1mL ウェル、クラウンでは1ウェル当たり600μL溶液またはギアでは1ウェル当たり300μL溶液)に予め分取した。完了したマルチピンアセンブリを第一のプレート(マザープレート)に添加し、単位を錫箔中にカバーして、2時間切断した。次に、切断されたマルチピンアセンブリを、第一のプレートから除去して、15分間、第二のプレート(洗浄プレート)に添加した。さらに、消費されたマルチピンアセンブリを捨て、マザー/洗浄プレートをHT−4 GeneVacプレートエバポレーター(HT−4 GeneVac plate evaporator)で蒸発させた。
【0224】
切断された例示物の分析及び精製
(a)1.2マイクロモルのギアの例。100μLのジメチルスルホキシド(DMSO)を各切断後の乾燥した洗浄プレートのウェルに添加し、よく混合して、相当する切断後の乾燥したマザープレートのウェルに移し、再度よく混合した。10μLのこのDMSO溶液を、90%アセトニトリル/10% 0.1%TFA水溶液の混合液で100μLに希釈した。20μLのアリコートを、HPLC−MS及び全分析用HPLC(full analytical HPLC)で分析した。それぞれの場合、未精製の例示分子は、予想された[M+H]+イオン及び80%超(215nm UV分析による)のHPLCピークを示した。これにより、予備的なプロテアーゼ阻害スクリーニング用に良質な未精製例示物を含む約10mM DMSOストック溶液が得られた。
【0225】
(b)10マイクロモルのクラウンの例。500μLの90%アセトニトリル/10%
0.1%TFA水溶液の混合液を、各洗浄プレートのウェルに添加し、よく混合して、相当するマザープレートのウェルに移し、再度よく混合した。5μLのこの溶液を、90%アセトニトリル/10% 0.1%TFA水溶液の混合液で100μLに希釈した。20μLのアリコートを、HPLC−MS及び全分析用HPLCで分析した。それぞれの場合、未精製の例示分子は、予想された[M+H]+イオン及び80%超(215nm UV分析による)のHPLCピークを示した。次に、未精製例示物を含むポリスチレン単位を凍結乾燥した。
【0226】
(c)個々の例示物(例(b))を、0.1%TFA水溶液/アセトニトリルの1:1の混合液(1mL)中に再溶解して、半予備的HPLC(Phenomenex Jupiter C4、5μ、300A、250×10mm、25分にわたる25〜90%のAにおけるBの勾配、4.0mL/分、215nm UV検出)によって精製した。画分を、予めタールが塗布された(pre−tarred)グラスサンプルバイアル瓶中で凍結乾燥して、精製された例示物(具体的には、2〜4mg、40〜80%収率)を得た。
【0227】
(d)精製された例示物を、適当な容積のDMSOに溶かして、正確なプロテアーゼ阻害スクリーニング用の、10mMのストック溶液を得た。
【0228】
実施例1(一般式(I)の化合物の例) (3aS,6aR)N−[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
【0229】
【化46】
【0230】
スキーム1の一般的な詳細に従って、必要な2環式の構成単位、(3aS,6aR)3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(19)を下記のような8段階で調製した。
【0231】
(1)(2S,3S)(3−ヒドロキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルの調製
トランス−3−ヒドロキシ−L−プロリン(10.0g、76.3mmole)を、水(100mL)における炭酸ナトリウム(16.90g、160.2mmole)の激しく攪拌した、氷冷した溶液に添加した。1,4−ジオキサン(75mL)を添加して、不透明であるが流動性のある混合物を得た。1,4−ジオキサン(75mL)における9−フルオレニルメチルクロロホルメート(20.31g、80mmole)を1時間かけて添加した後、氷冷を取り除き、混合物をさらに2時間室温で攪拌した。さらなる水(300mL)を添加して、反応混合物をクロロホルムで洗浄し(2×250mL)、合わせた有機層を捨てた。水相を1N HClでpH 約2に酸性にして、濃稠な不透明な混合物を得た。酸性にされた水性混合物をクロロホルムで抽出し(2×500mL)、ここで透明になった水相を捨てた。不透明な合わせたクロロホルム層を乾燥し(Na2SO4)、瀘過して、真空中で還元して、バッチ1を得た(5.70g)。残りの沈殿物(生成物及び乾燥剤の混合物)を熱メタノールで粉砕し(2×250mL)、合わせたメタノール溶液を真空中で還元して、バッチ2を得た(10.25g)。バッチ1及び2を、それぞれ、TLC(単一のUVスポット、Rf=0.15、CHCl3における20%MeOH)、及びHPLC−MS(Rt=7.069分、354.2[M+H]+、376.2[M+Na]+の単一のメインUVピーク)によって分析したところ、同一であることが分かり、合わせて15.95g(45.2mmole、59.2%)の収率を得た。1H及び13C NMRによる分析によって、3°アミド結合の付近にcis及びtransの幾何異性体の存在が示された。
【0232】
【化47】
【0233】
(2)(2S,3S)(3−ヒドロキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルの調製
(2S,3S)(3−ヒドロキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(10.9g、30.8mmole)を、Dean−Stark装置でトルエン(75mL)に溶解した。アリルアルコール(20mL)、次にp−トルエンスルホン酸水和物(6.05g、31.4mmole)を添加した。この混合物を1時間還流し、冷却して、CHCl3(300mL)を添加した。有機層をNaHCO3(300mL)、0.1N HCl(300mL)及びブライン(300mL)で洗浄した後、乾燥した(Na2SO4)。瀘過及び真空中での還元によって、薄黄色のフォーム(13.5g)が得られた。この未精製フォームを、ヘプタン:酢酸エチル 3:1→1:1の勾配で溶出してシリカゲル(150g)で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、無色のガムを10.34g得た(26.3mmole、85.4%)。TLC(単一のUVスポット、Rf=0.30、ヘプタン:酢酸エチル 1:1)、分析用HPLC Rt=18.849分、HPLC−MS(Rt=8.354分、394.2[M+H]+、416.2[M+Na]+の単一のメインUVピーク)。1H及び13C NMRによる分析によって、3°アミド結合の付近にcis及びtransの幾何異性体の存在が示された。
【0234】
【化48】
【0235】
(3)(2S,3R)(3−ホルミルオキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルの調製
トリフェニルホスフィン(2.76g、10.5mmole、TPP)を、攪拌しながら窒素ブランケット下で、乾燥テトラヒドロフラン(75mL)に溶かし、氷冷した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(2.12g、2.07mL、10.5mmole、DIAD)を15分かけて滴下し、白色の沈殿混合物を得た。(2S,3S)(3−ヒドロキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(4.15g、10.5mmole)及びギ酸(0.97g、0.79mL、21.0mmole)を乾燥テトラヒドロフラン(30mL)中で混合し、15分かけてTPP/DIAD混合物に添加した。反応物を0℃でさらに1時間、次に室温で一晩攪拌した。溶剤を真空中で除去して、粘性のある薄黄色の油を得た(11.1g)。この未精製油を、ヘプタン:酢酸エチル 4:1→1:1の勾配で溶出してシリカゲル(250g)で精製した。生成物画分を同定し、真空中で還元することによって、(2S,3R)(3−ホルミルオキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル/DIADのビス−ヒドラジドを、白色固体として、4.0g得た。TLC(単一のUVスポット、Rf=0.50、ヘプタン:酢酸エチル 1:1)、分析用HPLC Rt=19.064分、HPLC−MS(Rt=9.721分、422.2[M+H]+、444.1[M+Na]+の単一のメインUVピーク及びRt=5.057分、205.1[M+H]+、431.2[2M+Na]+の非UVピーク)。
【0236】
(4)(2S,3R)(3−ヒドロキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルの調製
(2S,3R)(3−ホルミルオキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル/DIADのビス−ヒドラジド混合物(4.0g)を、アリルアルコール(18mL)に溶解し、濃H2SO4(75μL)を加えて、90分間、加熱、還流した。この混合物を冷却し、EtOAc(200mL)を添加し、NaHCO3(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄して、乾燥した(Na2SO4)。溶剤を真空中で除去して、粘性のある黄褐色の油を得た(4.2g)。この未精製油を、ヘプタン:酢酸エチル 2:1→1:1の勾配で溶出してシリカゲル(150g)で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、無色のガムを1.75g得た(4.44mmole、42.4%)。TLC(単一のUVスポット、Rf=0.25、ヘプタン:酢酸エチル 1:1)、分析用HPLC Rt=17.795分、HPLC−MS(Rt=8.574分、394.2[M+H]+、416.2[M+Na]+の単一のメインUVピーク)。1H及び13C NMRによる分析によって、3°アミド結合の付近にcis及びtransの幾何異性体の存在が示された。
【0237】
【化49】
【0238】
(5)(2S,3R)(3−tert−ブトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルの調製
(2S,3R)(3−ヒドロキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(1.75g、4.45mmole)を、50mLのガラス圧力管で乾燥ジクロロメタン(20mL)に溶かし、−78℃に冷却した。イソブチレンガス(〜10mL)を溶液中で凝縮して、濃H2SO4(100μL)を添加した。攪拌棒を加え、管を密閉し、冷却を取り除き、室温で72時間攪拌した。密閉した管を−78℃に冷却し、N−メチルモルホリン(200μL、1当量 w.r.t.濃H2SO4)、及び室温まで加温して、2時間攪拌しながら、開けた。ジクロロメタン(75mL)を添加し、有機溶液をNaHCO3(75mL)、次にブライン(75mL)で洗浄して、乾燥した(Na2SO4)。溶剤を真空中で除去して、流動性のある薄黄褐色の油を得た(2.41g)。この未精製油を、ヘプタン:酢酸エチル 4:1→3:1の勾配で溶出してシリカゲル(150g)で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、濃稠な透明な油を1.66g得た(3.69mmole、83.0%)。TLC(単一のUVスポット、Rf=0.45、ヘプタン:酢酸エチル 2:1)、分析用HPLC Rt=22.811分、HPLC−MS(Rt=11.193分、450.2[M+H]+、472.2[M+Na]+、921.4[2M+Na]+の単一のメインUVピーク)。
【0239】
(6)(2S,3R)(3−tert−ブトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルの調製
(2S,3R)(3−tert−ブトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(1.60g、3.56mmole)を、攪拌しながら乾燥ジクロロメタン(20mL)に溶解した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(83mg、0.071mmole、0.02当量)、次にフェニルトリヒドロシラン(0.77g、0.674mL、7.12mmole、2当量)を添加した。2時間後、ジクロロメタン(150mL)を添加し、有機溶液を0.01N HCl(150mL)、ブライン(150mL)で洗浄して、乾燥した(Na2SO4)。溶剤を真空中で除去して、暗い灰色の固体を得た(2.14g)。この未精製固体を、ヘプタン:酢酸エチル 2:1→1:6の勾配で溶出してシリカゲル(75g)で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、白色結晶を0.89g得た(2.17mmole、61.1%)。TLC(単一のUVスポット、Rf=0.30、ヘプタン:酢酸エチル 1:2)、分析用HPLC Rt=19.135分、HPLC−MS(Rt=9.386分、354.1[M+H−But]+、410.2[M+H]+、432.1[M+Na]+、841.1[2M+Na]+の単一のメインUVピーク)。1H及び13C NMRによる分析によって、3°アミド結合の付近にcis及びtransの幾何異性体の存在が示された。
【0240】
【化50】
【0241】
(7)(2S,3R)(3−tert−ブトキシ)−2−(2−ジアゾアセチル)ピロリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステルの調製
(2S,3R)(3−tert−ブトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(615mg、1.5mmole)を、攪拌しながら乾燥ジクロロメタン(15mL)に溶解した。反応物に窒素を流し、−15℃に冷却した。イソブチルクロロホルメート(225mg、乾燥ジクロロメタン(2.5mL)において1.6mmole)及びN−メチルモルホリン(303mg、乾燥ジクロロメタン(2.5mL)において3.0mmole)を、15分かけて0.5mLアリコートに同時に添加した。エーテル性ジアゾメタン(60℃で水(7.5mL)/エタノール(15mL)における水酸化ナトリウム(5.25g)上にジアザルド(diazald)(4.7g、ジエチルエーテル(75mL)において〜15mmole)から生成)を活性化アミノ酸溶液に添加して、室温で24時間攪拌した。酢酸(〜2mL)を添加して、反応を止めた後、tert−ブチルメチルエーテル(150mL)を添加し、有機溶液を水で洗浄した(3×200mL)後、乾燥した(Na2SO4)。溶剤を真空中で除去して、濃稠な黄色の油を得た(890g)。この未精製の油を、ヘプタン:酢酸エチル 3:1→2:1の勾配で溶出してシリカゲル(75g)で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、(2S,3R)(3−tert−ブトキシ)−2−(2−ジアゾアセチル)ピロリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステルを、薄黄色の固体として、270mg得た(0.624mmole、41.6%)。TLC(単一のUVスポット、Rf=0.55、ヘプタン:酢酸エチル 1:1)、分析用HPLC Rt=20.085分、HPLC−MS(Rt=7.48分、350.1[M+H]+、372.1[M+Na]+、721.0[2M+Na]+及びRt=9.949分、406.2[M+H−N2]+、456.2[M+Na]+、889.3[2M+Na]+の2個のメインUVピーク)。
【0242】
HPLC−MS分析では、m/z 350.1は所望の2環式生成物(3aS,6aR)3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(19)に相当することに留意する。
【0243】
(8)(3aS,6aR)3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(19)への環化
水(1.25mL)及び酢酸(5.0mL)における塩化リチウム(205mg、4.8mmole)の溶液を、(2S,3R)(3−tert−ブトキシ)−2−(2−ジアゾアセチル)ピロリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(209mg、0.483mmole)に添加した。ガスを展開し、黄色の油状の固体を1時間かけて溶かして、ほとんど無色の溶液を得た。90分後、クロロホルム(150mL)を添加して、有機溶液をNaHCO3(2×150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶剤を真空中で除去して、濃稠な黄色のガムを得た(200mg)。この未精製ガムを、ヘプタン:酢酸エチル 3:2→1:1の勾配で溶出してシリカゲル(40g)で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、白色の結晶性固体を133mg得た(0.38mmole、出発酸から18.6%)。TLC(単一のUVスポット、Rf=0.25、ヘプタン:酢酸エチル 1:1)、分析用HPLCでのブロードなピーク Rt=15.2〜17.6分、HPLC−MS(Rt=7.45〜8.56分、350.1[M+H]+、372.1[M+Na]+、721.2[2M+Na]+の単一のブロードなUVピーク)。1H及び13C NMRによる分析によって、3°アミド結合の付近にcis及びtransの幾何異性体の存在が示された。
【0244】
【化51】
【0245】
スキーム2の一般的な詳細に従って、必要な2環式の構成単位、(3aS,6aR)3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(19)を、下記のようにして、構成単位−リンカー構築物(21)に変換した。
【0246】
(3aS,6aR)3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(19)(100mg、0.286mmole)を、酢酸ナトリウム3水和物(59mg、0.428mmole、1.5当量)を含むエタノール(5.0mL)及び水(0.75mL)の混合液に溶解した。4−[[(ヒドラジノカルボニル)アミノ]メチル]シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテート(95mg、0.286mmole、1.0当量、Murphy, A. M. et al, J. Am. Chem. Soc., 114, 3156−3157, 1992)を添加し、混合物を90分間還流した。クロロホルム(50mL)を添加し、有機溶液をHCl(50mL、〜pH3)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で還元にすることによって、未精製の構成単位−リンカー構築物(21)を無色のガムとして得た。収率 172mg、分析用HPLC 2個のピーク Rt=16.477及び18.512分(cis/transの幾何異性体)、HPLC−MS(Rt=7.75及び8.82分、547.3[M+H]+、569.3[M+Na]+の2×UVピーク)。未構築物(21)を、構築物のローディングに直接使用した。
【0247】
スキーム2の一般的な詳細に従って、必要な構成単位−リンカー構築物(21)を、下記のようにして、ローディングされた構成単位−リンカー構築物(22)を提供する固相に結合させた。
【0248】
構成単位−リンカー構築物(21)(0.26mmoles)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU、98.6mg、0.26mmole)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及び(HOBT、39.8mg、0.26mmole)を、ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、N−メチルモルホリン(NMM、58μL、0.52mmole)を添加した。5分間予め活性化した後、遊離アミンギア(72×1.2μmole)、次にジメチルホルムアミド(5.5mL)を添加し、一晩放置した。次に、消費されたカップリング溶液を遊離アミンクラウン(10×10μmole)に添加し、一晩放置した。標準的な洗浄及び分析から、定量的なローディングが示された。
【0249】
スキーム2の一般的な詳細に従って、必要なローディングされた構成単位−リンカー構築物(22)を、下記のようにして、固相上で作製した。
【0250】
ローディングされた構築物(22)を、標準的なFmoc脱保護及びFmoc−Tyr(OBut)−OH、次に安息香酸との順次カップリングによって、実施例1の(3aS,6aR)N−[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミドにした。この未精製例示物を切断して、分析した(一般的な技術を参照)。HPLC Rt=10.15分(>95%)、HPLC−MS 395.1[M+H]+。
【0251】
下記実施例(2〜82)を、実施例1で詳述したのと同様にして調製し、必要な試薬を用いてカップリングして、全長分子を得た。
【0252】
実施例2 (3aS,6aR)ビフェニル−4−カルボン酸[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0253】
【化52】
【0254】
HPLC Rt=14.94−15.46分(>90%)、HPLC−MS 471.2[M+H]+。
【0255】
実施例3 (3aS,6aR)4−tert−ブチル−N−[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
【0256】
【化53】
【0257】
HPLC Rt=15.29−15.89分(>90%)、HPLC−MS 451.3[M+H]+。
【0258】
実施例4 (3aS,6aR)N−[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−5−チオフェン−2−イルニコチンアミド
【0259】
【化54】
【0260】
HPLC Rt=11.12分(>90%)、HPLC−MS 478.2[M+H]+。
【0261】
実施例5 (3aS,6aR)2−ピリジン−3−イルチアゾール−4−カルボン酸[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0262】
【化55】
【0263】
HPLC Rt=8.58分(>90%)、HPLC−MS 479.2[M+H]+。
【0264】
実施例6 (3aS,6aR)N−[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−チオフェン−2−イルベンズアミド
【0265】
【化56】
【0266】
HPLC Rt=14.77−15.31分(>90%)、HPLC−MS 477.2[M+H]+。
【0267】
実施例7 (3aS,6aR)N−[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド
【0268】
【化57】
【0269】
HPLC Rt=14.68分(>90%)、HPLC−MS 479.2[M+H]+。
【0270】
実施例8 (3aS,6aR)ビフェニル−4−カルボン酸[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0271】
【化58】
【0272】
HPLC Rt=16.90−18.04分(>90%)、HPLC−MS 421.3[M+H]+。
【0273】
実施例9 (3aS,6aR)4−tert−ブチル−N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
【0274】
【化59】
【0275】
HPLC Rt=17.45−18.62分(>90%)、HPLC−MS 401.2[M+H]+。
【0276】
実施例10 (3aS,6aR)N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−4−フェノキシベンズアミド
【0277】
【化60】
【0278】
HPLC Rt=17.26−18.38分(>90%)、HPLC−MS 437.2[M+H]+。
【0279】
実施例11 (3aS,6aR)N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−3−フェノキシベンズアミド
【0280】
【化61】
【0281】
HPLC Rt=17.34−18.52分(>90%)、HPLC−MS 437.2[M+H]+。
【0282】
実施例12 (3aS,6aR)4−ブロモ−N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
【0283】
【化62】
【0284】
HPLC Rt=14.81分(>90%)、HPLC−MS 423.2/425.2[M+H]+。
【0285】
実施例13 (3aS,6aR)3−ブロモ−N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
【0286】
【化63】
【0287】
HPLC Rt=14.85−16.20分(>90%)、HPLC−MS 423.2/425.2[M+H]+。
【0288】
実施例14 (3aS,6aR)4−イソプロピル−N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
【0289】
【化64】
【0290】
HPLC Rt=16.41−17.65分(>90%)、HPLC−MS 387.2[M+H]+。
【0291】
実施例15 (3aS,6aR)N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−4−ビニルベンズアミド
【0292】
【化65】
【0293】
HPLC Rt=14.63分(>90%)、HPLC−MS 371.1[M+H]+。
【0294】
実施例16 (3aS,6aR)4−イミダゾール−1−イル−N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
【0295】
【化66】
【0296】
HPLC Rt=9.20分(>90%)、HPLC−MS 411.2[M+H]+。
【0297】
実施例17 (3aS,6aR)N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−4−チオフェン−2−イルベンズアミド
【0298】
【化67】
【0299】
HPLC Rt=16.49−18.34分(>90%)、HPLC−MS 427.2[M+H]+。
【0300】
実施例18 (3aS,6aR)N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−4−オキサゾール−5−イルベンズアミド
【0301】
【化68】
【0302】
HPLC Rt=12.79分(>90%)、HPLC−MS 412.2[M+H]+。
【0303】
実施例19 (3aS,6aR)2−フェニルチアゾール−4−カルボン酸[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0304】
【化69】
【0305】
HPLC Rt=16.41−17.80分(>90%)、HPLC−MS 428.2[M+H]+。
【0306】
実施例20 (3aS,6aR)5−フェニルチオフェン−2−カルボン酸[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0307】
【化70】
【0308】
HPLC Rt=16.89分(>90%)、HPLC−MS 427.2[M+H]+。
【0309】
実施例21 (3aS,6aR)キノリン−6−カルボン酸[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0310】
【化71】
【0311】
HPLC Rt=9.08分(>90%)、HPLC−MS 396.2[M+H]+。
【0312】
実施例22 (3aS,6aR)N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イルベンズアミド
【0313】
【化72】
【0314】
HPLC Rt=13.41分(>90%)、HPLC−MS 429.2[M+H]+。
【0315】
実施例23 (3aS,6aR)N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−5−チオフェン−2−イルニコチンアミド
【0316】
【化73】
【0317】
HPLC Rt=13.24分(>90%)、HPLC−MS 428.2[M+H]+。
【0318】
実施例24 (3aS,6aR)2−ピリジン−3−イルチアゾール−4−カルボン酸[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0319】
【化74】
【0320】
HPLC Rt=10.22分(>90%)、HPLC−MS 429.2[M+H]+。
【0321】
実施例25 (3aS,6aR)N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド
【0322】
【化75】
【0323】
HPLC Rt=16.90−18.34分(>90%)、HPLC−MS 429.2[M+H]+。
【0324】
実施例26 (3aS,6aR)4−tert−ブチル−N−[1S−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
【0325】
【化76】
【0326】
HPLC Rt=16.14−17.02分(>90%)、HPLC−MS 451.2[M+H]+。
【0327】
実施例27 (3aS,6aR)N−[1S−(3−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−チオフェン−2−イルベンズアミド
【0328】
【化77】
【0329】
HPLC Rt=15.31−16.07分(>90%)、HPLC−MS 477.2[M+H]+。
【0330】
実施例28 (3aS,6aR)4−tert−ブチル−N−[1S−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
【0331】
【化78】
【0332】
HPLC Rt=18.37−19.63分(>90%)、HPLC−MS 453.1[M+H]+。
【0333】
実施例29 (3aS,6aR)N−[1S−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−4−チオフェン−2−イルベンズアミド
【0334】
【化79】
【0335】
HPLC Rt=17.45−18.59分(>90%)、HPLC−MS 479.2[M+H]+。
【0336】
実施例30 (3aS,6aR)モルホリン−4−カルボン酸[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0337】
【化80】
【0338】
HPLC Rt=7.38分(>95%)、HPLC−MS 404.2[M+H]+。
【0339】
実施例31 (3aS,6aR)モルホリン−4−カルボン酸[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0340】
【化81】
【0341】
HPLC−MS 354.2[M+H]+。
【0342】
実施例32 (3aS,6aR)モルホリン−4−カルボン酸[1S−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0343】
【化82】
【0344】
HPLC−MS 394.2[M+H]+。
【0345】
実施例33 (3aS,6aR)モルホリン−4−カルボン酸[1S−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0346】
【化83】
【0347】
HPLC Rt=10.07分(>95%)、HPLC−MS 388.1[M+H]+。
【0348】
実施例34 (2RS,3aS,6aR)4−(2−ベンジルオキシ−3−[シクロヘキシル]プロピオノイル)テトラヒドロフロ[3,2−b]ピロール−3−オン
【0349】
【化84】
【0350】
HPLC Rt=17.5−19.7分(>90%)、HPLC−MS 372.4[M+H]+、390.3[M+H+18]+。
【0351】
(a)3−シクロヘキシル−2S−ヒドロキシプロピオン酸の調製(化合物(25)スキーム4)
水(40ml)における亜硝酸ナトリウム(12.1g、175mmol)の溶液を、1.5時間にわたって0℃で0.5M 硫酸(120ml、60mmol)における(S)−α−アミノシクロヘキサンプロピオン酸水和物(5g、26.5mmol)の攪拌懸濁溶液に滴下した。この混合物を20時間かけて周囲温度にまで加温した。生成物をジエチルエーテルで抽出した(2×25ml)後、エーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(2×25ml)、乾燥し(Na2SO4)、溶剤を真空中で除去した。残渣(5.3g)を、ジエチルエーテル(10ml)及びヘプタン(25ml)から再結晶化して、3−シクロヘキシル−2S−ヒドロキシプロピオン酸を白色固体として得た、収率2.4g、(53%)。
【0352】
【化85】
【0353】
(b)2RS−ベンジルオキシ−3−シクロヘキシルプロピオン酸の調製(化合物(26)スキーム4)
水素化ナトリウム(265mgの油における60%分散液、6.6mmol)を、5分にわたって0℃で3−シクロヘキシル−2S−ヒドロキシプロピオン酸(0.52g、3.0mmol)、ジメチルホルムアミド(5ml)及びジクロロメタン(5ml)の攪拌混合物に2回に分けて添加した。この混合物を0℃で5分間、次に周囲温度で45分間攪拌した。次に、臭化ベンジル(0.45ml、3.8mmol)を加えた後、この混合物を、ジメチルホルムアミド(5ml)を添加する前に、1時間、攪拌した。4時間攪拌した後、ヨウ化カリウム(50mg、0.3mmol)を添加した。混合物を20時間攪拌した後、55℃で1時間加熱し、さらに周囲温度まで冷却して、水(15ml)に注いだ。飽和塩化ナトリウム水溶液(5ml)を添加した後、混合物をジクロロメタン(5ml次に10ml)で抽出して、ジクロロメタンを捨てた。水層を1M 塩酸(10ml)で酸性化した後、ジクロロメタンで抽出した(2×10ml)。ジクロロメタン層を乾燥し(MgSO4)、溶剤を真空中で除去した。残渣(0.55g)をジメチルホルムアミド(8ml)に溶解した後、水素化ナトリウム(190mgの油における60%分散液、4.75mmol)を添加する前に0℃に冷却した。この混合物を30分間攪拌した後、ポリマー結合イソシアネート(380mg、2mmolNg−1)を添加した。この混合物を周囲温度で2時間攪拌した後、水(15ml)に注いだ。1M 塩酸(10ml)を添加した後、生成物をジクロロメタン(2×10ml)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、さらに溶剤を真空中で除去した。残渣を、メタノール:ジロロメタン0:1→1:20の勾配で溶出してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を合わせ、溶剤を真空中で除去して、2RS−ベンジルオキシ−3−シクロヘキシルプロピオン酸を無色の油として得た、収率41mg(5.2%)。HPLC−MS(Rt=9.47分、261.2[M−H]−、285.2[M+Na]+、547.3[2M+Na]+の単一のメインUVピーク)。
【0354】
【化86】
【0355】
化合物(26)をローディングされた構成単位−リンカー構築物(22)に標準的な条件下でカップリングした後、切断して、実施例34を得た。
【0356】
実施例35 (3aS,6aR)モルホリン−4−カルボン酸[1R−メチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0357】
【化87】
【0358】
HPLC Rt=12.15分(>95%)、HPLC−MS 434.1[M+H]+。
【0359】
実施例36 (3aS,6aR)N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
【0360】
【化88】
【0361】
HPLC Rt=12.43分(>95%)、HPLC−MS 345.2[M+H]+。
【0362】
実施例37 (3aS,6aR)N−[1R−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
【0363】
【化89】
【0364】
HPLC Rt=15.09分(>95%)、HPLC−MS 425.1[M+H]+。
【0365】
実施例38 (3aS,6aR)N−[1S−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
【0366】
【化90】
【0367】
HPLC Rt=15.63分(>90%)、HPLC−MS 385.3[M+H]+,791.3[2M+Na]+。
【0368】
実施例39 (3aS,6aR)N−[1S−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
【0369】
【化91】
【0370】
HPLC Rt=12.85分(>90%)、HPLC−MS 379.1[M+H]+。
【0371】
実施例40 (3aS,6aR)フラン−3−カルボン酸[1S−シクロペンチルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0372】
【化92】
【0373】
HPLC Rt=13.23分(>95%)、HPLC−MS 361.2[M+H]+。
【0374】
実施例41 (3aS,6aR)N−[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキ
ソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−2−フェニルアセトアミド
【0375】
【化93】
【0376】
HPLC Rt=10.71分(>95%)、HPLC−MS 409.1[M+H]+。
【0377】
実施例42 (3aS,6aR)N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−2−フェニルアセトアミド
【0378】
【化94】
【0379】
HPLC Rt=13.00分(>95%)、HPLC−MS 359.2[M+H]+。
【0380】
実施例43 (3aS,6aR)N−[1R−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−2−フェニルアセトアミド
【0381】
【化95】
【0382】
HPLC Rt=15.53分(>90%)、HPLC−MS 439.1[M+H]+。
【0383】
実施例44 (3aS,6aR)N−[1S−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−2−フェニルアセトアミド
【0384】
【化96】
【0385】
HPLC Rt=18.5分(>90%)、HPLC−MS 399.2[M+H]+。
【0386】
実施例45 (3aS,6aR)N−[1S−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−2−フェニルアセトアミド
【0387】
【化97】
【0388】
HPLC Rt=13.2分(>90%)、HPLC−MS 393.2[M+H]+。
【0389】
実施例46 (3aS,6aR)フラン−3−カルボン酸[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0390】
【化98】
【0391】
HPLC Rt=8.65分(>95%)、HPLC−MS 385.2[M+H]+。
【0392】
実施例47 (3aS,6aR)フラン−3−カルボン酸[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0393】
【化99】
【0394】
HPLC Rt=10.95分(>90%)、HPLC−MS 335.1[M+H]+,357.1[M+Na]+。
【0395】
実施例48 (3aS,6aR)フラン−3−カルボン酸[1R−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0396】
【化100】
【0397】
HPLC Rt=13.68分(>90%)、HPLC−MS 415.1[M+H]+。
【0398】
実施例49 (3aS,6aR)フラン−3−カルボン酸[1S−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0399】
【化101】
【0400】
HPLC Rt=14.39分(>90%)、HPLC−MS 375.2[M+H]+,771.3[2M+Na]+。
【0401】
実施例50 (3aS,6aR)フラン−3−カルボン酸[1S−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0402】
【化102】
【0403】
HPLC Rt=11.51分(>90%)、HPLC−MS 369.1[M+H]+。
【0404】
実施例51 (3aS,6aR)チオフェン−3−カルボン酸[1S−シクロペンチルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0405】
【化103】
【0406】
HPLC Rt=14.07分(>95%)、HPLC−MS 377.3[M+H]+。
【0407】
実施例52 (3aS,6aR)チオフェン−3−カルボン酸[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0408】
【化104】
【0409】
HPLC Rt=11.75分(>95%)、HPLC−MS 401.3[M+H]+。
【0410】
実施例53 (3aS,6aR)チオフェン−3−カルボン酸[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0411】
【化105】
【0412】
HPLC Rt=14.01分(>90%)、HPLC−MS 351.1[M+H]+,373.1[M+Na]+。
【0413】
実施例54 (3aS,6aR)チオフェン−3−カルボン酸[1R−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0414】
【化106】
【0415】
HPLC Rt=14.51分(>95%)、HPLC−MS 431.1[M+H]+。
【0416】
実施例55 (3aS,6aR)チオフェン−3−カルボン酸[1S−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0417】
【化107】
【0418】
HPLC Rt=15.11分(>90%)、HPLC−MS 391.1[M+H]+,803.3[2M+Na]+。
【0419】
実施例56 (3aS,6aR)チオフェン−3−カルボン酸[1S−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0420】
【化108】
【0421】
HPLC Rt=12.27分(>95%)、HPLC−MS 385.1[M+H]+,407.1[M+Na]+,791.2[2M+Na]+。
【0422】
実施例57 (3aS,6aR)フラン−3−カルボン酸[3,3−ジメチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0423】
【化109】
【0424】
HPLC Rt=12.50分(>95%)、HPLC−MS 349.2[M+H]+。
【0425】
実施例58 (3aS,6aR)N−[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−3−フェニルプロピオンアミド
【0426】
【化110】
【0427】
HPLC Rt=11.72分(>90%)、HPLC−MS 423.2[M+H]+。
【0428】
実施例59 (3aS,6aR)N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]−3−フェニルプロピオンアミド
【0429】
【化111】
【0430】
HPLC Rt=13.46分(>90%)、HPLC−MS 373.1[M+H]+,767.3[2M+Na]+。
【0431】
実施例60 (3aS,6aR)N−[1R−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−3−フェニルプロピオンアミド
【0432】
【化112】
【0433】
HPLC Rt=16.22分(>90%)、HPLC−MS 453.2[M+H]+,475.0[M+Na]+。
【0434】
実施例61 (3aS,6aR)N−[1S−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−3−フェニルプロピオンアミド
【0435】
【化113】
【0436】
HPLC−MS 413.2[M+H]+。
【0437】
実施例62 (3aS,6aR)N−[1S−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]−3−フェニルプロピオンアミド
【0438】
【化114】
【0439】
HPLC Rt=16.68分(>90%)、HPLC−MS 407.2[M+H]+,835.2[2M+Na]+。
【0440】
実施例63 (3aS,6aR)チオフェン−3−カルボン酸[3,3−ジメチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0441】
【化115】
【0442】
HPLC Rt=13.24分(>95%)、HPLC−MS 365.2[M+H]+。
【0443】
実施例64 (3aS,6aR)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0444】
【化116】
【0445】
HPLC Rt=13.10分(>85%)、HPLC−MS 451.1[M+H]+,923.2[2M+Na]+。
【0446】
実施例65 (3aS,6aR)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0447】
【化117】
【0448】
HPLC Rt=15.62分(>90%)、HPLC−MS 401.1[M+H]+,823.2[2M+Na]+。
【0449】
実施例66 (3aS,6aR)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1R−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0450】
【化118】
【0451】
HPLC Rt=17.47分(>90%)、HPLC−MS 481.1[M+H]+,983.2[2M+Na]+。
【0452】
実施例67 (3aS,6aR)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1S−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0453】
【化119】
【0454】
HPLC Rt=18.15分(>90%)、HPLC−MS 441.2[M+H]+,903.2[2M+Na]+。
【0455】
実施例68 (3aS,6aR)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1S−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0456】
【化120】
【0457】
HPLC Rt=15.58分(>85%)、HPLC−MS 435.1[M+H]+,891.2[2M+Na]+。
【0458】
実施例69 (3aS,6aR)ナフタレン−1−カルボン酸[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0459】
【化121】
【0460】
HPLC Rt=12.42分(>85%)、HPLC−MS 445.1[M+H]+,911.3[2M+Na]+。
【0461】
実施例70 (3aS,6aR)ナフタレン−1−カルボン酸[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0462】
【化122】
【0463】
HPLC Rt=14.81分(>85%)、HPLC−MS 395.2[M+H]+,811.3[2M+Na]+。
【0464】
実施例71 (3aS,6aR)ナフタレン−1−カルボン酸[1R−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0465】
【化123】
【0466】
HPLC Rt=17.10分(>90%)、HPLC−MS 475.2[M+H]+。
【0467】
実施例72 (3aS,6aR)ナフタレン−1−カルボン酸[1S−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0468】
【化124】
【0469】
HPLC Rt=17.45分(>90%)、HPLC−MS 435.2[M+H]+,891.4[2M+Na]+。
【0470】
実施例73 (3aS,6aR)ナフタレン−1−カルボン酸[1S−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]アミド
【0471】
【化125】
【0472】
HPLC Rt=15.17分(>90%)、HPLC−MS 429.1[M+H]+,879.3[2M+Na]+。
【0473】
実施例74 (1S,3aS,6aR)モルホリン−4−カルボン酸1−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチルエステル
【0474】
【化126】
【0475】
HPLC−MS 395.2[M+H]+,811.4[2M+Na]+。
【0476】
(a)3−シクロヘキシル−2S−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステルの調製(化合物(32)、スキーム6)
トリメチルシリルクロリド(1.78ml、14.0mmol)を、メタノール(35ml)における3−シクロヘキシル−2S−ヒドロキシプロピオン酸(化合物(25)1.31g、7.6mmol)の攪拌溶液に滴下した。この混合物を室温で20時間攪拌した後、溶剤を真空中で除去したところ、薄黄色の油(1.38g)が残った。この未精製油を、n−ヘプタン:酢酸エチル(4:1)の勾配で溶出してシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を合わせ、溶剤を真空中で除去して、3−シクロヘキシル−2S−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステルを無色の油として得た、収率1.26g、(89%)。HPLC−MS(Rt=7.43分、187.14[M+H]+、395.2[2M+Na]+の単一のメインピーク))。
【0477】
【化127】
【0478】
(b)モルホリン−4−カルボン酸1−カルボキシ−2−シクロヘキシルエチルエステルの調製(化合物(33)、スキーム6)
ホスゲンの溶液(33.6ml、トルエンにおける20%)を、3−シクロヘキシル−2S−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル(化合物(32)、0.7g、4.03mmol)に添加した後、6滴のジメチルホルムアミドを加えた。この混合物を周囲温度で16時間攪拌した後、溶剤を真空中で除去した。残渣をトルエンで共沸して(3×20ml)、無水ジクロロメタン(11ml)に溶かした。この溶液を0℃に冷却した後、モルホリン(0.86g、9.85mmol)を添加した。この混合物を2時間攪拌した後、ジクロロメタン(30ml)及び0.5M 塩酸(30ml)間で分配した。ジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、さらに溶剤を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル:ヘプタン1:1で溶出してシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を合わせ、溶剤を真空中で除去すると、モルホリン−4−カルボン酸2−シクロヘキシル−1−メトキシカルボニルエチルエステル(0.13g、10%)が油として残った。水(0.76ml)における水酸化リチウム一水和物(17.5mg、0.418mmol)を、ジオキサン(1.5ml)におけるモルホリン−4−カルボン酸2−シクロヘキシル−1−メトキシカルボニルエチルエステル(110mg、0.367mmol)の氷水で冷却した溶液に添加した。この混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、水(10ml)で希釈した。水層をジエチルエーテル(2×10ml)で抽出して、これを捨てた後、6M 塩酸でpH=2にまで酸性化した。生成物をジエチルエーテルで抽出した(2×10ml)後、合わせたエーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、さらに溶剤を真空中で除去して、モルホリン−4−カルボン酸1−カルボキシ−2S−シクロヘキシルエチルエステルを白色固体として得た、収率0.11g、(エステルから100%)。TLC(単一のスポット、Rf=0.20、メタノール:ジクロロメタン 1:9)、HPLC−MS(Rt=7.614分、286.2[M+H]+、287.2[M+2H]+、593.3[2M+Na]+の単一のメインピーク)。
【0479】
【化128】
【0480】
化合物(33)をローディングされた構成単位−リンカー構築物(22)に標準的な条件下でカップリングした後、切断して、実施例74を得た。
【0481】
実施例75 (3aS,6aR)4−[2−(4−tert−ブチルベンジルスルファニル)−4−メチルペンタノイル]テトラヒドロフロ[3,2−b]ピロール−3−オン
【0482】
【化129】
【0483】
HPLC Rt=21.3−23.4分(>80%)、HPLC−MS 404.4[M+H]+。
【0484】
(a)2R−ブロモ−4−メチルペンタン酸の調製(化合物(28)、スキーム5)
水(15ml)における亜硝酸ナトリウム(5.1g、73mmol)の溶液を、水(100ml)におけるD−ロイシン(8.75g、67mmol)、臭化カリウム(29.75g、0.25mol)及び濃硫酸(8.6ml)の攪拌混合液に0℃で5時間かけて滴下した。この混合物を0℃で30分間、次に周囲温度で20時間攪拌した。生成物をジエチルエーテルで抽出した(2×150ml)後、合わせたエーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(2×100ml)、乾燥し(MgSO4)、さらに溶剤を真空中で除去した。残渣を、メタノール:ジクロロメタン1:50→1:20の勾配で溶出してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を合わせ、溶剤を真空中で除去して、2R−ブロモ−4−メチルペンタン酸(28)を無色の油として得た、収率1.60g、(12.3%)。TLC(単一のスポット、Rf=0.2、メタノール:ジクロロメタン 1:20)。加えて、若干不純物のある生成物の第二の収穫(5.2g、40%)が得られた。
【0485】
【化130】
【0486】
(b)2S−(4−tert−ブチルベンジルスルファニル)−4−メチルペンタン酸の調製(化合物(30)、スキーム5)
ジメチルホルムアミド(15ml)における2R−ブロモ−4−メチルペンタン酸(化合物(28)、1.1g、5.6mmol)及び(4−(tert−ブチル)フェニル)メタンチオール(1.0g、5.6mmol)の溶液に窒素を5分間流した後、0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.79ml、5.7mmol)を1分かけて滴下した後、混合物を周囲温度で2日間攪拌した。溶剤を真空中で除去し、残渣を、メタノール:ジクロロメタン0:1→1:20の勾配で溶出してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を合わせ、溶剤を真空中で除去すると残渣が残り、これを酢酸エチル:ヘプタン2:5で溶出してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を合わせ、溶剤を真空中で除去して、2S−(4−tert−ブチルベンジルスルファニル)−4−メチルペンタン酸(30)を無色の油として得た、収率150mg、(9%)。TLC(単一のスポット、Rf=0.2、ヘプタン:酢酸エチル 5:2)、Rt=22.117分のメインピークを有する分析用HPLC、HPLC−MS(Rt=11.072分、317.2[M+Na]+の単一のメインUVピーク)。
【0487】
【化131】
【0488】
化合物(30)をローディングされた構成単位−リンカー構築物(22)に標準的な条件下でカップリングした後、切断して、実施例75を得た。
【0489】
実施例76 (3aS,6aR)4−[3−シクロヘキシル−2S−(フラン−2−イルメタンスルホニル)プロピオニル]テトラヒドロフロ[3,2−b]ピロール−3−オン
【0490】
【化132】
【0491】
HPLC Rt=12.8−15.1分(>90%)、HPLC−MS 410.1[M+H]+、841.2[2M+Na]+。
【0492】
(a)(R)−α−ブロモシクロヘキサンプロピオン酸の調製
水(1.2ml)における亜硝酸ナトリウム(0.45g、6.5mmol)の溶液を、水(7ml)における(R)−α−アミノシクロヘキサンプロピオン酸(1g、5.8mmol)、臭化カリウム(2.3g、19.2mmol)及び濃硫酸(0.66ml)の攪拌混合物に0℃で4時間かけて滴下した。この混合物を0℃で5時間、次に周囲温度で16時間攪拌した。生成物をジエチルエーテルで抽出した(4×20ml)後、合わせたエーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(2×50ml)、乾燥し(MgSO4)、さらに溶剤を真空中で除去した。残渣を、メタノール:ジクロロメタン1:50→1:20の勾配で溶出してシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を合わせ、溶剤を真空中で除去して、(R)−α−ブロモシクロヘキサンプロピオン酸を薄黄色の油として0.374g得た(27%)。TLC(単一のスポット、Rf=0.45、ジクロロメタンにおける10%メタノール)、HPLC−MS(Rt=8.88分、234.1/236.1[M+H]+、257.2/259.2[M+Na]+の単一のメインピーク)。
【0493】
【化133】
【0494】
(b)3−シクロヘキシル−2S−(フラン−2−イルメチルスルファニル)プロピオン酸の調製(化合物(41)、スキーム9)
(R)−α−ブロモシクロヘキサンプロピオニック(0.37g、1.58mmol)及びフラン−2−イルメタンチオール(0.18g、1.58mmol)を、ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、窒素を10分間流した。この溶液を0℃に冷却した後、トリエチルアミン(0.22ml、1.58mmol)を1分かけて滴下した。この混合物を0℃で30分間、次に周囲温度で16時間攪拌した。溶剤を真空中で除去して、残渣をメタノール:ジクロロメタン1:100を溶出液として用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を合わせ、溶剤を真空中で除去して、3−シクロヘキシル−2S−(フラン−2−イルメチルスルファニル)プロピオン酸(41)を明るい茶色の油として得た、収率142mg、(33%)。分析用HPLC ピーク Rt=18.68分。TLC(単一のスポット、Rf=0.45、ジクロロメタンにおける10%メタノール)、HPLC−MS(Rt=9.53分、291.0[M+Na]の単一のメインピーク+)。
【0495】
【化134】
【0496】
化合物(41)をローディングされた構成単位−リンカー構築物(22)に標準的な条件下でカップリングした。この中間のローディングされたチオエーテル(1.2μmole ギア)を、5時間、ジクロロメタン(200μL)におけるm−クロロ過安息香酸(5当量、65%試薬、1.6mg)で酸化した後、標準的な洗浄を行ない、さらに切断して、実施例76を得た。
【0497】
実施例77 (3aS,6aR)2R−シクロヘキシルメチル−4−モルホリン−4−イル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)ブタン−1,4−ジオン
【0498】
【化135】
【0499】
HPLC−MS 393.1[M+H]+、807.3[2M+Na]+。
【0500】
(a)2R−シクロヘキシルメチル−4−モルホリン−4−イル−4−オキソ−酪酸メチルエステルの調製
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・HCl(1.12g、5.69mmol)、次に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.87g、5.69mmol)を、アルゴン下で0℃でジメチルホルムアミド(10ml)における2R−(シクロヘキシルメチル)コハク酸1−メチルエステル(化合物(35)、1.0g、4.38mmol)の攪拌溶液に添加した。この混合物を25分間攪拌した後、モルホリン(0.7ml、8.76mmol)を1分かけて滴下し、周囲温度で16時間攪拌し続けた。生成物を酢酸エチル(200ml)で抽出した後、1.0M 塩酸(3×100ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×100ml)、水(100ml)、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、さらに溶剤を真空中で除去して、2R−シクロヘキシルメチル−4−モルホリン−4−イル−4−オキソ−酪酸メチルエステルをオフホワイトの固体として得た、収率1.22g、(94%)。HPLC−MS(Rt=7.91分、298.1[M+H]+、617.3[2M+Na]+の単一のピーク)。
【0501】
(b)2R−シクロヘキシルメチル−4−モルホリン−4−イル−4−オキソ−酪酸の調製(化合物(36)、スキーム7)
水(27ml)における水酸化リチウム一水和物(0.51g、12.18mmol)の溶液を、0℃でテトラヒドロフラン(55ml)及びメタノール(27ml)における2R−シクロヘキシルメチル−4−モルホリン−4−イル−4−オキソ−酪酸メチルエステル(1.21g,、4.06mmol)の攪拌溶液に添加した。この混合物を1時間周囲温度で攪拌した後、水(100ml)で希釈した。水層をジエチルエーテルで抽出し(2×50ml)、これを捨てた後、1M 塩酸でpH=1〜2に酸性化した。生成物をジクロロメタンで抽出した(3×50ml)後、合わせたエーテル層を水(2×50ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(2×50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、さらに溶剤を真空中で除去したところ、残渣が残った。この残渣をメタノール:ジクロロメタン1:100→3:100の勾配で溶出してシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を合わせ、溶剤を真空中で除去して、2R−シクロヘキシルメチル−4−モルホリン−4−イル−4−オキソ−酪酸(36)を白色固体として得た、収率0.82g、(71%)。HPLC−MS(Rt=6.769分、284.2[M+H]+、589.2[2M+Na]+の単一のピーク)。
【0502】
【化136】
【0503】
化合物(36)をローディングされた構成単位−リンカー構築物(22)に標準的な条件下でカップリングした後、切断して、実施例77を得た。
【0504】
実施例78 (3aS,6aR)4−(2−ビフェニル−3−イル−4−メチルペンタノイル)テトラヒドロフロ[3,2−b]ピロール−3−オン
【0505】
【化137】
【0506】
HPLC Rt=19.09−20.76分(>90%)、HPLC−MS 378.4[M+H]+。
【0507】
(a)ビフェニル−3−イル−酢酸メチルエステルの調製(化合物(38)、スキーム8)
濃硫酸(588μL)を、メタノール(100mL)における3−ブロモフェニル酢酸(10g、46.5mmol)の溶液に添加した。この混合物を1.5時間還流した後、周囲温度に冷却し、減圧下で蒸発させて、残渣を得た。この残渣をジエチルエーテル(500mL)に再度溶解し、水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、さらに減圧下で蒸発させて、3−ブロモフェニル酢酸メチルエステル(10.65g)を得た、この3−ブロモフェニル酢酸メチルエステルを、トルエン(117mL)に溶かした後、フェニルボロン酸(6.8g、55.69mmol)、次に炭酸ナトリウムの水溶液(93mL、2M)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.6g、1.41mmol)を添加した。この混合物を一晩攪拌した後、周囲温度に冷却し、飽和塩化アンモニウムの水溶液(100mL)を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し(2×200mL)、乾燥し(Na2SO4)、さらに減圧下で蒸発させて、残渣を得た。酢酸エチル:ヘプタン(3:48)を溶出液として用いたシリカ(200g)による残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって、ビフェニル−3−イル酢酸メチルエステルを得た、収率10.5g、(99%)。TLC(単一のスポット、Rf=0.24、ヘプタンにおける10%酢酸エチル)、分析用HPLC Rt=19.55分、HPLC−MS(Rt=9.35分、227.1[M+H]+の単一のメインUVピーク)。
【0508】
【化138】
【0509】
(b)ビフェニル−3−イル−酢酸の調製
水(39mL)、次に水酸化リチウム一水和物(4.2g、101.5mmol)を、メタノール(265mL)におけるビフェニル−3−イル酢酸メチルエステル(11.43g、50.57mmol)の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で2時間攪拌した後、有機溶液を減圧下で除去した。混合物を希釈塩酸(1M、80mL)で酸性化し、クロロホルムで抽出し(2×100mL)、乾燥し(MgSO4)、さらに減圧下で蒸発させて、ビフェニル−3−イル酢酸を白色固体として得た、収率10.6g、(99%)、分析用HPLC Rt=16.565分、HPLC−MS(Rt=7.91分、213.1[M+H]+の単一のメインUVピーク)。
【0510】
【化139】
【0511】
(c)2RS−ビフェニル−3−イル−4−メチルペンテ−4−ン酸(2RS−biphenyl−3−yl−4−methylpent−4−enoic acid)の調製
無水テトラヒドロフラン(84mL)におけるビフェニル−3−イル酢酸(7.0g、33mmol)の溶液を、−78℃で無水テトラヒドロフラン(84mL)におけるリチウムジイソプロピルアミド(36.4mL、ヘキサンにおける2M溶液)の溶液に滴下した。この混合物を0℃まで加温し、40分間攪拌した。次に、混合物を−78℃まで冷却し、3−ブロモ−2−メチルプロペン(4.97mL)をすばやく添加した。この混合物を、−78℃で1時間攪拌した後、水(28mL)を添加して、有機溶液を減圧下で除去した。さらに、混合物を塩酸(6M、14ml)で酸性化し、酢酸エチルで抽出し(3×100ml)、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させて、残渣を得た。メタノール:ジクロロメタン(3:97)を溶出液として用いたシリカ(400g)による残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって、不純物を含む2−ビフェニル−3−イル−4−メチルペンテ−4−ン酸(8.3g)が得られた。メタノール:ジクロロメタン(1.5:98.5)を用いたシリカ(400g)による残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって、純粋な2−ビフェニル−3−イル−4−メチルペンテ−4−ン酸が得られた、収率5.27g、(60%)、TLC(単一のUVスポット、Rf=0.28、ジクロロメタンにおける5%メタノール)、分析用HPLC Rt=19.99分、HPLC−MS(Rt=9.57分、267.1[M+H]+の単一のメインUVピーク)。
【0512】
【化140】
【0513】
(d)2RS−ビフェニル−3−イル−4−メチルペンタン酸の調製(化合物(39)、スキーム8)
炭素上のパラジウム(Palladium on carbon)(10%、300mg)を、0℃でエタノール(40mL)における2RS−ビフェニル−3−イル−4−メチルペンテ−4−ン酸(1g、3.76mmol)の溶液に一部ずつ添加した。次に、水素雰囲気を導入し、混合物を周囲温度まで加温した。この混合物を18時間攪拌した後、水素雰囲気を除去し、混合物をセライトで瀘過し、触媒をエタノール(40mL)で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得、これをメタノール:ジクロロメタン(1:99)を溶出液として用いたシリカ(150g)でフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、2RS−ビフェニル−3−イル−4−メチルペンタン酸を得た、収率980mg、(98%)、TLC(単一のUVスポット、Rf=0.45、ジクロロメタンにおける5%メタノール)、分析用HPLC Rt=20.92分、HPLC−MS(Rt=10.15分、269.1[M+H]+、291.1[M+Na]+の単一のメインUVピーク)。
【0514】
【化141】
【0515】
化合物(39)をローディングされた構成単位−リンカー構築物(22)に標準的な条件下でカップリングした後、切断して、実施例78を得た。
【0516】
実施例79 (3aS,6aR)4−メチル−N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
【0517】
【化142】
【0518】
HPLC Rt=13.74−14.85分(>90%)、HPLC−MS 359.2[M+H]+。
【0519】
実施例80 (3aS,6aR)4−メトキシ−N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
【0520】
【化143】
【0521】
HPLC Rt=12.95−13.87分(>90%)、HPLC−MS 375.2[M+H]+。
【0522】
実施例81 (3aS,6aR)4−tert−ブチル−N−[1S−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
【0523】
【化144】
【0524】
HPLC Rt=18.40−19.10分(>90%)、HPLC−MS 513.2/515.2[M+H]+。
【0525】
実施例82 (3aS,6aR)4−tert−ブチル−N−[1S−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピロール−4−イル)エチル]ベンズアミド
【0526】
【化145】
【0527】
HPLC Rt=17.50−18.31分(>90%)、HPLC−MS 465.2[M+H]+。
実施例83(一般式(II)の実施例) (3aS,7aR)モルホリン−4−カルボン酸[1R−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0528】
【化146】
【0529】
必要な2環式の構成単位である(3aS,7aR)3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステルを、以下のようにして8段階で調製した。
【0530】
(1)シス−rac−(3−ヒドロキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルの調製
シス−rac−(3−ヒドロキシ)ピペリジン−2−カルボン酸(市販の3−ヒドロキシピコリン酸の水素化によって得た、Drummond、J.etal、J.Med.Chem.、32、2116−2128、1989を参照)(15.0g、103.4mmole)を、水(200mL)における炭酸ナトリウム(22.90g、217.1mmole)の激しく攪拌した、氷冷した溶液に添加した。1,4−ジオキサン(100mL)を添加して、透明な薄黄色の溶液を得た。1,4−ジオキサン(100mL)における9−フルオレニルメチルクロロホルメート(27.52g、108.4mmole)を1時間かけて添加した後、氷冷を取り除き、混合物をさらに1時間室温で攪拌した。さらなる水(150mL)を添加して、反応混合物をクロロホルムで洗浄し(2×250mL)、合わせた有機層を捨てた。水相を1N HClでpH 約2に酸性にして、濃稠な不透明な混合物を得た。酸性にされた水性混合物をクロロホルムで抽出し(2×500mL)、ここで透明になった水相を捨てた。不透明な合わせたクロロホルム層を乾燥し(Na2SO4)、瀘過して、真空中で還元して、白色のフォームを得た、収率30.2g(82.2mmole、79.5%)。TLC(マイナーなUVスポット、Rf=0.58、メジャーなUVスポット Rf=0.25、メタノール:クロロホルム 1:4)、分析用HPLC メジャーなピーク Rt=16.990分、HPLC−MS(Rt=7.976分、368.0[M+H]+、390.0[M+Na]+の単一のメインUVピーク)。1H及び13C NMRによる分析によって、3°アミド結合の付近にcis及びtransの幾何異性体の存在が示された。
【0531】
【化147】
【0532】
(2)シス−rac−(3−ヒドロキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルの調製
シス−rac−(3−ヒドロキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(28.2g、76.7mmole)を、Dean−Stark装置でトルエン(200mL)に溶解した。アリルアルコール(50mL)、次にp−トルエンスルホン酸水和物(15.1g、78.2mmole)を添加した。この混合物を1時間還流し、冷却して、CHCl3(500mL)を添加した。有機層をNaHCO3(2×250mL)、0.1N HCl(250mL)及びブライン(250mL)で洗浄した後、乾燥した(Na2SO4)。瀘過及び真空中での還元によって、薄黄色の流動性のある油(35g)が得られた。この未精製油を、ヘプタン:酢酸エチル 3:1→1:1の勾配で溶出してシリカゲル(240g)で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、無色のガムを20.4g得た(50.1mmole、65.3%)。TLC(単一のUVスポット、Rf=0.20、ヘプタン:酢酸エチル2:1)、分析用HPLC Rt=20.003分、HPLC−MS(Rt=9.473分、408.1[M+H]+、430.1[M+Na]+の単一のメインUVピーク)。1H及び13C NMRによる分析によって、3°アミド結合の付近にcis及びtransの幾何異性体の存在が示された。
【0533】
【化148】
【0534】
(3)シス−rac−(3−ヒドロキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルの(2R,3S)(3−ヒドロキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル及び(2S,3R)(3−アセトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルへの酵素による分解
シス−rac−(3−ヒドロキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(19.6g、48.1mmole)、リパーゼPS(25g、例えば、AmanoEnzymeInc.)、酢酸ビニル(300mL)及びイソプロピルエーテル(200mL)を、38℃で攪拌した。5日後、HPLCにより、2ピーク(52%:48%、これから95%の変換が示される)の平衡が示され、反応混合物をセライト(3cm×10cm 床)で瀘過した。セライト床をクロロホルムで洗浄し(3×250mL)、合わせた有機濾液を真空中で還元して、粘性のある黄褐色の油を得た(23.0g)。この未精製油を、ヘプタン:酢酸エチル 3:1→1:2の勾配で溶出してシリカゲル(300g)で精製した。主要な画分を同定し、真空中で還元した。
【0535】
生成物1 (2S,3R)(3−アセトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル
粘性のある非常に薄い黄色の油、収率9.5g(21.1mmole、43.9%)。TLC(単一のUVスポット、Rf=0.40、ヘプタン:酢酸エチル 2:1)、分析用HPLC Rt=22.633分、HPLC−MS(Rt=10.714分、450.1[M+H]+、472.1[M+Na]+の単一のメインUVピーク)。1H及び13C NMRによる分析によって、3°アミド結合の付近にcis及びtransの幾何異性体の存在が示された。
【0536】
【化149】
【0537】
生成物2 (2R,3S)(3−ヒドロキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル
白色の結晶性固体、収率9.05g(22.2mmole、46.1%)。TLC(単一のUVスポット、Rf=0.20、ヘプタン:酢酸エチル 2:1)、分析用HPLC Rt=19.970分、HPLC−MS(Rt=9.450分、408.1[M+H]+、430.1[M+Na]+の単一のメインUVピーク)。1H及び13C NMRによる分析によって、3°アミド結合の付近にcis及びtransの幾何異性体の存在が示された。
【0538】
【化150】
【0539】
(4)(2S,3R)(3−ヒドロキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルの調製
(2S,3R)(3−アセトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(4.5g、10mmole))を、アリルアルコール(50mL)に溶解し、濃H2SO4(200μL)を添加して、24時間、加熱、還流した。この混合物を冷却し、EtOAc(250mL)を添加し、NaHCO3(250mL)、ブライン(250mL)で洗浄して、乾燥した(Na2SO4)。溶剤を真空中で除去して、黄褐色の油を得た(4.2g)。この未精製油を、ヘプタン:酢酸エチル 3:1→1:1の勾配で溶出してシリカゲル(170g)で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、白色の結晶性固体を得た、収率3.0g(7.37mmole、73.7%)。TLC(単一のUVスポット、Rf=0.20、ヘプタン:酢酸エチル 2:1)、分析用HPLC Rt=19.474分、HPLC−MS(Rt=9.507分、408.2[M+H]+、430.2[M+Na]+の単一のメインUVピーク)。1H及び13C NMRによる分析によって、3°アミド結合の付近にcis及びtransの幾何異性体の存在が示された。
【0540】
【化151】
【0541】
(5)(2S,3R)(3−tert−ブトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルの調製
(2S,3R)(3−ヒドロキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(1.75g、4.30mmole)を、50mLのガラス圧力管で乾燥ジクロロメタン(20mL)に溶かし、−78℃に冷却した。イソブチレンガス(〜10mL)を溶液中で凝縮して、濃H2SO4(100μL)を添加した。攪拌棒を加え、管を密閉し、冷却を取り除き、室温で72時間攪拌した。密閉した管を−78℃に冷却し、N−メチルモルホリン(200μL、1当量 w.r.t.濃H2SO4)、及び室温まで加温して、2時間攪拌しながら、開けた。ジクロロメタン(75mL)を添加し、有機溶液をNaHCO3(75mL)、次にブライン(75mL)で洗浄して、乾燥した(Na2SO4)。溶剤を真空中で除去して、薄黄褐色の油を得た(1.91g)。この未精製油を、ヘプタン:酢酸エチル 5:1→3:1の勾配で溶出してシリカゲル(100g)で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、濃稠な透明な油を1.59g得た(3.43mmole、79.8%)。TLC(単一のUVスポット、Rf=0.50、ヘプタン:酢酸エチル 2:1)、分析用HPLC Rt=24.123分、HPLC−MS(Rt=11.91分、408.2[M+H−But]+、486.3[M+Na]+、949.5[2M+Na]+の単一のメインUVピーク)。1H及び13C NMRによる分析によって、3°アミド結合の付近にcis及びtransの幾何異性体の存在が示された。
【0542】
【化152】
【0543】
(6)(2S,3R)(3−tert−ブトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルの調製
(2S,3R)(3−tert−ブトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(1.52g、3.29mmole)を、攪拌しながら乾燥ジクロロメタン(25mL)に溶解した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(76mg、0.066mmole、0.02当量)、次にフェニルトリヒドロシラン(0.71g、0.622mL、6.58mmole、2当量)を添加した。1時間後、ジクロロメタン(150mL)を添加し、有機溶液を0.01N HCl(150mL)、ブライン(150mL)で洗浄して、乾燥した(Na2SO4)。溶剤を真空中で除去して、暗い灰色の固体を得た(2.05g)。この未精製固体を、ヘプタン:酢酸エチル 2:1→1:2の勾配で溶出してシリカゲル(75g)で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、白色の結晶性固体を0.97g得た(2.29mmole、69.6%)。TLC(単一のUVスポット、Rf=0.25、ヘプタン:酢酸エチル 1:1)、分析用HPLC Rt=21.310分、HPLC−MS(Rt=10.254分、368.2[M+H−But]+、446.2[M+Na]+、869.3[2M+Na]+の単一のメインUVピーク)。
1H及び13C NMRによる分析によって、3°アミド結合の付近にcis及びtransの幾何異性体の存在が示された。
【0544】
【化153】
【0545】
(7)(2S,3R)(3−tert−ブトキシ)−2−(2−ジアゾアセチル)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルの調製
(2S,3R)(3−tert−ブトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(830mg、1.96mmole)を、攪拌しながら乾燥ジクロロメタン(20mL)に溶解した。反応物に窒素を流し、−15℃に冷却した。イソブチルクロロホルメート(296mg、乾燥ジクロロメタン(2.5mL)において2.16mmole)及びN−メチルモルホリン(397mg、乾燥ジクロロメタン(2.5mL)において3.92mmole)を、15分かけて0.5mLアリコートに同時に添加した。エーテル性ジアゾメタン(60℃で水(4.3mL)/エタノール(8.6mL)における水酸化ナトリウム(2.75g)にジアザルド(diazald)(2.5g、ジエチルエーテル(40mL)において〜8mmole)から生成)を活性化アミノ酸溶液に添加して、室温で24時間攪拌した。酢酸(〜2mL)を添加して、反応を止めた後、tert−ブチルメチルエーテル(100mL)を添加し、有機溶液を水で洗浄した(3×150mL)後、乾燥した(Na2SO4)。溶剤を真空中で除去して、濃稠な黄色の油を得た(1.02g)。この未精製の油を、精製せずに次に段階に使用した。TLC(単一の主要なUVスポット、Rf=0.40、ヘプタン:酢酸エチル 2:1)、分析用HPLC Rt=18.887分(50.8%)プラス多くのマイナーなピーク、HPLC−MS(Rt=9.095分、364.2[M+H]+、749.2[2M+Na]+及びRt=10.856分、420.2[M+H−N2]+、470.2[M+Na]+、917.3[2M+Na]+の2個のメインUVピーク)。
【0546】
HPLC−MS分析では、m/z 364.2は所望の2環式生成物(3aS,7aR)3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステルに相当することに留意する。
【0547】
(8)(3aS,7aR)3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステルへの環化
水(5mL)及び酢酸(20mL)における塩化リチウム(844mg、20mmole)の溶液を、(2S,3R)(3−tert−ブトキシ)−2−(2−ジアゾアセチル)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(1000mg、〜2mmole)に添加した。ガスを展開して、黄色の油状の固体を1時間かけて溶かして、ほとんど無色の溶液を得た。90分後、クロロホルム(150mL)を添加して、有機溶液をNaHCO3(2×150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶剤を真空中で除去して、薄黄色のガムを得た(920mg)。この未精製ガムを、ヘプタン:酢酸エチル 3:1→1:1の勾配で溶出してシリカゲル(135g)で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、白色の結晶性固体を370mg得た(1.02mmole、出発酸から51.9%)。TLC(単一のUVスポット、Rf=0.25、ヘプタン:酢酸エチル 2:1)、分析用HPLC Rt=18.734分、HPLC−MS(Rt=9.051分、364.2[M+H]+、386.2[M+Na]+の単一のメインUVピーク)。1H及び13C NMRによる分析によって、3°アミド結合の付近にcis及びtransの幾何異性体の存在が示された。
【0548】
【化154】
【0549】
スキーム2の一般的な詳細に従って、必要な2環式の構成単位、(3aS,7aR)3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステルを、下記のようにして、構成単位−リンカー構築物に変換した。
【0550】
(3aS,7aR)3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(250mg、0.689mmole)を、酢酸ナトリウム3水和物(141mg、1.03mmole、1.5当量)を含むエタノール(12.0mL)及び水(1.75mL)の混合液に溶解した。4−[[(ヒドラジノカルボニル)アミノ]メチル]シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテート(227mg、0.689mmole、1.0当量、Murphy, A. M. et al, J. Am. Chem. Soc., 114, 3156−3157, 1992)を添加し、混合物を4時間還流した。クロロホルム(150mL)を添加し、有機溶液をHCl(150mL、〜pH3)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で還元にすることによって、未精製の構成単位−リンカー構築物を透明な粘性のある油として得た。収率 350mg、分析用HPLC 2個のピーク Rt=17.101(74.7%)及び18.547分(25.3%)(cis/transの幾何異性体)、HPLC−MS(Rt=8.037及び8.972分、561.2[M+H]+の2×UVピーク)。未精製構築物を、構築物のローディングに直接使用した。
【0551】
スキーム2の一般的な詳細に従って、必要な構成単位−リンカー構築物を、下記のようにして、ローディングされた構成単位−リンカー構築物を提供する固相に結合させた。
【0552】
構成単位−リンカー構築物(0.595mmoles)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU、226.0mg、0.596mmole)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及び(HOBT、92mg、0.596mmole)を、ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、N−メチルモルホリン(NMM、131μL、1.197mmole)を添加した。5分間予め活性化した後、遊離アミンギア(160×1.2μmole)、次にジメチルホルムアミド(17.5mL)を添加し、一晩放置した。次に、消費されたカップリング溶液を遊離アミンクラウン(18×10μmole)に添加し、一晩放置した。標準的な洗浄及び分析から、定量的なローディングが示された。
【0553】
スキーム2の一般的な詳細に従って、必要なローディングされた構成単位−リンカー構築物を、下記のようにして、固相上で作製した。
【0554】
ローディングされた構築物を、標準的なFmoc脱保護及びFmoc−Cys(SBzl)−OH、次にモルホリン−4−カルボニルクロライドとの順次カップリングによって、実施例83の(3aS,7aR)モルホリン−4−カルボン酸[1R−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミドにした。この未精製例示物を切断して、分析した(一般的な技術を参照)。HPLC HPLC Rt=15.59分(>80%)、HPLC−MS 449.2[M+H]+。
【0555】
下記実施例(84〜130)を、実施例83で詳述したのと同様にして調製し、必要な試薬を用いてカップリングして、全長分子を得た。
【0556】
実施例84 (3aS,7aR)ナフタレン−2−カルボン酸[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−oxo−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0557】
【化155】
【0558】
HPLC Rt=15.79分(>80%)、HPLC−MS 459.3[M+H]+。
【0559】
実施例85 (3aS,7aR)4−ジメチルアミノ−N−[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]ベンズアミド
【0560】
【化156】
【0561】
HPLC Rt=10.98分(>80%)、HPLC−MS 452.2[M+H]+。
【0562】
実施例86 (3aS,7aR)ナフタレン−1−カルボン酸[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0563】
【化157】
【0564】
HPLC Rt=17.71分(>80%)、HPLC−MS 409.2[M+H]+。
【0565】
実施例87 (3aS,7aR)ナフタレン−2−カルボン酸[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0566】
【化158】
【0567】
HPLC Rt=18.28分(>80%)、HPLC−MS 409.2[M+H]+。
【0568】
実施例88 (3aS,7aR)N−[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−5−チオフェン−2−イルニコチンアミド
【0569】
【化159】
【0570】
HPLC Rt=13.16分(>80%)、HPLC−MS 492.2[M+H]+。
【0571】
実施例89 (3aS,7aR)2−ピリジン−3−イルチアゾール−4−カルボン酸[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0572】
【化160】
【0573】
HPLC Rt=10.45分(>80%)、HPLC−MS 493.2[M+H]+。
【0574】
実施例90 (3aS,7aR)ビフェニル−4−カルボン酸[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0575】
【化161】
【0576】
HPLC Rt=17.38分(>80%)、HPLC−MS 485.2[M+H]+。
【0577】
実施例91 (3aS,7aR)4−tert−ブチル−N−[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]ベンズアミド
【0578】
【化162】
【0579】
HPLC Rt=17.90分(>80%)、HPLC−MS 485.2[M+H]+。
【0580】
実施例92 (3aS,7aR)N−[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−4−チオフェン−2−イルベンズアミド
【0581】
【化163】
【0582】
HPLC Rt=17.00分(>80%)、HPLC−MS 491.2[M+H]+。
【0583】
実施例93 (3aS,7aR)N−[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド
【0584】
【化164】
【0585】
HPLC Rt=17.07分(>80%)、HPLC−MS 493.2[M+H]+。
【0586】
実施例94 (3aS,7aR)N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]−5−チオフェン−2−イルニコチンアミド
【0587】
【化165】
【0588】
HPLC Rt=15.82分(>80%)、HPLC−MS 442.2[M+H]+。
【0589】
実施例95 (3aS,7aR)2−ピリジン−3−イルチアゾール−4−カルボン酸[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0590】
【化166】
【0591】
HPLC Rt=12.55分(>80%)、HPLC−MS 443.2[M+H]+。
【0592】
実施例96 (3aS,7aR)ビフェニル−4−カルボン酸[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0593】
【化167】
【0594】
HPLC Rt=19.88分(>80%)、HPLC−MS 435.2[M+H]+。
【0595】
実施例97 (3aS,7aR)4−tert−ブチル−N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
【0596】
【化168】
【0597】
HPLC Rt=20.42分(>80%)、HPLC−MS 415.2[M+H]+。
【0598】
実施例98 (3aS,7aR)N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]−4−チオフェン−2−イルベンズアミド
【0599】
【化169】
【0600】
HPLC Rt=19.60分(>80%)、HPLC−MS 441.2[M+H]+。
【0601】
実施例99 (3aS,7aR)N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド
【0602】
【化170】
【0603】
HPLC Rt=19.66分(>80%)、HPLC−MS 443.2[M+H]+。
【0604】
実施例100 (3aS,7aR)2−メチル−5−フェニルフラン−3−カルボン酸[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0605】
【化171】
【0606】
HPLC Rt=20.48分(>80%)、HPLC−MS 439.2[M+H]+。
【0607】
実施例101 (3aS,7aR)モルホリン−4−カルボン酸[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0608】
【化172】
【0609】
HPLC−MS 418.2[M+H]+。
【0610】
実施例102 (3aS,7aR)N−[1S−(4−ヒドロキシベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]ベンズアミド
【0611】
【化173】
【0612】
HPLC Rt=12.71分(>85%)、HPLC−MS 409.2[M+H]+。
【0613】
実施例103 (3aS,7aR)ナフタレン−1−カルボン酸[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0614】
【化174】
【0615】
HPLC Rt=14.88分(>85%)、HPLC−MS 459.2[M+H]+。
【0616】
実施例104 (3aS,7aR)フラン−3−カルボン酸[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0617】
【化175】
【0618】
HPLC Rt=11.14分(>85%)、HPLC−MS 399.2[M+H]+。
【0619】
実施例105 (3aS,7aR)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0620】
【化176】
【0621】
HPLC Rt=15.99分(>85%)、HPLC−MS 465.2[M+H]+。
【0622】
実施例106 (3aS,7aR)ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0623】
【化177】
【0624】
HPLC Rt=15.58分(>85%)、HPLC−MS 465.2[M+H]+,951.3[2M+Na]+。
【0625】
実施例107 (3aS,7aR)フラン−3−カルボン酸[1S−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0626】
【化178】
【0627】
HPLC Rt=14.44分(>85%)、HPLC−MS 383.2[M+H]+。
【0628】
実施例108 (3aS,7aR)チオフェン−3−カルボン酸[1S−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0629】
【化179】
【0630】
HPLC Rt=15.34分(>80%)、HPLC−MS 399.2[M+H]+。
【0631】
実施例109 (3aS,7aR)モルホリン−4−カルボン酸[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0632】
【化180】
【0633】
HPLC−MS 368.2[M+H]+。
【0634】
実施例110 (3aS,7aR)N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
【0635】
【化181】
【0636】
HPLC Rt=15.42分(>85%)、HPLC−MS 359.2[M+H]+。
【0637】
実施例111 (3aS,7aR)フラン−3−カルボン酸[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0638】
【化182】
【0639】
HPLC Rt=13.74分(>85%)、HPLC−MS 349.2[M+H]+。
【0640】
実施例112 (3aS,7aR)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0641】
【化183】
【0642】
HPLC Rt=18.52分(>85%)、HPLC−MS 415.2[M+H]+,851.3[2M+Na]+。
【0643】
実施例113 (3aS,7aR)4−ジメチルアミノ−N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
【0644】
【化184】
【0645】
HPLC Rt=13.55分(>85%)、HPLC−MS 402.2[M+H]+。
【0646】
実施例114 (3aS,7aR)ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0647】
【化185】
【0648】
HPLC Rt=18.26分(>85%)、HPLC−MS 415.2[M+H]+。
【0649】
実施例115 (3aS,7aR)チオフェン−3−カルボン酸[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0650】
【化186】
【0651】
HPLC Rt=14.80分(>85%)、HPLC−MS 365.2[M+H]+。
【0652】
実施例116 (3aS,7aR)N−[1R−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]ベンズアミド
【0653】
【化187】
【0654】
HPLC Rt=17.78分(>90%)、HPLC−MS 439.2[M+H]+,899.3[2M+Na]+。
【0655】
実施例117 (3aS,7aR)フラン−3−カルボン酸−[1R−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0656】
【化188】
【0657】
HPLC Rt=16.41分(>85%)、HPLC−MS 429.2[M+H]+,451.2[M+Na]+。
【0658】
実施例118 (3aS,7aR)チオフェン−3−カルボン酸−[1R−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0659】
【化189】
【0660】
HPLC Rt=17.23分(>85%)、HPLC−MS 445.2[M+H]+,911.2[2M+Na]+。
【0661】
実施例119 (3aS,7aR)モルホリン−4−カルボン酸[1S−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)エチル]アミド
【0662】
【化190】
【0663】
HPLC−MS 408.3[M+H]+,430.3[M+Na]+。
【0664】
実施例120 (3aS,7aR)N−[1S−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]ベンズアミド
【0665】
【化191】
【0666】
HPLC Rt=18.47分(>85%)、HPLC−MS 399.2[M+H]+,819.2[2M+Na]+。
【0667】
実施例121 (3aS,7aR)フラン−3−カルボン酸[1S−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0668】
【化192】
【0669】
HPLC Rt=17.12分(>85%)、HPLC−MS 389.2[M+H]+,411.2[2M+Na]+。
【0670】
実施例122 (3aS,7aR)チオフェン−3−カルボン酸[1S−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0671】
【化193】
【0672】
HPLC Rt=17.95分(>85%)、HPLC−MS 405.2[M+H]+,831.2[2M+Na]+。
【0673】
実施例123 (3aS,7aR)フラン−3−カルボン酸[1S−シクロペンチルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0674】
【化194】
【0675】
HPLC Rt=15.80分(>80%)、HPLC−MS 375.2[M+H]+,771.3[2M+Na]+。
【0676】
実施例124 (3aS,7aR)チオフェン−3−カルボン酸[1S−シクロペンチルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0677】
【化195】
【0678】
HPLC Rt=16.72分(>85%)、HPLC−MS 391.1[M+H]+,803.3[2M+Na]+。
【0679】
実施例125 (3aS,7aR)フラン−3−カルボン酸[3,3−ジメチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0680】
【化196】
【0681】
HPLC Rt=15.06分(>90%)、HPLC−MS 363.2[M+H]+,747.4[2M+Na]+。
【0682】
実施例126 (3aS,7aR)チオフェン−3−カルボン酸[3,3−ジメチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0683】
【化197】
【0684】
HPLC Rt=15.75分(>85%)、HPLC−MS 379.2[M+H]+,779.3[2M+Na]+。
【0685】
実施例127 (3aS,7aR)モルホリン−4−カルボン酸1S−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチルエステル
【0686】
【化198】
【0687】
HPLC−MS 409.2[M+H]+,839.5[2M+Na]+。
【0688】
実施例74で詳述したように、化合物(33)を、(3aS,7aR)3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル、ローディングされた構成単位−リンカー構築物(22)の等価物に、(Fmocを除去した後)標準的な条件下でカップリングし、その後、切断して、実施例127を得た。
【0689】
実施例128 (2S,3aS,7aR)4−[3−シクロヘキシル−2−(フラン−2−イルメタンスルファニル)プロピオニル]ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−3−オン
【0690】
【化199】
【0691】
HPLC−MS 392.1[M+H]+、805.2[2M+Na]+。
【0692】
実施例76で詳述したように、化合物(41)を、(3aS,7aR)3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル、ローディングされた構成単位−リンカー構築物(22)の等価物に、(Fmocを除去した後)標準的な条件下でカップリングし、その後、切断して、実施例128を得た。
実施例129 (2S,3aS,7aR)4−[3−シクロヘキシル−2−(フラン−2−イルメタンスルホニル)プロピオニル]ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−3−オン
【0693】
【化200】
【0694】
HPLC Rt=19.015分(>%)、HPLC−MS 424.1[M+H]+、869.2[2M+Na]+。
【0695】
実施例76で詳述したように、化合物(41)を、(3aS,7aR)3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル、ローディングされた構成単位−リンカー構築物(22)の等価物に、(Fmocを除去した後)標準的な条件下でカップリングした。この中間のローディングされたチオエーテル(1.2μmole ギア)を、5時間、ジクロロメタン(200μL)におけるm−クロロ過安息香酸(5当量、65%試薬、1.6mg)で酸化した後、標準的な洗浄を行ない、さらに切断して、実施例129を得た。
【0696】
実施例130.(3aS,7aR)2R−シクロヘキシルメチル−4−モルホリン−4−イル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)ブタン−1,4−ジオン
【0697】
【化201】
【0698】
HPLC−MS 407.1[M+H]+、833.3[2M+Na]+。
【0699】
実施例77で詳述したように、化合物(36)を、(3aS,7aR)3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル、ローディングされた構成単位−リンカー構築物(22)の等価物に、(Fmocを除去した後)標準的な条件下でカップリングし、その後、切断して、実施例130を得た。
【0700】
実施例131(一般式(II)の実施例) (3aR,7aS)モルホリン−4−カルボン酸[1R−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0701】
【化202】
【0702】
必要な2環式の構成単位である(3aR,7aS)3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステルを、以下のようにして(2R,3S)(3−ヒドロキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルからさらなる4段階で調製した。
【0703】
(1)(2R,3S)(3−tert−ブトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルの調製
(2R、3S)(3−ヒドロキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(1.75g、4.30mmole)を、50mLのガラス圧力管で乾燥ジクロロメタン(20mL)に溶かし、−78℃に冷却した。イソブチレンガス(〜10mL)を溶液中で凝縮して、濃H2SO4(100μL)を添加した。攪拌棒を加え、管を密閉し、冷却を取り除き、室温で72時間攪拌した。密閉した管を−78℃に冷却し、N−メチルモルホリン(200μL、1当量 w.r.t.濃H2SO4)、及び室温まで加温して、2時間攪拌しながら、開けた。ジクロロメタン(75mL)を添加し、有機溶液をNaHCO3(75mL)、次にブライン(75mL)で洗浄して、乾燥した(Na2SO4)。溶剤を真空中で除去して、薄黄褐色の油を得た(1.93g)。この未精製油を、ヘプタン:酢酸エチル 5:1→3:1の勾配で溶出してシリカゲル(100g)で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、濃稠な透明な油を1.48g得た(3.19mmole、74.3%)。TLC(単一のUVスポット、Rf=0.50、ヘプタン:酢酸エチル 2:1)、分析用HPLC Rt=24.083分、HPLC−MS(Rt=11.996分、408.2[M+H−But]+、486.3[M+Na]+の単一のメインUVピーク)。1H及び13C NMRによる分析によって、3°アミド結合の付近にcis及びtransの幾何異性体の存在が示された。
【0704】
【化203】
【0705】
(2)(2R,3S)(3−tert−ブトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルの調製
(2R,3S)(3−tert−ブトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(1.42g、3.07mmole)を、攪拌しながら乾燥ジクロロメタン(25mL)に溶解した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(71mg、0.062mmole、0.02当量)、次にフェニルトリヒドロシラン(0.66g、0.581mL、6.14mmole、2当量)を添加した。1時間後、ジクロロメタン(150mL)を添加し、有機溶液を0.01N HCl(150mL)、ブライン(150mL)で洗浄して、乾燥した(Na2SO4)。溶剤を真空中で除去して、暗い灰色の固体を得た(2.0g)。この未精製固体を、ヘプタン:酢酸エチル 2:1→1:2の勾配で溶出してシリカゲル(75g)で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、白色の結晶性固体を1.07g得た(2.53mmole、82.3%)。TLC(単一のUVスポット、Rf=0.25、ヘプタン:酢酸エチル 1:1)、分析用HPLC Rt=21.306分、HPLC−MS(Rt=10.269分、368.2[M+H−But]+、446.2[M+Na]+、869.3[2M+Na]+の単一のメインUVピーク)。1H及び13C NMRによる分析によって、3°アミド結合の付近にcis及びtransの幾何異性体の存在が示された。
【0706】
【化204】
【0707】
(3)(2R,3S)(3−tert−ブトキシ)−2−(2−ジアゾアセチル)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルの調製
(2R,3S)(3−tert−ブトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(830mg、1.96mmole)を、攪拌しながら乾燥ジクロロメタン(20mL)に溶解した。反応物に窒素を流し、−15℃に冷却した。イソブチルクロロホルメート(296mg、乾燥ジクロロメタン(2.5mL)において2.16mmole)及びN−メチルモルホリン(397mg、乾燥ジクロロメタン(2.5mL)において3.92mmole)を、15分かけて0.5mLアリコートに同時に添加した。エーテル性ジアゾメタン(60℃で水(4.3mL)/エタノール(8.6mL)における水酸化ナトリウム(2.75g)にジアザルド(diazald)(2.5g、ジエチルエーテル(40mL)において〜8mmole)から生成)を活性化アミノ酸溶液に添加して、室温で3時間攪拌した。酢酸(〜3mL)を添加して、反応を止めた後、tert−ブチルメチルエーテル(100mL)を添加し、有機溶液を水で洗浄した(3×150mL)後、乾燥した(Na2SO4)。溶剤を真空中で除去して、粘着性の黄色の油を得た(910mg)。この未精製の油を、ヘプタン:酢酸エチル 4:1→3:1の勾配で溶出してシリカゲル(75g)で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、薄黄色の油/固体を560mg得た(1.25mmole、63.9%)。TLC(単一のメインUVスポット、Rf=0.35、ヘプタン:酢酸エチル 2:1)、分析用HPLC Rt=18.754分、HPLC−MS(Rt=9.095分、364.2[M+H]+、386.1[M+Na]+、749.2[2M+Na]+及びRt=10.856分、420.2[M+H−N2]+、470.2[M+Na]+、917.3[2M+Na]+のUVピーク)。
【0708】
HPLC−MS分析では、m/z 364.2は所望の2環式生成物(3aR,7aS)3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステルに相当することに留意する。
【0709】
1H及び13C NMRによる分析によって、3°アミド結合の付近にcis及びtransの幾何異性体の存在が示された。
【0710】
【化205】
【0711】
(4)(3aR,7aS)3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステルへの環化
水(3mL)及び酢酸(12mL)における塩化リチウム(494mg、11.6mmole)の溶液を、(2R,3S)(3−tert−ブトキシ)−2−(2−ジアゾアセチル)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(520mg、1.16mmole)に添加した。ガスを展開して、黄色の油状の固体を1時間かけて溶かして、ほとんど無色の溶液を得た。90分後、クロロホルム(150mL)を添加して、有機溶液をNaHCO3(2×150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶剤を真空中で除去して、白色の結晶性固体を得た(390mg)。この未精製固体を、ヘプタン:酢酸エチル 3:1→2:1の勾配で溶出してシリカゲル(75g)で精製した。所望の画分を合わせて、真空中で還元することによって、白色の結晶性固体を340mg得た(0.94mmole、出発酸から47.7%)。TLC(単一のUVスポット、Rf=0.25、ヘプタン:酢酸エチル 2:1)、分析用HPLC Rt=18.563分、HPLC−MS(Rt=9.074分、364.2[M+H]+、386.2[M+Na]+の単一のUVピーク)。1H及び13C NMRによる分析によって、3°アミド結合の付近にcis及びtransの幾何異性体の存在が示された。
【0712】
【化206】
【0713】
スキーム2の一般的な詳細に従って、必要な2環式の構成単位、(3aR,7aS)3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステルを、下記のようにして、構成単位−リンカー構築物に変換した。
【0714】
(3aR,7aS)3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(290mg、0.80mmole)を、酢酸ナトリウム3水和物(163mg、1.198mmole、1.5当量)を含むエタノール(14.0mL)及び水(2.0mL)の混合液に溶解した。4−[[(ヒドラジノカルボニル)アミノ]メチル]シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテート(263mg、0.80mmole、1.0当量、Murphy, A. M. et al, J. Am. Chem.
Soc., 114, 3156−3157, 1992)を添加し、混合物を4時間還流した。クロロホルム(150mL)を添加し、有機溶液をHCl(150mL、〜pH3)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で還元にすることによって、未精製の構成単位−リンカー構築物をオフホワイトの結晶性固体として得た。収率 450mg、分析用HPLC 2個のピーク Rt=17.109(67.6%)及び18.565分(26.3%)(cis/transの幾何異性体)、HPLC−MS(Rt=8.069及び9.050分、561.2[M+H]+の2×UVピーク)。未精製構築物を、構築物のローディングに直接使用した。
【0715】
スキーム2の一般的な詳細に従って、必要な構成単位−リンカー構築物を、下記のようにして、ローディングされた構成単位−リンカー構築物を提供する固相に結合させた。
【0716】
構成単位−リンカー構築物(0.680mmoles)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU、258mg、0.680mmole)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及び(HOBT、105mg、0.680mmole)を、ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、N−メチルモルホリン(NMM、150μL、1.36mmole)を添加した。5分間予め活性化した後、遊離アミンギア(190×1.2μmole)、次にジメチルホルムアミド(17.5mL)を添加し、一晩放置した。次に、消費されたカップリング溶液を遊離アミンクラウン(18×10μmole)に添加し、一晩放置した。標準的な洗浄及び分析から、定量的なローディングが示された。
【0717】
スキーム2の一般的な詳細に従って、必要なローディングされた構成単位−リンカー構築物を、下記のようにして、固相上で作製した。
【0718】
ローディングされた構築物を、標準的なFmoc脱保護及びFmoc−Cys(SBzl)−OH、次にモルホリン−4−カルボニルクロライドとの順次カップリングによって、実施例91の(3aR,7aS)モルホリン−4−カルボン酸[1R−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミドにした。この未精製例示物を切断して、分析した(一般的な技術を参照)。HPLC Rt=15.59分(>80%)、HPLC−MS449.2[M+H]+。
【0719】
下記実施例(132〜156)を、実施例131で詳述したのと同様にして調製し、必要な試薬を用いてカップリングして、全長分子を得た。
【0720】
実施例132 (3aR,7aS)モルホリン−4−カルボン酸[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0721】
【化207】
【0722】
HPLC−MS 418.2[M+H]+。
【0723】
実施例133 (3aR,7aS)N−[1S−(4−ヒドロキシベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]ベンズアミド
【0724】
【化208】
【0725】
HPLC Rt=12.67分(>80%)、HPLC−MS409.1[M+H]+。
【0726】
実施例134 (3aR,7aS)ナフタレン−1−カルボン酸[1S−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0727】
【化209】
【0728】
HPLC Rt=14.87分(>80%)、HPLC−MS 459.2[M+H]+。
【0729】
実施例135 (3aR,7aS)モルホリン−4−カルボン酸[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0730】
【化210】
【0731】
HPLC−MS 368.2[M+H]+,390.2[M+Na]+。
【0732】
実施例136 (3aR,7aS)N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
【0733】
【化211】
【0734】
HPLC Rt=15.40分(>80%)、HPLC−MS 359.2[M+H]+。
【0735】
実施例137 (3aR,7aS)フラン−3−カルボン酸[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0736】
【化212】
【0737】
HPLC Rt=13.74分(>85%)、HPLC−MS 349.2[M+H]+,371.2[2M+Na]+。
【0738】
実施例138 (3aR,7aS)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0739】
【化213】
【0740】
HPLC Rt=18.52分(>80%)、HPLC−MS 415.2[M+H]+,851.3[2M+Na]+。
【0741】
実施例139 (3aR,7aS)4−ジメチルアミノ−N−[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]ベンズアミド
【0742】
【化214】
【0743】
HPLC Rt=13.55分(>80%)、HPLC−MS 402.2[M+H]+,825.3[2M+Na]+。
【0744】
実施例140 (3aR,7aS)ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0745】
【化215】
【0746】
HPLC Rt=18.26分(>80%)、HPLC−MS 415.2[M+H]+,851.3[2M+Na]+。
【0747】
実施例141 (3aR,7aS)チオフェン−3−カルボン酸[3−メチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0748】
【化216】
【0749】
HPLC Rt=14.80分(>80%)、HPLC−MS 365.2[M+H]+,387.2[M+Na]+。
【0750】
実施例142 (3aR,7aS)N−[1R−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]ベンズアミド
【0751】
【化217】
【0752】
HPLC Rt=17.78分(>80%)、HPLC−MS 439.2[M+H]+,899.3[2M+Na]+。
【0753】
実施例143 (3aR,7aS)フラン−3−カルボン酸−[1R−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0754】
【化218】
【0755】
HPLC Rt=16.41分(>85%)、HPLC−MS 429.6[M+H]+,451.5[M+Na]+。
【0756】
実施例144 (3aR,7aS)チオフェン−3−カルボン酸−[1R−ベンジルスルファニルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0757】
【化219】
【0758】
HPLC Rt=17.23分(>80%)、HPLC−MS 445.1[M+H]+,911.2[2M+Na]+。
【0759】
実施例145 (3aR,7aS)モルホリン−4−カルボン酸[1S−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0760】
【化220】
【0761】
HPLC−MS 408.2[M+H]+。
【0762】
実施例146 (3aR,7aS)N−[1S−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]ベンズアミド
【0763】
【化221】
【0764】
HPLC Rt=18.47分(>80%)、HPLC−MS 399.2[M+H]+,819.3[2M+Na]+。
【0765】
実施例147 (3aR,7aS)フラン−3−カルボン酸[1S−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0766】
【化222】
【0767】
HPLC Rt=17.12分(>80%)、HPLC−MS 389.2[M+H]+。
【0768】
実施例148 (3aR,7aS)チオフェン−3−カルボン酸[1S−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0769】
【化223】
【0770】
HPLC Rt=18.05分(>85%)、HPLC−MS 405.2[M+H]+,831.2[2M+Na]+。
【0771】
実施例149 (3aR,7aS)フラン−3−カルボン酸[1S−シクロペンチルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0772】
【化224】
【0773】
HPLC Rt=15.84分(>85%)、HPLC−MS 375.2[M+H]+,771.3[2M+Na]+。
【0774】
実施例150 (3aR,7aS)チオフェン−3−カルボン酸[1S−シクロペンチルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチル]アミド
【0775】
【化225】
【0776】
HPLC Rt=16.78分(>85%)、HPLC−MS 391.1[M+H]+,803.3[2M+Na]+。
【0777】
実施例151 (3aR,7aS)フラン−3−カルボン酸[3,3−ジメチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0778】
【化226】
【0779】
HPLC Rt=15.05分(>85%)、HPLC−MS 363.2[M+H]+,747.4[2M+Na]+。
【0780】
実施例152 (3aR,7aS)チオフェン−3−カルボン酸[3,3−ジメチル−1S−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニル)ブチル]アミド
【0781】
【化227】
【0782】
HPLC Rt=15.76分(>80%)、HPLC−MS 379.2[M+H]+,779.3[2M+Na]+。
【0783】
実施例153 (3aR,7aS)モルホリン−4−カルボン酸1S−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)エチルエステル
【0784】
【化228】
【0785】
HPLC−MS 409.2[M+H]+,839.5[2M+Na]+。
【0786】
実施例127で詳述したように、化合物(33)を、(3aR,7aS)3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル、ローディングされた構成単位−リンカー構築物(22)の等価物に、(Fmocを除去した後)標準的な条件下でカップリングし、その後、切断して、実施例153を得た。
【0787】
実施例154 (2S,3aR,7aS)4−[3−シクロヘキシル−2−(フラン−2−イルメタンスルファニル)プロピオニル]ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−3−オン
【0788】
【化229】
【0789】
HPLC−MS 392.1[M+H]+、805.3[2M+Na]+。
【0790】
実施例128で詳述したように、化合物(41)を、(3aR,7aS)3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル、ローディングされた構成単位−リンカー構築物(22)の等価物に、(Fmocを除去した後)標準的な条件下でカップリングし、その後、切断して、実施例154を得た。
【0791】
実施例155 (2S,3aR,7aS)4−[3−シクロヘキシル−2−(フラン−2−イルメタンスルホニル)プロピオニル]ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−3−オン
【0792】
【化230】
【0793】
HPLC Rt=18.8−19.4分(>90%)、HPLC−MS 424.1[M+H]+、869.2[2M+Na]+。
【0794】
実施例129で詳述したように、化合物(41)を、(3aR,7aS)3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル、ローディングされた構成単位−リンカー構築物(22)の等価物に、(Fmocを除去した後)標準的な条件下でカップリングした。この中間のローディングされたチオエーテル(1.2μmole ギア)を、5時間、ジクロロメタン(200μL)におけるm−クロロ過安息香酸(5当量、65%試薬、1.6mg)で酸化した後、標準的な洗浄を行ない、さらに切断して、実施例155を得た。
【0795】
実施例156 (3aR,7aS)2R−シクロヘキシルメチル−4−モルホリン−4−イル−1−(3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−イル)ブタン−1,4−ジオン
【0796】
【化231】
【0797】
HPLC−MS 407.2[M+H]+、833.3[2M+Na]+。
【0798】
実施例130で詳述したように、化合物(36)を、(3aR,7aS)3−オキソ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル、ローディングされた構成単位−リンカー構築物(22)の等価物に、(Fmocを除去した後)標準的な条件下でカップリングし、その後、切断して、実施例156を得た。
【0799】
実施例A システインプロテアーゼ活性に関するアッセイ
本発明の化合物を、化合物の阻害の特徴を明瞭にするように設計された数多くの文献に基づいた生化学的なアッセイの一で試験してもよい。これらのタイプのアッセイのデータから、化合物の潜在性及び反応の率を測定、定量できる。この情報は、単独であるいは他の情報と組み合わせて、所定の薬理学な効果を生じるのに必要な化合物の量が測定できるであろう。
【0800】
一般的な材料および方法
特記しない限り、すべての一般的な化学物質及び生化学物質は、Sigma Chemical Company, Poole, Dorset, U.K.からまたはFisher Scientific UK, Loughborough, Leicestershire, U.Kのいずれかから購入した。吸光度アッセイは、SpectraMax PLUS384 plate reader (Molecular Devices, Crawley, U.K.)を用いて平底の96ウェルプレート(Spectra; Greiner Bio−One Ltd., Stonehouse, Gloucestershire, U.K.)で行なった。蛍光高スループットアッセイ(Fluorescence high throughput assay)は、384ウェルのマイクロタイタープレート(Corning Costar 3705 plates, Fisher Scientific)または96ウェルの「U」底マイクロフオーW1マイクロタイタープレート(´U´ bottomed Microfluor W1 microtitre plate)(Thermo Labsystems, Ashford, Middlesex, U.K.)で行なった。蛍光アッセイは、SpectraMax Gemini fluorescence plate reader (Molecular Devices)を用いてモニターした。7−アミノ−4−メチルクマリン(AMC)または7−アミノ−4−トリフルオロメチルクマリン(AFC)蛍光体のいずれかを用いる基質では、アッセイは、365nmの励起波長及び450nmの発光波長(emission wavelength)でモニターし、蛍光プレートリーダーをAMCで較正した。3−アミノ−ベンゾイル(Abz)蛍光体を用いる基質では、アッセイは、310nmの励起波長及び445nmの発光波長でモニターし;蛍光プレートリーダーを3−アミノ−ベンズアミド(Fluka)で較正した。特記しない限り、すべてのペプチダーゼ基質は、Bachem UK, St. Helens, Merseyside, UKから購入した。蛍光共鳴エネルギー転移方法(fluorescence resonance energy transfer methodology)を用いた基質(即ち、FRET−系基質(FRET−based substrate))は、公表された方法(Atherton & Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis, IRL Press, Oxford, U.K., 1989)を用いてIncenta Limitedで合成され、蛍光ドナーとしてAbz(2−アミノベンゾイル)を及び蛍光消光剤として3−ニトロ−チロシン[Tyr(NO2)]を用いた(Meldal, M. and Breddam, K., Anal. Biochem., 195, 141−147, 1991)。ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホネート(HEPES)、トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン(トリス)ベース、ビス−トリス−プロパン及びすべての生物界面活性剤(例えば、CHAPS、チッタージェント(zwittergent)など)は、CN Biosciences UK, Beeston, Nottinghamshire, U.Kから購入した。グリセロールは、Amersham Pharmacia Biotech, Little Chalfont, Buckinghamshire, U.Kから購入した。基質または阻害剤のストック溶液は、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)(Rathburns, Glasgow, U.K.)中で10mM以下に作製され、適当に必要であるように希釈した。すべての場合において、アッセイ中のDMSO濃度は1%(vol./vol.)未満に維持した。
【0801】
アッセイプロトコルは、先の文献(表1;Barrett, A.J., Rawlings, N.D. 及び Woessner, J.F., 1998, Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press, London及びこれの引用文献)に基づき、局所アッセイプロトコルに適するのに必要であるように修飾した。酵素を反応を開始するのに必要であるように添加し、生成物への基質の変換時の蛍光の変化によって判断される際の、活性を経時的にモニターした。すべてのアッセイは25±1℃で行なった。
【0802】
【表1】
【0803】
I:1mM EDTA、5mM 2−メルカプトエタノール及び1mM CaCl2を含む10mM BTP、pH6.5
II:1mM EDTA、142mM NaCl、1mM DTT、1mM CaCl2、0.035mM チッタージェント3−16(Zwittergent 3−16)を含む10mM BTP、pH6.5
III:50mM HEPES、pH7.2、10%グリセロール、0.1% CHAPS、142mM NaCl、1mM EDTA、5mM DTT
IV:1mM EDTA及び10mM L−システインを含む100mM リン酸ナトリウム、pH6.75
V:1mM EDTA、10mM L−システイン及び0.25%(w/v) CHAPSを含む50mM トリスアセテート、pH8.4
VI:5mM CaCl2を含む10mM HEPES、pH8.0
VII:2mM 2−メルカプトエタノール及び100μM CaCl2を含む10mM HEPES、pH7.5
VIII:2mM 2−メルカプトエタノール及び200μM CaCl2を含む10mM HEPES、pH7.5
IX:10mM L−システイン及び1mM EDTAを含む100mM 酢酸ナトリウム;pH5.5
X:10mML−システイン;0.05%(w/v)ブリッジ35及び1mM EDTAを含む100mM 酢酸ナトリウム;pH5.5
XI:10mM L−システイン;142mM 塩化ナトリウム及び1mM EDTAを含む100mM 酢酸ナトリウム;pH5.5
【0804】
【化232】
【0805】
トリパノソーマ クルージ クルジパインペプチダーゼ活性アッセイ
トリパノソーマ クルージDm28(Trypanosoma cruzi Dm28)エピマスティゴート由来の、野生型のクルジパインは、Dr. Julio Scharfstein (Instituto de Biofisica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil)から得た。活性アッセイは、2.5nM 酵素を用いて1mM EDTA及び10mM L−システインを含む100mM リン酸ナトリウム、pH6.75中で行なわれた。Ac−Phe−Arg−AMC(KM app=約12μM)及びD−Val−Leu−Lys−AMC(KM app=約4μM)を、基質として用いた。定常的に、Ac−FR−AMCを、KM appと等しい濃度で使用し、D−Val−Leu−Lys−AMCを、25μMの濃度で使用した。基質の生成物への変換率は、経時的に連続してモニターされた蛍光の増加の傾斜から求めた。
【0806】
メキシコリーシュマニア (Leishmania mexicana) システインプロテアーゼB(CPB)ペプチダーゼ活性アッセイ
C末端拡張を持たない野生型の組み換えCPB(即ち、CPB2.8ΔCTE;Sanderson, S.J., et. al., Biochem. J., 347, 383−388, 2000)を、Dr. Jeremy Mottram (Wellcome Centre for Molecular Parasitology, The Anderson College, University of Glasgow, Glasgow, U.K.)から得た。活性アッセイは、0.25nMの酵素を用いて1mM EDTA;200mM NaCl及び10mM DTT(Alves, L.C., et. al., Mol.
Biochem. Parasitol, 116, 1−9, 2001)を含む100mM 酢酸ナトリウム;pH5.5中で行なわれた。Pro−Phe−Arg−AMC(KM app=約38μM)をKM appと等しい濃度で使用した。基質の生成物への変換率は、経時的に連続してモニターされた蛍光の増加の傾斜から求めた。
【0807】
カテプシンペプチダーゼ活性アッセイ
ウシカテプシンS、ヒトカテプシンL、ヒトカテプシンH及びヒトカテプシンBは、CN Biosciencesから得た。組み換えヒトカテプシンS、ヒトカテプシンK及びヒトカテプシンXは、Dr. Boris Turk (Josef Stefan Institute, Ljubljana, Slovenia)から得た。特記しない限り、すべてのペプチダーゼ活性アッセイは、1mM EDTA、5mM 2−メルカプトエタノール及び1mMCaCl2を含む10mM ビス−トリス−プロパン(BTP)、pH6.5中で行なった。ヒトカテプシンH活性アッセイは、10mM BTP、pH6.5、142mM NaCl2、1mM CaCl2、1mM EDTA、1mM DTT、0.035mM チッタージェント3−16中で行なった。ヒトカテプシンKアッセイは、20mM L−システイン及び1mM EDTAを含む100mM 酢酸ナトリウム;pH5.5中で行なった(Bossard, M.J., et. al., J. Biol. Chem., 21, 12517−12524, 1996)。ヒトカテプシンXアッセイは、20mM L−システイン;0.05%(w/v) ブリッジ35及び1mM EDTAを含む100mM 酢酸ナトリウム;pH5.5中で行なった(Santamaria, I., et. al., J. Biol. Chem., 273, 16816−16823, 1998; Klemencic, J, et al., Eur. J. Biochem., 267, 5404−5412, 2000)。アッセイに使用される最終的な酵素濃度は、0.5nM ウシカテプシンS、1nM カテプシンL、0.1nM カテプシンB、0.25nM カテプシンK;1nM カテプシンX及び10nM カテプシンHであった。阻害アッセイでは、カテプシンS、カテプシンL、カテプシンB、カテプシンK及びカテプシンHに使用される基質は、それぞれ、boc−Val−Leu−Lys−AMC(KM app=約30μM)、Ac−Phe−Arg−AMC(KM app=約20μM)、Z−Phe−Arg−AMC(KM app=約40μM)、Z−Leu−Arg−AMC(KM app=約2μM);Bz−Phe−Val−Arg−AMC(KM app=約150μM)であった。それぞれの場合において、各アッセイに使用される基質濃度はKM appに等しくした。基質の生成物への変換率は、経時的に連続してモニターされた蛍光の増加の傾斜から求めた。
【0808】
トリプシンペプチダーゼ活性アッセイ
ヒト膵臓トリプシン(ヨウ素化グレード;CN Biosciences)活性アッセイは、0.1nM トリプシンを用いて5mM CaCl2を含む10mM HEPES、pH8.0中で行なった。阻害アッセイでは、Z−Gly−Gly−Arg−AMC(KM app=約84μM)を、KM appと等しい濃度で基質として使用した。基質の生成物への変換率は、経時的に連続してモニターされた蛍光の増加の傾斜から求めた。
【0809】
クロストリパインペプチダーゼ活性アッセイ
クロストリパイン(Sigma)活性アッセイは、0.3nM酵素を用いて1mM EDTA、5mM 2−メルカプトエタノール及び1mM CaCl2を含む10mM BTP、pH6.5中で行なった。阻害アッセイでは、Z−Gly−Gly−Arg−AMC(KM app=約100μM)を、KM appと等しい濃度で基質として使用した。基質の生成物への変換率は、経時的に連続してモニターされた蛍光の増加の傾斜から求めた。
【0810】
カルパインペプチダーゼ活性アッセイ
カルパイン(ヒト赤血球μ−カルパイン及びブタの腎臓m−カルパイン;CN Biosciences)活性アッセイを、25nMのいずれかの酵素(Sasaki, et. al., J. Biol. Chem., 259, 12489−12494, 1984)を用いて2mM 2−メルカプトエタノール及びCaCl2を含む10mM HEPES、pH7.5中で行なった。μ−カルパイン阻害アッセイでは、緩衝液に100μM CaCl2を含ませ、Abz−Ala−Asn−Leu−Gly−Arg−Pro−Ala−Leu−Tyr(NO2)−Asp−NH2(KM app=約20μM;Incenta Limited)を基質として使用した。m−カルパイン阻害アッセイでは、アッセイ緩衝液に200μM CaCl2を含ませ、Abz−Lys−Leu−Cys(Bzl)−Phe−Ser−Lys−Gln−Tyr(NO2)−Asp−NH2(KM app=約22μM;Incenta Limited)を基質として使用した。双方の場合において、アッセイに使用される基質濃度はKM appに等しくした。基質の生成物への変換率は、経時的に連続してモニターされた蛍光の増加の傾斜から求めた。
【0811】
細胞外 S. aureus V8 システインペプチダーゼ(スタフィロパイン)ペプチダーゼ活性アッセイ
S. aureus V8は、Prof. S. Arvidson, Karolinska Institute, Stockholm, Swedenから得た。細胞外S. aureus V8システインペプチダーゼ(スタフィロパイン)ペプチダーゼ活性アッセイを、部分精製されたS. aureus V8培養物の上清(Dr. Peter Lambert, Aston University, Birmingham, U.K.から得た)を用いて行なった。活性アッセイを、2倍希釈した部分精製抽出物を用いて1mM EDTA、5mM 2−メルカプトエタノール及び1mMCaCl2を含む10mM BTP、pH6.5中で行なった。阻害アッセイでは、Abz−Ile−Ala−Ala−Pro−Tyr(NO2)−Glu−NH2(KM app=約117μM;Incenta Limited)を、KM appと等しい濃度で基質として使用した。基質の生成物への変換率は、経時的に連続してモニターされた蛍光の増加の傾斜から求めた。
【0812】
***リーダーペプチダーゼ(FMDV−LP)活性アッセイ
組み換え野生型FMDV−LPは、Dr. Tim Skern (Institut fur Medizinische Biochemie, Abteilung fur Biochemie, Universtat Wien, Wien, Austria)から得た。活性アッセイを、10nM酵素を用いて1mM EDTA、10mM L−システイン及び0.25%(w/v) CHAPSを含む50mM トリス・アセテート中で行なった。阻害アッセイでは、Abz−Arg−Lys−Leu−Lys−Gly−Ala−Gly−Ser−Tyr(NO2)−Glu−NH2(KM app=約51μM、Incenta Limited)を、KMappと等しい濃度で基質として使用した。基質の生成物への変換率は、経時的に連続してモニターされた蛍光の増加の傾斜から求めた。
【0813】
カスパーゼペプチダーゼ活性アッセイ
カスパーゼ(Caspase)1−10は、CN BiosciencesまたはBioVision Inc. (Mountain View, CA, USA)から得、すべてのアッセイを、アッセイ当たり0.1〜1Uを用いて50mM HEPES;pH7.2、10%(v/v) グリセロール、0.1%(w/v) CHAPS、142mM NaCl、1mM EDTA、5mM ジチオトレイトール(DTT)中で行なった。カスパーゼ1では、Ac−Leu−Glu−His−Asp−AMCを基質として使用した;カスパーゼ2では、Z−Val−Asp−Val−Ala−Asp−AFCを基質として使用した;カスパーゼ3では、Ac−Asp−Glu−Val−Asp−AMCを基質として使用した;カスパーゼ4では、Suc−Tyr−Val−Ala−Asp−AMCを基質として使用した;カスパーゼ5では、Ac−Leu−Glu−His−Asp−AMCを基質として使用した;カスパーゼ6では、Ac−Val−Glu−Ile−Asp−AMCを基質として使用した;カスパーゼ7では、Ac−Asp−Glu−Val−Asp−AMCを基質として使用した;カスパーゼ8では、Ac−Ile−Glu−Thr−Asp−AMCを基質として使用した;カスパーゼ9では、Ac−Leu−Glu−His−Asp−AMCを基質として使用した;カスパーゼ10では、Ac−Ile−Glu−Thr−Asp−AMCを基質として使用した(Nicholson, D.W. 及び Thornberry, N.A., TIBS, 22, 299−306, 1997; Stennicke, H.R. 及び Salvesen, G.S., J. Biol. Chem., 272(41), 25719−25723, 1997; Talanian, R.V., et. al., J. Biol. Chem., 272(15), 9677−9682, 1997; Wolf, B.B. 及び Green, D.R., J. Biol. Chem., 274(29), 20049−20052, 1999)。基質の生成物への変換率は、経時的に連続してモニターされた蛍光の増加の傾斜から求めた。
【0814】
基質に関する見かけの巨視的結合(ミカエリス)定数(K M app )の測定
各基質に関する見かけの巨視的結合定数(KM app)を、基質濃度の関数としての酵素活性の依存性から、算出した。観察された比を、横座標の関連基質濃度に対して縦座標にプロットして、データを、式1を用いて直接回帰分析(Prism v 3.02; GraphPad, San Diego, USA)にあわせた(Cornish−Bowden, A. Fundamentals of enzyme kinetics Portl及び
Press; 1995, 93−128)。
【0815】
【数式1】
【0816】
式1において、「vi」は、観察された初期率であり、「Vmax app」は、飽和基質濃度
での観察された最大活性であり、「KM app」は、基質に関する見かけの巨視的結合(ミカエリス)定数であり、「[S0]」は、初期基質濃度である。
【0817】
阻害定数の測定
各化合物に関する見かけの阻害定数(Ki)を、阻害が可逆的であり、純競合メカニズム(pure−competitive mechanism)によって起こることに基づいて測定した。Ki値は、式2を用いて直接回帰分析(Prism v 3.02)によって、阻害剤濃度の関数としての酵素活性の依存性から、算出した(Cornish−Bowden, A., 1995.)。
【0818】
【数式2】
【0819】
式2において、「vi」は、観察された残存活性であり、「Vmax app」は、(即ち、阻害剤不存在下での)観察された最大活性であり、「KM app」は、基質に関する見かけの巨視的結合(ミカエリス)定数であり、「[S]」は、初期基質濃度であり、「Ki」は、
見かけの解離定数であり、および「[I]」は、阻害剤濃度である。
【0820】
見かけの解離定数(Ki app)が酵素濃度に近づくと、Ki app値は、式3に記載された形態の二次解決法(quadratic solution)を用いて算出した(Morrison, J.F. Trends Biochem. Sci., 7, 102−105, 1982; Morrison, J.F. Biochim. Biophys. Acta, 185, 269−286, 1969; Stone, S.R. 及び Hofsteenge, J. Biochemistry, 25, 4622−4628, 1986)。
【0821】
【数式3】
【0822】
式3において、「vi」は、観察された残存活性であり、「F」は、(即ち、阻害剤不存在下での)観察された最大活性及び最小酵素活性の差であり、「E0」は、全酵素濃度であり、「Ki app」は、見かけの解離定数であり、および「I0」は、阻害剤濃度である。曲線を、酵素濃度に関する固定値を用いて非線形回帰分析(Prism)に合わせた。式4は、基質動態を説明するのに使用され、この際、「Ki」は、阻害定数であり、「[S0]」は、初期基質濃度であり、および「KM app」は、基質に関する見かけの巨視的結合(ミカエリス)定数である(Morrison, 1982)。
【0823】
阻害剤の酵素との反応の二次率 (second−order rate)
該当する場合には、各化合物の酵素との反応の観察された率(kobs)の濃度依存性を、基質の存在下での擬1次条件下での酵素不活化の割合を測定することによって分析した(Morrison, J.F., TIBS, 102−105, 1982; Tian, W.X. 及び Tsou, C.L., Biochemistry,
21, 1028−1032, 1982; Morrison, J.F. 及び Walsh, C.T., from Meister (Ed.), Advances in Enzymol., 61, 201−301, 1988; Tsou, C.L., from Meister (Ed.), Advances in Enzymol., 61, 381−436, 1988;)。アッセイは、様々な濃度の阻害剤を添加して、基質を含む緩衝液をアッセイすることによって行なった。アッセイを、酵素を反応混合物に添加することによって開始し、蛍光の変化を経時的にモニターした。アッセイ期間中、10%未満の基質が消費された。
【0824】
【数式4】
【0825】
活性蛍光経過曲線(activity fluorescence progress curve)を、式5を用いて非線形回帰分析(Prism)に合わせた(Morrison, 1969; Morrison, 1982);この際、「F」は、蛍光応答であり、「t」は、時間であり、「v0」は、初期速度であり、「vs」は、平衡定常状態速度であり、「kobs」は、観察された擬1次速度定数であり、および「D」は、0時間での切片(即ち、曲線の縦座標変位(ordinate displacement))である。2次速度定数は、阻害剤濃度(即ち、kobs/[I])に対するkobsのプロットの線の傾斜から得られた。基質動態を修正するために、式6が使用され、この際、「[S0]」は、初期基質濃度であり、「KM app」は、基質に関する見かけの巨視的結合(ミカエリス)定数である。
【0826】
【数式5】
【0827】
本発明の化合物を、上記したアッセイによって試験したところ、クルジパイン阻害活性または100μM以下のインビトロのKi阻害定数を有する別のCA C1システインプロテアーゼに対する阻害活性を示すことが観察された。本発明の数多くの例示化合物に関する具体的な阻害データを表2に示す。
【0828】
【表2】
Claims (37)
- 一般式(I)または一般式(II)の化合物:
Zは、O、S、CR2R3またはNR4であり、この際、R4は、C0−7−アルキル、C3−6−シクロアルキルまたはAr−C0−7−アルキルから選ばれ;
P1は、CR5R6であり、
P2は、CR7R8であり、
Qは、CR9R10またはNR11であり、この際、R11は、C0−7−アルキル、C3−6−シクロアルキルまたはAr−C0−7−アルキルから選ばれ;
R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して、C0−7−アルキル、C3−6−シクロアルキル、Ar−C0−7−アルキル、O−C0−7−アルキル、O−C3−6−シクロアルキル、O−Ar−C0−7−アルキル、S−C0−7−アルキル、S−C3−6−シクロアルキル、S−Ar−C0−7−アルキル、NH−C0−7−アルキル、NH−C3−6−シクロアルキル、NH−Ar−C0−7−アルキル、N(C0−7−アルキル)2、N(C3−6−シクロアルキル)2またはN(Ar−C0−7−アルキル)2から選ばれ;
Yは、CR12R13−COであり、この際、R12、R13は、C0−7−アルキル、C3−6−シクロアルキルまたはAr−C0−7−アルキルから選ばれ;
(X)oは、CR14R15であり、この際、R14及びR15は、独立して、C0−7−アルキル、C3−6−シクロアルキル及びAr−C0−7−アルキルから選ばれ、ならびにoは、0〜3の数であり;
(W)nは、O、S、C(O)、S(O)若しくはS(O)2またはNR16であり、この際、R16は、C0−7−アルキル、C3−6−シクロアルキル及びAr−C0−7−アルキルから選ばれ、ならびにnは、0または1であり;
(V)mは、C(O)、C(S)、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、OC(O)、NHC(O)、NHS(O)、NHS(O)2、OC(O)NH、C(O)NHまたはCR17R18であり、この際、R17及びR18は、独立して、C0−7−アルキル、C3−6−シクロアルキル、Ar−C0−7−アルキルから選ばれ、ならびにmは、0〜3の数であり、mが1より大きい場合には、(V)mは、最大1個のカルボニルまたはスルホニル基を含み;
Uは、(下記に詳述されるように)飽和または不飽和のいずれかであり、0〜4個のヘテロ原子を含む、安定した5−〜7−員の一環または安定した8−〜11−員の2環であり;
Aは、CH2、CHR19、O、S及びNR20から選ばれ;
この際、R19は、上記と同様の定義であり;ならびにR20は、C0−7−アルキル、C3−6−シクロアルキル及びAr−C0−7−アルキルから選ばれ;
B、D及びGは、それぞれ独立して、CR19から選ばれ、この際、R19は、上記と同様の定義である、またはNであり;
Eは、CH2、CHR19、O、S及びNR20から選ばれ、この際、R19及びR20は、上記と同様の定義であり;
J、L、M、R、T、T2、T3及びT4は、独立して、CR19及びNから選ばれ、この際、R19は、上記と同様の定義であり;
T5は、CHまたはNから選ばれ;
qは、0〜3の数であり、これにより5−、6−または7−員環を規定する。 - 以下:
Zは、O、S、CH2、NHまたはNR4であり、この際、R4は、Ar−C1−4−アルキルまたは置換カルボニルまたはスルホニル基であり;
P1及びP2は、CH2であり;および
Qは、CH2またはNHである、
を独立してまたは組み合わせてなる、請求項1に記載の化合物。 - R1は、C0−7−アルキルまたはAr−C0−7−アルキルを有する、請求項1または2に
記載の化合物。 - Yは、CR12R13COであり、この際、R12、R13は、C0−7−アルキル、C3−6−シクロアルキルまたはAr−C0−7−アルキルから選ばれる、請求項1〜4のいずれか1項に
記載の化合物。 - Yは、CHR13COであり、この際、R13は、Ar−CH2−であり、この際、芳香族
環は、必要であれば置換されてもよいフェニルまたは1環式ヘテロ環である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - Yは、CHR13COであり、この際、R13は、単一分岐鎖のアルキル基または直鎖ヘテ
ロアルキル鎖である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - Yは、CHR13COであり、この際、R13は、シクロヘキシルメチルを有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 基(X)oにおいて、Xは、CR14R15であり、ならびにR14及びR15は、それぞれ、
C0−7−アルキルまたはAr−C0−7−アルキルから選ばれる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。 - (X)oは、単純アルキル基であり、この際、oは、0または1である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 基(W)nにおいて:
Wは、O、S、SO2、SO、C(O)またはNR16であり、この際、R16は、C0−4−アルキルであり;およびnは、0または1である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。 - 基(W)nにおいて:
Wは、O、S、SO2、C(O)またはNHであり、この際、nは、0または1である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。 - 基(W)nにおいて:
NHであり、この際、nは、1である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。 - 基(V)mにおいて:
Vは、C(O)、C(O)NHまたはCHR18であり、この際、R18は、C0−4−アルキルであり;およびmは、0または1である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。 - Uは、必要であれば置換されてもよい5−若しくは6−員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環または必要であれば置換されてもよい飽和若しくは不飽和の9−若しくは10−員のヘテロ環である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- Uは、アリールArのパラ位に嵩高いアルキルまたはアリール基を有する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- Uは、メタまたはパラ−2アリールAr−Arを有し、この際、Arは、上記と同様の定義である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- Uは、6,6または6,5または5,6−融合芳香環を有する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- (a)単離された既知のまたは推定上のシステインプロテアーゼへの請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物のインビトロでの結合を評価して、「潜在性」の基準を提供し;さらに必要であれば下記段階:
(b)標的の及び一般的なハウスキーピングプロテアーゼ(例えば、トリプシン)の密接に関連する相同性プロテアーゼへの請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物の結合を評価して、「選択性」の基準を提供する;
(c)請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物の存在下での、特定のシステインプロテアーゼ活性の細胞に基づく機能性マーカーをモニターする;および
(d)請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物の存在下での、特定のシステインプロテアーゼ活性の動物モデルに基づく機能性マーカーをモニターする、
の一以上を有する、治療のための標的としての既知のまたは推定上のシステインプロテアーゼ阻害剤の確認方法。 - 治療のための標的としての既知のまたは推定上のシステインプロテアーゼ阻害剤の確認における請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 特に、病気の状態がシステインプロテアーゼを阻害することによって修飾される病気を予防または処置することを目的として、医薬に使用される請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- 病気の状態がシステインプロテアーゼを阻害することによって修飾される病気を予防または処置するための医薬の調製における請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- シャーガス病の予防または処置に使用される請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- シャーガス病の予防または処置に使用される請求項22〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- シャーガス病を予防または処置するための医薬の調製における請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- シャーガス病を予防または処置するための医薬の調製における請求項22〜27のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜27のいずれか1項に記載の一以上の化合物及び製薬上または獣医学上許容できる担体を含む薬剤または獣医薬組成物。
- 例えば、混合によって、活性化合物を担体と組み合わせて取り入れることを有する、請求項36に記載の薬剤または獣医薬組成物の調製方法。
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